Addiction och adrenal cortex (2013)

Publicerad online före utskrift 2013, doi: 10.1530 / EG-13-0028 Endocr Connect vol. 2 nr. 3 R1-R14 

  1. Caroline H Brennan

+ Författaranslutningar

  1. Skola för biologisk och kemisk vetenskap, Queen Mary University of London, London E1 4NS, UK
  2. Korrespondens ska adresseras till GP Vinson Email: [e-postskyddad]

Abstrakt

Väsentliga bevis visar att hypofysal-hypofysen-adrenal (HPA) -axeln och kortikosteroiderna är involverade i beroende av en mängd olika medel, och binjuren har en nyckelroll. I allmänhet ökar plasmakoncentrationen av kortisol (eller kortikosteron hos råttor eller möss) vid drogavfall på ett sätt som föreslår korrelation med beteendemässiga och symptomatiska följder både hos människor och hos försöksdjur. Kortikosteroidnivåerna faller tillbaka till normala värden vid återupptagande av läkemedelsintag. De möjliga interaktionerna mellan hjärnkortikotropinfrisättande hormon (CRH) och proopiomelanokortinprodukter (POMC) och systemisk HPA, och dessutom med det lokala CRH-POMC-systemet i binjuren i sig, är komplexa. Trots detta tyder bevisen alltmer på att alla kan vara kopplade till varandra och att CRH i hjärnan och hjärnans POMC-produkter samverkar direkt eller indirekt med den blodburna HPA. Kortikosteroider själva är kända för att påverka sinnet djupt och kan själva vara beroendeframkallande. Dessutom finns det en ökad känslighet för beroende personer att återfalla i tillstånd som är förknippade med förändring av HPA-aktivitet, såsom stress eller vid olika tidpunkter på dagen. Nya studier ger övertygande bevis på att en signifikant del av gruppen av beroendeframkallande symptom är direkt hänförlig till binjurecellernas sekretoriska aktivitet och effekterna av kortikosteroider. Dessutom kan könsskillnader i missbruk också hänföras till adrenokortisk funktion: hos människor kan män skyddas genom högre utsöndring av DHEA (och DHEAS), och hos råttor kan kvinnor vara mer mottagliga på grund av högre kortikosteronsekretion.

Nyckelord

Beskrivning

Syftet med denna översyn är att visa bihålscortexens viktiga roll i beroende och dessutom att föreslå att könsskillnader i adrenokortisk funktion kan bidra till könsskillnader i missbruk. Om det är klart anges kön av försöksdjur eller personer i de citerade studierna, även om sexskillnader i de flesta fall inte betonades.

Det finns en lång historia att associera beroende med binjurarna. Faktum är att det var bra innan de adrenokortiska hormonerna till och med kännetecknades av att morfintoxicitet kopplades till binjurarna. Således Lewis (1) och Mackay & Mackay (2) visade att adrenalektomi ökade morfinkänsligheten hos honråttor och kronisk behandling med morfin hos män eller metadon i båda könen ger adrenokortisk hypertrofi (3, 4). Följaktligen har det varit intresse för verkningarna av adrenalens hormoner som möjliga medel i beroende från tiden för deras upptäckt. Behandlingen med kortison (den terapeutiska kortikosteroiden som valts vid tiden) användes snart i hanteringen av meperidin- och morfinavtagningssymptom hos män (5), tydligen med fördelaktiga effekter, medan Lovell associerade alkoholism och narkotikamissbruk med hypoadrenokorticism (6).

Mer systematisk studie diskonterade sedan kortikosteroider tillsammans med andra nya "botemedel" för abstinenssymptom och Fraser & Isbell (7) var de första som föreslog att tillbakadragningssymtom (från morfin) hos män var associerade med eosinopaeni, en åtgärd som användes vid den tiden för att återspegla höga nivåer av cirkulerande kortikosteroider (8). Eosinofil räknas snabbt normaliserad när morfin återställdes. Dessa författare fann också att behandling med antingen kortison eller ACTH förkortade perioden för utveckling av abstinenssymptom hos män, och därför kunde de själva anses vara en orsak (7, 9, 10, 11). I själva verket kan kronisk behandling med kortikosteroid i sig leda till senare abstinenssymptom (12).

Så det finns grundläggande frågor om kortikosteroids roll i missbruk. Är den lägre adrenokortiska aktiviteten vid fördröjd morfinadministration och dess höjd när administreringen upphör, en orsak eller en effekt av beroendeframkallande reaktioner? Kunde körningen till beroendeframkallande medel faktiskt representera en körning för att sänka kortisolen, med dess följd? Eller är den ökade sekretionen av kortikosteroider vid drogavdrag bara ett svar på stress? Vi hävdar här att binjurebarken har en kritisk roll i förvärvet av missbruk och även i skydd mot det.

Den hypofysiska hypofysen-binjuraxeln i hjärnan och beroende

I relation till missbruk har mycket mer uppmärksamhet ägnats åt hypofys-hypofys-adrenal (HPA) -komponenter i hjärnan än den systemiska (dvs. blodburna) HPA-axeln. Alla komponenter är närvarande i hjärnan, och i förhållande till hypotesen att binjuren själv är avgörande för missbruk är det viktigt att avlägsna förhållandet mellan hjärnan och systemisk HPA-funktion. Detta avsnitt undersöker bevisen för hjärnans HPA-funktion i beroende och visar att det inte är autonomt, och dess funktion är nära reglerad av och kopplad till systemisk HPA.

Cortikotropinfrisättande hormon

Cortikotropinfrisättande hormon (CRH) produceras i olika delar av hjärnan (13). För det första utövar CRH dess systemiska effekter efter det att den har frigjorts vid median eminens genom neuronala kanaler som härrör från hypotalamusens paraventrikulära kärna (PVN). CRH transporteras till kortikotroferna i den främre hypofysen via det hypofysala portalsystemet och stimulerar sedan sekretionen av ACTH. ACTH bär i sin tur i allmän cirkulation och stimulerar utsöndringen av kortikosteroider i binjurskortet.

Dessutom finns CRH, dess receptorer CRHR1 och CRHR2, och även CRH-bindande protein (CRH-BP), som modulerar CRH-åtgärder, på andra hjärnanställningar, där CRH antagligen verkar primärt som en neurotransmittor. Dessa platser inkluderar cerebrocortex, limbic systemet, hippocampus, amygdala, locus coeruleus, olfaktorisk glödlampa och cerebellum (14, 15, 16, 17, 18, 19, 20). Medan involvering av sådan extra hypofysisk CRH med beroende kan vara oberoende av HPA (18, 20), det finns säkert vägar genom vilka det bidrar till multifaktoriell reglering av hypotalamisk CRH (Fig 1).

Figur 1 

Figur 1 

Den utökade HPA-axeln. Från (20, 49, 80, 82, 192, 193) och se text. BNST, sängkärnan av stria terminalis; PFC, pre-frontal cortex; PVN, paraventrikulär kärna; VTA, ventral tegumentalområde (förknippat med belöningssvar); CRH, kortikotropinfrisättande hormon; POMC, proopiomelanokortin; +, stimulerande; -, hämmande. Solida pilar visar beprövad reglering, och prickade pilar visar postulerade åtgärder. Sekretiserad CRH är indikerad i blått bokstäver, och platser för CRH och POMC-signaler indikeras i rött och grönt: här anger pilar regleringsvägar som otvivelaktigt är multifaktoriella men kan innefatta åtgärder av CRH och POMC-peptider. Den inhiberande effekten av neurala POMC-peptider på PVN CRH är särskilt intressant och kan, i jämförelse med andra system, föreslå en negativ återkopplingsmekanism; Det finns dock lite bevis för ömsesidig återkoppling av CRH på POMC i hjärnan. Istället är reglering av neural POMC multifaktoriell (t.ex. (65, 67), och detta är främst kopplat till sin roll i energibalans och näring, se text. Det finns emellertid mycket bevis för att visa återkoppling av glukokortikoider vid CRH-uttryck i flera hjärnregioner. För det mesta är detta negativt, utom i amygdala, en nyckelregion i beroende (19), där det är positivt.

 

I hjärnan binder CRH till både receptortyper, CRHR1 och CRHR2. Förutom själva CRH binder båda dessa receptorer ligander av urotensinfamiljen. De båda receptorerna medierar olika svar; CRHR1-agonister ger stressrelaterade svar där CRHR2 kan ha mindre effekt, medan mer kraftigt deprimerande matintag (21, 22, 23, 24).

Det finns säkert väsentliga bevis för CRH: s roll i missbruk (18, 25), och särskilt vid återinställning, men data är inte alltid konsekventa. Till exempel stimulerar kokain HPA-axeln genom en hypotalamisk / CRH-medierad mekanism hos hanrotter (26, 27), och även om detta inte är oundvikligt nära kopplat till kortikosteron (28), både CRH mRNA transkription och cirkulerande kortikosteron ökas ytterligare vid kokainuttagning (29). Däremot är chockinducerad återinställning av heroin eller alkoholsökning klart beroende av CRH, men inte på kortikosteron, enligt vissa författare (30, 31, 32). Ändå krävs binjurfunktion vid kokain självadministration för efterföljande CRH-beroende chockinducerad återinställning att inträffa (33). Modulatorn för CRH-åtgärder, CRH-BP, kommer nu fram som en extra faktor, men inte så omfattande studerad på missbruksfältet (34, 35). Även om både kortikosteron och ACTH-utsöndring ökar vid akut alkoholexponering, hämmas de vid kronisk exponering (36, 37). Varken CRH eller kortisol är inblandad i kokainreinstatement i ekorreor (38).

Med särskild hänsyn till morfin och opioiderna är det uppenbart att reducerade cirkulerande kortikosteroidkoncentrationer kan vara en följd av opioidinhibering av CRH-sekretion, som verkar genom opioidreceptorer av μ och k-typen i hanrottshypothalamus (39, 40, 41). Hos människor hämmar opioider direkt CRH-sekretion och HPA-axeln, vilket resulterar i minskad cirkulerande kortisol. Hos hanrotter är effekten bifasisk, med tidig förbättring av CRH (och HPA) följt av hämning efter några dagars behandling (41, 42); Sådana svar påverkas av stress hos hanrotter (43). Faktummen tyder på att opioiderga mekanismer åtminstone delvis kan ligga till grund för både beteendeeffekterna av CRH hos hanrotter (44) och även ökningen av CRH-sekretion under stressbetingelser. Detta kan inte vara sant i andra situationer, såsom ökad HPA-aktivitet hos adrenalektomerade djur (45). Denna dubbla effekt hos råttor kan bero på att opioider har differentiella effekter på olika celltyper: de hämmar säkert CRH-sekretion som främjas av neurotransmittorer (46). Den eventuellt kritiska inblandningen av opioider i alkoholberoende hos människor (47) har också visat sig utövas via andra än HPA-vägar (48).

Det finns tydliga skillnader mellan olika beroendeframkallande läkemedel CRH mRNA transkription i hypotalamusen, och även om alkohol verkar direkt på PVN, andra droger, inklusive kokain, nikotin och cannabinoider, aktiverar CRH transkription på andra hjärnans webbplatser (49). Adrenokortisk aktivitet kan fortfarande vara kritisk, till exempel vid återinförande av kokainberoende hos hanrotter (33). Timing av exponering är också signifikant; Tidig exponering kan påverka efterföljande svar (50), och hos hanrotter utsätts ungdomsexponering för alkoholånga efterföljande vuxna CRH transkriptionssvar mot akut alkohol (51).

