Hjärnaktivitet i samband med social utslagning överlappar med narkotikarelaterad frontalstriatalkrets i kokainanvändare: En pilotstudie (2019)

Neurobiol Stress. 2019 Feb; 10: 100137.

Publicerad online 2018 Oct 30. doi: 10.1016 / j.ynstr.2018.10.005

PMCID: PMC6430184

PMID: 30937344

Colleen A. Hanlon,a, b,* Erin E. Shannon,a och Linda J. Porrinoa

Abstrakt

Bakgrund

Exponering för olika typer av stress kan öka sugen efter kokain och påskynda återfall hos substansberoende individer. Denna undersökning utvärderade effekterna av social utslagning på hjärnaktivitet hos individer som är beroende av kokain.

Metod

Fyrtiotre individer (18 crack-kokainanvändare, 25-kontroller) rekryterades från samhället för att delta i funktionell neuroimaging-studie där de utförde en simulerad 3 person bollkastning spel (Cyberball). Varje deltagare fick höra att de andra 2-spelarna var i närliggande MR-skannrar. Uppgiftsblock inkluderade: inkludering (sannolikheten för att vår deltagare får bollen = 50%), uteslutning (sannolikheten minskar gradvis till 0%) och vila. Självvärdesvariabler (t.ex. självkänsla, kontrollläge) mättes före och efter bollkastningspelet. Allmän linjär modellbaserad statistik användes för att mäta hjärnans respons på inkludering och uteslutning inom och mellan grupperna med avseende på vila.

Resultat

I förhållande till kontroller hade kokainanvändare signifikant mer aktivitet under uteslutning kontra inkludering i 3-områden: höger medial frontal gyrus (Brodmann Area 9,10), vänster ventral lateral frontal gyrus (Brodmann Area 10,47) och höger caudate. Detta drevs av ett högre svar på social utslagning hos kokainanvändarna. Det fanns ingen skillnad mellan grupper i hjärnreaktiviteten mot social integration.

Slutsats

Kokainberoende individer har ett förstärkt hjärnrespons på social uteslutningsstress i kortikala regioner förknippade med emotionell reglering, upphetsning, begär och uppfattning av fysisk smärta. Dessa data tyder på att det kan finnas en neurologisk grund för det väletablerade sambandet mellan social stress och missbruk.

Nyckelord: Kokain, Stress, Neuroimaging, Social utslagning, Cingulering, Smärta, missbruk, Prefrontal cortex, Ostracism

1. Introduktion

I både klinisk och preklinisk litteratur är det väletablerat att exponering för olika typer av stress kan öka krävet för kokain och påskynda återfall (; ). En särskilt potent form av stress är interpersonell / social relation stress. Kokainberoende individer har ett förhöjt fysiologiskt svar på stressiga interpersonella relationer i förhållande till friska kontroller () som i sin tur är förknippad med förhöjd begär efter kokain (, , ; , ; ; ; ). Sinha och kollegor har visat att exponering för psykosocial stress framkallar minst lika mycket som direkt exponering för läkemedelsrelaterade ledtrådar ().

En särskilt potent form av interpersonell relationstress är ostracism från en social grupp (). Exponering för sociala stressorer är förknippad med förhöjda blodtrycks- och kortisolnivåer, tillsammans med en övergripande minskning av självvärdesåtgärder (; ; ). En av de mest validerade laboratoriemodellerna för social ostracism använder en uppgift som kallas "Cyberball" (). Eisenberger och kollegor () var den första gruppen som visade att att socialt uteslutet från detta dynamiska, datoriserade bollkastningsspel ledde till höjning i cingulatbarken, den främre insulaen och den rätta ventrala prefrontala cortex - ett nätverk av hjärnregioner som nu ofta är grupperade och kallas salience-nätverket (). Dessa regioner är inblandade i fysisk smärta såväl som denna form av social smärta, och deras aktivering genom en social utstötningsuppgift stöds också av andra modeller för social avstötning ().

I en ny metaanalys, visade att resultaten av de 42-publicerade studier som använde neuroimaging för att undersöka effekterna av social ostracism var resultaten mycket överlappande. Social utslagning inducerade signifikant mer aktivitet i många Salience Network-regioner än social inkludering, inklusive insula, främre cingulate cortex (CC) och medial prefrontal cortex (MPFC). Dessutom var uteslutningsframkallad aktivitet i insula, CC och MPFC alla korrelerade med självbedömningsbedömningar. Detta mönster fanns i många studier trots subtila skillnader i bildbehandlingsmetoderna, de experimentella kontrasterna och den kliniska diagnosen för deltagarna.

Substansberoende individer kan vara särskilt sårbara för effekterna av social utslagning eftersom de neuralkretsar som är involverade under Cyberballs sociala ostracismuppgift (t.ex. MPFC, CC, Insula) överlappar de limbiska system som är anställda med läkemedelspekar och utfällar återfall (; ; ; ; Bonson et al. 2002). Även om det finns begränsad data om neuralt svar på negativa interpersonella relationer hos kokainanvändare (; ), är det möjligt att exponering för akuta interpersonella stressfaktorer, såsom utstrålning från en gruppmedlem, kan engagera belöningskretsar i hjärnan, vilket gör en individ mer känslig för de förstärkande effekterna av ett läkemedel ().

Det primära syftet med denna undersökning var att fastställa om hjärnans respons på social utsträckning, särskilt i Salience Network-regionerna, förstärktes hos kokainanvändare. Vi testade hypotesen om att kokainanvändare skulle bli oproportionerligt påverkade av social utslagningstress och att detta skulle vara uppenbart genom betydligt högre aktivering av dessa Salience Network-strukturer involverade i både social smärta och begär under uppgiften. En större förståelse för den neurala grunden för ökad känslighet för interpersonella stressfaktorer som utstrålning från en grupp bland substansberoende individer kan ha viktiga konsekvenser för att identifiera sårbarhet och potentiella behandlingsstrategier.

2. Material och metoder

2.1. 1 deltagare

Fyrtiofem individer rekryterades från samhället (20 icke-behandling som sökte crack-kokainanvändare och 25 friska icke-droger med hjälp av kontroller; högerhänt). Bilddata från två av kokainanvändarna var inte lönsamma på grund av artefakter; att ta det slutliga provet till 43 deltagare (18 kokainanvändare och 25 kontroller). Kontrollpersoner hade inte någon historia av beroende av narkotikamissbruk än nikotin och valdes för att matcha Kokainanvändarnas befolkning på grundval av kön och ras. Deltagarna rekryterades via lokala mediaannonser som reklamblad och tidningsannonser. Under ett första besök gav deltagarna skriftligt informerat samtycke till att delta i förfaranden som godkänts av Wake Forest University School of Medicine Institutional Review Board. De tillhandahöll sedan urinprover för att testa för aktuell olaglig droganvändning (dvs. kokain, opiater, amfetaminer, metamfetamin, barbiturater, bensodiazepiner och marijuana; Multipanel Urine Screen; Innovacon, Inc, San Diego, CA) och hos kvinnor under graviditet (QuickVue urin HCG-test; Quidel Inc, San Diego, CA). Deltagarna administrerades dessutom den strukturerade kliniska intervjun för DSM-IV Axis-I-störningar (SCID, First 1997) och identifieringstestet för alkoholanvändningsstörningar (). Exkluderande kriterier inkluderade en historia med huvudtrauma, en historia av neurologiska störningar, systemiska sjukdomar som kan påverka det centrala nervsystemet inklusive diabetes och hjärt-kärlsjukdomar, användning av psykotropisk receptbelagd medicin under 14 dagar före testning, Axis-I psykiatriska störningar (annat än kokainberoende för kokainanvändarna), vänsterdominans (genom observation och självrapport), aktuellt beroende av andra ämnen än nikotin, klaustrofobi, metallimplantat i kroppen, efter att ha upplevt ett skottskada eller skada från metalliskt skrapnel, och att vara kvar -hand dominerande. För inkludering måste resultaten av urinläkemedelskärmen vara kompatibel med den självrapporterade beskrivningen av aktuell och tidigare läkemedelsanvändning. Individer som klassificerades i kokainanvändargruppen var skyldiga att testa negativa för olagliga droger andra än marijuana och kokain och individer klassificerade som kontroller måste testa negativt för alla olagliga droger. Deltagare som klarat alla inkluderingskriterier planerades för ett andra besök under vilket individer genomgick fMRI-skanning medan de utförde en social uteslutningsuppgift (). Kokainanvändare uppmanades att avstå från kokainanvändning åtminstone 12 h före det planerade fMRI-scanbesöket.

