Front Neurosci. 2015 Mar 18; 9: 86. doi: 10.3389 / fnins.2015.00086. eCollection 2015.
Terbeck S1, Akkus F2, Chesterman LP3, Hasler G2.
Abstrakt
I denna översikt ger vi en översikt över involveringen av metabotropisk glutamatreceptor 5 (mGluR5) aktivitet och densitet vid patologisk ångest, humörsjukdomar och missbruk. Specifikt kommer vi att beskriva mGluR5-studier på människor som använde Positron Emission Tomography (PET) och kombinerade resultaten med preklinisk djurforskning. Denna kombinerade syn på olika metodologiska tillvägagångssätt - från grundläggande neurobiologiska tillvägagångssätt för mänskliga studier - kan ge en mer omfattande och kliniskt relevant syn på mGluR5-funktionen i mental hälsa än synen på prekliniska data ensam. Vi kommer också att granska aktuell forskningsdata om mGluR5 längs Research Domain Criteria (RDoC). För det första hittade vi bevis på onormal glutamataktivitet relaterad till de positiva och negativa valenssystemen, vilket tyder på att antagonistisk mGluR5-intervention har framträdande anti-beroendeframkallande, antidepressiva och ångestdämpande effekter. För det andra finns det bevis för att mGluR5 spelar en viktig roll i system för social funktion och svaret på social stress. Slutligen antyder mGluR5s viktiga roll i sömnhomeostas att denna glutamatreceptor kan spela en viktig roll i RDoC: s upphetsning och modulerande systemdomän. Glutamat undersöktes tidigare mestadels i icke-mänskliga studier, men inledande human klinisk PET-forskning stöder nu också hypotesen att onormal metabotropisk glutamataktivitet kan predisponera individer för ett brett spektrum av psykiatriska problem genom att förmedla hjärnans excitabilitet, neuroplasticitet och social kognition.
Beskrivning
Glutamat är den primära excitatoriska neurotransmittorn i hjärnan, och många forskare har föreslagit att den spelar en viktig roll i olika psykiska och medicinska tillstånd. Faktum är att forskare ofta nämner potentialen att utveckla jonotropisk eller metabotropisk glutamatbaserad farmakologisk behandling för många psykiatriska störningar, i form av antingen agonister eller antagonister. Kunskap om det glutamatergiska systemet har utvecklats starkt under det senaste decenniet, vilket har resulterat av tekniska framsteg inom receptorns och sändarens avbildning hos människor. Trots att det finns ett stort antal experimentella studier om glutamatintervention i olika psykiatriska störningar, saknas systematiska översyner som fokuserar på att kombinera resultaten av prekliniska djurforskningstudier med andra neurovetenskapliga metoder, såsom human posititron emission tomography (PET) . Således jämfört med tidigare recensioner (Swanson et al., 2005; Pittenger et al., 2006; Kalivas, 2009; Brennan et al., 2012; Luykx et al., 2012; Riaza Bermudo-Soriano et al., 2012) granskar denna granskning mänskliga studier, mestadels PET-forskning, och kombinerar dessa resultat med prekliniska fynd.
Positron Emission Tomography (PET)
PET är en kärnkänslig, känslig och icke-invasiv medicinsk bildbehandlingsteknik som används för distribution av bildreceptor, koncentration och funktion. För att identifiera humana hjärnreceptorer måste radio-märkta receptorligander (spårämnen) utvecklas. Skannernheten detekterar gammastrålar som emitteras av spårämnet, vilket införs i kroppen. En mGluR5 PET-spårare lämpad för humanstudier utvecklades framgångsrikt vid Paul Scherrer Institute (PSI) i Villigen, Schweiz och Schweiziska federala tekniska institutet (ETH) i Zürich, Schweiz. ABP688 är en icke-konkurrenskraftig och starkt selektiv antagonist, som binder till en allosterisk plats i mGluR5. 11C-ABP688 visade hög selektivitet för mGluR5 och hög upptagning i receptorrika hjärnregioner. Den första beskrivningen av dessa egenskaper hos 11C-ABP688 hos djur har tidigare publicerats (Ametamey et al., 2006). Vi har sett lovande resultat från studier utförda på råttor som använder en beta-prob för att uppskatta kinetiken hos denna spårämne. Vidare, när vi utförde den första PET-studien hos människor för att uppskatta kinetiken hos människor (Ametamey et al., 2006) vi hittade resultat som är jämförbara med de som finns i råttstudier (Soares och Law, 2009). Vi har nu framgångsrikt använt den utvecklade spårämnen för forskning om mGluR5 hos friska frivilliga och psykiatriska patienter. PET-tekniker levererar information om den relativa densiteten hos receptorerna inom det undersökta hjärnområdet. Det finns ingen information om koncentrationen av neurotransmittorn (det vill säga om hög receptordensitet kan leda till eller vara följden av ökad eller minskad neurotransmittorverkan). PET-forskning ger information om receptorns avvikelser hos levande humana patienter och bidrar därmed till att utvärdera vilka receptorer som ska riktas mot läkemedelsbehandling. Tvärtom ger Magnetic Resonance Spectroscopy (MRS) in vivo- biokemisk information om den undersökta vävnaden (Hasler et al., 2009) och ger således information om den relativa mängden glutamatmetabolit i grupper av patienter. Resultat från PET- och MRS-forskning kan ge ytterligare bevis för prekliniska djurstudier. Djurforskning är den senaste prekliniska forskningsmetoden. Olika djurmodeller av psykiatriska förhållanden har upprättats. Djurstudier gör det möjligt att testa mekaniska modeller och provning av nya läkemedel i dessa modeller för att minska potentiell skada för människor. En nackdel för djurforskning inom psykiatrin kan dock ligga i utvecklingen av lämpliga djurmodeller för olika psykiatriska förhållanden, speciellt kan förhållanden som involverar inre eller unika mänskliga kognitiva aspekter leda till problem. Således kan ett nytt läkemedel som visar förbättring av djurbeteende inte hjälpa människors interna psykologiska aspekter av det psykiatriska tillståndet.
Detta dokument kommer således att undersöka om resultaten från preklinisk forskning inom djur och human psykiatrisk PET-forskning bildar en sammanhängande bild av mGluR5-engagemang i psykiska störningar. Denna översyn kommer endast att diskutera mGluR5-aktivitet eftersom omfattande PET-mänskliga data är tillgängliga för denna receptortyp. mGluR5 levererar ett lovande mål för läkemedelsutveckling eftersom en PET-spårare kan mäta mGluR5-bindning hos människor, vilket ger ytterligare insikt i dess funktioner hos människor. Faktum är att forskning föreslog att läkemedel som riktar sig mot metabotropa glutamatgrupp I-receptorer är bland de mest lovande ämnen som för närvarande är under utveckling för behandling av psykiatriska tillstånd (Krystal et al., 2010).
I denna översyn börjar vi med en kort introduktion av glutamatsystemet och mGluR5, och fortsätt sedan för att utvärdera mGluR5-engagemang i ångest och humörsjukdomar och beroende av att jämföra tidigare prekliniska studier med nyligen genomförda PET-studier. Vi kommer då att beskriva ett tillvägagångssätt hur mGluR5-baserade insatser kan vara effektiva genom att bidra till förändringar i lärande och social funktion och genom att minska excitabiliteten inom olika hjärnregioner.
Glutamaterginsystemet och mGluR5
Glutamat reglerar funktionen i centrala nervsystemet genom åtgärder av jonotropa och metabotropa receptorer. Inblandning av glutamat i olika psykiatriska och medicinska tillstånd har undersökts intensivt. Tidigare arbete fokuserade emellertid främst på jonotropa glutamatreceptorer. I motsats till de snabb och direkta verkningarna av jonotropa receptorer, modifierar de tre grupperna av metabotropa (mGlu) receptorer neuronaktivitet genom G-proteinkopplad signalering. Grupper av mGluRs utmärks av deras farmakologiska och intracellulära signalegenskaper. mGluR5, som först klonades hos djur i 1992 och några år senare hos människor, hör till grupp I-metabotropa receptorer (Olive, 2005). Dess handlingar är övervägande excitatoriska (Meldrum, 2000). Cleva och Olive (2011) beskrivna starka länkar och receptorinteraktioner mellan mGluR5 och NMDA-receptorn, vilket tyder på att mGluR5 också kan vara omfattande implicerad i mediating neural plasticitet såväl som inlärnings- och minnesprocesser. Dessutom finns det vissa tecken på att mGluR5-aktivering ökar GABA, särskilt i nukleäraccumbenserna (Hoffpauir och Gleason, 2002). Således föreslås att metabotrop glutamatreceptoraktivitet kan modulera excitatoriska och inhiberande (GABA) signalvägar. Hög mGluR5-receptordensitet identifierades huvudsakligen i förebildsområdena, striatum och limbiska regioner inklusive amygdala och hippocampus (Swanson et al., 2005). Med hjälp av avancerade molekylära biologiska tekniker för att bestämma mGluR5 mRNA-uttryck i gnagarehjärnan bestämde forskningen att områden av olfaktorisk glödlampa, dorsalstriatum, nukleinsumlar, lateral septum och hippocampus uppvisar de högsta nivåerna av mGluR5-uttryck (Abe et al., 1992) (Se figur 1).
BILD 1
Figur 1. Lokalisering av mGluR5 mRNA hos vuxna och de 6-dag gamla råtthjärnorna genom in situ hybridisering. Negativa filmbilder av sagittalavsnitt av vuxen råtthjärna (A) och den 6-dag gamla råtthjärnan (B) visas. OB, huvudsakliga olfaktiva kärnan; Ac, accumbens kärna; Tu, olfaktorisk tuberkel; Ststriatum; Hi, hippocampus; Ssubikulum; Cx, hjärnbarken; LS, lateral septalkärna; IC, sämre colliculus; Cbcerebellär cortex; Sp, spinal trigeminalkärna; Tthalamus; VMH, ventromedial hypotalamisk kärna. Skala bar, 4 mm. Från Abe et al. (1992). Obs! Figuren och dess legend är reproducerad med tillstånd.
Presynaptiska mGluR5-receptorer befanns delta i regleringen av synaptisk plasticitet och förändringar i neuronal excitabilitet för att upprätthålla homeostas (Schoepp, 2001). Viktigt är att signifikant mGluR5-uttryck redan kan bestämmas vid 9 Gestational Week (GW) prenatal (Boer et al., 2010). Dessutom visade sig mGluR5-uttryck vara mycket högre hos yngre djur än hos vuxna (Romano et al., 1996), vilket tyder på att tidigt ingripande som riktar sig mot mGluR5 kan ha förebyggande effekter i neurodevelopmental störningar.
På grund av dess funktioner i olika neuronprocesser leder bruttoavvikelser i glutamatsystemet till allvarliga neurologiska funktionsnedsättningar (t.ex. anfallsproblem), medan mindre förändringar kan bidra till olika psykiatriska tillstånd (Yüksel och Öngür, 2010). Insatser för att utveckla läkemedel som selektivt inriktar sig på mGluR5 började i slutet av 90. Hittills har olika mGluR5-agonister och -antagonister utvecklats (se Lea och Faden, 2006 för ytterligare information om specifik läkemedelsutveckling). Exempelvis är 3- [2-metyl-1,3-tiazol-4yl] etynyl] pyridin (MTEP) en starkt selektiv och potent icke-konkurrenskraftig mGluR5-receptorantagonist som uppnår full receptorbeläggning 1 h efter injektion hos råttor med en dos 10 mg / kg (Anderson et al., 2003). Tabell 1 ger en översikt över några mGluR5-läkemedel som används i djur och de som tidigare användes i de första kliniska humana försöken.
TABELL 1
Tabell 1. Urval av mGluR5-verkande läkemedel.
Psykiatriska störningar och glutamatbaserad intervention hos människor
Psykiska störningar är mycket heterogena och medmorbiditet är vanligt. Vanliga psykiatriska farmakologiska behandlingar baseras emellertid på relativt få patofysiologiska mekanismer, till exempel ökning av tillgängligheten av monoamin i ångest och depression. Det finns således ett brådskande behov av att förbättra och utveckla psykiatriska behandlingar, och metabotropiskt glutamatbaserat farmakologiskt ingripande är en lovande utveckling i detta avseende (Agid et al., 2007).
De flesta mänskliga prövningar har utförts i fall av bräckligt X-syndrom (FXS). MGluR5-teorin om FXS innebär att bristen på ömtåligt X-mental retardationsprotein (FMRP) resulterar i överdriven glutamatergisk signalering via mGluR5 (Bear et al., 2004). Detta leder till ökad lokal mRNA-översättning vid synaps eftersom FMRP inte är närvarande för att reglera processen. Slutligen försvagar synapset och resulterar i ett ökat antal längre omogna dendritiska ryggrad, vilket kan förklara den intellektuella funktionsnedsättningen som finns hos FXS-patienter. Denna funktionshinder är förknippad med humör och ångestsymtom och är vanligtvis förekommande med funktioner som är vanliga vid autismspektrumstörning, inklusive fördröjningar i tal- och språkutveckling, nedsatt sinnesori och försämrad social och emotionell behandling samt repetitivt beteende (Garber et al., 2008). Preliminärt och indirekt bevis för att mGluR5-antagonisten kan förbättra sociability i FXS (Burket et al., 2014) förhoppningar hoppas att läkemedel som riktar sig mot mGluR5 kan vara av klinisk användning vid vanliga psykiatriska tillstånd i samband med nedsatt system för sociala processer som autism, schizofreni och depression. Vidare kan det observerbara repetitiva beteendefenotypen i FXS föreslå en delad patofysiologi bland andra psykiatriska störningar som tvångssyndrom (OCD) och missbruk.