Utvecklingen av specifika CRHR1-antagonister har gett mer information. CRHR1-blockad hämmar ytterligare alkoholdrinkning hos hanråttor som är beroende av ett högt intag (52), och i kombination med ytterligare studier med Crh1 knockout djur har det visat sig att CRHR1 signaleringsvägar är nödvändiga för sensibilisering mot alkoholberoende hos hanmöss (53); Ett vanligt uttryck för neuroadaptationer inducerad av upprepad exponering för beroendeframkallande läkemedel är ett beständigt sensibiliserat beteenderespons på deras stimulansegenskaper. Dessa författare visar också att förvärv och sensibilisering är differentiellt reglerad. Förvärv innefattar HPA-axeln och hämmas av glukokortikoid blockerare mifepriston såväl som genom CRHR1-blockad, medan sensibilisering inte påverkas av mifepriston. Pastor et al,. (53) föreslå att detta föreslår en icke-hypotalamisk CRHR1-länkad väg i sensibilisering. Olika effekter observerades i metamfetamin (MA) -svar, där beteendssensibilisering mätt som ökad läkemedelsinducerad lokomotorisk aktivitet var opåverkad i Crh1 knockouts eller av antagonisten CP 154 526 i DBA / 2J möss, medan deletion av Crh2 dämpad MA-inducerad beteendssensibilisering. Här föreslogs en aktivitet av endogena urokortiner, inriktade på amygdala basolaterala och centrala kärnor (54).

proopiomelanokortin

Proopiomelanokortin (POMC) tillhandahåller, i ACTH och a-melanocytstimulerande hormon (a-MSH), de andra komponenterna i HPA-axeln, och i detta sammanhang är dess primära expressions- och behandlingsplats den främre hypofysen och (hos gnagare) pars intermedia. POMC uttrycks också i hjärnställen, främst i projicer från den böjda kärnan i hypotalamusen och från hjärnstammens kärnkärlsdragare (55, 56, 57). Dess främsta roll i hjärnan är generationen av a-MSH, som deltar i reglering av matintag och vid produktion av β-endorfin, smärtkontroll. a-MSH verkar genom två av melanocortinreceptorns (MCR) -serien, MC3R och MC4R, och den senare kan också reglera aspekter av smärtaigenkänning (25, 58).

POMC-uttryck och bearbetning antyder att även om ACTH och andra POMC-produkter såsom p-endorfin kan hittas i icke-hypotalamiska regioner i hjärnan eller cerebrospinalvätskan (59, 60), vissa kan transporteras till hjärnan från blodet (60, 61). Från tidig utveckling är den huvudsakliga adrenokortikalrelaterade POMC-produkten i hjärnan a-MSH (62), förmodligen associerad med fördelningen av prohormon-omvandlarna PC1 och PC2 (63, 64). Överlägset är det huvudsakliga fokuset på uppmärksamhet i detta avseende rollen av a-MSH med leptin, ghrelin och agouti-protein vid reglering av matintag och energibalans (56, 62, 65, 66, 67, 68).

Utöver sin roll i energibalansen spelar a-MSH också en del i missbrukens fysiologi, och MC4R, som CRH-receptorer, svarar mot morfin (69, 70, 71), och beteendeeffekterna av morfin eller kokain moduleras genom selektiv MC4R-inhibering (72, 73). Dessutom reducerade akut alkoholbehandling a-MSH-uttryck i hypotalamiska och andra hjärnlokaler hos råttor, men kronisk behandling förbättrade det (74).

Självklart kan POMC-bearbetning i relation till missbruk inte betraktas som rent med avseende på HPA-länkade funktioner. Produktionen av β-endorfin leder oundvikligen till direkta effekter på missbruksvägar. Huvudåtgärden är medierad av μ-receptorer, liksom opiatermorfinen, heroin och metadon, och hos människor är de endogena opiaterna hämmande på HPA-funktionen, även om både stimulerande och hämmande hos råttor (49, 75).

Det som hittills inte varit klart är huruvida termen "HPA-axel" i realiteten kan utvidgas till dessa komponenter i hjärnan. Med andra ord har det varit oklart huruvida, till exempel, icke-hypotalamisk CRH provocerar syntes, bearbetning eller frisättning av POMC i hjärnan, men de olika ställena för uttrycket av dessa komponenter kan föreslå att det inte gör det (Fig 1). På liknande sätt har det verkligen inte visat sig att hjärnans CRH- eller POMC-produkter har någon interaktion med binjurskortet och sekretionen av glukokortikoider, annat än via hypotalamus. Tvärtom har det ibland antagits att de inte gör det (t.ex. (53)). Neurala glukokortikoidreceptor (GR) -störning, inklusive i PVN, förbättrar emellertid effekterna av ångest och resulterar också i ökad HPA-aktivitet hos hanmöss (76), i överensstämmelse med förlusten av glukokortikoidhämning av CRH (20, 77). I motsats härtill, förhindrarspecifik GR-knockout, som inte involverar PVN, ökade ångestbeteende men har samma effekt som minskande glukokortikoidhämning av CRH hos hanmöss (77). Det framgår tydligt av denna studie att HPA regleras delvis genom förekomst av GR-medierad hämning. Följaktligen måste de lokala hjärnans CRH / POMC-komponenter skilja sig från skillnaden mellan den systemiska HPA och hur oberoende dessa system verkligen är beroende.

Interaktion mellan hjärnans CRH och a-MSH

Även om den huvudsakliga erkända funktionen hos a-MSH i hjärnan verkar reglering av matintag och näring inte är nära besläktad med CRH-fakta, finns det faktiskt gott om tecken på överhörning mellan dem. Säkerligen, som den systemiska HPA, aktiveras POMC-behandlingsneuroner genom stress och spelar en roll i det följaktliga beteendemässiga svaret hos hanrotter (78, 79). Vidare reglerar neuronala POMC-härledda peptider hypotalamisk CRH och således ACTH-sekretion hos han- och honmus (80). Dessutom stimulerar a-MSH CRH transkription i PVN hos hanrotter (81, 82), även om det, liksom y-MSH, hämmar det också interleukin-1P-inducerad HPA-aktivitet, uppenbarligen genom centrala MCR (83). Att kretsen som förbinder hjärnan och systemisk HPA är komplett föreslås av konstaterandet att glukokortikoider förbättrar MC4R-signalering i en hypotalamisk neuronal cellinje (84). Vi kan därför förutsäga förekomsten av en förlängd HPA-axel där samma komponenter, CRH, POMC-produkter och kortikosteroider som i det klassiska systemet också interagerar i hjärnan (Fig 1) med specifika effekter på humör och beteende. De två systemen, hjärnan och somatiska, interagerar i den utsträckning att oavsett fysiologiska stimuli aktiverar det systemiska systemet, i stort sett "stress" och klockan, också ha konsekvenser för humör och beteende.

Steroider i hjärnan

Spektrumet av strukturer och funktioner hos neurosteroider är så brett att de bildar en gren av endokrinologi (eller åtminstone parakrinologi) i sig själv. Många syntetiseras lokalt, men kräver vanligtvis substrat från icke-neurala källor. Östrogener är framträdande bland dessa och produceras av aromatasaktivitet i hippocampus, vilket anses vara tänkt på lokalt producerad C19 steroid substrat (85). De har roller i neural plasticitet (86) och neuroprotektion (85, 87, 88) och reglera funktionen hos andra neuralt aktiva medel, inklusive neuroprogesteron, som också syntetiseras lokalt (89). Det finns sexrelaterade skillnader i neurala svar på östrogen (90, 91, 92). Östrogenverkan i hjärnan medieras genom klassiska östrogenreceptorer a och p och även genom membranmetabotropa glutamatreceptorer (93, 94). Neuroaktiva steroider som primärt verkar genom N-metyl-d-aspartat- eller gamma-aminobutyrsyra (GABA) -receptorer innefattar adrenal androgen DHEA, som som DHEAS-konjugat är den mest rikliga steroiden i humant plasma (95, 96, 97, 98). DHEA utsöndras inte av råtta adrenal cortex: dess närvaro och aktivitet i hjärnan återspeglar sin lokala syntes (99). DHEA och pregnenolon, båda A5, 3P-hydrosteroider, är också opioid-sigma-receptoragonister, medan progesteron, som har Δ4, 3-one-konfiguration, är en antagonist (100). Genom deras sigma-1-agoniståtgärder potentierar förbehandling med DHEA eller pregnenolon kokaininducerad konditionspotentialprestation (CPP) hos möss (100) men dämpar kokainsökande beteende (101). Hos patienter är DHEA och DHEAS förknippade med fördelaktiga åtgärder vid kokainuttag (102, 103), och användningen av DHEA-administrering för att hjälpa till med opioiduttag har studerats med varierande resultat (104, 105).

Andra kända neurosteroider innefattar 3a-hydroxi-5a-pregnan-20-en (tertrahydroprogesteron, allopregnanolon, THP) och 3a, 21-dihydroxi-5a-pregnan-20-on (tetrahydrodeoxikortikosteron, THDOC) och de bildas i hjärnan från progesteron och deoxikortikosteron (106, 107). De har anxiolytiska, anti-konvulsiva och lugnande aktiviteter och är kända för att vara förhöjda i både plasma och hjärna som svar på etanol hos råttor (106, 108). Dessutom är HPA-axeln under hämning av tonisk GABA vid hypotalamisk nivå (75). Viktigt är att produktionen i hjärnan av både THP och THDOC beror på prekursorsteroider av binjurets ursprung (106).

Kortikosteroiderna själva har neurologiska effekter, och hjärnkoncentrationer av kortikosteron har säkerligen relevans för beroendeframkallande beteende hos hanrotter (109), och se nedan. Relevansen av lokal hjärnsyntes av kortikosteroider är emellertid oklart. Säkerligen är alla erforderliga enzymer av den kortikosteroida biosyntetiska vägen från kolesterol närvarande, särskilt i hippocampus tillsammans med StAR-proteinet (110, 111, 112), men deras produktionsnivå är sannolikt låg i jämförelse med koncentrationer som överskrider blod-hjärnbarriären, och de anses inte vara i hjärnan i stor utsträckning (113, 114). Anmärkningsvärt då av de kända neurosteroiderna kan kortikosteroiderna falla in i en egen grupp som huvudsakligen är beroende av en extraneurisk källa: adrenal cortex.

Binyrebarkens roll

Kortikosteroider och humör

Tydligt kan kortikosteroids roll i missbruk inte förstås utan hänvisning till karaktären hos de psykologiska och beteendemässiga aspekterna av själva verkningarna av kortikosteroider. Nästan som kortikosteroiderna präglades först, deras paradoxala förmåga att generera både eufori och depression hos människor har varit välkänt, men dåligt förstådd (115, 116). Förändringar i humör är ett tecken på kronisk kortikosteroidbehandling med mild eufori på kort sikt och ökad svårighetsgrad av symtom i samband med depression eller till och med psykos på lång sikt, och dessa förekommer oftast hos kvinnor (116, 117, 118, 119, 120), men med stora variationer i förekomst i olika studier. Dessutom är både kortisolnivåerna och responsen på ACTH högre i depression eller depressiva episoder (121), och djurförsök visar att båda dessa kan vara kopplade till hög CRH-sekretion (29). Det har föreslagits att kortikosteroider kan ha en roll i dopaminrelaterade psykiatriska störningar (122), och det har också spekulerats att vissa beteendemässiga egenskaper hos djur och människor kan bero på strukturella eller andra förändringar i hjärnan som kortikosteroider kan åberopa eller åtminstone underlätta (114, 123, 124). Reduktion av cirkulerande kortikosteroidnivåer, i kombination med andra index, kan också användas som en markör för respons på anxiolytisk terapi (125, 126). Det har postulerats att depression faktiskt återspeglar GR desensibilisering, vilket ger upphov till försämrad glukokortikoidåterkoppling vid hypotalamusen, därmed ökad HPA-aktivitet. I denna modell är en åtgärd av antidepressiva medel således att resensibilisera GR-transkriptionell aktivitet (125), oberoende av deras åtgärder vid monoaminåterupptag, men kanske involverar reglering av steroideliminering från cellen genom multi-läkemedelsresistensen P-glykoproteinmembrantransportörsystemet (127, 128). Tillsammans föreslår dessa studier att corticosteroid-framkallade humörförändringar kan relateras till beteendemässiga svar på missbruk.

Kortikosteroider och missbruk

Även om den tidigare associationen mellan binjurskortet och missbruk härleds till stor del av omständigheter, finns det nu data som visar en direkt orsakssamband. Från deras erfarenheter med patienter som behandlas med kronisk steroidbehandling har vissa författare varit villiga att märka kortikosteroiderna som missbrukemedel (129, 130, 131, 132, 133, 134), även om mycket av det tidigare beviset är baserat på enskilda fallrapporter. Dessa fynd tenderar att föreslå en nära koppling mellan kortikosteroider och missbruk, ett koncept som förtydligas genom senare studier. Alkoholadministration inducerar ACTH-sekretion och därmed adrenokortisk stimulering hos hanrotter (106). Hos män som brukar röka höga, men inte lågt nikotincigaretter, uppträder ökad plasma-ACTH och kortisol inom några minuter av att röka (135). Ytterligare bevis för de avgörande åtgärderna för förhöjd cortisol ges av associeringen med nedsatt inlärning och minne hos avlägsna kokainberoende män och kvinnor (136), även om högre basala kortisolnivåer är associerade med förbättrad minnesprestanda vid friska kontroller. Dessa effekter på minnet återspeglar tydligen den inverterade U-formade kortisolresponsskurvan; vid låga nivåer är ökad kortisol fördelaktig för hippokampala kognitiva svar, men på högre nivåer är det inte (137). Graden av stressinducerad kortisolemi och humör-negativitet är korrelerad med ökad positivitet efter amfetamin hos män och kvinnor (138).

