Återhämtning från sexuell utmattningsinducerad copulatorisk inhibering och läkemedelsöverkänslighet följer samma kurs: två uttryck av samma process? (2010)

KOMMENTARER: Sexuell utmattning är råttor markeras av flera hjärnförändringar som tar minst fyra dagar att vända. Samtidigt tar full återhämtning av sexuell aktivitet (antal samplingar och utlösningar) 4 dagar. Denna forskare tror, ​​som vi gör, att sexuell mättnad är en mekanism för att förhindra överstimulering av belöningskretsarna.

Från studien: Man kan tro att den långvariga sexuella inhiberingen som resulterar från sammankoppling till mättnad utgör en skyddsmekanism mot överstimulering av hjärnkretsarna involverade i dess behandling. Det mesolimbiska systemet spelar en roll vid behandling av naturliga belöningar inklusive sexuellt beteende [2]. Konstant stimulering av denna krets genom upprepad administrering av missbrukande medel ger upphov till beteendessensibilisering [16] som liknar läkemedelsöverkänsligheten som uppvisas av sexuellt utmattna råttor efter upprepad ejakulation på kort tid vilket kontinuerligt skulle stimulera det mesolimbiska systemet


Behav Brain Res. 2011 Mar 1; 217 (2): 253-60. doi: 10.1016 / j.bbr.2010.09.014. Epub 2010 Sep 25.

Rodríguez-Manzo G1, Guadarrama-Bazante IL, Morales-Calderón A.

källa

Departamento de Farmacobiología, Cinvestav, IPN-Sede Sur, Calzada de los Tenorios 235, Delegación Tlalpan, Mexico 14330 DF, Mexiko. [e-postskyddad]

Abstrakt

Manliga råttor som tillåts kopiera utan restriktion med en enda ostrous kvinnlig ejakulering upprepade gånger tills sexuell utmattning uppnåtts. Tjugofyra timmar efter denna process uppvisar sexuellt utmattnade män en rad fysiologiska förändringar jämfört med icke-utmattnade män. Bland dem är den mest påtagliga en långvarig sexuellt beteendehämning och en generaliserad överkänslighet mot läkemedelsåtgärder. Syftet med det nuvarande arbetet var att fastställa om det fanns ett samband mellan dessa två särdrag av sexuell satiation i förhållande till varaktigheten av dess uttryck. För detta ändamål kännetecknade vi det spontana sexuella beteendeåterställningsförfarandet från sexuell mättnad, liksom varaktigheten av läkemedelsöverkänslighetsfenomenet. Den senare bedömdes genom utseendet av ett tecken på det serotonerga syndromet: den plana kroppshållningen. Resultaten visade att läkemedelsöverkänslighetsfenomenet och den sexuella inhiberingen som resulterar från sammankoppling till mättnad följer en liknande återgångsperiod, med en drastisk minskning av deras uttryck 96 h efter sexuell mättnadsprocess. Detta resultat tyder på att dessa fenomen kan representera två uttryck av samma hjärnplasticitetsprocess, vilket antyds av de båda händelsernas långvariga karaktär, vilket intressant verkar vara reversibelt.

Copyright © 2010 Elsevier BV Alla rättigheter förbehållna.

DELAR AV FULLSTUDIE:

Sexuell satiation definieras som en långvarig sexuell inhiberande period som uppträder efter upprepad utlösning under ad libitum-sampolymeriseringen [2,12]. Tjugofyra timmar efter utmattningsprocessen uppträder hanrot på två olika sätt i närvaro av en mottaglig kvinna: två tredjedelar av dem uppvisar ingen sexuell aktivitet och den återstående tredje kan utöva en gång utan att återuppta sexuell aktivitet efter det utlösning [18]. Således kan två populationer av sexuellt utmattna råttor särskiljas 24 h efter samling till mättnad, en lyhörd och en icke-responsiv. Vid samma testpunkt (24 h) uppvisar sexuellt utmattna manrotter en serie fysiologiska förändringar jämfört med icke-utmattnade män.

