Sexuellt övergripande aggressivt svar (SCAR): En modell av sexuellt trauma som stör moderat lärande och plasticitet i den kvinnliga hjärnan (2016)

Tracey J. Shors , Krishna Tobön , Gina DiFeo , Demetrius M. Durham  & Han Yan M. Chang

Vetenskapliga rapporter 6, artikelnummer: 18960 (2016)

doi: 10.1038 / srep18960 ·

Abstrakt

Sexuell aggression kan störa processer som är relaterade till inlärning, eftersom kvinnor kommer från pubertet till ung vuxen ålder. För att modellera dessa erfarenheter i laboratoriestudier utvecklade vi SCAR, som står för Sexual Conspecific Aggressive Response. Under puberteten paras en gnagarehona dagligen för 30-min med en sexuellt erfaren vuxen man. Under SCAR-upplevelsen spårar hanen den anogenitala regionen hos honan när hon flyger ur tappar.

Koncentrationerna av stresshormonkortikosteron var signifikant förhöjda under och efter upplevelsen. Dessutom presterade kvinnor som utsattes för den vuxna hane i puberteten inte bra under träning med en associerad inlärningsuppgift, och de lärde sig också bra för att uttrycka moderns beteenden vid mäns sensibilisering. De flesta honor som utsattes för den vuxna hane lärde sig inte ta hand om avkomma under 17-dagar. Slutligen behöll kvinnor som inte uttryckte moderns beteende mindre nybildade celler i deras hippocampus, medan de som uttryckte moderns beteende behöll mer celler, varav de flesta skulle skilja sig åt neuroner inom några veckor. Tillsammans stödjer dessa data SCAR som en användbar laboratoriemodell för att studera de potentiella konsekvenserna av sexuell aggression och trauma för kvinnlig hjärna under puberteten och ung vuxen ålder.

Beskrivning

Trettio procent av kvinnorna världen över upplever någon form av fysiskt eller sexuellt våld under sin livstid1, och ungdomstjejer är mycket mer troliga än att den allmänna befolkningen är offer för våldtäkt, försök till våldtäkt eller sexuella övergrepp2. Nästan en av fyra grundkvinnor upplever sexuell aggression och våld vid universitetet, mest förekommande hos nybörjare och sophomores3. Dessutom är personer med psykisk sjukdom, särskilt de som är fattiga och hemlösa, särskilt mottagliga för sexuell aggression och våld medan de bor på gatorna4,5. Oavsett när eller var, sexuell aggression och missbruk är en av de mest stressiga och traumatiska livsupplevelserna, vilket ofta bidrar till framväxten av negativ påverkan, ångest, underskott i lärande och depression i vuxen ålder6,7,8. Trots den obestridliga sambandet mellan sexuella trauma hos kvinnor och psykiska sjukdomar, vet vi lite om hur sexuell aggression och relaterade erfarenheter förändrar kvinnans hjärna. En orsak är att det inte finns någon etablerad djurmodell för att studera konsekvenserna av sexuella trauma på beteende och neuronfunktion hos kvinnor.

De flesta modeller av stress i laboratorieundersökningar är beroende av exponering för fasthållningsbelastning, simspänningar eller aversiva chocker, vilket inte nödvändigtvis speglar de typer och typer av stressfaktorer som unga kvinnor upplever i det verkliga livet. Men med hjälp av dessa och liknande modeller har vi publicerat ett flertal studier som visar att kvinnliga gnagare svarar väldigt annorlunda än manliga gnagare gör till laboratoriestressorer9. Till exempel förstärks det associativa lärandet av ett klassiskt betingat förhoppningsreaktion efter exponering för en laboratorie stressor hos manliga gnagare men äventyras kraftigt hos kvinnor10,11. Dessa lärandemässiga underskott hos kvinnor åtföljdes av minskningar av densitet hos synaptiska ryggrad i hippocampus. Lärandemässiga underskott hos kvinnor som följd av stress beror på neuronaktivitet i ett antal hjärnregioner, mest anmärkningsvärda hippocampus-, amygdala- och prelimbiska regionen i prefrontal cortex12,13.

Det antas ofta att effekterna av stressinlärning och neuronfunktion hos laboratoriedjur återspeglar förändringar som kan uppstå hos kvinnor som upplever stressiga livshändelser. En erfarenhet som ofta händer till kvinnor och kvinnor av många arter är sexuell aggression och som noterat kan dessa aversiva upplevelser hos kvinnor leda till psykiska komplikationer samt distraherande tankar och drömmar om det förflutna som förhindrar deras förmågor att lära och koncentrera sig. Även för kvinnor som inte fortsätter att utveckla psykisk sjukdom, ger sexuellt traumatiska upplevelser ett varaktigt intryck i sina liv, förmodligen genom förändringar i neuronprocesser relaterade till lärande och minne. Om vi ​​ska förstå de nödvändiga och tillräckliga neuronala och beteendemekanismerna som aktiveras inom kvinnlig hjärna under sexuell aggression måste vi utveckla en laboratoriemodell. För att möta detta behov utvecklade vi en djurmodell som därefter kallas Sexual Conspecific Aggressive Response (SCAR). I SCAR-modellen, Vi fokuserade på kvinnan när hon övergår från puberteten till ung vuxen ålder eftersom det här är den tid då kvinnlig mest sannolikt kommer att stöta på sexuellt aggressiva vuxna män. We valde också denna tidsperiod av praktiska skäl; Den pubescenta kvinnliga råttan är inte fullt kapabel att samla och / eller reproducera eftersom vaginalkanalen inte är helt öppen och / eller östrocykeln är inte fullt utvecklad. Därför kommer interaktioner med en vuxen man inte att producera avkommor. För att efterlikna ett nytt möte med en vuxen man utsattes en pubescent kvinnlig Sprague Dawley-råtta (postnatal dag 35) för en sexuellt erfaren manlig råtta för 30-min i ett sammanhang som skiljer sig från sina hemburar. Mötena spelades in med videoinspelning för att kunna poängsätta beteenden relaterade till aggression och mottagning. De vuxna männen valdes inte för aggression utan var snarare sexuellt erfarna uppfödare från en etablerad koloni. Under experimenten utsattes den unga kvinnan för två olika vuxna män, en i taget, växlade varannan dag, genom puberteten.

I följande experiment beskriver vi beteenden som inträffade under interaktionerna och rapporterar konsekvenserna av dessa interaktioner. För dessa initiala studier fokuserade vi på det fysiologiska stresssvaret eftersom det är viktigt att fastställa att erfarenheten är stressig för kvinnlig gnagare. Koncentrationer av stresshormonet, kortikosteron mättes på grund av att dess höjd indikerar aktivering av hypotalamus-hypofys-adrenal (HPA) -axeln, det primära stressresponset hos däggdjursarter. Vi undersökte därefter effekterna av SCAR-erfarenheten vid inlärning. Vi valde det klassiskt konditionerade ögonblinksvaret eftersom exponering för standardlaboratoriska stressorer stör denna typ av lärande hos vuxna honor, som noterat ovan. Vi valde också denna uppgift, eftersom denna typ av lärande störs också av exponering för en vuxen man14. Om SCAR-upplevelsen skulle störa inlärningen av detta svar kunde man därför dra slutsatsen att social interaktion med hanen inducerar liknande svar på en mer typisk laboratoriestressor (simspänning, svansstimulering) och också att effekten kan sträcka sig från puberteten till vuxen ålder . I en ytterligare uppsättning experiment undersökte vi konsekvenserna av den sociala interaktionen om uttrycket av maternellt beteende hos kvinnan. Utvecklingen och "inlärningen" av mammas vårdande beteenden är förmodligen några av de mest omständigheter som kvinnorna förvärvar. Återigen var målet att utvärdera potentiella resultat som har direkt relevans för beteenden som är meningsfulla för kvinnor men också påverkar överlevnaden hos de flesta arter.