2.2. Procedur

Dagen för den funktionella MR-avsökningen tillhandahöll deltagarna urinprover för att screena för olaglig droganvändning och hos kvinnor för graviditet. Dessutom genomförde deltagarna Spielberger State-Trait Anxiety Inventory (STAI) () och Beck's Depression Inventory (BDI) (). Deltagarna kompletterade också en inventering av självbedömning (Need-Threat Assessment) före den sociala ostracismuppgiften i MR-scannern. Alla medlemmar i kokaingruppen hade positiva urinläkemedelsskärmar för kokain (vilket är känsligt under ungefär 72 h efter senaste användning) och erkände att de inte hade använt kokain kvällen tidigare. Även om mängden av begär inte kvantifierades rapporterade kokainanvändarna att de inte aktivt längtade efter kokain vid ankomst och inte visade tecken på kokainförgiftning eller tillbakadragande. För att undvika potentiella konfronteringar med nikotinavtagning på funktionell hjärnaktivitet (; ), 1 timmar innan deltagarna i MR-skanningen fick en 5 min paus med möjlighet att röka. Inga kokainanvändare eller kontroller utnyttjade denna möjlighet.

2.3. Cyberball uppgift

Detta funktionella MRI-experiment modellerades på en studie som använde ett bollkastningsspel, känt som Cyberball, för att inducera ett tillstånd av social utslagning hos individer (). Denna uppgift anpassades för att optimera den för MR-datainsamling samt för att förbättra paradigmets trovärdighet för vårt urval och sammanhang (Fig 1). Kortfattat informerades deltagarna om att de skulle spela ett virtuellt bollkastande spel i MR-skannern med två andra spelare som var anslutna i närliggande MR-skannrar. Denna omslagshistoria utökades genom att personen poserade för en bild av deras ansikte som skulle visas för de andra virtuella spelarna och arrangerade telefonsamtal till de andra experterna och såg till att deras deltagare var redo att gå. Dessutom, medan han var i MR-skannern, strax innan uppgiften började, såg deltagaren en visuell visning av fraser som ”Väntar på att ansluta till MR 1…. "," IP-adress säker "," MRI 2 online. " Alla bilder förstördes omedelbart och raderades från stimulansdatorns cache efter MR-paradigmet för att ytterligare skydda deltagarens identitet.

Fig 1

Utformningsuppgift för social utslagning. Detta var en modifierad version av Cyberball, en väletablerad uppgift för social ostracism () där deltagare engagerar sig i en simulerad boll kasta spel med två andra, fiktiva spelare. Deltagaren berättas att de andra spelarna är i närliggande MR-skannrar. Under en fas av uppgiften (Inklusion) kastar de fiktiva spelarna bollen till deltagarens 50% av tiden. Under en andra fas av uppgiften (Uteslutning) delas deltagaren gradvis ut som frekvensen sjunker till 0%. Både före (Pretest) och efter (Posttest) den funktionella MRT-uppgiften fullbordade deltagarna en behovsintrångsobservatörsundersöknings känsla av tillhörighet, känner att deras handlingar är meningsfulla, självkänsla och kontrollpunkt.

Deltagarna tittade på Cyberball-spelet genom MRI-kompatibla skyddsglasögon som var anslutna till en dator. Visas på datorskärmen var bilder av de två virtuella spelarna. En visades i övre vänstra och övre högra hörn av datorskärmen som sägs vara i närliggande MR-skannrar. För att ta itu med potentiella problem angående köns- och rasseffekter på social utslagning användes en bild av en afroamerikansk manlig och en kaukasisk kvinna som virtuella spelare för alla deltagare. Vår deltagare kunde "kasta" en boll till den virtuella spelaren i övre vänstra hörnet genom att trycka på den första (vänster) knappen eller till spelaren i övre högra hörnet genom att trycka på den andra (höger) knappen på MR kompatibel svarlåda. Deltagarna var skyldiga att kasta bollen inom 1 s eller bollen togs från dem och gavs till en annan spelare. I en kort träningspass introducerades deltagarna i uppgiften och praktiserade att kasta bollen till både skärmens övre vänstra och högra hörn med hjälp av svarsfältet.

Efter träningstillfället avslöjades bilderna från de andra spelarna och en boll uppträdde på skärmen för att påbörja spelet. Uppgiften delades in i block av inkludering, uteslutning och vila. Under insatsperioden (3.5 min) var sannolikheten för att de andra spelarna skulle kasta bollen till vår deltagare 50%. Det fanns en viloperiod för 30 före och efter inkvarteringsblocket där deltagarna fick höra att vara varna med sina ögon öppna. Efter vila började uteslutningsvillkoren (3.5 min). Under uteslutningsblocket var de första 30 sna identiska med Inkluderingsblocket där sannolikheten för att vår deltagare skulle få bollen var 50%. Sannolikheten minskade sakta i 10% steg varje 30 s tills sannolikheten för att vår deltagare fick bollen var 0%. Detta ledde till uppfattningen av att långsamt uteslutas från spelet. För de sista 60 s deltog deltagarna helt av de två virtuella spelarna från bollkastningsspelet.

2.4. Inventory of self-worth variables

Både före och efter att engagera sig i Cyberball-uppgiften, blev deltagarna ombedda att slutföra det självbedömda frågeformuläret (Need-Threat Inventory) anpassat från tidigare Cyberball-studier (). Denna skala användes för att bestämma effekterna av social isolering på fyra grundläggande områden av självvärde: tillhörande, kontrollpunkt, självkänsla och meningsfulla handlingar. Frågorna ändrades något och formuläret heter annorlunda mellan för- och eftertestning för att minimera sannolikheten för deltagarna skulle komma ihåg vad de rapporterade i förprovet. Frågeformuläret innehöll ett antal frågor som uppmanade deltagarna att bedöma sina nivåer av de fyra domänerna av självförtjänst medan de spelade in i Cyberball-spelet. Exempelfrågor som bedömde de fyra domänerna av självvärde inkluderade: tillhörande (ex: '' Jag kände mig dåligt accepterad av de andra deltagarna '' '' Jag kände mig som om jag hade gjort en '' anslutning '' eller bunden med en eller flera av deltagarna under Cyberball-spelet, '' 'Jag kände mig som en outsider under Cyberball-spelet' '), kontroll (ex:' 'Jag kände att jag kunde kasta bollen så ofta som jag ville under spelet, '' '' Jag kände mig lite frustrerad under Cyberball-spelet, '' 'Jag kände mig i kontroll under Cyberball-spelet' '), självkänsla (ex:' 'Under Cyberball-spelet kände jag mig bra om mig själv,' ' "Jag kände att de andra deltagarna misslyckades att uppfatta mig som en värdig och sympatisk person", "Jag kände mig lite otillräcklig under Cyberball-spelet") och meningsfulla handlingar (ex: "Jag kände att min prestation [t.ex. , fångar bollen, bestämmer vem du ska kasta bollen till] hade någon inverkan på spelets riktning, '' 'Jag kände mig obefintlig under Cyberball-spelet,' '' 'Jag kände mig som om mina handlingar var m oändliga under Cyberball-spelet "). Om inte annat anges var alla frågor betygsatta på 9-punktskalor (1 = alls inte och 9 = väldigt mycket).

