KOMMENTAR: Stress kan öka sårbarheten mot missbruk. 
Kronisk stress, narkotikamissbruk och sårbarhet mot missbruk
Rajita Sinha Ann NY Acad Sci. Författarens manuskript; tillgänglig i PMC 2009 August 26. Publicerad i slutredigerad form som: Ann NY Acad Sci. 2008 oktober; 1141: 105-130. doi: 10.1196 / annals.1441.030. Institutionen för psykiatri, Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut, USA Adress för korrespondens: Rajita Sinha, Ph.D., Professor, Psykiatriska institutionen, Direktör, Yale Tvärvetenskapligt stresscenter, Yale University School of Medicine, 2 Church Stress Söder, Suite 209, New Haven, CT 06515. Röst: + 203-974-9608; fax: + 203-974-7076. E-post: [e-postskyddad]
Abstrakt
Stress är en välkänd riskfaktor i utvecklingen av missbruk och i missbrukets återfallssår. En rad populationbaserade och epidemiologiska studier har identifierat specifika stressorer och individuella nivåvariabler som är förutsägda för substansanvändning och missbruk. Preklinisk forskning visar också att stressexponering ökar läkemedlets självadministrering och återställer läkemedelssökning hos drogupplevda djur. De skadliga effekterna av tidigt livsstress, barnmangel och ackumulerad motgång till förändringar i kortikotropinfrisättningsfaktorn och hypotalamus-hypofysen-binjuraxeln (CRF / HPA), extrahypotalamisk CRF, den autonoma upphetsningen och de centrala noradrenerga systemen presenteras också . Effekterna av dessa förändringar på de kortikostriatal limbiska motivations-, inlärnings- och anpassningssystemen som innefattar mesolimbisk dopamin, glutamat och gamma-amino-smörsyra (GABA) -vägar diskuteras som den underliggande patofysiologin associerad med stressrelaterad risk för missbruk. Effekterna av regelbunden och kronisk narkotikamissbruk vid förändringar i dessa stress- och motivationssystem granskas också, med särskild uppmärksamhet på effekterna av dessa anpassningar på spänningsreglering, impulskontroll och förebyggande av kompulsiv läkemedelssökning och återfallsmottaglighet. Slutligen presenteras forskningsbrister för att främja vår förståelse av sambandet mellan stress och missbruk, med hopp om att hanteringen av dessa obesvarade frågor kommer att påtagligt påverka nya förebyggande och behandlingsstrategier för att ta itu med sårbarhet mot missbruk.
Beskrivning
Stress har länge varit känt för att öka sårbarheten mot missbruk. Det senaste decenniet har lett till en dramatisk ökning av förståelsen av de bakomliggande mekanismerna för denna förening. Beteende- och neurobiologiska korrelationer identifieras, och vissa tecken på molekylära och cellulära förändringar i samband med kronisk stress och missbruk har identifierats. Mänskliga studier har gynnats av framväxten av sofistikerade hjärnbildningsverktyg och korsundersökningen av laboratorieinducerade metoder för stress och begär och deras koppling till specifika hjärnregioner i samband med belöning och missbruksrisk. Detta dokument fokuserar främst på sambandet mellan stress och missbruk hos människor men drar också från den bredare djurlitteraturen för att stödja de föreslagna hypoteserna. En definition av stress och dess neurala grundpunkter presenteras med särskild tonvikt på dess effekter på motivation och beteende. I samband med starka epidemiologiska bevis som sammanbinder tidig barndom och vuxen motgång och risk för missbruk, presenteras resultat från grundläggande och mänsklig forskning som pekar på förmodade mekanismer som ligger till grund för denna förening. En kritisk roll ses för prefrontala kretsar som är inblandade i adaptivt lärande och verkställande funktion, inklusive kontroll av nöd och önskemål / impulser i sambandet mellan stress och missbruksrisk. Flera frågor kvarstår emellertid oanvända för att förstå stressrelaterad missbruksrisk och dessa granskas för att informera framtida forskning. Slutligen undersöks effekterna av kronisk narkotikamissbruk på stress- och belöningsbanor, särskilt med avseende på återfallsrisk. Framtida riktlinjer för att hantera stressrelaterad återfallsrisk i kliniska inställningar diskuteras också.
Stress, känslor och adaptiv beteende
Termen "stress" avser processer som involverar uppfattning, bedömning och respons på skadliga, hotande eller utmanande händelser eller stimuli. 1-3 Stressupplevelser kan vara emotionellt eller fysiologiskt utmanande och aktivera stressresponser och adaptiva processer för att återfå homeostas. 2,4- 6 Exempel på känslomässiga stressorer innefattar interpersonell konflikt, förlust av relation, död hos en nära familjemedlem och förlust av ett barn. Vanliga fysiologiska stressorer är hunger eller matbrist, sömnstörning eller sömnlöshet, extrem hyper- eller hypotermi och läkemedelsuttagstillstånd. Dessutom tjänar regelbunden och binge användning av många psykoaktiva läkemedel som farmakologiska stressorer. Denna typ av konceptualisering möjliggör separat behandling av (1) interna och externa händelser eller stimuli som utövar krav eller belastning på organismen. (2) de neurala processerna som utvärderar kraven och bedömer tillgängligheten av adaptiva resurser för att klara kraven (bedömning); (3) den subjektiva, beteendemässiga och fysiologiska aktiviteten som signalerar stress mot organismen; (4) neuroadaptations i emotionella och motivativa hjärnsystem som är förknippade med kronisk stress; och (5) beteendemässig, kognitiv och fysiologisk anpassning som svar på stressorer.
Medan stress ofta är förknippat med negativ påverkan och nöd, kan det innefatta "bra stress" som bygger på externa och interna stimuli som är milda / måttligt utmanande men begränsade i varaktighet och resulterar i kognitiva och beteendemässiga svar som ger en känsla av behärskning och prestation och kan uppfattas som trevlig och spännande. 1,3,6,7 Sådana situationer är beroende av adekvat motivation och verkställande funktion för att uppnå målriktade resultat och homeostas. 3,6,8 Men den mer långvariga, upprepade eller kroniska stressen, till exempel tillstånd som är associerade med ökad intensitet eller persistens av nöd - desto större är okontrollerbarheten och oförutsägbarheten i den stressiga situationen, sänker känslan av behärskning eller anpassningsförmåga och större magnitud av stressresponsen och risken för bestående homeostatisk dysreglering. 1,6,9-11 Således är intensitetsdimensionerna , kontrollerbarhet, förutsägbarhet, behärskning och anpassningsförmåga är viktiga i understa nding rollen av stress i ökad risk för maladaptive beteenden som beroende.
Uppfattningen och bedömningen av stress beror på specifika aspekter av presenterande externa eller interna stimuli, personlighetsdrag, tillgång till interna resurser (inklusive individens fysiologiska tillstånd), tidigare emotionellt tillstånd (inklusive övertygelser och förväntningar) och specifika hjärnregioner som medierar bedömning av stimuli som störande och de resulterande fysiologiska, beteendemässiga och emotionella upplevelserna och adaptiva svaren. Hjärnområdena såsom amygdala-, hippocampus-, insula- och orbitofrontala, mediala prefrontala och cingulära cortices är involverade i uppfattningen och bedömningen av känslomässiga och stressiga stimuli och hjärnstammen (locus ceruleus och besläktade upphetsområden), hypotalamus, talamus, striatala och limbiska regioner är inblandade i fysiologiska och emotionella reaktioner. Tillsammans bidrar dessa regioner till erfarenheten av nöd. Fysiologiska svar manifesteras genom de två huvudspänningsvägarna, nämligen kortikotropinfrigörande faktor (CRF) som frigörs från hypotalamuskärnan (PVN) i hypotalamusen, vilket stimulerar adrenokortikotrofinhormon från den främre hypofysen, som därefter stimulerar utsöndringen av kortisol / kortikosteron från binjurarna och det autonoma nervsystemet, som samordnas via sympathoadrenala medulära (SAM) system.4,12
Dessutom har CRF omfattande inflytande i extrahypotalamiska regioner över de kortikostriatal limbiska regionerna och spelar en kritisk roll för att modulera subjektiva och beteendestressresponser. 13 Vidare är centrala katekolaminer, särskilt noradrenalin och dopamin, involverade i modulerande motivationsvägar för hjärnan (inklusive ventral tegmental area eller VTA, nucleus accumbens [NAc] och medial prefrontal [mPFC] regioner) som är viktiga för att reglera nöd, utöva kognitiv och beteendeskontroll och förhandla beteende- och kognitiva svar som är kritiska för anpassning och homeostas. 8,14,15 Den hypotalamiska och extrahypotalamiska CRF-vägar och centrala catechoaminer inriktar hjärnans motivationsvägar för att kritiskt påverka adaptiva och hemostatiska processer. Till exempel är olika delar av den mediala prefrontala cortexen involverade i högre kognitiva eller verkställande kontrollfunktioner, såsom kontroll och inhibering av impulser, reglering av nöd, fokusering och skiftande uppmärksamhet, övervakningsbeteende, koppling av beteenden och konsekvenser över tid, övervägande av alternativ före skådespelande, och beslutsfattande. 16,17 Psykosociala och beteendemässiga forskare har elegant visat att med ökande nivåer av känslomässig och fysiologisk stress eller negativ påverkan finns en minskning av beteendekontroll och ökad impulsivitet och med ökande nackdelar och kronisk stress , större risken för missbildande beteenden.18-27 Neurobiologiska bevis visar att med ökande stressnivåer finns en minskning av prefrontal funktion och ökad limbisk-striatal nivåreaktion, vilket förhindrar lågt beteende- och kognitiv kontroll.28,29 Således är motivationshjärnan vägar är viktiga mål för hjärnsträcka ss kemikalier och tillhandahålla en viktig potentiell mekanism genom vilken stress påverkar missbruk sårbarhet.
Stress och utveckling av beroendeframkallande beteenden
Det finns en väsentlig litteratur om den betydande sambanden mellan akut och kronisk stress och motivationen att missbruka beroendeframkallande ämnen (se30 för granskning). Många av de stora missbruksteorierna identifierar också en viktig roll av stress i missbruksprocesser. Dessa sträcker sig från psykologiska modeller av missbruk som visar narkotikamissbruk och missbruk som en copingstrategi för att hantera stress, minska spänningar, självmedicinera och minska minskning av uttagsrelaterad nöd, 31-37 till neurobiologiska modeller som föreslår stimulanssensibilisering och stress allostasekoncept för att förklara hur neuroadaptations i belöning, inlärning och stressvägar kan öka begär, förlust av kontroll och tvång, huvudkomponenterna i övergången från tillfällig användning av ämnen till oförmågan att stoppa kronisk användning trots negativa konsekvenser, en nyckelfunktion av addiction.38-40 I det här avsnittet granskar vi de konvergerande bevislinjer som pekar på den kritiska rollen som stress spelar för ökad missbrukssårbarhet.
Kronisk motgång och ökad sårbarhet mot droganvändning
Det finns betydande bevis från befolkningsbaserade och kliniska studier som stöder en positiv koppling mellan psykosocial motgång, negativ påverkan och kronisk nöd och missbruk sårbarhet. Beviset på detta område kan kategoriseras i tre brett typer. Den första innehåller prospektiva studier som visar att ungdomar som står inför de senaste negativa livshändelserna visar ökad nivå av narkotikamissbruk och missbruk. 41-55 Negativa livshändelser som förlorad förälder, föräldra skilsmässa och konflikt, låg föräldrakontroll, fysiskt våld och missbruk, emotionell missbruk och försummelse, isolering och avvikande anknytning, och enförälders familjestruktur har alla varit förknippade med ökad risk för missbruk.
Den andra typen av bevis är sambandet mellan trauma och misshandel, negativ påverkan, kronisk nöd och risk för missbruk. Överväldigande bevis finns för en ökad koppling mellan sexuell och fysisk övergrepp mot barn och viktminskning och ökad drogbruk och missbruk. 56-60 Det finns också några bevis på att de senaste negativa livshändelserna och det fysiska och sexuella övergreppet vart och en utövar något oberoende risk för missbrukssår. 58 Förutom sexuella och fysiska övergrepp är negativa effekter och kroniska nödlägen förutsägda för missbrukssårbarhet. Resultaten visar att negativ påverkan, inklusive temperamentell negativ känslighet, är förknippad med substansmissbruk. 61-67 Flera studier har också visat en betydande samband mellan prevalensen av humör och ångestsjukdomar, inklusive posttraumatisk stressstörning (PTSD) och ökad risk för substansanvändning. 68-78 Eftersom stress är signifikant associerad med prevalensen av humör och ångestsjukdomar och kronisk psykiatrisk nöd, upptar 79,80 dessa föreningar frågan huruvida psykiatriska störningar som konceptualiseras som kroniska nödlägen kan i stor utsträckning stå för den betydande föreningen mellan stress och substansanvändning störningar.
I den tredje typen bevis från befolkningsstudier har den senaste forskningen undersökt livstidsexponering för stressorer och effekten av kumulativ motgång till missbrukssårbarhet efter att ha redovisat ett antal kontrollfaktorer såsom ras / etnicitet, kön, socioekonomisk status, tidigare missbruk av drog, prevalens av psykiatriska störningar, familjehistoria av substansanvändning och beteendemässiga och beteendeproblem.81,82 Kumulativ motgång eller stress bedömdes med hjälp av en checklista metod och genom att räkna antalet olika händelser som upplevdes under en given period under livslängden. Effekterna av distala (händelser som inträffade mer än 1 år tidigare) och proximal stressupplevelser (händelser under den senaste 1-årsperioden), och deras effekter på att uppfylla kriterier för substansanvändning, bedömdes också. Resultaten visar att det kumulativa antalet stressiga händelser var signifikant förutsägande för alkohol och narkotikamissbruk på ett dosberoende sätt, även efter att ha registre- rat kontrollfaktorer. Både distala och proximala händelser påverkades väsentligt och oberoende av missbrukssår. Vidare fanns de dosberoende effekterna av kumulativa stressorer på risk för missbruk för både könen och för kaukasiska, afroamerikanska och spanska rasande / etniska grupper. De typer av biverkningar som väsentligt förknippas med missbruk sårbarhet var föräldralös skilsmässa eller konflikt, övergivenhet, tvungen att leva bortsett från föräldrar, förlust av barn genom död eller borttagning, otrohet av betydande andra, förlust av hem till naturkatastrof, död av en nära emotionell övergrepp eller försumlighet, sexuella övergrepp, våldtäkt, fysisk misshandel av förälder, vårdnadshavare, familjemedlem, make eller annan betydande offer, offer för skottlossning eller andra våldshandlingar och observera våldsam viktimisering. Dessa representerar mycket stressiga och känslomässigt störande händelser, som typiskt är okontrollerbara och oförutsägbara i naturen. Tabell 1 sammanfattar typerna av livshändelser, kroniska stressorer, misshandel och individuella nivåvariabler associerade med missbruksrisk.