Som en slutgiltig åtgärd betraktade vi de potentiella effekterna av SCAR-erfarenheten på neurogenes i hippocampus. Hippocampus genererar nya neuroner genom livet - tusentals varje dag och nästan dubbelt så många under puberteten15. Många av dessa nya neuroner dör inom några veckor av att genereras om inte en ny inlärningsserfarenhet uppträder16,17. De typer av lärande som håller nya neuroner vid liv är spårkonditionering, rymdnavigationsinlärning och motorisk kompetensinlärning17,18,19. Effekterna av lärande på cellöverlevnad i puberteten liknar dem i vuxenlivet, men eftersom så många fler celler genereras är konsekvenserna av att lära sig (eller inte lära sig) för hjärnintegritet särskilt djupt. I de nuvarande experimenten antog vi att effekterna av SCAR på uttrycket av moderns beteende skulle störa överlevnaden av nybildade celler i hippocampus. Målet var att upprätta ett resultatmål i kvinnlig hjärna som i slutändan påverkas av upprepade möten med den vuxna manen.

Metoder

Online metoder

Manliga och kvinnliga Sprague-Dawley-råttor föddes vid Rutgers University i Psychology Departmet. Tjugoåtta dagar efter födseln, avvänjades djur och hölls i goups av 2-3-män och 2-4-honorar i vanliga plast-shoebox-stilburar (44.5 cm lång vid 21.59 cm bred vid 23.32 cm hög). Kvinnan i moderstudien var inhyst ensam. Djur fick tillgång till mat och vatten AD libitum och upprätthålls i en 12: 12 hr ljusmonk cykel; ljuscykeln började vid 7am och slutade vid 7pm. All hantering och experimentella manipuleringar utfördes i den lätta delen av den dagliga cykeln. Experiment utfördes med fullständig överensstämmelse med de regler och föreskrifter som anges i PHC: s policy för människovård och användning av laboratoriedjur och handledningen för vård och användning av laboratoriedjur. Rutgers University Animal Care and Facilities Committee godkände alla förfaranden.

Experiment 1: Vilka beteenden uttrycks under SCAR?

SCAR-exponeringar började när den pubescenta kvinnan var postnatal dag (PND) 35, medan hankönare varierade i ålder från ungefär 120-160 dagar gamla. Kvinnorna i detta åldersintervall vägde mellan 120-220-g, medan männen vägde mellan 400-700-g. Under experimentell manipulation placerades en pubescent kvinnlig råtta (n = 10) i en ny bur med en vuxen sexuellt erfaren råttan för 30-min. Beteenden under parningen jämfördes med beteenden under en liknande parning mellan en pubescent kvinnlig råtta (n = 10) och en vuxen kvinnlig råtta. Alla förhållanden var desamma, oavsett de enskilda parningarna. Exponeringarna inträffade varje dag i åtta dagar i följd. Den pubescenta kvinnan utsattes för en av två vuxna som växlades varje dag. Samtliga interaktioner var videoinspelade och beteenden handgjordes av två oberoende experter.

Mycket få sexuella intrång inträffade och därför presenteras data inte här. Vi räknade och analyserade tre beteenden enligt följande: 1) anogenital tracking, 2) och 3). Under en anogenital spårningshändelse spårade hanen medan han antagligen snusade kvinnans anogenitala region när hon sprang runt buren. När näsan hos mannen rörde eller nästan rörde kvinnans anogenitala region under en kontinuerlig tid (> 1 sek) ansåg vi detta spårningsbeteende. Under en stift skulle den vuxna hanen effektivt hålla tillbaka kvinnan, vanligtvis genom att sitta ovanpå henne eller vända på ryggen och använda tassarna för att hålla ner henne. Under ett flyktbete satte honan sig upp på sina bakre tassar och sträckte sig till toppen av buren, som om hon försökte fly. Dessa tre beteenden räknades över 30-minuters mötet i 10-minuters intervaller. Som nämnts jämfördes dessa beteenden med samma beteenden uttryckt av en pubescent kvinna när den parades med en vuxen kvinna (kvinna / kvinna).

Resultat Experiment 1

Under den första SCAR-exponeringen var antalet anogenitala spårningar uttryckta av den vuxna hanen (vuxen manlig / kvinnlig kvinna, SCAR) signifikant större jämfört med liknande beteenden uttryckta av en vuxen kvinnlig råtta i parning med en kvinnlig kvinna (hon / hon)t(18) = 6.07; p <0.001; Fig. 1A). Antal flyktbeteenden uttryckt av den pubescenta kvinnan var också större i antal under interaktionen med den vuxna hanen än den vuxna kvinnan (t(18) = 6.94; p <0.001; Fig. 1B). Antalet stift var större i antal när den pubescenta kvinnan samverkade med en vuxen man än när man interagerade med en vuxen kvinna (t(18) = 5.77, p <0.001; Fig. 1C). Samma beteenden analyserades under 8th på varandra följande dag med specifika exponeringar. Som vid den första exponeringen ökade antalet anogenitala spårningar (t(18) = 10.51; p <0.001; Fig. 1D), liksom flyghändelser (t(18) = 6.09; p <0.001; Fig. 1E), och antalet stift (t(18) = 5.57; p <0.001; Fig. 1F). Antalet av dessa beteenden förändrades inte mellan den första och åttonde exponeringen (p> 0.05). Dessa resultat tyder på att det registrerade beteendet inte vant sig med fortsatt social interaktion mellan de två specifika.

Figur 1: Beteendeåtgärder för SCAR-exponeringar.

Figur 1

(A) Under den första SCAR-exponeringen var antalet anogenitala sniffar signifikant större i gruppen SCAR (vuxen manlig / pubescent kvinnlig) än hos kvinnor i parning med en annan kvinna (hon / hon). (B) Under den första exponeringen gjorde kvinnan ett större antal flyghändelser när de var parade med en vuxen man än när de var parade med en vuxen kvinna. (C) Den vuxna hanen fastnade också den pubescenta kvinnan mer gånger än den vuxna kvinnan. (D-F) Dessa beteendemässiga resultat var lika under den åttonde exponeringen. SCAR-gruppen fick mer anogenitala sniffar, släppte mer flyghändelser och stift i jämförelse med liknande beteenden uttryckta när en pubescent var parad med en vuxen kvinna.

Fullstor bild

Experiment 2: Ökar SCAR exponeringen kortikosteron?

I ett andra experiment analyserade vi effekterna av SCAR exponering på koncentrationerna av stresshormonkortikosteron vid två tidpunkter. För det första jämförde vi mängden kortikosteron som släpptes inom den pubescenta kvinnliga 30-min efter exponering för en vuxen man jämfört med exponering för en vuxen kvinna. Pubescenta kvinnor utsattes för antingen en vuxen manlig uppfödare (n = 6) eller en vuxen kvinna (n = 5, PND 60-120) för 30-min och efter den enda exponeringen uppsamlades stamblod 30-min senare. Djur fick en dödlig dos av pentobarbital intraperitoneal injektion och stamblod uppsamlades. Blod överfördes till heparinrör (BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ), centrifugerades vid 2500 RPM för 20-min och lagrades vid -20 ° C. Kortikosteronimmunanalys utfördes enligt tillverkarens protokoll (Corticosteron EIA Kit, Arbor Assays, Ann Arbor, MI). I separata grupper utsattes en pubescent kvinna för en vuxen man för 30-min (n = 8) eller placerades ensam i en ny bur för 30-min (n = 7). Koncentrationen av kortikosteron i blodet hos den pubescenta kvinnan utsatt för den vuxna hanen jämfördes med den mängd som släpptes som svar på ett nytt sammanhang, vilket är mildt stressigt för en gnagare. Två timmar efter det att interaktionen upphörde fick kvinnorna en dödlig dos av pentobarbital som ovan och blod uppsamlades för radioimmunoanalys av kortikosteronkoncentrationer.