Dessutom stödjer mycket experimentell bevisning det allmänna begreppet (se Tabell 1). Manliga råttor för självförvaltande kortikosteron på ett sätt som föreslår viss grad av beroende (139, 140). Således de Jong et al,. (141) fann att kokaininducerad lokomotorisk sensibilisering i adrenalektomerade hanmöss återställdes genom ersättning av både adrenalin och kortikosteron och kokain- eller alkoholinducerad beteende hos honmöss hämmas i närvaro av en GR-inhibitor (142). Dessutom, om corticosteroidsyntes blockeras, återkommer även kokain självadministration enligt vissa författare (143). Andra finner det motsatta att kortikosteron underlättar återfall, även om dexametason inte gjorde det, vilket tyder på att mineralocorticoidreceptor (NR3C2, MR) (144). Sådana effekter, som de hos antipsykotiska läkemedel, kan medieras genom det mesolimbiska dopaminerge systemet (145, 146). Det är slående att dopaminberoende respons på morfin kräver glukokortikoidreceptorer (147).

I försöksdjur härrör det slutgiltiga beviset för kortikosteroidernas viktiga roll i beroende av nya studier i effekterna av GR över- och underuttryck. Hjärnspecifik GR-utarmning hos möss minskade kokain självadministration, medan kortikosteronutbyte återställde det (148). Specifik GR-avbrott i dopaminceptiv men inte dopaminneuroner minskade kokain självadministrering (149), medan GR-avbrott i någon typ dämpar kokaininducerad CPP, utan någon effekt på morfininducerat beteende (150). Morfininducerad CPP beror på hippocampal och nucleus accumbens GR (151). Vid manliga möss resulterar överuttryck av förekomsthäft GR i ökad sensibilisering mot kokain samt ångest (152).

Det finns också bevis på GR: s nyckelroll i studier av GR-polymorfier hos människor, som har visat association av särskilda alleler med inledande av alkoholmissbruk hos kvinnliga ungdomar (153). Dessa och ytterligare experimentella data som nu länkar till beroendeframkallande beteende och symptom med kortikosteroider, särskilt som svar på kokain, sammanfattas i Tabell 1.

Tabell 1 

Glukokortikoider och missbruk. Alla direkta experimentella bevis för den viktiga rollen som glukokortikoider har erhållits i försöksdjur, såsom illustreras här. Bevis från den mänskliga arten är indirekt och omständig men verkar stödja den allmänna slutsatsen att glukokortikoider, reglerade av en utvidgad HPA-axel, ligger till grund för viktiga funktioner i beroende.

 

Sexskillnader i missbruk

Möjligheten att könsskillnader i svar på droger av beroende av hjärnans CRH, POMC, neurosteroider och HPA-axeln har inte tagits upp någonstans i litteraturen som granskas här. Ibland används inte könet av försöksdjur som används, men det är sällsynt. Intrycket är att studier ofta utförs på djur av samma kön - man använder råttor ofta - för att minimera variationen. Ändå är könsskillnaderna i missbruk tydliga och det omfattande beviset har granskats hos människor och försöksdjur. Således är kvinnor mer mottagliga för missbruk och har större risk för återfall än män (154, 155), och kvinnliga råttor är mer mottagliga än hanrotter. Väsentliga bevis kopplar detta till gonadala hormoner (156).

Det finns emellertid god anledning att spekulera att adrenokortiska hormoner är involverade här också. Både människor och råttor har könsskillnader i adrenokortisk funktion, och även om de är olika i naturen, kan båda bidra till könsskillnader i missbruk.

Hos människor är skillnader i cirkulerande kortisol hos män och kvinnor högst marginella, även om det kan finnas skillnader i respons på ACTH (96, 157, 158). Den huvudsakliga produkten av körteln är dock i själva verket DHEA, som utsöndras inte bara som den fria steroiden utan också, och övervägande, som sulfatet, DHEAS. Plasmakoncentrationer av DHEA och DHEAS hos unga vuxna män är cirka 12 nM respektive 10 μM, jämfört med cirka 8 nM och <7 μM hos kvinnor, nivåerna minskar med åldern men könsskillnaderna bibehålls (96, 159, 160, 161).

Poängen är att DHEA har visat sig vara skyddande mot missbruk, som tidigare noterat. Bevis från cerebrospinalvätska antyder att adrenal DHEA, och även DHEAS, kan nå hjärnan i betydande mängder (162), även om hur detta hänför sig till mängder syntetiserade i hjärnan kan inte bedömas. Även om inga könskillnader i cerebrospinalvätska rapporterades, är det fortfarande troligt att män får mer DHEA-skydd mot beroendeframkallande läkemedel än kvinnor (154, 162).

Hos råttor är situationen annorlunda, och det finns ingen signifikant binjurssekretion av DHEA. Det finns emellertid en djup skillnad i utsöndring och cirkulerande koncentrationer av kortikosteron (den huvudsakliga glukokortikoiden i råttan). Vuxna kvinnliga adrenaler är nästan dubbelt så stora som män och effekten av kortikosteron är proportionellt större (163, 164, 165, 166). Även om som tidigare noterats, syntetiseras DHEA i råtthjärnan, det finns ingen könsskillnad och hjärnkoncentrationerna är lika hos män och kvinnor (167). Följaktligen är det i råttan troligt att ökad känslighet för beroendeframkallande läkemedel hos kvinnor är associerad med de högre cirkulationsnivåerna av kortikosteron.

Adrenal, beroende och klockan

Om det är binjuren själv som är kritisk för HPA-modulerade beroendeframkallande processer, kan andra faktorer som medverkar i att generera adrenokortiska reaktioner förväntas interagera med missbruk. Av de fysiologiska stimuli som stimulerar binjurebarken är stress den mest framträdande och relevanta. Emellertid är en lika kraftig regulator av binjurecortex klockan.

Den därpå definierade stressen underlättar missbruk hos båda patienterna och djurmodeller är väl förstådda (168, 169, 170, 171, 172). Det är djupt intressant att notera att klocktid också har effekt på beroendeframkallande begär och beteenden, även om denna litteratur i allmänhet har liten hänvisning till HPA men har fokuserat på pineal och melatonin i hjärnan hos manliga möss (173), eller i första hand på klockgener. Periodicitet i PER1- och kokain-känslighet är associerad hos hanrotter och möss av olika stammar (174), läkemedelsåterställning kan undertryckas av fotoperiod hos hanrotter (175), och klockgenervarianter är associerade med kokain sensibilisering i Drosophila (176) som med missbruk hos möss (kön ges ej) (177) och hos människor, enligt vissa författare (178, 179, 180, 181) men inte alla (182). Hos män påverkade alkoholkonsumtionen under en 26-timme varken melatonin eller kortisolsekretorisk dygnvariation (183, 184).

Adrenalitetens autonomi

En egenskap hos adrenokortisk funktion som knappast övervägs i relation till missbruk eller något annat är att mekanismer existerar varigenom utsöndringen av glukokortikoid verkar vara reglerad delvis av lokala stimuli. CRH är anmärkningsvärt bland dessa. Förhållandet mellan funktionerna för hypotalamisk CRH och CRH som bildas lokalt i adrenalen är för närvarande obskurligt. Att binjurarna av olika arter kan utsöndra CRH från medulla som svar på splanchnisk nervstimulering har visats, liksom den direkta stimulerande effekten av CRH på kortikosteroidsekretion (185, 186, 187, 188). Hur varierar adrenal CRH med beroende? Detta är ett ämne för framtiden.

Slutsats

Det finns ett tydligt mönster i förhållandet mellan HPA-aktivering och utveckling av beroendeframkallande beteenden som svar på helt olika droger. Vad är det de alla har gemensamt? Finns det en samlingsväg som i så många fall leder till det som ibland kan tyckas vara en beroende av binjurskortet och utsöndringen av glukokortikoider?

En punkt blir klart: CRH och POMC på olika hjärnplatser har tydliga funktionella länkar med den klassiska HPA (Fig 1), och tillsammans kan de spela liknande roller i anpassningen som ligger till grund för beroendeframkallande beteende. De kan övervägas i samband med missbruk som en utökad HPA, varav den terminala och avgörande komponenten är binjurecortexen själv.

Beviset för bihålscortex och glukokortikoider i vikt vid beteende och symtom vid återkallande och återinställning av läkemedel verkar avgörande. Terapeutisk kontroll av glukokortikoidsekretion eller inhibering av glukokortikoidverkan hos dess receptor kan vara en viktig framtida utveckling (148, 189) i vad annars är ett dyster terapeutiskt landskap (48, 189, 190, 191).

Deklaration av intresse

Författarna förklarar att det inte finns någon intressekonflikt som kan uppfattas som att påverka opartiskhetens opartiskhet.

Finansiering

Denna forskning mottog inte något särskilt bidrag från någon finansieringsbyrå i den offentliga, kommersiella eller ideella sektorn.

  • Mottagen 24 maj 2013
  • Godkänd 31 maj 2013
  • Göras tillgänglig online som Accepted Preprint 31 May 2013

Grafisk Denna produkt är licensierad enligt en Creative Commons Attribution 3.0 Unported-licens

Referensprojekt

    1. Lewis JT

    . Sensibilitet för berusning hos albino råttor efter dubbel adrenalektomi. American Journal of Physiology 1923 64 506-511.

    1. Mackay EM &
    2. Mackay LL

    . Känslighet av adrenalektomiserade råttor till förgiftning. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1929 35 67-74.

    1. Mackay EM

    . Förhållandet mellan förvärvad morfintolerans mot binjurskortet. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1931 43 51-60.

    1. Sung CY,
    2. Way EL &
    3. Scott KG

    . Studier om förhållandet mellan metaboliskt öde och hormonella effekter av d, l-metadon för utveckling av läkemedels tolerans. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1953 107 12-23.

    1. Boswell WH

    . Narkotisk missbruk. Hantering av abstinenssymptom med kortison. Förenta staterna Armed Forces Medical Journal 1951 2 1347-1351.

    1. Lovell HW &
    2. Tintera JW

    . Hypoadrenokorticism vid alkoholism och narkotikamissbruk. Geriatri 1951 6 1-11.

    1. Fraser HF &
    2. Isbell H

    . Misslyckande av kortison och ACTH vid behandling av morfinabstinenssyndromet. Annals of Internal Medicine 1953 38 234-238. (doi:10.7326/0003-4819-38-2-234).

    1. Altman LC,
    2. Hill JS,
    3. Hairfield WM &
    4. Mullarkey MF

    . Effekter av kortikosteroider på eosinofil kemotax och vidhäftning. Journal of Clinical Investigation 1981 67 28-36. (doi: 10.1172 / JCI110024).

    1. Fraser HF

    . Tolerans mot och fysiskt beroende av opiater, barbiturater och alkohol. Årlig granskning av medicin 1957 8 427-440. (doi: 10.1146 / annurev.me.08.020157.002235).

    1. Eisenman AJ,
    2. Fraser HF,
    3. Sloan J &
    4. Isbell H

    . Urinary 17-ketosteroid utsöndring under en cykel av beroende av morfin. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1958 124 305-311.

    1. Eisenman AJ,
    2. Fraser HF &
    3. Brooks JW

    . Urinutsöndring och plasmanivåer av 17-hydroxikortikosteroider under en cykel av beroende av morfin. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1961 132 226-231.

    1. Hochberg Z,
    2. Pacak K &
    3. Chrousos GP

    . Endokrina abstinenssyndrom. Endokrina recensioner 2003 24 523-538. (doi: 10.1210 / er.2001-0014).

    1. Lloyd RB &
    2. Nemeroff CB

    . Rollen av kortikotropin-frisättande hormon i patofysiologin av depression: terapeutiska konsekvenser. Aktuella ämnen inom medicinsk kemi 2011 11 609-617. (doi: 10.2174 / 1568026611109060609).