Trots att det har skett en ökning av den vetenskapliga kunskapen och forskningen om mGluR5 har läkemedelsutvecklingsinsatserna varit relativt misslyckade (Agid et al., 2007). Läkemedel som riktar sig mot de jonotropa receptorerna ger vanligtvis många biverkningar och nuvarande läkemedelsutvecklingsstrategier har ännu inte producerat selektiva mål för jonotropa receptorer som kan minska potentiella biverkningar. Exempelvis ger jonotropa receptorantagonister biverkningar hos människor som inkluderar minnesförlust, psykotiska episoder och stroke (Swanson et al., 2005). De ogynnsamma bieffekterna kan inträffa eftersom jonotropa glutamatreceptorer har en allestädeshaltig fördelning, medan metabotropa receptorer är mer ojämna och selektivt fördelade (Krystal et al., 2010). Som en följd har den senaste läkemedelsutvecklingen fokuserat på föreningar som riktar sig mot metabotropa receptorer förutsatt att sådana droger kommer att associeras med färre biverkningar än de som binder till de snabbverkande jonotropa receptorerna.
I följande avsnitt kommer vi att granska bevis från mänskliga PET-studier beträffande mGluR5-deltagande i humörsjukdomar och missbruk och jämföra dessa resultat med djurstudier. Dessutom kommer vi att beskriva några hjärnplatser för mGluR5-aktivitet hos människor och slutligen föreslå ett tillvägagångssätt hur direkt och indirekt mGluR5-aktivitet kan vara involverad i mänskliga psykiatriska syndrom.
mGluR5, patologisk ångest och humörsjukdomar
Patologisk ångest
Patologisk ångest uppträder i ångestsjukdomar, inklusive generaliserad ångestsyndrom, panikstörning (de vanligaste psykiatriska tillstånden över hela världen, Första och Gibbon, 1997), men också i andra utbredda psykiatriska tillstånd som depression och tvångssyndrom (OCD). Dessa psykiatriska tillstånd orsakar betydande försämringar i både social och yrkesmässig funktion, vilket leder till hälsokostnadsbördor och patientlidande (Första och Gibbon, 1997). Generellt kan ångest associeras med överdriven hjärnans excitabilitet (Harvey och Shahid, 2012).
Preklinisk neurobiologisk forskning
Resultat från ett stort antal preskliniska djurförsök har bestämt effekten av mGluR5-antagonistbehandling i ångest. Swanson et al. (2005) granskade djurstudier på läkemedel som riktar sig mot mGluR5 på ångestliknande beteenden. De drog slutsatsen att mGluR5 antagonistisk behandling för det mesta ledde till anxiolytiska reaktioner hos försöksdjur. I synnerhet observerades effekter som reducerad rädsla med kondition, frysning, ökad chock och straffaccept och ökade sociala interaktioner observerades. Exempelvis ökade en enstaka dos av 2-metyl-6- (fenyletynyl) pyridin (MPEP) den tid som råttorna tillbringade i en öppen labyrints öppna arm utan att påverka planering eller motoriskt beteende (Tatarczyńska et al., 2001). Krystal et al. (2010) granskade prekliniska djurstudier som undersökt mGluR5-antagonister (MTEP, MPEP, fenobam) i musmodeller av ångest. Dessa studier använde olika utfallsåtgärder, såsom utrotning av räddningskonditionering och svar i den förhöjda plus labyrinten, för att bedöma effektiviteten av läkemedelsbehandlingar. Av de undersökta studierna rapporterade 88.45% en anxiolytisk effekt med mGluR5-antagonister (Krystal et al., 2010). Mer nyligen publicerades en annan recension om ångestforskning i djurmodeller som undersökte effekten av jonotropa och metabotropa glutamatreceptorantagonistinterventioner (Riaza Bermudo-Soriano et al., 2012). När det gäller mGluR5 listade författarna 43 djurstudier av ångest och alla utom två visade anxiolytiska effekter.
Human Studies
Inledande bevis för hypotesen att glutamatfunktionen är onormal vid ångestsjukdomar kom från MRS-forskning. Exempelvis visade forskarna att i jämförelse med friska kontroller visade patienter med social ångestsyndrom signifikant högre glutamatnivåer i den främre cingulära cortexen (ACC) (FAC) (single-voxel high-field 1H-magnetisk resonansspektroskopi)Phan et al., 2005). Dessutom fann forskningen ökad global glutamatkoncentration hos 10-patienter med social fobi (Pollack et al., 2008). Såsom nämnts tidigare kunde dessa studier emellertid inte bestämma vilka glutamatreceptorer som associerades med överdriven glutamataktivitet.
Med hjälp av PET-forskningsmetodik var vi nyligen de första som visade relationer mellan mGluR5 och ångest, i Major Depressive Disorder (MDD) och OCD. I en studie undersökte vi mGluR5 Distribution Volume Ratio (DVR) hos 10 patienter med OCD och 10 hälsosamma kontroller med hjälp av [11C] ABP688 PET (Akkus et al., 2014). Vi anställde Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (Y-BOCS) som en klinisk mätning av OCD-symptomens svårighetsgrad. Vi observerade signifikanta positiva korrelationer mellan Y-BOCS obsessionsresultat och mGluR5 DVR i regioner av amygdala, ACC och medial orbitofrontal cortex (Akkus et al., 2014). Dessa hjärnområden har tidigare varit inblandade i OCD-patofysiologi. I själva verket har strukturella hjärnanormaler i amygdala, ACC och orbitofrontala cortex konsekvent associerats med OCD (Rosenberg och Keshavan, 1998; Szeszko et al., 2008; Van den Heuvel et al., 2009). Med tanke på att strukturella avbildningsstudier har givit bevis för en positiv korrelation mellan OCD-svårighetsgraden och den gråa volymen (Zarei et al., 2011), ökad mGluR5-bindning i OCD kan återspegla en ökad densitet av neuroner. Även om DSM-5 OCD inte betraktas längre som en ångestsyndrom, upplever de flesta OCD-patienter ångestsymtom. I ett relativt stort kliniskt prov har vi tidigare visat att OCD-patienter med tvångstankar har en särskilt hög förekomst av ångestsymtom och störningar (Hasler et al., 2005). I det här dokumentet föreslog vi att obsessions som involverar stress, ångest eller konflikt, sålunda kan associeras med ökad glutamatergisk neurotransmission i amygdala, ACC och orbitofrontal cortex.
Sammanfattningsvis stöder resultaten från de senaste studierna med olika forskningsmetoder hypotesen att glutamatfunktionen är onormal i nyckelområdena i det limbiska systemet i humörsjukdomar relaterade till ångest. Den onormala funktionen är sannolikt också relaterad till mGluR5-receptorn. Eftersom preklinisk samt PET-forskning visade ett konsekvent resultatmönster, föreslår vi att antagonistisk mGluR5-behandling skulle ge betydande anxiolytiska effekter hos patienter som lider av patologisk ångest.
Major Depression Disorder (MDD)
Preklinisk neurobiologisk forskning
I sin recension, Krystal et al. (2010) beskriver resultaten av åtta studier som undersöker mGluR5-antagonisterna MTEP och MPEP i djurmodeller av depression. Jämfört med behandlingssuccesen för ångeststörningar rapporterade författarna att endast 62.5-75% funnit en tydlig antidepressiv effekt, även om behandling med den jonotropa NMDA-antagonisten ketamin har visat sig leda till snabba antidepressiva effekter, även hos behandlingsresistenta patienter (Pittenger et al., 2006).
Human Studies
En nyligen granskad granskning av 13 MRS studier av humörsjukdomar. Författarna rapporterade att dessa studier konsekvent fann bevis för att glutamat reducerades i MDD (Hasler et al., 2007; Yüksel och Öngür, 2010). I synnerhet fanns reducerade glutamatnivåer i ACC, vänster dorsolateral prefrontal cortex, dorsomedial prefrontal cortex, ventromedial prefrontal cortex, amygdala och hippocampus. En senare granskning av studier som använde MRS för att undersöka glutamat i MDD bekräftade att glutamatkoncentrationen i ACC var konsekvent reducerad (Luykx et al., 2012). I den occipitala cortexen konstaterades ökat glutamat av vissa forskare, som var högst i den melankoliska undergruppen hos patienter med MDD (Sanacora et al., 2008).
I en tidigare studie erhölls PET-bilder av mGluR5-receptorbindning i 11-unmedikerade patienter med MDD och 11-friska kontroller (Deschwanden et al., 2011). Vi hittade minskad regional mGluR5 bindning i prefrontal cortex, cingulär cortex, insula, thalamus och hippocampus hos patienter som lider av depression. Vidare korrelerades svårighetsgraden av depression med mGluR5-bindning i hippocampus. Vi föreslog att dessa fynd indikerar minskad mGluR5-neurotransmission i depression, eventuellt som ett resultat av basala eller kompensationsförändringar i glutamatsystemaktiviteten. Dessutom undersökte vi mängden mGluR5-uttryck i post mortem-hjärnprover av 15-deprimerade patienter och 15-matchade kontroller (Deschwanden et al., 2011). Vi observerade reducerat mGluR5-uttryck i prefrontal cortex i prover erhållna från deprimerade individer. Reducerat NMDA-receptoruttryck i postmortemhinnan hos deprimerade patienter rapporterades också (Feyissa et al., 2009). Det har faktiskt föreslagits att antidepressiva egenskaper hos mGluR5-antagonister kan innebära inhibering av NMDA-receptor. Detta kan medföra neurotransmission och / eller induktion av hjärnavledande neurotropfaktorgenuttryck i hippocampusen (Legutko et al., 2006). Vidare visade en ny studie att sömnberövning ökar mGluR5 tillgänglighet hos friska människor (Hefti et al., 2013). I främre cingulate cortex, insula, medial temporal lobe, parahippocampal gyrus, striatum och amygdala korrelerade denna ökning signifikant med effekten av sömnbrist, vilket återspeglas av ökad subjektiv sömnighet. Denna studie antyder att en ökning av mGluR5 kan vara en neurobiologisk mekanism som förklarar sömnbristens höga antidepressiva effekt. Prekliniska studier bekräftar vår hypotes om sambandet mellan mGluR5, sömn och depression. I synnerhet ger en studie på mGluR5 knock-out möss viktiga bevis för att mGluR5 är inblandad i att forma stabiliteten för NREM sleep-REM sleep state övergångar, NREM långsam vågaktivitet och homeostatisk respons på sömnförlust (Ahnaou et al., 2015).
Sammanfattningsvis finns det konvergerande bevis från djur-, postmortem-, MRS- och PET-studier att det centrala glutamatsystemet är viktigt involverat i patofysiologin av MDD. Däremot tyder på att mGluR5-antagonism inte kan hjälpa patienter som lider av MDD direkt. Detta överensstämmer med vårt konstaterande av reducerat mGluR5-uttryck i MDD-patienter. Det kan spekuleras att läkemedel som riktar sig mot mGluR5-systemet kan vara särskilt användbara hos deprimerade patienter med comorbid ångest, missbruksstörningar och / eller nedsatta cirkadiska rytmer. Vidare är försvagningar i systemen för sociala processer vanligen förknippade med MDD. Dåliga sociala färdigheter har visat sig vara en viktig riskfaktor för depression (Segrin, 2000). Sådana underskott inklusive paralinguistiska och språkliga beteenden och försämringar i ansiktsuttryck, blick, hållning och gest, som är jämförbara med de som observerats vid FXS och autismspektrum störning. Vidare beträffande sociala färdigheter visade experiment i möss utsatta för kronisk social stress att Homer1 / mGluR5-kopplingen stördes, vilket tyder på att mGluR5 natten modererar depressiv sårbarhet mot social stress (Wagner et al., I press). Dessutom har mGluR5-undertryck i musmodeller av sociala underskott lett till normalisering av sociala interaktioner (Chung et al., 2015). Tillsammans ger dessa studier prekliniska bevis för att mGluR5 spelar viktiga roller i de sociala orsakerna till depression och de sociala underskotten som ofta observeras hos deprimerade patienter. Som ett resultat kan läkemedel som riktar sig mot mGluR5 spela en viktig roll för att förhindra utveckling av depression hos ungdomar med sociala underskott och kan hjälpa till att behandla sociala underskott och låg psykosocial funktion hos patienter med MDD.
mGluR5 och Addiction
Addiction kännetecknas av fortsatt läkemedelsintag trots negativa följder, upprepade misslyckade försök att stoppa eller minska narkotikamissbruk och symtom på tolerans och uttag. Även om dopaminsystemet spelar en nyckelroll vid akut belöningsprocessering (Kalivas och Volkow, 2005) finns det växande bevis som medför glutamatergisk neurotransmission i beroende (Krystal et al., 2010).