Resultat Experiment 2

SCAR-erfarenheten var stressig för kvinnan, vilket indikeras av förhöjda koncentrationer av stresshormonkortikosteron, som frigörs från binjurarna under en stressfull upplevelse. Koncentrationerna förhöjdes i den pubescenta kvinnliga 30-min efter den första exponeringen för en vuxen man jämfört med de koncentrationer som släpptes när hon placerades hos en vuxen kvinna i en ny inställning (t(13) = 2.59; p <0.05; Fig. 2A). I ett separat experiment förhöjdes corticosteronkoncentrationer hos pubescenta kvinnor utsatt för den vuxna hanen för 30-min två timmar senare jämfört med koncentrationer hos en pubescent kvinna som var ensam i ett nytt sammanhang för 30-min och återvände till hemburet (t(9) = 3.07, p <0.05; Fig. 2B). Dessa data tyder på att social interaktion med det motsatta könet är mer stressande än interaktion med samma kön och mer stressande än att vara ensam i ett nytt sammanhang, åtminstone i den pubescenta kvinnliga gnagaren.

Figur 2: SCAR ökar stresshormonerna och stör lärandet.

Figur 2

(A) Kortikosteronkoncentrationer var signifikant förhöjda hos pubescenta kvinnor i trettio minuter efter att de utsattes för den vuxna hane jämfört med koncentrationer hos pubescenta kvinnor som parades med en vuxen kvinna. (B) Koncentrationerna förhöjdes två timmar senare hos pubescenta kvinnor som parades med en vuxen man jämfört med koncentrationer i pubescenta kvinnor som placerades i ett nytt sammanhang. (C) Att lära sig det klassiskt konditionerade ögonblinkresponsen bedömdes hos kvinnor utsatta för den vuxna hanen. Prestanda under spårkonditionering minskade hos dessa honor (SCAR) jämfört med kvinnor som inte utsattes för en vuxen man (ingen SCAR). Den streckade linjen indikerar 60% inlärningskriteriet som fastställdes som ett mått på framgångsrik inlärning av det konditionerade svaret.

Fullstor bild

Experiment 3: Stör SCAR associativt lärande i den pubescenta kvinnan?

I ett tredje försök undersökte vi effekten av SCAR-exponeringar vid inlärning av det klassiskt betingade ögonblinkresponset med hjälp av ett spårförfarande. Elektromyografi (EMG) aktivitet från ögonlocket användes för att bedöma ögonblinkaktivitet genom muskeln. Elektroder implanterades runt ögonlocket för att ge en okonditionerad stimulans (USA). Under operationen injicerades gnagare med natriumpentobarbital (35mg / kg), vilket kompletterades med ett isofluraninhalationsmedel. Två par elektroder (isolerad rostfritt ståltråd 0.005 in.) Fästes på ett huvudsteg och implanterades genom det övre ögonlocket (orbicularis occuli-muskeln). Isolering kring ledningen avlägsnades från en sektion av varje elektrod för att komma i kontakt med muskeln. Huvudsteget placerades med fyra skruvar och fästes med dental akryl. Efter operationen behölls råttor varmt och under observation tills återvinning från anestesi. Råttor tillhandahölls barnacetaminofen (konc. 32mg / ml), efter operation vid en dos av 112mg / kg, administrerad oralt och tillät åtminstone 2-dygns återhämtning före träning.

Vid PND 35 utsattes en kvinnlig pubescent råtta (n = 6) för en vuxen sexuellt erfaren man för 30-min varje dag eller placerades ensam (n = 6) i buret för 30-min. Efter den femte SCAR-exponeringen utfördes ögonblinkelektrodkirurgi, såsom beskrivits ovan. Efter två dagars återhämtning utsattes kvinnorna återigen för den vuxna hanen varje dag (SCAR) eller ensam i en bur utan hanen (ingen SCAR). På den åttonde dagen utsattes varje kvinna för hanen för 30-min och avlägsnades sedan från SCAR exponeringen och överfördes till konditioneringsrummet. Elektroderna var anslutna till inspelningsutrustningen och de acklimatiserades till träningsapparaten i en timme. Nästa dag var varje kvinna utsatt för den vuxna hanen, som tidigare, och sedan utbildad med 200-test av spårkonditionering. Denna procedur upprepades i fyra dagar, för totalt 800-försök av träning.

Ett spårkonditioneringsförfarande användes, under vilket djuret är utbildat för att lära sig det tidsmässiga sambandet mellan en vit bruskonditionerad stimulans (CS) och en okonditionerad stimulans (US) av periorbital ögonlockstimulering. Det vita bruset levererades vid 80 dB för 250 ms, åtskilda av ett 500 ms spårintervall och slutade med stimulering av ögonlocket vid 0.5 mA för 100 ms. EMG-aktivitet registrerades under varje försök (med undantag av USA) för att bedöma och analysera procent av adaptiva ögonblinksvar (de som inträffade under spårintervallet). Ögonbindningar som svar på CS bedömdes som signifikanta förändringar i storleken och varaktigheten från baslinje-EMG-svaret. En ögonblink räknades om EMG-aktiviteten överskred 10-ms, 0.3-mV och var minst tre standardavvikelser (SD) mer än baslinjepreimulus-EMG-svaret. De svar som inträffade under 500-ms spårintervall och före USA betraktades som konditionerade svar (CRs). Såsom noterades tillhandahölls alla råttor 200-försök varje dag under 4-konsekutiva dagar. Djur som emitterade minst 60% konditionerade svarade i en enda session under fyra dagar ansågs ha lärt sig CR.

Resultat Experiment 3

En upprepad åtgärd ANOVA genomfördes med användning av prestanda på åtta block av 100-försök som de beroende åtgärderna. Som förväntat var träningens huvudsakliga effekt mycket viktig [F (7,70) = 7.89, p  <0.001], vilket indikerar att antalet CR: er ökade över block och därför inlärning inträffade. Under de första 100 försöken, när det mesta av inlärningen inträffade, emitterade pubescenta kvinnor som utsattes för den vuxna hanen färre CR än kvinnorna som inte exponerades för den vuxna mannen [F (4,40) = 3.28; p <0.05]. Kvinnor utsatta för den vuxna hanen (SCAR) sände också ut färre CRs över block med 100 försök under de fyra dagarna av träning [F (1,10 = 5.78; p <0.05; Fig. 2C). Dessa resultat tyder på att båda grupperna lärde sig, men kvinnor som exponerades för den vuxna hanen producerade färre välinställda CR (dvs. under spårintervallet). Procentandelen CRs ökade varken den sista dagen (p = 0.11), vilket tyder på en platå i inlärning; ändå föreställningar förblev olika mellan kvinnor utsatta för den vuxna hanen och de som inte exponerades (p <0.001). Konditioneringsdata analyserades vidare med hjälp av ett godtyckligt inlärningskriterium på 60% svarande. Detta kriterium visas som en streckad linje in Fig. 2C för att indikera 60% konditionerad svarande. Alla kvinnor i kontrollgruppen (No SCAR; 6 / 6) nådde ett inlärningskriterium för 60% som svarade med 800-försök, medan endast 50% av honor (3 / 6) i SCAR-gruppen gjorde.

Experiment 4: Stör SCAR maternal sensibilisering?

