Trender Neurosci. Författarens manuskript; tillgänglig i PMC 2011 juni 1. Publicerad i slutredigerad form som:
Trender Neurosci. 2010 juni; 33(6): 267-276.
Publicerad online 2010 March 5. doi: 10.1016 / j.tins.2010.02.002
Scott J. Russo,1,* David M. Dietz,1 Dani Dumitriu,1 Robert C. Malenka,2 och Eric J. Nestler1
Abstrakt
Addictive drugs orsakar bestående omstrukturering av flera neuronala celltyper i hjärnans limbiska regioner trodde vara ansvariga för långvarig beteendets plasticitetskörvikt. Fastän dessa strukturella förändringar är väldokumenterade i kärnan accumbens medium spiny neurons är lite känt angående de underliggande molekylära mekanismerna. Dessutom är det oklart huruvida strukturell plasticitet och dess synaptiska samverkande medel driver beroendeframkallande beteenden, eller huruvida de speglar homeostatiska kompensationer för läkemedlet som inte är relaterat till beroende i sig. Här diskuteras nyligen paradoxala data som antingen stöder eller motsätter sig hypotesen att läkemedelsinducerad förändring i dendritiska ryggraden driver beroendeframkallande beteende. Vi definierar områden där framtida undersökningar kan ge en mer detaljerad bild av läkemedelsinducerad synaptisk omorganisation, inklusive ultrastrukturella, elektrofysiologiska och beteendestudier.
Beskrivning
Narkotikamissbruk präglas av långvariga förändringar i beteende, såsom begär och återfall. Korrelerat med dessa stabila beteendeavvikelser är den bestående omstruktureringen av många neuronala celltyper i limbiska regioner i hjärnan. Två generella typer av strukturell plasticitet har observerats: förändringar i cellkropparnas storlek [1] och förändringar i dendritiska arboriseringar eller ryggradsmorfologi [2]. Med hänsyn till sistnämnda, beroende på klassen av beroendeframkallande substans, kan läkemedelsadministrationsmodellens natur (t.ex. experimentell mot självadministrerad) och undersökt neuronal cell undersökas, missbrukande läkemedel kan förändra komplexiteten hos dendritisk förgrening, såväl som Antalet och storleken på dendritiska spines på neuroner i flera hjärnregioner (Tabell 1). Korrelativa bevis tyder på att vissa morfologiska förändringar är viktiga medlare av beroendeframkallande beteenden. Till exempel förändrar morfin och kokain tätheten av dendritiska ryggradsmedel på medelstarka nervceller (MSN) i nukleär accumbens (NAc), en nyckelhjälnebelöningsregion, i större utsträckning hos djur som själv administrerar läkemedlet, jämfört med djur som ges läkemedel genom utredaren som föreslår att volition kan vara viktig för viktiga aspekter av plasticitet (granskas i [3]). Dessutom är kokaininducerad förändring i NAc-dendritisk struktur tätt korrelerad med induktionen av beteendessensibilisering [4]: doser och läkemedelsadministrationsparadigmer som inducerar sensibilisering ökar på ett tillförlitligt sätt dendritiska spines och förgreningar. Trots detta bevis är dock beteendets relevans av strukturell plasticitet fortfarande osäker. Flera nya studier med användning av viralmedierad genöverföring och andra metoder för att bättre förstå beteendets relevans och molekylära grund för kokaininducerade förändringar i dendritisk struktur av MSN har skapat motstridiga resultat med två manuskript som stöder hypotesen att kokaininducerade ökar i dendritisk ryggrad densitet mediat beteende sensibilisering och två andra diametralt motsatta det [5-8]. I denna översyn diskuterar vi nuvarande paradoxala experimentella data och formulerar områden för framtida utredning. Vi beskriver viktiga teman som börjar med de typer av synaptisk plasticitet som induceras av droger av missbruks- och signalvägar som medlar läkemedelsinducerad strukturell plasticitet och utvecklas till mer detaljerade diskussioner av ryggradsmorfometri och den funktionella rollen av aktinreorganisation i beroende.