När deltagarna slutförde frågeformuläret om självvärde frågade experimenter deltagarna om sina tankar / känslor under studien. De blev sedan noggrant debriefed om studiernas syfte, tackade, och med tanke på vår kontaktinformation borde de ha ytterligare frågor. Utbildningsmaterial och information om behandlingstjänster gjordes också för våra deltagare om de skulle vara intresserade.

2.5. Funktionell MRI-datainsamling

Bilder förvärvades på en 1.5T General Electric-skanner med en standardkvadraturhuvudspole och en avancerad kärnmagnetisk resonans echoplanar-system. Skumplastning användes för att begränsa huvudrörelse. Högupplöst T1viktiga anatomiska bilder (3D SPGR, TR = 10 ms, TE = 3 ms, voxel dimensioner 1.0 × 1.0 × 1.5 mm, 256 × 256 voxels, 124 skivor) förvärvades för medregistrering och normalisering av funktionella bilder. Under Cyberball-uppgiften förvärvades totalt 230 samplana funktionella bilder med hjälp av en gradient echoplanar-sekvens (TR = 2100 ms, TE = 40 ms, voxel dimensioner 3.75 × 3.75 × 5.0 mm, 64 × 64 voxels, 28 skivor). Resten av blocken var 31.5 s i längd (15 vol). Inkluderings- och uteslutningsblocken varade 3.5 min (100 vol). Skanningsplanen orienterades parallellt med den främre och bakre kommissionslinjen och förlängdes från den överlägsna utsträckningen av motorcortex till basen av cerebellumet. Sex datamängder förvärvades under 20s nedtalsperiod och kasseras omedelbart för att möjliggöra jämvikt innan valet började.

2.6. Statistiska analyser

Oberoende prover t-tester användes för att jämföra kontroller och kokainanvändare med demografiska variabler (dvs. ålder, BDI och STAI-poäng). Chi-kvadratanalyser användes för att jämföra köns- och etnicitetsvariabler. För varje av de fyra domänerna av självvärde (tillhörighet, kontroll, självkänsla och meningsfulla handlingar) användes en variantanalys av 2 × 2-modellmodellen för att bedöma interaktionen mellan grupp (kontroller, användare) och social utslagning ( upprepade: före och efter testvärden). Bedömningen av huvudeffekter och interaktioner följdes av post-hoc elev t-tests. Alla beteendeuppgifter analyserades med hjälp av SPSS-version 11.5 (Statistical Package for Social Sciences). Betydelsen definierades som p <0.05.

2.7. Funktionell MR-förbehandling och dataanalys

Alla bildanalyser utfördes med SPM 8 (Wellcome Department of Imaging Neuroscience, London, Storbritannien) i MATLAB 7.0 (Mathworks, Natick, MA) skalet. Funktionsdata från varje deltagare korrigerades för förvärvstid (skive-timing), riktad till den första volymen (rörelsekorrigering), normaliserad till ett standardiserat neuroanatomiskt utrymme (Montreal Neurological Institute hjärnmall), jämnades med en Gaussisk kärna av 8 mm och högpassfiltrerad (128) för att avlägsna lågfrekventa ljud. Inspektion av rörelsekorrigering visade att alla korrigeringar var mindre än 2 mm. En multipellinjär regressionsanalys utfördes för varje deltagare som motsvarade viloperioderna, inklusion och uteslutning och sammansatta med en hemodynamisk responsfunktion. Med tanke på begränsningarna i vår design, där Inkluderingsblocket alltid föregår Uteslutningsblocket, var data temporärt skalad för att begränsa bidrag från negativ drift. Dessa regressorer sammanfattade relevanta händelsetider med en kanonisk hemodynamisk responsfunktion. För varje individ skapades statistiska kontrastkartor för inkluderingen i förhållande till resten block, uteslutning i förhållande till vila och inkludering i förhållande till uteslutning.

Uppgifterna modellerades i en 2 × 2-fakultetdesign med grupp (kontroller, kokainanvändare) och tillstånd (uteslutning, inkludering), eftersom faktorerna av intresse och ålder och BDI-poäng inkluderades som kovariater (eftersom det var gruppskillnader i dessa mätvärden). Förutom F-test utfördes T-test för att identifiera hjärnaktivitet associerad med var och en av Cyberball-betingelserna. Alla rapporterade resultat uppfyllde betydelsen vid p <0.05 korrigerad för flera jämförelser (bestämd av Monte Carlo-simulering; voxel-nivå tröskel på p <.05 för minst 90 angränsande voxels; Alphasim i REST verktygslåda).

3. Resultat

3.1. Demografi

Studiedeltagarnas demografi visas i Tabell 1. Kontrollgruppen bestod av 12-män och 13-honor, 11 varav kaukasiska, 13-afrikanska amerikaner och en asiatisk. Kontroller var (medelvärde ± SD) 33.5 ± 6.0 år gammal, hade "minimal" depressiva symtom och ångestvärden under klinisk signifikansnivå. Kokainruppen bestod av 11-manliga och 7-honor som representerade 14-afrikanska amerikanska och 4-kaukasiska användare. De var 38.1 ± 6.1 år gamla, hade "milda depressiva symtom i genomsnitt och ångestvärden under klinisk signifikansnivå. Det fanns ingen signifikant skillnad i kön, etnisk fördelning eller statlig ångestnivå. Kokainanvändarna var emellertid signifikant äldre (t(41) = 6.0, p = 0.02) och hade högre nivåer av depressiva symtom än kontroller (t(41) = 26.7, p <0.001). Alla kokainanvändare godkände med crack-kokain som sin primära metod, med 28% (5 av 18) som uppgav att de hade använt pulveriserad kokain minst en gång under de senaste tre månaderna. Ingen uppgav att de någonsin hade injicerat kokain.

Tabell 1

Deltagarnas demografi.

DemografiKontroller (n = 25)


Kokainanvändare (n = 18)


tp
Medel ± SDMedel ± SD
 Ålder (år)33.5 ± 6.038.1 ± 6.16.00.02
Kön (%)




Χ2


p


 man44.061.11.220.27
 Kvinna56.038.9
Etnicitet (%)




Χ2


p


 African American56.077.82.500.29
 Kaukasiska40.022.2
 Övriga4.0
Påverka






 BDI2.4 ± 3.214.6 ± 11.326.7
 STAI24.8 ± 5.032.4 ± 12.18.10.01

BDI, Beck's Depression Inventory; STAI, Spielberger State-Trait Angx Index.