Preklinisk neurobiologisk forskning
I 2001 publicerades en seminal studie om mGluR5 och missbruk (Chiamulera et al., 2001). Författarna visade att möss som saknade mGluR5-receptorn misslyckades med att förvärva intravenös kokain självadministrering trots att ökade extracellulära dopaminnivåer i kärnan accumbens efter akut injektion. Många uppföljande djurstudier har visat att mGluR5-receptorantagonisterna MPEP och MTEP minskar självadministrering av beroendeframkallande läkemedel, såsom kokain och nikotin (Kalivas, 2009). Olive (2005) granskade djurstudier relaterade till narkotikamissbruk och föreslog att det finns bevis för att mGluR5 kan vara involverad i utveckling, belöning perception och återfall av narkotikamissbruk såsom kokain, morfin, nikotin och etanol. Författarna beskrev bevis från djurstudier att mGluR5-antagonister minskade självadministrering av läkemedlet, liksom efterföljande läkemedelssökande beteende. Till exempel nyligen upptäcktes det i en bavianmodell av binge-ätstörning att MTEP minskade godisförbrukningen utan att ändra candysökande beteende (Bisaga et al., 2008). Forskning föreslog att minskningen av matintaget associerat med användning av mGluR5-receptorantagonisten kan relateras till en minskning av det förstärkande värdet av de förstärkande stimuliema (Bisaga et al., 2008). Dessutom rapporterade forskning signifikanta ökningar i mGluR5 mRNA-nivåer i nukleär accumbens och dorsolateral striatum efter upprepad kokainadministration i experimentella råttor (Bisaga et al., 2008).
Human Studies
Med hjälp av autoradiografi i hjärnvävnadsprover efter mortem erhållna från patienter som lider av alkoholstörningar och friska kontroller, fann man att 30-40% högre mGluR1 / 5 bindningsdensitet i hippocampus och striatum var hos patienter som lider av alkoholstörningarKupila et al., 2012). Detta resultat antyder att mGluR5-receptorensitet kan ökas i vissa hjärnområden av alkoholberoende patienter. Nyligen använde vi PET för att mäta mGluR5-receptorbindning i hjärnan hos individer med nikotinberoende (Akkus et al., 2013). Vi hittade en global minskning av mGluR5 DVR i den gråa delen av 14 rökare jämfört med icke-rökare (se figur 2). De mest framträdande reduktionerna hittades i den högra och vänstra mediala orbitofrontala cortexen. Vi föreslog att minskningen av mGluR5-receptorbindning kan vara en långvarig anpassning till kroniska ökningar av glutamat inducerad genom kronisk nikotinadministration. Denna anpassning förefaller vara specifik för nikotinberoende eftersom det inte har hittats hos kroniska icke-rökfria kokainanvändare (Hulka et al., 2014).
BILD 2
Figur 2. Bilden visar den genomsnittliga hjärnupptagningen av mGluR5 DVR i de tre diagnostiska grupperna. Hjärnupptaget är synligt minskat hos rökare och ex-rökare. Bilderna beräknas av PMOD-mjukvaruversion 3 (PMOD Technologies). Från Akkus et al. (2013). Obs! Figuren och dess legend är reproducerad med tillstånd.
Det har faktiskt föreslagits att mGluR5-nedreglering representerar en kompensatorisk neuroadaptation (Kalivas, 2009), en förstärkare av läkemedelsinducerad belöning (Rutten et al., 2011) eller en faktor som medierar effekterna av kontextuella signaler i konditionerade beteendemässiga svar (Tronci et al., 2010). Figur 3 presenterar ett tillvägagångssätt av mGluR5 dysfunktion i beroende.
BILD 3
Figur 3. mGluR5 deltagande i beroende.
Som framgår av fig 3, tidigare forskning stöder tanken att mGluR5 är involverad i tre viktiga skeden av beroende, i utveckling och förvärv, i läkemedlets förstärkningsvärde, liksom i beroendeframkallande återfall. Det kan antydas att varje funktion övervägande beskrivs av olika hjärnregioner, vilket också visar hög mGluR5-receptordensitet, och som har visat sig visa minskad mGluR5-densitet i vår PET-forskning (Deschwanden et al., 2011). Kalivas (2009) utvecklat en omfattande glutamatmodell av beroende. Författaren föreslog att missbruk var förknippad med dysfunktion i glutamathemostas mellan viktiga områden i kortikostriatala hjärnkretsar, däribland amygdala, nucleus accumbens (NA), prefrontal cortex och motorcortex. Som vi föreslår i Figur 3, för det första ("Motivationskomponent") kan prefrontal cortex förmedla motivation och kognitiv kontroll under de inledande faserna av utveckling av narkotikamissbruk. Den prekliniska studien av Chiamulera et al. (2001) föreslår att mGluR5 krävs i denna fas av beroendeframkallande genom att förmedla de fördelaktiga egenskaperna hos droger av missbruk. För det andra ("Reward-komponent") har Nucleus Accumbens (NA) visat sig påverka läkemedlets givande värde, inte bara via dopamin utan även via mGluR5-aktivitet (Bisaga et al., 2008). Särskilt försämrades försämring av glutamatöverföringen mellan den prelimbiska cortexen och NA, så att läkemedelssökning initierades av ett större beroende av lärt beteende associerat med NMDA / mGluR5-receptorsystemet (Kalivas, 2009). Och för det tredje ("Drug Seeking component") stöder viss forskning att mGluR5 är involverad i högre beroende av motorprocesser, vilket reducerar kognitiv kontroll via striatum (Kupila et al., 2012). Vår egen publicerade och opublicerade forskning tyder på att mGluR5 nedreglering är förknippad med ökad risk för återfall hos ex-rökare (Akkus, PNAS). Denna nedreglering kan vara patogen eller otillräcklig kompensationsförändring. Sammantaget föreslår den nuvarande forskningen att läkemedel som riktar sig mot mGluR5 kan förbättra behandlingar av missbruksstörningar i olika stadier av deras utveckling.
Diskussion
De övervakade bevisen tyder på högt engagemang av mGluR5 inom ångest, OCD, MDD, liksom missbruk, och att behandling med mGluR5-målmedicinering kan vara bra även hos människor. Patogenesen av humör och ångestsymtom associerade med OCD kan emellertid skilja sig från humör och ångestsymptom som inte är relaterade till OCD. Som ett resultat kan förekomsten av tvångssyndrom vara en viktig förutsägelse för antidepressiva och anxiolytiska reaktioner på läkemedel som riktar sig mot mGluR5. Dessutom har vi föreslagit att läkemedel som riktar sig mot mGluR5-systemet kan bidra till att öka motståndet mot social stress och förbättra sociala underskott i depression. Eftersom den sociala stressen är den viktigaste icke-genetiska riskfaktorn för depression och sociala underskott är nära kopplade till minskningar av social funktion och livskvalitet är dessa resultat från djurstudier av hög vetenskaplig och klinisk relevans.
Nyligen har National Institute of Mental Health (NIMH) initierat ett nytt, state-of-the-art-projekt: The Research Domain Criteria (RDoC). Detta speglar genomförandet av NIMH Strategy 1.4 "Utveckla, för forskningsändamål, nya sätt att klassificera psykiska störningar baserat på dimensioner av observerbart beteende och neurobiologisk åtgärd."http://www.nimh.nih.gov/research-priorities/strategic-objectives/strategic-objective-1.shtml). Detta initiativ var resultatet av omstrukturering av rigida DSM-kategorier, varav de flesta utvecklades också före neurovetenskaplig forskning (Morris och Cuthbert, 2012). RDoC beskriver fem domäner eller konstruktioner; Negativt valensystem, Positivt valenssystem, Kognitiva system, System för sociala processer, Arousal / reglersystem. I enlighet med de granskade bevisen för involvering av mGluR5 i MDD och OCD, föreslår vi att mGluR5-aktivitet kan direkt associeras med negativa valenssystemet, vilket innefattar observerbara faktorer som rädsla, hot, fördröjd hot, förlust och frustrerad icke- pris. Således, som granskade studier föreslår, bör antagonistisk behandling med mGluR5 minska de observerbara symptomen. Vidare föreslår vi att mGluR5-behandling också kan vara till nytta vid "positiva valenssjukdomar", såsom beroende och depression, via onormal mGluR5-aktivitet på hjärnstruktur och funktion relaterad till den glutamatergiska NMDA-receptorn som är funktionellt kopplad till mGluR5 och viktigare involverad i belöning . Till exempel, Simonyi et al. (2010) granskade många djurstudier som använde mGluR5-receptorantagonister i knockout-möss för att bestämma rollen av mGluR5 i lärande och minne. Hämmande lärande, såsom passiv undvikande lärande, är en väletablerad uppgift i djurmodeller som används för att studera hippocampala inlärningsprocesser och har visats i många studier för att vara beroende av mGluR5-receptorn (Simonyi et al., 2010). Exempelvis visade forskning att hyperexpression av mGluR5-protein i CA3 under kort och CA1 långsiktig potentiering hos råttor (Riedel et al., 2000). Hyman (2005) presenterade en biologisk modell av missbruk som innehåller onormala neurala processer för lärande och minne som utgör de grundläggande elementen i beroende. Författarna föreslog att långsiktig potentiering, som inkluderar förändringar i tillgängligheten av glutamatreceptorer och reglering av genuttryck som potentiellt viktiga mekanismer för de läkemedelsinducerade förändringarna som finns i de onormala kretsar som är förknippade med narkotikamissbruk. Slutligen studierna om mGluR5 och sömnhemostas (Hefti et al., 2013; Ahnaou et al., 2015) föreslår en viktig roll för mGluR5 i RDoC: s upphetsning och modulerande systemdomän.
Figur 4 sammanfattar de processer som föreslås för att mediera mGluR5-verkan i humörsjukdomar och missbruk. Toppen av figuren 4 avbildar mGluR5-hjärnregioner med hög densitet amygdala, hippocampus, striatum, NA och prefrontal cortex. Psykiatriska syndrom matchas med dessa regioner. mGluR5-aktivitet, som föreslås i amygdala, kan förmedla primär emotionell upphetsning, såsom ångest och depression. Vi har beskrivit hur två möjliga vägar; socialt fungerande och lärande, kan förmedla de andra processerna. Sålunda har mGluR5-aktivitet visat sig vara involverad i inlärning och således kan man via aktivitet i hippocampus, NA och striatum vara inblandad i minne och belöning, kognitiv kontroll och motivation, vilket också är involverat i missbruk (Se även Figur 3). Slutligen har vi föreslagit hur mGluR5 kan relateras till det sociala stressresponset och de sociala underskotten, vilket kan vara relevant för ett brett spektrum av psykiatriska förhållanden. Tabell 2 ger en översikt över RDoC-området med nedsatt försämring, den associerade kliniska bilden och mGluR5-medverkan.
BILD 4
Figur 4. Sammanfattning av mGluR5-mekanismer.
TABELL 2
Tabell 2. RDoC och mGluR5.
Slutliga anmärkningar
Denna översyn beskrev involveringen av mGluR5 i humörstörningar, OCD och beroende och jämförde preklinisk med human forskning, särskilt PET-forskning. Vi jämförde därmed olika metodologiska tillvägagångssätt, såsom djurforskning, MRS och PET-studier. Vi föreslår att en stark direkt anxiolytisk effekt skulle vara närvarande om mGluR5 antagonistisk behandling initierades i humana kliniska studier (RDoC). mGluR5-överaktivitet har också rapporterats i FXS, vilket kännetecknas av viktiga sociala underskott. Som en följd av detta kan mGluR5-aktivitet inte bara normalisera aktiviteten i negativa valenssystem och upphetsningssystem, men dämpa också försämringar i systemen för sociala processer (RDoC). Detta är av hög klinisk betydelse, eftersom dålig social funktion är ett viktigt resultat av vanliga psykiatriska tillstånd som ocd, depression och missbruk, vilket leder till enormt personligt lidande och viktiga indirekta kostnader för samhället. Och slutligen visades också att mGluR5 hade ett betydande engagemang i narkotikamissbruk, föreslog att den främst orsakades av att öka läkemedlets belöningsvärde. mGluR5 antagonistiskt ingripande skulle således vara mest effektivt för behandling av patologisk ångest och beroende och för att förbättra social spänningsförmåga och social funktion.
Intresseanmälan
Dr Terbeck, Dr Chesterman och Dr Akkus har ingen intressekonflikt. Dr Hasler har fått bidragsfinansiering från Novartis, som producerar och testar droger riktade mot mGluR5.
Referensprojekt
Abe, T., Sugihara, H., Nawa, H., Shigemoto, R., Mizuno, N. och Nakanishi, S. (1992). Molekylär karakterisering av en ny metabotrop glutamatreceptor mGluR5 kopplad till inositolfosfat / Ca2 + -signaltransduktion. J. Biol. chem. 267, 13361-13368.
PubMed Abstract | Hela texten | Google Scholar
Agid, Y., Buzsáki, G., Diamond, DM, Frackowiak, R., Giedd, J., Girault, J.-A., et al. (2007). Hur kan läkemedelsupptäckt för psykiatriska störningar förbättras? Nat. Rev. Drug Discov. 6, 189-201. doi: 10.1038 / nrd2217
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Akkus, F., Ametamey, SM, Treyer, V., Burger, C., Johayem, A., Umbricht, D., et al. (2013). Markerad global minskning av mGluR5-receptorbindning hos rökare och ex-rökare bestämd av [11C] ABP688 positronutsläppstomografi. Proc. Natl. Acad. Sci. usa. 110, 737-742. doi: 10.1073 / pnas.1210984110
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Akkus, F., Terbeck, S., Ametamey, SM, Rufer, MD, Treyer, V., Burger, C., et al. (2014). Metabotrop glutamatreceptor 5-bindning hos patienter med tvångssyndrom. Int. J. Neuropsychopharmacol. 17, 1915-1922. doi: 10.1017 / S1461145714000716
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Ametamey, SM, Kessler, LJ, Honer, M., Wyss, MT, Buck, A., Hintermann, S., et al. (2006). Radiosyntes och preklinisk utvärdering av11CABP688 som en sond för avbildning av den metabotropa glutamatreceptorsubtypen 5. J. Nucl. Med. 47, 698-705.