Strukturell plasticitet inducerad av opiat och stimulerande läkemedel av missbruk
Drug-inducerad strukturell plasticitet av dendriter beskrives först i 1997 (granskad i [3, 9, 10]). Sedan dess har många laboratorier visat att kronisk administrering av nästan varje missbrukande medel inducerar strukturell plasticitet i hjärnans belöningskrets. Dessa studier har också korrelerat strukturella förändringar inom specifika hjärnregioner till beteendemässiga fenotyper associerade med beroende. Sedan de ursprungliga rapporterna av Robinson och kollegor (granskades i [3]) har många forskare lagt till i denna växande litteratur och har upptäckt mer subtila och drogklassspecifika effekter på neuronmorfologi. Till exempel reglerar opiater och stimulanser strukturell plasticitet i motsatt riktning. Opiater minskar antalet dendritiska spines antal och komplexitet på NAc-MSN, medial prefrontal cortex (mPFC) och hippocampuspyramidala neuroner, och minskar också den soma storleken av dopaminerga neuroner i ventral tegmental area (VTA)1, 3, 11, 12]. Hittills finns det ett enda undantag från dessa resultat: kronisk morfin ökar ryggraden på orbitofrontala cortex (oPFC) pyramidala neuroner [13]. I motsats till opiater ökar stimulanterna som kokain, amfetamin och metylfenidat konsekvent dendritisk komplexitet och ryggradens densitet hos NAc-MSN, VTA-dopaminerga neuroner och mPFC-pyramidala neuroner [2, 8, 14-17]. Ur ett beteendemässigt perspektiv reducerar morfin ryggradens densitet och dendritisk komplexitet oavsett om det administreras kontinuerligt för att åstadkomma tolerans och beroende, eller intermittent för att maximera sensibilisering, medan stimulansparamigmer som ökar ryggradens densitet och komplexitet alla använder en gång till flera gånger dagligen intermittenta injektioner av läkemedlet för att inducera läkemedelssensibilisering [3, 9].
De motsatta morfologiska förändringarna som induceras i hjärnbelöningsregioner med opiater kontra stimulanter är paradoxala eftersom de två drogerna orsakar mycket liknande beteendemässiga fenotyper. Opiater och stimulanser inducerar både lokomotorisk aktivering akut och lokomotorisk samt belöning sensibilisering kroniskt [9]. De framkallar också båda liknande mönster för eskalering av läkemedels självadministration såväl som ett negativt känslomässigt tillstånd (dysforia) vid uttagning [18]. Om de motsatta morfologiska förändringarna som induceras av opiater och stimulanser är viktiga mediatorer av beroende, måste de antingen ha tvåvägsegenskaper, varigenom en förändring från baslinjen i båda riktningarna ger samma beteendemässiga fenotyp eller det finns viktiga uppgifter om synaptisk funktion som fångas inte genom att mäta bruttoförändringar i dendritisk ryggradens densitet eftersom detta kan kompenseras av en förändring av synaptisk hållfasthet som håller total synaptisk ingång per neuron konstant [19]. Till exempel minskar alkohol minskad neuronal komplexitet och densitet samtidigt som man konsoliderar tidigare existerande synapser [20], och det kan vara att opiater och stimulanser ger liknande effekter på storleken på postsynaptisk densitet (PSD), vilket leder till samma nätförändring i synaptisk effekt. Det är också oklart huruvida kronisk exponering för opiater eller stimulanser leder till liknande elektrofysiologiska förändringar vid NAc-synapser, vilket kan förväntas med tanke på de delade egenskaperna hos den beroende av fenotypen. Slutligen bör vi överväga att en läkemedelsinducerad förändring av synaptisk antal och effektivitet i ett hjärnområde kan leda till förstärkning eller försvagning av samband med andra hjärnområden och kan driva olika aspekter av beroendeframkallande beteenden [21-23].
Neurofysiologisk relevans av läkemedelsinducerad strukturell plasticitet
Grundläggande undersökning av relevansen av dendritiska ryggradssiffror i hippocampus och cerebral cortex indikerar att storleken och formen hos enskilda ryggradsspår korrelerar med former av synaptisk plasticitet, såsom långsiktig potentiering (LTP) och långsiktig depression (LTD) [24, 25]. Det antas att stabilisering av en transient, omogen ryggrad i en mer permanent funktionell ryggraden sker genom en aktivitetsberoende mekanism (granskad i [26]). Stimuleringsprotokoll som inducerar LTD är förknippade med krympning eller tillbakadragande av ryggraden [27-29], medan induktion av LTP är förknippad med bildandet av nya ryggraden och utvidgningen av befintliga ryggraden [27, 28, 30]. På molekylär nivå menas att LTP och LTD initierar förändringar i signalvägarna och vid syntesen och lokaliseringen av cytoskeletala proteiner som förändrar polymerisering av aktin för att påverka ryggradsmognad och stabilitet och som antingen förankrar eller internaliserar a-amino-3 -hydroxyl-5-metyl-4-isoxazol-propionat (AMPA) glutamatreceptorer för att producera en mer funktionell ryggrad (LTP) eller retraktion av en befintlig ryggrad (LTD)24, 26]. Vid stabilisering blir spines svampformade, har större postsynaptiska densiteter [31], visar ökat ytuttryck av AMPA-receptorer och kvarstår i månader [29, 32]. Dessa förändringar återspeglar en mycket stabil cellhändelse som kan vara en trovärdig förklaring till vissa långsiktiga beteendemässiga förändringar i samband med missbruk.