3.2. Drog användning

Fem medlemmar av kontrollgruppen rapporterade tidigare marijuanaanvändning begränsad till färre än 50 livstidsanvändningar, som inträffade mer än 2 år före studien. Inga kontroller rapporterade livstidsanvändning av något annat olagligt ämne. Tre kontroller och 15-kokainanvändare var cigarettrökare (X2 = 16.9, p <0.001). Testet för alkoholanvändningsstörningar (AUDIT) för kontrollerna var 3.4 ± 3.1 och för kokainanvändare var 8.9 ± 7.2 (t(41) = 11.8, p <0.001), av vilka ingen hade haft historia av nuvarande eller tidigare alkoholberoende. Kokainanvändarna har använt kokain i totalt (medelvärde ± SD) på 15.1 ± 8.6 år och 9.8 ± 7.1 år på nuvarande nivå. Medelåldern för första gången var 21.1 ± 5.2 år. Kokainanvändarna använde för närvarande kokain 3.9 ± 1.6 dagar per vecka och spenderade $ 220 ± 78 per vecka. Alla deltagare uppfyllde kriterier för kokainberoende och crack-kokain var den föredragna användningsmetoden. Sex av kokainanvändarna rapporterade marijuana-användning den senaste månaden (genomsnitt ± SD = 5.4 ± 1.8 dagar / månad). En deltagare rapporterade tidigare användning av MDMA. Två deltagare rapporterade tidigare användning av heroin. Inga deltagare rapporterade tidigare användning av LSD, metamfetamin eller bensodiazepiner. På genomsökningsdagen hade alla kokainanvändare positiva urinläkemedelsskärmar för kokain, och fyra hade en positiv screening för marijuana. De andra uppmätta substanserna (t.ex. opiater, amfetamin, metamfetamin, barbiturater, bensodiazepiner) var alla negativa. Alla medlemmar i kontrollgruppen hade negativa urinläkemedelsskärmar för alla ämnen.

3.3. Beteendemässigt svar på social utslagning

De medelvärdena (± SEM) svaren på de fyra domänerna i frågeformuläret för självbetjäning i både kontroller och kokainanvändare presenteras i Fig 2. Social utestängning var associerad med en huvudeffekt på 3 av de 4 måtten på självvärde (känsla av tillhörighet: F = 12.30, p = 0.001; kontrollställe: F = 63.00, p <0.001; känsla av meningsfulla handlingar: F = 15.70, p <0.001), där känslan av tillhörighet och meningsfulla handlingar är lägre efter utestängning och kontrollplatsen blir mer extern. Det fanns också en signifikant interaktion mellan grupp och svar på social utestängning för 2 av de 4 måtten på självvärde (känsla av tillhörighet: F = 8.07, p = 0.006; kontrollplats: F = 10.19, p = 0.002). Vid baslinjen hade kokainanvändare signifikant lägre poäng på alla fyra mått på självvärde i förhållande till kontroller. Efter den sociala uteslutningsuppgiften fanns det dock ingen signifikant skillnad i känsla av tillhörighet, kontrollplats eller känsla av meningsfulla handlingar.

Fig 2

Effekten av social utslagning uppgiften på självbedömda bedömningar. Medelpoängen (± standardfel) för de fyra komponenterna i Behov för hothot (A) Tillhörighetskänsla, B) Kontrollens ställe, C) Självkänsla, D) Meningsfulla åtgärder) ritas för både kontroller (svarta cirklar) och Kokainanvändare (grå rutor) både före och efter uppgiften för social utestängning. En betydande huvudeffekt av grupp, tidpunkt eller interaktion mellan grupp och tidpunkt var närvarande för alla parametrar. Post hoc signifikans testning anges för parametrar som skiljer sig markant: # inom varje grupp (p <0.05, korrigerad) och * mellan varje grupp (p <0.05, korrigerad).

3.4. Hjärnans svar på social utslagning

3.4.1. Friska kontroller

I förhållande till inkludering ledde social utslagning till en förhöjd BOLD-signal i den dorsala främre cingulära cortexen (198 voxels, x, y, z = 2,12,23) och dämpad BOLD-signal i vänster lateral postcentral gyruskortex (272 voxels, x, y, z = -38, 36, -2).

3.4.1.1. Kokainanvändare

I förhållande till inkludering ledde social utslagning till förhöjd BOLD-signal i ett stort kluster som inkluderade den dorsala främre cingulära cortexen och den mellersta cingulära cortexen (657 voxels; x, y, z = 5, -24, 44) samt dämpad BOLD signal i vänster lateral postcentral gyrus (103 voxels; x, y, z = -36,34, -16). Dessa inom gruppanalyser mellan inkluderings- och uteslutningsblock modellerades med avseende på vila.

3.4.2. Mellan gruppanalyser

En direkt jämförelse av kokainanvändare i förhållande till kontroller under social utslagning jämfört med inkludering visade att kokainanvändare hade signifikant mer aktivitet i medial frontal gyrus (Brodmann Area 9,10; 400 voxels; x, y, z = 6,58, -6), vänster ventral lateral frontal gyrus (Brodmann Area 10,47; 193 voxels; x, y, z = -38, 36, -2) och rätt caudate (297 voxels; x, y, z = 10,8,10)Fig 3). Det fanns inga områden där kontrollerna hade ett signifikant större svar på uteslutning i förhållande till inkludering än användarna. Dessa mellan gruppanalyser mellan inklusion och uteslutningsblock modellerades med avseende på vila.

Fig 3

Effekter av social utslagning i förhållande till inkludering hos kokainanvändare i förhållande till kontroller. I denna mellan gruppanalys jämfördes hjärnresponsen på social utestängning med inkludering. Resten införlivades i modellen. En direkt jämförelse av kokainanvändare i förhållande till kontroller under social utestängning kontra inkludering avslöjade att kokainanvändare hade mer aktivitet i 3 kluster än kontroller: 1) höger medial frontal gyrus / pregenual cingulate (Brodmann Area 9,10; 400 voxels; x, y, z = 6,58, -6), 2) vänstra ventrala frontala gyrus (Brodmann Area 10,47; 193 voxels; x, y, z = 38, 36, −2) och 3) höger caudate (297 voxels ; x, y, z = 10,8,10) (p <0.05, korrigerad). Det fanns inga områden där kontrollerna hade mer aktivitet än kokainanvändarna. Den vänstra (L) sidan av hjärnan visas på vänster sida av de två tvärgående bilderna. En höger sagital sektion visas också (R). Kluster är numrerade.

Under inkludering (i förhållande till vila) var det ingen signifikant skillnad i mönstret för hjärnaktivitet hos kokainanvändarna jämfört med kontrollerna. Under uteslutningen (i förhållande till vila) hade kokainanvändare signifikant mer aktivitet än kontroller i cingulära gyrus (Brodmann Area 6,24,32; 536 voxels; x, y, z = -2, -14, 64) och postcentral gyrus (Brodmann Area 2,3 249 voxels; x, y, z = -54, -24, 48). Det fanns inga områden där kontrollerna hade mer aktivitet än kokainanvändarna.