Vuxna jungfru kvinnor kan uttrycka mammors beteenden över tiden som svar på nyfödd vuxenexponering14,20 genom en process som kallas maternal sensibilisering. Samma beteenden uttrycktes av kvinnor i puberteten, vilket framgår av Fig. 3A. För att bestämma huruvida SCAR-exponeringarna minskar maternell sensibilisering, exponeras varje pubescent virgin-kvinnlig råtta (n = 8) för den vuxna hanen (SCAR) för 21 på varandra följande dagar som börjar på PND35. Som en kontroll placerades en grupp pubescenta kvinnor (n = 8) vardera i en tom bur i enlighet med samma schema. På den femte dagen av SCAR-exponeringar, PND39, placerades två nyfödda postnatalpups (PND 1-10) i den pubescenta kvinnans hemmalaga för 24-h. Valparna föddes från icke-experimentella dammar och återvände därför till sina ursprungliga dammar för näring och vård varje 24-timme och spenderade 24-h med sina laktande dammar. Nyfödd vuxenhälsa var rättvis; om ungarna försummade sig av deras ursprungliga damm, tog de bort från studien. För observationer av moderns beteende var pups placerade på motsatta sidor av hemmalaget och moderns beteenden observerades och registrerades under de första 10-minuten efter placering. De inspelade beteendena var 1) licking / grooming of pups, 2) hämtning av en eller två valpar och 3) gruppering av valpar. När det fulla komplementet av moderns beteenden uttrycktes under två på varandra följande dagar, ansågs kvinnan ha uttryckt modersensibilisering.

Figur 3: SCAR stör moderns beteende och sensibilisering.

Figur 3

(A) Pubescenta kvinnor som utsattes för den vuxna hanen under puberteten (SCAR) var mindre benägna att lära sig att uttrycka mammas beteenden under 17-dagar. Endast tre av dessa honor (3 / 8) uttryckte moderns beteenden medan alla jungfrunna kvinnor som inte utsattes för den vuxna hanen gjorde (8 / 8). (B) Antalet maternalbeteenden (slicking, retrieving och pup grouping) upptogs varje dag för ett potentiellt totalresultat av 3. Pubescenta kvinnor utsatta för den vuxna manen (SCAR) uttryckte färre av dessa beteenden än att kvinnor inte utsattes för den vuxna hane (Ingen SCAR).

Fullstor bild

Resultat Experiment 4

Följande moderns beteenden analyserades: slickning, hämtning och gruppering av valpar. Antalet moderns beteenden uppmättes varje dag för en potentiell totalpoäng på 3. Upprepade måttanalys av varians över dagars exponering för valparna och SCAR-tillståndet indikerade en signifikant ökning av moderns beteende [F (16) = 8.39; p <0.05; Fig. 3B] och en interaktion med SCAR-exponeringarna [F (1,16) = 2.18; p <0.01]. Betydande skillnader mellan gruppbeteenden uppstod inom sju dagar efter valpsexponering (p <0.05). De flesta av SCAR-kvinnorna uttryckte inte alla tre moderns beteenden medan kvinnor som inte exponerades för hanen (8/8) uttryckte moderns beteenden, vanligtvis inom 5-7 dagar (Fig. 3A).

Experiment 5. Stör SCAR nybildade celler i hippocampus?

Först bedömde vi den potentiella effekten av SCAR-exponeringar på antalet celler som prolifererade i dentatgyrus inom de första två timmarna av SCAR-exponering. Kvinnor injicerades med en intraperitoneal injektion av 5-brom-2-deoxyuridin (BrdU; 200 mg / kg) omedelbart före en enda 30-min SCAR-exponering och avlivades 2 timmar efter BrdU-injektionen (n = 5). Cellnummer jämfördes med de i en grupp som injicerades med BrdU och offrades två timmar senare (n = 6). För det andra bedömde vi den potentiella effekten av SCAR-exponeringar på antalet celler som märktes med BrdU efter exponering för den vuxna hane under en vecka. För att göra detta exponerade en grupp pubescenta kvinnor för den vuxna hane varje dag för 8 på varandra följande dagar som börjar vid PND35 (n = 7). De injicerades med BrdU före 6th exponering (PND 40) och offrades en vecka efter injektionen. En annan grupp av honor lämnades ensam i sina hemburar (n = 4), ges en BrdU-injektion på PND 40 och offrades en vecka senare. För att undersöka effekterna av SCAR på cellöverlevnad injicerades en grupp djur med BrdU en gång och offrade tjugo dagar efter en BrdU-injektion (Ingen SCAR; n = 7). Antalet celler som märktes med BrdU jämfördes med siffrorna i en grupp (SCAR; n = 5) som injicerades med BrdU och exponerades sedan för 30-min till den vuxna hane varje dag för 21-dagar som börjar vid PND35.

Immunohistokemi utfördes för att analysera antalet BrdU-märkta celler. Djurna bedövades djupt med natriumpentobarbital (100 mg / kg, Butler Schein, Indianapolis, IN, USA) och transkardiellt perfusionerades med 4% paraformaldehyd i 0.1 M fosfatbuffert. Hjärnor extraherades och postfixerades i 4% paraformaldehyd vid 4 ° C för 24-48-h för att bevara vävnadsstrukturen innan de överfördes till fosfatbuffrad saltlösning (PBS). En vibratom användes för att skära 40μm koronalsektioner genom hela rostral-caudal utsträckning av dentat gyrus i en halvklot. Detta är standardpraxis i vårt laboratorium, eftersom inga hemisfäriska skillnader i proliferation har observerats mellan vänster och höger dentat gyrus21,22. Varje tolfte stycke monterades på en superfrostglasdia (Fisher Scientific, Suwane, GA, USA) och fick lufttorka. När det var torrt färgades vävnaden med användning av standardperoxidasmetoder för att visualisera cellerna som införlivade BrdU såsom beskrivits tidigare22. Vävnad förbehandlades med upphettad 0.1 M citronsyra (pH 6.0), sköljdes med 0.1 M PBS, inkuberades i trypsin för 10-min och denaturerades i 2N HCl för 30-min med PBS-sköljningar däremellan. Vävnad inkuberades över natten i primärmus anti-BrdU (1: 200; Becton-Dickinson, Franklin Lakes, NJ, USA) och 0.5% Tween-20 (Vector Laboratories, Burlingame, CA, USA). Nästa dag sköljdes vävnaden och inkuberades i biotinylerad anti-mus antikropp (1: 200, Vector Laboratories) för 60-min och placerades i avidin-biotin-pepparrotperoxidas (1: 100; Vectastain ABC Kit, Vector Laboratories) för 60 -min. Vävnad placerades i diaminobenzidin (DAB SigmaFrost-tabletter, Sigma Aldrich) i fyra minuter, sköljdes, motströms med 0.1% cresylviolett, dehydratiserades, rensades och täcktes med Permount-lim (Fisher Scientific).

Kvantitativ mikroskopisk analys utfördes blind för det experimentella tillståndet genom kodning av varje bild. Uppskattningar av det totala antalet BrdU-positiva celler bestämdes med användning av ett modifierat, obestämt stereologiprotokoll23,24. Antal BrdU-positiva celler i dentatgyrus av varje skiva (granulacellskikt och hilus) räknades manuellt vid 1000X på ett Nikon Eclipse 80 i-ljusmikroskop. Tio skivor genom hela rostral caudala utsträckningen av hippocampus uppsamlades på skivorna och antalet multiplicerades med 24 för att erhålla en uppskattning av det totala antalet BrdU-positiva celler i dentatgyrus i båda halvkärmen.