Det senaste arbetet i missbruksmodeller har faktiskt visat funktionella förändringar i NAc MSNs som är mycket tidsberoende och flytande under missbruksprocessen (Figur 1). Vid tidiga tidpunkter efter den senaste kokainexponeringen ökar antalet tunna (mer plastiska) spines och synaptisk depression [33, 34], vilket kan representera en ökad pool av tysta synapser [35, 36]. Tysta synapser innehåller N-metyl-D-aspartat (NMDA) glutamatreceptorer men få eller ingen AMPA-receptorer uttrycker relativt stabila NMDA-receptormedierade excitatoriska postsynaptiska strömmar och är idealiska substrat för LTP [36, 37]. Kort efter kokainbehandling tycks sådana tysta synapser i NAc uttrycka en ökad andel av NR2B-innehållande NMDA-receptorer [35], ett resultat som överensstämmer med dessa synapser är ganska nytt och omogent [38, 39]. Under kokainutslaget verkar dessa nyligen bildade ryggradsprodukter vara mycket övergående och kan dra in eller konsolidera i svampformade ryggraden [33], en händelse som åtföljs av en ökning av ytuttrycket av GluR2-saknar AMPA-receptorer och en potentiering av dessa glutamatergiska synapser [40-42]. (GluR2-bristande AMPA-receptorer uppvisar större Ca2+ och övergripande konduktans jämfört med GluR2-innehållande AMPA-receptorer.) Uppträdande ses inkubering av kokainbehov under uttag från kokain självadministration; detta präglas av en gradvis och progressiv ökning av kokainsökande och mottaglighet för återfall, vilket kan kräva dessa förändringar i stökiometrin hos synaptiska AMPA-receptorer [42, 43]. Däremot visar beteendestudier som använder viralmedierad genöverföring att överuttryck av AMPA GluR1-subenheten paradoxalt minskar beteendets sensibilisering mot kokain, vilket tyder på behovet av fortsatt forskning på detta område [44]. Ytterligare bevis visar att återexponering för kokain efter antingen 14 eller 30-dagars tillbakadragande resulterar i minskad ryggradsdiameter [33], minskat ytuttryck av AMPA-receptorer [40] och depression av styrka vid dessa synapser [45]. Under dessa övergående förändringar i synapsstruktur och sammansättning finns också signifikanta förändringar i aktivitet av RhoGTPas-signalproteiner som krävs för aktinpolymerisation, en effekt som kan vara ansvarig för ryggradssanering [46]. Dessa data pekar på en komplex växelverkan mellan ryggradsstruktur, elektrofysiologiska egenskaper hos NAc-MSN och beroendeberoende beteende. Med tanke på att många synaptiska proteiner kan reglera dessa händelser är det viktigt att identifiera de exakta molekylära nätverk som är inblandade i deras reglering.