TABELL 1
Typer av skadliga livshändelser, trauma, kroniska stress och individuella nivåvariabler förutsägande för missbruksrisk
Stressexponering ökar initiering och eskalering av läkemedelsförvaltning
Det finns några bevis från djurstudier för att stödja uppfattningen att akut exponering för stress ökar initiering och eskalering av drogbruk och missbruk (se30,83 för recensioner). Exempelvis är det i djurmodeller, social nederlagsspänning, social isolering, svans och fotstöt, fasthållningsbelastning och nyhetsstress kända för att öka förvärvet av opiater, alkohol och psykostimulerande självadministrering, med förbehåll för stressortyp, genetisk bakgrund av djur och variationer per typ av läkemedel (se84-87 för recensioner). Även om det finns några negativa resultat indikerar andra tecken på att tidig livsspänning genom användning av förfaranden som neonatalisolering eller maternelseparation och långvariga och upprepade stressorer som representerar kroniska stressupplevelser, ökar självadministrering av nikotin, psykostimulerande medel och alkohol och / eller deras akuta beteendemässiga effekter.88-93 Kön spelar särskilt en viktig roll i stressrelaterad känslighet för de förstärkande effekterna av droger och i stressförbättring av självbehandling av droger. 93-97 På människor finns det väsentliga bevis från potentiella och longitudinella studier för att stödja effekterna av stress vid inlärning av narkotikamissbruk och eskalering hos ungdomar och unga vuxna. 24,98-109 Vidare finns det könsskillnader i effekterna av tidigt trauma och misshandel vid ökad risk för missbruk. 74,110-114 Laboratorieundersökningar som granskar Effekter av stressexponering vid narkotikamissbruk är begränsade till juridiska droger som alkohol och nikotin, av etiska skäl. Det finns emellertid bevis för att stress ökar dricks- och nikotinrökning (se83 för granskning), men effekterna av drickshistoria, motstridens historia, social stress och förväntningar är kända för att spela en roll i dessa experimentella studier.
Möjliga mekanismer underliggande stress effekter på missbruk Sårbarhet
Eftersom bevis som använder olika metoder har ackumulerats till stöd för en signifikant effekt av stress på risk för missbruk, undersöker detta avsnitt forskning om neurobiologiska länkar mellan stress och belöningssätt som aktiveras av missbruk. Det är välkänt att de förstärkande egenskaperna hos missbrukande läkemedel involverar deras aktivering av de mesolimbiska dopaminerga (DA) -vägarna, vilka inkluderar dopaminneuroner som har sitt ursprung i det ventrala tegmentala området och sträcker sig till ventralstriatum och prefrontal cortex (PFC) .115- 117 Denna väg är också inblandad i att tilldela salami till stimuli, belöningsprocesser och lärande och anpassning. 14,118 Mänskliga hjärnbildningsstudier stöder också dessa systems roll i läkemedelsbelöning, eftersom psykostimulanter, alkohol, opioider och nikotin alla aktiverar mesolimbiska DA-system, i synnerhet ventral och dorsalstriatum, och sådan aktivitet har förknippats med läkemedelsbedömningarna av hög eller eufori och begär. 119-126
Stressexponering och ökade nivåer av glukokortikoider (GC) förbättrar också dopaminfrisättningen i NAc.127-132 Suppression av GC genom adrenalektomi minskar extracellulära nivåer av dopamin under basala förhållanden och i svar på stress och psykostimulerande medel. 131,133 Hämmar kronisk GC DA-syntes och omsättning i NAc, 134, vilket tyder på att förändringar i hypotalamus-hypofys-adrenalaxeln och glukokortikoiderna kan påverka DA-överföringen signifikant. Det finns också bevis för att, liksom missbruk, stress och samtidiga ökningar av CRF och glukokortikoider, förbättras glutamataktiviteten i VTA, vilket i sin tur ökar aktiviteten hos dopaminerga neuroner. 135-138 Mänskliga hjärnbildningsstudier har vidare visat att stressrelaterade ökningar i kortisol är förknippade med dopaminackumulering i ventralstriatum, 125,139 och vissa bevis visar också att amfetamininducerad ökning av kortisol är associerad med både dopaminbindning i ventralstriatum och med betyg av amfetamininducerad eufori.140 Med tanke på att både stress och missbrukande medel aktiverar mesolimbiska vägar, det är inte överraskande att varje resulterar i synaptiska anpassningar i VTA-dopaminneuroner och i morfologiska förändringar i den mediala prefrontala cortexen. 87,136,141,142
Förutom en roll i belöning indikerar en växande kropp av human imaging-studier och prekliniska data att ventralstriatum också är involverad i aversiv konditionering, med erfarenhet av aversiv, smärtstimulerande och i väntan på aversiva stimuli. 143-146 Sådant bevis pekar på en roll för de mesolimbiska dopaminvägarna bortom belöningsprocesser och en som i större utsträckning innebär motivation och uppmärksamhet åt beteendemässigt svar under viktiga händelser (aversive eller appetitive). 147-150 Vidare är ytterligare regioner kopplade till mesolimbiska DA-vägarna och involverade i belöning, inlärning och adaptiv och målriktad beteende är amygdala, hippocampus, insula och besläktade corticolimbiska regioner. 118,151 Dessa regioner, tillsammans med mesolimbiska DA-vägarna, spelar en viktig roll vid interception, känslor och stressbehandling, impulskontroll och beslutsfattande och i de beroendeframkallande egenskaperna hos missbruk. 29,152
Stressmekanismer involverade i förvärv av läkemedels självförvaltning
Forskning har också undersökt huruvida stressrelaterade ökningar i förvärv av självhantering av droger medieras av kortikosteron (kortisol hos människor). Resultaten visar att HPA-aktiverad kortikosteronfrigöring är viktig för förvärv av självbehandling av läkemedel. 131,153-155-kortikosteronadministrering underlättar också psykomotoriska stimulanseffekter av kokain och morfin. 156 Vidare minskar GC-receptorantagonister injicerade i VTA morfininducerad lokomotorisk aktivitet, 157 antyder att aktivitet av GC-receptorer i VTA kan mediera dopaminberoende beteendeeffekter. Möss med deletion av GR-genen visar en dosberoende minskning av motivationen till självförvaltande kokain.158 Dessa data tyder på att HPA-relaterad kortikosteronfrisättning åtminstone delvis kan mediera dopaminförhöjningarna ses efter administrering av läkemedel.
Även om icke-humana primater inte har rapporterats i samband med kortisol-, dopamin- och läkemedelsförvaltning, finns det tecken på att stress relaterad till social subordination är förknippad med lägre nivåer av D2-receptorer och högre självhantering av kokain. 159 hos människor är positiva (PET) studier med användning av [11C] racloprid indikerar att akut stressexponering ökar dopaminfrisättningen i ventralstriatumet (VS). I en liten provstudie fann Pruessner och kollegor (2004) 139 att friska individer med låg moralsk vårdtid visade större dopaminfrisättning i ventralstriatum under en akut psykologisk stressuppgift jämfört med dem med en historia av hög tidig livsmedelsvård. Vidare korrelerades kortisolsvaret under stressuppgiften signifikant (r = .78) till VS-dopaminfrisättning. Oswald och kollegor (2005) 125 visade också att akut amfetaminutmaningsrelaterade subjektiva "höga" svar och samtidig ökning av dopamin i VS var var och en signifikant associerad med amfetamininducerade kortisolsvar. Mer nyligen har samma grupp också visat ett liknande signifikant samband mellan kortisolnivåer och dopaminfrisättning i USA med en psykologisk stressuppgift. 140 Även om dessa data stöder länken mellan stress / kortisol och dopaminöverföring, mänsklig forskning kopplar spänningsinducerade förändringar i VS-aktivitet eller dopaminbindning och risk för beroendeframkallande beteende behövs för att direkt upprätta sambandet mellan stress, mesolimbisk dopamin och missbruksrisk.
Tidigt liv och kronisk stress, dopamin-system och självbehandling av droger
Det finns växande bevis från grundläggande vetenskapliga studier att tidigt stress och kronisk stress påtagligt påverkar de mesolimbiska dopaminvägarna och spelar en roll vid självbehandling av droger. Upprepad och långvarig exponering för mödraseparation (MS) hos neonatala råttor förändrar signifikant utvecklingen av centrala CRF-vägar. 11 Dessa djur som vuxna visar överdrivna HPA och beteendemässiga reaktioner på stress. 160,161. Sådana fysiologiska och beteendeförändringar är associerade med förändrat CRF-mRNA-uttryck i PVN, ökad CRF-liknande immunreaktivitet i locus ceruleus (LC) och ökade CRF-receptornivåer i LC- och raphe-kärnorna. 11 De vuxna djuren visar också minskad negativ återkopplingskänslighet för glukokortikoider, 162 och dessa förändringar åtföljs av minskad GC receptoruttryck i hippocampus och frontal cortex. 11,163 Minskade GABA-receptornivåer i noradrenerga cellkroppsregioner i LC och minskad central bensodiazepin (CBZ) -receptornivåer i LC och amygdala har också rapporterats.164 Ännu viktigare visar MS-råttor signifikant förhöjda DA-svar på akut stress tillsammans med ökad stressinducerad beteendessensibilisering ation och robust beteendssensibilisering för psykostimulerande administrering. 11,143,165 Denna kors-sensibilisering av stress och missbruk av droger är associerad med ökad frisättning av DA i NAc, lägre NAc-kärn- och striatal DA-transportörsplatser och reducerade D3-receptorbindningsställen och mRNA nivåer i NAc-skalet. 166-168 Dessutom orsakar kronisk noradrenalinbrist förändringar liknande sensibilisering som kan relateras till förändringar i DA-signalvägar. 169,170
Tidig livslängd och långvarig och upprepad stress påverkar också utvecklingen av den prefrontala cortexen, en region som är starkt beroende av miljöupplevelser för mognad. 171 PFC, och särskilt rätt PFC, spelar en viktig roll både vid aktivering av HPA-axeln och autonoma svar på stress och vid reglering av dessa svar. 171 Till exempel leder lesioner av det ventromediala PFC till förbättrad HPA och autonoma responser på stress. Höga nivåer av glukokortikoidreceptorer finns också i PFC, och kronisk GC-behandling resulterar i en dramatisk dendritisk omorganisation av PFC-neuroner som liknar den som ses i hippocampus.172,173 Vidare resulterar tidigt postnatalt MS och social isolering i onormalt höga synaptiska densiteter i PFC och förändrade densiteter av DA och serotonin (5-HT) terminaler under den mediala PFC.174 Sociala nederlagspressen förändrar också återkoppling från PFC och bidrar till självbehandling av droger. 84 Mänskliga studier om neurobiologiska effekter av barnmordbehandling dokument neuroendokrin förändringar samt förändringar i storlek och volym av prefrontala, thalamiska och cerebellära regioner i samband med misshandel och med initiering av missbruk. 175,176 Tillsammans lyfter de data som presenteras i detta avsnitt upp betydelsen av stresseffekter på mesolimbiska och prefrontala regioner som är involverade i stressrelaterat beteende kontrollera.
Stress, självkontroll och missbruk Sårbarhet
Hög känslomässig stress är förknippad med förlust av kontroll över impulser och oförmåga att hämma olämpliga beteenden och fördröja tillfredsställelse. 20,177,178 Neurobiologiska data indikerar att stress påverkar katekolaminmodulering av prefrontala kretsar, vilket i sin tur försämrar verkställande funktioner som arbetsminne och självkontroll. 17,28,179 Det finns också ökande bevis för att ungdomar som riskerar missbruk av substanser som har upplevt flera av de stressorer som listas i tabell 1, är mer benägna att visa minskad känslomässig och beteendeskontroll och minskad självkontroll är förknippad med risken för missbruk och andra missförhållanden beteenden.104,152,180,181 Ungdomar med risk för missbruk är kända för att ha minskad verkställande funktion, låg beteendemässig och känslomässig kontroll, dålig beslutsfattande och högre nivåer av avvikande beteende och impulsivitet. 24,152,182-184 De kortikostriatal-limbiska dopaminvägarna har associerats med impulsivitet , beslutsfattande och missbruksrisk, 185,186 och som diskuterats i tidigare avsnitt är specifika regioner i denna väg, såsom VTA, NAc, PFC och amygdala, mycket mottagliga för spänningsrelaterad signalering och plasticitet i samband med tidigt livsstress och kroniska stressupplevelser. I en nyligen genomförd PET-bildningsstudie undersökte Oswald (2007) 187 effekterna av kronisk stress och impulsivitet på amfetamininducerad striatal dopaminfrisättning. Dessa fynd indikerade att impulsivitet med hög egenskap var associerad med trubbig höger VS-dopaminfrisättning. Emellertid modifierades dessa effekter med en signifikant interaktion med kronisk livshändelser stress. Med låg till måttlig stress var dopaminfrisättningen större i låga än hos högimpulserande ämnen, men med hög stress uppvisade båda grupperna låg DA-frisättning. Dessa fynd visar de viktiga effekterna av stress och impulsivitet på mesolimbisk dopaminöverföring och lyfter fram att båda faktorerna måste noggrant övervägas för att fullt ut förstå rollen av stress och impulsivitet på missbruksrisk.