3.4 Post sekundära analyser redovisar kön (Kompletterande Fig. 1). Som en undersökande analys utvärderade vi förhållandet mellan kön och hjärnans svar på social utslagning jämfört med inkludering i kontrollerna och kokainanvändarna. Den globala medelvärdessignaländringen extraherades för varje individ genom helhjälpsvaxelvis beräkning från inbördes kontrastkartor av uteslutning och för inkludering. De genomsnittliga och standardavvikelserna för dessa globala signalvärden sammanställdes sedan för alla individer i var och en av de fyra grupperna (kokain som använder män, kokain använder kvinnor, kontrollmän, kontrollkvinnor). Gruppeffektstorlekar beräknades sedan och jämfördes mellan grupper (G * Power 3.0.10). En bedömning av den genomsnittliga hela hjärnans globala signalförändring till uteslutning jämfört med inkludering visade att det var en förutsägbar ordning av de totala effektstorlekarna mellan grupper. En visuell skildring av rangordningen för hjärnans svar på social ostracism visas i Kompletterande Fig. 1 vari effektstorlekarna var störst för kokainanvändningen (D = 0.94) och kontrollkvinnor (0.89). Medan kokain som använde män (D = 0.69) och kontrollmän (D = 0.53) också hade starka, men mer blygsamma förändringar i BOLD-signalen under uteslutning i förhållande till inklusion. En noggrann inspektion av dessa data visar också att kokainen som använde kvinnor och män hade lägre BOLD-signal än kontroller vid inklusion, vilket stämmer överens med tidigare data som visar ett allmänt hypofonalt svar på icke-läkemedelsrelaterade fMRI-uppgifter. Som förväntat med tanke på att den relativt låga samplingsstorleken inkluderade könsbestämning i den generella linjära modellen som användes i primärkontrasterna, gav det inte någon signifikant interaktion mellan kön och läkemedel som använde gruppen.

3.5. Post sekundära analyser redovisar påverkan

För att ytterligare utforska förhållandet mellan de förhöjda depressionpoängen hos kokainanvändarna och deras svar på social utestängning genomfördes en posthoc-analys. Det fanns en huvudsaklig effekt av depressiva symtom på värdena vid baslinjen på egenvärdesinventeringen (F = 5.32, p = 0.02). Det fanns dock ingen signifikant korrelation mellan BDI-poäng och hjärnaktivitet relaterad till social utestängning. Denna analys gjordes genom att extrahera det genomsnittliga beta-värdet (parameteruppskattning) från de tre funktionella ROI: erna som var signifikant större hos kokainanvändare i förhållande till kontrollerna under Cyberball social exclusion-uppgift. Dessa värden korrelerades sedan med poäng på Beck's Depression Inventory (BDI) och Speilberger Test of Anxiety Inventory (STAI) och korrigerades för flera jämförelser för att avgöra om det fanns ett signifikant samband mellan baslinjepåverkan hos kokainanvändare och deras neurala svar på social utslagning. . Det fanns inga signifikanta korrelationer mellan STAI-poäng och hjärnaktivitet under social utslagning. Inget av måtten på baslinjens självvärde eller demografiska variabler var oberoende prediktorer för hjärnans respons på social utestängning i dessa ROI.

4. Diskussion

Den emotionella smärtan som är förknippad med social utslagning är en mycket stark aspekt av den mänskliga erfarenheten. Tidigare neuroimaging studier har visat att den "emotionella smärtan" som hör samman med social utslagning är förenad med aktivitet i samma nätverk av hjärnregioner som är involverade i behandling av fysisk smärta (). I den föreliggande studien har vi replikerat många av dessa resultat hos friska individer och utvidgat även dessa observationer till en befolkning av missbrukare som kan vara särskilt utsatta för effekterna av social utslagning. I överensstämmelse med vår hypotes uppvisar kokainanvändare ett större funktionellt hjärnansvar på social utslagning än kontroller. Dessa skillnader var störst i den främre mellersta cingulära cortexen, ett område som involverade både negativ påverkan och smärta () och medial prefrontal cortex inklusive Brodmann områden 9 / 10. Dessa data tyder på att den välkända känsligheten för social utslagning som observerats hos missbrukare av substanser kan vara relaterad till en underliggande affektiv dysregulering.

4.1. Social smärta och cingulatet

Som svar på social utslagning hade kokainanvändarna ett signifikant större neuralt svar i den cingulära cortexen än de friska kontrollerna. Detta utökar data från en tidigare social ostracismuppgift som visade att i hälsosamma kontroller var den cingulära cortexen en av hjärnregionerna som drabbades mest av uteslutning från ett simulerat bollkastningsspel (). Konsistensen av dessa resultat tyder på att, förutom den traditionella rollen i behandling av fysisk smärta och förväntningsövervakning, kan zonen mellan den främre och mittcingulära gyrus också vara involverad i behandling av social smärta. Detta är kompatibelt med en nyligen omprövad litteratur om den cingulära cortexen som föreslår att den cingulära cortexen representerar ett nav där information om smärta, bestraffning och negativa erfarenheter är kopplade till motorcentra som är ansvariga för att uttrycka känslor i ansiktet (). I denna tolkning är det möjligt att den främre mellersta cingulära cortexen representerar ett sensibiliserat nav i kokainanvändare där det förhöjda svaret på social smärta hos kokainanvändare är kopplat till förhöjd aktivitet i nedströms limbisk relaterad krets.

4.2. Lateral prefrontal cortex och drogmissbruk

Förutom den främre mittcingulära cortexen hade kokainanvändarna i denna studie också ett signifikant starkare svar än kontroller i den laterala prefrontala cortexen (Brodmann Area 10) under social utslagning. Brodmann Area 10 är det största konsekventa cytoarkitekturområdet i hjärnan. De laterala aspekterna av BA 10 är involverade i flera av kognitiva processer inklusive uppehållande uppmärksamhet, prospektiv planering, set-shifting och komplext beslutsfattande (). Trots ett relativt lågt antal celler, är detta område starkt arboriserat och mottar afferenter huvudsakligen från närliggande prefrontala regioner (). Detta har lett till tolkningen att detta område är inblandat i första hand med informationsintegration, såsom prospektivt eller avsiktligt tänkande (), utredande beslut i närvaro av osäkerhet () och utvärdering av handlingsresultat (). I överensstämmelse med denna tolkning har flera bildbehandlingsstudier dokumenterat att de dåliga resultaten av kokainanvändare på kognitiva uppgifter är relaterade till avvikande aktivitet i BA10 (se: ).

4.3. Även om aktivitet i lateral prefrontal cortex under kognitiva uppgifter är väl etablerad

Denna studie visar att kokainanvändare har förhöjd aktivitet inom området "kognitiv integration" när de möter en social uteslutning. En tolkning är att kokainanvändare har svårare att integrera förändringen i den sociala strukturen (inkludering till uteslutning) än kontrollerna. Denna observation stöder nya fynd som tyder på kognitiv dysfunktion hos kokainanvändare är relaterad till deras verkliga sociala dysfunktion (). En annan synpunkt är att BA10 och orbitofrontal cortex är de enda kortikala områdena med ett förhöjt BOLD-svar efter direkt kokainadministration () och vilolägesanslutningen försämras i denna region i förhållande till friska kontroller (; ). Även om detta inte kan redovisa skillnaderna mellan uteslutning och inklusion mellan grupperna, tyder det på att detta hjärnområde kan vara mer reaktivt hos individer som har år av exponering för kokain.

4.4. Förhöjd aktivitet i caudatkärnan

Förutom en ökning av dessa kortikala områden hade kokainanvändare i den aktuella studien också ett förhöjt BOLD-svar i caudatkärnan. Caudatkärnan hos människor är funktionellt heterotopisk, där de ventrala aspekterna av caudatet är involverade i limbisk upphetsning och har hög anslutning till den mediala prefrontala och orbitala prefrontala cortexen, medan de dorsala sidodelarna av caudatet är involverade i kognitiv behandling och vana bildande . Dessa dorsala laterala aspekter av kaudatet har högre anslutningsförmåga med den dorsolaterala prefrontala cortexen ().