Mekanismer av opiat- och stimulantinducerad strukturell plastiskhet
Den funktionella relevansen av strukturell plasticitet i beroendemodeller är komplicerat, som noterat tidigare, av det faktum att morfin och kokain har motsatta effekter på MSN-ryggradens densitet. Dessutom finns det liten direkt undersökning av nedströms drogåtgärder för att förklara denna dikotomi i strukturell plasticitet. Även om det finns flera storskaliga mikroarraystudier som undersöker förändringar i genuttryck efter psykostimulant administrering, finns en relativ paucitet av sådan information tillgänglig för opiater. Vidare har studier av genuttrycksförändringar som svar på morfin eller kokain använt mycket divergerande tidspunkter, regimer och doser, vilket gör direkta jämförelser omöjliga. Trots dessa försummelser är det uppenbart att opiat och stimulerande läkemedel av missbruk reglerar många gener som kodar för cytoskelettregulatoriska proteiner. Till exempel, i NAc minskar morfin Homer 1 och PSD95 [47], ställningsproteiner associerade med postsynaptisk cytoskelett. Intressant reducerar kokain dessa proteiner i NAc [48-51]. Dessutom minskar morfin RhoA, Rac1 och Cdc42, små GTPaser som reglerar aktincytoskeletten (se nedan) [47]. Aktiviteten hos dessa GTPaser och deras nedströms mål reduceras även av kokain [52]. Dessa studier var inte utformade för att direkt jämföra morfin- och kokainreglering av strukturrelaterade gener, men båda drogerna visade sig framkalla många liknande förändringar trots deras motsatta reglering av dendritiska spines av NAc MSN. Detta föreslår att reglering av denna väg kan fungera som en initiator av plasticitet; emellertid förklarar den inte dikotomin mellan opiat- och stimulantinducerad strukturell plasticitet.
Det faktum att opiater och stimulanser på liknande sätt inducerar många cytoskelettreglerande gener kan tillskrivas deras aktivering av liknande transkriptionsregulatorer, inklusive transkriptionsfaktorerna, FFB och cykliskt AMP-responselementbindande protein (CREB), i NAc [53-56] (Figur 2). ΔFosB induceras i NAc med praktiskt taget alla klasser av missbruksmedel [57] och förbättrar de givande effekterna av både morfin och kokain [58, 59]. ΔFosB verkar svara för ungefär 25% av alla gener som regleras i NAc av kronisk kokain, inklusive flera gener associerade med synaptisk plasticitet, såsom cofilin, aktinrelaterat protein-4 (ARP4) och aktivitetsreglerat cytoskeletalt protein (Arc)58, 60]. Vidare är ΔFosB både nödvändigt och tillräckligt för kokaininducerad förändring i dendritisk ryggradensitet [7]. Om emellertid både morfin och kokain inducerar ΔFosB och FFosB är en nyckelmediator av förbättrad spinogenes, varför minskar kronisk morfin sänkning av NAc MSN-ryggrad? En möjlighet är att ΔFosB reglerar delvis separata delmängder av gener i samband med morfin kontra kokainadministration, beroende på andra involverade transkriptionsförändringar, eller att morfin inducerar andra anpassningar i NAc-neuroner som överstyrar ΔFosB-signalen, vilken ensamt stimulerar spinogenes. Ytterligare studier behövs för att hantera dessa och alternativa förklaringar.
I motsats till ΔFosB är CREB: s roll i läkemedelsinducerad strukturell plasticitet mycket mer hypotetisk. Trots bevisen att CREB induktion i NAc medför tolerans och beroende av morfin och kokainbelöning (granskad i [61]), finns det få data som undersöker huruvida CREB medierar strukturella förändringar efter exponering för missbruksmissbruk. I flera andra hjärnområden inducerar CREB spinogenes [37, 62, 63], effekter som eventuellt medieras genom transkriptionella mål såsom myocytförstärkande faktor 2C (MEF2C) och hjärnavledad neurotrofisk faktor (BDNF), vilka båda också är involverade i beroendeframkallande plasticitet [5, 64, 65]. CREB kan också förmedla plasticitet genom induktion av mikroRNA, mir132, som nyligen visat sig inducera neuritillväxt av hippocampala neuroner i odling, delvis genom att reducera nivåerna av GTPas p250GAP [66]. Med tanke på den stora bevisning som medför CREBs roll i strukturell plasticitet i andra neurala kretsar, är en direkt undersökning av CREB: s roll för att mediera läkemedelsinducerad strukturell plasticitet i NAc en topprioritet för framtida undersökning. Även här finns det paradoxen att opiater och stimulanser båda inducerar CREB-aktivitet i NAc samtidigt som motverkande effekter på dendritisk struktur uppstår.