Exempelvis underlättar elektrisk stimulering av hjärnregioner som är involverade i kontrollen av copulatoriskt beteende som det mediala preoptiska området [23], det ventrala tegmentala området [20] och kärnans accumbens [21] underlättar sexuellt beteendeuttryck hos sexuellt erfarna hanrotter men saknar av en effekt i samma ämnen när sexuellt utmattad.

En annan förändring hänvisar till den anxiolytisk-liknande effekten av ejakulation som beskrivs hos sexuellt erfarna hanrotter [9]. Denna egenskap av utlösning uppträder efter en, två eller sex på varandra följande ejakulationer, emellertid 24 h efter mättnadsprocessen, när sexuell utmattning upprättats, utlösningen utvisad av den mottagliga populationen av sexuellt uttömda djur saknar en anxiolytiskliknande effekt [22 ].

Slutligen är ett konsekvent resultat vid administrering av farmakologiska behandlingar till sexuellt utmattna råttor uppenbarelsen av läkemedelsöverkänslighet.

Sålunda inducerar serotonerg 5-HT1A-receptoragonisten, 8-hydroxi-di-propilaminetetralin (8-OH-DPAT), förutom att reversera det karakteristiska sexuella beteendehämmandet av utmattna män, utseendet av symtom på det serotonerga syndromet (5-HT-syndromet) [18], efter en dos som inte inducerar det i icke-uttömda djur [24]. Yohimbine, en _2-adrenerg antagonist som är känd för att utöva en bifasisk, dosbaserad effekt på copulatoriskt beteende hos sexuellt upplevda råttor [6], har ett smalare fönster för dess lätthetseffekter vid sexuellt utmattna råttor än i ej utmattade [18] en liknande effekt ses med opioiderna antagonister naloxon och naltrexon [19]. Slutligen framkallar den dopaminerga antagonisten, haloperidol, cirkelbeteende hos sexuellt utmattna djur vid doser som saknar en sådan effekt hos sexuellt erfarna råttor [17]. Tillsammans tyder dessa data på att överkänsligheten mot läkemedelsåtgärder är ett generaliserat fenomen av sexuellt mättade råttor, eftersom det framträder efter systemisk injektion av olika farmakologiska medel som verkar vid olika neurotransmittorsystem

Sålunda observerades efter en 24 h-postdämpningsinspelning, där nästan ingen av de sexuellt utmattade mottagande populationen återupptog sampulering, en progressiv ökning av ejaculatorisk kapacitet hos sexuellt utmattna råttor.

Därför uppvisade 40% av mättade råttor upp till 3 successiva ejakuleringar 72 h efter uttömningsförfarandet. Denna procentandel var statistiskt signifikant högre än den som erhölls vid 24 h och signifikant lägre jämfört med utförandet av sexuellt erfarna råttor under mättnadsproceduren. Högst 4 successiva ejakuleringar uppnåddes genom mättad råttor 96 h efter mättnad och detta antal steg till 5 efter 7-dygnsperioden av sexuell vila.

DISKUSSION

Uppgifterna om den tidsmässiga kursen av sexuellt beteendeåterhämtning efter samling till mättnad visar att den spontana återhämtningsförfarandet skall följas huvudsakligen genom tre variabler: andelen mättade råttor som uppnår ejakulation, andelen av dessa djur som återupptar sammansättning efter utlösning och ejaculatorisk kapacitet uppvisad av mättade råttor efter de olika perioderna av sexuell vila. Resultaten visar att under den första 48 h som följde samlingen till utmattningssessionen, är djuren tydligt sexuellt inhiberade, med en ökning av ejakulatorisk kapacitet (3 successiva ejakuleringar) i en mycket liten andel råttor. Andelen män som uppvisar detta ökade ejaculatoriska kapacitet ökar 72 h efter mättnad. Efter en 96 h period av sexuell vila kan alla djur ejaculera och återuppta samverkan efter utlösning. Detta är en kvalitativ förändring, eftersom kriteriet brukade anse att en experimentell manipulation vänder mot sexuell utmattning är återhämtningen av förmågan hos mättade råttor att återuppta samverkan efter utlösning [18]. Således kan det sägas att vid denna tidpunkt reverseras den sexuella inhiberingen som karakteriserar satiation hos alla djur, vilka alla kan uppnå två successiva copulatoriska serier. Efter en 7-dygns period av sexuell vila ökar ejaculatorisk kapacitet hos nästan alla djur till 4-successiva ejakuleringar, till 5 efter 10-dagar och till 6 efter 15-dagar av sexuell vila.