PubMed Abstract | Hela texten | Google Scholar
Anderson, JJ, Bradbury, MJ, Giracello, DR, Chapman, DF, Holtz, G., Roppe, J., et al. (2003). In vivo receptorbeläggning av mGlu5-receptorantagonister med användning av den nya radioliganden [3 H] 3-metoxi-5- (pyridin-2-ylethynyl) pyridin). Eur. J. Pharmacol. 473, 35–40. doi: 10.1016/S0014-2999(03)01935-6
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Ahnaou, A., Raeymaekers, L., Steckler, T. och Drinkenbrug, WHIM (2015). Relevans för metabotropisk glutamatreceptor (mGluR5) vid reglering av NREM-REM sömncykel och homeostas: Bevis från mGluR5 (- / -) möss. Behav. Brain Res. 282, 218-226. doi: 10.1016 / j.bbr.2015.01.009
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Bär, MF, Huber, KM och Warren, ST (2004). MGluR-teorin om bräcklig X-mental retardation. Trender Neurosci. 27, 370-377. doi: 10.1016 / j.tins.2004.04.009
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Berg, D., Godau, J., Trenkwalder, C., Eggert, K., Csoti, I., Storch, A., et al. (2011). AFQ056 behandling av levodopa-inducerad dyskinesi: resultat av randomiserade 2-kontrollerade studier. Mov. Disord. 26, 1243-1250. doi: 10.1002 / mds.23616
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Berry-Kravis, E., Hessl, D., Coffey, S., Hervey, C., Schneider, A., Yuhas, J., et al. (2009). En pilot öppen etikett, enkeldosprovning av fenobam hos vuxna med ömtåligt X-syndrom. J. Med. Genet. 46, 266-271. doi: 10.1136 / jmg.2008.063701
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Bisaga, A., Danysz, W. och Foltin, RW (2008). Antagonism av glutamatergiska NMDA- och mGluR5-receptorer minskar konsumtionen av mat i baboonmodellen av binge-ätstörning. Eur. Neuropsychopharmacol. 18, 794-802. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2008.05.004
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Boer, K., Encha-Razavi, F., Sinico, M. och Aronica, E. (2010). Differentiell fördelning av grupp I metabotropa glutamatreceptorer vid utveckling av human cortex. Brain Res. 1324, 24-33. doi: 10.1016 / j.brainres.2010.02.005
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Brennan, BP, Rauch, SL, Jensen, JE och Pope, HG (2012). En kritisk granskning av magnetisk resonansspektroskopi studier av obsessiv-kompulsiv sjukdom. Biol. Psykiatri 73, 31-24. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.06.023
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Burket, JA, Benson, AD, Tang, AH och Deutsch, SI (2014). Rapamycin förbättrar sällskapligheten i BTBR-musmodellen av autismspektrumstörningar. Brain Res. Tjur. 100, 70-75. doi: 10.1016 / j.brainresbull.2013.11.005
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Chiamulera, C., Epping-Jordan, MP, Zocchi, A., Marcon, C., Cottiny, C., Tacconi, S., et al. (2001). Förstärkande och lokomotoriska stimulanseffekter av kokain saknas i mGluR5 noll mutanta möss. Nat. Neurosci. 4, 873-874. doi: 10.1038 / nn0901-873
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Chung, W., Choi, SY, Lee, E., Park, H., Kang, J., Park, H., et al. (2015). Sociala underskott i IRSp53-mutanta möss förbättrades genom NMDAR och mGluR5-undertryckning. Nat. Neurosci. 18, 435-442. doi: 10.1038 / nn.3927
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Cleva, RM och Olive, MF (2011). Positiva allosteriska modulatorer av typ 5-metabotropa glutamatreceptorer (mGluR5) och deras terapeutiska potential för behandling av CNS-störningar. molekyler 16, 2097-2106. doi: 10.3390 / molekyler16032097
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Deschwanden, A., Karolewicz, B., Feyissa, AM, Treyer, V., Ametamey, SM, Johayem, A., et al. (2011). Minskad metabotrop glutamatreceptor 5-densitet vid större depression bestämd genom [(11) C] ABP688 PET- och postmortemstudie. Am. J. Psychiatry 168, 727-734. doi: 10.1176 / appi.ajp.2011.09111607
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Erickson, CA, Mullett, JE och McDougle, CJ (2009). Open-label memantin i bräckligt X-syndrom. J. Autism Dev. Disord. 39, 1629-1635. doi: 10.1007 / s10803-009-0807-3
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Erickson, CA, Early, M., Stigler, KA, Wink, LK, Mullett, JE och McDougle, CJ (2011). En öppen naturalistisk pilotstudie av acamprosat hos ungdomar med autistisk störning. J. Child Adolesc. Psychopharmacol. 21, 565-569. doi: 10.1089 / cap.2011.0034
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Först, MB och Gibbon, M. (1997). Användarhandbok för den strukturerade kliniska intervjun för DSM-IV Axis I Disorders SCID-I: Clinician Version. New York, NY: American Psychiatric Pub.
Feyissa, AM, Chandran, A., Stockmeier, CA och Karolewicz, B. (2009). Minskade nivåer av NR2A och NR2B-subenheter av NMDA-receptor och PSD-95 i prefrontal cortex vid större depression. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psykiatri 33, 70-75. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2008.10.005
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Garber, KB, Visootsak, J. och Warren, ST (2008). Bräckligt X-syndrom. Eur. J. Hum. Genet. 16, 666-672. doi: 10.1038 / ejhg.2008.61
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Gass, JT, Osborne, MP, Watson, NL, Brown, JL och Olive, MF (2009). mGluR5-antagonism dämpar metamfetaminförstärkning och förhindrar återinförande av metamfetamin-sökande beteende hos råttor. Neuropsychopharmacology. 34, 820-833. doi: 10.1038 / npp.2008.140
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Harvey, BH och Shahid, M. (2012). Metabotropa och jonotropa glutamatreceptorer som neurobiologiska mål i ångest och stressrelaterade störningar: fokus på farmakologi och prekliniska translationella modeller. Pharmacol. Biochem. Behav. 100, 775-800. doi: 10.1016 / j.pbb.2011.06.014
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Hasler, G., LaSalle-Ricci, VH, Ronquillo, JG, Crawley, SA, Cochran, LW, Kazuba, D., et al. (2005). Obsessiv-kompulsiv sjukdomssymtomdimensioner visar specifika relationer till psykiatrisk komorbiditet. Psykiatrisk Res. 135, 121-132. doi: 10.1016 / j.psychres.2005.03.003
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Hasler, G., van der Veen, JW, Tumonis, T., Meyers, N., Shen, J., och Drevets, WC (2007). Minskad prefrontal glutamat / glutamin och y-aminobutyrsyra nivåer vid större depression bestämd med användning av protonmagnetisk resonansspektroskopi. Båge. Gen. Psykiatri 64, 193-200. doi: 10.1001 / archpsyc.64.2.193
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Hasler, G., van der Veen, JW, Geraci, M., Shen, J., Pine, D. och Drevets, WC (2009). Prefrontala kortikala gamma-aminobutyrsyrahalter i panikstörning bestämd genom protonmagnetisk resonansspektroskopi. Biol. Psykiatri 65, 273-275. doi: 10.1016 / j.biopsych.2008.06.023
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Hefti, K., Holst, SC, Sovago, J., Bachmann, V., Buck, A., Ametamey, SM, et al. (2013). Ökad metabotrop glutamatreceptorsubtyp 5 tillgänglighet i människans hjärna efter en natt utan sömn. Biol. Psykiatri 73, 161-168. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.07.030
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Hyman, SE (2005). Addiction: en sjukdom av lärande och minne. Am. J. Psychiatry 162, 1414-1422. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Hoffpauir, BK och Gleason, EL (2002). Aktivering av mGluR5 modulerar GABAA-receptorfunktionen i retinala amakrina celler. J. Neurophysiol. 88, 1766-1776.
PubMed Abstract | Hela texten | Google Scholar
Hulka, LM, Treyer, V., Scheidegger, M., Preller, KH, Vonmoos, M., Baumgartner, MR, et al. (2014). Rökning men inte kokainanvändning är förknippad med lägre täthet med metabotropisk glutamatreceptor 5 hos människor. Mol. Psykiatri 19, 625-632. doi: 10.1038 / mp.2013.51
CrossRef Full Text | Google Scholar
Kalivas, PW och Volkow, ND (2005). Den neurala grunden för missbruk: en patologi av motivation och val. Am. J. Psychiatry 162, 1403-1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Kalivas, PW (2009). Glutamathemostosthypotesen om missbruk. Nat. Rev. Neurosci. 10, 561-572. doi: 10.1038 / nrn2515
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Krystal, JH, Mathew, SJ, D'Souza, DC, Garakani, A., Gunduz-Bruce, H. och Charney, DS (2010). Potentiella psykiatriska tillämpningar av metabotropa glutamatreceptoragonister och antagonister. CNS-läkemedel 24, 669–693. doi: 10.2165/11533230-000000000-00000
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Kupila, J., Kärkkäinen, O., Laukkanen, V., Tupala, E., Tiihonen, J., och Storvik, M. (2012). mGluR1 / 5-receptordensiteter i hjärnorna hos alkoholiska ämnen: En helhelftar-autoradiografistudie. Psykiatrisk Res. 12, 149-155. doi: 10.1016 / j.pscychresns.2012.04.003
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Koros, E., Rosenbrock, H., Birk, G., Weiss, C. och Sams-Dodd, F. (2007). Den selektiva mGlu5-receptorantagonisten MTEP, liknande NMDA-receptorantagonister, inducerar social isolering hos råttor. Neuropsychopharmacology 32, 562-576. doi: 10.1038 / sj.npp.1301133
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Lea, PM och Faden, AI (2006). Metabotropa glutamatreceptorsubtyp 5-antagonister MPEP och MTEP. CNS Drug Rev. 12, 149-166. doi: 10.1111 / j.1527-3458.2006.00149.x
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Legutko, B., Szewczyk, B., Pomierny-Chamioło, L., Nowak, G. och Pilc, A. (2006). Effekt av MPEP-behandling på hjärnavledande neurotrofisk faktorgenuttryck. Pharmacol. Rep. 58, 427-430.
PubMed Abstract | Hela texten | Google Scholar
Luykx, JJ, Laban, KG, van den Heuvel, MP, Boks, MPM, Mandl, RCW, Kahn, RS, et al. (2012). Region- och statsspecifik glutamatreglering i stor depressiv sjukdom: en metaanalys av (1) H-MRS-fynd. Neurosci. Biobehav. Varv. 36, 198-205. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2011.05.014
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Meldrum, BS (2000). Glutamat som neurotransmittor i hjärnan: översyn av fysiologi och patologi. J. Nutr. 130, 1007.
PubMed Abstract | Hela texten | Google Scholar
Morris, SE och Cuthbert, BN (2012). Forskningsdomänkriterier: kognitiva system, neurala kretsar och dimensioner av beteende. Dialogues Clin. Neurosci. 14, 29-37.
PubMed Abstract | Hela texten | Google Scholar
Olive, MF (2005). mGlu5-receptorer: neuroanatomi, farmakologi och roll i narkotikamissbruk. Curr. Psykiatri Rev. 1, 197-214. doi: 10.2174 / 1573400054065578
CrossRef Full Text | Google Scholar
Phan, KL, Fitzgerald, DA, Cortese, BM, Seraji-Bozorgzad, N., Tancer, ME och Moore, GJ (2005). Anterior cingulate neurokemi i social ångestsyndrom: 1H-MRS vid 4 Tesla. Neuroreport 16, 183–186. doi: 10.1097/00001756-200502080-00024
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Pittenger, C., Krystal, JH och Coric, V. (2006). Glutamatmodulerande läkemedel som nya farmakoterapeutiska medel vid behandling av tvångssyndrom. NeuroRx 3, 69-81. doi: 10.1016 / j.nurx.2005.12.006
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Pollack, MH, Jensen, JE, Simon, NM, Kaufmann, RE och Renshaw, PF (2008). High-field MRS studie av GABA, glutamat och glutamin i social ångestsyndrom?: Svar på behandling med levetiracetam. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psykiatri 32, 739-743. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2007.11.023
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Riaza Bermudo-Soriano, C., Perez-Rodriguez, MM, Vaquero-Lorenzo, C. och Baca-Garcia, E. (2012). Nya perspektiv på glutamat och ångest. Pharmacol. Biochem. Behav. 100, 752-774. doi: 10.1016 / j.pbb.2011.04.010
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Riedel, G., Casabona, G., Platt, B., Macphail, EM och Nicoletti, F. (2000). Fruktkonditioneringsinducerad tid- och subregionspecifik ökning i uttryck av mGlu5-receptorprotein i råtthippocampus. Neuro 39, 1943–1951. doi: 10.1016/S0028-3908(00)00037-X
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Rutten, K., De Vrij, J., Bruckmann, W. och Tzschentke, TM (2011). Farmakologisk blockad eller genetisk knockout av NOP-receptorn förstärker den givande effekten av morfin hos råttor. Drogalkohol Beroende. 114, 253-256. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2010.10.004
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Romano, C., van den Pol, AN och O'Malley, KL (1996). Förbättrat tidigt utvecklingsuttryck av den metabotropa glutamatreceptorn mGluR5 i råtthjärnan: protein, mRNA-splitsvarianter och regional distribution. J. Compar. Neurol. 367, 403-412.