    1. Orth DN

    . Cortikotropinfrisättande hormon hos människor. Endokrina recensioner 1992 13 164-191.

    1. Chen R,
    2. Lewis KA,
    3. Perrin MH &
    4. Vale WW

    . Uttryckningskloning av en human kortikotropinfrigörande faktorreceptor. PNAS 1993 90 8967-8971. (doi: 10.1073 / pnas.90.19.8967).

    1. Vita N,
    2. Laurent P,
    3. Lefort S,
    4. Chalon P,
    5. Lelias JM,
    6. Kaghad M,
    7. Le Fur G,
    8. Caput D &
    9. Ferrara P

    . Primär struktur och funktionellt uttryck av mushypofys och kortikotropinfrisättande faktorreceptorer från human hjärna. FEBS Letters 1993 335 1-5. (doi:10.1016/0014-5793(93)80427-V).

    1. Mitchell AJ

    . Rollen av kortikotropinfrisättande faktor vid depressiv sjukdom: en kritisk granskning. Neurovetenskap och Biobehavioral Recensioner 1998 22 635-651. (doi:10.1016/S0149-7634(97)00059-6).

    1. Sarnyai Z,
    2. Shaham Y &
    3. Heinrichs SC

    . Rollen av kortikotropinfrisättande faktor vid narkotikamissbruk. Farmakologiska recensioner 2001 53 209-243.

    1. Koob GF

    . Hjärnspänningssystem i amygdala och beroende. Brain Research 2009 1293 61-75. (doi: 10.1016 / j.brainres.2009.03.038).

    1. Aguilera G &
    2. Liu Y

    . CRH-neurons molekylfysiologi. Gränser i Neuroendocrinology 2012 33 67-84. (doi: 10.1016 / j.yfrne.2011.08.002).

    1. Spina M,
    2. Merlo-Pich E,
    3. Chan RK,
    4. Basso AM,
    5. Rivier J,
    6. Vale W &
    7. Koob GF

    . Appetitundertryckande effekter av urokortin, en CRF-relaterad neuropeptid. Vetenskap 1996 273 1561-1564. (doi: 10.1126 / science.273.5281.1561).

    1. Pelleymounter MA,
    2. Joppa M,
    3. Carmouche M,
    4. Cullen MJ,
    5. Brun B,
    6. Murphy B,
    7. Grigoriadis DE,
    8. Ling N &
    9. Foster AC

    . Rollen av kortikotropinfrigörande faktor (CRF) receptorer i det anorexiska syndromet inducerat av CRF. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2000 293 799-806.

    1. Ho SP,
    2. Takahashi LK,
    3. Livanov V,
    4. Spencer K,
    5. Lesher T,
    6. Maciag C,
    7. Smith MA,
    8. Rohrbach KW,
    9. Hartig PR &
    10. Arneric SP

    . Dämpning av rädslaskonditionering genom antisensinhibering av hjortortototropinfrisättande faktor-2-receptor. Brain Research. Molecular Brain Research 2001 89 29-40. (doi:10.1016/S0169-328X(01)00050-X).

    1. Takahashi LK,
    2. Ho SP,
    3. Livanov V,
    4. Graciani N &
    5. Arneric SP

    . Antagonism av CRF (2) receptorer producerar anxiolytiskt beteende hos djurmodeller av ångest. Brain Research 2001 902 135-142. (doi:10.1016/S0006-8993(01)02405-2).

    1. Koob GF

    . Rollen av CRF och CRF-relaterade peptider i den mörka sidan av beroende. Brain Research 2010 1314 3-14. (doi: 10.1016 / j.brainres.2009.11.008).

    1. Goeders NE

    . En neuroendokrin roll i kokainförstärkning. Psychon 1997 22 237-259. (doi:10.1016/S0306-4530(97)00027-9).

    1. Goeders NE

    . HPA-axeln och kokainförstärkningen. Psychon 2002 27 13-33. (doi:10.1016/S0306-4530(01)00034-8).

    1. Mantsch JR,
    2. Cullinan WE,
    3. Tang LC,
    4. Baker DA,
    5. Katz ES,
    6. Hoks MA &
    7. Ziegler DR

    . Daglig kokain självadministrering under långa tillträdesförhållanden ökar förhöjningsinducerad ökning av plasmakortikosteron och försämrar glukokortikoidreceptormedierad negativ återkoppling hos råttor. Brain Research 2007 1167 101-111. (doi: 10.1016 / j.brainres.2007.05.080).

    1. Mantsch JR,
    2. Taves S,
    3. Khan T,
    4. Katz ES,
    5. Sajan T,
    6. Tang LC,
    7. Cullinan WE &
    8. Ziegler DR

    . Restraint-inducerad kortikosteronsekretion och hypotalamisk CRH-mRNA-expression förstärks under akut uttag från kronisk kokainadministration. Neuroscience Letters 2007 415 269-273. (doi: 10.1016 / j.neulet.2007.01.036).

    1. Shaham Y,
    2. Funk D,
    3. Erb S,
    4. Brun TJ,
    5. Walker CD &
    6. Stewart J

    . Cortikotropin-frisättande faktor, men inte kortikosteron, är involverad i stressinducerat återfall till heroin-sökande hos råttor. Journal of Neuroscience 1997 17 2605-2614.

    1. Leda,
    2. Harding S,
    3. Juzytsch W,
    4. Watchus J,
    5. Shalev U &
    6. Shaham Y

    . Rollen av kortikotrofin-frisättande faktor vid stressinducerad återfall till alkoholsökande beteende hos råttor. Psychopharmacology 2000 150 317-324. (doi: 10.1007 / s002130000411).

    1. O'Callaghan MJ,
    2. Croft AP,
    3. Jacquot C &
    4. Lite HJ

    . Den hypotalamopituitära adrenalaxeln och alkoholpreferensen. Brain Research Bulletin 2005 68 171-178. (doi: 10.1016 / j.brainresbull.2005.08.006).

    1. Graf EN,
    2. Hoks MA,
    3. Baumgardner J,
    4. Sierra J,
    5. Vranjkovic O,
    6. Bohr C,
    7. Baker DA &
    8. Mantsch JR

    . Biverkningsaktivitet vid upprepad kokain självadministrering med långåtkomst krävs för senare CRF-inducerad och CRF-beroende stressorinducerad återinställning hos råttor. Neuropsychopharmacology 2011 36 1444-1454. (doi: 10.1038 / npp.2011.28).

    1. Enoch MA,
    2. Shen PH,
    3. Ducci F,
    4. Yuan Q,
    5. Liu J,
    6. Vit KV,
    7. Albaugh B,
    8. Hodgkinson CA &
    9. Goldman D

    . Vanligt genetiskt ursprung för EEG, alkoholism och ångest: CRH-BPs roll. PLoS ONE 2008 3 e3620. (doi: 10.1371 / journal.pone.0003620).

    1. Ray LA

    . Stressinducerad och cue-inducerad efterfrågan på alkohol i tungdrycker: preliminär bevis på genetisk måttlighet av OPRM1- och CRH-BP-generna. Alkoholism, klinisk och experimentell forskning 2011 35 166-174. (doi: 10.1111 / j.1530-0277.2010.01333.x).

    1. Zhou Y,
    2. Franck J,
    3. Spangler R,
    4. Maggos CE,
    5. Ho A &
    6. Kreek MJ

    . Minskad hypotalamus POMC och främre hypofys CRF1-receptor mRNA-nivåer efter akut, men inte kronisk, daglig "binge" intragastrisk alkoholadministrering. Alkoholism, klinisk och experimentell forskning 2000 24 1575-1582.

    1. Richardson HN,
    2. Lee SY,
    3. O'Dell LE,
    4. Koob GF &
    5. Rivier CL

    . Alkohns självadministration stimulerar akut den hypotalamiska hypofys-adrenalaxeln, men alkoholberoende leder till ett dämpat neuroendokrin tillstånd. European Journal of Neuroscience 2008 28 1641-1653. (doi: 10.1111 / j.1460-9568.2008.06455.x).

    1. Lee B,
    2. Tiefenbacher S,
    3. Platt DM &
    4. Spealman RD

    . Rollen av hypotalamus-hypofys-adrenalaxeln vid återupptagande av kokainsökande beteende i ekorreor. Psychopharmacology 2003 168 177-183. (doi:10.1007/s00213-003-1391-4).

    1. Buckingham JC &
    2. Cooper TA

    . Farmakologisk karakterisering av opioidreceptorer som påverkar sekretionen av kortikotropinfrisättande faktor i råttan. neuroendokrinologi 1986 44 36-40. (doi: 10.1159 / 000124618).

    1. Tsagarakis S,
    2. Rees LH,
    3. Besser M &
    4. Grossman A

    . Opiatreceptor-subtypreglering av CRF-41-frisättning från råtthypothalamus vitro. neuroendokrinologi 1990 51 599-605. (doi: 10.1159 / 000125397).

  1. Kreek MJ, Borg L, Zhou Y & Schluger J. Förhållanden mellan endokrina funktioner och missbrukssyndrom: heroin och relaterade kortverkande opiater i beroende kontrasterad med metadon och andra långverkande agonister som används i farmakoterapi av missbruk. I Hormoner, hjärnan och beteende, 2: a utgåvan, s 781–829. Eds DW Pfaff, AP Arnold, AM Etgen, RT Rubin & SE Fahrbach. San Diego, Kalifornien: Elsevier, 2002
     
    1. Buckingham JC &
    2. Cooper TA

    . Skillnader i hypotalamo-hypofys-adrenokortisk aktivitet hos råtta efter akut och långvarig behandling med morfin. neuroendokrinologi 1984 38 411-417. (doi: 10.1159 / 000123927).

    1. Zhou Y,
    2. Spangler R,
    3. Maggos CE,
    4. Wang XM,
    5. Han JS,
    6. Ho A &
    7. Kreek MJ

    . Hypotalamus-hypofys-adrenal aktivitet och pro-opiomelanokortin-mRNA-nivåer i råttans hypotalamus och hypofys moduleras differentiellt av akut intermittent morfin med eller utan vattenbegränsningsspänning. Journal of Endocrinology 1999 163 261-267. (doi: 10.1677 / joe.0.1630261).

    1. Kupferschmidt DA,
    2. Newman AE,
    3. Boonstra R &
    4. Erb S

    . Antagonism av cannabinoid 1-receptorer reverserar det ångestliknande beteendet som induceras av centrala injektioner av kortikotropinfrigörande faktor och kokainuttagning. Neuroscience 2012 204 125-133. (doi: 10.1016 / j.neuroscience.2011.07.022).

    1. Buckingham JC &
    2. Cooper TA

    . Effekter av naloxon på hypotalamo-hypofys-adrenokortisk aktivitet hos råtta. neuroendokrinologi 1986 42 421-426. (doi: 10.1159 / 000124481).

    1. Tsagarakis S,
    2. Navarra P,
    3. Rees LH,
    4. Besser M,
    5. Grossman A &
    6. Navara P

    . Morfin modulerar direkt frisättningen av stimulerad kortikotropinfrisättande faktor-41 från råtthypothalamus vitro. Endokrinologi 1989 124 2330-2335. (doi: 10.1210 / endo-124-5-2330).

    1. Oswald LM &
    2. Wand GS

    . Opioider och alkoholism. Fysiologi och beteende 2004 81 339-358. (doi: 10.1016 / j.physbeh.2004.02.008).

    1. Heilig M,
    2. Goldman D,
    3. Berrettini W &
    4. O'Brien CP

    . Farmakogenetiska metoder för behandling av alkoholberoende. Naturrecensioner. neuro~~POS=TRUNC 2011 12 670-684. (doi: 10.1038 / nrn3110).

    1. Armario A

    . Aktivering av hypotalamus-hypofys-adrenalaxeln med beroendeframkallande läkemedel: olika vägar, gemensamt utfall. Tendenser i farmakologiska vetenskaper 2010 31 318-325. (doi: 10.1016 / j.tips.2010.04.005).

    1. Zhang X,
    2. Sliwowska JH &
    3. Weinberg J

    . Prenatal alkoholexponering och fosterprogrammering: effekter på neuroendokrin och immunfunktion. Experimentell biologi och medicin 2005 230 376-388.