Det genomsnittliga antalet på varandra följande ejakuleringar uppvisade av sexuellt erfarna män under samlingen till mättnadsproceduren (sju) uppnås med hälften av de mättade råttorna efter 15-dagar av sexuell vila. Denna sista andel är inte annorlunda än den som erhölls under samlingen till mättnadssession hos icke-utmattade män.

Beach and Jordanas ursprungliga studie om sexuell utmattning [3] rapporterade en period av 15 dagar för full återhämtning från sexuell utmattning som bestämdes av observationer vid några specifika tidsintervall efter mättnad. Nuvarande data erhölls med användning av stora (mer representativa) oberoende grupper av råttor för varje tidpunkt för återhämtningsprocessen och utvärderade ejakulatorisk kapacitet vid var och en av dessa punkter som tillämpade mättningskriteriet (90 min utan ejakulering efter den sista utlösningen). Intressant, trots att de olika sexuella uttömningsparadigma som användes i båda studierna och de kontrasteringsmetoder som användes för att bestämma varaktigheten av den inhiberande perioden, befanns det samma tidsrymd vara nödvändigt för fullständig återhämtning. Detta tillfälle, tillsammans med det faktum att ett genomsnittligt antal 7 successiva ejaculatoriska serier och en exponentiell ökning av varaktigheten av post-ejaculationsintervallet har observerats konsekvent som svar på olika sexuella uttömningsparadigmer [3,12,18], föreslår att dessa är alla nyckel särdrag hos det sexuella utmattningsfenomenet som uppstår, oberoende av det paradigm som används för att inducera detta hämmande tillstånd.

Karakteriseringen av den progressiva återhämtningen av den ursprungliga ejaculatoriska kapaciteten som här rapporterats är ny data som kan vara användbar för att fastställa varaktigheten av effekterna av experimentella manipuleringar som underlättar sexuellt beteendeuttryck i sexuellt utmattna råttor, samt att bestämma graden av inhiberande statisk omkastning som produceras hos råttor som utsätts för vårt specifika mättnadsparadigm.

I samband med läkemedelsöverkänslighetsfenomenet avslöjade analysen av de olika tecknen på 5-HT-syndromet att FBP är det mest konsekventa tecknet observerat efter ip-injektionen av låga doser 8-OH-DPAT hos råttor. Detta är också tecknet som bäst framgår av skillnadskänsligheten hos hanrotter med olika sexuella förhållanden.

Som tidigare nämnts är FBP tillsammans med föregångsbehandlingen de två symptomen som tidigare associerades med ip-injektionen av 8-OH-DPAT hos icke-sexuellt utmattna råttor, även vid högre dosnivåer [10]. I våra experiment föreföll dock föregångssignalen endast en gång i djuren, oberoende av deras sexuella tillstånd. Differensialresultatet kommer sannolikt att förlita sig på lågdosnivåerna hos 5-HT1A-agonisten som används i våra experiment. Intressant är att vid dessa lågdosnivåer avlägsnades hindlimb bortförande tecknet av 5-HT syndromet, som inte rapporterades tidigare till följd av ip-injektionen av 8-OH-DPAT, i nästan alla djur av varje sexuellt tillstånd och anledningen kan vara samma, det vill säga att den endast uppträder vid mycket låga doser, ej testad i andra arbeten. Den förväntade narkotikakänslighetsskillnaden mellan sexuellt upplevda och sexuellt mättade djur framgick tydligt av FBP-tecknet, men intressant kunde det också upprättas en differentiell känslighet mellan sexuellt naiva och sexuellt upplevda råttor.