Schematisk modell av stresseffekter på missbruk
Figur 1 presenterar en schematisk modell av stresseffekter på beroende. Det framhäver cross-sensibilisering av stress och drogmissbruk på specifika beteendemässiga och neurokemiska svar och indikerar de gemensamma neurobiologiska vägarna på vilka både stress och missbruksmissbruk agerar. Kolumn A listar tre typer av sårbarhetsfaktorer: (1) utvecklings- / individnivåfaktorer, såsom utveckling av frontal executive funktion, negativ känslighet, beteende / självkontroll, impulsivitet eller riskupptagning och förändrad initial känslighet för belöningseffekter av droger; (2) stressrelaterade sårbarhetsfaktorer såsom tidiga negativa livshändelser, trauma och barnmordbehandling, långvariga och kroniska stressupplevelser; och (3) genetiska influenser och familjehistoria av psykopatologi och missbruk, som inte har diskuterats här men har signifikanta interaktiva effekter på missbruksrisk och emotion och stressmarkörer. 188-194 Var och en av dessa faktorer kan påverka varandra för att väsentligt påverka förändringar i neurobiologiska vägar involverade i stressreglering och kognitiv och beteendekontroll (kolumn B). Specifika synaptiska förändringar i dessa vägar vid molekylära och cellulära nivåer118,195 utgör grunden för den mekanism genom vilken stress och individuella och genetiska faktorer i kolumn A interagerar för att öka risken för maladaptiva beteenden representerade i kolumn C. Modellen föreslår att stressupplevelser i närvaro av Dessa sårbarhetsfaktorer resulterar i maladaptiv stress och självkontroll som ökar risken för missbruk. Den specifika mekanismen genom vilken den maladaptiva stressreaktionen ökar denna risk inbegriper dysregulering i hjärnspänningskretsar, särskilt CRF- och NE-systemen, och deras interaktioner med mesokortikolimbicstriataldopaminvägarna och dess modulering av glutamat och GABA.114,196,197 Vidare föreslår nyligen bevis att stress regulatoriska molekyler, inklusive neuropeptider, såsom neuropeptid (NPY) endokannabinoider, och neuroaktiva steroider spelar en roll i missbrukssårbarhet.198-203
Figur 1 (MISSING)
En schematisk modell av stresseffekter på missbruk, som representerar kors-sensibilisering av stress och droger på beteendemässiga och neurokemiska svar, som medieras av stress- och belöningssätten. Kolumn A listar tre typer av sårbarhetsfaktorer: (1) utvecklings- / individnivåfaktorer, såsom utveckling av frontal executive funktion, negativ känslighet, beteende- / självkontroll, impulsivitet eller riskupptagning och förändrad initial känslighet för belöningseffekter av droger; (2) stressrelaterade sårbarhetsfaktorer såsom tidiga negativa livshändelser, trauma och barnmordbehandling, långvariga och kroniska stressupplevelser; och (3) genetiska influenser och familjehistoria av psykopatologi. Vart och ett av dessa faktorer påverkar varandra för att väsentligt påverka förändringar i neurobiologiska vägar involverade i stressreglering och kognitiv och beteendekontroll (kolumn B). Sådana förändringar åtminstone delvis förmedlar mekanismerna genom vilka stress och individuella och genetiska faktorer i kolumn A interagerar för att öka risken för maladaptiva beteenden representerade i kolumn C när en individ står inför stress- eller utmaningssituationer.
Narkotikamissbruk och missbruk och förändringar i stress- och belöningsbanor
Akut och kronisk drogbruk och förändringar i stressresponser
Akut administrering av de vanligast missbrukade drogerna som alkohol, nikotin, kokain, amfetamin och marijuana som aktiverar hjärnbelöningsbanor (mesokortikolimbiska dopaminerga system) aktiverar också hjärnspänningsvägar (CRF-HPA-axeln och de autonoma nervsystemet) med ökningar i plasma-adrenokortikotropiskt hormon (ACTH) och kortikosteron, förändringar i hjärtfrekvens och blodtryck och hudledningssvar. 204-217 Å andra sidan minskar akut exponering för opiater kortisolnivåer hos människor. 218,219 Regelbunden och kronisk användning av dessa läkemedel är också associerad med anpassningar i dessa system som är specifika av läkemedel. Exempelvis rapporteras förändringar i hjärtfrekvens och hjärtfrekvensvariation (HRV) med regelbunden och kronisk alkoholanvändning. 220-222 Hållbar ökning av HPA-axelfunktionen vid psykostimulanter och tolerans mot de inaktiverande effekterna av läkemedlet i fallet av morfin, nikotin och alkohol har också rapporterats.223-226 Dessa direkta effekter av missbrukande läkemedel på huvudkomponenterna i det fysiologiska stresssvaret stöder deras klassificering som farmakologiska stressorer.
Akuta abstinenstillstånd är förknippade med ökningar av CRF-nivåer i CSF, plasma ACTH, kortisol, norepinefrin (NE) och epinefrin (EPI). 38,211,216,227-231 Tidig abstinens är associerad med höga basala kortisolsvar och en trubbig eller undertryckt ACTH och kortisol svar på farmakologiska och psykologiska utmaningar hos alkoholister och kroniska rökare, medan hyperaktivitet hos HPA-hormoner som svar på metyrapon har rapporterats hos opiat- och kokainmissbrukare. 232-236 Vidare är uttag och avhållande från kronisk alkohol också förknippad med förändrad sympatisk och parasympatiska svar, 234,237-239 och förändrade noradrenerga reaktioner på yohimbinutmaning vid tidig abstinens från kokain har också observerats. 240 Alla ovanstående ändringar markerar de signifikanta effekterna av drogbruk och missbruk på fysiologiska stressreaktioner.
Även om akut läkemedelsbehandling ökar mesolimbisk dopamin, reglerar 241 regelbunden och kronisk användning av missbruksmedel och akutavstoppstillstånd ner mesolimbiska dopaminvägar med minskningar av basal och stimulerad dopamin som rapporterats i flera prekliniska studier. 242-251 Kronisk användning av kokain har också visats för att dramatiskt förändra centrala noradrenerga vägar i ventral- och dorsalstriatum, andra delar av för-hjärnan och den ventromediala prefrontala cortexen. 252,253 Human brain imaging-studier bekräftar dessa prekliniska data, med reducerade D2-receptorer och dopaminöverföring i frontal och ventralstriatum regioner i alkoholister och kokainmissbrukare vid akut utlagring och långvarigt tillbakadragande (upp till 3-4 månader). 254-256 Vidare var en avstängd dopaminfrisättning i ventralstriatum och anterior caudat associerad med att föredra att själv administrera kokain över att ta emot pengar i mänskliga kokainmissbrukare.257 Dessa förändringar är liknar effekterna av långvariga och upprepade stressorer på mesolimbisk dopamin och noradrenalinbrist som noterats i föregående avsnitt134,187,258 och ställer frågan huruvida kroniska läkemedelseffekter på extrahypotalamiska CRF-, noradrenerga eller glukokortikoidsystem åtminstone delvis kan modulera dessa dopaminrelaterade förändringar i kortikostriatala limbiska dopaminvägar.
Å andra sidan resulterar akut, regelbunden och kronisk exponering för droger i "sensibilisering" eller förbättrat beteende- och neurokemiskt svar på droger och stress. Synaptiska förändringar i VTA, NAc och medial PFC modulerad av glutamatpåverkan på dopaminneuroner och CRF- och noradrenerga effekter på DA- och icke-DA-vägar bidrar till beteendessensibilisering av stress och missbruksmissbruk. 210,259-262 Dessutom ökade nivåer av hjärnavledande neurotrofisk faktor (BDNF) i de mesolimbiska dopaminregionerna har associerats med ökad läkemedelssökning vid avhållande från kronisk drogbruk. 263,264 Vidare är beteendssensibilisering observerad med missbruk och stressbelastningar associerade med synaptiska förändringar i mesolimbiska dopaminområden, Särskilt VTA, NAc och amygdala, och sådana förändringar bidrar till kompulsiv läkemedelssökande. 118,265 Det finns således betydande fysiologiska, neurokemiska och beteendemässiga förändringar i stress- och dopaminerga vägar i samband med kronisk narkotikamissbruk, vilket i sin tur kan påverka krävande och tvångsmässiga söker, underhåll av narkotikamissbruk och risk för återfall. Det är inte helt klart hur länge dessa förändringar kvarstår eller i vilken utsträckning det finns återhämtning eller normalisering av dessa vägar och svar i relaterade funktionella svar.
Ändrade stressresponser och längtan efter kronisk drogmissbruk
Kliniska symptom på irritabilitet, ångest, känslomässig nöd, sömnproblem, dysfori, aggressiv beteende och läkemedelsbehov är vanliga vid tidig abstinens från alkohol, kokain, opiater, nikotin och marijuana. 30,266-269 En mild "negativ påverkan" och krävande tillstånd följder av efterdragen, förknippade med förändringar i stress- och dopaminvägarna. 37,197,250,270 Svårighetsgraden av dessa symtom har associerats med behandlingsresultat, med större beroende och abstinenssvårighet som förutsägs av sämre behandlingsresultat. 271-274 Narkotikabekämpning eller "vill" för drog är begreppsmässigt annorlunda än andra ångest och negativa påverkan på symtomen som det kommer från "önskan" eller en önskan om en hedonisk stimulans. Med kronisk narkotikamissbruk blir termen associerad med ett fysiologiskt behov, en hunger och en stark avsikt att söka upp det önskade objektet, därigenom representativt för de mer kompulsiva aspekterna av begär och läkemedelssökning som identifieras av missbrukare. 274-277 I synnerhet , begär och tvångssökning är starkt uppenbart i samband med stressexponering, läkemedelsrelaterade signaler och själva läkemedlet och kan bli en potent utlösare för återfall. 30,274,278-281 Flera nya missbruksmodeller har presenterat konceptet att detta ökade begär eller vilja av läkemedel är beteendemässig manifestation av molekylära och cellulära förändringar i stress- och dopaminvägarna som diskuterats i föregående avsnitt. Faktum är att något stöd för denna idé kommer från laboratorie- och bildstudier som sammanfattas nedan.
I mitt laboratorium har vi undersökt effekterna av stress och narkotikarelaterade indikeringar på läkemedelsbehov hos alkoholister, kokainberoende individer och naltrexonbehandlade, opiatberoende individer vid återhämtning. Narkotikabas och stressresponser bedömdes hos behandlingsförlovade, avhängiga, beroende personer som utsattes för stressiga och otrygga droglägessituationer och neutrala avkopplande situationer, genom att använda personliga guidade bildprocedurer som induktionsmetod. 282 Våra första fynd indikerade att beroende individer, stressbilder framkallade flera känslor av rädsla, sorg och ilska i jämförelse med allmänhetens stress, vilket ledde till ökningar av rädsla men ingen ilska eller sorg. Dessutom bildade bilder av personliga stressorer signifikanta ökningar i kokainbehovet, medan offentliga tal inte gjorde det. 283-285 Signifikanta ökningar av hjärtfrekvens, spottkortisol, läkemedelsbegäran och subjektiv ångest observerades också med bildbehandlingsexponering för stress- och nonstress drug cues jämfört med neutrala avkopplande signaler hos kokainberoende individer. 285 På senare tid har vi visat att stress och alkohol / narkotikarelaterade stimuli ökar på liknande sätt begär, ångest, negativa känslor och fysiologiska reaktioner hos avlägsna alkoholister och hos naltrexonbehandlade opiat -addicted individuals.286,287 Å andra sidan visar nyligen avstående alkoholister och rökare förändrade basala HPA-svar och ett undertryckt HPA-svar som mättes av kortisol för stress jämfört med deras oaddlade motparter288-290
I en mer omfattande bedömning av det biologiska stressresponset hos nyligen avhängiga kokainberoende individer rapporterade vi den korta exponeringen för stress och narkotikakanaler jämfört med neutrala avkopplande signaler aktiverade HPA-axeln (med ökningar av ACTH-, kortisol- och prolactinnivåer ) samt symptoadrenomedullära system, mätt av plasma norepinefrin och epinefrin nivåer. 282 Vidare fann vi lite bevis på återhämtning eller återgång till baslinjen i ACTH, NE och EPI nivåer ännu mer än 1 h efter exponering av 5-min . Dessa resultat utsträcktes för att direkt jämföra avhängiga kokainberoende individer till en demografiskt matchad grupp av hälsosamma sociala drinkare, genom att använda individuellt kalibrerad personligt känslomässig stress och drog / alkohol-cue-relaterade bilder jämfört med neutrala bilder. Fynden visade att kokainpatienter uppvisade en ökad känslighet för känslomässig nöd och fysiologisk upphetsning och högre nivåer av läkemedelsbehov för både stress och narkotikakoncentration jämfört med kontroller. 291 På samma sätt jämförde vi också 4-veckans avhängiga alkoholister till matchade sociala drinkare. Återvinningsalkoholerna vid avvikelse från 4 veckor visade större nivåer av basal hjärtfrekvens och spottkortisolnivåer jämfört med kontrolldrycker. Vid stress- och alkoholkänslighet visade de ständigt ökad subjektiv nöd, alkoholbehov och blodtryckssvar, men ett undertryckt hjärtfrekvens- och kortisolrespons jämfört med kontroller. 239 Intressant visar både kokainpatienter och alkoholister ökade ångest och negativa känslor under narkotikamissbruk exponering, medan sociala drinkare rapporterar lägre nivåer av negativ påverkan och ångest med alkohol-cue exponering. Dessa data ger direkta bevis på höga läkemedelsbehov och förändrade hedoniska reaktioner på både stress- och drogkänslor hos beroende personer jämfört med sociala drinkare (se Fig. 2). De indikerar också att förändringar i fysiologiska stressresponser är förknippade med höga nivåer av stressinducerad och cueinducerad begär och nödtillstånd. Ändringarnas karaktär är markerad av ökad känslomässig nöd, ökat begär, förändrade basala svar och trubbiga eller undertryckta fysiologiska svar hos avhängiga beroende personer jämfört med sociala drinkare.
Figur 2 (MISSING)
Medel- och standardfel för toppbegäran och ångestbetyg under exponering för stress, läkemedelsindikatorer och neutrala bildförhållanden. (A) Peak craving är signifikant högre hos avhållna alkoholister och kokainpatienter jämfört med sociala drinkare (P <0.0001). (B) Högsta ångestvärderingar är signifikant högre hos avhållna alkoholister och kokainpatienter jämfört med sociala drinkare (P <0.001). (Detaljerad statistik tillhandahållen i Fox et al.291 och Sinha et al.239)
Många studier har också undersökt hjärnregioner associerade med begär hos beroende personer. Exponering för läkemedelstecken kända för att öka begäret ökar aktiviteten i amygdala och regioner i frontala cortex, 292–294 med könsskillnader i amygdala aktivitet och frontal cortexrespons hos kokainberoende individer.295,296 Cue-inducerad begär efter nikotin, metamfetamin eller opiater aktiverar också regioner i prefrontalbarken, amygdala, hippocampus, insula och VTA (se Ref. 297). Eftersom stress också ökar läkemedelsbegäran undersökte vi hjärnaktivering under stress och neutrala bilder i en funktionell magnetisk resonansavbildning (fMRI) -studie. Även om friska kontroller och kokainberoende individer uppvisade liknande nivåer av nöd- och pulsförändringar under stressexponering, var hjärnans respons på känslomässig stress i paralimbiska regioner såsom främre cingulatbarken, hippocampus och parahippocampal regioner större i friska kontroller under stress, medan kokain patienter visade en slående frånvaro av sådan aktivering.298 Däremot hade kokainpatienter ökad aktivitet i caudat- och ryggstriatumområdet under stress som var signifikant förknippat med stressinducerad kokaintrangvärdering.