Rosenberg, DR och Keshavan, MS (1998). Mot en neurodevelopmental modell av tvångssyndrom. Biol. Psykiatri 43, 623–640. doi: 10.1016/S0006-3223(97)00443-5
CrossRef Full Text | Google Scholar
Sanacora, G., Zarate, CA, Krystal, JH och Manji, HK (2008). Targeting av det glutamatergiska systemet för att utveckla nya, förbättrade terapeutiska medel för humörsjukdomar. Nat. Rev. Drug Discov. 7, 426-437. doi: 10.1038 / nrd2462
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Schoepp, DD (2001). Avtäckande funktionerna för presynaptiska metabotropa glutamatreceptorer i centrala nervsystemet. J. Pharmacol. Exp. Ther. 299, 12-20.
PubMed Abstract | Hela texten | Google Scholar
Segrin, C. (2000). Sociala färdigheter underskott i samband med depression. Clin. Psychol. Varv. 20, 379–403. doi: 10.1016/S0272-7358(98)00104-4
CrossRef Full Text | Google Scholar
Simonyi, A., Schachtman, TR och Christoffersen, GR (2010). Metabotrop glutamatreceptorsubtyp 5-antagonism vid inlärning och minne. Eur. J. Pharmacol. 639, 17-25. doi: 10.1016 / j.ejphar.2009.12.039
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Soares, DP och Law, M. (2009). Magnetisk resonansspektroskopi i hjärnan: översyn av metaboliter och kliniska tillämpningar. Clin. Radiol. 64, 12-21. doi: 10.1016 / j.crad.2008.07.002
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Swanson, CJ, Bures, M., Johnson, MP, Linden, A.-M., Monn, JA och Schoepp, DD (2005). Metabotropa glutamatreceptorer som nya mål för ångest och stressstörningar. Nat. Rev. Drug Discov. 4, 131-144. doi: 10.1038 / nrd1630
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Szeszko, PR, Christian, C., Macmaster, F., Lencz, T., Mirza, Y., Taormina, SP, et al. (2008). Gråa materiella strukturella förändringar i psykotropa läkemedelsnära pediatrisk obsessiv-tvångssyndrom: en optimerad voxelbaserad morfometri-studie. Am. J. Psychiatry 165, 1299-1307. doi: 10.1176 / appi.ajp.2008.08010033
CrossRef Full Text | Google Scholar
Tatarczyńska, E., Klodzińska, A., Chojnacka-Wójcik, E., Palucha, A., Gasparini, F., Kuhn, R., et al. (2001). Potentiella anxiolytiska och antidepressiva effekter av MPEP, en potent, selektiv och systemiskt aktiv mGlu5-receptorantagonist. Br. J. Pharmacol. 132, 1423-1430. doi: 10.1038 / sj.bjp.0703923
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Tronci, V., Vronskaya, S., Montgomery, N., Mura, D. och Balfour, DJK (2010). Effekterna av mGluR5-receptorantagonisten 6-metyl-2- (fenyletynyl) -pyridin (MPEP) på beteendemässiga svar på nikotin. Psychopharmacology 211, 33–42. doi: 10.1007/s00213-010-1868-x
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Van den Heuvel, OA, Remijnse, PL, Mataix-Cols, D., Vrenken, H., Groenewegen, HJ, Uylings, HBM, et al. (2009). De viktigaste symptomdimensionerna av tvångssyndrom förmedlas av delvis distinkta neurala system. Hjärna 132, 853-868. doi: 10.1093 / hjärna / awn267
CrossRef Full Text | Google Scholar
Wagner, KV, Hartmann, J., Labermaier, C., Häusl, AS, Zhao, G., Harbich, D., et al. (i pressen). Homer1 / mGluR5-aktivitet modererar sårbarheten för kronisk social stress. Neuropsychopharmacology. doi: 10.1038 / npp.2014.308
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Yüksel, C. och Öngür, D. (2010). Magnetisk resonansspektroskopi studier av glutamatrelaterade abnormiteter vid humörstörningar. Biol. Psykiatri 68, 785-794. doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.06.016
CrossRef Full Text | Google Scholar
Zarei, M., Mataix-Cols, D., Heyman, I., Hough, M., Doherty, J., Burge, L., et al. (2011). Förändringar i volymen av grå substans och vit materia mikrostruktur hos ungdomar med tvångssyndrom. Biol. Psykiatri 70, 1083-1090. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.06.032
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Nyckelord: mGluR5, PET, humörstörningar, missbruk, ångest
Citat: Terbeck S, Akkus F, Chesterman LP och Hasler G (2015) Rollen av metabotrop glutamatreceptor 5 i patogenesen av humörsjukdomar och missbruk: kombination av preklinisk bevisning med humanstudier av posititronutsläppstomografi (PET). Främre. Neurosci. 9: 86. doi: 10.3389 / fnins.2015.00086
Mottagen: 07 januari 2015; Godkänd: 27 februari 2015;
Publicerad: 18 March 2015.
Redigerad av:
Ashok Kumar, University of Florida, USA
Recenserad av:
Karthik Bodhinathan, Sanford Burnham Medical Research Institute, USA
Amber M. Muehlmann, University of Florida, USA
Copyright © 2015 Terbeck, Akkus, Chesterman och Hasler. Detta är en artikel med öppen åtkomst som distribueras enligt villkoren i Creative Commons Attribution License (CC BY). Användning, distribution eller reproduktion i andra forum är tillåten, förutsatt att den ursprungliga författaren eller licensgivaren krediteras och att den ursprungliga publikationen i denna tidskrift är citerad i enlighet med godkänd akademisk praxis. Ingen användning, distribution eller reproduktion tillåts som inte överensstämmer med dessa villkor.
* Korrespondens: Sylvia Terbeck, Psykologiska institutionen, Humanistiska fakulteten, Plymouth University, PL4 8AA, Plymouth, Storbritannien [e-postskyddad]
Psykiatriska störningar och glutamatbaserad intervention hos människor
Psykiska störningar är mycket heterogena och medmorbiditet är vanligt. Vanliga psykiatriska farmakologiska behandlingar baseras emellertid på relativt få patofysiologiska mekanismer, till exempel ökning av tillgängligheten av monoamin i ångest och depression. Det finns således ett brådskande behov av att förbättra och utveckla psykiatriska behandlingar, och metabotropiskt glutamatbaserat farmakologiskt ingripande är en lovande utveckling i detta avseende (Agid et al., 2007).
De flesta mänskliga prövningar har utförts i fall av bräckligt X-syndrom (FXS). MGluR5-teorin om FXS innebär att bristen på ömtåligt X-mental retardationsprotein (FMRP) resulterar i överdriven glutamatergisk signalering via mGluR5 (Bear et al., 2004). Detta leder till ökad lokal mRNA-översättning vid synaps eftersom FMRP inte är närvarande för att reglera processen. Slutligen försvagar synapset och resulterar i ett ökat antal längre omogna dendritiska ryggrad, vilket kan förklara den intellektuella funktionsnedsättningen som finns hos FXS-patienter. Denna funktionshinder är förknippad med humör och ångestsymtom och är vanligtvis förekommande med funktioner som är vanliga vid autismspektrumstörning, inklusive fördröjningar i tal- och språkutveckling, nedsatt sinnesori och försämrad social och emotionell behandling samt repetitivt beteende (Garber et al., 2008). Preliminärt och indirekt bevis för att mGluR5-antagonisten kan förbättra sociability i FXS (Burket et al., 2014) förhoppningar hoppas att läkemedel som riktar sig mot mGluR5 kan vara av klinisk användning vid vanliga psykiatriska tillstånd i samband med nedsatt system för sociala processer som autism, schizofreni och depression. Vidare kan det observerbara repetitiva beteendefenotypen i FXS föreslå en delad patofysiologi bland andra psykiatriska störningar som tvångssyndrom (OCD) och missbruk.
Trots att det har skett en ökning av den vetenskapliga kunskapen och forskningen om mGluR5 har läkemedelsutvecklingsinsatserna varit relativt misslyckade (Agid et al., 2007). Läkemedel som riktar sig mot de jonotropa receptorerna ger vanligtvis många biverkningar och nuvarande läkemedelsutvecklingsstrategier har ännu inte producerat selektiva mål för jonotropa receptorer som kan minska potentiella biverkningar. Exempelvis ger jonotropa receptorantagonister biverkningar hos människor som inkluderar minnesförlust, psykotiska episoder och stroke (Swanson et al., 2005). De ogynnsamma bieffekterna kan inträffa eftersom jonotropa glutamatreceptorer har en allestädeshaltig fördelning, medan metabotropa receptorer är mer ojämna och selektivt fördelade (Krystal et al., 2010). Som en följd har den senaste läkemedelsutvecklingen fokuserat på föreningar som riktar sig mot metabotropa receptorer förutsatt att sådana droger kommer att associeras med färre biverkningar än de som binder till de snabbverkande jonotropa receptorerna.
I följande avsnitt kommer vi att granska bevis från mänskliga PET-studier beträffande mGluR5-deltagande i humörsjukdomar och missbruk och jämföra dessa resultat med djurstudier. Dessutom kommer vi att beskriva några hjärnplatser för mGluR5-aktivitet hos människor och slutligen föreslå ett tillvägagångssätt hur direkt och indirekt mGluR5-aktivitet kan vara involverad i mänskliga psykiatriska syndrom.
mGluR5, patologisk ångest och humörsjukdomar
Patologisk ångest
Patologisk ångest uppträder i ångestsjukdomar, inklusive generaliserad ångestsyndrom, panikstörning (de vanligaste psykiatriska tillstånden över hela världen, Första och Gibbon, 1997), men också i andra utbredda psykiatriska tillstånd som depression och tvångssyndrom (OCD). Dessa psykiatriska tillstånd orsakar betydande försämringar i både social och yrkesmässig funktion, vilket leder till hälsokostnadsbördor och patientlidande (Första och Gibbon, 1997). Generellt kan ångest associeras med överdriven hjärnans excitabilitet (Harvey och Shahid, 2012).
Preklinisk neurobiologisk forskning
Resultat från ett stort antal preskliniska djurförsök har bestämt effekten av mGluR5-antagonistbehandling i ångest. Swanson et al. (2005) granskade djurstudier på läkemedel som riktar sig mot mGluR5 på ångestliknande beteenden. De drog slutsatsen att mGluR5 antagonistisk behandling för det mesta ledde till anxiolytiska reaktioner hos försöksdjur. I synnerhet observerades effekter som reducerad rädsla med kondition, frysning, ökad chock och straffaccept och ökade sociala interaktioner observerades. Exempelvis ökade en enstaka dos av 2-metyl-6- (fenyletynyl) pyridin (MPEP) den tid som råttorna tillbringade i en öppen labyrints öppna arm utan att påverka planering eller motoriskt beteende (Tatarczyńska et al., 2001). Krystal et al. (2010) granskade prekliniska djurstudier som undersökt mGluR5-antagonister (MTEP, MPEP, fenobam) i musmodeller av ångest. Dessa studier använde olika utfallsåtgärder, såsom utrotning av räddningskonditionering och svar i den förhöjda plus labyrinten, för att bedöma effektiviteten av läkemedelsbehandlingar. Av de undersökta studierna rapporterade 88.45% en anxiolytisk effekt med mGluR5-antagonister (Krystal et al., 2010). Mer nyligen publicerades en annan recension om ångestforskning i djurmodeller som undersökte effekten av jonotropa och metabotropa glutamatreceptorantagonistinterventioner (Riaza Bermudo-Soriano et al., 2012). När det gäller mGluR5 listade författarna 43 djurstudier av ångest och alla utom två visade anxiolytiska effekter.
Human Studies
Inledande bevis för hypotesen att glutamatfunktionen är onormal vid ångestsjukdomar kom från MRS-forskning. Exempelvis visade forskarna att i jämförelse med friska kontroller visade patienter med social ångestsyndrom signifikant högre glutamatnivåer i den främre cingulära cortexen (ACC) (FAC) (single-voxel high-field 1H-magnetisk resonansspektroskopi)Phan et al., 2005). Dessutom fann forskningen ökad global glutamatkoncentration hos 10-patienter med social fobi (Pollack et al., 2008). Såsom nämnts tidigare kunde dessa studier emellertid inte bestämma vilka glutamatreceptorer som associerades med överdriven glutamataktivitet.
Med hjälp av PET-forskningsmetodik var vi nyligen de första som visade relationer mellan mGluR5 och ångest, i Major Depressive Disorder (MDD) och OCD. I en studie undersökte vi mGluR5 Distribution Volume Ratio (DVR) hos 10 patienter med OCD och 10 hälsosamma kontroller med hjälp av [11C] ABP688 PET (Akkus et al., 2014). Vi anställde Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (Y-BOCS) som en klinisk mätning av OCD-symptomens svårighetsgrad. Vi observerade signifikanta positiva korrelationer mellan Y-BOCS obsessionsresultat och mGluR5 DVR i regioner av amygdala, ACC och medial orbitofrontal cortex (Akkus et al., 2014). Dessa hjärnområden har tidigare varit inblandade i OCD-patofysiologi. I själva verket har strukturella hjärnanormaler i amygdala, ACC och orbitofrontala cortex konsekvent associerats med OCD (Rosenberg och Keshavan, 1998; Szeszko et al., 2008; Van den Heuvel et al., 2009). Med tanke på att strukturella avbildningsstudier har givit bevis för en positiv korrelation mellan OCD-svårighetsgraden och den gråa volymen (Zarei et al., 2011), ökad mGluR5-bindning i OCD kan återspegla en ökad densitet av neuroner. Även om DSM-5 OCD inte betraktas längre som en ångestsyndrom, upplever de flesta OCD-patienter ångestsymtom. I ett relativt stort kliniskt prov har vi tidigare visat att OCD-patienter med tvångstankar har en särskilt hög förekomst av ångestsymtom och störningar (Hasler et al., 2005). I det här dokumentet föreslog vi att obsessions som involverar stress, ångest eller konflikt, sålunda kan associeras med ökad glutamatergisk neurotransmission i amygdala, ACC och orbitofrontal cortex.
