En roll för hjärnstresssystem i missbruk (2008)

George F. Koob^1,*

Författarinformation ► Upphovsrätt och licensinformation ►

Narkotikamissbruk är en kronisk återkommande sjukdom som kännetecknas av tvång att söka och ta droger och har kopplats till dysregulering av hjärnregioner som medlar belöning och stress. Aktivering av hjärnspänningssystem är hypotesen att vara nyckeln till det negativa känslomässiga tillståndet som produceras av beroende som driver läkemedelssökande genom negativa förstärkningsmekanismer. Denna översyn utforskar rollen som hjärnspänningssystem (corticotropin-frisättande faktor, norepinefrin, orexin [hypokretin], vasopressin, dynorfin) och hjärnantistressystem (neuropeptid Y, nociceptin [orphanin FQ]) i drogenberoende, med tonvikt på den neurofarmakologiska funktionen av extrahypotalamysystem i den förlängda amygdalaen. Hjärnspänningen och antistresssystemet kan spela en nyckelroll vid övergången till och upprätthållandet av narkotikamissbruk när de initierats. Att förstå rollen som hjärnstress och antistresssystem i missbruk ger nya mål för behandling och förebyggande av missbruk och insikter i organisationen och funktionen av grundläggande hjärnans emotionella kretslopp.

1.2. Addiction Dynamics

Narkotikamissbruk är en kronisk återkommande sjukdom som kännetecknas av tvångsmedicin och förlust av kontroll över läkemedelsintaget. Addiction består av tre steg: upptagenhet / förväntan, binge / berusningoch uttag / negativ påverkan, där impulsivitet dominerar ofta i de tidiga stadierna, och kompulsiviteten dominerar i terminalsteg. När en individ flyttar från impulsivitet till tvångsförmåga sker ett skift från positiv förstärkning som driver det motiverade beteendet till negativ förstärkning som driver det motiverade beteendet (Koob, 2004). Dessa tre steg är konceptualiserade som utfodring i en annan, blir mer intensiv och leder slutligen till det patologiska tillståndet som kallas beroende (Koob och Le Moal, 1997). Den upptagenhet / förväntan (craving) stadium av beroendecykeln har länge varit hypotesen att vara ett centralt element i återfall hos människor och definierar missbruk som en kronisk återkommande sjukdom (Tabeller 1 och and22).

 

Tabell 1

Definitioner

 

Tabell 2

Stages av Addiction Cycle

Olika droger producerar olika missbruksmönster som involverar olika komponenter i beroendecykeln, beroende på dos, längd av användning och till och med kulturella faktorer. Med opioider utvecklas de klassiska narkotikamissbrukarna, ett mönster av tvångsmässigt intravenöst eller rökt läkemedel som innefattar intensiv förgiftning, toleransutveckling, eskalering i intaget och djup dysfori, fysiskt obehag och somatiska och känslomässiga tillbakadragande tecken under avhållande. Ett mönster utvecklas där läkemedlet måste erhållas för att undvika den allvarliga dysforia och obehag som upplevs under abstinens. Alkoholberoende eller alkoholism kan följa en liknande bana, men mönstret för oral läkemedelsbehandling är ofta karakteriserad av binges av alkoholintag som kan vara dagliga episoder eller långa dagar med kraftig dricksvatten och kännetecknas av ett allvarligt somatiskt och känslomässigt tillbakadragningssyndrom. Nikotinberoende kontrasterar med ovanstående mönster, med små uppenbara tecken på binge / berusning stadium och har ett mönster av intag som kännetecknas av högt titrerat intag av läkemedlet förutom under sömnperioder och negativa känslomässiga tillstånd under avhållsamhet, inklusive dysfori, irritabilitet och intensivt begär. Marijuanaberoende följer ett mönster som liknar opioider och tobak, med ett betydande förgiftningsstadium, men som kronisk användning fortsätter, börjar ämnen visa ett användningsmönster som kännetecknas av kronisk förgiftning under vakna timmar följt av en uttag som inkluderar dysfori, irritabilitet och sömn störningar. Psykostimulerande missbruk (kokain och amfetamin) visar ett mönster med en framträdande binge / berusning skede. Sådana binges kan vara timmar eller dagar i varaktighet och följs ofta av ett tillbakadragande ("krasch") som kännetecknas av extrem dysfori och inaktivitet. Intensiv efterfrågan på alla droger kan förutse återtagande (dvs med opioider, alkohol, nikotin) eller uppträder ofta efter akut uttag när krävet drivs av båda miljöanpassningar som indikerar tillgängligheten av läkemedlet och interna tillstånd som är kopplade till negativa känslomässiga tillstånd och stress.

Djurmodeller av symtom på beroende av specifika läkemedel, såsom stimulanser, opioider, alkohol, nikotin och Δ⁹-tetrahydrocannabinol kan definieras av modeller som är relevanta för olika stadier av missbrukscykeln (Shippenberg och Koob, 2002) (Tabell 2). Djurmodeller för binge / berusning stadium av missbrukscykeln kan konceptualiseras som mätning av akut drogbelöning, där belöning kan definieras som en positiv förstärkare med något ytterligare känslomässigt värde, såsom nöje (Tabell 1). Djurmodeller av belöning och förstärkning är omfattande och välvaliderade och inkluderar intravenös läkemedelsförvaltning, konditionerad platspreferens och minskade tröskelvärden för hjärnbelöning. Djurmodeller av uttag / negativ påverkan stadium inkluderar konditionerad avvikelse (i stället för preferens) för utfälld uttag eller spontan uttag från kronisk administrering av ett läkemedel, ökning av tröskelvärden för hjärnbelöning och beroendeframkallade ökningar av läkemedelssökning (Tabell 2). Gnagare kommer att öka intravenös eller oral självbehandling av droger med ökad tillgång till drogerna och vid uttag från det beroende tillståndet, uppmätt både genom ökad läkemedelsadministration och ökat arbete för att erhålla läkemedlet. Sådan ökad självadministrering hos beroende djur har observerats med kokain, metamfetamin, nikotin, heroin och alkohol (Ahmed et al., 2000; Ahmed och Koob, 1998; Kitamura et al., 2006; O'Dell och Koob, 2007; Roberts et al., 2000). Denna modell kommer att vara ett nyckelelement för utvärderingen av hjärnspänningssystemens roll i missbruk som beskrivs nedan.

Djurmodeller av begär (upptagenhet / förväntan stadium) involverar återinförande av läkemedelssökande efter utrotning från drogerna själva, av ledtrådar kopplade till drogen och från exponering för stressorer (Shaham et al., 2003) (Tabell 1). Droginducerad återinställning först innefattar utrotning och sedan en priminginjektion av läkemedlet. Latency att återinitiera svara eller hur mycket som svarar på den tidigare släckta spaken är hypoteser för att återspegla motivationen för läkemedelssökande beteende. På samma sätt kan läkemedelsparade eller läkemedelsrelaterade stimuli inleda läkemedelssökande beteende (cue-inducerad återinställning). Stressinducerad återinställning innebär tillämpning av akuta stressorer som inleder läkemedelssökande beteende hos djur som har blivit dödade från läkemedlet. Dessa stressorer kan innefatta fysiska stressorer, såsom fotstöt, psykologiska stressorer, såsom fasthållning eller farmakologiska stressorer, såsom yohimbin (Shaham et al., 2003). Vid råttor med beroendets historia kan långvarig avhållsamhet definieras som en period efter det att akut fysisk tillbakadragning har försvunnit, där höjningar i etanolintag över baslinjen och ökad stressresponsivitet kvarstår (t.ex. 2-8 veckor efterdragen från kronisk etanol). Vidsträckt abstinens har kopplats till ökade trösklar för hjärnbelöning och ökning av känslighet för ångestliknande beteende som har visat sig kvarstå efter akut avbrytning hos djur med beroendet av beroende. Stressinducerad återinställning av läkemedelssökande och stressinducerad återinställning av ångestliknande tillstånd under långvarig avhållsamhet kommer att användas i den föreliggande översynen för att utforska rollen hos hjärnspänningssystemen i oro-förväntan (längtan) stadium av missbrukscykeln (Tabell 2).

Avhandlingen av denna översyn är att ett nyckelelement i beroendeprocessen involverar en djupgående interaktion med hjärnspänningssystem och dysregulering av hjärnans antistresssystem för att producera det negativa känslomässiga tillstånd som blir den kraftfulla motivationen för läkemedelssökning i samband med tvångsmässig användning i uttag / negativ påverkan och upptagenhet / förväntan (begär) stadier av beroendecykeln. Kronisk användning av missbruksmedel har länge varit förknippad med överdrivna respons på stressorer, och dessa överdrivna svar bidrar till missbruk (Himmelsbach, 1941). Avgränsning av nyckelfaktorer i inte bara hormonella utan även neuropränser i hjärnstress har lagt grunden för nya insikter i missbrukets patofysiologi.

1.3. Motivation, Motståndsprocess och Stress

Motivation är ett tillstånd som styr uppförande i förhållande till förändringar i miljön (Hebb, 1949) och delar viktiga gemensamma egenskaper med våra uppfattningar om upphetsning (Pfaff, 2006). Motiverande stater får energi både från den yttre miljön (incitament) eller internmiljö (centrala motivtillstånd eller enheter). Som sådan är motivation eller motivationstillstånd inte konstanta och varierar över tid men har länge varit hypoteser för att ha homeostatiska begränsningar. I samband med temporal dynamik kopplade Solomon och Corbit oupplösligt konceptet mot motivation med hedoniska, affektiva eller emotionella tillstånd i beroende av motståndarens processteori om motivation (Solomon och Corbit, 1974) (Tabell 1).

På senare tid har motståndsprocessteori utvidgats till domänerna i neurokretsen och neurobiologin av narkotikamissbruk från ett fysiologiskt perspektiv (Koob och Le Moal, 2008). Counteradaptive processer som motståndsprocess som ingår i den normala homeostatiska begränsningen av belöningsfunktionen är hypoteser för att misslyckas med att återgå till det normala homeostatiska området och därigenom producera belöningsunderskott som är framträdande i beroende. Dessa kontraadaptiva processer hypoteserades för att förmedlas av två förfaranden: neurosaptationer inom nervsystemet och mellan-system-neuroadaptationer (Koob och Bloom, 1988) (Tabell 1).

För den aktuella översynen är de system som aktiveras som mellan-system-neuroadaptationer hypoteser för att involvera hjärnspänningssystemen och hjärnans antistresssystem. Dessa kretsar kan också konceptualiseras som en antireward homeostatisk mekanism (Koob och Le Moal, 2008). I denna ram är missbruk begreppsmässig som en cykel av spiralformig dysregulering av hjärnbelöning / motstridiga mekanismer som gradvis ökar, vilket resulterar i tvångsmässig användning av läkemedlet. Syftet med denna översyn är att utforska de neuroadaptational förändringar som uppstår i hjärnspänningen och antistresssystemen för att ta hänsyn till det negativa känslomässiga tillståndet som ger motivation för missbrukets kompulsivitet.

1.4 hypotalamisk-hypofys-adrenal axel

Hypotalamus-hypofys-adrenal (HPA) -axeln definieras av tre huvudstrukturer: hypothalamusens paraventrikulära kärna, hypofyskörtelns främre lob och binjuran (för granskning, se Turnbull och Rivier, 1997). Neurosekretoriska neuroner i den mediala parvocellulära indelningen av den paraventrikulära kärnan syntetiserar och släpper CRF in i portalen blodkärl som kommer in i den främre hypofysen. Bindning av CRF till CRF₁ receptor på hypofysortikotroper inducerar frisättningen av adrenokortikotropiskt hormon (ACTH) i den systemiska cirkulationen. ACTH stimulerar i sin tur glukokortikoidsyntes och utsöndring från binjurskortet. Vasopressin frisatt från parvocellulära neuroner i den paraventrikulära kärnan ger synergistiska effekter på ACTH-frisättning som medieras av vasopressin V_1b receptorer. HPA-axeln finjusteras via negativ återkoppling från cirkulerande glukortikoider som verkar på glukokortikoidreceptorn, ett cytosoliskt protein som verkar via kärn- och transkriptionsmekanismerna, i två huvudhjärnområden: den paraventrikulära kärnan och hippocampusen. De hypofysiotropa nervcellerna i hypothalamusens paraventrikulära kärna är innerverade av många afferenta utsprång, däribland hjärnstam, andra hypotalamiska kärnor och förebyggande limbiska strukturer.

1.5. Utökad Amygdala: Gränssnitt och stress

Nya funktionella observationer har gett stöd för hypotesen att de neuroanatomiska substraten för många av de motivativa effekterna av motståndsprocesser associerade med narkotikamissbruk kan innebära en gemensam neuralkrets som bildar en separat enhet inom basalforkanten, benämnd "förlängd amygdala" (Koob och Le Moal, 2001). Den utvidgade amygdalaen representerar en makrostruktur som består av flera basala förkroppsstrukturer: Strimentterminalens sängkärna, den centrala medialamygdalaen och en övergångszon i den bakre delen av medialkärnans accumbens (dvs bakre skalet) (Heimer och Alheid, 1991). Dessa strukturer har likheter i morfologi, immunhistokemi och anslutningsförmåga, och de får afferenta kopplingar från limbic cortices, hippocampus, basolateral amygdala, midbrain och lateral hypotalamus. De efferenta anslutningarna från detta komplex inkluderar det bakre mediala (sublentikulära) ventralpallidum-, ventral-tegmentala området, olika hjärnstammutsprång och kanske mest fascinerande ur funktionell synvinkel, en avsevärd projicering mot lateralhypothalamusen (Heimer och Alheid, 1991). Huvudelementen i den förlängda amygdala innefattar inte bara neurotransmittorer associerade med de positiva förstärkande effekterna av missbruksmissbruk utan även viktiga komponenter i hjärnspänningssystemen associerade med den negativa förstärkningen av beroende (Koob och Le Moal, 2005). Rollen av specifika neurofarmakologiska mekanismer associerade med hjärnspänningssystemen och den förlängda amygdalen kommer att undersökas i avsnitten nedan.

2.1. Cortikotropin-frisättande faktor

Cortikotropinfrisättande faktor är en 41-aminosyrapolypeptid som kontrollerar hormonella, sympatiska och beteendemässiga reaktioner på stressorer. Väsentlig CRF-liknande immunreaktivitet är närvarande i neocortex, förlängd amygdala, medial septum, hypotalamus, talamus, cerebellum och autonoma medelvärden och bakre hjärnkärnor (Swanson et al., 1983) (Figur 1). CRF₁ receptorn har rikligt, utbrett uttryck i hjärnan som överlappar signifikant med fördelningen av CRF och urokortin 1. Upptäckten av andra peptider med strukturell homologi, särskilt urokortinfamiljen (urokortiner 1, -2 och -3) har föreslagit breda neurotransmittorroller för CRF-systemen i beteende- och autonoma responser på stress (Bale och Vale, 2004) (se kompletterande data tillgängliga online). Urocortin 1 binder både till CRF₁ och CRF₂ receptorer och har en annan neuroanatomisk fördelning än CRF. Typen 2 urokortiner, urokortin 2 (Reyes et al., 2001) och urokortin 3 (Lewis et al., 2001) skiljer sig från urokortin 1 och CRF i sina neuroanatomiska, neurofarmakologiska och distributionsprofiler och är endogena selektiva CRF₂ agonister.