Nya PET-studier har också visat signifikanta positiva korrelationer mellan dorsalt striatum och cueine-inducerad kokainbegäran mot drog. 299,300 301,302 2 Dessa fynd överensstämmer med avbildningsstudier med alkoholhaltiga patienter som visade ökad koppling mellan ryggstriatumregioner och alkoholtrang som svar på presentation av alkoholrelaterade stimuli.124,303,304 Med användning av PET-avbildning med alkoholister och kokainpatienter har forskning visat en signifikant samband mellan dopamin D305-receptorbindning i VS och läkemedelsbegäran samt motivation för självadministration.312 Å andra sidan undersökte neuropsykologiska och avbildningsstudier prefrontala verkställande funktioner, inklusive impulskontroll, beslutsfattande och förskjutning, har visat verkställande funktionsunderskott och hypofrontala svar hos beroende personer jämfört med kontrollfrivilliga.XNUMX–XNUMX Tillsammans indikerar dessa fynd att ökad stress och cue-inducerad begär och tvångsmässigt läkemedel- söker stater i tillägg avbildade individer är associerade med större aktivitet i striatum, men minskad aktivitet i specifika regioner i cingulat och prefrontalt cortex och relaterade regioner som är involverade i att kontrollera impulser och känslor.
Stressinducerad återinställning av läkemedelssökning och återfall
Medan flera effektiva beteendemässiga och farmakologiska terapier vid behandling av missbruk finns, är det välkänt att återfallshastigheter i beroende fortfarande är höga. 30,313,314 Exponering för stress, narkotikarelaterade stimuli och droger själva återställer drogsökande beteende hos djur och ökar återfall mottaglighet hos missbrukare. 274,315-317 Sådana data understryker behovet av särskild uppmärksamhet på den kroniska återfallsmottagandet som ett mål för utveckling av beroendebehandling.
Under det senaste årtiondet har ett betydande antal prekliniska studier visat att hjärnans CRF, noradrenerga och glutamatergiska vägar bidrar till återinförandet av läkemedelssökande. 86,316-320 Neuroadaptations associerade med kronisk narkotikamissbruk inkluderar överaktiv hjärnans CRF och glutamatergiska vägar, förändrade autonoma reaktioner, och underaktiva dopamin- och GABA-system, och dessa förändringar kan följa de höga begärstaterna och återfallsmottagandet associerad med missbrukens kroniska natur. 118,196,197,274,313,321 Vidare har prekliniska studier med hjälp av djurmodeller av läkemedels självadministration och återfall identifierat CRF-antagonister, alfa- 2-adrenerga agonister, och mer nyligen, glutamatergiska medel som viktiga för att minska stressinducerad sökning i beroende laboratoriedjur (se316,317,322-324). Dessa data överensstämmer med mänskliga fynd som granskades i föregående avsnitt, vilket indikerar att förändringar i stress och dopaminerga vägar åtföljer höga nöd- och begärtillstånd och trubbiga fysiologiska och neurala reaktioner som är viktiga för reglering av stress, begär och impulskontroll.
Mänsklig forskning har också börjat identifiera markörer av stress- och begärstaterna som är förutsägda för återfallets resultat. För att fullt ut förstå huruvida det ökade nöd- och läkemedelsbehovstillståndet är förutsägbart för återfall följde vi de behandlingsrelaterade kokain- och alkoholberoende individerna i våra studier som beskrivits i tidigare avsnitt efter urladdning från inpatientbehandling för 90-dagar för att bedöma återfallets resultat . För kokaingruppen fann vi att stressinducerat kokainbehov i laboratoriet väsentligt förutspådde tid till kokainreaktion. Medan stressinducerade ACTH- och kortisolreaktioner inte associerades med tiden att återfalla, var dessa svar förutsägda för mängder kokain som konsumeras under uppföljningen. 325 Medan läkemedelscueinducerat begär inte var förutsägbart för återfall i denna studie fanns en hög korrelation mellan stress och läkemedelsinducerad läkemedelsbehov och i stress- och läkemedelsinducerad HPA-respons. Dessa data tyder på att åtminstone i fallet med kokainberoende producerar stress- och läkemedelsinducerade nödtillstånd ett liknande kompulsivt läkemedelssökande tillstånd som är associerat med återfallssårbarhet. Vid alkoholister, negativ humör, stressinducerad alkoholbehov och trubbig stress och cue-inducerad kortisolsvar har det associerats med återfall av alkohol. 236,326-329 Nikotinberövade rökare som utsattes för en serie stressorer uppvisade trubbig ACTH, kortisol, och blodtryckssvar mot stress men ökade nikotinavdrag och krävningsvärden, och dessa svar var prediktiva för nikotinutfall. 289 Således för alkohol- och rökningsprover som i kokaingruppen verkar det som att läkemedelsbehovet markeras med ökande nöd och tvångsmotivering för läkemedel (längtan) tillsammans med dåliga stressreglervänliga reaktioner (förändrad glukokortikoidreaktion eller ökad noradrenergisk upphetsning) resulterar i en ökad mottaglighet för beroendeframkallande återfall.
Resultat från grundläggande vetenskapliga och mänskliga laboratorie- och kliniska resultatstudier identifierar flera farmakologiska behandlingsmål för att hantera stressinducerad återinställning av läkemedelssökande och återfallssänkbarhet. Grundläggande vetenskapliga data tyder på CRF-antagonister, alfa-2-adrenerga agonister och glutamatergiska medel kan vara lovande för att hantera stressrelaterad återfall. Mänskliga laboratorieundersökningar behövs som skärmar dessa medel för att bedöma deras löfte med avseende på mellanmarkörer av stressrelaterad återfallsmottaglighet. Sådana studier skulle inriktas på stress- och cue-inducerad läkemedelsbegäran, begärrelaterad ångest, HPA-åtgärder och hjärtfrekvens- eller hjärtfrekvensvariation samt svar i specifika hjärnområden. 297 Till exempel i en preliminär laboratorie- och klinisk utredningsstudie, Vi har visat att lofexidin, en alfa-2-adrenerg agonist, signifikant minskade stressinducerad opiatbehov och stressinducerad ilskring, samtidigt som förbättring av opiatrelaterad utfall hos naltrexonbehandlade, opiatberoende individer.330 På liknande sätt beteendestrategier som minskar ångest och stressrelaterat läkemedelsbehov och normalisera stressresponser för att potentiera adaptiv respons i högutmaningssammanhang skulle vara till nytta för att minska effekterna av stress på läkemedelssökning och återfall. Exempelvis är mindfulnessbaserad stressreducering (MBSR) effektiv vid minskande återfall till större depression, och anpassningar av dessa strategier kan vara till nytta för att adressera återfallsrisk i beroende. 274
Sammanfattning och framtida vägbeskrivning
Denna översyn fokuserar på ackumulerade bevis från prekliniska, kliniska och befolkningsstudier att starkt stressiga situationer och kronisk stress ökar missbrukssårbarheten, det vill säga både risken för att utveckla missbruk och risken för återfall. De typer av stressorer som ökar risken för missbruk identifieras i tabell 1. Stressorerna tenderar att vara mycket känslomässigt, störande händelser som är okontrollerbara och oförutsägbara för både barn och vuxna. Teman spänner från förlust, våld och aggression till dåligt stöd, interpersonell konflikt, isolering och trauma. Det finns också bevis för ett dosberoende förhållande mellan ackumulerad motgång och missbruksrisk - desto större är antalet stressorer som en individ utsätts för, desto större är risken för att utveckla missbruk. Arbetsrelaterade stressorer har svagare stöd, men individuella nivåvariabler som dragande negativ känslighet och dålig självkontroll (möjligen liknar dålig verkställande funktion) verkar också bidra unikt till missbruksrisk. Exponering för sådana stressorer tidigt i livet och ackumulering av stress (kroniskhet) resulterar i neuroendokrina, fysiologiska, beteendemässiga och subjektiva förändringar som tenderar att vara långvariga och negativt påverka utvecklingen av hjärnsystem involverade i lärande, motivation och stressrelaterat adaptivt beteende . Forskning som direkt handlar om stressrelaterade neurobiologiska förändringar och deras samband med beteendemässiga resultat är mycket nödvändigt. Bevis för att klargöra stressens bidrag till förändringar i mesolimbisk dopaminaktivitet och dess samband med läkemedelsanvändning behövs också. Figur 1 presenterar en schematisk modell av föreningar som har fått stöd i forskning, liksom kvarstående luckor.
En översyn av bevis som indikerar effekterna av narkotikamissbruk och missbruk av stressresponser och dopaminöverföring presenteras tillsammans med förändrade känslomässiga och motivationssvar som hör samman med begär och återfall till droganvändning. Medan missbruk resulterar i förändringar i stress och dopaminerga vägar involverade i motivation, självkontroll och adaptiva processer som är nödvändiga för överlevnad saknas bevis för huruvida sådana förändringar ökar läkemedelssökande eller begär och användning av drogmissbruk. Till exempel är studier sällsynta om huruvida tidigare exponering för lovliga och olagliga droger ändrar sambandet mellan stress och läkemedelsförvaltning. Även om det finns specifika neuroadaptations i belöning och associerade regioner är det också viktigt att undersöka vilka av dessa förändringar som är inblandade i ökat läkemedelsintag och stödja beroendeframkallande processer, såsom progressiv kontrollförlust, persistens av begär och ökad självhantering av läkemedel. Eftersom stress också ökar risken för humör och ångestsjukdomar som är mycket comorbida med beroende, är det viktigt att undersöka om det finns specifika stressrelaterade faktorer som bidrar till risk för humör och ångest och missbruksrisk. Det är, vad är de fjädringsfaktorer som är skyddande för en uppsättning sjukdom men är sårbarheter för den andra. Undersökning av genmiljöinteraktioner kan vara till stor hjälp vid besvarandet av sådana frågor.
En granskning av nyligen genomförda studier om stressinducerad återinställning till läkemedelssökning, läkemedelsbehov och återfallssårbarhet ges också. Kliniska konsekvenser innefattar utveckling av nya bedömningsförfaranden och markörer som kommer att vara användbara för att identifiera de som är särskilt riskerade för stressrelaterad återfall och testning av nya farmakologiska terapier som inriktar sig på sambandet mellan stress och återfallsrisk. Som framgår av Figur 2 visar beroendemissbrukare ökad känslighet för begär och större ångest i stress- och narkotikarelaterade situationer, men om sådana förändrade svar representerar övergångar på grund av kronisk narkotikamissbruk eller kroniska stresstillstånd behöver undersökas ytterligare. Forskning på de mekanismer där kronisk stress och narkotikamissbruk förändrar verkställande funktioner som är inblandade i adaptiva beteendemässiga svar är nödvändiga. Effektiva beteendebehandlingar fokuserar på att förbättra hanteringshanteringen. Spänningsexponering och kronisk nackdel minskar emellertid stress adaptiva och coping mekanismer, och därför kan behandlingar som fokuserar på förbättrad hantering inte vara lämplig för personer med stressrelaterade riskfaktorer. Utveckling av nya insatser som syftar till självkontroll, särskilt i samband med stress behövs. Systematisk forskning kring dessa frågor kommer att leda till en större förståelse för hur stress är förknippad med återfall. Vidare kan sådan forskning vara betydelsefull när det gäller att utveckla nya behandlingsmål för att minska återfallet, både inom läkemedelsutveckling och vid utveckling av beteendemässiga behandlingar som specifikt inriktar på effekterna av stress på fortsatt droganvändning och återfall hos missbrukare.
Erkännanden
Förberedelsen av denna översyn stöddes av bidrag från National Institute of Health, P50-DA165556, R01-AA13892, R01-DA18219 och U01-RR24925.
fotnoter
Intressekonflikt
Författaren förklarar inga intressekonflikter.
Referensprojekt
1. Lazarus RS. Stress och känsla: En ny syntes. Springer Publishing Company; New York: 1999.
2. Cohen S, Kessler RC, Gordon LU. Strategier för mätning av stress i studier av psykiatriska och fysiska störningar. I: Cohen S, Kessler RC, Gordon LU, redaktörer. Mätstress: En guide för hälso- och socialforskare. Oxford University Press; New York: 1995. pp. 3-26.
3. Levine S. Utvecklingsdeterminanter av känslighet och motståndskraft mot stress. Psychon. 2005; 30: 939-946. [PubMed]
4. Charmandari E, Tsigos C, Chrousos G. Endokrinologi av stressresponsen. Annu. Rev. Physiol. 2005; 67: 259-284. [PubMed]
5. McEwen BS. Skyddande och skadliga effekter av stressmediatorer: de goda och dåliga sidorna av responsen på stress. Ämnesomsättning. 2002; 51: 2-4. [PubMed]
6. McEwen BS. Fysiologi och neurobiologi av stress och anpassning: hjärnans centrala roll. Physiol. Rev. 2007; 87: 873-904. [PubMed]
7. Selye H. Livets stress. McGraw-Hill; New York: 1976.
8. Paulus MP. Beslutsfattande dysfunktioner i psykiatri-förändrad hemostatisk behandling? Vetenskap. 2007; 318: 602-606. [PubMed]
9. Frankenhauser M. Psykobiologiska aspekter av livsstress. I: Levine S, Ursin H, redaktörer. Hantering och hälsa. Plenum Press; New York: 1980. pp. 203-223.
10. Lovallo WR. Stress & hälsa: Biologiska och psykologiska interaktioner. Sage Publications, Inc .; Thousand Oaks, CA: 1997.
11. Meaney MJ, Brake W, Gratton A. Miljöreglering av utvecklingen av mesolimbiska dopaminsystem: En neurobiologisk mekanism för sårbarhet mot drogmissbruk? Psychon. 2002; 27: 127-138. [PubMed]
12. McEwen BS. Stress och hippocampal plasticitet. Annu. Rev. Neuro-sci. 1999; 22: 105-122.
13. Heinrichs S. Behavioral konsekvenser av förändrad kortikotropinfrigörande faktoraktivering i brian: en funktionalistisk syn på affektiv neurovetenskap. I: Steckler T, Kalin NH, Reul JMHM, redaktörer. Handbok av stress och hjärnan. Del 1: Stressens neurobiologi. Vol. 15. Elsevier; Amsterdam: 2005. pp. 155-177.