Från missbrukets perspektiv är kaudatet allmänt inblandat i målriktat och motiverat beteende () och är aktiv under cue-framkallade begär (; ). Caudaten har ökat BOLD-signalen när användarna rapporterar att de känner sig rusa och höga från kokainadministrationen (; ). Relevant för denna studie, i en studie med patienter som behandlades för kokainmissbruk, fann Sinha och kollegor att när kokainanvändare fick instruktioner att föreställa sig stressiga situationer medan de var i skannern, hade de ökat BOLD-signalen i kaudatet. Aktivering i kaudatet under denna stressuppgift var också associerad med en ökning av kokainbehovet ().

4.5. Kön

I den nuvarande undersökningen av social utslagning på hjärnaktivitet och subjektivmätning av välbefinnande avslöjade post-hoc exploratory analyser av data att effekten av social utslagning i hjärnan var högre hos kvinnorna än männen och inom varje könsklass kokainanvändarna hade ett högre svar än kontrollerna. Ur ett perspektiv är detta överraskande med tanke på att tidigare studier i friska kontroller har misslyckats med att finna effekter av kön på hjärnans svar på social utslagning (). Ur ett annat perspektiv är det dock välkänt att kvinnor upplever större subjektiv nöd och har en högre hjärtfrekvensrespons på stress än män (; ; ). Vidare bland kokainanvändarna har kvinnor ett större subjektivt svar (; ) och hjärnrespons () till stressorer jämfört med manliga kokainanvändare. Vår oförmåga att upptäcka könseffekter i den fullständiga faktoriell designen kan troligen hänföras till otillräcklig kraft - vilket förväntas med tanke på att denna studie inte ursprungligen var avsedd att utvärdera könsspecifika effekter. Med detta sagt, förutsäger den förutsägbara skillnaden i effektstorlek mellan kön och läkemedel med hjälp av grupper att ytterligare forskning bör göras på detta område. Specifikt behövs fler studier för att fullt ut kunna utvärdera potentiella interaktioner mellan hjärnans respons på social utslagning, kön och begär, särskilt i samband med de senaste uppgifterna som har uppstått i detta ämne ().

Precis som med många mänskliga avbildningsförsök i substansmissbrukare är det svårt att tillskriva skillnaderna i beteende- och hjärnansvar mot social utslagning enbart på effekterna av kokainanvändning. Detta gäller särskilt i det nuvarande provet, eftersom många av deltagarna ofta använde tobak regelbundet (15 av 18 var cigarettrökare), rökt marijuana ibland (4 av 18 hade positiv USD för marijuana vid studiebesöket) och konsumerade alkohol med höga räntor . Skillnader i svaret på social utslagning som observeras hos kokainanvändare kan också påverkas av andra vanliga comorbida faktorer som låg socioekonomisk status, höga nivåer av medicinsk och psykiatrisk comorbiditet. Förutom högre rökning och alkoholanvändning hade kokainanvändarna i den aktuella studien signifikant högre poäng på åtgärder av baslinjepåverkan än kontrollerna. Även om ingen av kokainanvändarna uppfyllde DSM-IV-kriterierna för större depressiv sjukdom eller generaliserad ångestsyndrom, kan dessa underliggande baslinjesymtom på depression och ångest ha påverkat svaret på social utslagning. För att ta itu med rollen som baslinjepåverkan hos våra kokainanvändare utfördes sekundära posthoc-analyser. Medan dessa analyser visade en positiv korrelation mellan baslinjen depressiva symtom och hjärnans respons på social utslagning i BA10 och mittencingulatet hos kokainanvändarna, var det inte korrigerande för flera jämförelser. Återigen var emellertid inte studien initialt utformad för att utvärdera denna hypotes, och därför kan framtida studier kanske överväga detta som variabel att överväga i framtiden.

4.6. begränsningar

Även om resultaten av den aktuella undersökningen stöder och utökar tidigare utredningar, finns det några begränsningar som måste beaktas vid tolkningen av resultaten. Som med många undersökningar av mänskliga drogmissbruk är det svårt att isolera en socialt och demografiskt anpassad kontrollgrupp som inte har någon historia av drogmissbruk. Även om kokainanvändarna inte var beroende av något annat olagligt ämne än kokain, hade de inte heller en diagnoshistoria med en annan Axis 1-störning, de var mer benägna att röka cigaretter, hade högre nivåer av depressions- och ångestsymptom i baslinjen och en lägre IQ än kontrollerna. Bland rökarna är det möjligt att deras prestanda på uppgiften kan ha påverkats av en mild tillbakadragning från cigaretter baserat på en tidigare rapport att visuella informationsbehandlingsunderskott kan detekteras så tidigt vid 30 min efter den sista cigaretten (). Medan skillnader i dessa variabler kan betraktas som en svaghet i denna undersökning ur ett vetenskapligt perspektiv, är dessa faktorer kända att samexistera med missbruksstörningar i befolkningen. Detta ökar sannolikheten för att dessa resultat kommer att generaliseras till befolkningen av kokainberoende individer som helhet. Kokainanvändarna i denna studie hade också alla en positiv urinmedicinsk skärm för kokain. Det är inte klart om dessa resultat skulle vara annorlunda i en grupp av behandling som söker kokainanvändare som försökte upprätthålla avhållsamhet från kokain eller en grupp kokainanvändare som nyligen inte använt kokain. Det är möjligt att dessa kohorter kan ha olika känslighet för effekterna av social utslagning. Vidare är observationen att affektiva symptom är korrelerade med hjärnans svar på social utslagning ett element till litteraturen om social ostracism som inte hade tagits upp tidigare. Detta öppnar en intressant aveny för att undersöka rollen av subkliniska depressiva symtom på hjärnaktivitet under social stress i icke-drog med användning av populationer också.

Det finns flera andra viktiga frågor som inte kan hanteras på ett robust sätt i denna studie, inklusive könens roll i det neurala svaret på social utslagning, effekterna av social ostracism vid begär och effekten av positiva urinmedicinska skärmar på resultaten. För att undvika eventuella skadliga effekter av nikotinuttagning på prestanda fick alla deltagare möjlighet att röka på begäran upp till en timme före bildförvärv (; ). Alla kokainanvändare i den aktuella studien hade positiva urinskärmar för kokain vid scanningstiden. De blev ombedda att avstå från natten innan och det fanns inga tecken på akut berusning i någon av deltagarna. Detta beslut gjordes baserat på kunskapen om att användare med positiva uriner är mindre försämrade på multipla kognitiva prestationsåtgärder än användare med negativa urindrogsskärmar (), liksom vår önskan att minimera eventuella framträdande effekter av begär på svaret på social utslagning. Medan en stor del av litteraturen tyder på att akut stress är förknippad med förhöjt begär (, ), krävs framtida studier för att avgöra huruvida hjärnans respons på social stress är förknippad med förhöjt begär.