Skillnaden i läkemedelskänslighet mellan sexuellt naiva och sexuellt utmattna djur når en storleksordning. Vi vet att det här är den första arbetsrapporteringen att sexuell erfarenhet förändrar råttans känslighet för läkemedelsåtgärder. Dessa data kallar vår uppmärksamhet på effekterna av sexuell erfarenhet av hjärnans funktion hos vuxna djur. Under de senaste åren har ett ökande antal arbeten tagit upp denna fråga. Således kan vi hitta verk som rapporterar att sexuell erfarenhet påverkar steroidhormonsekretion [8,29], ökar medial preoptisk area kväveoxidsyntas [7], modifierar humör och påverkar genom att minska ångest- och [8] och depressiv-liknande beteenden [14]; ökar vuxenneurogenes som svar på rovdjur från rovdjur [25] och främjar förändringar i genuttryck i dorsal och ventral striatum [5]. Enligt resultaten av det aktuella arbetet kan en ökning av läkemedelskänsligheten läggas till i listan över långsiktiga förändringar i hjärnfunktionen som produceras genom sexuell erfarenhet.

Det är viktigt att påpeka att läkemedelsöverkänsligheten hos sexuellt erfarna råttor jämfört med sexuellt naiva djur måste vara resultatet av en annan process än den som ligger till grund för överkänsligheten hos sexuellt utmattna råttor. Detta beror på att den förstnämnda inte är relaterad till den senaste sexuella aktiviteten (dessa råttor hade sitt sista sexuella möte minst 5 dagar före 8-OH-DPAT-injektionen) medan den senare verkar vara tydligt relaterad till samlingen till mättnadserfarenhet (vide infra). Differensialkänsligheten för 8-OH-DPAT av sexuellt erfarna och sexuellt uttömda djur kunde också detekteras i de facilitativa åtgärderna för detta föreningskopplingsbeteende. Således underlättade 8-OH-DPAT nästan ingen effekt hos sexuellt erfarna råttor, vilket underlättade alla sexuella beteendeparametrar av mättade råttor genom att avsevärt reducera dem vid specifika doser och signifikant öka andelen uttömda djur som återupptog sampulering efter utlösning. Även om förmågan hos 8-OH-DPAT att omvandla sexuell mättnad redan etablerades [18], i föreliggande arbete hittades denna effekt vid mycket lägre doser än de som ursprungligen användes, vilket bekräftar överkänsligheten hos sexuellt mättade råttor mot läkemedelsåtgärder. Ändå bör man komma ihåg att sexuellt hämmande tillstånd hos sexuellt mättade råttor kan ha spelat en roll som förstärker de facilitativa effekterna av 8-OH-DPAT vid sampolymerisering. Sexuella underlättande effekter av experimentella manipulationer ses mest hos djur med dålig sexuell prestanda. Under alla omständigheter är det inte möjligt att skilja mellan ett läkemedelsöverkänslighetsfenomen och en effekt på grund av ett distinkt basalt sexuellt beteendeförhållande vid bedömning av koagulationsbeteende.

Undersökning av varaktigheten av överkänsligheten för 8-OHDPAT, mätt genom uttrycket av FBP, visar att detta fenomen varar 72 h efter mättnadsproceduren och försvinner nästan 96 h efter samling till mättnad. Däremot är de facilitativa åtgärderna av 8-OH-DPAT på copulatoriskt beteende hos sexuellt utmattnade män fortfarande närvarande i alla specifika sexuella beteendeparametrar 96 h efter mättnadsproceduren. Återigen kan inte bidraget från det sexuella hämmande tillståndet till de facilitativa verkningarna av denna låga dos av 8-OH-DPAT hos sexuellt mättade råttor kasseras. I motsats härtill kan FBP-tecknet på 5-HT-syndromet inte förvirras med de sexuella effekterna av mättnadsförfarandet i sig och framträder därför som ett bättre drag för att fastställa egenskaperna hos återhämtning från läkemedelsöverkänslighetsfenomenet.