 

Figur 1

Lokaliseringar och prognoser för hjärnbelastningssystem-Corticotropin-Releasing Factor

CRF i hypothalamusens paraventrikulära kärna kontrollerar hypofys-adrenalresponsen mot stress (Turnbull och Rivier, 1997). Progressiva förändringar i HPA-axeln observeras under övergången från akut administrering till kronisk administrering av missbruksmissbruk. Akut administrering av de flesta droger av missbruk hos djur aktiverar HPA-axeln och kan först underlätta aktivitet i hjärnans motivationskretsar, underlätta läkemedelsbelöning och som ett resultat underlätta förvärv av läkemedelssökande beteende (Piazza et al., 1993; Goeders, 1997; Piazza och Le Moal, 1997; Fahlke et al., 1996). Med upprepad administrering av kokain, opiater, nikotin och alkohol, stryks dessa akuta förändringar eller dysregleras (Kreek och Koob, 1998; Rasmussen et al., 2000; Goeders, 2002; Koob och Kreek, 2007; Sharp och Matta, 1993; Semba et al., 2004). En tidig hypotes var att atypisk responsivitet mot stressorer bidrar till persistens och återfall till cykler av opioidberoende, och därefter utvidgades denna hypotes till andra droger av missbruk (Kreek och Koob, 1998).

Viktigt för den aktuella avhandlingen kan höga cirkulerande nivåer av glukokortikoider mata tillbaka för att stänga av HPA-axeln, men kan "sensibilisera" CRF-system i centrala amy-dala- och norepinefrinsystemens centrala kärnor i den basolaterala amygdala som är känd för att vara involverade i beteendemässiga svar till stressorer (Imaki et al., 1991; Makino et al., 1994; Swanson och Simmons, 1989; Schulkin et al., 1994; Shepard et al., 2000). Således kan aktivering av HPA-axeln karakterisera initial användning av läkemedel och binge / berusning stadium av missbruk kan HPA-aktiveringen även leda till efterföljande aktivering av extrahypotalamiska hjärnspänningssystem som karakteriserar uttag / negativ påverkan stadium av missbruk (Kreek och Koob, 1998; Koob och Le Moal, 2005; Koob och Kreek, 2007) (Figur 2).

 

Figur 2

Effekter av återkallande av läkemedel på CRF-nivåer i Amygdala

Väsentliga bevis tyder nu på att hjärnans extrahypotalamiska CRF-system aktiveras under utveckling av alkoholberoende, och denna aktivering har motiverande betydelse. Under etanoluttagning ökar CRF-frisättningen inom den centrala kärnan i amygdala- och bäddkärnan hos stria-terminalen hos beroende råttor (Funk et al., 2006; Merlo-Pich et al., 1995; Olive et al., 2002) (Figurer 1B och and2), 2), och denna dysregulering av hjärnans CRF-system är hypotetiserad för att ligga till grund för både förbättrad ångestliknande beteende och förbättrad etanoladministrering i samband med etanoluttag. Stödja denna hypotes, systemisk CRF₁ antagonister (Overstreet et al., 2004) eller subtypen icke-selektiva CRF-receptorantagonister a-spiralformig CRF_9-41 och D-Phe CRF_12-41 när injiceras intracerebroventricularly (Baldwin et al., 1991) eller direkt i amygdalaens centrala kärna (Rassnick et al., 1993) reducerat etanolupptagningsinducerat ångestliknande beteende.

Exponering för upprepade cykler av kronisk etanolånga för att framkalla beroendet ökade avsevärt etanolintaget hos råttor, både under akut avstängning och vid långvarig abstinens (2-veckors postakutavtryck) (O'Dell et al., 2004; Rimondini et al., 2002). Intracerebroventricular administration och direkt intracerebral administrering i den centrala kärnan i amygdala av en CRF₁/ CRF₂ peptidantagonisten blockerar selektivt den beroendeframkallade ökningen vid självhantering av etanol under akut uttagning (Valdez et al., 2004). Systemiska injektioner av CRF med liten molekyl₁ antagonister blockerade också det ökade etanolintaget associerat med akut etanoluttag (Knapp et al., 2004; Funk et al., 2007; Richardson et al., 2008) (Figur 3). En CRF₂ agonist injicerad i amygdalas centrala kärna hade en liknande effekt för att minska ökningen av självhaltig etanol i samband med akut uttag, vilket föreslog en roll för CRF₂ receptorer motsatta den hos CRF₁ receptorer i modulerande etanolintag i beroende djur (Funk och Koob, 2007). CRF-antagonister injicerade intracerebroventricularly eller systemiskt blockerade också de potentierade ångestliknande responserna på stressorer observerade under långvarig abstinens (Breese et al., 2005; Valdez et al., 2003) och den ökade etanoladministrationen i samband med långvarig abstinens (Valdez et al., 2004; Funk et al., 2006). Ingen av CRF-antagonisterna hade några effekter på självhaltig etanol i oavhängiga råttor (Valdez et al., 2004). Dessa data tyder på en viktig roll för CRF, främst inom amygdala centrala kärna, för att medla den ökade självadministrationen som är associerad med beroende.

 

Figur 3

Effekt av CRF₁ Receptorantagonist på Alkohol och Nikotin Självförvaltning i beroende råttor

Ökat uttryck för CRF₁ receptorer är associerade med stressinducerat etanolintag i marsigian sardiska (msP) alkoholföreträdande råttor (Hansson et al., 2006) såväl som hos nongenetiskt utvalda djur i ett postrelaterat tillstånd (Sommer et al., 2008). I den genetiskt valda msP-råttlinjen korrelerades hög etanolpreferens med en genetisk polymorfism hos crhr1 promotorn och en ökning av CRF₁ densitet i amygdala samt ökad känslighet mot stress och ökad känslighet för en CRF₁ antagonist (Hansson et al., 2006). I nongenetiskt valda råttor utsatta för upprepade cykler av etanolförgiftning och beroende, en CRF₁ antagonist blockerar det ökade etanolintaget associerat med långvarig abstinens, en effekt som sammanföll med uppreglering av CRF₁ gen och nedreglering av CRF₂ gen i amygdalaen (Sommer et al., 2008). Ungdomar homozygota för C-allelen av R1876831 som ligger på en intron som potentiellt kan påverka transkription av CRF₁ receptorgenen drack mer alkohol per tillfälle och hade högre livstidsnivåer för tungt dricks i förhållande till negativa livshändelser än personer som bär T-allelen (Blomeyer et al., 2008). Dessa resultat antyder den spännande möjligheten att vissa enkla nukleotidpolymorfismer i den humana populationen kan förutsäga sårbarhet för vissa subtyper av överdrivna dricksyndrom och, kanske mer spännande, kan förutsäga responsivitet mot användningen av CRF-receptorantagonister vid behandling av alkoholism.

Liknande interaktioner med CRF har observerats med beroende beroende av kokain, heroin och nikotin. Kronisk administrering av kokain ger ett ångestliknande svar som blockeras av intracerebroventrikulär administrering av en CRF₁/ CRF₂ antagonist (Sarnyai et al., 1995; Basso et al., 1999). En CRF₁/ CRF₂ peptidantagonist injicerad i den centrala kärnan i amygdala och systemisk administrering av CRF₁ antagonister blockerad konditionerad platsavvikelse förknippad med utfälld opiatutdragning (Heinrichs et al., 1995; Stinus et al., 2005). Opioiduttaget ökade också CRF-frisättning i amygdala, uppmätt genom in vivo mikrodialys (Weiss et al., 2001). CRF₁ knockout-möss misslyckades med att visa konditionerad platsavvikelse mot opioiduttag och misslyckades med att visa en opioidinducerad ökning i dynorfin-mRNA i kärnans accumbens (Contarino och Papaleo, 2005). En CRF-antagonist som injicerades intracerebroventricularly blockerade de anxiogenliknande effekterna av uttag från bolusinjektioner av nikotin (Tucci et al., 2003). De anxiogenliknande effekterna av utfällt uttag från kronisk nikotin blockerades också av en CRF₁ receptorantagonist (George et al., 2007) (Figur 2). En CRF₁/ CRF₂ peptidantagonisten blockerade också nikotinavdragsinducerad ökning i tröskelvärden för hjärnbelöning (Bruijnzeel et al., 2007). Kontinuerlig tillgång till intravenös självadministrering av kokain för 12-tim, utfälld opioiduttag och utfällt nikotinuttag ökade CRF-frisättningen i amygdala under uttag, mätt genom in vivo mikrodialys (Richter och Weiss, 1999; Weiss et al., 2001; George et al., 2007) (Figur 2). Systemisk administrering av CRF₁ antagonister reverserade ökad självadministration av kokain, heroin och nikotin i samband med förlängd åtkomst (Specio et al., 2008; George et al., 2007; TN Greenwell, CK Funk, P. Cottone, HN Richardson, SA Chen, K. Rice, MJ Lee, EP Zorrilla och GFK, opublicerade data).

CRF: s roll i stressinducerad återinställning av läkemedelssökande följer ett resultatmönster som liknar dess roll i de ångestliknande effekterna av akut avtagande och beroendeframkallande ökningar av läkemedelsintag (för recensioner, se Shaham et al., 2003; Lu et al., 2003) (Figur 1B). Blandad CRF₁/ CRF₂ antagonister injicerade intracerebroventricularly och / eller CRF₁ småmolekylantagonister blockerad stressinducerad återinställning av kokain, opiat, alkohol och nikotinintag (Erb et al., 1998; Lu et al., 2001; Shaham et al., 1997, 1998; Shalev et al., 2006; Le et al., 2000; Liu och Weiss, 2002; Gehlert et al., 2007; Hansson et al., 2006; Zislis et al., 2007). Dessa effekter har replikerats med intracerebrala injektioner av en blandad CRF₁/ CRF₂ antagonist eller liten molekyl CRF₁ antagonist i bed-kärnan i stria terminalis, median raphe och ventral tegmental area, men inte amygdala eller nucleus accumbens (Le et al., 2002; Erb et al., 2001; Erb och Stewart, 1999; Wang et al., 2006, 2007), vilket tyder på att olika platser, såsom stria-terminalen, median raphe och ventral tegmental-området, kan vara viktiga för stressinducerat återfall, i motsats till CRFs roll i beroendeframkallad självhantering av läkemedel som har lokaliserats till amygdala centrala kärna (Funk et al., 2006).

Sammanfattningsvis spelar de extrahypotalamiska CRF-systemen en roll för att förmedla de ångestliknande effekterna av akut avstängning, ökningen av läkemedlet i samband med beroende och stressinducerad återinställning för alla större missbruksmedel, inklusive psykostimulerande medel, opioider, etanol, nikotin och (med begränsade studier) cannabinoider. Många av dessa effekter har lokaliserats för den förlängda amygdalaen och akut uttag från alla större missbrukande läkemedel ökade CRF-frisättningen i amygdala centrala kärna, uppmätt genom in vivo mikrodialys (Figurer 1B och and2) .2). Detta mönster av resultat antyder en viktig roll för CRF för att förmedla de negativa känslomässiga tillstånden som har motiverande betydelse för att upprätthålla det beroende tillståndet (Koob och Le Moal, 2005; Bruijnzeel och Gold, 2005).

2.2. noradrenalin

Norepinefrin är en väletablerad neurotransmittor i centrala nervsystemet med utbredd fördelning genom hjärnan (Figur 4) och har hypoteser i upphetsning, uppmärksamhet, stress, ångest och affektiva sjukdomar (se kompletterande data). Cellkroppar för hjärnens norepinefrinsystem härrör från dorsala pons och hjärnstammen. Locus coeruleus i dorsala pons är källan till den dorsala noradrenerga vägen till cortices och hippocampus, och hjärnstammutsprången konvergerar i det ventrala noradrenergiska buntet för att innervate den basala forkanten och hypotalamusen.

 

Figur 4

Lokaliseringar och prognoser för hjärnstresssystem-norepinefrin

Norepinefrin binder till tre distinkta receptorer-a-grupper₁, a₂, och p-adrenerga-vardera med tre receptorsubtyper (Rohrer och Kobilka, 1998). A₁ receptorfamiljen innefattar a_1a, a_1b, och a_1d. Varje subtyp aktiverar fosfolipas C och a₂ och kopplas till inositolfosfatets andra budbärarsystem via G-proteinet G_q. En centralt aktiv a₁ receptorantagonist som används i läkemedelsberoende forskning är prazosin. A₂ familjen omfattar a_2a, a_2b, och a_2c. Varje subtyp inhiberar adenylatcyklas via koppling till det inhiberande G-proteinet G_i. Två a₂ droger som vanligen används i narkotikarelaterad forskning är a₂ agonistklonidin och a₂ antagonist yohimbin. Eftersom a₂ receptorn är hypotesen att vara presynaptisk, hämmar dessa läkemedel respektive underlättar noradrenerg funktion. Den p-adrenerga receptorfamiljen innefattar p₁, p₂, och p₃. Varje subtyp aktiverar adenylatcyklas via koppling till G-proteinet G_s. Få β-adrenerga läkemedel har undersökts i undersökningen av drogberoende, med undantag för den β-adrenerga antagonisten propranolol, förmodligen på grund av dålig biotillgänglighet i hjärnan.

Utfälld morfinavtagning ökar noradrenalinfrisättningen i den centrala kärnan i stria terminalis amygdala och bed-kärnan (Watanabe et al., 2003; Fuentealba et al., 2000). Den noradrenerga a₂ agonistklonidin, en funktionell norepinefrinantagonist med presynaptiska åtgärder, blockerade undertryckningen vid respons på mat under opioiduttag, ett mått på den motivativa komponenten av opioiduttag (Sparber och Meyer, 1978) och aversiva stimulanseffekter (konditionerade avvikelser) av opioiduttag (Schulteis et al., 1998). Ökad ångestliknande beteende observerades under kokain- och morfinuttaget hos råttor och blockerades av de p-adrenerge antagonisterna propranolol och atenolol (Harris och Aston-Jones, 1993; Gold et al., 1980). Liknande effekter observerades med direkta injektioner av en p-adrenerg antagonist direkt in i amygdala centrala kärnan (Rudoy och van Bockstaele, 2007). Norepinefrinfunktionella antagonister (p₁ antagonist och a₂ agonist) injicerad i lateralbäddkärnan i stria-terminalen blockerades utfällda opiatuttagningsinducerade ställnadsavvikelser (Delfs et al., 2000), och p-adrenerga antagonister producerade liknande effekter när de injicerades i amygdalas centrala kärna (Watanabe et al., 2003). Studier som ytterligare lokaliserade effekterna av norepinefrin vid körning av opioiduttag visade att ventrala noradrenerga buntlängslar dämpade opioiduttaget (Delfs et al., 2000), men praktiskt taget kompletterade lesioner av det dorsala noradrenerga buntet från locus coeruleus med neurotoxinet 6-hydroxydopamin misslyckades med att blockera den platsavvikelse som alstras av opioiduttagetCaille et al., 1999). I överensstämmelse med studierna av aversiva effekter av opioiduttagning, är a₁ norepinefrinantagonist prazosin minskade självhantering av heroin i beroende råttor med förlängd tillgång (Greenwell et al., 2008). Prazosin blockerade också selektivt den ökade motivationen till intravenöst självförvaltande kokain i ett progressivt förhållande schema hos råttor med ökad tillgång till läkemedlet (ett förfarande som är hypoteserat för att producera beroende) (Wee et al., 2008). De utvidgade råttorna visade ett minskat antal neuroner med a₁ adrenerg-liknande immunoreaktivitet i strängterminalens bäddkärna, vilket antyder att a₁ noradrenerga systemet i stria terminalis sängkärnan kan också vara involverat i kokainberoende (Wee et al., 2008).