Molekylära mekanismer som medierar kokaininducerad strukturell plasticitet
1. RhoGTPas-signalvägar reglerar strukturell plasticitet
Strukturella förändringar i aktincytoskeleten styrs till stor del av en familj av små GTPaser, nämligen Rho, cellfördelningscykel 42 (Cdc42), Ras och Rac (se Figur 2). Dessa små GTPaser aktiveras av guaninukleotidbytefaktorer (GEF), såsom Ras-guanin-nukleotidfrigörande faktor (RasGRF1 / 2), VAV, Kalirin 7 och Tiam1, vilka alla katalyserar växling av BNP för GTP [67-71]. GEFs aktiveras själva av många extracellulära signaler, inklusive hjärnavledande neurotrofisk faktor (BDNF) genom en tyrosinreceptorkinas (TRKB) -mekanism, tumörtillväxtfaktor-B (TGF-B), celladhesionsproteiner (integriner) och NMDA glutamatreceptorer genom en ökning av Ca2+ och aktivering av Ca2+/ kalmodulinberoende proteinkinas-II (CAMKII) [71-74]. Bindning av GTP aktiverar dessa GTPaser, vilket sedan leder till aktivering av nedströmsregulatorer av aktincytoskeletet, inklusive limdomininkinas (LIMK), Wiskott-Aldrich-syndromproteiner (WASPs), ARP och WASP-familjen-verprolinhomologer (WAVEs)75-77]. De detaljerade molekylära stegen genom vilka dessa olika proteiner regleras av extracellulära signaler, och i sin tur förblir de mekanismer genom vilka de reglerar genereringen, retraktionen eller omformningen av individuella dendritiska ryggradssystem dåligt begripda.
Nyligen har dessa små GTPaser och deras GEF-aktivatorer undersökts för sina roller i läkemedelsinducerad strukturell plasticitet. Möss som saknar GEF Ras-GRF1 uppvisar dämpad känslighet mot kokain, medan konstitutivt överuttryck i hela hjärnan ökar läkemedelssensibilisering och belöning [78]. Vidare verkar Ras-GRF1 förmedla uttryck av ΔFosB [78], vilket som noterat tidigare främjar spinogenes på NAc MSNs [6, 7] Intressant visades att kronisk kokain nyligen visat sig minska nivån av GTP-bunden RhoA, vilket förmodligen leder till minskningar i nedströms aktinavskiljande molekyler, såsom LIMK och cofilin [52].
Den aktiva formen av små GTPaser termineras av GTPas-aktiverande proteiner (GAPs), vilket förbättrar GTP-hydrolys och verkar således som negativa reglerare för RhoGTPaser. Även om mycket mindre är känt om GAPs roll i beroende, visade en studie att mutationer i RhoGAP18B förmedlar en förändrad känslighet för etanol, nikotin och kokain i Drosophila [79]. Dessa resultat lyfter fram behovet av mycket framtida forskning för att definiera reglering av RhoGTPaser och deras reglerande proteiner vid exponering för kokain eller andra beroendeframkallande läkemedel.
2. Transkriptionsregulatorer av strukturell plasticitet
Även om de exakta molekylära stegen genom vilka ΔFosB medierar kokaininducerad ryggradsdensitetsförändring på NAc-MSNs, är okända, har flera nyligen genomförda studier karakteriserat kandidatgener nedströms avFosB som sannolikt kommer att vara involverade i synaptisk remodeling (se Figur 2). Med hjälp av genomgående analyser har ΔFosB visat sig reglera flera gener kända för att mediera spinogenes [58]. Ett sådant mål är cyklinberoende kinas 5 (Cdk5), vilket induceras av kokain i NAc via ΔFosB [80] och känd i andra system för att reglera RhoGTPaser. Lokal inhibering av Cdk5 förhindrar kokaininducerad ryggradsproliferation i NAc [8]. Ett mål för Cdk5 är MEF2: induktion av Cdk5 fosforylater och hämmar MEF2, vilket i sin tur ökar dendritiska spines på NAc MSNs [5]. Repression av MEF2-aktivitet som svar på kokain kan möjliggöra transkription av cytoskelet-associerade gener, N-WASP och WAVE, som har förmodade MEF-bindningsställen i deras proximala promotorområden. Det finns också bevis för att ett visst WAVE-protein, WAVE1, reglerar ryggradsmorfogenes på ett Cdk5-beroende sätt [81, 82]. Således kan induktion av Cdk5 genom kronisk kokain via ΔFosB resultera i reglering av WAVE-aktivitet, medan MEF2 kan reglera dess uttrycksnivå för att mediera långsiktiga förändringar som är involverade i beroende. Ur funktionellt perspektiv, hämning av Cdk5 eller aktivering av MEF2, vilka båda skulle motverka kokaineffekter på NAc-dendritiska ryggradsparon, paradoxalt förbättrar beteendemässiga svar på kokain [5, 83, 84]. Dessa oväntade resultat tyder på att bruttoförändringar i den totala ryggradens täthet inte nödvändigtvis leder till sensibiliserade läkemedelsreaktioner i sig, men kan vara ett resultat av "homeostatiska anpassningar" för att kompensera för andra förändringar som orsakas av kronisk kokainexponering, såsom minskning av glutamatergisk stimulering av MSNs genom prefrontala kortikala afferenser [34, 85].