    1. Allen CD,
    2. Rivier CL &
    3. Lee SY

    . Adolescentalkoholexponering förändrar de centrala hjärnkretsarna som är kända för att reglera stressresponsen. Neuroscience 2011 182 162-168. (doi: 10.1016 / j.neuroscience.2011.03.003).

    1. Cippitelli A,
    2. Damadzic R,
    3. Singley E,
    4. Thorsell A,
    5. Ciccocioppo R,
    6. Eskay RL &
    7. Heilig M

    . Farmakologisk blockad av kortikotropinfrisättande hormonreceptor 1 (CRH1R) minskar frivillig konsumtion av höga alkoholkoncentrationer i icke-beroende Wistar-råttor. Farmakologi, biokemi och beteende 2012 100 522-529. (doi: 10.1016 / j.pbb.2011.10.016).

    1. Pastor R,
    2. McKinnon CS,
    3. Scibelli AC,
    4. Burkhart-Kasch S,
    5. Reed C,
    6. Ryabinin AE,
    7. Coste SC,
    8. Stenzel-Poore MP &
    9. Phillips TJ

    . Kortikotropinfrigörande faktor-1-receptorintegration i beteendemässig neuroadaptation till etanol: en urokortin1-oberoende mekanism. PNAS 2008 105 9070-9075. (doi: 10.1073 / pnas.0710181105).

    1. Giardino WJ,
    2. Pastor R,
    3. Anacker AM,
    4. Spangler E,
    5. Cote DM,
    6. Li J,
    7. Stenzel-Poore MP,
    8. Phillips TJ &
    9. Ryabinin AE

    . Dissektion av kortikotropinfrigörande faktor system medverkan i lokomotorisk känslighet för metamfetamin. Gener, hjärna och beteende 2012 10 78-89. (doi: 10.1111 / j.1601-183X.2010.00641.x).

     
    1. Raffin-Sanson ML,
    2. de Keyzer Y &
    3. Bertagna X

    . Proopiomelanokortin, en polypeptidprekursor med flera funktioner: från fysiologi till patologiska tillstånd. European Journal of Endocrinology 2003 149 79-90. (doi: 10.1530 / eje.0.1490079).

    1. Cone RD

    . Anatomi och reglering av det centrala melanokortinsystemet. Nature Neuroscience 2005 8 571-578. (doi: 10.1038 / nn1455).

    1. King CM &
    2. Häftar ST

    . Relativt antal och fördelning av murina hypotalamiska proopiomelanokortinneuroner som invergerar distinkta målställen. PLoS ONE 2011 6 e25864. (doi: 10.1371 / journal.pone.0025864).

    1. Starowicz K,
    2. Bilecki W,
    3. Sieja A,
    4. Przewlocka B & B
    5. Przewlocki R

    . Melanokortin 4-receptor uttrycks i dorsala roten ganglioner och nedreglerade i neuropatiska råttor. Neuroscience Letters 2004 358 79-82. (doi: 10.1016 / j.neulet.2003.12.096).

    1. Bergland R,
    2. Blume H,
    3. Hamilton A,
    4. Monica P &
    5. Paterson R

    . Adrenokortikotropiskt hormon kan transporteras direkt från hypofysen till hjärnan. Vetenskap 1980 210 541-543. (doi: 10.1126 / science.6252607).

    1. Kapcala LP,
    2. Lechan R &
    3. Reichlin S

    . Urkomst av immunreaktiv ACTH i hjärnställen utanför den ventrala hypotalamusen. neuroendokrinologi 1983 37 440-445. (doi: 10.1159 / 000123590).

    1. Carr DB,
    2. Jones KJ,
    3. Bergland RM,
    4. Hamilton A,
    5. Kasting NW,
    6. Fisher JE &
    7. Martin JB

    . Orsakssamband mellan plasma och CSF endorfinnivåer i stress: vektor-ARMA-analys. peptider 1985 6 (Suppl 1) 5-10. (doi:10.1016/0196-9781(85)90004-X).

  2. Twyman RM. Hormonal signalering till hjärnan för kontroll av matning / energibalans. I Encyclopedia of Neuroscience, pp 1201-1206. Ed LR Squire. Oxford: Academic Press, 2009
     
    1. Marcinkiewicz M,
    2. Dag R,
    3. Seidah NG &
    4. Chretien M

    . Ontogeni av prohormonomvandlarna PC1 och PC2 i mushypofysen och deras kolokalisering med kortikotropin och a-melanotropin. PNAS 1993 90 4922-4926. (doi: 10.1073 / pnas.90.11.4922).

    1. Allen RG,
    2. Peng B,
    3. Pellegrino MJ,
    4. Miller ED,
    5. Grandy DK,
    6. Lundblad JR,
    7. Washburn CL &
    8. Pintar JE

    . Ändrad behandling av pro-orphanin FQ / nociceptin och pro-opiomelanokortin-härledda peptider i hjärnan hos möss som uttrycker defekt prohormonkonvertas 2. Journal of Neuroscience 2001 21 5864-5870.

    1. Grill HJ

    . Distribuerad neural kontroll av energibalans: bidrag från hindbrain och hypotalamus. Fetma 2006 14 (Suppl 5) 216S-221S. (doi: 10.1038 / oby.2006.312).

    1. Millington GW

    . Rollen av proopiomelanocortin (POMC) neuroner i matningsbeteende. Näring och metabolism 2007 4 18. (doi:10.1186/1743-7075-4-18).

    1. Berglund ED,
    2. Vianna CR,
    3. Donato J Jr.,
    4. Kim MH,
    5. Chuang JC,
    6. Lee CE,
    7. Lauzon DA,
    8. Lin P,
    9. Brule LJ,
    10. Scott MM
    11. et al,

    . Direkt leptinverkan på POMC-neuroner reglerar glukoshomeostas och leverinsulinskänslighet hos möss. Journal of Clinical Investigation 2012 122 1000-1009. (doi: 10.1172 / JCI59816).

    1. Roubos EW,
    2. Dahmen M,
    3. Kozicz T &
    4. Xu L

    . Leptin och hypotalamo-hypofys-adrenal stressaxeln. Allmän och jämförande endokrinologi 2012 177 28-36. (doi: 10.1016 / j.ygcen.2012.01.009).

    1. Alvaro JD,
    2. Tatro JB &
    3. Duman RS

    . Melanokortiner och opiatmissbruk. Life Sciences 1997 61 1-9. (doi:10.1016/S0024-3205(97)00029-5).

    1. Starowicz K,
    2. Sieja A,
    3. Bilecki W,
    4. Obara I &
    5. Przewlocka B

    . Effekten av morfin på MC4- och CRF-receptormRNA i råttamygdala och dämpning av tolerans efter blockaden. Brain Research 2003 990 113-119. (doi:10.1016/S0006-8993(03)03444-9).

    1. Starowicz K,
    2. Obara I,
    3. Przewlocki R &
    4. Przewlocka B

    . Inhibering av morfin tolerans genom spinal melanocortin receptor blockade. Smärta 2005 117 401-411. (doi: 10.1016 / j.pain.2005.07.003).

    1. Ercil NE,
    2. Galici R &
    3. Kesterson RA

    . HS014, en selektiv melanokortin-4 (MC4) -receptorantagonist, modulerar beteendeeffekterna av morfin i mikemodulerar beteendeeffekterna av morfin i möss. Psychopharmacology 2005 180 279-285. (doi: 10.1007 / s00213-005-2166-x).

    1. Hsu R,
    2. Taylor JR,
    3. Newton SS,
    4. Alvaro JD,
    5. Haile C,
    6. Han G,
    7. Hruby VJ,
    8. Nestler EJ &
    9. Duman RS

    . Blockad överföring av melanokortin hämmar kokainbelöning. European Journal of Neuroscience 2005 21 2233-2242. (doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04038.x).

    1. Kokare DM,
    2. Singru PS,
    3. Dandekar MP,
    4. Chopde CT &
    5. Subhedar NK

    . Inblandning av a-melanocytstimulerande hormon (a-MSH) vid differentiell etanolexponering och abstinensrelaterad depression hos råtta: neuroanatomisk-beteendemässiga korrelater. Brain Research 2008 1216 53-67. (doi: 10.1016 / j.brainres.2008.03.064).

    1. Jessop DS

    . Granskning: centrala icke-glukokortikoidhämmare av hypotalamo-hypofys-adrenalaxeln. Journal of Endocrinology 1999 160 169-180. (doi: 10.1677 / joe.0.1600169).

    1. Tronche F,
    2. Kellendonk C,
    3. Kretz O,
    4. Gass P,
    5. Anlag K,
    6. Orban PC,
    7. Bock R,
    8. Klein R &
    9. Schutz G

    . Störning av glukokortikoidreceptorgenen i nervsystemet resulterar i minskad ångest. Naturgenetik 1999 23 99-103. (doi: 10.1038 / 12703).

    1. Arnett MG,
    2. Kolber BJ,
    3. Boyle MP &
    4. Muglia LJ

    . Beteendeinsikt från musmodeller av förekomst- och amygdala-specifik glukokortikoidreceptor genetisk störning. Molekylär och cellulär endokrinologi 2011 336 2-5. (doi: 10.1016 / j.mce.2010.11.011).

    1. Liu J,
    2. Garza JC,
    3. Truong HV,
    4. Henschel J,
    5. Zhang W &
    6. Lu XY

    . Den melanokortinerga vägen rekryteras snabbt av känslomässig stress och bidrar till stressinducerad anorexi och ångestliknande beteende. Endokrinologi 2007 148 5531-5540. (doi: 10.1210 / en.2007-0745).

    1. Kawashima S,
    2. Sakihara S,
    3. Kageyama K,
    4. Nigawara T &
    5. Suda T

    . Cortikotropinfrigörande faktor (CRF) är involverad i den akuta anorexiska effekten av a-melanocytstimulerande hormon: en studie med användning av CRF-bristande möss. peptider 2008 29 2169-2174. (doi: 10.1016 / j.peptides.2008.09.010).

    1. Smart JL,
    2. Tolle V,
    3. Otero-Corchon V &
    4. Låg MJ

    . Central dysregulering av hypotalamus-hypofys-adrenalaxeln i neuronspecifika proopiomelanokortin-bristande möss. Endokrinologi 2007 148 647-659. (doi: 10.1210 / en.2006-0990).

    1. Fekete C,
    2. Legradi G,
    3. Mihaly E,
    4. Huang QH,
    5. Tatro JB,
    6. Rand WM,
    7. Emerson CH &
    8. Lechan RM

    . a-Melanocytstimulerande hormon ingår i nervterminaler som inverterar tyrotropinfrisättande hormonsyntetiserande neuroner i den hypotalamiska paraventrikulära kärnan och förhindrar snabb-inducerad undertryckning av prototyrotropinfrisättande hormongenuttryck. Journal of Neuroscience 2000 20 1550-1558.

    1. Lu XY,
    2. Barsh GS,
    3. Akil H &
    4. Watson SJ

    . Interaktion mellan a-melanocytstimulerande hormon och kortikotropinfrisättande hormon vid reglering av utfodring och hypotalamo-hypofys-adrenal respons. Journal of Neuroscience 2003 23 7863-7872.

    1. Cragnolini AB,
    2. Perello M,
    3. Schioth HB &
    4. Scimonelli TN

    . a-MSH och y-MSH inhiberar IL-1P inducerad aktivering av hypotalamus-hypofys-adrenalaxeln genom centrala melanokortinreceptorer. Regulatoriska peptider 2004 122 185-190. (doi: 10.1016 / j.regpep.2004.06.011).

    1. Sebag JA &
    2. Hinkle PM

    . Reglering av endogen melanokortin-4-receptoruttryck och signalering med glukokortikoider. Endokrinologi 2006 147 5948-5955. (doi: 10.1210 / en.2006-0984).

    1. Fester L,
    2. Prange-Kiel J,
    3. Jarry H &
    4. Rune GM

    . Östrogensyntes i hippocampus. Cell- och vävnadsforskning 2011 345 285-294. (doi:10.1007/s00441-011-1221-7).

    1. Prange-Kiel J &
    2. Rune GM

    . Direkta och indirekta effekter av östrogen på råttahippocampus. Neuroscience 2006 138 765-772. (doi: 10.1016 / j.neuroscience.2005.05.061).