Väsentliga bevis har också ackumulerats vilket tyder på att centralt noradrenerga system hos djur och människor aktiveras vid akut uttag ur etanol och kan ha en motiverande betydelse. Alkoholuttaget hos människor är associerat med aktivering av noradrenerg funktion, och tecken och symtom på alkoholavdrag hos människor blockeras av postsynaptisk p-adrenerg blockad (Romach and Sellers, 1991). Alkoholupptagningsskyltar blockeras också hos djur genom administrering av a₁ antagonister och p-adrenerga antagonister och selektiv blockad av norepinefrinsyntes (Trzaskowska och Kostowski, 1983). I beroende råttor är a₁ antagonist prazosin blockerar selektivt ökat dricks i samband med akut uttag (Walker et al., 2008). Konvergerande data tyder således på att störning av noradrenerga funktionsblocket etanolförstärkning, att noradrenerg neurotransmission förbättras under etanolavdrag, och att noradrenerga funktionella antagonister kan blockera aspekter av etanolavtagning.

Kronisk nikotin självadministration (23 hr-åtkomst) ökar noradrenalinfrisättning i den paraventrikulära kärnan i hypotalamus och amygdala, uppmätt genom in vivo mikrodialys (Fu et al., 2001, 2003). Under den sena underhållsfasen av 23-timmars tillgång till nikotin frigjordes norpinefrinfrisättning inte längre i amygdala, vilket föreslog någon desensibilisering / toleransliknande effekt (Fu et al., 2003).

Norepinefrins roll i stressinducerad återinställning följer också ett mönster av resultat som liknar sin roll i de ångestliknande effekterna av akut avtagande och beroendeframkallande ökningar av läkemedelsintag (för recensioner, se Shaham et al., 2003; Lu et al., 2003). A₂ adrenerg agonistklonidin minskade stressinducerad återinställning av kokain, opiat, alkohol och nikotinsökning (Le et al., 2005; Erb et al., 2000; Shaham et al., 2000; Zislis et al., 2007). A₂ antagonist yohimbin återinställd läkemedelssökning (Lee et al., 2004). Begränsade studier med intracerebrala injektioner har också lokaliserat effekterna av funktionell blockad av norepinefrinsystem på stressinducerad återinställning av morfinkonditionerade platspreferenser till strängterminalens bäddkärna (Wang et al., 2001). p-adrenerge antagonister administrerade systemiskt också blockerad stressinducerad återinställning av kokainsökande (Leri et al., 2002).

2.3. Dynorphin / K Opioid System

Dynorfiner är opioida peptider som härrör från prodynorfinprekursorn och innehåller leucin (leu) -enkefalinsekvensen i den N-terminala delen av molekylen och är de antagna endogena liganderna för K-opioidreceptorn (Chavkin et al., 1982). Dynorfiner har utbredd fördelning i centrala nervsystemet (Watson et al., 1982) (Figur 5) och spela en roll i en mängd olika fysiologiska system, inklusive neuroendokrin reglering, smärtreglering, motorisk aktivitet, kardiovaskulär funktion, andning, temperaturreglering, matningsbeteende och stressresponsivitet (Fallon och Leslie, 1986) (se kompletterande uppgifter). Möjliga produkter av prodynorfinbearbetning inkluderar dynorfin A (1-17), dynorfin A (1-8) och dynorfin B (1-29). Immunocytokemisk fördelning av dynorfin A och -B visar signifikanta cellkroppar och terminaler i beroendeberoende hjärnområden, såsom kärnans accumbens, amygdala centrala kärnan, strängterminalens bäddkärna och hypotalamus (Fallon och Leslie, 1986). Dynorfiner binder till alla tre opioidreceptorer men visar en preferens för K-receptorer (Chavkin et al., 1982). Aktivering av dynorfin / K-receptorsystemet producerar verkningar som liknar andra opioider men ofta verkningar som är motsatta de av μ-opioidreceptorer i motivationsdomänen, i vilka dynorfiner producerar aversiva dysfor-liknande effekter hos djur och människor (Shippenberg et al., 2007).

 

Figur 5

Lokaliseringar och prognoser av hjärnstresssystem-Dynorphin

Dynorphin har länge varit hypotes för att förmedla negativa känslomässiga tillstånd. K-receptoragonister producerar aversioner (Shippenberg et al., 2007) och depression och dysfori hos människor (Pfeiffer et al., 1986). Aktiveringen av dynorfin-system i kärnan accumbens har länge associerats med aktivering av dopamin-systemen med kokain och amfetamin. Aktivering av dopamin D₁ receptorer stimulerar en kaskad av händelser som slutligen leder till cAMP-respons-elementbindande protein (CREB) -fosforylering och efterföljande förändringar i genuttryck, särskilt aktiveringen av expression av protakykinin och prodynorfinmRNA. Den efterföljande aktiveringen av dynorfin-system kan bidra till det dysforiska syndromet som är associerat med kokainberoende och även återkoppling för att minska dopaminfrisättningen (Nestler, 2005). Aktivering av dynorfinsystem kan också mediera en dysforisk komponent av stress (Land et al., 2008; McLaughlin et al., 2003).

Beviset för en dynorfin / K opioidsystems roll i de neuroadaptiva verkningarna av andra missbruksmissbruk bygger både på biokemiska och antagonistiska studier. Väsentliga bevis tyder på att dynorfinpeptid och genuttryck aktiveras i striatum, ventralstriatum och amygdala vid akut och kronisk administrering av kokain och alkohol (Spangler et al., 1993; Daunais et al., 1993; Lindholm et al., 2000). Kroniska binge-mönster för kokainadministration ökar μ- och K-opioidreceptortätheten i nukleinsaccumbens, cingulär cortex och basolateral amygdala (Unterwald et al., 1994).

En starkt selektiv K-agonist, när den administrerades kroniskt via minipump, förstärkte alkoholberoende effekten hos råttor med långvarig etanolupplevelse, men akut injektion av en K-antagonist hade ingen effekt, vilket föreslår möjligheten att etanoldryck kan vara ett försök att övervinna aversiva effekter av K-agonister (Holter et al., 2000). Direktstöd för hypotesen att dynorfin är en del av de negativa känslomässiga systemen som rekryteras i beroende är att norbitalorphimin, när den injiceras intracerebroventrikulärt eller systemiskt, blockerad etanol självadministrering i beroende men inte i icke-beroende djur (Walker och Koob, 2008; BM Walker och GFK, opublicerade data). K knockout-möss drack också mindre etanol i ett flaskvalsprov med hjälp av eskalerande doser etanol (Kovacs et al., 2005).

Opiatupptagning har visat sig öka dynorfinnivåerna i amygdala (Rattan et al., 1992) och kärnan accumbens (Turchan et al., 1997). Djur med en historia av heroin självadministration visade ökade nivåer av dynorfin A och -B i striatum vid en tidpunkt strax före nästa planerade självadministrationssession (Cappendijk et al., 1999). Intracerebroventricular dynorphin A-behandling minskade heroinstimulerad dopaminfrigöring och ökade signifikant självhantering av heroin i dagliga 5-timmar, medan en K-antagonist hade motsatta effekter (Xi et al., 1998).

Stress ökar dynorfinaktiviteten, vilket föreslår en potentiell interaktion med CRF-system. Blockering av dynorfinaktivitet, antingen via K-receptorantagonism eller prodynorfingenstörning, blockerad stressinducerad återinställning av kokaininducerad platspreferens hos möss (McLaughlin et al., 2003) och blockerad stressinducerad återinställning av kokainsökande beteende (Beardsley et al., 2005). Tvingad simspänning och oundviklig fotstöt gav upphov till aversioner hos möss som blockerades av en K-antagonist och dynorfin knockout, och här förmodades CRF att producera sin aversiva effekt via en CRF₂ receptor-dynorfin interaktion (Land et al., 2008). Bevis finns också som visar att återinförandet av läkemedelssökande beteende via aktivering av K-opioidreceptorer medieras av CRF, och k-agonistinducerad återinställning av kokainsökning blockerades av en CRF₁ antagonist (Valdez et al., 2007). Således mimar dynorfin / k-systemet stressoradministrering hos djur för att producera aversiva effekter och inducerar läkemedelssökande beteende, och detta aversiva svar kan innebära ömsesidiga interaktioner med kärnans accumbensdopamin och hjärnens extrahypotalamiska CRF-system.

2.4. orexin

Orexin (även kända som hypokretin) -innehållande neuroner härrör uteslutande från den laterala hypotalamusen och projekteras överallt i hjärnan (Peyron et al., 1998), med en tät innervation av anatomiska platser som är inblandade i reglering av upphetsning, motivation och stresstillstånd (Baldo et al., 2003) (Figur 6) (se kompletterande uppgifter). Orexin A och orexin B har åtgärder som medieras av två G-proteinkopplade receptorer, OX₁ och OX₂ (även kallad hypokretin 1 respektive -2, men orexin A, orexin B, OX₁, och OX₂ är den accepterade internationella Unionen för farmakologi nomenklaturen). OXE₁ har högre affinitet för orexin A och OX₂ har lika affinitet för både orexin A och -B (Sakurai et al., 1998). Orexin-neuropeptiderna orexin A och orexin B interagerar med noradrenerga, kolinerga, serotonerga, histaminerga och dopaminerga system, förutom HPA-axeln, för att medla sömnvaktreglering, energihemostas och motivations-, neuroendokrin- och kardiovaskulära funktioner (Sutcliffe och de Lecea, 2002).

 

Figur 6

Lokaliseringar och prognoser för hjärnstresssystem-Orexin (hypokretin)

En roll för orexinsystemen i neuroadaptiva processer kopplade till beroende har antagits baserat på en hjärnupphetsnings-stressfunktion. Orexin-neuroner har blivit involverade i läkemedelssökande. Orexin-neuroner i lateral hypotalamus aktiveras av ledtrådar associerade med belöningar, såsom mat eller droger, och exogen stimulering av laterala hypotalamiska orexin-neuroner återställer släckt läkemedelssökande beteende hos gnagare (Harris et al., 2005). Injektion av en OX₁ antagonisten minskade platspreferensen producerad av morfin (Narita et al., 2006).

Med användning av en intravenös kokain-självadministrationsmodell återupptog administrationen av orexin A tidigare släckt kokainsökande beteende, men snarare än potentierande belöning orsakade orexin A ett långvarigt hjärnbelöningsunderskott (Boutrel et al., 2005). Återinförandet av kokainsökande beteende med orexin blockerades också av noradrenerga eller CRF-receptorantagonister. Antagonism av OX₁ receptorer hindrade fotstötinducerad återinförande av kokainsökande beteende hos råttor (Boutrel et al., 2005). Vidare framkallade fotskockspänningar en selektiv effekt på aktivering av orexin-neuroner i den periforniska-dorsomediala hypotalamusen, vilket leder till hypotesen att orexin-neuroner i lateralhypothalamus förmedlar belöningsaktivering / upphetsning, medan orexinneuroner i den periforniska dorsomediala hypotalamus förmedlar spänningsaktivering / upphetsning / minne (Harris och Aston-Jones, 2006). Orexin A, möjligen från den periforniska dorsomediala hypotalamusen, aktiverar CRF-uttryckande neuroner i den paraventrikulära kärnan i hypothalamus och amygdala centrala kärnan (Sakamoto et al., 2004). CRF-neuroner innervar orexinneuroner, möjligen från den förlängda amygdalaen (Winsky-Sommerer et al., 2004), vilket föreslår ett nytt ömsesidigt stress-aktiveringssystem. Sammantaget föreslår dessa resultat ett dynamiskt förhållande mellan orexin och belöning / stressvägar för att reglera återinförandet av tidigare släckta läkemedelssökande beteenden. Studier om rollen av specifika orexinpeptidreceptorer och specifika hjärnplatser på de motivativa aspekterna av narkotikamissbruk kvarstår att undersökas.

2.5. vasopressin

Den neurohypofysiella peptiden vasopressin har åtgärder i centrala nervsystemet utöver sin klassiska roll som ett antidiuretiskt hormon härrörande från den bakre hypofysen (se kompletterande data). Vasopressin är allmänt fördelat i hjärnan utanför hypotalamusen, och de högsta vasopressinkoncentrationerna ligger i de suprachiasmatiska och supraoptiska kärnorna, men väsentliga nivåer har också observerats i septum och locus coeruleus (Figur 7). Vasopressin-neuroner som innervar den förlängda amygdalaen antas härledas från cellkroppar i den mediala kärnan i stria terminalen (de Vries och Miller, 1998). Vasopressin binds till tre olika G-proteinkopplade receptorsubtyper: V_1a, V_1b, och V₂. V₂ receptorn uttrycks nästan uteslutande i njurarna, där den medierar den antidiuretiska verkan av vasopressin. V_1a och V_1b receptorer lokaliseras i hjärnan och fördelningen av vasopressinreceptorbindning är framträdande i den råtta förlängda amygdalaen, med höga koncentrationer i den laterala och suprakapsulära bäddkärnan i stria terminalen, amygdalaens centrala kärna och kärnans skal accumbens (Veinante och Freund-Mercier, 1997).

 

Figur 7

Lokaliseringar och prognoser för hjärnstresssystem-vasopressin

Vasopressin-mRNA-nivåerna ökades selektivt i amygdala under tidig spontan utdragning från heroin och en selektiv V_1b receptorantagonist, SSR149415, blockerad fotstoppsinducerad återinställning av heroin-sökande beteende, vilket tyder på att vasopressinsystem i amygdala kan vara en nyckelkomponent av de aversiva känslomässiga följderna av opioiduttag (Zhou et al., 2008). Långvarig eller kronisk etanolexponering minskade vasopressinliknande immunreaktivitet i hypotalamus och bäddkärnan i stria terminalisprojektion till lateral septum (Gulya et al., 1991). En selektiv V_1b receptorantagonist dosberoende blockerade ökningen av etanolens självadministrering under uttag i beroende råttor men hade ingen effekt hos oavhängiga djur (S. Edwards et al., 2008, Soc. Neurosci., abstract). Hittills har få studier undersökt motivationseffekterna av vasopressinantagonister i djurmodeller av beroende eller stressinducerad återinställning med andra droger. Litteraturen tyder dock på att V_1b antagonister har anxiolytisk-liknande profiler (se kompletterande data) och att vasopressin och dess receptorer är starkt uttryckta i den förlängda amygdalaen, ger upphov till hypotesen att vasopressinsystem i den förlängda amygdala kan ha en roll i det ökade alkoholintaget associerat med beroende.

3.1. Neuropeptid Y

Neuropeptid Y (NPY) är en 36-aminosyrapolypeptid med kraftfulla orexigena och anxiolytiska-liknande åtgärder (se kompletterande data). NPY distribueras i stor utsträckning i centrala nervsystemet men med höga koncentrationer i den förlängda amygdalaen (Adrian et al., 1983) (Figur 8). Multipla NPY-receptorsubtyper har identifierats, med Y₁ och Y₂ subtyper som är mest involverade i stress- och drogåtgärder. De₁ receptorn har en bred fördelning i hela råtthjärnan, där den mest förekommande finns i cortex, olfaktorisk tuberkel, hippocampus, hypotalamus och thalamus (Parker och Herzog, 1999). Fördelningen av Y₂ receptorer liknar den för Y₁ receptorer, även om Y₂ receptoruttryck är mindre rikligt i cortex och talamus och mer rikligt i hippocampus (Parker och Herzog, 1999). Y₁ receptorer antas vara postsynaptiska och Y₂ receptorer presynaptiska (Heilig och Thorsell, 2002).