Sammanfattningsvis stöder resultaten från de senaste studierna med olika forskningsmetoder hypotesen att glutamatfunktionen är onormal i nyckelområdena i det limbiska systemet i humörsjukdomar relaterade till ångest. Den onormala funktionen är sannolikt också relaterad till mGluR5-receptorn. Eftersom preklinisk samt PET-forskning visade ett konsekvent resultatmönster, föreslår vi att antagonistisk mGluR5-behandling skulle ge betydande anxiolytiska effekter hos patienter som lider av patologisk ångest.
Major Depression Disorder (MDD)
Preklinisk neurobiologisk forskning
I sin recension, Krystal et al. (2010) beskriver resultaten av åtta studier som undersöker mGluR5-antagonisterna MTEP och MPEP i djurmodeller av depression. Jämfört med behandlingssuccesen för ångeststörningar rapporterade författarna att endast 62.5-75% funnit en tydlig antidepressiv effekt, även om behandling med den jonotropa NMDA-antagonisten ketamin har visat sig leda till snabba antidepressiva effekter, även hos behandlingsresistenta patienter (Pittenger et al., 2006).
Human Studies
En nyligen granskad granskning av 13 MRS studier av humörsjukdomar. Författarna rapporterade att dessa studier konsekvent fann bevis för att glutamat reducerades i MDD (Hasler et al., 2007; Yüksel och Öngür, 2010). I synnerhet fanns reducerade glutamatnivåer i ACC, vänster dorsolateral prefrontal cortex, dorsomedial prefrontal cortex, ventromedial prefrontal cortex, amygdala och hippocampus. En senare granskning av studier som använde MRS för att undersöka glutamat i MDD bekräftade att glutamatkoncentrationen i ACC var konsekvent reducerad (Luykx et al., 2012). I den occipitala cortexen konstaterades ökat glutamat av vissa forskare, som var högst i den melankoliska undergruppen hos patienter med MDD (Sanacora et al., 2008).
I en tidigare studie erhölls PET-bilder av mGluR5-receptorbindning i 11-unmedikerade patienter med MDD och 11-friska kontroller (Deschwanden et al., 2011). Vi hittade minskad regional mGluR5 bindning i prefrontal cortex, cingulär cortex, insula, thalamus och hippocampus hos patienter som lider av depression. Vidare korrelerades svårighetsgraden av depression med mGluR5-bindning i hippocampus. Vi föreslog att dessa fynd indikerar minskad mGluR5-neurotransmission i depression, eventuellt som ett resultat av basala eller kompensationsförändringar i glutamatsystemaktiviteten. Dessutom undersökte vi mängden mGluR5-uttryck i post mortem-hjärnprover av 15-deprimerade patienter och 15-matchade kontroller (Deschwanden et al., 2011). Vi observerade reducerat mGluR5-uttryck i prefrontal cortex i prover erhållna från deprimerade individer. Reducerat NMDA-receptoruttryck i postmortemhinnan hos deprimerade patienter rapporterades också (Feyissa et al., 2009). Det har faktiskt föreslagits att antidepressiva egenskaper hos mGluR5-antagonister kan innebära inhibering av NMDA-receptor. Detta kan medföra neurotransmission och / eller induktion av hjärnavledande neurotropfaktorgenuttryck i hippocampusen (Legutko et al., 2006). Vidare visade en ny studie att sömnberövning ökar mGluR5 tillgänglighet hos friska människor (Hefti et al., 2013). I främre cingulate cortex, insula, medial temporal lobe, parahippocampal gyrus, striatum och amygdala korrelerade denna ökning signifikant med effekten av sömnbrist, vilket återspeglas av ökad subjektiv sömnighet. Denna studie antyder att en ökning av mGluR5 kan vara en neurobiologisk mekanism som förklarar sömnbristens höga antidepressiva effekt. Prekliniska studier bekräftar vår hypotes om sambandet mellan mGluR5, sömn och depression. I synnerhet ger en studie på mGluR5 knock-out möss viktiga bevis för att mGluR5 är inblandad i att forma stabiliteten för NREM sleep-REM sleep state övergångar, NREM långsam vågaktivitet och homeostatisk respons på sömnförlust (Ahnaou et al., 2015).
Sammanfattningsvis finns det konvergerande bevis från djur-, postmortem-, MRS- och PET-studier att det centrala glutamatsystemet är viktigt involverat i patofysiologin av MDD. Däremot tyder på att mGluR5-antagonism inte kan hjälpa patienter som lider av MDD direkt. Detta överensstämmer med vårt konstaterande av reducerat mGluR5-uttryck i MDD-patienter. Det kan spekuleras att läkemedel som riktar sig mot mGluR5-systemet kan vara särskilt användbara hos deprimerade patienter med comorbid ångest, missbruksstörningar och / eller nedsatta cirkadiska rytmer. Vidare är försvagningar i systemen för sociala processer vanligen förknippade med MDD. Dåliga sociala färdigheter har visat sig vara en viktig riskfaktor för depression (Segrin, 2000). Sådana underskott inklusive paralinguistiska och språkliga beteenden och försämringar i ansiktsuttryck, blick, hållning och gest, som är jämförbara med de som observerats vid FXS och autismspektrum störning. Vidare beträffande sociala färdigheter visade experiment i möss utsatta för kronisk social stress att Homer1 / mGluR5-kopplingen stördes, vilket tyder på att mGluR5 natten modererar depressiv sårbarhet mot social stress (Wagner et al., I press). Dessutom har mGluR5-undertryck i musmodeller av sociala underskott lett till normalisering av sociala interaktioner (Chung et al., 2015). Tillsammans ger dessa studier prekliniska bevis för att mGluR5 spelar viktiga roller i de sociala orsakerna till depression och de sociala underskotten som ofta observeras hos deprimerade patienter. Som ett resultat kan läkemedel som riktar sig mot mGluR5 spela en viktig roll för att förhindra utveckling av depression hos ungdomar med sociala underskott och kan hjälpa till att behandla sociala underskott och låg psykosocial funktion hos patienter med MDD.
mGluR5 och Addiction
Addiction kännetecknas av fortsatt läkemedelsintag trots negativa följder, upprepade misslyckade försök att stoppa eller minska narkotikamissbruk och symtom på tolerans och uttag. Även om dopaminsystemet spelar en nyckelroll vid akut belöningsprocessering (Kalivas och Volkow, 2005) finns det växande bevis som medför glutamatergisk neurotransmission i beroende (Krystal et al., 2010).
Preklinisk neurobiologisk forskning
I 2001 publicerades en seminal studie om mGluR5 och missbruk (Chiamulera et al., 2001). Författarna visade att möss som saknade mGluR5-receptorn misslyckades med att förvärva intravenös kokain självadministrering trots att ökade extracellulära dopaminnivåer i kärnan accumbens efter akut injektion. Många uppföljande djurstudier har visat att mGluR5-receptorantagonisterna MPEP och MTEP minskar självadministrering av beroendeframkallande läkemedel, såsom kokain och nikotin (Kalivas, 2009). Olive (2005) granskade djurstudier relaterade till narkotikamissbruk och föreslog att det finns bevis för att mGluR5 kan vara involverad i utveckling, belöning perception och återfall av narkotikamissbruk såsom kokain, morfin, nikotin och etanol. Författarna beskrev bevis från djurstudier att mGluR5-antagonister minskade självadministrering av läkemedlet, liksom efterföljande läkemedelssökande beteende. Till exempel nyligen upptäcktes det i en bavianmodell av binge-ätstörning att MTEP minskade godisförbrukningen utan att ändra candysökande beteende (Bisaga et al., 2008). Forskning föreslog att minskningen av matintaget associerat med användning av mGluR5-receptorantagonisten kan relateras till en minskning av det förstärkande värdet av de förstärkande stimuliema (Bisaga et al., 2008). Dessutom rapporterade forskning signifikanta ökningar i mGluR5 mRNA-nivåer i nukleär accumbens och dorsolateral striatum efter upprepad kokainadministration i experimentella råttor (Bisaga et al., 2008).
Human Studies
Med hjälp av autoradiografi i hjärnvävnadsprover efter mortem erhållna från patienter som lider av alkoholstörningar och friska kontroller, fann man att 30-40% högre mGluR1 / 5 bindningsdensitet i hippocampus och striatum var hos patienter som lider av alkoholstörningarKupila et al., 2012). Detta resultat antyder att mGluR5-receptorensitet kan ökas i vissa hjärnområden av alkoholberoende patienter. Nyligen använde vi PET för att mäta mGluR5-receptorbindning i hjärnan hos individer med nikotinberoende (Akkus et al., 2013). Vi hittade en global minskning av mGluR5 DVR i den gråa delen av 14 rökare jämfört med icke-rökare (se figur 2). De mest framträdande reduktionerna hittades i den högra och vänstra mediala orbitofrontala cortexen. Vi föreslog att minskningen av mGluR5-receptorbindning kan vara en långvarig anpassning till kroniska ökningar av glutamat inducerad genom kronisk nikotinadministration. Denna anpassning förefaller vara specifik för nikotinberoende eftersom det inte har hittats hos kroniska icke-rökfria kokainanvändare (Hulka et al., 2014).
BILD 2
Figur 2. Bilden visar den genomsnittliga hjärnupptagningen av mGluR5 DVR i de tre diagnostiska grupperna. Hjärnupptaget är synligt minskat hos rökare och ex-rökare. Bilderna beräknas av PMOD-mjukvaruversion 3 (PMOD Technologies). Från Akkus et al. (2013). Obs! Figuren och dess legend är reproducerad med tillstånd.
Det har faktiskt föreslagits att mGluR5-nedreglering representerar en kompensatorisk neuroadaptation (Kalivas, 2009), en förstärkare av läkemedelsinducerad belöning (Rutten et al., 2011) eller en faktor som medierar effekterna av kontextuella signaler i konditionerade beteendemässiga svar (Tronci et al., 2010). Figur 3 presenterar ett tillvägagångssätt av mGluR5 dysfunktion i beroende.
BILD 3
Figur 3. mGluR5 deltagande i beroende.
Som framgår av fig 3, tidigare forskning stöder tanken att mGluR5 är involverad i tre viktiga skeden av beroende, i utveckling och förvärv, i läkemedlets förstärkningsvärde, liksom i beroendeframkallande återfall. Det kan antydas att varje funktion övervägande beskrivs av olika hjärnregioner, vilket också visar hög mGluR5-receptordensitet, och som har visat sig visa minskad mGluR5-densitet i vår PET-forskning (Deschwanden et al., 2011). Kalivas (2009) utvecklat en omfattande glutamatmodell av beroende. Författaren föreslog att missbruk var förknippad med dysfunktion i glutamathemostas mellan viktiga områden i kortikostriatala hjärnkretsar, däribland amygdala, nucleus accumbens (NA), prefrontal cortex och motorcortex. Som vi föreslår i Figur 3, för det första ("Motivationskomponent") kan prefrontal cortex förmedla motivation och kognitiv kontroll under de inledande faserna av utveckling av narkotikamissbruk. Den prekliniska studien av Chiamulera et al. (2001) föreslår att mGluR5 krävs i denna fas av beroendeframkallande genom att förmedla de fördelaktiga egenskaperna hos droger av missbruk. För det andra ("Reward-komponent") har Nucleus Accumbens (NA) visat sig påverka läkemedlets givande värde, inte bara via dopamin utan även via mGluR5-aktivitet (Bisaga et al., 2008). Särskilt försämrades försämring av glutamatöverföringen mellan den prelimbiska cortexen och NA, så att läkemedelssökning initierades av ett större beroende av lärt beteende associerat med NMDA / mGluR5-receptorsystemet (Kalivas, 2009). Och för det tredje ("Drug Seeking component") stöder viss forskning att mGluR5 är involverad i högre beroende av motorprocesser, vilket reducerar kognitiv kontroll via striatum (Kupila et al., 2012). Vår egen publicerade och opublicerade forskning tyder på att mGluR5 nedreglering är förknippad med ökad risk för återfall hos ex-rökare (Akkus, PNAS). Denna nedreglering kan vara patogen eller otillräcklig kompensationsförändring. Sammantaget föreslår den nuvarande forskningen att läkemedel som riktar sig mot mGluR5 kan förbättra behandlingar av missbruksstörningar i olika stadier av deras utveckling.
Diskussion
De övervakade bevisen tyder på högt engagemang av mGluR5 inom ångest, OCD, MDD, liksom missbruk, och att behandling med mGluR5-målmedicinering kan vara bra även hos människor. Patogenesen av humör och ångestsymtom associerade med OCD kan emellertid skilja sig från humör och ångestsymptom som inte är relaterade till OCD. Som ett resultat kan förekomsten av tvångssyndrom vara en viktig förutsägelse för antidepressiva och anxiolytiska reaktioner på läkemedel som riktar sig mot mGluR5. Dessutom har vi föreslagit att läkemedel som riktar sig mot mGluR5-systemet kan bidra till att öka motståndet mot social stress och förbättra sociala underskott i depression. Eftersom den sociala stressen är den viktigaste icke-genetiska riskfaktorn för depression och sociala underskott är nära kopplade till minskningar av social funktion och livskvalitet är dessa resultat från djurstudier av hög vetenskaplig och klinisk relevans.