    1. Peri A,
    2. Danza G,
    3. Benvenuti S,
    4. Luciani P,
    5. Deledda C,
    6. Rosati F,
    7. Cellai I &
    8. Serio M

    . Nya insikter på den neuroprotektiva rollen hos steroler och sexsteroider: seladin-1 / DHCR24-paradigmet. Gränser i Neuroendocrinology 2009 30 119-129. (doi: 10.1016 / j.yfrne.2009.03.006).

    1. Saldanha CJ,
    2. Duncan KA &
    3. Walters BJ

    . Neuroprotektiva verkningar av hjärnaromatas. Gränser i Neuroendocrinology 2009 30 106-118. (doi: 10.1016 / j.yfrne.2009.04.016).

    1. Micevych P,
    2. Soma KK &
    3. Sinchak K

    . Neuroprogesteron: Nyckeln till östrogen positiv feedback? Brain Research recensioner 2008 57 470-480. (doi: 10.1016 / j.brainresrev.2007.06.009).

    1. Gillies GE &
    2. McArthur S

    . Östrogenåtgärder i hjärnan och grunden för differentierad verkan hos män och kvinnor: Ett fall för sexspecifika läkemedel. Farmakologiska recensioner 2010 62 155-198. (doi: 10.1124 / pr.109.002071).

    1. Gillies GE &
    2. McArthur S

    . Oberoende influenser av könssteroider av systemiskt och centralt ursprung i en råttmodell av Parkinsons sjukdom: ett bidrag till könsspecifik neuroskydd av östrogener. Hormoner och beteende 2010 57 23-34. (doi: 10.1016 / j.yhbeh.2009.06.002).

    1. Fester L,
    2. Prange-Kiel J,
    3. Zhou L,
    4. Blittersdorf BV,
    5. Bohm J,
    6. Jarry H,
    7. Schumacher M &
    8. Rune GM

    . Östrogenreglerad synaptogenes i hippocampus: sexuell dimorfism in vivo- men inte vitro. Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 2012 131 24-29. (doi: 10.1016 / j.jsbmb.2011.11.010).

    1. Mermelstein PG &
    2. Micevych PE

    . Nervsystemet fysiologi reglerade av membran östrogen receptorer. Recensioner i Neurovetenskap 2008 19 413-424. (doi: 10.1515 / REVNEURO.2008.19.6.413).

    1. Micevych PE &
    2. Mermelstein PG

    . Membranöstrogenreceptorer som verkar genom metabotropa glutamatreceptorer: en framväxande mekanism för östrogenverkan i hjärnan. Molekylär neurobiologi 2008 38 66-77. (doi: 10.1007 / s12035-008-8034-z).

    1. Baulieu EE,
    2. Corpechot C,
    3. Dray F,
    4. Emiliozzi R,
    5. Lebeau MC,
    6. Mauvais Jarvis P &
    7. Robel P

    . Ett binjuresekreterat "androgen": dehydroisoandrosteronsulfat. Dess metabolism och en preliminär generalisering av metabolismen av andra steroidkonjugat hos människa. Senaste framstegen inom hormonforskning 1965 21 411-500.

  3. Vinson GP, ​​Whitehouse BJ & Hinson JP. I Adrenal Cortex, ch 3, pp 65-139. Englewood Heights, NJ, USA: Prentice-Hall, 1992
     
    1. Baulieu EE

    . Neurosteroider: en ny funktion av hjärnan. Psychon 1998 23 963-987. (doi:10.1016/S0306-4530(98)00071-7).

    1. Mellon SH

    . Neurosteroidreglering av utvecklingen av centrala nervsystemet. Farmakologi och terapi 2007 116 107-124. (doi: 10.1016 / j.pharmthera.2007.04.011).

    1. Baulieu EE &
    2. Robel P

    . Dehydroepiandrosteron (DHEA) och dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS) som neuroaktiva neurosteroider. PNAS 1998 95 4089-4091. (doi: 10.1073 / pnas.95.8.4089).

    1. Romieu P,
    2. Martin-Fardon R,
    3. Bowen WD &
    4. Maurice T

    . Sigma 1-receptorrelaterade neuroaktiva steroider modulerar kokaininducerad belöning. Journal of Neuroscience 2003 23 3572-3576.

    1. Maayan R,
    2. Lotan S,
    3. Doron R,
    4. Shabat-Simon M,
    5. Gispan-Herman I,
    6. Weizman A &
    7. Yadid G

    . Dehydroepiandrosteron (DHEA) dämpar kokainsökande beteende i självadministrationsmodellen hos råttor. Europeisk neuropsykofarmakologi 2006 16 329-339. (doi: 10.1016 / j.euroneuro.2005.10.002).

    1. Wilkins JN,
    2. Majewska MD,
    3. Van Gorp W,
    4. Li SH,
    5. Hinken C,
    6. Plotkin D &
    7. Setoda D

    . DHEAS och POMS-åtgärderna identifierar resultatet av kokainberoende. Psychon 2005 30 18-28. (doi: 10.1016 / j.psyneuen.2004.04.006).

    1. Doron R,
    2. Fridman L,
    3. Gispan-Herman I,
    4. Maayan R,
    5. Weizman A &
    6. Yadid G

    . DHEA, en neurosteroid, minskar kokain självadministration och återinförande av kokainsökande beteende hos råttor. Neuropsychopharmacology 2006 31 2231-2236.

    1. Maayan R,
    2. Touati-Werner D,
    3. Shamir D,
    4. Yadid G,
    5. Friedman A,
    6. Eisner D,
    7. Weizman A &
    8. Herman I

    . Effekten av DHEA-komplementarbehandling på heroinmissbrukare som deltar i ett rehabiliteringsprogram: en preliminär studie. Europeisk neuropsykofarmakologi 2008 18 406-413. (doi: 10.1016 / j.euroneuro.2007.12.003).

    1. Yadid G,
    2. Sudai E,
    3. Maayan R,
    4. Gispan I &
    5. Weizman A

    . Dehydroepiandrosteron (DHEA) roll i läkemedelssökande beteende. Neurovetenskap och Biobehavioral Recensioner 2010 35 303-314. (doi: 10.1016 / j.neubiorev.2010.03.003).

    1. Boyd KN,
    2. Kumar S,
    3. O'Buckley TK,
    4. Porcu P &
    5. Mor AL

    . Etanolinduktion av steroidogenes i råtta adrenal och hjärna är beroende av hypofys-ACTH-frisättning och de novo adrenal STAR-syntes. Journal of Neurochemistry 2010 112 784-796. (doi: 10.1111 / j.1471-4159.2009.06509.x).

    1. Vinson GP

    . Felaktigt märkning av deoxikortikosteron: känsla av kortikosteroidstruktur och funktion. Journal of Endocrinology 2011 211 3-16. (doi: 10.1530 / JOE-11-0178).

    1. Barbaccia ML,
    2. Affricano D,
    3. Trabucchi M,
    4. Purdy RH,
    5. Colombo G,
    6. Agabio R &
    7. Gessa GL

    . Etanol ökar markant ”GABAergiska” neurosteroider hos alkoholföredragna råttor. European Journal of Pharmacology 1999 384 R1-R2. (doi:10.1016/S0014-2999(99)00678-0).

    1. Palamarchouk V,
    2. Smagin G &
    3. Goeders NE

    . Självadministrerade och passiva kokaininfusioner ger olika effekter på kortikosteronkoncentrationer i råttens mediala prefrontala cortex (MPC). Farmakologi, biokemi och beteende 2009 94 163-168. (doi: 10.1016 / j.pbb.2009.08.003).

    1. Gomez-Sanchez CE,
    2. Zhou MY,
    3. Cozza EN,
    4. Morita H,
    5. Fecking MF &
    6. Gomez-Sanchez EP

    . Aldosteronbiosyntes i råtthjärnan. Endokrinologi 1997 138 3369-3373. (doi: 10.1210 / en.138.8.3369).

    1. Higo S,
    2. Hojo Y,
    3. Ishii H,
    4. Komatsuzaki Y,
    5. Ooishi Y,
    6. Murakami G,
    7. Mukai H,
    8. Yamazaki T,
    9. Nakahara D,
    10. Barron A
    11. et al,

    . Endogen syntes av kortikosteroider i hippocampus. PLoS ONE 2011 6 e21631. (doi: 10.1371 / journal.pone.0021631).

    1. Taves MD,
    2. Gomez-Sanchez CE &
    3. Soma KK

    . Extra-adrenal glukokortikoider och mineralokortikoider: Bevis för lokal syntes, reglering och funktion. American Journal of Physiology. Endokrinologi och Metabolism 2011 301 E11-E24. (doi: 10.1152 / ajpendo.00100.2011).

    1. Davies E &
    2. MacKenzie SM

    . Extra binjureproduktion av kortikosteroider. Klinisk och experimentell farmakologi och fysiologi 2003 30 437-445. (doi: 10.1046 / j.1440-1681.2003.03867.x).

    1. Herbert j,
    2. Goodyer IM,
    3. Grossman AB,
    4. Hastings MH,
    5. de Kloet ER,
    6. Lightman SL,
    7. Lupien SJ,
    8. Roozendaal B & B
    9. Seckl JR

    . Förkortar kortikosteroider hjärnan? Journal of Neuroendocrinology 2006 18 393-411. (doi: 10.1111 / j.1365-2826.2006.01429.x).

    1. Ingle D

    . Kortisonens biologiska egenskaper: en granskning. Journal of Clinical Endocrinology 1950 10 1312-1354. (doi: 10.1210 / jcem-10-10-1312).

    1. Bolanos SH,
    2. Khan DA,
    3. Hanczyc M,
    4. Bauer MS,
    5. Dhanani N &
    6. Brun ES

    . Bedömning av humörstillstånd hos patienter som får långvarig kortikosteroidbehandling och i kontroller med patientrelaterade och klinikerskalade skalor. Annaler om allergi, astma och immunologi 2004 92 500-505. (doi:10.1016/S1081-1206(10)61756-5).

    1. Klein JF

    . Biverkande psykiatriska effekter av systemisk glukokortikoidbehandling. Amerikanska familjen läkare 1992 46 1469-1474.

    1. Brun ES &
    2. Suppes T

    . Stämningssymtom vid kortikosteroidbehandling: en granskning. Harvard Review of Psychiatry 1998 5 239-246. (doi: 10.3109 / 10673229809000307).

    1. Sirois F

    . Steroidpsykos: en recension. Allmän sjukhuspsykiatri 2003 25 27-33. (doi:10.1016/S0163-8343(02)00241-4).

    1. Warrington TP &
    2. Bostwick JM

    . Psykiatriska biverkningar av kortikosteroider. Mayo Clinic Proceedings 2006 81 1361-1367. (doi: 10.4065 / 81.10.1361).

    1. Michael RP &
    2. Gibbons JL

    . Interrelationer mellan endokrinsystemet neuropsykiatri. Internationell granskning av neurobiologi 1963 5 243-302.

    1. Van Craenenbroeck K,
    2. De Bosscher K,
    3. Vanden Berghe W,
    4. Vanhoenacker P &
    5. Haegeman G

    . Rolikokortikoider hos dopaminrelaterade neuropsykiatriska störningar. Molekylär och cellulär endokrinologi 2005 245 10-22. (doi: 10.1016 / j.mce.2005.10.007).

    1. Montaron MF,
    2. Piazza PV,
    3. Aurousseau C,
    4. Urani A,
    5. Le Moal M &
    6. Abrous DN

    . Inverkan av kortikosteroidreceptorer vid reglering av hippocampal strukturell plasticitet. European Journal of Neuroscience 2003 18 3105-3111. (doi: 10.1111 / j.1460-9568.2003.03048.x).

    1. Zunszain PA,
    2. Anacker C,
    3. Cattaneo A,
    4. Carvalho LA &
    5. Pariante CM

    . Glukokortikoider, cytokiner och hjärnabnormaliteter i depression. Framsteg inom neuropsykofarmakologi och biologisk psykiatri 2011 35 722-729. (doi: 10.1016 / j.pnpbp.2010.04.011).

    1. Anacker C,
    2. Zunszain PA,
    3. Carvalho LA &
    4. Pariante CM

    . Glukokortikoidreceptorn: svängning av depression och antidepressiv behandling? Psychon 2011 36 415-425. (doi: 10.1016 / j.psyneuen.2010.03.007).

    1. Horstmann S &
    2. Bindemedel EB

    . Glukokortikoider som prediktorer för behandlingssvar vid depression. Harvard Review of Psychiatry 2011 19 125-143. (doi: 10.3109 / 10673229.2011.586550).