 

Figur 8

Lokaliseringar och prognoser av hjärnantistresssystem-Neuropeptid Y

NPY administrerat intracerebroventrikulärt blockerad etanoluttag (Woldbye et al., 2002). Efterföljande studier som använde djurmodeller av beroendeframkallat dricks hos gnagare visade att NPY administrerade intracerebroventrikulärt reducerade alkoholintag för alkohol i Wistar-råttor om de hade en historia av alkoholberoende producerat genom kronisk intermittent exponering för alkoholånga (Thorsell et al., 2005). Intracerebroventricularly administrerad NPY undertryckte också alkoholintag hos råttor som selekterades selektivt för hög alkoholpreferens men förändrade inte alkoholintag i deras låga alkoholpreferenta motsvarigheter (Badia-Elder et al., 2001, 2003). De undertryckande effekterna av intracerebroventrikulärt administrerad NPY på etanoldryck i P-råttor förbättras och förlängs efter perioder av pålagt alkoholavhållande (Gilpin et al., 2003). Intracerebroventriculär administrering av NPY påverkade inte begränsad tillgång till oavhängigt alkoholintag av Wistar-råttor (Badia-Elder et al., 2001).

Med tanke på bevisen att de anti-ångestliknande effekterna av NPY är medierade av det centrala eller basolaterala amygdala-komplexet (Heilig et al., 1994), är en logisk plats för att undersöka NPY-inducerad minskning av alltför stort etanolintag den centrala kärnan i amygdala. Etanoluttaget minskade NPY-proteinet i amygdalaens centrala och mediala kärnor (Roy och Pandey, 2002). Infusion av en viral vektor som kodar för prepro-NPY direkt in i amygdalaens centrala kärna reducerade kontinuerlig åtkomstdrickning av Long Evans råttor som uppvisade ångestliknande beteenden i den förhöjda plus labyrinten (Primeaux et al., 2006). I Wistar-råttor med beroendet av beroende och multipel avstängningsperioder minskade virusinducerad amygdala NPY-överuttryck av ångestliknande beteende och producerade långsiktig undertryckande av alkoholdryck (Thorsell et al., 2007). I P-råttor med en lång historia av alkoholkonsumtion, var infusioner av NPY direkt i den centrala kärnan i amygdala-undertryckad alkoholdryck endast hos P-råttor som utsattes för perioder av pålagt alkoholavhållande (Gilpin et al., 2008). P-råttor har visat sig ha lägre basala NPY-nivåer i amygdalaens centrala kärna och korrelationellt högre ångestliknande beteende jämfört med alkoholfria råttor (Suzuki et al., 2004; Pandey et al., 2005). Ökningar i NPY-aktivitet i amygdalas centrala kärna, producerad via förändringar i CREB-funktion eller direkt administrering av NPY, minskat etanolintag och ångestliknande beteende hos P-råttor med en kort historia av självadministrering (Pandey et al. 2005). Exogen NPY administrerad i amygdalans centrala kärna minskade också alkoholdrinkan med alkohol beroende av råttor men inte i oavhängiga kontroller (Gilpin et al., 2008), vilket bekräftar de resultat som observerats med viral vektorinducerad induktion av NPY-aktivitet (Thorsell et al., 2007).

Båda Y₁ och Y₂ receptorsubtyper är involverade i överdriven dricks i samband med alkoholberoende. Y₁ receptorknockout-möss visar ökad alkoholkonsumtion (Thiele et al., 2002). I motsats till detta, Y₂ receptor-knockout-möss dricker betydligt mindre alkohol (Thiele et al., 2004). Farmakologiska studier har bekräftat den blockaden av Y₁ receptorer ökar etanolintaget i C57BL / 6 högt drickande möss (Sparta et al., 2004) och blockad av Y₂ receptorer minskar etanolintag i beroende djur (Rimondini et al., 2005) och hos djur som svarar på etanol i en söt lösning (Thorsell et al., 2002). Y₁ knockout-möss och Y₁ antagonister visar en anxiogenliknande profil och Y₂ knockout-möss och Y₂ antagonister visar en anxiolytiskliknande profil och tillhandahåller sålunda en viktig länk mellan NPY-systemet, ångestliknande svar och alkoholintag i beroende djur (Valdez och Koob, 2004). I kombination med det omfattande arbetet i beroende djur, tyder dessa studier på att NPY-systemet kan ändra dess påverkan på att dricka under övergången från oavhängigt beroende av beroende dricks.

Dessa studier tyder på att både konstitutiva och alkoholinducerade förändringar i NPY-aktiviteten i amygdala kan vara inblandade inte bara i att mediera oroliga reaktioner utan också i de motivativa effekterna av etanolberoende. En hypotes är att minskad aktivitet av NPY, parallellt med ökad aktivitet hos CRF, kan ge en motivationsgrund för ökad alkohol självadministration under alkoholavbrott eller långvarig avhållsamhet som driver överdriven alkoholkonsumtion (Heilig et al., 1994).

NPY har blivit involverat i beroende av andra droger, men den existerande litteraturen är inte lika omfattande. Kronisk heroinbehandling ökade NPY-neuronaktiviteten uppmätt genom immunhistokemi i den thalamiska paraventrikulära kärnan och bed-kärnan i stria-terminalen (D'Este et al., 2006). NPY administrerade intracerebroventricularly blockerade de somatiska tecknen på uttag från morfin utfällda av opioidantagonisten naloxon och dessa beteendeförändringar åtföljdes av minskningar i c-fos uttryck i lokuscoeruleus, lateral septalkärna, periaqueductal grå, cingulär och frontalkorticer och septohippokampala kärnor (Clausen et al., 2001). NPY- och NPY-peptidanaloger administrerade intracerebroventrikulärt minskat naloxonfällt tillbakadragande hos råtta (Woldbye et al., 1998).

3.2. Nociceptin (Orphanin FQ)

Nociceptin är den endogena liganden för nociceptin / orphanin FQ-peptiden (NOP) -receptorn (den accepterade internationella unionen om farmakologinomenklaturen, receptorn har också refererats till den orphan-opioidreceptorn eller opioidreceptorliknande-1- eller ORL-1-receptorn ) (Mollereau et al., 1994). Nociceptin är en 17-aminosyrapolypeptid som är strukturellt relaterad till opioidpeptiddynorfin A (Reinscheid et al., 1995; Meunier et al., 1995). Nociceptin binds inte till μ, 5 eller K-receptorer, och inga kända opioider binder till NOP-receptorn. Brain kartläggningsstudier har visat att den neuroanatomiska fördelningen av nociceptin och dess receptor skiljer sig från de hos andra opioida peptider och representerar förmodligen lokala korta projektionskretsar (Neal et al., 1999) (Figur 9). Den högsta densiteten av nociceptin och dess receptor återfinns i cortex, amygdala, strängterminalens sängkärna, medial prefrontal cortex, ventral tegmental area, lateral hypotalamus, nukleinslimmer och många hjärnstamområden, inklusive locus coeruleus och raphe (Darland et al., 1998; Neal et al., 1999).

 

Figur 9

Lokaliseringar och prognoser av hjärnantistresssystem-Nociceptin / Orphanin FQ

NOP-receptoragonister, antagonister och knockouts har många funktionella effekter, inklusive blockering av stressinducerad analgesi, anxiolytisk-liknande effekter och läkemedelsbelöning (se kompletterande data). I överensstämmelse med nociceptins roll i stressrelaterade svar kan nociceptinsystemet också modulera beroende genom åtgärder på hjärnans emotionella system som är involverade i hjärnspänningsresponserna. Intracerebroventricular behandling med nociceptin (Ciccocioppo et al., 1999, 2004) eller peptid-NOP-receptoragonister (Economidou et al., 2006) signifikant minskad etanolförbrukning i msP-råttor. Dessa effekter blockerades av en nociceptinantagonist (Ciccocioppo et al., 2003). NOP-knockout-möss som återkorsades på en C57BL / 6-bakgrund visade emellertid minskningar av etanolförbrukningen i ett tvåflaskvalsprov (Sakoori och Murphy, 2008), och vissa regimer av NOP-receptoragonistadministration ökade etanolintag (Economidou et al., 2006).

Nociceptin minskade signifikant stressinducerad återinställning av etanol- (men inte kokain-) sökande beteende hos Wistar-råttor (Martin-Fardon et al., 2000) och cue-inducerad återinställning i msP-råttor (Ciccocioppo et al., 2003). Dessutom inhiberade aktivering av NOP-receptorn läkemedelsinducerad återinställning av etanol- och morfininducerad konditionerad platspreferens hos möss (Kuzmin et al., 2003; Shoblock et al., 2005) och förhindrade återfallsmässigt beteende i alkoholberoendemodellen i msP-råttor (Kuzmin et al., 2007).

Således minskade aktiveringen av nociceptinsystemet de akuta belöningseffekterna av missbrukande läkemedel som mättes av ställföreträdande, producerade antistresseffekter, blockerad etanolförbrukning i en genetiskt vald linje som var känd för att vara överkänslig mot stressorer och minskad återinställning av läkemedelssökande beteende. Undersökande av nociceptins roll i beroendeframkallat dricks och lokalisering av dess verksamhetsområde för dess effekter på att dricka kvarstår för framtida arbete.

6.1. Hypotalamisk-hypofys-adrenalax som hjälpmedel

Som nämnts ovan engagerar alla missbruksmedel med HPA-axeln under förvärv av läkemedelsupptagning och igen under akut uttag från läkemedlet, och både CRF och vasopressin i hypotalamusens paraventrikulära kärna kontrollerar dessa svar. Men eftersom cykeln av läkemedelsupptagning och uttag fortsätter visar HPA-axelreaktionen tolerans, men den upprepade exponeringen av hjärnan till höga nivåer av glukortikoider kan fortsätta att få djupgående effekter på de extrahypotalamala hjärnspänningssystemen. Starka bevis tyder på att glukokortikoider "sensibiliserar" CRF-systemet i amygdala (Imaki et al., 1991; Makino et al., 1994; Swanson och Simmons, 1989). Sålunda kan ingrepp av hjärnspänningssystemen bidra till det negativa känslomässiga tillståndet som försvinner med tiden efter en enda injektion av ett läkemedel, men med upprepad administrering av läkemedel växer större med tiden (eller misslyckas med att återgå till normal homeostatisk baslinje) i kontrast till HPA-axeln, inrätta en negativ förstärkningsmekanism (se även avsnittet "Allostas och beroende" nedan). HPA-axeln och glukokortikoiderna är sålunda kopplade till hög responsivitet mot nyhet och underlättande av belöning vid första droganvändningen och kan också vara involverade i potentierande anpassningar i många delar av neuraxerna, särskilt i förlängda amygdala-system där de bidrar till övergången från homeostas till patofysiologi i samband med drogmissbruk. Dessa resultat tyder på att aktivering av HPA-komponenten i stress kan spela en viktig roll för att underlätta både belöning och hjärnstress-neurokemiska system som är involverade i utvecklingen av missbruk.

6.2. Motståndsprocess / Neuroadaptations mellan system

Såsom definierats ovan behandlar motståndare, mellan-system-neuroadaptationer (Tabell 1) är hypoteser för att involvera aktivering av neurotransmittorsystemen grupperade ihop i denna översyn som hjärnupphetssystemen. Således uppträder rekrytering av CRF-systemet under utveckling av beroende av alla missbruksmissbruk som har motiverande betydelse (Figur 1B ovan), men ytterligare mellan-system-neuroadaptationer associerade med motivationsuttag innefattar aktivering av dynorfin / k opioid-systemet, norepinefrins hjärnspänningssystem, extrahypotalamisk vasopressinsystem och eventuellt orexinsystemet. Dessutom kan aktivering av hjärnspänningssystemen inte bara bidra till det negativa motivationstillståndet som är förknippat med akut abstinens utan kan också bidra till sårbarheten för stressorer som observeras under långvarig avhållsamhet hos människor. Dock kan hjärnans antistresssystem, som NPY och nociceptin, även äventyras under beroendet av beroende, och därigenom avlägsnas en mekanism för att återställa homeostas (Koob och Le Moal, 2008). Dessa resultat tyder på att motivationen att fortsätta droganvändning under beroende inte bara innefattar en förändring i funktionen hos neurotransmittorer associerade med de akuta förstärkande effekterna av missbruksmissbruk under beroendet av beroende, såsom dopamin, opioidpeptider, serotonin och GABA, men också rekrytering av hjärnspänningssystemen och / eller störningar i hjärnans antistresssystem (Koob och Le Moal, 2005).

Den neuroanatomiska enheten som integrerar dessa hjärnupphets-stress- och antistresssystem kan vara den förlängda amygdalaen. Således kan den förlängda amygdala representera ett neuroanatomiskt substrat för de negativa effekterna på belöningsfunktionen som produceras av stress som hjälper till att driva kompulsiv läkemedelsadministration (Koob och Le Moal, 2008) (Figur 10). Den utvidgade amygdala har en roll i att integrera känslomässiga tillstånd, såsom uttrycket av det konditionerade rädslesvaret i amygdalaens centrala kärna (Phelps och Le Doux, 2005) och emotionell smärtbehandling (Neugebauer et al., 2004) (se ovan). Integreringen av data från missionsneurobiologi och från beteendemessig neurovetenskap av rädsla och smärta pekar på ett rikt substrat för integration av känslomässiga stimuli relaterade till upphetsningspress kontinuum (Pfaff, 2006) och ger insikter inte bara in i mekanismerna för känslomässig dysregulering i missbruk utan även i känslomekanismerna själva.

Utvecklingen av det aversiva känslomässiga tillståndet som driver den negativa förstärkningen av beroende är hypotetiserad för att involvera en långvarig, ihållande plasticitet i neurala kretsers aktivitet mediatoriska motivationssystem som härrör från rekrytering av antirewardsystem som driver aversiva stater. De uttag / negativ påverkan Steget definierat ovan består av viktiga motivationselement, såsom kronisk irritabilitet, känslomässig smärta, sjukdom, dysfori, alexitymi och förlust av motivation för naturliga belöningar och präglas av djur genom ökad belöning av belöningstullar vid återkallande från alla större missbruksmissbruk. Antireward är ett koncept baserat på hypotesen att hjärnans system är på plats för att begränsa belöning (Koob och Le Moal, 1997, 2005, 2008). Eftersom beroendet och tillbakadragandet utvecklas antyds hjärnans antireventa system såsom CRF, norepinefrin, dynorfin, vasopressin och eventuellt orexin att rekryteras för att producera stressliknande aversiva tillstånd (Koob och Le Moal, 2001; Nestler, 2005; Aston-Jones et al., 1999) (Figur 10). Den aktuella avhandlingen argumenterar också att antistresssystem, som NPY och orexin som förmodligen buffrar stressresponsen, också kan äventyras. Samtidigt förekommer minskningar i belöningsfunktionen inom motivationskretsarna hos den ventrala striatum-förlängda amygdalaen (Figur 10). Kombinationen av minskningar i belöningssurotransmitterfunktionen, rekrytering av antirewardsystem och kompromisserade antistresssystem ger en kraftfull källa till negativ förstärkning som bidrar till kompulsivt läkemedelssökande beteende och beroende.