För att bedöma huruvida mödrarnas "lärande" räddade nya neuroner från döden och / eller huruvida SCAR skulle förhindra deras överlevnad, var grupper av kvinnliga kvinnor som utsattes för den vuxna manen (n = 7) eller inte (Ingen SCAR; n = 7) i föregående experiment injicerades en gång med BrdU och cellnummer jämfördes med de i ytterligare grupper som inte exponerades för valpar (SCAR, n = 5; No SCAR, n = 7). Som noterades, en vecka senare, liksom de flesta av de nya cellerna skulle genomgå programmerad celldöd, började moderns sensibilisering med avkomman. Kvinnor hölls varje kväll med avkommor och deras moders beteenden registrerades och analyserades, vilket beskrivs i Experiment 4. Tre veckor efter BrdU-injektionen fick fyra grupper av honor en dödlig dos av natriumpentobarbital och hjärnor bereddes för immunhistokemi och mikroskopiska analyser. På grund av arten av BrdU-injektioner var antalet djur i dessa grupper mindre än siffror från data presenterade i Experiment 4. Dessutom analyserade vi potentiella skillnader i celltal mellan dorsal och ventral hippocampus. För att uppnå detta jämfördes BrdU-märkta celler i den ventrala regionen med de i dorsalen enligt interaurala koordinater. Dorsal hippocampus var associerad med skivor från rostral hippocampus (interaurial 3.70 mm till 6.88 mm), medan ventralen associerades med skivor från den caudala hippocampusen (interaurala 2.28 mm till 3.70 mm), såsom beskrivits25.

Resultat Experiment 5

Antalet BrdU-märkta celler skilde sig inte mellan kvinnor utsatta för den vuxna hanen och offrade 2 timmar eller 1 vecka senare (p> 0.05; Fig. 4A, B). Vi observerade inga skillnader mellan dorsala och ventrala hippocampi (p> 0.05) på någon av dessa åtgärder (2 timmar, 1 vecka, 3 veckor). Även exponering för den vuxna mannen ensam påverkade inte signifikant antalet överlevande BrdU-märkta celler (p = 0.94; Fig. 4C och Fig. 5A). Antalet BrdU-märkta celler ökade emellertid hos kvinnor som hade blivit utsatta för ungar under materiell sensibilisering (F(1,25) = 10.03; p <0.005; Fig. 5A). Dessa data tyder på att närvaron av valparna i buren kan vara tillräcklig för att öka överlevnaden av nygenererade nervceller i den tandade gyrus i hippocampus. Interaktionen mellan valpexponering och SCAR-exponering var nästan signifikant [F (1,22) = 3.66; p = 0.068). Planerade jämförelser indikerade att kvinnorna som inte exponerades för vuxna hanar men exponerades för valpar hade mer BrdU-märkta celler i det tandade gyrusgranulcellskiktet än kvinnor som inte exponerades för valpar eller den vuxna hanen (p = 0.002). Däremot hade kvinnorna som exponerades för den vuxna hanen och utsattes för valpar inte signifikant mer BrdU-märkta celler än de som inte exponerades för valparna (p = 0.41). Det fanns en signifikant korrelation mellan antalet celler kvar i hippocampus vid 3 veckor och antalet moderns beteenden uttryckt i närvaron av valparna (r = 0.55; p  <0.05). Kvinnor som var mindre benägna att uttrycka moderns beteende under sensibilisering behöll färre av de nya cellerna. Därför förmedlas inte den potentiella effekten av SCAR på överlevnaden av nya celler i hippocampus nödvändigtvis av stressen från själva SCAR-upplevelsen utan för att den minskade inlärningen av moderns beteende, vilket verkar öka överlevnaden för de nyligen genererade cellerna. . Dessa data är nya av två skäl: för det första indikerar de att exponering för avkomman kan vara tillräcklig för att öka överlevnaden av nygenererade celler i hippocampus. För det andra tyder data på att SCAR-upplevelsen minskar överlevnaden av nyligen genererade celler i den kvinnliga hippocampus genom underskott i att lära sig att bli moder.

Figur 4: SCAR minskar inte proliferation av nybildade celler i hippocampus.

Figur 4

(A) SCAR-exponeringar förändrade inte antalet nybildade (BrdU-märkta) celler två timmar senare. (B) Antalet BrdU-märkta celler ökade under veckan efter BrdU-injektionen men SCAR-exponeringar förändrade inte antalet celler. (C) Tre veckor senare var de flesta BrdU-märkta cellerna inte längre närvarande och hade därför antagligen dött. (D,E) Representativa fotomikrografer av BrdU-märkta celler vid 400X och 1000X i dentatgyruset (granulatcellskiktet) hos en pubescent kvinnlig.

Fullstor bild

Figur 5: Maternal sensibilisering och omsorg av valpar relaterade till överlevnad av nybildade celler i dentate gyrus.

Figur 5

(A) Pubescenta kvinnor som injicerades med BrdU och utsattes för avkomma genom processen med maternell sensibilisering behöll mer av de BrdU-märkta cellerna än de pubescenta kvinnorna som inte exponerades för valparna. (B) Kvinnor som utsattes för den vuxna hane var mindre benägna att uttrycka moderns beteenden och behöll färre BrdU-märkta celler. Eftersom de allra flesta av dessa celler kommer att mogna i neuroner, tyder dessa data på att lärandet att bli moder är positivt relaterat till överlevnaden av nybildade neuroner i honkliniken.

Fullstor bild

Diskussion

Sexuell aggression och våld är ett problem för kvinnor och män i många kulturer, inklusive USA. Erfarenheten är särskilt vanlig för unga kvinnor i puberteten och tidig vuxen ålder. Sexuell aggression är dock inte begränsad till människor och kan inträffa under sexuellt beteende och undersökning i arter som sträcker sig från reptiler till gnagare till icke-humana primater26,27,28,29,30,31,32. Det har antagits att aggression, särskilt fysisk aggression under sexuell utforskning, tillåter mannen att få tillgång till honan för reproduktiva ändamål27,33,34. Många studier har undersökt aggressiva beteenden mellan män och vissa har undersökt aggression mellan manliga och honor, men mest fokuserar på manliga svar. Mycket få laboratoriemodeller fokuserar uteslutande på kvinnors svar på sexuell aggression, särskilt de som uppstår under puberteten och tidig vuxen ålder35,36,37,38,39. För att möta detta behov utvecklade vi laboratoriemodellen för sexuell aggression, känd som SCAR, under vilken en kvinnlig kvinnlig upprepade gånger utsätts för en sexuellt erfaren manlig konspecifik vuxen tills hon når ung vuxen ålder. Under interaktionen närmar sig den vuxna manen aggressivt, tappar ner och försöker montera den pubescenta kvinnliga roten trots att hennes vaginala kanal inte är helt öppen (Fig 1). Det mest konsekventa beteendet som registrerades var anogenitalt spårning, varigenom den vuxna manen förföljer den anogenitala regionen som kvinnliga pilar runt buret försöker fly. Under interaktionen skulle den vuxna hanen ofta sticka kvinnan ner, men eftersom hon var så liten och smidig kunde hon fly. Det fanns få om några intromissioner, och därför resulterade inte interaktionerna i samverkan. Detta beror förmodligen på att den pubescenta kvinnan kan fly utan också för att hennes vaginala kanal inte är helt öppen och hon är inte ägglossande. Intressant är att antalet aggressionsrelaterade beteenden (stift och anogenitala spårningar) inte habituerade över dagar och upprätthöll sin intensitet även efter åtta dagar av exponering och som den pubescenta kvinnan nådde sexuell mognad.