I en efterföljande studie undersökte vi en annan transkriptionsfaktor, kärnfaktor KB (NFκB). Vi fann att kokain inducerar NFκB-aktivitet i NAc och att den resulterande aktiveringen av NFκB är nödvändig för kokaininducerad dendritisk ryggradssbildning på MSNs [6]. Liksom med Cdk5-MEF2-vägen krävs ΔFosB för kokaininduktion av NFκB-subenheter, vilket indikerar att ΔFosB reglerar ett större program av förändrat genuttryck som slutligen leder till spinogenes av NAc-MSN. Intressant visade vi också att inhibering av NFKB-vägen hämmade beteendemässiga reaktioner mot kokain, i linje med den rådande hypotesen inom fältet att kokaininducerad ökning i ryggradens täthet förmedlar beteendessensibilisering [6].
De paradoxala skillnaderna mellan beteendeeffekterna av Cdk5-MEF2 vs effekterna av NFκB, trots att induktion av båda vägarna medieras via ΔFosB och ökar dendritisk ryggradens densitet, belyser komplexiteten hos dessa intracellulära vägar och vikten av framtida forskning. Vår hypotes är att kokainens effekt är att inducera, via ΔFosB, NAc-ryggradens densitet genom flera nedströms mål (t.ex. NFκB, Cdk5-MEF2, många andra) och nettoeffekten är sensibiliserad beteendehantering mot kokain. Samtidigt kan emellertid en enskild målväg som Cdk5-MEF2 isolera framkalla separata beteendemässiga effekter via sina egna varierande molekylära följder. Det är således avgörande att framtida studier profilerar nedströms molekylvägar för de många kokain- och ΔFosB-målen för att få insikt i specifika bidrag från varje vägen till kokaininducerad spinogenes och förändrade beteendehanteringar mot kokain. Dessa olikartade resultat kan också förklaras av confounds associerade med transgena och knockout-möss eller virala överuttryckningssystem. Dessa modeller, som är kritiska för att studera molekylvägarna som är involverade i strukturell plasticitet, kan producera off-target-geneffekter och inducera genprodukter vid nivåer som är långt över de som ses efter exponering för läkemedel. Slutligen måste vi inse att vi, genom att endast mäta totalt antal dendritiska ryggraden, förlorar viktig information om huruvida dessa ryggraden bildar aktiva synapser och därmed förändrar informationsflödet genom kretsen. Med dessa överväganden i åtanke behövs framtida studier för att undersöka mer detaljerade förändringar i ryggradsstrukturen och sammansättningen och deras presynaptiska ingångar (Box 1) såväl som de elektrofysiologiska konsekvenserna av dessa molekylära manipuleringar i samband med läkemedelsinducerad ryggrad och synaptisk plasticitet (Box 2).