14. Berridge CW. Noradrenerg modulering av upphetsning. Brain Res. Rev. 2007; 58 (1): 1-17. [PMC gratisartikel] [PubMed]
15. Phan KL, et al. Neurala substrat för frivillig undertryckning av negativ påverkan: En funktionell magnetisk resonansbildningsstudie. Biol. Psykiatri. 2005; 57: 210-219. [PubMed]
16. Roberts A, Robbins T, Weiskrantz L. Prefrontal Cortex: Executive och kognitiva funktioner. Oxford University Press; Oxford, Storbritannien: 1998.
17. Arnsten AFT. Biologin att vara frazzled. Vetenskap. 1998; 280: 1711-1712. [PubMed]
18. Mischel W. Från goda avsikter till Willpower. Guilford Press; New York: 1996.
19. Barkley RA. Behavioral inhibition, uppmärksam uppmärksamhet och verkställande funktioner: Konstruera en förenande teori om ADHD. Psychol. Tjur. 1997; 121: 65-94. [PubMed]
20. Tice D, Bratslavsky E, Baumeister R. Emosionell nödreglering har företräde framför impulskontrollen: Om du känner dig dålig, gör det! J. Pers. Soc. Psychol. 2001; 80: 53-67. [PubMed]
21. Westergaard GC, et al. Fysiologiska korrelater av aggression och impulsivitet i frittgående kvinnliga primater. Neuropsychopharmacology. 2003; 28: 1045-1055. [PubMed]
22. Hayaki J et al. Motgång bland droganvändare: relation till impulsivitet. Drogalkohol Beroende. 2005; 78: 65-71. [PubMed]
23. Greco B, Carli M. Minskad uppmärksamhet och ökad impulsivitet hos möss som saknar NPY Y2-receptorer: förhållande till anxiolytisk-liknande fenotyp. Behav. Brain Res. 2006; 169: 325-334. [PubMed]
24. Fishbein DH, et al. Mediatorer av stress-substans-användningsförhållandet i stadsmänniskor ungdomar. Föregående. Sci. 2006; 7: 113-126. [PubMed]
25. Verdejo-Garcia A, et al. Negativ känslighetsdriven impulsivitet förutsäger problem med substansberoende. Drogalkohol Beroende. 2007; 91: 213-219. [PubMed]
26. Anestis MD, Selby EA, Joiner TE. Hur brådskande rollen är i maladaptiv beteende. Behav. Res. Ther. 2007; 45: 3018-3029. [PubMed]
27. Hatzinger M et al. Hypotalamisk-hypofys-adrenokortisk (HPA) aktivitet i dagisbarn: betydelse av kön och föreningar med beteendemässiga / känslomässiga svårigheter. J. Psychiatr. Res. 2007; 41: 861-870. [PubMed]
28. Arnsten AFT, Goldman-Rakic PS. Bullerstressen försvårar prefrontal kortikal kognitiv funktion hos apor: Bevis för en hyperdopaminerg mekanism. Båge. Gen. Psykiatri. 1998; 55: 362-369. [PubMed]
29. Li CS, Sinha R. Hämmande kontroll och emotionell stressreglering: Neuroimaging bevis för frontal-limbisk dysfunktion i psykostimulerande beroende. Neurosci. Biobehav. Rev. 2008; 32: 581-597. [PMC gratisartikel] [PubMed]
30. Sinha R. Hur ökar risken för drogmissbruk och återfall? Psykofarmakologi (Berl.) 2001; 158: 343-359. [PubMed]
31. Tomkins SS. Psykologisk modell av rökbeteende. Am. J. Folkhälsa & nationens hälsa. 1966; 56: 17–20.
32. Leventhal H, Cleary PD. Rökningsproblemet: En granskning av forskningen och teorin i beteendemässig riskmodifikation. Psychol. Tjur. 1980; 88: 370-405. [PubMed]
33. Russell JA, Mehrabian A. Den mediativa rollen av känslor i alkoholbruk. J. Stud. Alkohol. 1975; 36: 1508-1536. [PubMed]
34. Marlatt GA, Gordon JR. Återfall förebyggande: Underhållsstrategier vid behandling av beroendeframkallande beteenden. Guilford Press; New York: 1985.
35. Wills T, Shiffman S. Coping och drogmissbruk: En konceptuell ram. I: Shiffman S, Wills T, redaktörer. Användning av coping och substans. Academic Press; Orlando, FL: 1985. pp. 3-24.
36. Khantzian EJ. Självmedicinska hypotesen om beroendeframkallande sjukdomar: Fokus på heroin och kokainberoende. Am. J. Psykiatri. 1985; 142: 1259-1264. [PubMed]
37. Baker TB, et al. Addiction motivation reformulated: En affektiv processmodell av negativ förstärkning. Psychol. Rev. 2004; 111: 33-51. [PubMed]
38. Koob GF, Le Moal M. Drogmissbruk: Hedonisk homeostatisk dysregulation. Vetenskap. 1997; 278: 52-58. [PubMed]
39. Robinson TE, Berridge KC. Missbruk. Annu. Rev. Psychol. 2003; 54: 25-53. [PubMed]
40. Hyman SE, Malenka RC. Addiction och hjärnan: Neurobiologin av tvång och dess uthållighet. Neuroscience. 2001; 2: 695-703. [PubMed]
41. Newcomb M, Harlow L. Livshändelser och substansanvändning bland ungdomar: Mediating effekter av upplevd förlust av kontroll och meningslöshet i livet. J. Pers. Soc. Psychol. 1986; 51: 564-577. [PubMed]
42. Brown RI. Spelmissbruk, upphetsning och en affektiv / beslutsfattande förklaring av beteendemässiga reversioner eller återfall. Int. J. Addict. 1987; 22: 1053-1067. [PubMed]
43. Newcomb MD, Bentler PM. Påverkan av ungdomsanvändning och socialt stöd för ungdomars problem: En longitudinell studie. J. Abnorm. Psychol. 1988; 97: 64-75. [PubMed]
44. Chassin L, Mann LM, Sher KJ. Självmedvetenhetsteori, familjehistoria av alkoholism och ungdomars alkoholintresse. J. Abnorm. Psychol. 1998; 97: 206-217. [PubMed]
45. Cooper ML, Russell M, Frone MR. Arbetsstress och alkoholeffekter: ett test av stressinducerat dricks. J. Hälsa Soc. Behav. 1990; 31: 260-276. [PubMed]
46. Wills TA, Vaccaro D, McNamara G. Rollen av livshändelser, familjestöd och kompetens inom ungdomssubstansanvändning: ett test av sårbarhet och skyddsfaktorer. Am. J. Commun. Psychol. 1992; 20: 349-374.
47. Johnson V, Pandina RJ. En longitudinell undersökning av relationerna mellan stress, copingstrategier och problem i samband med alkoholanvändning. Alkoholklin. Exp. Res. 1993; 17: 696-702. [PubMed]
48. Johnson V, Pandina RJ. Alkoholproblem bland ett samhälleprov: longitudinella påverkan av stress, hantering och kön. Subst. Använd missbruk. 2000; 35: 669-686. [PubMed]
49. Turner RJ, Lloyd DA. Livstids traumas och mental hälsa: betydelsen av kumulativ motgång. J. Hälsa Soc. Behav. 1995; 36: 360-376. [PubMed]
50. Wills TA, Cleary SD. Hur medieras sociala stöd effekter? Ett test med föräldrakontroll och användning av ungdomar. J. Pers. Soc. Psychol. 1996; 71: 937-952. [PubMed]
51. Sher KJ et al. Barndomsstressors roll i den generationsöverföring av alkoholhändelser. J. Stud. Alkohol. 1997; 58: 414-427. [PubMed]
52. Costa FM, Jessor R, Turbin MS. Övergång till ungdomsproblematik: rollen som psykosocial risk och skyddande faktorer. J. Stud. Alkohol. 1999; 60: 480-490. [PubMed]
53. Perkins HW. Stress-motiverad dricka i kollegiala och efterkollegiera ung vuxen ålder: livscykel och könsmönster. J. Stud. Alkohol. 1999; 60: 219-227. [PubMed]
54. Burt SA, et al. Föräldra-barn konflikt och komorbiditet bland utomstående störningar i barndomen. Båge. Gen. Psykiatri. 2003; 60: 505-513. [PubMed]
55. Barrett A, Turner R. Familjens struktur och problem med användning av substanser i ungdomar och tidig vuxen ålder: undersöker förklaringar för förhållandet. Missbruk. 2006; 101: 109-120. [PubMed]
56. Dembo R, et al. Förhållandet mellan fysiskt och sexuellt övergrepp och tobak, alkohol och olaglig narkotikamissbruk bland ungdomar i ett ungdomsfängelsecenter. Int. J. Addict. 1988; 23: 351-378. [PubMed]
57. Harrison PA, Fulkerson JA, Beebe TJ. Flera missbruk bland ungdomar som utsatts för fysiska och sexuella övergrepp. Barnmissbruk och försummelse. 1997; 21: 529-539. [PubMed]
58. Clark D, Lesnick L, Hegedus A. Traumas och andra negativa livshändelser hos ungdomar med alkoholmissbruk och beroende. J. Am. Acad. Barn adolesc. Psykiatri. 1997; 36: 1744-1751. [PubMed]
59. Widom CS, Weiler BL, Cottler LB. Barndomsoffimisering och drogmissbruk: en jämförelse av potentiella och retrospektiva resultat. J. Consult. Clin. Psychol. 1999; 67: 867-880. [PubMed]
60. Breslau N, Davis G, Schultz L. Posttraumatisk stressstörning och förekomsten av nikotin, alkohol och andra narkotiska störningar hos personer som har upplevt trauma. Båge. Gen. Psykiatri. 2003; 60: 289-294. [PubMed]
61. Sher KJ et al. Kännetecken för barn av alkoholister: Putative riskfaktorer, substansanvändning och missbruk och psykopatologi. J. Abnorm. Psychol. 1991; 100: 427-448. [PubMed]
62. Cooper ML, et al. Utveckling och validering av en tredimensionell mått på dricksmotiv. Psychol. Bedöma. 1992; 4: 123-132.
63. Laurent L, Catanzaro SJ, Callan MK. Stress, alkoholrelaterade förväntningar och coping preferences: En replikering med ungdomar från Cooper et al. (1992) modell. J. Stud. Alkohol. 1997; 58: 644-651. [PubMed]
64. Chen JH, et al. Könsmässiga skillnader i effekterna av förlossningsrelaterad psykisk nöd på hälsoutfall. Psychol. Med. 1999; 29: 367-380. [PubMed]
65. Stice E, Barrera M, Jr., Chassin L. Prospektiv differentiell prediktion av ungdomars alkoholanvändning och problemanvändning: undersöker effektmekanismerna. J. Abnorm. Psychol. 1998; 107: 616-628. [PubMed]
66. Chassin L, et al. Historiska förändringar i cigarettrökning och rökrelaterade övertygelser efter 2 årtionden i ett mellanvästligt samhälle. Health Psychol. 2003; 22: 347-353. [PubMed]
67. Measelle JR, Stice E, Springer DW. Ett prospektivt test av den negativa påverkan modellen av drogmissbruk: modererande effekter av socialt stöd. Psychol. Missbrukare. Behav. 2006; 20: 225-233. [PMC gratisartikel] [PubMed]
68. Kandel DB, et al. Psykiska störningar som är associerade med substansanvändning bland barn och ungdomar: Resultat från metoderna för epidemiologi av MECA-studie (Child and Adolescent Mental Disorders). J. Abnorm. Child Psychol. 1997; 25: 121-132. [PubMed]
69. King CA, et al. Förutsägare av sammorbidt alkohol och missbruk i deprimerade ungdomar. J. Am. Acad. Barn adolesc. Psykiatri. 1996; 35: 743-751. [PubMed]
70. Rohde L, Roman T, Szobot C, et al. Dopamin-transportörgen, respons på metylfenidat och cerebralt blodflöde i uppmärksamhetsunderskott / hyperaktivitetsstörning: en pilotstudie. Synapse. 2003; 48: 87-89. [PubMed]
71. Riggs PD, Whitmore EA. Substansanvändningsstörningar och störningsbeteende. APA Press; Washington, DC: 1999.
72. Rao U, et al. Faktorer som hör samman med utvecklingen av substansanvändningstest hos deprimerade ungdomar. J. Am. Acad. Barn Adolsc. Psykiatri. 1999; 38: 1109-1117.
73. Kessler RC, et al. Epidemiologin hos samkvämande beroendeframkallande och psykiska störningar: Inverkan på förebyggande och serviceutnyttjande. Am. J. Orthopsychiatry. 1996; 66: 17-31. [PubMed]
74. Sinha R, Rounsaville BJ. Sexskillnader i deprimerade missbrukare. J. Clin. Psykiatri. 2002; 63: 616-627. [PubMed]
75. Clark DB, et al. Fysisk och sexuell övergrepp, depression och alkoholhändelser hos ungdomar: start och resultat. Drogalkohol Beroende. 2003; 69: 51-60. [PubMed]
76. Brady KT, Sinha R. Samverkande psykiska och substansanvändning: De neurobiologiska effekterna av kronisk stress. Am. J. Psykiatri. 2005; 162: 1483-1493. [PubMed]
77. Cicchetti D, Toth SL. Mishandling av barn. Annu. Rev. Clin. Psychol. 2005; 1: 409-438. [PubMed]
78. Reed PL, Anthony JC, Breslau N. Förekomst av narkotikaproblem hos unga vuxna utsatta för trauma och posttraumatisk stressstörning: gör tidiga livserfarenheter och predispositioner viktiga? Båge. Gen. Psych. 2007; 64: 1435-1442.
79. Hammen C. Stress och depression. Annu. Rev. Clin. Psychol. 2005; 1: 293-319. [PubMed]
80. Kessler RC. Epidemiologin för dubbeldiagnos. Biol. Psykiatri. 2005; 56: 730-737. [PubMed]
81. Turner RJ, Lloyd DA. Kumulativ motgång och narkotikamissbruk hos unga vuxna: ras / etniska kontraster. Missbruk. 2003; 98: 305-315. [PubMed]
82. Lloyd DA, Turner RJ. Kumulativa livstidsmotstånd och alkoholberoende i tonåren och ung vuxen ålder. Drogalkohol Beroende. 2008; 93: 217-226. [PMC gratisartikel] [PubMed]
83. Sinha R. Stress och drogmissbruk. I: Steckler NHKT, Reul JMHM, redaktörer. Handbok av stress och hjärnan. Del 2 Stress: Integrativa och kliniska aspekter. Vol. 15. Elsevier; Amsterdam: 2005. pp. 333-356.