Ett av målen med den nuvarande uppsatsen av experiment var att skapa SCAR en realistisk modell av stress hos kvinnor. Från djurlaboratorier studerar vi att stressig livserfarenhet har en mängd skadliga effekter på neuronala och beteendeutfall. Som sagt säger de flesta djurmodeller på stressorer som inte möter människor som lever i det moderna samhället (det vill säga spärrspänningar, avrivande chocker eller simma stress), mycket mindre representerar de stressorer som vanligtvis upplevs av unga kvinnor. För att verifiera att mötet med hanen var stressande och potentiellt aversiv, mättes corticosteronkoncentrationer, vilket var förbättrade. Medelkoncentrationerna var signifikant förhöjda jämfört med genomsnittliga koncentrationer i en grupp pubescenta kvinnor som var parattade med en vuxen kvinna (Fig. 2A). I ett separat experiment bestämde vi att interaktionen ökade koncentrationerna av kortikosteron jämfört med en grupp honor som vardera placerades i ett nytt sammanhang under samma tid (Fig. 2B). Baserat på dessa resultat sluter vi samspelet med den vuxna hanen är en stressfull upplevelse för honan och mer stressfull än att interagera med en annan kvinna eller exponera för en ny kontext. Därför är SCAR-upplevelsen mer stressande än nyhet, i sig. Också, som nämnts ovan, uppträdde inte beteenden över sessioner och förblev förhöjda även åtta dagar senare. Vi mätte inte kortikosteronkoncentrationer vid denna tidpunkt, men eftersom beteenden inte förändrades är det troligt att kortikosteronkoncentrationerna skulle förbli förhöjda. Minimalt föreslår dessa data att SCAR-upplevelsen är stressig nog för att ihållande aktivera HPA-svaret under några timmar.

Studien av social interaktion och aggression har en lång historia men de flesta studier fokuserar på manlig / manlig aggression. En modell liknar vår och hänvisas till som ungdomlig social subjugation. I dessa studier är pubescenta manliga eller kvinnliga gnagare placerade hos vuxna män för 10-min möten. Sammantaget indikerar deras resultat att kvinnans hjärna var mer lyhörd och mindre selektiv i sitt svar på mötet39,40. Hjärnområden som var särskilt aktiverade innefattar den basolaterala kärnan i amygdalaen, strängterminalens sängkärna och hypotalamusen. Cooke och hans kollegor undersökte också depressioner och ångestrelaterade beteenden i båda könen efter mötena. Kvinnor drabbades särskilt av mer tid i sluten arm av en förhöjd plus labyrint och mer hjälplöshet beteende under ett tvångsvattentest. Vi mäter inte dessa beteenden här men förväntar oss liknande förändringar hos den pubescenta kvinnan efter daglig exponering för den vuxna hanen. I stället för åtgärder av depressivt beteende i sig fokuserade vi här på processer relaterade till lärande. Och som visas i Fig. 2Cupprepade exponeringar till den aggressiva hanen under puberteten stör kvinnans förmåga att lära sig att associera två stimuli som separerades i tid, det vill säga under spårkonditionering. Vi utvärderade också effekterna av SCAR på moderns beteenden relaterade till lärande (Fig 4). Unga kvinnliga gnagare lär sig att ta hand om avkommor, även om de fortfarande är oskuldade. Denna process av maternal sensibilisering används ofta i djurmodeller för att bedöma förändringar i moderns beteende och kvinnlig hjärna. Exponering för den aggressiva och sexuellt erfarna mannen störde utvecklingen och uttrycket av komplext maternalbeteende, ett svar som skulle begränsa antalet avkommor som överlever under naturliga förhållanden.

Den pubescenta hjärnan är speciellt plastisk och sårbar för stressiga livserfarenheter15,41. Hippocampus genererar tusentals fler celler varje dag under puberteten än vuxen ålder15. Cellproduktionen minskar emellertid ofta av stressig erfarenhet. För att avgöra om SCAR-upplevelsen minskar cellproliferation i hippocampus exponerades grupper av pubescenta kvinnor för den vuxna hanen eller inte, som tidigare, och injicerades sedan med BrdU (en mitosmarkör) och offrades två timmar, en vecka eller tre veckor senare . Denna procedur gjorde det möjligt för oss att utvärdera effekterna av SCAR (exponering för den vuxna hanen) på proliferationen jämfört med överlevnaden av nybildade celler. Medelantal BrdU-märkta celler som var närvarande vid var och en av dessa tidpunkter liknade kvinnor utsatta för den vuxna hannen och de som inte var, vilket antyder att SCAR-erfarenheten inte reducerade neurogenes genom en minskning av cellproliferation (Fig 4). Som nämnts producerar djur i puberteten många fler mer nybildade neuroner än vuxna djur15. Det fanns emellertid ingen effekt av SCAR-erfarenheten på antalet BrdU-märkta celler närvarande 2-h eller en vecka efter den inledande injektionen. Snarare uppstod skillnaden tre veckor efter den inledande injektionen och endast som svar på sensibiliseringsupplevelsen för mamma (Fig. 5A). Därför indikerar de föreliggande resultaten en förändring i överlevnaden av nya celler som redan var närvarande när moderns beteende följde snarare än produktion av celler, de novo.

Trots att tusentals föds varje dag dör så många som hälften eller ännu fler av de nya cellerna inom några veckor av att genereras21. Som visas i Fig 4mer än hälften av de nya hippocampala cellerna som genererades inom en vecka var inte längre närvarande inom flera veckor. I en rad laboratoriestudier har vi bestämt att de nya cellerna kan räddas från döden genom ansträngande inlärning, inklusive celler som genereras under puberteten15,16. Vi undersökte inte cellöverlevnad hos djuren som utbildades med spåröppning av ögonblink. Vi förväntar oss emellertid inte träning för att rädda nya neuroner från döden i SCAR-honor, helt enkelt för att SCAR-kvinnorna inte lärde sig det konditionerade svaret42,43,44. Nuvarande data visar att dagliga interaktioner med avkommor kan vara tillräckliga för att förhindra att många av de nybildade cellerna dör i de pubescenta kvinnorna, vilket ytterligare tyder på att närvaron av avkommor kan förhindra celldöd som normalt uppträder hos dessa unga kvinnor. Dessutom var nybildade celler mer sannolikt att överleva inom honan som lärde sig uttrycka fullt maternalbeteende. Således svarar nybildade celler i den kvinnliga hippocampus dentate gyrus på mödrarnas erfarenheter och därför kan de spela en viktig roll för att lära känna igen och ta hand om avkomma. Dessa data överensstämmer med en tidigare rapport som indikerar att nya neuroner hos vuxna hippocampor av paternala män svarar på interaktioner med sina avkommor och kan vara involverade i genkänningsigenkänning45.

Den kvinnliga hjärnan förändras medan man lär sig att bry sig om avkommor46,47. Som framgår av introduktionen undertrycks exponering för en akut stressfull händelse associativt lärande under klassisk konditionering hos den vuxna kvinnliga råttan. Stress undertryckte emellertid inte lärande hos kvinnor som antingen tar hand om avkomma naturligt (genom graviditet) eller genom processen för maternal sensibilisering14. Dessutom är dessa effekter relativt permanenta i den utsträckning stress inte undertrycker denna typ av lärande hos kvinnor hade lärt sig att bli mamma någon gång i livet.48 En nyligen genomförd studie rapporterade att oxytocinadministrering antingen systemiskt eller lokalt i hörselcortex förbättrade återhämtningen av råttappor av mammor som inte uttryckte moderns beteende49. Baserat på dessa data är det möjligt att ovariga kvinnor utsatt för SCAR skulle lära sig att uttrycka moderns beteende om de tillhandahålls oxytocin ICV50 eller lokalt i hörselcortex under maternal sensibilisering49. En sådan ökning av moderns beteende bör därigenom öka överlevnaden för de nybildade neuronerna i hippocampus dentate gyrus jämfört med liknande behandlade honor utan exponering för oxytocin. Tillsammans pekar dessa olika studier på neurogenes som en potentiell mekanism genom vilken föräldrar kommer att känna igen och lära sig att ta hand om sina unga. Därför kan SCAR-modellen vara användbar inte bara för att studera kvinnors respons på sexuell aggression men också för att studera utvecklingen av maternellt beteende och dess potentiella interaktion med neurogenes i hippocampus.

