J Neurosci. 2019 4 april. pii: 3020-17. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3020-17.2019.
Benneyworth MA1,2, Hör MC3, Asp AJ1, Madayag A3, Ingebretson AE1, Schmidt CE1, Silvis KA1, Larson EB1, Ebner SR1, Thomas MJ4.
Abstrakt
Att förstå de neurobiologiska processer som väcker drogbegär och driver återfall har potential att hjälpa till att rikta insatser för att behandla missbruk. Nucleus accumbens (NAc) fungerar som ett kritiskt substrat för belöning och motiverat beteende, delvis på grund av förändringar i excitatorisk synaptisk styrka inom cortical-accumbens vägar. De aktuella studierna undersökte ett orsakssamband mellan kokain-inducerat återinförande av betingad platspreferens och snabba minskningar av kokainberoende ökningar av NAc-skalsynaptisk styrka hos hanmöss. Kokain betingat plats preferens beteende och ex vivo helcellselektrofysiologi visade att kokainförberedd återinföring och synaptisk depotentiering avbröts genom att hämma AMPAR-internalisering via intra-NAc-skalinfusion av en Tat-GluA23Y peptid. Dessutom drevs återställning av en mGluR5-beroende minskning av AMPAR-signalering. Intra-NAc-skalinfusion av mGluR5-antagonisten MTEP blockerade kokain-primad återinföring och motsvarande depotentiering, medan infusion av mGluR5-agonisten CHPG i sig främjade återinförande och depotentierad synaptisk styrka i NAc-skalet. Optogenetisk undersökning av kretsspecifik plasticitet visade att hämning av infralimbisk kortikal input till NAc-skalet blockerade kokain-primad återinföring, medan lågfrekvent stimulering (10 Hz) av denna väg i frånvaro av kokain utlöste en minskning av synaptisk styrka liknande den som observerats med kokain och var tillräckligt för att främja återinförande i frånvaro av en kokainutmaning. Dessa data stödjer en modell där mGluR5-medierad minskning av GluA2-innehållande AMPAR vid NAc-skalsynapser som tar emot input från den infralimbiska cortexen är en kritisk faktor för att utlösa återinförandet av kokain-primerat betingat beteende.BETYDNINGSBESKRIVNINGDessa studier identifierade en sekvens av neurala händelser där återexponering för kokain aktiverar en signalkaskad som förändrar den synaptiska styrkan i nucleus accumbens skal och utlöser en beteenderespons som drivs av ett drogrelaterat minne.
PMID: 30948476
;