6.3. Stresssystem i återfall

Även om det är mindre utvecklat utom i studier med CRF och norepinefrin, kan hjärnspänningssystemen också bidra till det kritiska problemet vid narkotikamissbruk av kronisk återfall, där missbrukare återgår till kompulsivt läkemedel som tar lång tid efter akut uttag. De upptagenhet / förväntan (craving) scenen består av två processer: långvarigt avhållande och stress-inducerat återfall. Vid djur kan långvarig avhållsamhet innefatta ökad känslighet för en stressor eller ökat läkemedel som söker långt efter akut avbrytande, vilka båda har observerats i alkoholstudier (Valdez och Koob, 2004). Användning av CRF som ett exempel vid långvarig abstinens antas CRF att bidra till ett kvarstående negativt känslomässigt tillstånd som utgör grunden för läkemedelssökande (Valdez et al., 2002; Valdez och Koob, 2004).

Stressinducerad återinställning är robust och förmedlad av olika delar av samma hjärnspänningssystem som är inblandade i narkotikamissbruk, såsom noterat ovan (för granskning, se Shaham et al., 2000, 2003). Vid spänningsinducerad återinställning aktiveras CRF-system i strängterminalens sängkärna när akuta stressorer inducerar återfall (Shaham et al., 2003). CRF-antagonister blockerar stressinducerad återinställning av kokain, alkohol och opioid självadministrering (Erb et al., 1998; Liu och Weiss, 2002; Shaham et al., 1998; Zislis et al., 2007). Stressinducerad återinställning sker emellertid oberoende av stressinducerad aktivering av HPA-axeln (Erb et al., 1998; Le et al., 2000; Shaham et al., 1997). Andra hjärnspänningssystem som är inblandade i stressinducerad återinställning innefattar norepinefrin, orexin, vasopressin och nociceptin (se ovan). Således kan hjärnspänningssystemen påverka både uttag / negativ påverkan scen och upptagenhet / förväntan stadium av beroendecykeln, om än genom att engagera olika komponenter i det utvidgade amygdala-känslomässiga systemet (centrala kärnan i stria terminalis amygdala-mot-kärnan, se ovan) och de dysreguleringar som utgör det negativa känslomässiga tillståndet av narkotikamissbruk fortsätter under långdragen avhållsamhet att ställa tonen för sårbarhet mot "begär" genom aktivering av läkemedels-, cue- och stressinducerad återinförande neurokretsar som nu drivs av en hypofunktion och eventuellt omorganiserat prefrontalt system (Volkow och Fowler, 2000).

6.4. Allostas och beroende

En övergripande konceptuell ram i hela denna översyn är att narkotikamissbruk utgör en paus med homeostatiska hjärnreglerande mekanismer som reglerar djurets emotionella tillstånd. Emellertid antyder karaktären av engagemang av hjärnstress och antistresssystem som uppstår vid upprepad självadministration av missbruksmedel att utsikten över narkotikamissbruk som utgör en enkel paus med homeostas inte är tillräcklig för att förklara ett antal viktiga element i beroende. Narkotikamissbruk, som liknar andra kroniska fysiologiska störningar, som högt blodtryck, förvärras över tid, är utsatt för betydande miljöpåverkan (t.ex. externa stressorer) och lämnar ett kvarvarande neuralt spår som möjliggör snabb "readdiction" även månader och år efter avgiftning och avhållande. Dessa egenskaper hos narkotikamissbruk har lett till en omprövning av narkotikamissbruk som mer än bara hemostatisk dysregulering av känslomässig funktion, men snarare som en dynamisk paus med homeostas av dessa system, benämnd allostas.

Allostas definieras som "stabilitet genom förändring" och skiljer sig från homeostas eftersom frammatning, snarare än negativ återkoppling, mekanismer är hypoteserade för att vara förlovad (Sterling och Eyer, 1988). Just denna förmåga att snabbt mobilisera resurser och använda frammatningsmekanismer leder emellertid till en allostatisk stat om systemen inte har tillräckligt med tid för att återställa hemostas. En allostatisk tillstånd kan definieras som ett tillstånd av kronisk avvikelse från regleringssystemet från sin normala (homeostatiska) driftnivå.

Hjärnspänningssystemen svarar snabbt på förväntade utmaningar mot homeostas men är långsamma att habituera eller stängs inte av när de är förlovade (Koob, 1999). Den mycket fysiologiska mekanismen som möjliggör ett snabbt och hållbart svar på miljöutmaningen blir således patologins motor om tillräcklig tid eller resurser inte är tillgängliga för att stänga av svaret. Således kan växelverkan mellan CRF och norepinefrin i hjärnstammen och basalforkanten, interaktionen mellan orexin och CRF i hypotalamus och basal fördom och interaktionen mellan CRF och vasopressin och / eller orexin leda till kroniskt dysreglerade känslomässiga tillstånd (Koob, 1999). Liknande allostatiska mekanismer kan hypoteseras för att vara involverad i att driva den patologi som är associerad med hjärnstress och antistresssystem i beroende (Koob och Le Moal, 2001). Upprepade utmaningar (t.ex. med missbruk av droger) leder till försök i hjärnan via molekylära, cellulära och neurokretsförändringar för att upprätthålla stabilitet, men till en kostnad. För den narkotikamissbrukskonstruktion som utarbetas här är restavvikelsen från normal hjärnbelöningsgränsreglering betecknad en allostatisk tillstånd. Detta tillstånd representerar en kombination av kronisk höjning av belöningssättningspunkten som drivs av många neurobiologiska förändringar, inklusive minskad funktion av belöningskretsar, förlust av verkställande kontroll och förenkling av stimulansresponsföreningar, men också rekrytering av hjärnspänningssystemen och kompromisser mot hjärnans antistresssystem. Alla dessa effekter bidrar till kompulsiviteten hos läkemedelssökande och läkemedel som kallas beroendeKoob och Le Moal, 2008).

Detta arbete stöddes av National Institutes of Health-finansiering från National Institute of Drug Abuse, National Institute of Alcohol Abuse and Alcoholism, och National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, och privat finansiering från Pearson Center for Alkoholism och Addiction Forskning. Författaren vill tacka Michael Arends och Mellany Santos för deras hjälp med manuskriptförberedelse, Janet Hightower för hennes ovärderliga hjälp med figurerna, Dr. Charles Neal för hans arbete med neuroanatomisk fördelning av nociceptin (Neal et al., 1999) och för hans hjälp med Figur 9, och Dr. Michel Le Moal för diskussioner och konceptuella ramar. Författaren vill också tacka följande personer för kritiska kommentarer och diskussioner om manuskriptet: Dr. Heather Richardson, Dr. Scott Edwards, Dr. Dong Ji, Dr Kaushik Misra, Dr Laura Orio, Dr Nick Gilpin, Dr Olivier George, Dr. Marisa Roberto, Dr. Sunmee Wee och Dr. Benjamin Boutrel. Detta är publikationsnummer 19397 från The Scripps Research Institute.

SUPPLERANDE DATA

Tilläggsdata kan hittas med den här artikeln online på http://www.neuron.org/cgi/content/full/59/1/11/DC1/.