    1. Medh RD,
    2. Lay RH &
    3. Schmidt TJ

    . Agonist-specifik modulering av glukokortikoidreceptormedierad transkription av immunosuppressiva medel. Molekylär och cellulär endokrinologi 1998 138 11-23. (doi:10.1016/S0303-7207(98)00055-0).

    1. Pariante CM,
    2. Thomas SA,
    3. Lovestone S,
    4. Makoff A &
    5. Kerwin RW

    . Reglerar antidepressiva medel hur kortisol påverkar hjärnan? Psychon 2004 29 423-447. (doi: 10.1016 / j.psyneuen.2003.10.009).

    1. Kelly M

    . Steroider: beroendemedicin till patient och läkare. Journal of Chronic Diseases 1964 17 461-464. (doi:10.1016/0021-9681(64)90106-7).

    1. Kelly M

    . Steroider är narkotikamissbruk. Reumatism 1965 21 50-54.

    1. Morgan HG,
    2. Boulnois J &
    3. Burns-Cox C

    . Beroende av prednison. BMJ 1973 2 93-94. (doi: 10.1136 / bmj.2.5858.93).

    1. Kligman AM &
    2. Frosch PJ

    . Steroidberoende. International Journal of Dermatology 1979 18 23-31. (doi: 10.1111 / j.1365-4362.1979.tb01905.x).

    1. Brun ES

    . Kemiskt beroende som involverar glukokortikoider. Annaler av klinisk psykiatri 1997 9 185-187. (doi: 10.3109 / 10401239709147796).

    1. Anfinson TJ,
    2. Channappa C &
    3. Vo HT

    . Läkemedelsberoende som involverar prednison: två fall och en granskning av litteraturen. Psychopharmacology Bulletin 2008 41 154-163.

    1. Mendelson JH,
    2. Sholar MB,
    3. Goletiani N,
    4. Siegel AJ &
    5. Mello NK

    . Effekter av cigaretter med låg och hög nikotinrökning på humörstillstånd och HPA-axeln hos män. Neuropsychopharmacology 2005 30 1751-1763. (doi: 10.1038 / sj.npp.1300753).

    1. Fox HC,
    2. Jackson ED &
    3. Sinha R

    . Förhöjd kortisol och inlärnings- och minnesunderskott hos kokainberoende individer: relation till återfallsresultat. Psychon 2009 34 1198-1207. (doi: 10.1016 / j.psyneuen.2009.03.007).

    1. de Kloet ER,
    2. Oitzl MS &
    3. Joels M

    . Stress och kognition: är kortikosteroider bra eller dåliga killar? Trender i neurovetenskaper 1999 22 422-426. (doi:10.1016/S0166-2236(99)01438-1).

    1. Hamidovic A,
    2. Childs E,
    3. Conrad M,
    4. King A &
    5. de Wit H

    . Stressinducerade förändringar i humör och kortisolfrisättning förutsäger humöreffekter av amfetamin. Drog- och alkohol Dependence 2010 109 175-180. (doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2009.12.029).

    1. Deroche V,
    2. Piazza PV,
    3. Deminiere JM,
    4. Le Moal M &
    5. Simon H

    . Råttor oralt självadministrerar kortikosteron. Brain Research 1993 622 315-320. (doi:10.1016/0006-8993(93)90837-D).

    1. Piazza PV,
    2. Deroche V,
    3. Deminiere JM,
    4. Maccari S,
    5. Le Moal M &
    6. Simon H

    . Kortikosteron inom spänningsinducerade nivåer har förstärkande egenskaper: konsekvenser för sensationssökande beteenden. PNAS 1993 90 11738-11742. (doi: 10.1073 / pnas.90.24.11738).

    1. de Jong IE,
    2. Steenbergen PJ &
    3. de Kloet ER

    . Beteende sensibilisering för kokain: samarbete mellan glukokortikoider och epinefrin. Psychopharmacology 2009 204 693-703. (doi:10.1007/s00213-009-1498-3).

    1. Roberts AJ,
    2. Lessov CN &
    3. Phillips TJ

    . Kritisk roll för glukokortikoidreceptorer i stress- och etanolinducerad lokomotorisk sensibilisering. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1995 275 790-797.

    1. Piazza PV,
    2. Marinelli M,
    3. Jodogne C,
    4. Deroche V,
    5. Rouge-Pont F,
    6. Maccari S,
    7. Le Moal M &
    8. Simon H

    . Hämning av kortikosteronsyntes genom metyrapon minskar kokaininducerad rörelse och återfall av självadministrering av kokain. Brain Research 1994 658 259-264. (doi:10.1016/S0006-8993(09)90034-8).

    1. Mantsch JR,
    2. Saphier D &
    3. Goeders NE

    . Kortikosteron underlättar förvärvet av självadministrering av kokain hos råttor: motsatta effekter av typ II glukokortikoidreceptoragonist dexametason. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1998 287 72-80.

    1. Piazza PV,
    2. Barrot M,
    3. Rouge-Pont F,
    4. Marinelli M,
    5. Maccari S,
    6. Abrous DN,
    7. Simon H &
    8. Le Moal M

    . Undertryckning av glukokortikoidutsöndring och antipsykotiska läkemedel har liknande effekter på den mesolimbiska dopaminerga transmissionen. PNAS 1996 93 15445-15450. (doi: 10.1073 / pnas.93.26.15445).

    1. Danilczuk Z,
    2. Ossowska G,
    3. Wrobel A &
    4. Lupina T

    . Glukokortikoider modulerar beteendeeffekter inducerade av dopaminerga agonister hos råttor. Polish Journal of Pharmacology 2001 53 467-473.

    1. Marinelli M,
    2. Aouizerate B,
    3. Barrot M,
    4. Le Moal M &
    5. Piazza PV

    . Dopaminberoende svar på morfin beror på glukokortikoidreceptorer. PNAS 1998 95 7742-7747. (doi: 10.1073 / pnas.95.13.7742).

    1. Deroche-Gamonet V,
    2. Sillaber I,
    3. Aouizerate B,
    4. Izawa R,
    5. Jaber M,
    6. Ghozland S,
    7. Kellendonk C,
    8. Le Moal M,
    9. Spanagel R,
    10. Schutz G
    11. et al,

    . Glukokortikoidreceptorn som ett potentiellt mål för att minska missbruk av kokain. Journal of Neuroscience 2003 23 4785-4790.

    1. Ambroggi F,
    2. Turiault M,
    3. Milet A,
    4. Deroche-Gamonet V,
    5. Parnaudeau S,
    6. Balado E,
    7. Barik J,
    8. van der Veen R,
    9. Maroteaux G,
    10. Lemberger T
    11. et al,

    . Stress och beroende: glukokortikoidreceptor i dopaminoceptiva neuroner underlättar kokain-sökning. Nature Neuroscience 2009 12 247-249. (doi: 10.1038 / nn.2282).

    1. Barik J,
    2. Parnaudeau S,
    3. Saint Amaux AL,
    4. Guiard BP,
    5. Golib Dzib JF,
    6. Bocquet O,
    7. Bailly A,
    8. Benecke A &
    9. Tronche F

    . Glukokortikoidreceptorer i dopaminoceptiva nervceller, nyckel för kokain, är dispenserbara för molekylära och beteende morfin svar. Biologisk psykiatri 2010 68 231-239. (doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.03.037).

    1. Dong Z,
    2. Han H,
    3. Wang M,
    4. Xu L,
    5. Hao W &
    6. Cao J

    . Morfinkonditionerad platspreferens beror på glukokortikoidreceptorer i både hippocampus och nucleus accumbens. hippocampus 2006 16 809-813. (doi: 10.1002 / hipo.20216).

    1. Wei Q,
    2. Fentress HM,
    3. Hoversten MT,
    4. Zhang L,
    5. Hebda-Bauer EK,
    6. Watson SJ,
    7. Seasholtz AF &
    8. Akil H

    . Överuttryck av glukokortikoidreceptor för tidig livstid ökar ångestbeteendet och kokainkänslighet. Biologisk psykiatri 2012 71 224-231. (doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.07.009).

    1. Desrivieres S,
    2. Lourdusamy A,
    3. Muller C,
    4. Ducci F,
    5. Wong CP,
    6. Kaakinen M,
    7. Pouta A,
    8. Hartikainen AL,
    9. Isohanni M,
    10. Charoen P
    11. et al,

    . Glukokortikoidreceptor (NR3C1) genpolymorfism och uppkomst av alkoholmissbruk hos ungdomar. Addiction Biology 2011 16 510-513. (doi: 10.1111 / j.1369-1600.2010.00239.x).

    1. Devaud LL,
    2. Alele P &
    3. Ritu C

    . Könsskillnader i etanolens centrala nervsystem. Kritiska recensioner i neurobiologi 2003 15 41-59. (doi: 10.1615 / CritRevNeurobiol.v15.i1.20).

    1. Becker JB &
    2. Brum

    . Könsskillnader i narkotikamissbruk. Gränser i Neuroendocrinology 2008 29 36-47. (doi: 10.1016 / j.yfrne.2007.07.003).

    1. Festa ED,
    2. Russo SJ,
    3. Gazi FM,
    4. Niyomchai T,
    5. Kemen LM,
    6. Lin SN,
    7. Foltz R,
    8. Jenab S &
    9. Quinones-Jenab V

    . Könsskillnader i kokaininducerade beteendespons, farmakokinetik och nivåer av monoamin. Neuro 2004 46 672-687. (doi: 10.1016 / j.neuropharm.2003.11.017).

    1. Veckor N,
    2. Lewis R,
    3. Patel F,
    4. Garrison-Jakel J,
    5. Berger DE &
    6. Lupien SJ

    . Undersökning av stress som en ekologisk inducerare av kortisol och psykologiska svar på stress hos studerande. Belastning 2006 9 199-206. (doi: 10.1080 / 10253890601029751).

    1. Keenan DM,
    2. Roelfsema F,
    3. Carroll BJ,
    4. Iranmanesh A &
    5. Veldhuis JD

    . Kön definierar åldersberoende av endogen ACTH-kortisol doskänslighet. American Journal of Physiology. Regulatory, Integrative and Comparative Physiology 2009 297 R515-R523. (doi: 10.1152 / ajpregu.00200.2009).

    1. Parker CR Jr. &
    2. Porter JC

    . Utvecklingsförändringar i molekylära former av immunreaktivt adrenokortikotropin i den främre hypofysen hos människor. Endokrin forskning 1999 25 397-410. (doi: 10.1080 / 07435809909066156).

    1. Rainey VI,
    2. Carr BR,
    3. Sasano H,
    4. Suzuki T &
    5. Mason JI

    . Avskilja mänsklig adrenal androgenproduktion. Tendenser i endokrinologi och metabolism 2002 13 234-239. (doi:10.1016/S1043-2760(02)00609-4).

    1. Muniyappa R,
    2. Wong KA,
    3. Baldwin HL,
    4. Sorkin JD,
    5. Johnson ML,
    6. Bhasin S,
    7. Harman SM &
    8. Blackman MR

    . Dehydroepiandrosteronutsöndring hos friska äldre män och kvinnor: effekter av administrering av testosteron och tillväxthormon hos äldre män. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2006 91 4445-4452. (doi: 10.1210 / jc.2006-0867).

    1. Guazzo EP,
    2. Kirkpatrick PJ,
    3. Goodyer IM,
    4. Shiers HM &
    5. Herbert J

    . Kortisol, dehydroepiandrosteron (DHEA) och DHEA-sulfat i människans cerebrospinalvätska: relation till blodnivåer och ålderseffekter. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1996 81 3951-3960. (doi: 10.1210 / jc.81.11.3951).

    1. Jones IC

    . Reproduktion av binjurebarken. British Medical Bulletin 1955 11 156-160.

    1. Cortes JM,
    2. Peron FG &
    3. Dorfman RI

    . Utsöndring av 18-hydroxydeoxykortikosteron av binjurarna hos råtta. Endokrinologi 1963 73 713-720. (doi: 10.1210 / endo-73-6-713).

    1. Critchlow V,
    2. Liebelt RA,
    3. Bar-Sela M,
    4. Mountcastle W &
    5. Lipscomb HS

    . Könsskillnad i vilande hypofys – binjurefunktion hos råtta. American Journal of Physiology 1963 205 807-815.