3. Celltypspecificitet av strukturell plasticitet
NAc MSN finns i två huvudtyper, huvudsakligen innehållande antingen Drd1 eller Drd2 dopaminreceptorer. De intracellulära vägarna nedströms för receptorerna skiljer sig mycket, och således kan molekylvägarna som reglerar neuronstrukturen skilja sig i enlighet därmed. Trots att induktionen av dendritiska ryggraden efter upprepad behandling med psykostimulanter förekommer i både Drd1- och Drd2-uttryckande MSN, verkar den långsiktiga stabiliteten hos nya ryggraden vara större i Drd1-neuroner. Dessa observationer stöder tanken att intracellulära signaleringsvägar nedströms om Drd1 kan mediera långsiktig stabilisering av ryggraden än i Drd2-neuroner [17, 86]. Faktum är att persistensen av ökad dendritisk ryggrad i Drd1-innehållande MSN är högt korrelerad med den ihållande induktionen av ΔFosB i Drd1 MSNs och sensibiliserat beteenderespons vid kronisk drogexponering [87, 88]. Det är således möjligt att morfin och kokain reglerar distinkta intracellulära kaskader i Drd1 och Drd2 MSNs. En nyckelfråga är därför huruvida olika missbruksmissbruk differentiellt reglerar neuronstruktur genom selektiv reglering av genuttryck i dessa distinkta NAc MSN. Detta är ett viktigt övervägande eftersom dessa två populationer är inblandade i olika aspekter av NAc-funktion, som fortfarande är ofullständigt definierade, inklusive olika bidrag till kokainens beteendeeffekter. Exempelvis utövar selektiv knockout av dopamin och cAMP-reglerat fosfoprotein av 32 kDa (DARPP-32) från Drd1 mot Drd2-celler motsatta effekter på kokaininducerad lokomotion [89]. Vidare reducerade en selektiv knockout av glukokortikoidreceptorn från Drd1-neuroner motivationen mot kokain och undertryckt intag tillsammans med ett stort antal doser [90]. Möjligheten att nu använda mer känsliga metoder för att undersöka molekylära förändringar i Drd1 och Drd2 MSNs (Box 1) hjälper oss att förstå hur molekylära förändringar som uppstår i dessa neuronala celltyper kan leda till tydliga förändringar i neuronstrukturen som svar på olika klasser av missbruksmedel och hur dessa förändringar påverkar beroendeframkallande beteenden.
Slutsatser
Läkemedelsinducerad strukturell plasticitet är en av de mer replikerbara och varaktiga förändringarna i samband med beroendemodeller. Många korrelativa studier och några funktionsstudier ger övertygande bevis för att dessa neuroadaptationer är kritiska för att förmedla beteendets sensibilisering mot kokain. Det finns emellertid också flera funktionella rapporter som hävdar att läkemedelsinducerad ryggradsplasticitet är ett epi-fenomen som inte är relaterat till sensibilisering. Det är uppenbart att mer arbete är nödvändigt för att fullt ut förstå involveringen av synaptisk och strukturell plasticitet i beroendeframkallande beteenden. I detta skede är det för tidigt att argumentera definitivt på båda sidor, eftersom de flesta publicerade studierna är beroende av mätningar av total dendritisk ryggradsdensitet, och ignorerar många egenskaper hos ryggradsplastik (se Box 1). Under hela översynen har vi skisserat viktiga områden för framtida utredning, sammanfattad i Tabell 2, som behövs för att förtydliga de paradoxala experimentella uppgifterna och hjälpa till att förklara rollen av dendritisk ryggradsplasticitet i beroende. Framtida studier som använder multi-foton och elektronmikroskopi kommer att behövas för att jämföra effekterna av opiater och stimulerande droger av missbruk på detaljerade strukturella egenskaper hos excitatoriska synapser, såsom antal dockade versus presynaptiska vesiklar i reservpumpen, PSD och aktiv zonlängd och ryggrad huvuddensitet och volym. Detta kommer att bidra till att svara på frågan huruvida de paradoxala skillnaderna observerade i total dendritisk ryggradsdensitet efter morfin och kokain verkligen återspeglar skillnader i synaps antal och styrka. På grund av den transienta karaktären hos många elektrofysiologiska förändringar behöver vi dessutom mycket mer detaljerad tidskursinformation av dendritisk plasticitet, LTD / LTP och införande eller internalisering av glutamatreceptorer inducerad av opiater och stimulanser som kan återspegla särskilda beteendemässiga egenskaper hos missbruk. För att fastställa orsakssamband måste vi sedan bestämma hur var och en av dessa funktionella och strukturella förändringar påverkar beroendeframkallande beteende. Denna sista punkt är särskilt viktig och kommer att kräva en integration av flera tekniker. Först identifieras en molekylär väg som reglerad av läkemedel av missbruk och nedströms målgener profilerade för alla relevanta strukturella plasticitetsrelaterade gener. Genom att använda viral-medierad genöverföring, kan uttryck av shRNA eller inducerbara genetiska mutantmöss för att manipulera dessa molekylära vägar, det vara möjligt att bestämma sina specifika roller i elektrofysiologiska, strukturella och beteendeförändringar efter kronisk läkemedelsadministration. Slutligen måste alla dessa studier övervägas på en celltyp och hjärnregionsspecifik grund för en meningsfull förståelse av de precisa mekanismerna för hjärnpatologi i beroende.