84. Miczek KA, et al. Aggression och nederlag: ihållande effekter på kokain självadministration och genuttryck i peptiderga och aminerga mesokortikolimbiska kretsar. Neurosci. Biobehav. Rev. 2004; 27: 787-802. [PubMed]
85. Lu L, Shaham Y. Stressens roll i opiat och psykostimulant missbruk: Bevis från djurmodeller. I: Steckler T, Kalin N, Reul J, redaktörer. Handbok för stress och hjärnan, del 2 Stress: Integrativa och kliniska aspekter. Vol. 15. Elsevier; San Diego, Kalifornien: 2005. pp. 315-332.
86. Le AD, et al. Roll av alfa-2 adrenoceptorer i stressinducerad återinställning av alkoholsökning och alkohol självadministration hos råttor. Psykofarmakologi (Berl.) 2005; 179: 366-373. [PubMed]
87. Cleck JN, Blendy JA. Att göra en dålig sak värre: Biverkningar av stress på narkotikamissbruk. J. Clin. Investera. 2008; 118: 454-461. [PMC gratisartikel] [PubMed]
88. Higley JD, et al. Nonhuman primatmodell av alkoholmissbruk: Effekter av tidig erfarenhet, personlighet och stress på alkoholkonsumtion. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991; 88: 7261-7265. [PMC gratisartikel] [PubMed]
89. Kosten TA, Miserendino MJD, Kehoe P. Förbättrat förvärv av kokain-självadministration hos vuxna råttor med erfarenhet av neonatal isolering. Brain Res. 2000; 875: 44-50. [PubMed]
90. Lu L et al. Effekt av miljöstressorer på opiat och psykostimulerande förstärkning, återinförande och diskriminering hos råttor: en granskning. Neurosci. Biobehav. Rev. 2003; 27: 457-491. [PubMed]
91. Moffett MC, et al. Maternaseparation förändrar läkemedelsintagsmönster vid vuxen ålder hos råttor. Biochem. Pharmacol. 2007; 73: 321-330. [PMC gratisartikel] [PubMed]
92. Boyce-Rustay JM, Cameron HA, Holmes A. Kronisk simspänning förändrar känsligheten för akuta beteendeeffekter av etanol hos möss. Physiol. Behav. 2007; 91: 77-86. [PubMed]
93. Park MK, et al. Ålder, kön och tidig miljö bidrar till individuella skillnader i nikotin / acetaldehyd-inducerat beteendemässigt och endokrina svar hos råttor. Pharmacol. Biochem. Behav. 2007; 86: 297-305. [PubMed]
94. Kosten TA, et al. Neonatal isolering ökar förvärv av kokain självadministration och matrespons hos kvinnliga råttor. Behav. Brain Res. 2004; 151: 137-149. [PubMed]
95. Kosten TA, Zhang XY, Kehoe P. Förhöjd kokain och matadministration hos kvinnliga råttor med erfarenhet av neonatal isolering. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 70-76. [PubMed]
96. Lynch W. Sexskillnader i sårbarhet för självbehandling av droger. Exp. Clin. Psychopharmacol. 2006; 14: 34-41. [PubMed]
97. Becker JB, et al. Stress och sjukdom: är kvinnlig en predisponeringsfaktor? J. Neurosci. 2007; 27: 11851-11855. [PubMed]
98. Tschann JM, et al. Initiering av substansanvändning i tidig ungdom: rollerna i pubertets tid och emotionell nöd. Health Psychol. 1994; 13: 326-333. [PubMed]
99. Fergusson DM, Horwood LJ. Tidig inledande användning av cannabis och psykosocial anpassning hos unga vuxna. Missbruk. 1997; 92: 279-296. [PubMed]
100. Simons JS, et al. Föreningar mellan alkoholanvändning och PTSD-symtom bland amerikanska Röda Kors katastrofhjälpmedarbetare som svarar på 9 / 11 / 2001-attackerna. Am. J. Drug Alcohol Abuse. 2005; 31: 285-304. [PubMed]
101. Lee CM, grannar C, Woods BA. Marijuana motiv: unga vuxna orsaker till att använda marijuana. Missbrukare. Behav. 2007; 32: 1384-1394. [PMC gratisartikel] [PubMed]
102. Wills TA, et al. Bidrag från positiva och negativa effekter på användning av ungdomar: Test av en bi-dimensionell modell i en longitudinell studie. Psychol. Missbrukare. Behav. 1999; 13: 327-338.
103. Wills TA, et al. Hantering av dimensioner, livsstress och användning av ungdomar: En latent tillväxtanalys. J. Abnorm. Psychol. 2001; 110: 309-323. [PubMed]
104. Wills TA, et al. Behavioral och emotionell självkontroll: relationer till substansanvändning i prover av medel- och gymnasieelever. Psychol. Missbrukare. Behav. 2006; 20: 265-278. [PubMed]
105. Siqueira L, et al. Relationen mellan stress och coping metoder till ungdomar Marijuana användning. Subst. En buss. 2001; 22: 157-166. [PubMed]
106. Butters JE. Familje stressorer och ungdomsanvändning av cannabis: En väg till problemanvändning. J. Adolesc. 2002; 25: 645-654. [PubMed]
107. McGee R, et al. En longitudinell studie av cannabisanvändning och mental hälsa från tonåren till tidig vuxen ålder. Missbruk. 2000; 95: 491-503. [PubMed]
108. Hayatbakhsh MR, et al. Förutsätter föräldrars äktenskapsförhållanden unga vuxna DSM-IV-cannabisanvändningsstörningar? En prospektiv studie. Missbruk. 2006; 101: 1778-1786. [PubMed]
109. Windle M, Wiesner M. Banor av marijuana användning från ungdomar till ung vuxen ålder: prediktorer och resultat. Dev. Psychopathol. 2004; 16: 1007-1027. [PubMed]
110. Weiss EL, Longhurst JG, Mazure CM. Sexuella övergrepp mot barn som en riskfaktor för depression hos kvinnor: psykosociala och neurobiologiska korrelationer. Am. J. Psykiatri. 1999; 156: 816-828. [PubMed]
111. MacMillan HL, et al. Barndommissbruk och livstidspsykopatologi i ett samhälleprov. Am. J. Psykiatri. 2001; 158: 1878-1883. [PubMed]
112. Simpson T, Miller W. Samstämmighet mellan sexuellt och fysiskt missbruk av barn och problem med användning av substanser: En granskning. Clin. Psychol. Rev. 2002; 22: 27-77. [PubMed]
113. Hyman S, et al. En könsspecifik psykometrisk analys av tidig traumaintervju-kortformulär hos kokainberoende vuxna. Missbrukare. Behav. 2004; 30: 847-852. [PMC gratisartikel] [PubMed]
114. Hyman SM, Garcia M, Sinha R. Könsspecifika sammanslutningar mellan typer av barndomsmishandling och uppkomsten, eskalering och svårighetsgrad av substansanvändning hos kokainberoende vuxna. Am. J. Drug Alcohol Abuse. 2006; 32: 655-664. [PMC gratisartikel] [PubMed]
115. Di Chiara G, Imperato A. Läkemedel som missbrukas av människor ökar synaptiska dopaminkoncentrationer i mesolimbic-systemet med fritt rörliga råttor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988; 85: 5274-5278. [PMC gratisartikel] [PubMed]
116. Spanagel R, Weiss F. Dopaminhypotesen av belöning: tidigare och nuvarande status. Trender Neurosci. 1999; 22: 521-527. [PubMed]
117. Pierce RC, Kumaresan V. Det mesolimbiska dopaminsystemet: den slutliga gemensamma vägen för den förstärkande effekten av missbruksmedel? Neurosci. Biobehav. Rev. 2006; 30: 215-238. [PubMed]
118. Kauer JA, Malenka RC. Synaptisk plasticitet och beroende. Nat. Rev. Neurosci. 2007; 8: 844-858. [PubMed]
119. Breiter HC, et al. Akuta effekter av kokain på mänsklig hjärnaktivitet och känslor. Nervcell. 1997; 19: 591-611. [PubMed]
120. Volkow N, Wang GJ, Fowler JS, et al. Förstärkande effekter av psykostimulerande medel hos människor är associerade med ökningar av hjärndopamin och beläggning av D-sub-2-receptorer. J. Pharm. Experiment. Ther. 1999; 291: 409-415.
121. Drevets W, Gautier C, pris JC, et al. Amfetamininducerad dopaminfrisättning i humant ventralstriatum korrelerar med eufori. Biol. Psykiatri. 2001; 49: 81-96. [PubMed]
122. Leyton M, et al. Amfetamininducerad ökning av extracellulär dopamin, läkemedelsbehov och nyhetssökande: en PET / [11C] raclopridstudie hos friska män. Neuropsychopharmacology. 2002; 27: 1027-1035. [PubMed]
123. Brody AL, et al. Dämpning av cue-inducerad cigarettsträngning och främre cingulär cortexaktivering hos bupropionbehandlade rökare: En preliminär studie. Psykiatrisk Res. 2004; 130: 269-281. [PMC gratisartikel] [PubMed]
124. Martinez D, et al. Imaging av neurokemi av alkohol och drogmissbruk. Neuroimaging Clin. N. Am. 2007; 17: 539-555. [PubMed]
125. Oswald LM, et al. Förhållanden mellan ventral striatal dopaminfrisättning, kortisolsekretion och subjektiva svar på amfetamin. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 821-832. [PubMed]
126. Yoder KK, et al. Dopamin D (2) -receptor tillgänglighet är associerad med subjektiva respons på alkohol. Alkoholklin. Exp. Res. 2005; 29: 965-970. [PubMed]
127. Thierry AM, et al. Selektiv aktivering av mesokortisk DA-system genom stress. Natur. 1976; 263: 242-244. [PubMed]
128. Dunn AJ. Stressrelaterad aktivering av cerebrala dopaminerga system. Ann. NY Acad. Sci. 1988; 537: 188-205. [PubMed]
129. Takahashi H, et al. Effekter av nikotin och fotstötstress på dopaminfrisättning i striatum och kärnan accumbens. Brain Res. Tjur. 1998; 45: 157-162. [PubMed]
130. Kalivas PW, Duffy P. Selektiv aktivering av dopaminöverföring i kärnan av kärnan accumbens genom stress. Brain Res. 1995; 675: 325-328. [PubMed]
131. Piazza PV, Le Moal ML. Patofysiologisk grund för sårbarhet mot drogmissbruk: roll av interaktion mellan stress, glukokortikoider och dopaminerga neuroner. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1996; 36: 359-378. [PubMed]
132. Rouge-Pont F, et al. Individuella skillnader i spänningsinducerad dopaminfrisättning i kärnans accumbens påverkas av kortikosteron. Eur. J. Neurosci. 1998; 10: 3903-3907. [PubMed]
133. Barrot M et al. Den dopaminerga hyperreagensen hos kärnans accumbens skal är hormonberoende. Eur. J. Neurosci. 2000; 12: 973-979. [PubMed]
134. Pacak K et al. Kronisk hyperkortisolemi hämmar dopaminsyntes och omsättning i kärnan accumbens: en in vivo mikrodialysstudie. Neuroendokrinologi. 2002; 76: 148-157. [PubMed]
135. Overton PG, et al. Företrädesvis ockupering av mineralokorticoidreceptorer med kortikosteron ökar glutamatinducerad bristning i dopaminerga neuroner i råtta mellan hjärnan. Brain Res. 1996; 737: 146-154. [PubMed]
136. Saal D et al. Narkotika av missbruk och stress utlöser en vanlig synaptisk anpassning i dopaminneuroner. Nervcell. 2003; 37: 577-582. [PubMed]
137. Ungless MA, et al. Cortikotropinfrigörande faktor kräver CRF-bindande protein för att potentiera NMDA-receptorer via CRF-receptor 2 i dopaminneuroner. Nervcell. 2003; 39: 401-407. [PubMed]
138. Wang B, et al. Kokainerfarenhet upprättar kontroll av midbrain glutamat och dopamin med kortikotropinfrisättande faktor: en roll i stressinducerad återfall till läkemedelssökning. J. Neurosci. 2005; 25: 5389-5396. [PubMed]
139. Pruessner JC, et al. Dopaminfrisättning som svar på en psykisk stress hos människor och dess relation till tidig livsmedelsvård: en positronemissionstomografistudie med användning av [11C] racloprid. J. Neurosci. 2004; 24: 2825-2831. [PubMed]
140. Wand GS, et al. Förening av amfetamininducerad striatal dopaminfrisättning och kortisolsvar mot psykisk stress. Neuropsychopharmacology. 2007; 32: 2310-2320. [PubMed]
141. Robinson TE, Kolb B. Förändringar i morfologin för dendrit och dendritiska ryggrad i kärnan accumbens och prefrontal cortex efter upprepad behandling med amfetamin eller kokain. Eur. J. Neurosci. 1999; 11: 1598-1604. [PubMed]
142. Liston C et al. Stressinducerade förändringar i prefrontal kortikal dendritisk morfologi förutsäger selektiva försämringar vid perceptuell attentional set-shifting. J. Neurosci. 2006; 26: 7870-7874. [PubMed]
143. Sorg BA, Kalivas PW. Effekter av kokain och fotstötstress på extracellulära dopaminnivåer i ventralstriatumen. Brain Res. 1991; 559: 29-36. [PubMed]
144. McCullough LD, Salamone JD. Anxiogena läkemedel beta-CCE och FG 7142 ökar extracellulära dopaminnivåerna i nukleobatterier. Psykofarmakologi (Berl.) 1992; 109: 379-382. [PubMed]
145. Becerra L, et al. Belåna kretsaktivering genom skadliga termiska stimuli. Nervcell. 2001; 32: 927-946. [PubMed]
146. Jensen J et al. Direkt aktivering av ventralstriatum i avvaktan på aversiva stimuli. Nervcell. 2003; 40: 1251-1257. [PubMed]
147. Berridge K, Robinson TE. Vad är dopaminens roll i belöning: Hedonisk inverkan, belöning för lärande eller incitamentsalience? Brain Res. Rev. 1998; 28: 309-369. [PubMed]
148. Bindra D. Hur adaptivt beteende produceras: ett perceptivt motivationsalternativ till responsförstärkning. Behav. Brain Sci. 1978; 1: 41-91.