Nyligen har National Institute of Mental Health (NIMH) initierat ett nytt, state-of-the-art-projekt: The Research Domain Criteria (RDoC). Detta speglar genomförandet av NIMH Strategy 1.4 "Utveckla, för forskningsändamål, nya sätt att klassificera psykiska störningar baserat på dimensioner av observerbart beteende och neurobiologisk åtgärd."http://www.nimh.nih.gov/research-priorities/strategic-objectives/strategic-objective-1.shtml). Detta initiativ var resultatet av omstrukturering av rigida DSM-kategorier, varav de flesta utvecklades också före neurovetenskaplig forskning (Morris och Cuthbert, 2012). RDoC beskriver fem domäner eller konstruktioner; Negativt valensystem, Positivt valenssystem, Kognitiva system, System för sociala processer, Arousal / reglersystem. I enlighet med de granskade bevisen för involvering av mGluR5 i MDD och OCD, föreslår vi att mGluR5-aktivitet kan direkt associeras med negativa valenssystemet, vilket innefattar observerbara faktorer som rädsla, hot, fördröjd hot, förlust och frustrerad icke- pris. Således, som granskade studier föreslår, bör antagonistisk behandling med mGluR5 minska de observerbara symptomen. Vidare föreslår vi att mGluR5-behandling också kan vara till nytta vid "positiva valenssjukdomar", såsom beroende och depression, via onormal mGluR5-aktivitet på hjärnstruktur och funktion relaterad till den glutamatergiska NMDA-receptorn som är funktionellt kopplad till mGluR5 och viktigare involverad i belöning . Till exempel, Simonyi et al. (2010) granskade många djurstudier som använde mGluR5-receptorantagonister i knockout-möss för att bestämma rollen av mGluR5 i lärande och minne. Hämmande lärande, såsom passiv undvikande lärande, är en väletablerad uppgift i djurmodeller som används för att studera hippocampala inlärningsprocesser och har visats i många studier för att vara beroende av mGluR5-receptorn (Simonyi et al., 2010). Exempelvis visade forskning att hyperexpression av mGluR5-protein i CA3 under kort och CA1 långsiktig potentiering hos råttor (Riedel et al., 2000). Hyman (2005) presenterade en biologisk modell av missbruk som innehåller onormala neurala processer för lärande och minne som utgör de grundläggande elementen i beroende. Författarna föreslog att långsiktig potentiering, som inkluderar förändringar i tillgängligheten av glutamatreceptorer och reglering av genuttryck som potentiellt viktiga mekanismer för de läkemedelsinducerade förändringarna som finns i de onormala kretsar som är förknippade med narkotikamissbruk. Slutligen studierna om mGluR5 och sömnhemostas (Hefti et al., 2013; Ahnaou et al., 2015) föreslår en viktig roll för mGluR5 i RDoC: s upphetsning och modulerande systemdomän.
Figur 4 sammanfattar de processer som föreslås för att mediera mGluR5-verkan i humörsjukdomar och missbruk. Toppen av figuren 4 avbildar mGluR5-hjärnregioner med hög densitet amygdala, hippocampus, striatum, NA och prefrontal cortex. Psykiatriska syndrom matchas med dessa regioner. mGluR5-aktivitet, som föreslås i amygdala, kan förmedla primär emotionell upphetsning, såsom ångest och depression. Vi har beskrivit hur två möjliga vägar; socialt fungerande och lärande, kan förmedla de andra processerna. Sålunda har mGluR5-aktivitet visat sig vara involverad i inlärning och således kan man via aktivitet i hippocampus, NA och striatum vara inblandad i minne och belöning, kognitiv kontroll och motivation, vilket också är involverat i missbruk (Se även Figur 3). Slutligen har vi föreslagit hur mGluR5 kan relateras till det sociala stressresponset och de sociala underskotten, vilket kan vara relevant för ett brett spektrum av psykiatriska förhållanden. Tabell 2 ger en översikt över RDoC-området med nedsatt försämring, den associerade kliniska bilden och mGluR5-medverkan.
BILD 4
Figur 4. Sammanfattning av mGluR5-mekanismer.
TABELL 2
Tabell 2. RDoC och mGluR5.
Slutliga anmärkningar
Denna översyn beskrev involveringen av mGluR5 i humörstörningar, OCD och beroende och jämförde preklinisk med human forskning, särskilt PET-forskning. Vi jämförde därmed olika metodologiska tillvägagångssätt, såsom djurforskning, MRS och PET-studier. Vi föreslår att en stark direkt anxiolytisk effekt skulle vara närvarande om mGluR5 antagonistisk behandling initierades i humana kliniska studier (RDoC). mGluR5-överaktivitet har också rapporterats i FXS, vilket kännetecknas av viktiga sociala underskott. Som en följd av detta kan mGluR5-aktivitet inte bara normalisera aktiviteten i negativa valenssystem och upphetsningssystem, men dämpa också försämringar i systemen för sociala processer (RDoC). Detta är av hög klinisk betydelse, eftersom dålig social funktion är ett viktigt resultat av vanliga psykiatriska tillstånd som ocd, depression och missbruk, vilket leder till enormt personligt lidande och viktiga indirekta kostnader för samhället. Och slutligen visades också att mGluR5 hade ett betydande engagemang i narkotikamissbruk, föreslog att den främst orsakades av att öka läkemedlets belöningsvärde. mGluR5 antagonistiskt ingripande skulle således vara mest effektivt för behandling av patologisk ångest och beroende och för att förbättra social spänningsförmåga och social funktion.
Intresseanmälan
Dr Terbeck, Dr Chesterman och Dr Akkus har ingen intressekonflikt. Dr Hasler har fått bidragsfinansiering från Novartis, som producerar och testar droger riktade mot mGluR5.
Referensprojekt
Abe, T., Sugihara, H., Nawa, H., Shigemoto, R., Mizuno, N. och Nakanishi, S. (1992). Molekylär karakterisering av en ny metabotrop glutamatreceptor mGluR5 kopplad till inositolfosfat / Ca2 + -signaltransduktion. J. Biol. chem. 267, 13361-13368.
PubMed Abstract | Hela texten | Google Scholar
Agid, Y., Buzsáki, G., Diamond, DM, Frackowiak, R., Giedd, J., Girault, J.-A., et al. (2007). Hur kan läkemedelsupptäckt för psykiatriska störningar förbättras? Nat. Rev. Drug Discov. 6, 189-201. doi: 10.1038 / nrd2217
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Akkus, F., Ametamey, SM, Treyer, V., Burger, C., Johayem, A., Umbricht, D., et al. (2013). Markerad global minskning av mGluR5-receptorbindning hos rökare och ex-rökare bestämd av [11C] ABP688 positronutsläppstomografi. Proc. Natl. Acad. Sci. usa. 110, 737-742. doi: 10.1073 / pnas.1210984110
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Akkus, F., Terbeck, S., Ametamey, SM, Rufer, MD, Treyer, V., Burger, C., et al. (2014). Metabotrop glutamatreceptor 5-bindning hos patienter med tvångssyndrom. Int. J. Neuropsychopharmacol. 17, 1915-1922. doi: 10.1017 / S1461145714000716
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Ametamey, SM, Kessler, LJ, Honer, M., Wyss, MT, Buck, A., Hintermann, S., et al. (2006). Radiosyntes och preklinisk utvärdering av11CABP688 som en sond för avbildning av den metabotropa glutamatreceptorsubtypen 5. J. Nucl. Med. 47, 698-705.
PubMed Abstract | Hela texten | Google Scholar
Anderson, JJ, Bradbury, MJ, Giracello, DR, Chapman, DF, Holtz, G., Roppe, J., et al. (2003). In vivo receptorbeläggning av mGlu5-receptorantagonister med användning av den nya radioliganden [3 H] 3-metoxi-5- (pyridin-2-ylethynyl) pyridin). Eur. J. Pharmacol. 473, 35–40. doi: 10.1016/S0014-2999(03)01935-6
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Ahnaou, A., Raeymaekers, L., Steckler, T. och Drinkenbrug, WHIM (2015). Relevans för metabotropisk glutamatreceptor (mGluR5) vid reglering av NREM-REM sömncykel och homeostas: Bevis från mGluR5 (- / -) möss. Behav. Brain Res. 282, 218-226. doi: 10.1016 / j.bbr.2015.01.009
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Bär, MF, Huber, KM och Warren, ST (2004). MGluR-teorin om bräcklig X-mental retardation. Trender Neurosci. 27, 370-377. doi: 10.1016 / j.tins.2004.04.009
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Berg, D., Godau, J., Trenkwalder, C., Eggert, K., Csoti, I., Storch, A., et al. (2011). AFQ056 behandling av levodopa-inducerad dyskinesi: resultat av randomiserade 2-kontrollerade studier. Mov. Disord. 26, 1243-1250. doi: 10.1002 / mds.23616
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Berry-Kravis, E., Hessl, D., Coffey, S., Hervey, C., Schneider, A., Yuhas, J., et al. (2009). En pilot öppen etikett, enkeldosprovning av fenobam hos vuxna med ömtåligt X-syndrom. J. Med. Genet. 46, 266-271. doi: 10.1136 / jmg.2008.063701
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Bisaga, A., Danysz, W. och Foltin, RW (2008). Antagonism av glutamatergiska NMDA- och mGluR5-receptorer minskar konsumtionen av mat i baboonmodellen av binge-ätstörning. Eur. Neuropsychopharmacol. 18, 794-802. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2008.05.004
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Boer, K., Encha-Razavi, F., Sinico, M. och Aronica, E. (2010). Differentiell fördelning av grupp I metabotropa glutamatreceptorer vid utveckling av human cortex. Brain Res. 1324, 24-33. doi: 10.1016 / j.brainres.2010.02.005
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Brennan, BP, Rauch, SL, Jensen, JE och Pope, HG (2012). En kritisk granskning av magnetisk resonansspektroskopi studier av obsessiv-kompulsiv sjukdom. Biol. Psykiatri 73, 31-24. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.06.023
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Burket, JA, Benson, AD, Tang, AH och Deutsch, SI (2014). Rapamycin förbättrar sällskapligheten i BTBR-musmodellen av autismspektrumstörningar. Brain Res. Tjur. 100, 70-75. doi: 10.1016 / j.brainresbull.2013.11.005
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Chiamulera, C., Epping-Jordan, MP, Zocchi, A., Marcon, C., Cottiny, C., Tacconi, S., et al. (2001). Förstärkande och lokomotoriska stimulanseffekter av kokain saknas i mGluR5 noll mutanta möss. Nat. Neurosci. 4, 873-874. doi: 10.1038 / nn0901-873
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Chung, W., Choi, SY, Lee, E., Park, H., Kang, J., Park, H., et al. (2015). Sociala underskott i IRSp53-mutanta möss förbättrades genom NMDAR och mGluR5-undertryckning. Nat. Neurosci. 18, 435-442. doi: 10.1038 / nn.3927
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Cleva, RM och Olive, MF (2011). Positiva allosteriska modulatorer av typ 5-metabotropa glutamatreceptorer (mGluR5) och deras terapeutiska potential för behandling av CNS-störningar. molekyler 16, 2097-2106. doi: 10.3390 / molekyler16032097
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Deschwanden, A., Karolewicz, B., Feyissa, AM, Treyer, V., Ametamey, SM, Johayem, A., et al. (2011). Minskad metabotrop glutamatreceptor 5-densitet vid större depression bestämd genom [(11) C] ABP688 PET- och postmortemstudie. Am. J. Psychiatry 168, 727-734. doi: 10.1176 / appi.ajp.2011.09111607
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Erickson, CA, Mullett, JE och McDougle, CJ (2009). Open-label memantin i bräckligt X-syndrom. J. Autism Dev. Disord. 39, 1629-1635. doi: 10.1007 / s10803-009-0807-3
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Erickson, CA, Early, M., Stigler, KA, Wink, LK, Mullett, JE och McDougle, CJ (2011). En öppen naturalistisk pilotstudie av acamprosat hos ungdomar med autistisk störning. J. Child Adolesc. Psychopharmacol. 21, 565-569. doi: 10.1089 / cap.2011.0034
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Först, MB och Gibbon, M. (1997). Användarhandbok för den strukturerade kliniska intervjun för DSM-IV Axis I Disorders SCID-I: Clinician Version. New York, NY: American Psychiatric Pub.