Slutsats

Över trettio procent av kvinnorna världen över upplever sexuell aggression eller övergrepp under sin livstid och många av dessa upplevelser uppträder under puberteten och ung vuxen ålder51,52. Sexuell aggression och trauma är förknippade med dramatiska ökningar av förekomsten av depression och kognitiv störning hos kvinnor53. Dessutom har kvinnor som utsatts för svår sexuell och / eller fysisk övergrepp i barndomen ofta lider av PTSD, vilket är förknippat med minskningar av amygdala och hippocampala volymer samt lärandeunderskott54. Barn med mödrar som lider av PTSD har dessutom större risk för traumatiska erfarenheter, vilket bidrar till deras dåliga utvecklingsprognos55. Trots dessa och andra studier på människor är det enligt vår kunskap ingen etablerad djurmodell för att utvärdera effekterna av sexuell aggression och trauma hos kvinnor. Studierna som rapporteras här presenterar SCAR som en användbar modell för sexuellt trauma hos kvinnor hos kvinnor. Detta är ett viktigt bidrag eftersom vi vet väldigt lite om hjärnmekanismerna som står för ökningen av depression och andra humörsjukdomar hos kvinnor som upplever sexuella trauma och aggression och utan djurmodell, vi är begränsade i de typer av studier som kan vara genomföras. Data som presenteras här visar vidare att exponering för SCAR väsentligt minskar inlärningen och utvecklingen av moders beteende, vilket har konsekvenser för plasticitet i honhjärnan. Vi förklarar att SCAR-modellen och data som härrör från den kan användas för att utveckla kliniska ingrepp för tjejer och unga kvinnor som har lidit sexuellt våld och trauma och nu måste lära sig att återvinnar56,57.

ytterligare information

Hur man citerar den här artikeln: Shors, TJ et al. Sexual Conspecific Aggressive Response (SCAR): En modell av sexuellt trauma som stör Maternal Learning och plasticity i den kvinnliga hjärnan. Sci. Rep. 6, 18960; doi: 10.1038 / srep18960 (2016).

referenser

  1. 1.

Världshälsoorganisationen (WHO), Globala och regionala uppskattningar av våld mot kvinnor: prevalens och hälsoeffekter av intimt partnervåld och icke-partner sexuellt våld. http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/85239/1/9789241564625_eng.pdf?ua=1 (2013).

  •  

2.

Finkelhor, D., Turner, HA, Shattuck, A. & Hamby, SL Våld, brott och missbruk exponering i ett nationellt urval av barn och ungdomar: en uppdatering. JAMA Pediatrics 167, 614 (2013).

· 3.

Cantor, D., Fisher, W., Chibnaill, S., Townsend. R., Lee, H., Bruce, C. & Thomas, G. Rapport om AAU-klimatundersökningen på campus om sexuella övergrepp och sexuella överträdelser. http://sexualassaulttaskforce.harvard.edu/files/taskforce/files/final_report_harvard_9.21.15. (2015).

  •  

4.

Briere, J. & Jordan, CE Våld mot kvinnors utfallskomplexitet och konsekvenser för bedömning och behandling. Journal av våld 19, 1252-1276 (2004).

· 5.

Shors, TJ, Olson, RL, Bates, ME, Selby, EA & Alderman, BL Mental och Physical (MAP) Träning: en neurogenesinspirerad inblandning som förbättrar hälsan hos människor. Neurobiol. Lära sig. Mem. 115, 3-9 (2014).

· 6.

Jordan, CE, Campbell, R. & Follingstad, D. Våld och kvinnors mentala hälsa: Påverkan av fysisk, sexuell och psykologisk aggression. Ann. Rev. Clin. Psychol. 6, 607-628 (2010).

· 7.

Heim, C., Shugart, M., Craighead, WE & Nemeroff, CB Neurobiologiska och psykiatriska följder av barnmisshandel och försummelse. Dev. Psychobiol. 52, 671-690 (2010).

· 8.

Kessler, RC Epidemiologi för kvinnor och depression. J. Affect. Disord. 74, 5-13 (2003).

· 9.

Dalla, C. & Shors, TJ Sexskillnader i lärprocesser av klassisk och operant konditionering. Physiol. Behav. 97, 229-38 (2009).

· 10.

Wood, GE & Shors, TJ Stress underlättar klassisk konditionering hos män, men försämrar klassisk konditionering hos kvinnor genom aktiva effekter av äggstockshormoner. Proc. Natl. Acad. Sci. usa 95, 4066-4071 (1998).

· 11.

Shors, TJ Stressfull upplevelse och lärande över hela livslängden. Årlig översyn av psykologi, 57, 55-85, (2006).

· 12.

Maeng, LY & Shors, TJ Den stressade kvinnliga hjärnan: neuronaktivitet i prelimbic men inte infralimbisk region i medial prefrontal cortex undertrycker lärande efter akut stress. Främre. Neurala kretsar 7, 198 (2013).

· 13.

Bangasser, DA & Shors, TJ Kritiska hjärnkretsar vid korsningen mellan stress och lärande. Neurosci. Biobehav. Varv. 34, 1223-1233 (2010).

· 14.

Leuner, B. & Shors, TJ Lärande under moderskap: Ett motstånd mot stress. Horm. Behav. 50, 38-51 (2006).

· 15.

Curlik, DM, Difeo, G. & Shors, TJ Förberedelser för vuxen ålder: tusentals tusen nya celler förekommer i hippocampus under puberteten och överlever mest med ansträngande lärande. Främre. Neurosci. 8, 70 (2014).

· 16.

Shors, TJ Den vuxna hjärnan skapar nya neuroner, och ansträngande lärande håller dem levande. Curr. Dir. Psychol. Sci. 23, 311-318 (2014).

· 17.

Leuner, B. et al. Lärande ökar överlevnaden av nya neuroner bortom tiden då hippocampus krävs för minnet. J. Neurosci. 24, 7477-7481 (2004).

· 18.

Sisti, HM, Glass, AL & Shors, TJ Neurogenes och avståndseffekten: lärande över tid ökar minnet och överlevnaden av nya neuroner. Lära sig. MINNE. 14, 368-75 (2007).

· 19.

Curlik, DM, Maeng, LY, Agarwal, PR & Shors, TJ Fysisk skicklighetsträning ökar antalet överlevande nya celler i den vuxna hippocampusen. PLoS One 8, e55850 (2013).

· 20.

Seip, KM & Morrell, JI Exponering för valpar påverkar styrkan hos moderns motivation hos oska kvinnliga råttor. Physiol. Behav. 95, 599-608 (2008).

· 21.

Gould, E., Beylin, A, Tanapat, P., Reeves, A & Shors, TJ Lärande ökar vuxen neurogenes i hippocampalbildningen. Nat. Neurosci. 2, 260-265 (1999).

· 22.

Anderson, ML, Sisti, HM, Curlik, DM & Shors, TJ Associativt lärande ökar vuxenneurogenes under en kritisk period. Eur. J. Neurosci. 33, 175-81 (2011).

· 23.

Dalla, C., Bangasser, DA, Edgecomb, C. & Shors, TJ Neurogenes och lärande: förvärv och asymptotisk prestation förutsäger hur många nya celler som överlever i hippocampus. Neurobiol. Lära sig. Mem. 88, 143-8 (2007).

· 24.

West, MJ, Slomianka, L. & Gundersen, HJ Oorganisk stereologisk uppskattning av det totala antalet neuroner i ripphippocampus underavdelningar med användning av den optiska fraktioneringsenheten. Anat. Rec. 231, 482-97 (1991).

· 25.

Banasr, M., Soumier, A., Hery, M., Mocaër, E. & Daszuta, A. Agomelatin, ett nytt antidepressivt medel, inducerar regionala förändringar i hippocampal neurogenes. Biol. Psykiatri 59, 1087-96 (2006).

· 26.

Blanchard, DC & Blanchard, RJ Vad kan animalisk aggressionsforskning berätta om mänsklig aggression? Horm. Behav. 44, 171-7 (2003).