149. Ikemoto S, Panksepp J. Kärnans roll kompletterar dopamin i motiverat beteende: En förenande tolkning med särskild hänvisning till belöningssökande. Brain Res. Rev. 1999; 31: 6-41. [PubMed]
150. Salamone JD, kusin MS, Snyder BJ. Kärlens beteendefunktioner accumbens dopamin: Empiriska och konceptuella problem med hypotesen anhedonia. Neurosci. Biobehav. Rev. 1997; 21: 341-359. [PubMed]
151. Everitt BJ, Robbins TW. Neurala system för förstärkning av narkotikamissbruk: från handlingar till vanor till tvång. Nat. Neurosci. 2005; 8: 1481-1489. [PubMed]
152. Balpress RD, Volkow ND. Narkotikamissbruk: neurobiologin av störd självkontroll. Trender Mol. Med. 2006; 12: 559-566. [PubMed]
153. Mantsch JR, Saphier D, Goeders NE. Cortikosteron underlättar förvärvet av kokain självadministration hos råttor: Motsatta effekter av glukokortikoidreceptoragonist dexametason hos typ II. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998; 287: 72-80. [PubMed]
154. Goeders NE. HPA-axeln och kokainförstärkningen. Psychon. 2002; 27: 13-34. [PubMed]
155. Goeders NE. Stress, motivation och narkotikamissbruk. Curr. Dir. Psycholog. Sci. 2004; 13: 33-35.
156. Marinelli M et al. Corticosteron circadian sekretion underlättar differentialen dopaminmedierad psykomotorisk effekt av kokain och morfin. J. Neurosci. 1994; 14: 2724-2731. [PubMed]
157. Marinelli M et al. Dopaminberoende responser på morfin beror på glukokortikoidreceptorer. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998; 95: 7742-7747. [PMC gratisartikel] [PubMed]
158. Deroche-Gamonet V, et al. Glukokortikoidreceptorn som ett potentiellt mål för att minska missbruk av kokain. J. Neurosci. 2003; 23: 4785-4790. [PubMed]
159. Morgan D, et al. Social dominans hos apor: Dopamin D2 receptorer och självständig kokain. Nat. Neurosci. 2002; 5: 88-90. [PubMed]
160. Plotsky PM, Meaney MJ. Tidig postnatal erfarenhet förändrar hypotalamisk kortikotrofon-frisättande faktor (CRF) mRNA, median eminens CRF-innehåll och stressinducerad frisättning hos vuxna råttor. Mol. Brain Res. 1993; 18: 195-200. [PubMed]
161. Liu D, et al. Effekterna av tidiga händelser vid in vivo frisättning av norepineperin i paraventrikulärkärnan hos hypotalamus och hypotalamus-hypofys-adrenalresponsen under stress. J. Neuroendocrinol. 2000; 12: 5-12. [PubMed]
162. Ladd CO, et al. Långsiktiga beteendemässiga och neuroendokrina anpassningar till negativ tidig erfarenhet. Prog. Brain Res. 2000; 122: 81-103. [PubMed]
163. Dallman MF, et al. Reglering av hypotalamus-hypofys-adrenalaxeln under stress: återkoppling, förenkling och utfodring. Neuroscience. 1994; 6: 205-213.
164. Caldji C, et al. Effekterna av tidig uppfödningsmiljö på utvecklingen av GABAA och centrala bensodiazepinreceptornivåer och nyhetsinducerad rädslighet hos råtta. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 219-229. [PubMed]
165. Robinson TE, Becker JB, Presty SK. Långtidsanpassning av amfetamininducerat rotationsbeteende och striatal dopaminfrisättning producerad genom en enda exponering för amfetamin: Sexskillnader. Brain Res. 1982; 253: 231-241. [PubMed]
166. Kalivas PW, Stewart J. Dopmaine-överföring vid initiering och uttryck av läkemedels- och stressinducerad sensibilisering av motorisk aktivitet. Brain Res. Rev. 1991; 16: 223-244. [PubMed]
167. Doherty MD, Gratton A. Höghastighetskronoamperometriska mätningar av mesolimbisk och nigrostriatal dopaminfrisättning i samband med upprepad daglig stress. Brain Res. 1992; 586: 295-302. [PubMed]
168. Brake WG, et al. Influensa av tidiga postnatala uppfödningsförhållanden på mesokokortikolimbisk dopamin och beteendemässiga reaktioner på psykostimulanter och stressorer hos vuxna råttor. Eu. J. Neurosci. 2004; 19: 1863-1874.
169. Weinshenker D et al. Möss med kronisk noradrenalinbrist liknar amfetamin-sensibiliserade djur. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002; 99: 13873-13877. [PMC gratisartikel] [PubMed]
170. Vanderschuren LJ, Beemster P, Schoffelmeer AN. På rollen av noradrenalin i psykostimulerande inducerad psykomotorisk aktivitet och sensibilisering. Psykofarmakologi (Berl.) 2003; 169: 176-185. [PubMed]
171. Gratton A, Sullivan RM. Roll av prefrontal cortex i stressresponsivitet. I: Steckler T, Kalin NH, Reul JMHM, redaktörer. Handbok av stress och hjärnan. Vol. 1. Elsevier; Düsseldorf: 2005. s. 838.
172. Wellman CL. Dendritisk omorganisation i pyramidala neuroner i medial prefrontal cortex efter kronisk kortikosteronadministration. J. Neurobiol. 2001; 49: 245-253. [PubMed]
173. Sullivan RM, Gratton A. Lateraliserade effekter av mediala prefrontala cortex-lesioner på neuroendokrina och autonoma stressreaktioner hos råttor. J. Neurosci. 1999; 19: 2834-2840. [PubMed]
174. Braun K et al. Maternaseparation följt av tidig social deprivation påverkar utvecklingen av monoaminerga fibersystem i den mediala prefrontala cortexen av Octodon degus. Neuroscience. 2000; 95: 309-318. [PubMed]
175. DeBellis MD. Utvecklingstraumatologi: en bidragande mekanism för alkohol- och substansanvändning. Psychon. 2002; 27: 155-170. [PubMed]
176. De Bellis MD, et al. Prefrontal cortex-, talamus- och cerebellärvolymer hos ungdomar och unga vuxna med alkoholrelaterade alkoholproblem och comorbida mentala störningar. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2005; 29: 1590-1600. [PubMed]
177. Mischel W, Shoda Y, Rodriguez MI. Försening av tillfredsställelse hos barn. Vetenskap. 1989; 244: 933-938. [PubMed]
178. Muraven M, Baumeister RF. Självreglering och utarmning av begränsade resurser: Liknar självkontrollen en muskel? Psychol. Tjur. 2000; 126: 247-259. [PubMed]
179. Arnsten AF, Li BM. Neurobiologi av verkställande funktioner: katekolaminpåverkan på prefrontala kortikala funktioner. Biol. Psykiatri. 2005; 57: 1377-1384. [PubMed]
180. Wills TA, Stoolmiller M. Rollen av självkontroll i tidig eskalering av substansanvändning: en tidsvariabel analys. J. Consult. Clin. Psychol. 2002; 70: 986-997. [PubMed]
181. Wills TA, et al. Självkontroll, symptomatologi och prekursorer för substansutnyttjande: test av en teoretisk modell i ett samhällsprov av 9-åriga barn. Psychol. Missbrukare. Behav. 2007; 21: 205-215. [PubMed]
182. Giancola PR, et al. Kognitivt fungerande och aggressivt beteende hos preadolescenta pojkar med hög risk för missbruk / beroende. J. Stud. Alkohol. 1996; 57: 352-359. [PubMed]
183. Giancola PR, Mezzich AC, Tarter RE. Disruptive, delinquent och aggressivt beteende hos kvinnliga ungdomar med psykoaktiv substansanvändning: Förhållande till verkställande kognitiv funktion. J. Stud. Alkohol. 1998; 59: 560-567. [PubMed]
184. Ernst M et al. Behavioral prediktorer för initiering av substans hos ungdomar med och utan uppmärksamhet-underskott / hyperaktivitetsstörning. Pediatrik. 2006; 117: 2030-2039. [PubMed]
185. Jentsch JD, Taylor JR. Sexrelaterade skillnader i rumsuppdelad uppmärksamhet och motorisk impulsivitet hos råttor. Behav. Neurosci. 2003; 117: 76-83. [PubMed]
186. Everitt B, Robbins TW. Neurala system för förstärkning av narkotikamissbruk: från handlingar till vanor till tvång. Nat. Neurosci. 2005; 8: 1481-1489. [PubMed]
187. Oswald LM, et al. Impulsivitet och kronisk stress är associerade med amfetamininducerad striatal dopaminfrisättning. Neuroimage. 2007; 36: 153-166. [PubMed]
188. Caspi A, et al. Genotypens roll i våldscykeln hos misshandlade barn. Vetenskap. 2002; 297: 851-854. [PubMed]
189. Caspi A, et al. Påverkan av livsspänning på depression: mått av polymorfism i 5-HTT-genen. Vetenskap. 2003; 301: 386-389. [PubMed]
190. Kaufman J, Yang BZ, Douglas-Palumberi H, et al. Sociala stöder och serotonintransportörer är måttlig depression hos misshandlade barn. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2004; 101: 17316-17321. [PMC gratisartikel] [PubMed]
191. Kaufman J, et al. Hjärnavledande neurotrofisk faktor-5-HTTLPR-geninteraktioner och miljöförändringar av depression hos barn. Biol. Psykiatri. 2006; 59: 673-680. [PubMed]
192. Tsuang M, et al. Genetiska och miljömässiga influenser på övergångar i narkotikamissbruk. Behav. Genet. 1999; 29: 473-479. [PubMed]
193. Kendler KS, Prescott CA, Neale MC. Strukturen av genetiska och miljömässiga riskfaktorer för vanliga psykiatriska och substansanvändningsstörningar hos kvinnor och män. Båge. Gen. Psykiatri. 2003; 60: 929-937. [PubMed]
194. Kreek M et al. Genetiska influenser på impulsivitet, riskupptagning, stressrespons och sårbarhet mot drogmissbruk och missbruk. Nat. Neurosci. 2005; 8: 1450-1457. [PubMed]
195. Nestler EJ. Finns det en vanlig molekylväg för missbruk? Nat. Neurosci. 2005; 8: 1445-1449. [PubMed]
196. Kalivas PW, Volkow ND. Den neurala grunden för missbruk: en patologi av motivation och val. Am. J. Psykiatri. 2005; 162: 1403-1413. [PubMed]
197. Koob G, Kreek MJ. Stress, dysregulering av läkemedelsbelöningsbanor och övergången till narkotikamissbruk. Am. J. Psykiatri. 2007; 164: 1149-1159. [PMC gratisartikel] [PubMed]
198. Pandey SC, et al. Neuropeptid Y och alkoholism: genetiska, molekylära och farmakologiska bevis. Alkoholism: klin. Exp. Res. 2003; 27: 149-154.
199. Gehlert D. Introduktion till recensioner om neuropeptid Y. Neuropeptider. 2004; 38: 135-140. [PubMed]
200. Valdez GR, Koob GF. Allostas och dysregulering av kortikotropinfrisättande faktor och neuropeptid Y-system: konsekvenser för utveckling av alkoholism. Pharmacol. Biochem. Behav. 2004; 79: 671-689. [PubMed]
201. Kathuria S, et al. Modulation av ångest genom blockering av anandamidhydrolys. Nat. Med. 2003; 9: 76-81. [PubMed]
202. DiMarzo V, Matias I. Endocannabinoid kontroll av matintag och energibalans. Nat. Neurosci. 2005; 8: 585-589. [PubMed]
203. Di S, et al. Rapid glukokortikoidmedierad endokannabinoidfrigöring och motsatt reglering av glutamat- och GABA-ingångar till hypotalamiska magnocellulära neuroner. Endokrinologi. 2005; 145: 4292-4301. [PubMed]
204. Cobb CF, Van Thiel DH. Mekanism för etanolinducerad binjurstimulering. Alkoholism: klin. Exp. Res. 1982; 6: 202-206.
205. Cinciripini PM, et al. Effekterna av rökning på humör, kardiovaskulär och adrenerg reaktivitet hos tunga och lätta rökare i en icke-stressande miljö. Biol. Psychol. 1989; 29: 273-289. [PubMed]
206. Wilkins JN, et al. Nikotin från cigarettrökning ökar cirkulationsnivåerna av kortisol, tillväxthormon och prolactin hos män kroniska rökare. Psychopharmacology. 1982; 78: 305-308. [PubMed]
207. Wand GS, Dobs AS. Förändringar i hypotalamus-hypofys-adrenalaxeln vid aktivt drickande alkoholister. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991; 72: 1290-1295. [PubMed]
208. Baumann MH, et al. Effekter av intravenöst kokain på plasmakortisol och prolactin hos humana kokainmissbrukare. Biol. Psykiatri. 1995; 38: 751-755. [PubMed]
209. Heesch CM, et al. Effekter av kokain på kortisolsekretion hos människor. Am. J. Med. Sci. 1995; 310: 61-64. [PubMed]
210. Robinson TE, Berridge KC. Den neurala grunden för läkemedelsbehov: En incitament-sensibiliseringsteori av beroende. Brain Res. Brain Res. Rev. 1993; 18: 247-291. [PubMed]
211. Mello NK, Mendelson JH. Kokaineffekter på neuroendokrina system: kliniska och prekliniska studier. Pharmacol. Biochem. Uppför dig. 1997; 57: 571–599. [PubMed]
212. Mendelson JH, et al. Effekter av låg- och hög-nikotin-cigarettrökning på humörstater och HPA-axeln hos män. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 1751-1763. [PMC gratisartikel] [PubMed]
213. Sofuoglu M, et al. Intravenös kokain ökar plasma-epinefrin och noradrenalin hos människor. Pharmacol. Biochem. Behav. 2001; 68: 455-459. [PubMed]
214. Mendelson JH, et al. Kokadolerans: Behavioral, kardiovaskulär och neuroendokrin funktion hos män. Neuropsychopharmacology. 1998; 18: 263-271. [PubMed]
215. D'Souza D, et al. De psykotomimetiska effekterna av intravenös delta-9-tetrahydrocannabinol hos friska individer: konsekvenser för psykos. Neuropsykofarmakologi. 2004; 29: 1558–1572. [Kliniskt försök. Tidskriftsartikel. Randomized Controlled Trial] [PubMed]
216. Kreek MJ, Koob GF. Narkotikamissbruk: Stress och dysregulering av hjärnbelöningsbanor. Drogalkohol Beroende. 1998; 51: 23-47. [PubMed]
217. Chen H, Fu Y, Sharp BM. Kronisk nikotin självadministration ökar hypotalamisk-hypofys-adrenal responsen mot mild akut stress. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 721-730. [PubMed]
218. Ho WKK, et al. Jämförelse av plasmahormonivåer mellan heroinmissbrukare och normala ämnen. Clinica Chimica Acta. 1977; 75: 415-419.