Feyissa, AM, Chandran, A., Stockmeier, CA och Karolewicz, B. (2009). Minskade nivåer av NR2A och NR2B-subenheter av NMDA-receptor och PSD-95 i prefrontal cortex vid större depression. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psykiatri 33, 70-75. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2008.10.005
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Garber, KB, Visootsak, J. och Warren, ST (2008). Bräckligt X-syndrom. Eur. J. Hum. Genet. 16, 666-672. doi: 10.1038 / ejhg.2008.61
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Gass, JT, Osborne, MP, Watson, NL, Brown, JL och Olive, MF (2009). mGluR5-antagonism dämpar metamfetaminförstärkning och förhindrar återinförande av metamfetamin-sökande beteende hos råttor. Neuropsychopharmacology. 34, 820-833. doi: 10.1038 / npp.2008.140
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Harvey, BH och Shahid, M. (2012). Metabotropa och jonotropa glutamatreceptorer som neurobiologiska mål i ångest och stressrelaterade störningar: fokus på farmakologi och prekliniska translationella modeller. Pharmacol. Biochem. Behav. 100, 775-800. doi: 10.1016 / j.pbb.2011.06.014
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Hasler, G., LaSalle-Ricci, VH, Ronquillo, JG, Crawley, SA, Cochran, LW, Kazuba, D., et al. (2005). Obsessiv-kompulsiv sjukdomssymtomdimensioner visar specifika relationer till psykiatrisk komorbiditet. Psykiatrisk Res. 135, 121-132. doi: 10.1016 / j.psychres.2005.03.003
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Hasler, G., van der Veen, JW, Tumonis, T., Meyers, N., Shen, J., och Drevets, WC (2007). Minskad prefrontal glutamat / glutamin och y-aminobutyrsyra nivåer vid större depression bestämd med användning av protonmagnetisk resonansspektroskopi. Båge. Gen. Psykiatri 64, 193-200. doi: 10.1001 / archpsyc.64.2.193
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Hasler, G., van der Veen, JW, Geraci, M., Shen, J., Pine, D. och Drevets, WC (2009). Prefrontala kortikala gamma-aminobutyrsyrahalter i panikstörning bestämd genom protonmagnetisk resonansspektroskopi. Biol. Psykiatri 65, 273-275. doi: 10.1016 / j.biopsych.2008.06.023
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Hefti, K., Holst, SC, Sovago, J., Bachmann, V., Buck, A., Ametamey, SM, et al. (2013). Ökad metabotrop glutamatreceptorsubtyp 5 tillgänglighet i människans hjärna efter en natt utan sömn. Biol. Psykiatri 73, 161-168. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.07.030
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Hyman, SE (2005). Addiction: en sjukdom av lärande och minne. Am. J. Psychiatry 162, 1414-1422. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Hoffpauir, BK och Gleason, EL (2002). Aktivering av mGluR5 modulerar GABAA-receptorfunktionen i retinala amakrina celler. J. Neurophysiol. 88, 1766-1776.
PubMed Abstract | Hela texten | Google Scholar
Hulka, LM, Treyer, V., Scheidegger, M., Preller, KH, Vonmoos, M., Baumgartner, MR, et al. (2014). Rökning men inte kokainanvändning är förknippad med lägre täthet med metabotropisk glutamatreceptor 5 hos människor. Mol. Psykiatri 19, 625-632. doi: 10.1038 / mp.2013.51
CrossRef Full Text | Google Scholar
Kalivas, PW och Volkow, ND (2005). Den neurala grunden för missbruk: en patologi av motivation och val. Am. J. Psychiatry 162, 1403-1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Kalivas, PW (2009). Glutamathemostosthypotesen om missbruk. Nat. Rev. Neurosci. 10, 561-572. doi: 10.1038 / nrn2515
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Krystal, JH, Mathew, SJ, D'Souza, DC, Garakani, A., Gunduz-Bruce, H. och Charney, DS (2010). Potentiella psykiatriska tillämpningar av metabotropa glutamatreceptoragonister och antagonister. CNS-läkemedel 24, 669–693. doi: 10.2165/11533230-000000000-00000
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Kupila, J., Kärkkäinen, O., Laukkanen, V., Tupala, E., Tiihonen, J., och Storvik, M. (2012). mGluR1 / 5-receptordensiteter i hjärnorna hos alkoholiska ämnen: En helhelftar-autoradiografistudie. Psykiatrisk Res. 12, 149-155. doi: 10.1016 / j.pscychresns.2012.04.003
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Koros, E., Rosenbrock, H., Birk, G., Weiss, C. och Sams-Dodd, F. (2007). Den selektiva mGlu5-receptorantagonisten MTEP, liknande NMDA-receptorantagonister, inducerar social isolering hos råttor. Neuropsychopharmacology 32, 562-576. doi: 10.1038 / sj.npp.1301133
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Lea, PM och Faden, AI (2006). Metabotropa glutamatreceptorsubtyp 5-antagonister MPEP och MTEP. CNS Drug Rev. 12, 149-166. doi: 10.1111 / j.1527-3458.2006.00149.x
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Legutko, B., Szewczyk, B., Pomierny-Chamioło, L., Nowak, G. och Pilc, A. (2006). Effekt av MPEP-behandling på hjärnavledande neurotrofisk faktorgenuttryck. Pharmacol. Rep. 58, 427-430.
PubMed Abstract | Hela texten | Google Scholar
Luykx, JJ, Laban, KG, van den Heuvel, MP, Boks, MPM, Mandl, RCW, Kahn, RS, et al. (2012). Region- och statsspecifik glutamatreglering i stor depressiv sjukdom: en metaanalys av (1) H-MRS-fynd. Neurosci. Biobehav. Varv. 36, 198-205. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2011.05.014
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Meldrum, BS (2000). Glutamat som neurotransmittor i hjärnan: översyn av fysiologi och patologi. J. Nutr. 130, 1007.
PubMed Abstract | Hela texten | Google Scholar
Morris, SE och Cuthbert, BN (2012). Forskningsdomänkriterier: kognitiva system, neurala kretsar och dimensioner av beteende. Dialogues Clin. Neurosci. 14, 29-37.
PubMed Abstract | Hela texten | Google Scholar
Olive, MF (2005). mGlu5-receptorer: neuroanatomi, farmakologi och roll i narkotikamissbruk. Curr. Psykiatri Rev. 1, 197-214. doi: 10.2174 / 1573400054065578
CrossRef Full Text | Google Scholar
Phan, KL, Fitzgerald, DA, Cortese, BM, Seraji-Bozorgzad, N., Tancer, ME och Moore, GJ (2005). Anterior cingulate neurokemi i social ångestsyndrom: 1H-MRS vid 4 Tesla. Neuroreport 16, 183–186. doi: 10.1097/00001756-200502080-00024
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Pittenger, C., Krystal, JH och Coric, V. (2006). Glutamatmodulerande läkemedel som nya farmakoterapeutiska medel vid behandling av tvångssyndrom. NeuroRx 3, 69-81. doi: 10.1016 / j.nurx.2005.12.006
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Pollack, MH, Jensen, JE, Simon, NM, Kaufmann, RE och Renshaw, PF (2008). High-field MRS studie av GABA, glutamat och glutamin i social ångestsyndrom?: Svar på behandling med levetiracetam. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psykiatri 32, 739-743. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2007.11.023
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Riaza Bermudo-Soriano, C., Perez-Rodriguez, MM, Vaquero-Lorenzo, C. och Baca-Garcia, E. (2012). Nya perspektiv på glutamat och ångest. Pharmacol. Biochem. Behav. 100, 752-774. doi: 10.1016 / j.pbb.2011.04.010
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Riedel, G., Casabona, G., Platt, B., Macphail, EM och Nicoletti, F. (2000). Fruktkonditioneringsinducerad tid- och subregionspecifik ökning i uttryck av mGlu5-receptorprotein i råtthippocampus. Neuro 39, 1943–1951. doi: 10.1016/S0028-3908(00)00037-X
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Rutten, K., De Vrij, J., Bruckmann, W. och Tzschentke, TM (2011). Farmakologisk blockad eller genetisk knockout av NOP-receptorn förstärker den givande effekten av morfin hos råttor. Drogalkohol Beroende. 114, 253-256. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2010.10.004
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Romano, C., van den Pol, AN och O'Malley, KL (1996). Förbättrat tidigt utvecklingsuttryck av den metabotropa glutamatreceptorn mGluR5 i råtthjärnan: protein, mRNA-splitsvarianter och regional distribution. J. Compar. Neurol. 367, 403-412.
Rosenberg, DR och Keshavan, MS (1998). Mot en neurodevelopmental modell av tvångssyndrom. Biol. Psykiatri 43, 623–640. doi: 10.1016/S0006-3223(97)00443-5
CrossRef Full Text | Google Scholar
Sanacora, G., Zarate, CA, Krystal, JH och Manji, HK (2008). Targeting av det glutamatergiska systemet för att utveckla nya, förbättrade terapeutiska medel för humörsjukdomar. Nat. Rev. Drug Discov. 7, 426-437. doi: 10.1038 / nrd2462
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Schoepp, DD (2001). Avtäckande funktionerna för presynaptiska metabotropa glutamatreceptorer i centrala nervsystemet. J. Pharmacol. Exp. Ther. 299, 12-20.
PubMed Abstract | Hela texten | Google Scholar
Segrin, C. (2000). Sociala färdigheter underskott i samband med depression. Clin. Psychol. Varv. 20, 379–403. doi: 10.1016/S0272-7358(98)00104-4
CrossRef Full Text | Google Scholar
Simonyi, A., Schachtman, TR och Christoffersen, GR (2010). Metabotrop glutamatreceptorsubtyp 5-antagonism vid inlärning och minne. Eur. J. Pharmacol. 639, 17-25. doi: 10.1016 / j.ejphar.2009.12.039
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Soares, DP och Law, M. (2009). Magnetisk resonansspektroskopi i hjärnan: översyn av metaboliter och kliniska tillämpningar. Clin. Radiol. 64, 12-21. doi: 10.1016 / j.crad.2008.07.002
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Swanson, CJ, Bures, M., Johnson, MP, Linden, A.-M., Monn, JA och Schoepp, DD (2005). Metabotropa glutamatreceptorer som nya mål för ångest och stressstörningar. Nat. Rev. Drug Discov. 4, 131-144. doi: 10.1038 / nrd1630
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Szeszko, PR, Christian, C., Macmaster, F., Lencz, T., Mirza, Y., Taormina, SP, et al. (2008). Gråa materiella strukturella förändringar i psykotropa läkemedelsnära pediatrisk obsessiv-tvångssyndrom: en optimerad voxelbaserad morfometri-studie. Am. J. Psychiatry 165, 1299-1307. doi: 10.1176 / appi.ajp.2008.08010033
CrossRef Full Text | Google Scholar
Tatarczyńska, E., Klodzińska, A., Chojnacka-Wójcik, E., Palucha, A., Gasparini, F., Kuhn, R., et al. (2001). Potentiella anxiolytiska och antidepressiva effekter av MPEP, en potent, selektiv och systemiskt aktiv mGlu5-receptorantagonist. Br. J. Pharmacol. 132, 1423-1430. doi: 10.1038 / sj.bjp.0703923
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Tronci, V., Vronskaya, S., Montgomery, N., Mura, D. och Balfour, DJK (2010). Effekterna av mGluR5-receptorantagonisten 6-metyl-2- (fenyletynyl) -pyridin (MPEP) på beteendemässiga svar på nikotin. Psychopharmacology 211, 33–42. doi: 10.1007/s00213-010-1868-x
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Van den Heuvel, OA, Remijnse, PL, Mataix-Cols, D., Vrenken, H., Groenewegen, HJ, Uylings, HBM, et al. (2009). De viktigaste symptomdimensionerna av tvångssyndrom förmedlas av delvis distinkta neurala system. Hjärna 132, 853-868. doi: 10.1093 / hjärna / awn267
CrossRef Full Text | Google Scholar
Wagner, KV, Hartmann, J., Labermaier, C., Häusl, AS, Zhao, G., Harbich, D., et al. (i pressen). Homer1 / mGluR5-aktivitet modererar sårbarheten för kronisk social stress. Neuropsychopharmacology. doi: 10.1038 / npp.2014.308
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Yüksel, C. och Öngür, D. (2010). Magnetisk resonansspektroskopi studier av glutamatrelaterade abnormiteter vid humörstörningar. Biol. Psykiatri 68, 785-794. doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.06.016
CrossRef Full Text | Google Scholar
Zarei, M., Mataix-Cols, D., Heyman, I., Hough, M., Doherty, J., Burge, L., et al. (2011). Förändringar i volymen av grå substans och vit materia mikrostruktur hos ungdomar med tvångssyndrom. Biol. Psykiatri 70, 1083-1090. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.06.032
PubMed Abstract | Hela texten | CrossRef Full Text | Google Scholar
Nyckelord: mGluR5, PET, humörstörningar, missbruk, ångest
Citat: Terbeck S, Akkus F, Chesterman LP och Hasler G (2015) Rollen av metabotrop glutamatreceptor 5 i patogenesen av humörsjukdomar och missbruk: kombination av preklinisk bevisning med humanstudier av posititronutsläppstomografi (PET). Främre. Neurosci. 9: 86. doi: 10.3389 / fnins.2015.00086
Mottagen: 07 januari 2015; Godkänd: 27 februari 2015;
Publicerad: 18 March 2015.
Redigerad av:
Ashok Kumar, University of Florida, USA
Recenserad av:
Karthik Bodhinathan, Sanford Burnham Medical Research Institute, USA
Amber M. Muehlmann, University of Florida, USA
Copyright © 2015 Terbeck, Akkus, Chesterman och Hasler. Detta är en artikel med öppen åtkomst som distribueras enligt villkoren i Creative Commons Attribution License (CC BY). Användning, distribution eller reproduktion i andra forum är tillåten, förutsatt att den ursprungliga författaren eller licensgivaren krediteras och att den ursprungliga publikationen i denna tidskrift är citerad i enlighet med godkänd akademisk praxis. Ingen användning, distribution eller reproduktion tillåts som inte överensstämmer med dessa villkor.
* Korrespondens: Sylvia Terbeck, Psykologiska institutionen, Humanistiska fakulteten, Plymouth University, PL4 8AA, Plymouth, Storbritannien [e-postskyddad]
;