· 27.

Geary Boal, J., Hylton, RA, Gonzalez, SA & Hanlon, RT Effekter av crowding på socialt beteende av bläckfisk (Sepia officinalis). Contemp. Topp. Labb. Anim. Sci. 38, 49-55 (1999).

· 28.

Gobrogge, KL & Wang, ZW Genetik av aggression i voles. Adv. Genet. 75, 121-50 (2011).

· 29.

Parga, JA & Henry, AR Mänsklig aggression under parning: Bevis för sexuell tvång i en kvinnlig dominerande primat? Am. J. Primatol. 70, 1187-90 (2008).

· 30.

Stockley, P. & Campbell, A. Kvinnlig konkurrens och aggression: tvärvetenskapliga perspektiv. Philos. Trans. R. Soc. B 368, 20130073 (2013).

· 31.

Wood, W. & Eagly, AH En tvärkulturell analys av kvinnors och mäns beteenden: konsekvenser för könsskillnadernas uppkomst. Psychol. Tjur. 128, 699-727 (2002).

· 32.

Yang, CF & Shah, NM Representerar sex i hjärnan, en modul i taget. Neuron 82, 261-78 (2014).

· 33.

Darwin, C. Ursprunget av arter och människans nedstigning. (New American Library, 1871).

  •  

34.

Lindenfors, P. & Tullberg, BS Evolutionära aspekter av aggression betydelsen av sexuellt urval. Adv. Genet. 75, 7-22 (2011).

· 35.

Darden, SK & Watts, L. Manlig sexuell trakasserier förändrar kvinnligt socialt beteende mot andra honor. Biol. lett. 8, 186-8 (2012).

· 36.

Romeo, RD, Richardson, HN & Sisk, CL Pubertet och mognad av manlig hjärna och sexuellt beteende: omarbetning av beteendemotion. Neurosci. Biobehav. Varv. 26, 381-91 (2002).

· 37.

Sullivan, RM Neurobiologi av bifogning till vårdande och kränkande vårdgivare. Hastings Law J. 63, 1553-1570 (2012).

· 38.

Wade, J. Förhållanden mellan hormoner, hjärnan och motiverade beteenden i ödlor. Horm. Behav. 59, 637-44 (2011).

· 39.

Weathington, JM, Arnold, AR & Cooke, BM Juvenil social subjugation inducerar ett sexspecifikt mönster av ångest och depression-liknande beteenden hos vuxna råttor. Horm. Behav. 61, 91-9 (2012).

· 40.

Weathington, JM, Puhy, C., Hamki, A., Strahan, JA & Cooke, BM Sexuellt dimorfa mönster av neural aktivitet som svar på ungdomlig social subjugation. Behav. Brain Res. 256, 464-471 (2013).

· 41.

Romeo, RD & McEwen, BS Stress och ungdomar i hjärnan. Ann. NY Acad. Sci. 1094, 202-214 (2006).

· 42.

Curlik, DM & Shors, TJ Tränar din hjärna: Gör mental och fysisk träning (MAP) ökning av kognition genom neurogenesprocessen i hippocampus? Neuro 64, 506-514 (2013).

· 43.

Waddell, J. & Shors, TJ Neurogenes, inlärning och associativ styrka. Eur. J. Neurosci. 27, 3020-8 (2008).

· 44.

Dalla, C., Papachristos, EB, Whetstone, AS & Shors, TJ Kvinnliga råttor lär sig spårminnen bättre än manliga råttor och behåller därför en större andel nya neuroner i deras hippocampi. Proc. Natl. Acad. Sci. usa 106, 2927-2932 (2009).

· 45.

Mak, GK & Weiss, S. Faderligt erkännande av vuxna avkommor medierade av nybildade CNS-neuroner. Nat. Neurosci. 13, 753-8 (2010).

· 46.

Kim, P. et al. Plastligheten hos den mänskliga mödrarnas hjärna: Längdsförändringar i hjärnanatomi under den tidiga postpartumperioden. Behav. Neurosci. 124, 695-700 (2010).

· 47.

Dulac, C., O'Connell, LA & Wu, Z. Neural kontroll av maternella och faderliga beteenden. Vetenskap 345, 765-70 (2014).

· 48.

Maeng, LY & Shors, TJ En gång en mamma, alltid en mamma: Maternal erfarenhet skyddar kvinnor från de negativa effekterna av stress på lärande. Behav. Neurosci. 126, 137-141 (2012).

· 49.

Marlin, BJ, Mitre, M., D'amour, JA, Chao, MV & Froemke, RC Oxytocin möjliggör moders beteende genom att balansera kortikal inhibering. Natur 520, 499-504 (2015).

· 50.

de Jong, TR, Beiderbeck, DI & Neumann, ID Mätning av jungfru kvinnlig aggression i det kvinnliga inkräktarprovet (FIT): effekter av oxytocin, östrocykeln och ångest. PLoS One 9, e91701 (2014).

· 51.

García-Moreno, C., Heise, L., Jansen, H., Ellsberg, M. & Watts, C. Våld mot kvinnor. Vetenskap,310(5752): 1282-1283 (2005).

  •  

· 52.

Tjaden, P. & Thoennes, N. Nationellt rättsväsende centrerar för sjukdomsbekämpning och förebyggande förekomst, förekomst och följder av våld mot kvinnor: Resultat från det nationella våldet mot kvinnors undersökning. Natl. Inst. Justice Centers Disease Control Föregående. (1998) doi: NCJ 172837.

  •  

53.

Chen, LP et al. Sexuell övergrepp och livstidsdiagnos av psykiatriska störningar: systematisk granskning och meta-analys. Mayo Clin. Proc. 85, 618-29 (2010).

· 54.

Weniger, G., Lange, C., Sachsse, U. & Irle, E. Amygdala och hippocampala volymer och kognition hos vuxna överlevande i barndomsmissbruk med dissociativa störningar. Acta Psychiatr. Scand. 118, 281-90 (2008).

· 55.

Chemtob, CM, Gudiño, OG & Laraque, D. Maternal posttraumatisk stressstörning och depression hos barns primärvård: Förening med barnmangel och frekvens av barnexponering för traumatiska händelser. JAMA Pediatr. 167, 1011-8 (2013).

· 56.

Shors, TJ En resa ner minne om könskillnader i hjärnan. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. I tryck (2016).

  •  

· 57.

Alderman, BL, Olson, RL, Brush, CJ & Shors, TJ Mental och fysisk träning: Kombination av meditation och aerob träning minskar depression och rodnad samtidigt som synkroniserad hjärnaktivitet förbättras. Translational Psychiatry, I tryck (2016).

  •  

Hämta referenser

Tack

Stöds av ett Distinguished Investigator Award från Behavioral Brain Health Foundation och National Alliance for Research on Schizophrenia and Depression (NARSAD) till TJS och en INSPIRE-utmärkelse (NIH: IRACDA New Jersey / New York för vetenskapliga partnerskap inom forskning och utbildning) till KT och Dorthy och David Cooper Fellowship till HC och DD.

upphovsmän

anknytningar

1.    Behavioral and Systems Neuroscience, Institutionen för psykologi, Centrum för Collaborative Neuroscience, Rutgers University.

o Tracey J. Shors

o, Krishna Tobόn

o, Gina DiFeo

o, Demetrius M. Durham

o & Han Yan M. Chang

Bidrag

TJS utformade experimenten, övervakade dem och skrev huvudmanuskripttexten. KT, GD, DD och HC bidrog till design, genomförda experiment och analyserad data. HC framställda figurer 1-5. Alla författare granskade manuskriptet.

Konkurrerande intressen

Författarna förklarar inga konkurrerande ekonomiska intressen.

Motsvarande författare

Korrespondens till Tracey J. Shors.