1. Adrian TE, Allen JM, Bloom SR, Ghatei MA, Rossor MN, Roberts GW, Crow TJ, Tatemoto K, Polak JM. Neuropeptid Y-fördelning i människans hjärna. Natur. 1983; 306: 584-586. [PubMed]
2. Ahmed SH, Koob GF. Övergång från måttligt till alltför stort läkemedelsintag: förändring i hedonisk börvärde. Vetenskap. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
3. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Ständig ökning av motivationen att ta heroin hos råttor med en historia av läkemedelsupptrappning. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 413-421. [PubMed]
4. American Psychiatric Association. Diagnostisk och Statisiskt Manual av Mentalsjukdomar. 4. Washington, DC: American Psychiatric Press; 1994.
5. Anton B, Fein J, Till T, Li X, Silberstein L, Evans CJ. Immunohistokemisk lokalisering av ORL-1 i råttans centrala nervsystem. J Comp Neurol. 1996; 368: 229-251. [PubMed]
6. Aston-Jones G, Delfs JM, Druhan J, Zhu Y. Stria terminalis sängkärnan: En målplats för noradrenerga åtgärder vid upplösning av opiat. I: McGinty JF, redaktör. Förflyttning från Ventral Striatum till Extended Amygdala: Implikationer för Neuropsykiatri och Narkotikamissbruk (Serietitel: Annalerna från New York Academy of Sciences, vol. 877) New York: New York Academy of Sciences; 1999. pp. 486-498. [PubMed]
7. Badia-Elder NE, Stewart RB, Powrozek TA, Roy KF, Murphy JM, Li TK. Effekt av neuropeptid Y (NPY) på oral etanolintag i Wistar, alkoholföreträdande (P) och -nonpreferrering (NP) råttor. Alkoholklin Exp Exp. 2001; 25: 386-390. [PubMed]
8. Badia-Elder NE, Stewart RB, Powrozek TA, Murphy JM, Li TK. Effekter av neuropeptid Y på sackaros- och etanolintag och på ångestliknande beteende vid hög alkoholdryck (HAD) och råttor med låg alkoholhalt (LAD). Alkoholklin Exp Exp. 2003; 27: 894-899. [PubMed]
9. Baldo BA, Daniel RA, Berridge CW, Kelley AE. Överlappande fördelningar av immunreaktiva fibrer av orexin / hypokretin och dopamin-β-hydroxylas i råtthjärnregioner som medierar upphetsning, motivation och stress. J Comp Neurol. 2003; 464: 220-237. [PubMed]
10. Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. CRF-antagonisten reverserar det "anxiogena" svaret på etanoluttaget i råttan. Psykofarmakologi (Berl) 1991; 103: 227-232. [PubMed]
11. Bale TL, Vale WW. CRF- och CRF-receptorer: roll i stressresponsivitet och andra beteenden. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004; 44: 525-557. [PubMed]
12. Basso AM, Spina M, Rivier J, Vale W, Koob GF. Cortikotropinfrigörande faktorantagonist dämpar "anxiogenliknande" effekten i det defensiva begravningsparadigmet men inte i den förhöjda plus-labyrinten efter kronisk kokain hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 1999; 145: 21-30. [PubMed]
13. Beardsley PM, Howard JL, Shelton KL, Carroll FI. Differentiella effekter av den nya kappa opioidreceptorantagonisten, JDTic, på återinförandet av kokain-sökande inducerad av fotstoppspressorer mot kokainprim och dess antidepressiva-liknande effekter hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 2005; 183: 118-126. [PubMed]
14. Bernard JF, Besson JM. Spino (trigemino) pontoamygdaloidväg: elektrofysiologiska bevis för engagemang i smärtprocesser. J Neurophysiol. 1990; 63: 473-490. [PubMed]
15. Blomeyer D, Treutlein J, Esser G, Schmidt MH, Schumann G, Laucht M. Interaktion mellan CRHR1-genen och stressiga livshändelser förutsäger ungdomens tunga alkoholanvändning. Biolpsykiatri. 2008; 63: 146-151. [PubMed]
16. Boutrel B, Kenny PJ, Specio SE, Martin-Fardon R, Markou A, Koob GF, de Lecea L. Rollen för hypocretin vid förmedling av stressinducerade återupptagande av kokainsökande beteende. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102: 19168-19173. [PMC gratis artikel] [PubMed]
17. Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ, Navarro M. Tidigare multipla etanoluttag förbättrar stressinducerat ångestliknande beteende: inhibering av CRF₁- och bensodiazepinreceptorantagonister och en 5-HT_1a-receptoragonist. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 1662-1669. [PMC gratis artikel] [PubMed]
18. Bruijnzeel AW, Gold MS. Rollen av kortikotropinfrigörande faktorliknande peptider i cannabis, nikotin och alkoholberoende. Brain Res Brain Res Rev. 2005; 49: 505-528. [PubMed]
19. Bruijnzeel AW, Marcinkiewcz C, Isaac S, Booth MM, Dennis DM, Gold MS. Effekterna av buprenorfin på fentanylavtagning hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 2007; 191: 931-941. [PubMed]
20. Burchfield S. Spänningssvaret: ett nytt perspektiv. Psychosom Med. 1979; 41: 661-672. [PubMed]
21. Caille S, Espejo EF, Reneric JP, Cador M, Koob GF, Stinus L. Total neurokemisk skada av noradrenerga neuroner hos locus coeruleus förändrar inte antingen naloxonfällt eller spontant opiatuttag eller påverkar även förmågan hos klonidin att reversera opiatupptagning . J Pharmacol Exp Ther. 1999; 290: 881-892. [PubMed]
22. Cappendijk SL, Hurd YL, Nylander I, Van Ree JM, Terenius L. En heroin-, men inte en kokainförväntande, självadministrationsstat förändrar företrädesvis endogena hjärnpeptider. Eur J Pharmacol. 1999; 365: 175-182. [PubMed]
23. Celerier E, Laulin JP, Corcuff JB, Le Moal M, Simonnet G. Progressiv förbättring av försenad hyperalgesi inducerad av upprepad heroinadministration: en sensibiliseringsprocess. J Neurosci. 2001; 21: 4074-4080. [PubMed]
24. Chavkin C, James IF, Goldstein A. Dynorphin är en specifik endogen ligand av K-opioidreceptorn. Vetenskap. 1982; 215: 413-415. [PubMed]
25. Ciccocioppo R, Panocka I, Polidori C, Regoli D, Massi M. Effekt av nociceptin på alkoholintag i alkoholföreträdande råttor. Psykofarmakologi (Berl) 1999; 141: 220-224. [PubMed]
26. Ciccocioppo R, Economidou D, Fedeli A, Massi M. Nociceptin / orphanin FQ / NOP-receptorsystemet som ett mål för behandling av alkoholmissbruk: en översyn av det senaste arbetet med alkoholföreträdande råttor. Physiol Behav. 2003; 79: 121-128. [PubMed]
27. Ciccocioppo R, Economidou D, Fedeli A, Angeletti S, Weiss F, Heilig M, Massi M. Dämpning av självständig administration av etanol och konditionerad återinställning av alkoholsökande beteende av antiopioida peptid nociceptin / orphanin FQ i alkoholföreträdande råttor. Psykofarmakologi (Berl) 2004; 172: 170-178. [PMC gratis artikel] [PubMed]
28. Clausen TR, Moller M, Woldbye DP. Inhibitorisk effekt av neuropeptid Y på morfinuttag åtföljs av minskat c-fos-uttryck i specifika hjärnområden. J Neurosci Res. 2001; 64: 410-417. [PubMed]
29. Contarino A, Papaleo F. Den kortikotropin-frisättande faktorns receptor-1-vägen medierar de negativa affektiva tillstånden för opiatuttaget. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102: 18649-18654. [PMC gratis artikel] [PubMed]
30. Darland T, Heinricher MM, Grandy DK. Orphanin FQ / nociceptin: en roll i smärta och analgesi, men så mycket mer. Trender Neurosci. 1998; 21: 215-221. [PubMed]
31. Daunais JB, Roberts DC, McGinty JF. Kokain självadministration ökar preprodynorfin, men inte c-fos, mRNA i råtta striatum. Neuroreport. 1993; 4: 543-546. [PubMed]
32. Davis M, Rainnie D, Cassell M. Neurotransmission i råtta amygdala relaterad till rädsla och ångest. Trender Neurosci. 1994; 17: 208-214. [PubMed]
33. Dag HE, Curran EJ, Watson SJ, Jr, Akil H. Distincta neurokemiska populationer i råtta centrala kärnan i stria terminalis amygdala och sängkärnan: bevis för deras selektiva aktivering med interleukin-1β J Comp Neurol. 1999; 413: 113-128. [PubMed]
34. de Vries GJ, Miller MA. Anatomi och funktion av extrahypotalamiska vasopressinsystem i hjärnan. I: Urban IJA, Burbach JPH, de Wied D, redaktörer. Framsteg i Brain Vasopressin (Serietitel: Framsteg i Brainforskning, volym 119) New York: Elsevier; 1998. pp. 3-20. [PubMed]
35. Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenalin i den ventrala forkanten är avgörande för avvikande inducerad aversion. Natur. 2000; 403: 430-434. [PubMed]
36. D'Este L, Casini A, Pontieri FE, Renda TG. Förändringar i neuropeptid FF och NPY immunohistokemiska mönster i råtthjärna under heroinbehandling. Brain Res. 2006; 1083: 151-158. [PubMed]
37. Dumont EC, Williams JT. Noradrenalin triggar GABA_A inhibering av bäddkärnan hos de stria terminala neuronerna som skjuter ut mot den ventrala tegmentalområdet. J Neurosci. 2004; 24: 8198-8204. [PMC gratis artikel] [PubMed]
38. Economidou D, Fedeli A, Martin-Fardon R, Weiss F, Massi M, Ciccocioppo R. Effekt av nya nociceptin / orphanin FQ-NOP-receptorligander vid etanoldryck i alkoholföreträdande msP-råttor. Peptider. 2006; 27: 3299-3306. [PMC gratis artikel] [PubMed]
39. Edwards S, Graham DL, Bachtell RK, Self DW. Regionspecifik tolerans mot kokainreglerad cAMP-beroende proteinfosforylering efter kronisk självadministrering. Eur J Neurosci. 2007; 25: 2201-2213. [PubMed]
40. Egli RE, Kash TL, Choo K, Savchenko V, Matthews RT, Blakely RD, Winder DG. Norepinefrin modulerar glutamatergisk överföring i stria terminalis sängkärnan. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 657-668. [PubMed]
41. Erb S, Stewart J. En roll för stria terminalis sängkärnan, men inte amygdala, i effekterna av kortikotropinfrigörande faktor på stressinducerad återinställning av kokainsökande. J Neurosci. 1999; 19: RC35. [PubMed]
42. Erb S, Shaham Y, Stewart J. Rollen av kortikotropinfrigörande faktor och kortikosteron i stress- och kokaininducerad återfall till kokain som söker hos råttor. J Neurosci. 1998; 18: 5529-5536. [PubMed]
43. Erb S, Hitchcott PK, Rajabi H, Mueller D, Shaham Y, Stewart J. a₂ Adrenerga receptoragonister blockerar stressinducerad återinställning av kokainsökande. Neuropsychopharmacology. 2000; 23: 138-150. [PubMed]
44. Erb S, Salmaso N, Rodaros D, Stewart J. En roll för den CRF-innehållande vägen från centrala kärnan i amydala till sängkärnan i stria terminalen i den stressinducerade återinförandet av kokain som söker hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 2001; 158: 360-365. [PubMed]
45. Fahlke C, Hård E, Hansen S. Underlättande av etanolförbrukning genom intracerebroventrikulära infusioner av kortikosteron. Psykofarmakologi (Berl) 1996; 127: 133-139. [PubMed]
46. Fallon JH, Leslie FM. Distribution av dynorfin- och enkefalinpeptider i råtthjärnan. J Comp Neurol. 1986; 249: 293-336. [PubMed]
47. Forray MI, Bustos G, Gysling K. Noradrenalin inhiberar glutamatfrisättning i råttbäddskärnan i stria terminalen: in vivo mikrodialysstudier. J Neurosci Res. 1999; 55: 311-320. [PubMed]
48. Fu Y, Matta SG, Brower VG, Sharp BM. Norepinefrinsekretion i den hypotalamiska paraventrikulära kärnan hos råttor under obegränsad tillgång till självadministrerad nikotin: en in vivo mikrodialysstudie. J Neurosci. 2001; 21: 8979-8989. [PubMed]
49. Fu Y, Matta SG, Kane VB, Sharp BM. Norepinefrinfrisättning vid amygdala hos råtta vid kronisk nikotin självadministration: en in vivo mikrodialysstudie. Neuro. 2003; 45: 514-523. [PubMed]
50. Fuentealba JA, Forray MI, Gysling K. Kronisk morfinbehandling och återtagning ökar extracellulära nivåer av norepinefrin i råttbäddkärnan i stria terminalis. J Neurochem. 2000; 75: 741-748. [PubMed]
51. Funk CK, Koob GF. En CRF₂ agonist administrerad i amygdalas centrala kärna minskar etanol självhantering i etanolberoende råttor. Brain Res. 2007; 1155: 172-178. [PMC gratis artikel] [PubMed]
52. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Cortikotropinfrigörande faktor inom amygdalans centrala kärna medierar ökad etanol självadministrering i utdragen etanolberoende råttor. J Neurosci. 2006; 26: 11324-11332. [PubMed]
53. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Cortikotropinfrigörande faktor 1-antagonister reducerar selektivt etanoladministrering av etanol i etanolberoende råttor. Biolpsykiatri. 2007; 61: 78-86. [PMC gratis artikel] [PubMed]
54. Gehlert DR, Cippitelli A, Thorsell A, Le-AD, Hipskind PA, Hamdouchi C, Lu J, Hembre EJ, Cramer J, Song M, et al. 3- (4-klor-2-morfolin-4-yl-tiazol-5-yl) -8- (1-etylpropyl) -2,6-dimetyl-imidazo [1,2-b] pyridazin: en ny hjärnträngande, oralt tillgänglig kortikotropinfrigörande faktorreceptor 1-antagonist med effektivitet i djurmodeller av alkoholism. J Neurosci. 2007; 27: 2718-2726. [PubMed]
55. George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF. CRF-CRF₁ systemaktivering medierar uttagsinducerad ökning av nikotin-självadministration i nikotinberoende råttor. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104: 17198-17203. [PMC gratis artikel] [PubMed]
56. Gilpin NW, Stewart RB, Murphy JM, Li TK, Badia-Elder NE. Neuropeptid Y minskar oral etanolintag i alkoholföreträdande (P) råttor efter en period av pålagt etanolabstinens. Alkoholklin Exp Exp. 2003; 27: 787-794. [PubMed]
57. Gilpin NW, Misra K, Koob GF. Neuropeptid Y i amygdalaens centrala kärna bibehåller beroendeframkallad minskning av alkoholdryck. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 90: 475-480. [PMC gratis artikel] [PubMed]
58. Goeders NE. En neuroendokrin roll i kokainförstärkning. Psychon. 1997; 22: 237-259. [PubMed]
59. Goeders NE. Stress och kokainberoende. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 301: 785-789. [PubMed]
60. Guld MS, Pottash AL, Sweeney DR, Davies RK, Kleber HD. Clonidin minskar opiatrelaterad ångest: möjlig opiat noradrenerg interaktion i ångest och panik. Subst Alcohol Actions Misuse. 1980; 1: 239-246. [PubMed]
61. Greenwood-Van Meerveld B, Gibson M, Gunter W, Shepard J, Foreman R, Myers D. Stereotaxisk leverans av kortikosteron till amygdala modulerar kolonkänslighet hos råttor. Brain Res. 2001; 893: 135-142. [PubMed]
62. Greenwell TN, Walker BM, Cottone P, Zorrilla EP, Koob GF. A₁ adrenerg receptorantagonist prazosin minskar självhantering av heroin hos råttor med ökad tillgång till heroinadministration. Pharmacol Biochem Behav. 2008 i press. [PMC gratis artikel] [PubMed]
63. Gulya K, Dave JR, Hoffman PL. Kronisk etanolintag minskar vasopressin-mRNA i hypotalamiska och extrahypotalamiska kärnor i mushåne. Brain Res. 1991; 557: 129-135. [PubMed]
64. Hansson AC, Cippitelli A, Sommer WH, Fedeli A, Bjork K, Soverchia L, Terasmaa A, Massi M, Heilig M, Ciccocioppo R. Variation vid rått Crhr1-locus och känslighet för återfall till alkoholsökning inducerad av miljöbelastning. Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103: 15236-15241. [PMC gratis artikel] [PubMed]
65. Harris GC, Aston-Jones G. Beta-adrenerge antagonister dämpar uttagsangst i kokain- och morfinberoende råttor. Psykofarmakologi (Berl) 1993; 113: 131-136. [PubMed]
66. Harris GC, Aston-Jones G. Arousal och belöning: en dikotomi i orexin funktion. Trender Neurosci. 2006; 29: 571-577. [PubMed]
67. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. En roll för laterala hypotalamiska orexinneuroner i belöningssökande. Natur. 2005; 437: 556-559. [PubMed]
68. Hebb DO. Organisation av beteende: en neuropsykologisk teori. New York: Wiley; 1949.
69. Heilig M. NPY-systemet i stress, ångest och depression. Neuropeptider. 2004; 38: 213-224. [PubMed]
70. Heilig M, Thorsell A. Hjärnneuropeptid Y (NPY) i stress och alkoholberoende. Rev Neurosci. 2002; 13: 85-94. [PubMed]
71. Heilig M, Koob GF, Ekman R, Britton KT. Cortikotropinfrisättande faktor och neuropeptid Y: Roll i emotionell integration. Trender Neurosci. 1994; 17: 80-85. [PubMed]
72. Heimer L, Alheid G. Piecing tillsammans pussel av basal förankringsanatomi. I: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I, redaktörer. Basalforebrain: Anatomi till funktion (Serietitel: Förskott i Experimentell Medicin och Biologi, Volym 295) New York: Plenum Press; 1991. pp. 1-42. [PubMed]
73. Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. Suppression av kortikotropinfrisättande faktor i amygdala dämpar aversiva konsekvenser av morfinavtagning. Behav Pharmacol. 1995; 6: 74-80. [PubMed]
74. Hennessy JW, Levine S. Stress, upphetsning och hypofys-binjurssystemet: en psykoendokrin hypotes. I: Sprague JM, Epstein AN, redaktörer. Framsteg i psykobiologi och fysiologisk psykologi. 8. New York: Academic Press; 1979. pp. 133-178.
75. Himmelsbach CK. Studier av sambandet mellan narkotikamissbruk och det autonoma nervsystemet: resultat av kallpressprov. J Pharmacol Exp Ther. 1941; 73: 91-98.
76. Holter SM, Henniger MS, Lipkowski AW, Spanagel R. Kappa-opioidreceptorer och återkommande dricks hos långvariga etanol-erfarna råttor. Psykofarmakologi (Berl) 2000; 153: 93-102. [PubMed]
77. Huber D, Veinante P, Stoop R. Vasopressin och oxytocin exciterar distinkta neuronpopulationer i den centrala amygdalaen. Vetenskap. 2005; 308: 245-248. [PubMed]
78. Imaki T, Nahan JL, Rivier C, Sawchenko PE, Vale W. Differentiell reglering av kortikotropinfrigörande faktor mRNA i råtta hjärnregioner genom glukokortikoider och stress. J Neurosci. 1991; 11: 585-599. [PubMed]
79. Isoardi NA, Bertotto ME, Martijena ID, Molina VA, Carrer HF. Brist på återkopplingsinhibering på råtta basolateral amygdala efter stress eller uttag från sedativa-hypnotiska läkemedel. Eur J Neurosci. 2007; 26: 1036-1044. [PubMed]
80. Kash TL, Winder DG. Neuropeptid Y och kortikotropinfrisättande faktor bi-riktad modulerar inhiberande synaptisk överföring i strängterminalens sängkärna. Neuro. 2006; 51: 1013-1022. [PubMed]
81. Khachaturian H, Lewis ME, Schafer MKH, Watson SJ. Anatomi av CNS-opioidsystemen. Trender Neurosci. 1985; 8: 111-119.
82. Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. Ökning av metamfetamin-självadministration hos råttor: en dos-effektfunktion. Psykofarmakologi (Berl) 2006; 186: 48-53. [PubMed]
83. Knapp DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR. SB242084-, flumazenil- och CRA1000-blocket etanolupptagningsinducerad ångest hos råttor. Alkohol. 2004; 32: 101-111. [PMC gratis artikel] [PubMed]
84. Koob GF. Cortikotropinfrisättande faktor, noradrenalin och stress. Biolpsykiatri. 1999; 46: 1167-1180. [PubMed]
85. Koob GF. Allostatisk syn på motivation: konsekvenser för psykopatologi. I: Bevins RA, Bardo MT, redaktörer. Motivationsfaktorer i drogmissbrukets etiologi (serietitel: Nebraska Symposium on Motivation, vol. 50) Lincoln NE: University of Nebraska Press; 2004. pp. 1-18.
86. Koob GF, Bloom FE. Cellulära och molekylära mekanismer för läkemedelsberoende. Vetenskap. 1988; 242: 715-723. [PubMed]
87. Koob GF, Le Moal M. Drogmissbruk: hedonisk homeostatisk dysregulering. Vetenskap. 1997; 278: 52-58. [PubMed]
88. Koob GF, Le Moal M. Drogmissbruk, dysregulering av belöning och allostas. Neuropsychopharmacology. 2001; 24: 97-129. [PubMed]
89. Koob GF, Le Moal M. Plasticity of belöning neurokredsläge och den "mörka sidan" av narkotikamissbruk. Nat Neurosci. 2005; 8: 1442-1444. [PubMed]
90. Koob GF, Le Moal M. Neurobiology of Addiction. London: Academic Press; 2006.
91. Koob GF, Kreek MJ. Stress, dysregulering av läkemedelsbelöningsbanor och övergången till narkotikamissbruk. Am J Psykiatri. 2007; 164: 1149-1159. [PMC gratis artikel] [PubMed]
92. Koob GF, Le Moal M. Addiction och hjärnans antireward system. Annu Rev Psychol. 2008; 59: 29-53. [PubMed]
93. Kovacs KM, Szakall I, O'Brien D, Wang R, Vinod KY, Saito M, Simonin F, Kieffer BL, Vadasz C. Minskad oral självadministrering av alkohol i k-opioidreceptor-knock-out-möss. Alkoholklin Exp Exp. 2005; 29: 730-738. [PubMed]
94. Kreek MJ, Koob GF. Narkotikamissbruk: Stress och dysregulering av hjärnbelöningsbanor. Drogalkohol Beroende. 1998; 51: 23-47. [PubMed]
95. Kuzmin A, Sandin J, Terenius L, Ogren SO. Förvärv, uttryck och återinförande av etanolinducerad konditionerad platspreferens hos möss: effekter av opioidreceptorliknande 1-receptoragonister och naloxon. J Pharmacol Exp Ther. 2003; 304: 310-318. [PubMed]
96. Kuzmin A, Kreek MJ, Bakalkin G, Liljequist S. Nociceptin / orphanin FQ-receptoragonisten Ro 64-6198 minskar alkoholens självadministrering och förhindrar återfall som alkoholdryck. Neuropsychopharmacology. 2007; 32: 902-910. [PubMed]
97. Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. Den dysforiska komponenten av stress kodas genom aktivering av dynorfin kappa-opioidsystemet. J Neurosci. 2008; 28: 407-414. [PMC gratis artikel] [PubMed]
98. Le AD, Harding S, Juzytsch W, Watchus J, Shalev U, Shaham Y. Rollen av kortikotropinfrisättande faktor vid stressinducerat återfall till alkoholsökande beteende hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 2000; 150: 317-324. [PubMed]
99. Le AD, Harding S, Juzytsch W, Fletcher PJ, Shaham Y. Rollen av kortikotropinfrisättande faktor i median raphe-kärnan i återfall till alkohol. J Neurosci. 2002; 22: 7844-7849. [PubMed]
100. Le AD, Harding S, Juzytsch W, Funk D, Shaham Y. Roll av alfa-2-adrenoceptorer i stressinducerad återinställning av alkoholsökning och alkohol självadministration hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 2005; 179: 366-373. [PubMed]
101. Lee B, Tiefenbacher S, Platt DM, Spealman RD. Farmakologisk blockad av a₂-adrenoceptorer inducerar återinförande av kokain-sökande beteende i ekorreor. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 686-693. [PubMed]
102. Leri F, Flores J, Rodaros D, Stewart J. Blockad av spänningsinducerad men inte kokaininducerad återinställning genom infusion av noradrenerga antagonister i strängterminalens bäddkärna eller amygdala centrala kärnan. J Neurosci. 2002; 22: 5713-5718. [PubMed]
103. Lewis K, LiC, Perrin MH, Blount A, Kunitake K, Donaldson C, Vaughan J, Reyes TM, Gulyas J, Fischer W, et al. Identifiering av urokortin III, en ytterligare medlem i familjen kortikotropinfrigörande faktor (CRF) med hög affinitet för CRF2-receptorn. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98: 7570-7575. [PMC gratis artikel] [PubMed]
104. Lindholm S, Ploj K, Franck J, Nylander I. Upprepad etanoladministration inducerar kort- och långvariga förändringar i enkefalin och dynorfinvävnadskoncentrationer i råtthjärna. Alkohol. 2000; 22: 165-171. [PubMed]
105. Liu X, Weiss F. Additiv effekt av stress- och läkemedelssignaler vid återinförande av etanol som söker: förvärring av beroendet av historia och roll av samtidig aktivering av kortikotropinfrisättande faktor och opioidmekanismer. J Neurosci. 2002; 22: 7856-7861. [PubMed]
106. Lu L, Liu D, Ceng X. Cortikotropinfrigörande faktorreceptortyp 1 medierar stressinducerat återfall till kokainkonditionerad platspreferens hos råttor. Eur J Pharmacol. 2001; 415: 203-208. [PubMed]
107. Lu L, Shepard JD, Hall FS, Shaham Y. Effekt av miljöstressorer på opiat och psykostimulerande förstärkning, återinförande och diskriminering hos råttor: en granskning. Neurosci Biobehav Rev. 2003; 27: 457-491. [PubMed]
108. Makino S, Gold PW, Schulkin J. Corticosterone-effekter på kortikotropinfrisättande hormonmRNA i amygdalas centrala kärna och den parvocellulära regionen hos hypotalamusens paraventrikulära kärna. Brain Res. 1994; 640: 105-112. [PubMed]
109. Martin-Fardon R, Ciccocioppo R, Massi M, Weiss F. Nociceptin förhindrar stressinducerad etanol- men inte kokainsökande beteende hos råttor. Neuroreport. 2000; 11: 1939-1943. [PubMed]
110. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. ΔFosB: en molekylär växel för långsiktig anpassning i hjärnan. Brain Res Mol Brain Res. 2004; 132: 146-154. [PubMed]
111. McLaughlin JP, Marton-Popovici M, Chavkin C. K Opioidreceptorantagonism och prodynorfin-genavbrott blockerar stressinducerad beteenderespons. J Neurosci. 2003; 23: 5674-5683. [PMC gratis artikel] [PubMed]
112. Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Ökning av extracellulära kortikotropinfrigörande faktorliknande immunreaktivitetsnivåer i amygdala hos vakna råttor under begränsningsstress och etanoluttagning som uppmätt genom mikrodialys. J Neurosci. 1995; 15: 5439-5447. [PubMed]
113. Meunier JC, Mollereau C, Toll L, Suaudeau C, Moisand C, Alvininerie P, Butour JL, Guillemot JC, Ferrara P, Monsarrat B, et al. Isolering och struktur av den endogena agonisten av opioidreceptorliknande ORL1-receptor. Natur. 1995; 377: 532-535. [PubMed]
114. Mollereau C, Parmentier M, Mailleux P, Butour JL, Moisand C, Chalon P, Caput D, Vassart G, Meunier JC. ORL1, en ny medlem i opioidreceptorfamiljen. Kloning, funktionellt uttryck och lokalisering. FEBS Lett. 1994; 341: 33-38. [PubMed]
115. Nambu T, Sakurai T, Mizukami K, Hosoya Y, Yanagisawa M, Goto K. Distribution av orexinneuroner i vuxen råtthjärna. Brain Res. 1999; 827: 243-260. [PubMed]
116. Narita M, Nagumo Y, Hashimoto S, Narita M, Khotib J, Miyatake M, Sakurai T, Yanagisawa M, Nakamachi T, Shioda S, Suzuki T. Direkt involvering av orexinerga system vid aktivering av mesolimbisk dopaminväg och inducerade beteenden av morfin. J Neurosci. 2006; 26: 398-405. [PubMed]
117. Neal CR, Jr, Mansour A, Reinscheid R, Nothacker HP, Civelli O, Watson SJ., Jr Lokalisering av orphanin FQ (nociceptin) peptid och messenger RNA i råttans centrala nervsystem. J Comp Neurol. 1999; 406: 503-547. [PubMed]
118. Nestler EJ. Finns det en vanlig molekylväg för missbruk? Nat Neurosci. 2005; 8: 1445-1449. [PubMed]
119. Neugebauer V, Li W, Fågel GC, Han JS. Amygdala och långvarig smärta. Hjärnforskare. 2004; 10: 221-234. [PubMed]
120. Nie Z, Schweitzer P, Roberts AJ, Madamba SG, Moore SD, Siggins GR. Etanol ökar GABAergic överföring i den centrala amygdala via CRF1 receptorer. Vetenskap. 2004; 303: 1512-1514. [PubMed]
121. O'Dell LE, Koob GF. "Nikotinavskrivningseffekt" hos råttor med intermittent 23-timmars tillgång till intravenös nikotin självadministration. Pharmacol Biochem Behav. 2007; 86: 346-353. [PMC gratis artikel] [PubMed]
122. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF. Förbättrad alkohol självadministration efter intermittent kontra kontinuerlig exponering av alkoholånga. Alkoholklin Exp Exp. 2004; 28: 1676-1682. [PubMed]
123. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Förhöjda extracellulära CRF-nivåer i strängterminalens bäddkärna vid etanoluttagning och reduktion genom efterföljande etanolintag. Pharmacol Biochem Behav. 2002; 72: 213-220. [PubMed]
124. Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR. Modulation av flera etanolavdragsinducerad ångestliknande beteende av CRF och CRF₁ receptorer. Pharmacol Biochem Behav. 2004; 77: 405-413. [PMC gratis artikel] [PubMed]
125. Pandey SC, Zhang H, Roy A, Xu T. Deficits i amygdaloid cAMP-responsiv elementbindande proteinsignalering spelar en roll i genetisk predisposition mot ångest och alkoholism. J Clin Invest. 2005; 115: 2762-2773. [PMC gratis artikel] [PubMed]
126. Parker RM, Herzog H. Regional distribution av Y-receptor-subtyp-mRNA i råtthjärna. Eur J Neurosci. 1999; 11: 1431-1448. [PubMed]
127. Peyron C, Tighe DK, van den Pol AN, de Lecea L, Heller HC, Sutcliffe JG, Kilduff TS. Neuroner som innehåller hypokretin (orexin) projekt till flera neuronala system. J Neurosci. 1998; 18: 9996-10015. [PubMed]
128. Pfaff D. Brain Arousal och Informationsteori: Neurala och genetiska mekanismer. Cambridge, MA: Harvard University Press; 2006.
129. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. Psykotomimeser medierade av K-opiatreceptorer. Vetenskap. 1986; 233: 774-776. [PubMed]
130. Phelps EA, Le Doux JE. Bidrag från amygdala till emotionsbehandling: från djurmodeller till mänskligt beteende. Nervcell. 2005; 48: 175-187. [PubMed]
131. Piazza PV, Deroche V, Deminière JM, Maccari S, Le Moal M, Simon H. Corticosteron inom spänningsinducerad nivå har förstärkande egenskaper: konsekvenser för sensationssökande beteenden. Proc Natl Acad Sci USA. 1993; 90: 11738-11742. [PMC gratis artikel] [PubMed]
132. Piazza PV, Le Moal M. Glukokortikoider som ett biologiskt substrat av belöning: fysiologiska och patofysiologiska konsekvenser. Brain Res Brain Res Rev. 1997; 25: 359-372. [PubMed]
133. Primeaux SD, Wilson SP, Bray GA, York DA, Wilson MA. Överuttryck av neuropeptid Y i amygdalas centrala kärna minskar etanolets självadministrering i "ängsliga" råttor. Alkoholklin Exp Exp. 2006; 30: 791-801. [PubMed]
134. Rainnie DG, Bergeron R, Sajdyk TJ, Patil M, Gehlert DR, Shekhar A. Kortikotropinfrisörinducerad synaptisk plasticitet i amygdala översätter stress i känslomässiga störningar. J Neurosci. 2004; 24: 3471-3479. [PubMed]
135. Rasmussen DD, Boldt BM, Bryant CA, Mitton DR, Larsen SA, Wilkinson CW. Kronisk daglig etanol och uttag: 1. Långsiktiga förändringar i hypotalamo-hypofys-binjuraxeln. Alkoholklin Exp Exp. 2000; 24: 1836-1849. [PubMed]
136. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF. Mikroinjektion av en kortikotropinfrigörande faktorantagonist i amygdalans centrala kärna reverserar anxiogenliknande effekter av etanoluttagning. Brain Res. 1993; 605: 25-32. [PubMed]
137. Rattan AK, Koo KL, Tejwani GA, Bhargava HN. Effekten av morfintoleransberoende och avhållande på immunreaktiva dynorfinnivåer (1-13) i diskreta hjärnområden, ryggmärg, hypofys och råttans perifera vävnader. Brain Res. 1992; 584: 207-212. [PubMed]
138. Reinscheid RK, Nothacker HP, Bourson A, Ardati A, Henningsen RA, Bunzow JR, Grandy DK, Langen H, Monsma FJ, Jr, Civelli O. Orphanin FQ: en neuropeptid som aktiverar en opioidlik G-proteinkopplad receptor. Vetenskap. 1995; 270: 792-794. [PubMed]
139. Reyes TM, Lewis K, Perrin MH, Kunitake KS, Vaughan J, Arias CA, Hogenesch JB, Gulyas J, Rivier J, Vale WW, Sawchenko PE. Urocortin II: En medlem av den kortikotropinfrigörande faktorn (CRF) neuropeptidfamiljen som är selektivt bunden av typ 2 CRF-receptorer. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98: 2843-2848. [PMC gratis artikel] [PubMed]
140. Richardson HN, Zhao Y, Fekete EM, Funk CK, Wirsching P, Janda KD, Zorrilla EP, Koob GF. MPZP: en ny kort-cotropin-frisättande faktor typ 1-receptor (CRF₁) antagonist. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 88: 497-510. [PMC gratis artikel] [PubMed]
141. Richter RM, Weiss F. In vivo CRF-frisättning i råttamygdala ökar vid kokainuttagning hos råtta som administrerar sig själv. Synapse. 1999; 32: 254-261. [PubMed]
142. Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Långvarig ökning av frivillig etanolförbrukning och transkriptionsreglering i råtthjärnan efter periodisk exponering för alkohol. FASEB J. 2002; 16: 27-35. [PubMed]
143. Rimondini R, Thorsell A, Heilig M. Suppression av etanol självadministrering av neuropeptiden Y (NPY) Y2-receptorantagonisten BIIE0246: Bevis för sensibilisering hos råttor med beroendet av beroende. Neurosci Lett. 2005; 375: 129-133. [PubMed]
144. Robbins TW, Everitt BJ. Arousal system och uppmärksamhet. I: Gazzaniga MS, redaktör. Kognitiva Neurovetenskaper. Cambridge, MA: MIT Press; 1995. pp. 703-720.
145. Roberto M, Siggins GR. Nociceptin / orphanin FQ minskar presynaptiskt GABAergic överföring och blockerar den etanolinducerad ökning av GABA-frisättning i central amygdala. Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103: 9715-9720. [PMC gratis artikel] [PubMed]
146. Roberto M, Madamba SG, Moore SD, Tallent MK, Siggins GR. Etanol ökar GABAergic överföring på både pre- och postsynaptiska ställen i råtta centrala amygdala neuroner. Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100: 2053-2058. [PMC gratis artikel] [PubMed]
147. Roberto M, Madamba SG, Stouffer DG, Parsons LH, Siggins GR. Ökad GABA-frisättning i den centrala amygdalen av etanolberoende råttor. J Neurosci. 2004; 24: 10159-10166. [PubMed]
148. Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Överdriven etanoldryck efter en historia av beroende: djurmodell av allostas. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 581-594. [PubMed]
149. Rodriguez de Fonseca F, Carrera MRA, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Aktivering av kortikotropinfrigörande faktor i det limbiska systemet vid cannabinoiduttag. Vetenskap. 1997; 276: 2050-2054. [PubMed]
150. Rohrer DK, Kobilka BK. Insikter från in vivo modifiering av adrenerg receptorreaktion. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1998; 38: 351-373. [PubMed]
151. Romach MK, Säljare EM. Hantering av alkoholavdragssyndromet. Annu Rev Med. 1991; 42: 323-340. [PubMed]
152. Roy A, Pandey SC. Det minskade cellulära uttrycket av neuropeptid Y-proteinet i råtthartsstrukturer vid etanoluttagning efter kronisk etanolexponering. Alkoholklin Exp Exp. 2002; 26: 796-803. [PubMed]
153. Rudoy CA, van Bockstaele EJ. Betaxolol, en selektiv beta (1) adrenerg receptorantagonist, minskar ångestliknande beteende vid tidigt avbrott från kronisk kokainadministration hos råtta. Prog Neuropsychopharmacol Biolpsykiatri. 2007; 31: 1119-1129. [PubMed]
154. Sakamoto F, Yamada S, Ueta Y. Centralt administrerad orexin-A aktiverar kortikotropinfrigörande faktorinnehållande neuroner i den hypotalamiska paraventrikulära kärnan och centrala amygdaloidkärnan hos råttor: möjligt involvering av centrala orexiner på stressaktiverade centrala CRF-neuroner. Regelbunden. 2004; 118: 183-191. [PubMed]
155. Sakoori K, Murphy NP. Endogena nociceptin (orphanin FQ) undertrycker basala hedoniska tillstånd och akuta belöningssvar på metamfetamin och etanol, men underlättar kroniska reaktioner. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 877-891. [PubMed]
156. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H, ​​Williams SC, Richardson JA, Kozlowski GP, Wilson S, et al. Orexiner och orexinreceptorer: En familj av hypotalamusneuropeptider och G-proteinkopplade receptorer som reglerar matningsbeteendet. Cell. 1998; 92: 573-585. [PubMed]
157. Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Hjärnkortikotropinfrisättande faktor medierar "ångestliknande" beteende som induceras av kokainavtagning hos råtta. Brain Res. 1995; 675: 89-97. [PubMed]
158. Schulkin J, McEwen BS, Gold PW. Allostas, amygdala och förväntande ångest. Neurosci Biobehav Rev. 1994; 18: 385-396. [PubMed]
159. Schulteis G, Stinus L, Risbrough VB, Koob GF. Clonidin blockerar förvärv men inte uttryck för konditionerad opiatupptagning hos råtta. Neuropsychopharmacology. 1998; 19: 406-416. [PubMed]
160. Selye H. Ett syndrom producerat av olika nocuösa medel. Natur. 1936; 138: 32.
161. Semba J, Wakuta M, Maeda J, Suhara T. Nikotinuttag inducerar subkänslighet hos hypotalamus-hypofys-adrenalaxeln för stress på råttor: konsekvenser för utfällning av depression under rökningstopp. Psychon. 2004; 29: 215-226. [PubMed]
162. Shaham Y, Funk D, Erb S, Brown TJ, Walker CD, Stewart J. Corticotropin-frisättande faktor, men inte kortikosteron, är involverad i stressinducerat återfall till heroinsökning hos råttor. J Neurosci. 1997; 17: 2605-2614. [PubMed]
163. Shaham Y, Erb S, Leung S, Buczek Y, Stewart J. CP-154,526, en selektiv, icke-peptidantagonist av kortikotropinfrigörande faktor1-receptorn dämpar stressinducerat återfall till läkemedelssökning hos kokain- och heroinutbildade råttor. Psykofarmakologi (Berl) 1998; 137: 184-190. [PubMed]
164. Shaham Y, Erb S, Stewart J. Stressinducerad återfall till heroin och kokain som söker hos råttor: en recension. Brain Res Brain Res Rev. 2000; 33: 13-33. [PubMed]
165. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Återställningsmodellen för återfall av droger: historia, metod och viktiga resultat. Psykofarmakologi (Berl) 2003; 168: 3-20. [PubMed]
166. Shalev U, Finnie PS, Quinn T, Tobin S, Wahi P. En roll för kortikotropinfrisättande faktor, men inte kortikosteron, vid akut matberoende inducerad återinställning av heroin söker hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 2006; 187: 376-384. [PubMed]
167. Sharp BM, Matta SG. Detektion genom in vivo mikrodialys av nikotininducerad norepinefrinsekretion från den hypotalamiska paraventrikulära kärnan av fritt rörliga råttor: dosberoende och desensibilisering. Endokrinologi. 1993; 133: 11-19. [PubMed]
168. Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, Duman RS, Storm D, Nestler EJ. Regional och cellulär kartläggning av cAMP-responselement-medierad transkription under naltrex-en-utfälld morfinuttagning. J Neurosci. 2002; 22: 3663-3672. [PubMed]
169. Shepard JD, Barron KW, Myers DA. Cortikosteronavgivning till amygdala ökar kortikotropinfrigörande faktor mRNA i den centrala amygdaloidkärnan och ångestliknande beteende. Brain Res. 2000; 861: 288-295. [PubMed]
170. Shippenberg TS, Koob GF. Nya framsteg inom djurmodeller av drogmissbruk och alkoholism. I: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, redaktörer. Neuropsykofarmakologi: Den femte generationen av framsteg. Philadelphia: Lippincott Williams och Wilkins; 2002. pp. 1381-1397.
171. Shippenberg TS, Zapata A, Chefer VI. Dynorphin och patofysiologin av narkotikamissbruk. Pharmacol Ther. 2007; 116: 306-321. [PMC gratis artikel] [PubMed]
172. Shoblock JR, Wichmann J, Maidment NT. Effekten av en systemiskt aktiv ORL-1-agonist, Ro 64-6198, vid förvärv, uttryck, utrotning och återinförande av morfinkonditionerad platspreferens. Neuro. 2005; 49: 439-446. [PubMed]
173. Solomon RL, Corbit JD. En motstånd-processteori om motivation: 1. Temporal dynamik av påverkan. Psychol Rev. 1974; 81: 119-145. [PubMed]
174. Sommer WH, Rimondini R, Hansson AC, Hipskind PA, Gehlert DR, Barr CS, Heilig MA. Uppreglering av frivilligt alkoholintag, beteendets känslighet för stress och amygdala crhr1-uttryck efter en historia av beroende. Biolpsykiatri. 2008; 63: 139-145. [PubMed]
175. Song ZH, Takemori AE. Stimulering genom kortikotropinfrigörande faktor för frisättningen av immunreaktivt dynorfin A från mus-spinalkroppar in vitro. Eur J Pharmacol. 1992; 222: 27-32. [PubMed]
176. Spangler R, Unterwald EM, Kreek MJ. "Binge" -kokainadministration inducerar en förhöjd ökning av prodynorfinmRNA i råtta-caudat-putamen. Brain Res Mol Brain Res. 1993; 19: 323-327. [PubMed]
177. Sparber SB, Meyer DR. Clonidin antagoniserar naloxon-inducerad undertryckning av konditionerat beteende och kroppsviktförlust hos morfinberoende råttor. Pharmacol Biochem Behav. 1978; 9: 319-325. [PubMed]
178. Sparta DR, Fee JR, Hayes DM, Knapp DJ, MacNeil DJ, Thiele TE. Perifer och central administrering av en selektiv neuropeptid Y Y1-receptorantagonist undertrycker etanolintag av C57BL / 6J-möss. Alkoholklin Exp Exp. 2004; 28: 1324-1330. [PMC gratis artikel] [PubMed]
179. Specio SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla EP, Koob GF. CRF₁ receptorantagonister dämpar eskalerad kokain självadministration hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 2008; 196: 473-482. [PMC gratis artikel] [PubMed]
180. Sterling P, Eyer J. Allostasis: Ett nytt paradigm för att förklara arousalpatologi. I: Fisher S, Reason J, redaktörer. Handbok för livsstress, kognition och hälsa. Chichiester: John Wiley; 1988. pp. 629-649.
181. Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. Buprenorfin och en CRF₁ antagonist blockerar förvärvandet av opiatutlösningsinducerad konditionerad platsavvikelse hos råttor. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 90-98. [PubMed]
182. Sutcliffe JG, de Lecea L. Hypokretinerna: inställning av upphetsningströskeln. Nat Rev Neurosci. 2002; 3: 339-349. [PubMed]
183. Suzuki R, Lumeng L, McBride WJ, Li TK, Hwang BH. Minskat neuropeptid Y-mRNA-uttryck i den centrala kärnan av amygdala av alkoholföreträdande (P) råttor: dess potentiella involvering i alkoholpreferens och ångest. Brain Res. 2004; 1014: 251-254. [PubMed]
184. Swanson LW, Simmons DM. Differentiellt steroidhormon och neurala influenser på peptidmRNA-nivåer i CRH-celler i den paraventrikulära kärnan: en hybridiseringshistokemisk studie i råttan. J Comp Neurol. 1989; 285: 413-435. [PubMed]
185. Swanson LW, Sawchenko PE, Rivier J, Vale W. Organiseringen av flock-kortikotropinfrigörande faktorimmunoreaktiva celler och fibrer i råtthjärnan: En immunohistokemisk studie. Neuroendokrinologi. 1983; 36: 165-186. [PubMed]
186. Thiele TE, Koh MT, Pedrazzini T. Frivillig alkoholkonsumtion kontrolleras via neuropeptiden Y Y1-receptorn. J Neurosci. 2002; 22: RC208. [PubMed]
187. Thiele TE, Naveilhan P, Ernfors P. Bedömning av etanolförbrukning och vattendryck av NPY Y₂ receptor-knockout-möss. Peptider. 2004; 25: 975-983. [PubMed]
188. Thorsell A, Rimondini R, Heilig M. Blockad av centrala neuropeptid Y (NPY) Y2-receptorer minskar etanolets självadministrering hos råttor. Neurosci Lett. 2002; 332: 1-4. [PubMed]
189. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Effekter av neuropeptid Y och kortikotropinfrisättande faktor på etanolintag i Wistar-råttor: interaktion med kronisk etanolexponering. Behav Brain Res. 2005; 161: 133-140. [PubMed]
190. Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, kung A, Lekic D, Koob GF, Sanna PP. Viral vektorinducerad amygdala NPY-överuttryck reverserar ökat alkoholintag orsakat av upprepade deprivationer hos Wistar-råttor. Hjärna. 2007; 130: 1330-1337. [PMC gratis artikel] [PubMed]
191. Trzaskowska E, Kostowski W. Ytterligare studier om rollen av noradrenerga mekanismer vid etanolavdragssyndrom hos råttor. Pol J Pharmacol Pharm. 1983; 35: 351-358. [PubMed]
192. Tucci S, Cheeta S, Seth P, Fil SE. Cortikotropinfrigörande faktorantagonist, a-spiralformig CRF_9-41, reverserar nikotininducerad konditionerad, men ej okonditionerad, ångest. Psykofarmakologi (Berl) 2003; 167: 251-256. [PubMed]
193. Turchan J, Lason W, Budziszewska B, Przewlocka B. Effekter av enkel och upprepad morfinadministration på prodynorfin-, proenkefalin- och dopamin D2-receptorgenuttrycket i mushjärnan. Neuropeptider. 1997; 31: 24-28. [PubMed]
194. Turnbull AV, Rivier C. Cortikotropin-frisättande faktor (CRF) och endokrina respons på stress: CRF-receptorer, bindande protein och besläktade peptider. Proc Soc Exp Biol Med. 1997; 215: 1-10. [PubMed]
195. Unterwald EM, Rubenfeld JM, Kreek MJ. Upprepad kokainadministration uppregulerar kappa och mu, men inte delta, opioidreceptorer. Neuroreport. 1994; 5: 1613-1616. [PubMed]
196. Valdez GR, Koob GF. Allostas och dysregulering av kortikotropinfrisättande faktor och neuropeptid Y-system: konsekvenser för utveckling av alkoholism. Pharmacol Biochem Behav. 2004; 79: 671-689. [PubMed]
197. Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP, Koob GF. Ökad självständig etanoladministration och ångestliknande beteende vid akut avstängning och långvarig abstinens: Reglering av kortikotropinfrisättande faktor. Alkoholklin Exp Exp. 2002; 26: 1494-1501. [PubMed]
198. Valdez GR, Zorrilla EP, Roberts AJ, Koob GF. Antagonism av kortikotropinfrigörande faktor dämpar den förbättrade responsen på stress som observeras under långvarig etanolavhållande. Alkohol. 2003; 29: 55-60. [PubMed]
199. Valdez GR, Sabino V, Koob GF. Ökad ångestliknande beteende och etanol självförvaltning i beroende råttor: reversering via kortikotropinfrigörande faktor-2-receptoraktivering. Alkoholklin Exp Exp. 2004; 28: 865-872. [PubMed]
200. Valdez GR, Platt DM, Rowlett JK, Rüedi-Bettschen D, Spealman RD. K Agonist-inducerad återinställning av kokain som söker i ekorreor: en roll för opioid- och stressrelaterade mekanismer. J Pharmacol Exp Ther. 2007; 323: 525-533. [PubMed]
201. Veinante P, Freund-Mercier MJ. Distribution av oxytocin- och vasopressinbindningsställen i råttan förlängd amygdala: en histoautoradiografisk studie. J Comp Neurol. 1997; 383: 305-325. [PubMed]
202. Volkow ND, Fowler JS. Addiction, en sjukdom av tvång och körning: Involvering av orbitofrontal cortex. Cereb Cortex. 2000; 10: 318-325. [PubMed]
203. Walker BM, Koob GF. Farmakologiska bevis för en motiverande roll för K-opioidsystem i etanolberoende. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 643-652. [PMC gratis artikel] [PubMed]
204. Walker BM, Rasmussen DD, Raskind MA, Koob GF. α₁-Noradrenerg receptorantagonism blockerar beroendeinducerad ökning i respons för etanol. Alkoholklin Exp Exp. 2008; 42: 91-97. [PMC gratis artikel] [PubMed]
205. Wang X, Cen X, Lu L. Noradrenalin i strängterminalens sängkärna är kritisk för stressinducerad reaktivering av morfinkonditionerad platspreferens hos råttor. Eur J Pharmacol. 2001; 432: 153-161. [PubMed]
206. Wang J, Fang Q, Liu Z, Lu L. Regionspecifika effekter av hjärnkortikotropinfrisättningsfaktorreceptortyp 1-blockad vid fotstötstress eller drog-priminginducerad återinställning av morfinkonditionerad platspreferens hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 2006; 185: 19-28. [PubMed]
207. Wang B, Du ZB, Rice KC, Wise RA. Stressinducerad återfall till kokain som söker: roller för CRF (2) -receptorn och CRF-bindande protein i råttens ventrala tegmentala område. Psykofarmakologi (Berl) 2007; 193: 283-294. [PubMed]
208. Watanabe T, Nakagawa T, Yamamoto R, Maeda A, Minami M, Satoh M. Inblandning av noradrenerga systemet inom amygdala-centrala kärnan vid naloxon-utfälld morfinavtagande inducerad konditionerad avavstånd hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 2003; 170: 80-88. [PubMed]
209. Watson SJ, Khachaturian H, Akil H, Coy DH, Goldstein A. Jämförelse av fördelningen av dynorfinsystem och enkefalinsystem i hjärnan. Vetenskap. 1982; 218: 1134-1136. [PubMed]
210. Wee S, Mandyam CD, Lekic DM, Koob GF. α₁-Noradrenergisk systemroll i ökad motivation för kokainintag hos råttor med långvarig tillgång. Eur Neuropsychopharmacol. 2008; 18: 303-311. [PMC gratis artikel] [PubMed]
211. Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla EP, Valdez GR, Ben-Shahar O, Angeletti S, Richter RR. Kompulsivt läkemedelssökande beteende och återfall. Neuroadaptation, stress och konditioneringsfaktorer. I: Quinones-Jenab V, redaktör. Den biologiska grunden för kokainmissbruk (serietitel: Annals of the New York Academy of Sciences, volym 937) New York: New York Academy of Sciences; 2001. pp. 1-26. [PubMed]
212. Winsky-Sommerer R, Yamanaka A, Diano S, Borok E, Roberts AJ, Sakurai T, Kilduff TS, Horvath TL, Lecea L. Interaktion mellan kortikotropinfrisättande faktor och hypokretiner (orexiner) . J Neurosci. 2004; 24: 11439-11448. [PubMed]
213. Woldbye DP, Klemp K, Madsen TM. Neuropeptid Y dämpar naloxon-utfälld morfinuttag via Y5-liknande receptorer. J Pharmacol Exp Ther. 1998; 284: 633-636. [PubMed]
214. Woldbye DP, Ulrichsen J, Haugbol S, Bolwig TG. Etanolavtagning hos råttor dämpas genom intracerebroventrikulär administrering av neuropeptid Y. Alkoholalkohol. 2002; 37: 318-321. [PubMed]
215. Xi ZX, Fuller SA, Stein EA. Dopaminfrisättning i kärnan accumbens under självhantering av heroin moduleras av kappa opioidreceptorer: en in vivo- snabbcyklisk voltammetri-studie. J Pharmacol Exp Ther. 1998; 284: 151-161. [PubMed]
216. Zhou Y, Leri F, Cummins E, Hoeschele M, Kreek MJ. Inblandning av argininvasopressin och V1b-receptor vid heroinuttag och heroin som söker utfälld av stress och av heroin. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 226-236. [PubMed]
217. Zislis G, Desai TV, Prado M, Shah HP, Bruijnzeel AW. Effekter av CRF-receptorantagonisten D-Phe CRF_(12-41) och den a2-adrenerga receptoragonisten klonidin på stressinducerad återinställning av nikotinsökande beteende hos råttor. Neuro. 2007; 53: 958-966. [PMC gratis artikel] [PubMed]