4.7. Sammanfattning och framtida riktningar

Resultaten av denna undersökning visar att kroniska kokainanvändare har ett signifikant större neuralt svar på social ostracism än icke-läkemedel som använder kontroller, i hjärnområden som är inblandade i behandling av negativ påverkan och fysisk smärta. Dessa resultat är förenliga med en stor mängd bevis som föreslår att substansberoende individer kan vara mer utsatta för social utslagning eller ostracism från sina kamrater. Dessa data visar emellertid också att det är sannolikt ett starkt förhållande mellan baseline depressiva symtom och kön vid att förutsäga svaret på en social stressor som social utslagning. Tillsammans betraktar dessa observationer att kokainanvändare är mer utsatta för effekterna av social utslagning än deras icke-läkemedel med hjälp av motsvarigheter. Dessa data ger ett fönster till potentiella behandlingsmål (t.ex. inriktning på depression kan mildra de negativa effekterna av social stress) samt öka medvetenheten om att det kan finnas viktiga läkemedels- och könsrelaterade skillnader i effekterna av social utslagning i hjärnan. Framtida studier med högre tidsmässiga upplösningsbilder (t.ex. multibandbilder) i populationer med några av samma comorbiditeter som dessa kokainanvändare (t.ex. tunga alkoholanvändare, rökare, individer med hög depressiv symptom) kan bidra till att bestämma den tidsmässiga profilen för dessa hjärnresponser till uteslutning och specificiteten att dessa framväxande känslor måste kräva kokain eller drog-cue-reaktivitet i stort.

Finansiella uppgifter

Författarna förklarar inga ekonomiska intressekonflikter. Denna forskning stöddes av NIH-bidrag R01DA036617 (Hanlon), K01DA027756 (Hanlon), R01DA009085 (Porrino).

Tack

Författarna skulle vilja erkänna Mack D. Miller, Anna Lack, Ph.D., Marla Torrence och William DeVries för deras hjälp med Cyberball fMRI-uppgiftsutveckling, dataanalysering, patientrekrytering och manuskriptpreparation.

fotnoter

Bilaga ATilläggsuppgifter till den här artikeln finns online på https://doi.org/10.1016/j.ynstr.2018.10.005.

 

Bilaga A. Kompletterande uppgifter

Följande är de kompletterande uppgifterna till den här artikeln:

Dataprofil:

Klicka här för att visa.(245 bytes, xml)Dataprofil

Fig. S1:

Klicka här för att visa.(164K, pdf)Fig. S1

Referensprojekt

  • Babor TF, Higgins-Biddle JC, Saunders JB, Monteiro MG World Health Organization; Genève, Schweiz: 2001. Alkohol Användningsstörningar Identifikationstest (AUDIT) Manual. []
  • Tillbaka SE, Brady KT, Jackson JL, Salström S., Zinzow H. Könskillnader i stressreaktivitet bland kokainberoende individer. Psykofarmakologi (Berlin) 2005;180: 169-176. [PubMed] []
  • Tillbaka SE, Hartwell K., DeSantis SM, Saladin M., McRae-Clark AL, Price KL Reaktivitet för provokation av laboratoriespecifikationer förutser återfall till kokain. Drogalkohol Beroende. 2010;106: 21-27. [PMC gratis artikel] [PubMed] []
  • Balleine BW, Delgado MR, Hikosaka O. Rollen av dorsalstriatum i belöning och beslutsfattande. J. Neurosci. 2007;27(31): 8161-8165. [PubMed] []
  • Beck A., Ward CH, Mendelson M., Mock J., Erbaugh J. En inventering för mätning av depression. Båge. Gen. Psykiatr. 1961;4: 561-571. [PubMed] []
  • Bolla K., Ernst M., Kiehl K., Mouratidis M., Eldreth D., Contoreggi C., Matochik J., Kurian V., Cadet J., Kimes A., Funderburk F., London E. Prefrontal cortical dysfunction hos misstänkta kokainmissbrukare. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 2004;16: 456-464. [PMC gratis artikel] [PubMed] []
  • Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, Kennedy DN, Makris N., Berke JD Akuta effekter av kokain på mänsklig hjärnaktivitet och känslor. Neuron. 1997;19(3): 591-611. [PubMed] []
  • Cacioppo JT, Hawkley LC Upplev social isolering och kognition. Trends Cognit. Sci. 2009;13(10): 447-454. [PMC gratis artikel] [PubMed] []
  • Chaplin TM, Hong K., Fox HC, Siedlarz KM, Bergquist K., Sinha R. Behavioral upphetsning som svar på stress och drogkänsla hos alkohol- och kokainmissbrukare jämfört med friska kontroller. Brum. Psychopharmacol. 2010;25: 368-376. [PMC gratis artikel] [PubMed] []
  • Courtney KE, Schacht JP, Hutchison K., Roche DJ, Ray LA Neurala substrat av cue-reaktivitet: associering med behandlingsresultat och återfall. Missbrukare. Biol. 2016;21(1): 3-22. 2016 Jan. [PMC gratis artikel] [PubMed] []
  • Cunha PJ, Bechara A., Andrade AG, Nicastri S. Beslutsfattande underskott kopplade till verklig social dysfunktion hos sprickkocainberoende individer. Am. J. Addict. 2011;20: 78-86. [PMC gratis artikel] [PubMed] []
  • Daw ND, O'Doherty JP, Dayan P., Seymour B., Dolan RJ Kortikala substrat för utforskande beslut hos människor. Nature. 2006;441: 876-879. [PMC gratis artikel] [PubMed] []
  • Dickerson SS, Kemeny ME Akuta stressorer och kortikala svar: en teoretisk integration och syntes av laboratorieforskning. Psychol. Tjur. 2004;130(3): 355-391. [PubMed] []
  • Eisenberger NI, Lieberman MD, Williams KD Skada avstötning? En FMRI-studie av social utslagning. Science. 2003;302: 290-292. [PubMed] []
  • Farb NA, Anderson AK, Bloch RT, Segal ZV Mood-länkade svar i medial prefrontal cortex förutsäger återfall hos patienter med återkommande unipolär depression. Biol. Psykiatri. 2011;70: 366-372. [PMC gratis artikel] [PubMed] []
  • Fox HC, Hong KI, Siedlarz K., Sinha R. Förbättrad känslighet för stress och drog / alkoholbehov hos avlägsna kokainberoende individer jämfört med sociala drinkare. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 796-805. [PMC gratis artikel] [PubMed] []
  • Garavan H., Pankiewicz J., Bloom A., Cho JK, Sperry L., Ross TJ Cue-inducerad kokainbehov: neuroanatomisk specificitet för narkotikamissbrukare och läkemedelstimuli. Am. J. Psykiatri. 2000;157(11): 1789-1798. [PubMed] []
  • Garrison KA, Potenza MN Neuroimaging och biomarkörer i beroendebehandling. Curr Psykiatri Rep. Dec. 2014;16(12): 513. [PMC gratis artikel] [PubMed] []
  • Goldstein RZ, Volkow ND Narkotikamissbruk och dess underliggande neurobiologiska grund: neuroimaging bevis för involvering av den främre cortexen. Am. J. Psykiatri. 2002;159: 1642-1652. [PMC gratis artikel] [PubMed] []
  • Gu H., Salmeron BJ, Ross TJ, Geng X., Zhan W., Stein EA. Mesokortikolimbiska kretsar försämras hos kroniska kokainanvändare som demonstreras av vilande funktionell anslutning. Neuroimage. 2010;53: 593-601. [PMC gratis artikel] [PubMed] []
  • Haber SN, Knutson B. Belöningskretsen: kopplar primatanatomi och mänsklig bildbehandling. Neuropsychopharmacology. 2010;35(1): 4-26. [PMC gratis artikel] [PubMed] []
  • Hanlon CA, Dowdle LT, Jones JL Biomarkers för framgång: Användning av neuroimaging för att förutsäga återfall och utveckla hjärnstimuleringsbehandlingar för kokainberoende individer. Int. Rev. Neurobiol. 2016;129: 125-156. [PMC gratis artikel] [PubMed] []
  • Hartgerink CH, van Beest I., Wicherts JM, Williams KD De ordinära effekterna av ostracism: en meta-analys av 120 Cyberball-studier. PloS One. 2015;10(5) [PMC gratis artikel] [PubMed] []
  • Hendricks PS, Ditre JW, Drobes DJ, Brandon TH Den tidiga tiden för att röka uttagseffekter. Psychopharmacology. Augusti 2006;187(3): 385-396. [PubMed] []
  • Kajantie E., Phillips DI Effekterna av kön och hormonell status på det fysiologiska svaret på akut psykosocial stress. Psychon. 2006;31: 151-178. [PubMed] []
  • Kilts CD, Gross RE, Ely TD, Drexler KP De neurala korrelaten av cue-inducerad längtan hos kokainberoende kvinnor. Am. J. Psykiatri. 2004;161(2): 233-241. [PubMed] []
  • Kirschbaum C., Wust S., Hellhammer D. Konsekventa könsskillnader i kortisolsvar mot psykisk stress. Psychosom. Med. 1992;54: 648-657. [PubMed] []
  • Koechlin E., Hyafil A. Anterior prefrontal funktion och gränserna för mänskligt beslutsfattande. Science. 2007;318: 594-598. [PubMed] []
  • Koob GF, Le Moal M. Drogmissbruk: hedonisk homeostatisk dysregulering. Science. 1997;278: 52-58. [PubMed] []
  • Kreek MJ, Koob GF Läkemedelsberoende: stress och dysregulering av hjärnbelöningsbanor. Drogalkohol Beroende. 1998;51: 23-47. [PubMed] []
  • Kross E., Berman MG, Mischel W., Smith EE, Wager TD Social avvisning delar somatosensoriska representationer med fysisk smärta. Proc. Natl. Acad. Sci. usa 2011;108: 6270-6275. [PMC gratis artikel] [PubMed] []
  • Kudielka BM, Kirschbaum C. Sexskillnader i HPA-axelsvar på stress: en recension. Biol. Psychol. 2005;69: 113-132. [PubMed] []
  • Kufahl PR, Li Z., Risinger RC, Rainey CJ, Wu G., Bloom AS Neurala svar på akut kokainadministration i den mänskliga hjärnan detekterad av fMRI. Neuroimage. 2005;28: 904-914. [PubMed] []
  • Okuda J., Fujii T., Ohtake H., Tsukiura T., Yamadori A., Frith CD Different involvering av regioner av rostral prefrontal cortex (Brodmann area 10) i tid- och händelsebaserat prospektivt minne. Int. J. Psychophysiol. 2007;64: 233-246. [PubMed] []
  • Petrides M., Pandya DN Efferent associeringsvägar från rostral prefrontal cortex i macaque apa. J. Neurosci. 2007;27: 11573-11586. [PubMed] []
  • Potenza MN, Hong KI, Lacadie CM, Fulbright RK, Tuit KL, Sinha R. Neurala korrelater av stressinducerat och cue-inducerat läkemedelsbehov: influenser av kön och kokainberoende. Am. J. Psykiatri. 2012;169: 406-414. [PMC gratis artikel] [PubMed] []
  • Ramnani N., Owen AM Anterior prefrontal cortex: Inblick i funktion från anatomi och neuroimaging. Nat. Rev. Neurosci. 2004;5: 184-194. [PubMed] []
  • Risinger RC, Salmeron BJ, Ross TJ, Amen SL, Sanfilipo M., Hoffmann RG Neurala korrelater av hög och längtan under kokain självadministration med användning av BOLD fMRI. Neuroimage. 2005;26(4): 1097-1108. [PubMed] []
  • Seeley WW, Menon V., Schatzberg AF, Keller J., Glover GH, Kenna H. Dissocierbara inneboende anslutningsnät för salamibehandling och verkställande kontroll. J. Neurosci. 2007;27(9): 2349-2356. [PMC gratis artikel] [PubMed] []
  • Shackman AJ, Salomons TV, Slagter HA, Fox AS, Winter JJ, Davidson RJ Integrationen av negativ påverkan, smärta och kognitiv kontroll i cingulära cortex. Nat. Rev. Neurosci. 2011;12: 154-167. [PMC gratis artikel] [PubMed] []
  • Sinha R., Catapano D., O'Malley S. Stressinducerad begär och stressrespons hos kokainberoende individer. Psychopharmacology. 1999;142: 343-351. [PubMed] []
  • Sinha R., Fuse T., Aubin LR, O'Malley SS Psykologisk stress, drogrelaterade signaler och kokainbehov. Psychopharmacology. 2000;152: 140-148. [PubMed] []
  • Sinha R., Lacadie C., Skudlarski P., Fulbright RK, Rounsaville BJ, Kosten TR Neural aktivitet associerad med stressinducerad kokainbehov: en funktionell magnetisk resonansbildningsstudie. Psychopharmacology. 2005;183: 171-180. [PubMed] []
  • Sinha R., Talih M., Malison R., Cooney N., Anderson GM, Kreek MJ Hypothalamus-hypofys-adrenalaxel och sympatho-adreno-medullära svar under stressinducerade och läkemedelscueinducerade kokainbehovstillstånd. Psychopharmacology. 2003;170: 62-72. [PubMed] []
  • Sinha R., Garcia M., Paliwal P., Kreek MJ, Rounsaville BJ Stressinducerad kokainbehov och hypotalamus-hypofys-adrenal respons är prediktiva för kokainrelaterad utfall. Båge. Gen. Psykiatr. 2006;63(3): 324-331. [PubMed] []
  • Spielberger CD 1984. State-trait ångest Inventory för vuxna (STAI-Y). Mind Garden. Menlo Park, CA USA. []
  • Waldrop AE, Price KL, Desantis SM, Simpson AN, Back SE, McRae AL Gemenskapsbyggande kokainberoende män och kvinnor svarar annorlunda mot sociala stressorer jämfört med kokainanordningar. Psychon. 2010;35: 798-806. [PMC gratis artikel] [PubMed] []
  • Wang H., Braun C., Enck P. Hur hjärnan reagerar på social stress (utestängning) - en översiktlig granskning. Neurosci. Biobehav. Varv. 2017;80: 80-88. 2017 september [PubMed] []
  • Wang Z., Faith M., Patterson F., Tang K., Kerrin K., Wileyto EP Neurala substrat av abstinensinducerade cigarettbegärningar hos kroniska rökare. J. Neurosci. 2007;27: 14035-14040. [PMC gratis artikel] [PubMed] []
  • Williams KD, Cheung CK, Choi W. Cyberostracism: effekter av att ignoreras via Internet. J. Pers. Soc. Psychol. 2000;79: 748-762. [PubMed] []
  • Xu J., Mendrek A., Cohen MS, Monterosso J., Simon S., Jarvik M. Effekt av cigarettrökning på prefrontal kortikal funktion hos icke-ryska rökare som utför stroop-uppgiften. Neuropsychopharmacology. 2007;32: 1421-1428. [PMC gratis artikel] [PubMed] []