    1. Malendowicz LK,
    2. Robba C &
    3. Nussdorfer GG

    . Könsskillnader i adrenokortikal struktur och funktion. XXII. Lätt- och elektronmikroskopisk morfometrisk undersökning av effekterna av gonadektomi och gonadalt hormonersättning på binjurebarken hos råttor. Cell- och vävnadsforskning 1986 244 141-145. (doi: 10.1007 / BF00218391).

    1. Torres JM &
    2. Ortega E

    . DHEA, PREG och deras sulfatderivat på plasma och hjärna efter administrering av CRH och ACTH. Neurokemisk forskning 2003 28 1187-1191. (doi: 10.1023 / A: 1024276328127).

    1. Goeders NE

    . Effekten av stress på beroende. Europeisk neuropsykofarmakologi 2003 13 435-441. (doi: 10.1016 / j.euroneuro.2003.08.004).

    1. Uhart M &
    2. Wand GS

    . Stress, alkohol och droginteraktion: en uppdatering av människors forskning. Addiction Biology 2009 14 43-64. (doi: 10.1111 / j.1369-1600.2008.00131.x).

    1. Kostnad TR

    . Stress och beroende. American Journal of Psychiatry 2011 168 566-568. (doi: 10.1176 / appi.ajp.2011.11020180).

    1. Logrip ML,
    2. Zorrilla EP &
    3. Koob GF

    . Stressmodulering av självadministrering av läkemedel: implikationer för missbrukskombididitet med posttraumatisk stressstörning. Neuro 2011 62 552-564. (doi: 10.1016 / j.neuropharm.2011.07.007).

    1. Schwabe L,
    2. Dickinson A &
    3. Wolf OT

    . Stress, vanor och drogberoende: ett psykoneuroendokrinologiskt perspektiv. Experimentell och klinisk psykofarmakologi 2011 19 53-63. (doi: 10.1037 / a0022212).

    1. Uz T,
    2. Akhisaroglu M,
    3. Ahmed R &
    4. Manev H

    . Pinealkörtlarna är kritiska för cirkadisk period1-uttryck i striatum och för cirkadisk kokain-sensibilisering hos möss. Neuropsychopharmacology 2003 28 2117-2123.

    1. Akhisaroglu M,
    2. Ahmed R,
    3. Kurtuncu M,
    4. Manev H &
    5. Uz T

    . Dagliga rytmer vid kokainkänslighet och i Period1-nivåer är vanliga över gnagare. Farmakologi, biokemi och beteende 2004 79 37-42. (doi: 10.1016 / j.pbb.2004.06.014).

    1. Sorg BA,
    2. Stark G,
    3. Sergeeva A &
    4. Jansen HT

    . Fotoperiod undertryckning av läkemedelsåterföring Neuroscience 2011 176 284-295. (doi: 10.1016 / j.neuroscience.2010.12.022).

    1. Andretic R,
    2. Chaney S &
    3. Hirsh J

    . Krav på cirkadiansgener för kokainkänslighet under 2007 Drosophila. Vetenskap 1999 285 1066-1068. (doi: 10.1126 / science.285.5430.1066).

    1. Spanagel R,
    2. Pendyala G,
    3. Abarca C,
    4. Zghoul T,
    5. Sanchis-Segura C,
    6. Magnone MC,
    7. Lascorz J,
    8. Depner M,
    9. Holzberg D,
    10. Soyka M
    11. et al,

    . Klockgenen Per2 påverkar det glutamatergiska systemet och modulerar alkoholkonsumtionen. Nature Medicine 2005 11 35-42. (doi: 10.1038 / nm1163).

    1. Perreau-Lenz S,
    2. Zghoul T &
    3. Spanagel R

    . Klockgener som kör amok. Klockgener och deras roll i narkotikamissbruk och depression. EMBO-rapporter 2007 8 S20 – S23. (doi: 10.1038 / sj.embor.7401016).

    1. Falcón E &
    2. McClung CA

    . En roll för cirkadiansgenerna i drogberoende Neuro 2009 56 (Suppl 1) 91-96. (doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.06.054).

    1. Kovanen L,
    2. Saarikoski ST,
    3. Haukka J,
    4. Pirkola S,
    5. Aromaa A,
    6. Lonnqvist J &
    7. Partonen T

    . Cirkadiansklockpolymorfismer i alkoholanvändningssjukdomar och alkoholkonsumtion. Alkohol och Alkoholism 2010 45 303-311. (doi: 10.1093 / alcalc / agq035).

    1. Albrecht U

    . Dagens klocka, belöning och minne. Gränser i molekylär neurovetenskap 2011 4 41. (doi: 10.3389 / fnmol.2011.00041).

    1. Malison RT,
    2. Kranzler HR,
    3. Yang BZ &
    4. Gelernter J

    . Mänsklig klocka, PER1 och PER2 polymorfism: brist på associering med kokainberoende mottaglighet och kokain-inducerad paranoia. Psykiatrisk genetik 2006 16 245-249. (doi: 10.1097 / 01.ypg.0000242198.59020.ca).

    1. Danel T &
    2. Touitou Y

    . Alkoholkonsumtion påverkar inte melatonins cirkadiansynkronisering hos friska män. Alkohol och Alkoholism 2006 41 386-390. (doi: 10.1093 / alcalc / agl036).

    1. Danel T,
    2. Vantyghem MC &
    3. Touitou Y

    . Svar från steroidcirkadiansystemet på alkohol hos människor: betydelse av tid och varaktighet på intaget. Chronobiology International 2006 23 1025-1034. (doi: 10.1080 / 07420520600920742).

    1. Edwards AV &
    2. Jones CT

    . Utsöndring av kortikotrofinfrisläppande faktor från binjuret under splanchnic nervstimulering hos medvetna kalvar. Journal of Physiology 1988 400 89-100.

    1. Ehrhart-Bornstein M,
    2. Hinson JP,
    3. Bornstein SR,
    4. Scherbaum WA &
    5. Vinson GP

    . Intraadrenala interaktioner i regleringen av adrenokortikal steroidogenes. Endokrina recensioner 1998 19 101-143. (doi: 10.1210 / er.19.2.101).

    1. Fukuda T,
    2. Takahashi K,
    3. Suzuki T,
    4. Saruta M,
    5. Watanabe M,
    6. Nakata T &
    7. Sasano H

    . Urocortin 1, urocortin 3 / stresscopin, och kortikotropinfrisättande faktorreceptorer i mänskligt binjurar och dess störningar. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2005 90 4671-4678. (doi: 10.1210 / jc.2005-0090).

    1. Tsatsanis C,
    2. Dermitzaki E,
    3. Venihaki M,
    4. Chatzaki E,
    5. Minas V,
    6. Gravanis A &
    7. Margioris AN

    . Den corticotropin-frisättande faktor (CRF) -familjen av peptider som lokala modulatorer av binjurefunktion. Cellular and Molecular Life Sciences 2007 64 1638-1655. (doi:10.1007/s00018-007-6555-7).

    1. van den Brink W &
    2. van Ree JM

    . Farmakologiska behandlingar mot heroin- och kokainberoende. Europeisk neuropsykofarmakologi 2003 13 476-487. (doi: 10.1016 / j.euroneuro.2003.08.008).

    1. Sabino V,
    2. Cotton P,
    3. Zhao Y,
    4. Steardo L,
    5. Koob GF &
    6. Zorrilla EP

    . Selektiv reduktion av alkoholdryck hos sardiska alkoholföredragna råttor av en sigma-1-receptorantagonist. Psychopharmacology 2009 205 327-335. (doi: 10.1007 / s00213-009-1548-x).

    1. Moreno AY,
    2. Azar MR,
    3. Warren NA,
    4. Dickerson TJ,
    5. Koob GF &
    6. Janda KD

    . En kritisk utvärdering av ett nikotinvaccin inom en självadministrationsbeteendemodell. Molekylär Farmaci 2010 7 431-441. (doi: 10.1021 / mp900213u).

    1. Koob GF &
    2. Le Moal M

    . Drogberoende, dysregulering av belöning och allostas. Neuropsychopharmacology 2001 24 97-129. (doi:10.1016/S0893-133X(00)00195-0).

    1. Miquel M,
    2. Toledo R,
    3. Garcia LI,
    4. Coria-Avila GA &
    5. Manzo J

    . Varför ska vi ha hjärnan i åtanke när vi tänker på missbruk? Aktuella recensioner om narkotikamissbruk 2009 2 26-40. (doi: 10.2174 / 1874473710902010026).

    1. Deroche V,
    2. Marinelli M,
    3. Le Moal M &
    4. Piazza PV

    . Glukokortikoider och beteendeeffekter av psykostimulantia. II: Kokain intravenös självadministrering och återinföring beror på glukokortikoidnivåer. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1997 281 1401-1407.

    1. Piazza PV,
    2. Maccari S,
    3. Deminiere JM,
    4. Le Moal M,
    5. Mormede P &
    6. Simon H

    . Kortikosteronnivåer bestämmer individuell sårbarhet för självadministrering av amfetamin. PNAS 1991 88 2088-2092. (doi: 10.1073 / pnas.88.6.2088).

    1. Marinelli M,
    2. Rouge-Pont F,
    3. De Jesus-Oliveira C,
    4. Le Moal M &
    5. Piazza PV

    . Akut blockad av kortikosteronsekretion minskar de psykomotoriska stimulerande effekterna av kokain. Neuropsychopharmacology 1997 16 156-161. (doi:10.1016/S0893-133X(96)00169-8).

    1. Goeders NE &
    2. Guerin GF

    . Effekter av kombinationen av metyrapon och oxazepam på kokain och självadministrering av mat hos råttor. Farmakologi, biokemi och beteende 2008 91 181-189. (doi: 10.1016 / j.pbb.2008.07.005).

    1. Shalev U,
    2. Marinelli M,
    3. Baumann MH,
    4. Piazza PV &
    5. Shaham Y

    . Kortikosterons roll i livsmedelsberövande återinförande av kokain som söker hos råtta. Psychopharmacology 2003 168 170-176. (doi:10.1007/s00213-002-1200-5).

    1. Barrot M,
    2. Abrous DN,
    3. Marinelli M,
    4. Rouge-Pont F,
    5. Le Moal M &
    6. Piazza PV

    . Påverkan av glukokortikoider på dopaminerg överföring i rorsdorsolaterala striatum. European Journal of Neuroscience 2001 13 812-818. (doi: 10.1046 / j.1460-9568.2001.01434.x).

    1. Marinelli M,
    2. Rouge-Pont F,
    3. Deroche V,
    4. Barrot M,
    5. De Jesus-Oliveira C,
    6. Le Moal M &
    7. Piazza PV

    . Glukokortikoider och beteendeeffekter av psykostimulantia. I: Lokomotoriskt svar på kokain beror på basnivåerna av glukokortikoider. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1997 281 1392-1400.

    1. Nelson AM,
    2. Kleschen MJ &
    3. Zahniser NR

    . Individuella skillnader i kokaininducerad lokomotorisk aktivitet hos Sprague – Dawley-råttor av människa förklaras inte av plasmakortikosteronnivåer. Neuroscience Letters 2010 476 9-13. (doi: 10.1016 / j.neulet.2010.03.032).

    1. Rose AK,
    2. Shaw SG,
    3. Prendergast MA &
    4. Lite HJ

    . Vikten av glukokortikoider i alkoholberoende och neurotoxicitet. Alkoholism, klinisk och experimentell forskning 2010 34 2011-2018. (doi: 10.1111 / j.1530-0277.2010.01298.x).

    1. Fiancette JF,
    2. Balado E,
    3. Piazza PV &
    4. Deroche-Gamonet V

    . Mifepriston och spironolakton förändrar på olika sätt kokainin intravenös självadministrering och kokaininducerad rörelse i C57BL / 6J-möss. Addiction Biology 2010 15 81-87. (doi: 10.1111 / j.1369-1600.2009.00178.x).

    1. Izawa R,
    2. Jaber M,
    3. Deroche-Gamonet V,
    4. Sillaber I,
    5. Kellendonk C,
    6. Le Moal M,
    7. Tronche F &
    8. Piazza PV

    . Genuttrycksreglering efter beteendemässig sensibilisering för kokain hos transgena möss som saknar glukokortikoidreceptorn i hjärnan. Neuroscience 2006 137 915-924. (doi: 10.1016 / j.neuroscience.2005.10.006).