Erkännanden
Förberedelsen av denna granskning stöddes av bidrag från National Institute on Drug Abuse
Ordlista Villkor
- Beroendeberoende beteende
- Detta studeras oftast med hjälp av läkemedels självadministrationsparadigmer, inklusive förvärv och underhåll av självadministration, uttag och utrotning samt återinställning (återfall)
- Stimulerande behandlingsregimer
- Detta inkluderar experimentell eller självförvalt kokainamfetamin eller nikotin vid en given dos och frekvens under en given tidsperiod. Djur analyseras sedan vid olika tider efter den sista läkemedelsdosen
- Opiatbehandlingsparadigmer
- Detta inkluderar experimenter- eller självadministrerad morfin, heroin eller andra opiatdroger av missbruk vid en given dos och frekvens under en given tidsperiod. Djur analyseras sedan vid olika tider efter den sista läkemedelsdosen
- Brain belöning regioner
- Dessa inbegriper dopaminerga neuroner i mitten av hjärnan i det ventrala tegmentala området och de limbiska regionerna som dessa neuroner projekt, inklusive kärnan accumbens (ventral striatum) amygdala, hippocampus och flera regioner av prefrontal cortex (t.ex. medial, orbitofrontal etc.)
- Glutamatreceptorer
- De viktigaste jonotropa glutamatreceptorerna i hjärnan är namngivna för specifika agonister, a-amino-3-hydroxyl-5-metyl-4-isoxazol-propionat (AMPA) och N-metyl-D-aspartat (NMDA)
- Dopaminreceptor
- Två huvudtyper av dopaminreceptorer uttrycks i nukleär accumbens, innehållande antingen Drd1- eller Drd2-receptorer, vilka skiljer sig åt i deras post-receptor-signaleringsmekanismer. Drd1-receptorer är Gs-kopplade och stimulerar adenylylcyklas, medan Drd2-receptorer är Gi / o-kopplade och hämmar adenylylcyklas, aktiverar inåtriktande K+ kanaler och hämma spänningsgated Ca2+ kanaler. Båda receptorerna kan också reglera extracellulära signalreglerade kinas (ERK) -kaskader
- RhoGTPases
- Dessa små G-proteiner spelar en central roll i reglering av aktincytoskelelton, som anses vara integrerad i tillväxt och retraktion av dendritiska spines. De aktiveras av guaninukleotidbytfaktorer (GEFs) och inhiberas av GTPas-aktiverande proteiner (GAPs)
- Transkriptionsfaktorer
- Dessa är proteiner som binder till specifika DNA-sekvenser (kallade responselement) inom responsiva gener och därmed ökar eller minskar hastigheten vid vilken dessa gener transkriberas. Exempel på transkriptionsfaktorer som reglerar dendritiska spines är: ΔFosB (ett Fos-familjeprotein), cykliskt AMP-responselementbindande protein (CREB), kärnfaktor KBB (NFκB) och myocytförstärkande faktor-2 (MEF2)
- Proteinkinaser
- Flera proteinkinaser, enzymer som fosforylerar andra proteiner för att reglera deras funktion har blivit involverade i kontrollen av dendritisk ryggradssbildning, inkluderande Ca2+/ kalmodulinberoende proteinkinas-II (CaMKII), cyklinberoende kinas-5 (Cdk5), p21-aktiverat kinas (PAK1) och limdomininkinas (LIMK), bland många andra
- Actin-relaterade proteiner
- Actincytoskeletten regleras av ett stort antal proteiner, men den detaljerade rollen hos var och en när de i slutändan växer eller drar tillbaka en ryggrad eller förändrar ryggradens storlek och form förblir ofullständigt förstådd. Exempel innefattar aktinrelaterade proteiner (ARP), Wiskott-Aldrich-syndromproteiner (WASPs), WASP-familjen-verprolinhomologer (WAVEs) och cofilin bland många andra
fotnoter
Ansvarsfriskrivning för förlag: Detta är en PDF-fil av ett oediterat manuskript som har godkänts för publicering. Som en tjänst till våra kunder tillhandahåller vi denna tidiga version av manuskriptet. Manuskriptet kommer att genomgå copyediting, uppsättning och granskning av det resulterande beviset innan det publiceras i sin slutliga formulär. Observera att under tillverkningsprocessen kan det upptäckas fel som kan påverka innehållet och alla juridiska ansvarsfrister som gäller för tidskriften avser.
;