Analys av den spontana återhämtningsprocessen av sexuellt beteendehämning som härrör från sexuell utmattning och den för överkänsligheten mot 8-OH-DPAT, utvärderad genom FBP-uttryck, avslöjar att båda fenomenen följer samma kurs. Således, efter 96 h för sexuell vila, reverseras den sexuella inhiberingen i alla djur och andelen mättade råttor som visar FBP faller till 25%, i motsats till nästan 100% av dem som uppvisar detta 5-HT-syndrom under den första 72 h efter mättnad. Denna liknande tidsförlopp av återhämtning tyder på att dessa två fenomen kan representera olika manifestationer av samma hjärnplasticitetsprocess. Det faktum att överkänsligheten hos sexuellt utmattna råttor försvinner 4 dagar efter den senaste sexuella upplevelsen stöder vidare idén att den underliggande mekanismen måste vara annorlunda än den som producerar överkänslighet hos sexuellt erfarna råttor, som fortfarande var närvarande 5 dagar efter deras senaste sexuella interaktion. Pitchers et al. nyligen rapporterat att sexuell erfarenhet inducerar ett beteendessensibiliseringsfenomen hos manrotter, där sexuellt erfarna råttor visar ett ökat lokomotoriskt svar på amfetamin jämfört med sexuellt naiva djur [15]. Likheten med detta resultat med nuvarande data är uppenbart, eftersom beteendssensibilisering innebär en ökad respons / överkänslighet mot missbruksmedel. I linje med nuvarande data av sexuellt erfarna djur registrerades det rapporterade sensibiliseringsfenomenet efter upprepad intermittent parning; en metod analog med den som användes i föreliggande arbete för att göra råttor sexuellt erfarna och en vecka efter den sista parringssessionen; en latens som är jämförbar med den tillåtna 5-dagperioden före test av 5-HT-syndromet i vårt arbete.

Intressant nog, testade pojkar och kollegor också effekten av upprepad ejakulation på 7 på varandra följande dagar på det amfetamininducerade lokomotoriska sensibiliseringsfenomenet och fann ingen skillnad med det svar som erhölls efter intermittent parning [15]. Denna datakontrast med den mer uttalade och kortare varaktiga överkänsligheten för 8-OH-DPAT rapporterades här för sexuellt utmattna råttor jämfört med sexuellt erfarna djur. Denna skillnad kan utgå ifrån att i det sexuella utmattningsparametmet upprepas ejakulation (7 i medeltal) inom en relativt kort tidsperiod (runt 2.5 h) och kan därför utlösa en distinkt process än den som produceras av en utlösning per dag på 7 på varandra följande dagar. Huvudskillnaden i resultatet av dessa två paradigmer observeras under varaktigheten av överkänslighetsfenomenet, som varade endast 3 dagar i sexuellt utmattna råttor och upprätthölls åtminstone för 28-dagar i råttorna som utsattes för upprepad parning på 7 på varandra följande dagar i Pitchers arbete.

Tillsammans visar data som presenteras här att copulatorisk aktivitet i allmänhet påverkar hjärnfunktionen hos hanrotter genom att ändra tröskeln för läkemedelsåtgärder. Framkallning till satiation inducerar i synnerhet både ett läkemedelsöverkänslighetsfenomen och ett sexuellt hämmande tillstånd som verkar följa en liknande återupptagningsperiod, vilket visar en drastisk minskning 96 h efter sexuell mättning. Den långvariga karaktären hos båda händelserna kan bara förklaras av förekomsten av hjärnans plastförändringar som intressant försvinner gradvis i tid som visar en reversibel natur. Man kan tro att den långvariga sexuella inhiberingen som resulterar från sammankoppling till mättnad utgör en skyddsmekanism mot överstimulering av hjärnkretsarna involverade i dess behandling. Det mesolimbiska systemet spelar en roll vid behandling av naturliga belöningar inklusive sexuellt beteende [2]. Konstant stimulering av denna krets genom upprepad administrering av missbrukande medel ger upphov till beteendessensibilisering [16] som liknar läkemedelsöverkänsligheten som uppvisas av sexuellt utmattna råttor efter upprepad ejakulation på kort tid vilket kontinuerligt skulle stimulera det mesolimbiska systemet [2].

De sammanfallande tidsmässiga kurser av läkemedelsöverkänslighet och sexuellt inhibition som rapporterats här kan tolkas som ett bevis för deras förekomst vid mesolimbinsystemet. Båda händelserna kan vara olika uttryck för ett gemensamt, övergående, hjärnplasticitetsfenomen som syftar till att skydda det mesolimbiska systemet från extrem stimulans under samverkan till utmattning.

Framtida experiment bör genomföras riktat för att studera de möjliga mekanismer som är involverade i en sådan intressant process: induktionen av långvariga förändringar i hjärnfunktionen som verkar vara reversibel.