219. Facchinetti F, et al. Hypotalamisk-hypofys-adrenalaxeln hos heroinmissbrukare. Drogalkohol Beroende. 1985; 15: 361-366. [PubMed]
220. Shively CA, et al. Effekter av kronisk måttlig alkoholkonsumtion och ny miljö på pulsvariationer i primater (Macaca fascicularis). Psykofarmakologi (Berl.) 2007; 192: 183-191. [PubMed]
221. Thayer JF, et al. Alkoholanvändning, urin kortisol och hjärtfrekvensvariation hos uppenbarligen friska män: Bevis för nedsatt hämmande kontroll av HPA-axeln vid tungdrycker. Int. J. Psychophysiol. 2006; 59: 244-250. [PubMed]
222. Bar KJ, et al. Hjärtfrekvensvariation och sympatiskt hudreaktion hos manliga patienter som lider av akut alkoholavdragssyndrom. Alkoholklin. Exp. Res. 2006; 30: 1592-1598. [PubMed]
223. Ignar DM, Kuhn CM. Effekter av specifika mu och kappa opiattolerans och abstinens vid utsöndring av hypotalamo-hypofys-adrenal axel i råttan. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1990; 255: 1287-1295. [PubMed]
224. Borowsky B, Kuhn CM. Monoaminmediering av kokaininducerad hypotalamo-hypofys-adrenal aktivering. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991; 256: 204-210. [PubMed]
225. Alcaraz C, Vargas ML, Milanes MV. Kronisk naloxoninducerad överkänslighet påverkar varken tolerans eller fysiskt beroende av morfin vid hypotalamus-hypofys-adrenokortisk axel. Neuropeptider. 1996; 30: 29-36. [PubMed]
226. Mantsch JR, et al. Daglig kokain självadministrering under långa tillträdesförhållanden ökar förhöjningsinducerad ökning av plasmakortikosteron och försämrar glukokortikoidreceptormedierad negativ återkoppling hos råttor. Brain Res. 2007; 1167: 101-111. [PMC gratisartikel] [PubMed]
227. Adinoff B, et al. Hypothalamus-hypofys-adrenalaxelfunktionen och cerebrospinalvätska kortikotropinfrisättande hormon- och kortikotropinhalter hos alkoholister efter senare och långvarig abstinens. Båge. Gen. Psykiatri. 1990; 47: 325-330. [PubMed]
228. Adinoff B, et al. Störningar av hypotalamus-hypofys-adrenalaxeln som fungerar vid tillbakadragande hos sex män. Am. J. Psykiatri. 1991; 148: 1023-1025. [PubMed]
229. Ehrenreich H, et al. Endokrina och hemodynamiska effekter av stress kontra systemisk CRF hos alkoholister under abstinens vid tidig och medellång sikt. Alkoholism: klin. Exp. Res. 1997; 21: 1285-1293.
230. Vescovi PP, et al. Diurnala variationer i plasma-ACTH-, kortisol- och beta-endorfinnivåer i kokainmissbrukare. Hormonrester. 1992; 37: 221-224. [PubMed]
231. Tsuda A, et al. Cigarettrökning och psykofysiologisk stressrespons: Effekter av ny rökning och tillfällig abstinens. Psychopharmacology. 1996; 126: 226-233. [PubMed]
232. Kreek MJ. Opiat och kokainmissbruk: Utmaning för farmakoterapier. Pharmacol. Biochem. Behav. 1997; 57: 551-569. [PubMed]
233. Schluger JH, et al. Ändrad HPA-axelresponsivitet mot metyrapontestning i metadon upprätthållde tidigare heroinmissbrukare med pågående kokainberoende. Neuropsychopharmacology. 2001; 24: 568-575. [PubMed]
234. Ingjaldsson JT, Laberg JC, Thayer JF. Minskad hjärtfrekvensvariation vid kronisk alkoholmissbruk: förhållande till negativ humör, kronisk tankeundertryckning och tvångsdrickning. Biol. Psykiatri. 2003; 54: 1427-1436. [PubMed]
235. Contoreggi C, et al. Stresshormonsvar mot kortikotropinfrisättande hormon hos substansmissbrukare utan allvarlig comorbid psykiatrisk sjukdom. Soc. Biol. Psykiatri. 2003; 54: 873-878.
236. Adinoff B, et al. Undertryck av HPA-axelens stressrespons: konsekvenser för återfall. Alkoholklin. Exp. Res. 2005; 29: 1351-1355. [PMC gratisartikel] [PubMed]
237. Rasmussen DD, Wilkinson CW, Raskind MA. Kronisk daglig etanol och uttag: 6. Effekter på råtta sympathoadrenal aktivitet under "avhållsamhet". Alkohol. 2006; 38: 173-177. [PMC gratisartikel] [PubMed]
238. Rechlin T et al. Autonoma hjärtafvikelser hos alkoholberoende patienter som är inskrivna i en psykiatrisk avdelning. Clin. Auton. Res. 1996; 6: 119-122. [PubMed]
239. Sinha R, et al. Förhöjda negativa känslor och alkoholbehov och förändrade fysiologiska svar efter stress- och cueexponering hos alkoholberoende individer. Neuropsychophamacol. 2008 [Epub före utskrift 18 juni: doi: 10.1038 / npp.2008.78]
240. McDougle CJ, et al. Noradrenerg dysregulering vid avbrytande av kokainanvändning hos missbrukare. Båge. Gen. Psykiatri. 1994; 51: 713-719. [PubMed]
241. Di Chiara G et al. Dopamin och narkotikamissbruk: Kärnans accumbens skalanslutning. Neuro. 2004; 47 (Suppl 1): 227-241. [PubMed]
242. Rossetti ZL, Hmaidan Y, Gessa GL. Markerad hämning av mesolimbisk dopaminfrigöring: En vanlig egenskap hos etanol, morfin, kokain och amfetaminavstamning hos råttor. Eur. J. Pharmacol. 1992; 221: 227-234. [PubMed]
243. Parsons LH, Smith AD, Justice JB., Jr. Basal extracellular dopamin minskas i råttkärnans accumbens under abstinens från kronisk kokain. Synapse. 1991; 9: 60-65. [PubMed]
244. Diana M, et al. Djupgående minskning av mesolombisk dopaminerg neuronaktivitet vid etanolavdragssyndrom hos råttor: Elektofysiologisk och biokemisk bevisning. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993; 90: 7966-7969. [PMC gratisartikel] [PubMed]
245. Diana M, et al. Mesolimbisk dopaminerg minskning efter cannabinoidutslag. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998; 95: 10269-10273. [PMC gratisartikel] [PubMed]
246. Weiss F, et al. Ethanol-självadministration ger återhämtningsrelaterade brister vid ackumbal dopamin och 5-hydroxytryptaminfrisättning i beroende råttor. J. Neurosci. 1996; 16: 3474-3485. [PubMed]
247. Moore RJ, et al. Effekt av kokain självadministration på striatal dopamin D1 receptorer i rhesus apor. Synapse. 1998; 28: 1-9. [PubMed]
248. Zhang Y, et al. Effekt av kronisk "binge kokain" på basala nivåer och kokaininducerad ökning av dopamin i caudat putamen och kärnan accumbens av C57BL / 6J och 129 / J möss. Synapse. 2003; 50: 191-199. [PubMed]
249. Nader MA, et al. PET-bildbehandling av dopamin D2-receptorer under kronisk kokain självadministration hos apor. Nat. Neurosci. 2006; 9: 1050-1056. [PubMed]
250. Koob GF, et al. Neurobiologiska mekanismer i övergången från droganvändning till narkotikamissbruk. Neurosci. Biobehav. Rev. 2004; 27: 739-749. [PubMed]
251. Mateo Y, et al. Minskad dopaminterminalfunktion och okänslighet mot kokain efter kokain binge självadministration och deprivation. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 1455-1463. [PubMed]
252. Beveridge T et al. Effekter av kronisk kokain självadministration på norepinefrintransportörer i den icke-humana primathjärnan. Psychopharmacology. 2005; 180: 781-788. [PubMed]
253. Porrino LJ, et al. Effekterna av kokain: ett skiftande mål i samband med missbruk. Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiat. 2007; 31: 1593-1600.
254. Volkow ND, et al. Minskad tillgänglighet av dopamin D2-receptorn är förknippad med minskad frontalmetabolism hos missbrukare av kokain. Synapse. 1993; 14: 169-177. [PubMed]
255. Volkow ND, et al. Minskar dopaminreceptorer men inte i dopamintransportörer hos alkoholister. Alkoholism: klin. Exp. Res. 1996; 20: 1594-1598.
256. Volkow ND, et al. Minskad striatal dopaminerg responsivitet hos avgifta kokainberoende personer. Natur. 1997; 386: 830-833. [PubMed]
257. Martinez D, et al. Amfetamininducerad dopaminfrigöring: markant störd av kokainberoende och förutsägande för valet att själv administrera kokain. Am. J. Psykiatri. 2007; 164: 622-629. [PubMed]
258. Gambarana C, et al. En kronisk stress som inverkar på reaktivitet hos råttor minskar också dopaminerg överföring i kärnans accumbens: en mikrodialysstudie. J. Neurochem. 1999; 72: 2039-2046. [PubMed]
259. Robinson TE, Berridge KC. Psykologin och neurobiologin av missbruk: En incitament-sensibiliseringsvy. Missbruk. 2000; 95 (Suppl 2): S91-S117. [PubMed]
260. Nestler E, Hope B, Widnell K. Narkotikamissbruk: en modell för den molekylära grunden för neural plasticitet. Nervcell. 1993; 11: 995-1006. [PubMed]
261. Vit F, Hu XT, Henry DJ, Zhang XF. Neurofysiologiska förändringar i mesokortikolimbisk dopaminsystemet under upprepad kokainadministration. I: Hammer R, redaktör. Kokainens neurobiologi: Cellulära och molekylära mekanismer. CRC Press; Boca Raton, FL: 1995. pp. 95-115.
262. Pierce RC, Kalivas PW. En kretsmodell av uttrycket av beteendessensibilisering till amfetaminliknande stimulanser. Brain Res. Rev. 1997; 25: 192-216. [PubMed]
263. Grimm JW, Shaham Y, Hope BT. Effekten av kokain- och sackarosuttagsperiod vid utrotningsbeteende, cue-inducerad återinställning och proteinhalter av dopamintransportören och tyrosinhydroxylas i limbiska och kortikala områden hos råttor. Behav. Pharmacol. 2002; 13: 379-388. [PMC gratisartikel] [PubMed]
264. Lu L et al. Inkubation av kokainbehov efter uttag: en genomgång av prekliniska data. Neuro. 2004; 47 (Suppl 1): 214-226. [PubMed]
265. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Neurala mekanismer för missbruk: rollen som belöningsrelaterad inlärning och minne. Annu. Rev. Neurosci. 2006; 29: 565-598. [PubMed]
266. Hughes JR. Tobaksavdrag i självkvitteringar. J. Consult. Clin. Psychol. 1992; 60: 689-697. [PubMed]
267. Kouri EM, Pope HG, Jr., Lukas SE. Förändringar i aggressivt beteende vid avdrag från långvarig marijuanaanvändning. Psychopharmacology. 1999; 143: 302-308. [PubMed]
268. Mulvaney FD, et al. Kokainavstående symptomatologi och behandling avlossning. J. Subst. Missbruk. Behandla. 1999; 16: 129-135. [PubMed]
269. Budney AJ, Hughes JR. Cannabisavdragssyndromet. Curr. Opin. Psykiatri. 2006; 19: 233-238. [PubMed]
270. Volkow N, Fowler JS. Addiction, en sjukdom av tvång och körning: Involvering av orbitofrontal cortex. Cereb. Bark. 2000; 10: 318-325. [PubMed]
271. Baker TB, Brandon TH, Chassin L. Motivationspåverkan på cigarettrökning. Annu. Rev. Psychol. 2004; 55: 463-491. [PubMed]
272. Dodge R, Sindelar J, Sinha R. Rollen av depressiva symtom vid förutsägelse av drogmissbruk vid behandling av ambulansbehandling. J. Subst. Misshandel. 2005; 28: 189-196. [PubMed]
273. Paliwal P, Hyman SM, Sinha R. Craving förutspår tid för kokainreferens: Ytterligare validering av nu och kortversionerna av frågan om kokainbehov. Drogalkohol Beroende. 2008; 93: 252-259. [PMC gratisartikel] [PubMed]
274. Sinha R. Stressens roll i missbrukets återfall. Curr. Psykiatri Rep. 2007; 9: 388-395. [PubMed]
275. Wikler A. Tidigare framsteg inom forskning om den neurofysiologiska grunden morfinberoende. Am. J. Psykiatri. 1948; 105: 328-338.
276. O'Brien CP, et al. Konditioneringsfaktorer vid drogmissbruk: Kan de förklara komplikationer? J. Psychopharmacol. 1998; 12: 15–22. [PubMed]
277. Sayette MA, et al. Mätningen av läkemedelsbehov. Missbruk. 2000; 95 (Suppl 2): S189-210. [PMC gratisartikel] [PubMed]
278. Childress A, et al. Cue-reaktivitet och cue-reaktivitetsinterventioner i narkotikamissbruk. NIDA Res. Monogr. 1993; 137: 73-95. [PubMed]
279. Rohsenow DJ, et al. Cue-reaktivitet i beroendeframkallande beteenden: Teoretiska och behandlingsimplikationer. Int. J. Addict. 1991; 25: 957-993. [PubMed]
280. Foltin RW, Haney M. Konditionerade effekter av miljöstimuli som paras med rökt kokain hos människor. Psychopharmacology. 2000; 149: 24-33. [PubMed]
281. Stewart JA. Vägar till återfall: Faktorer som kontrollerar återinvesteringen av läkemedel Söker efter avhållsamhet. University of Nebraska Press; Lincoln: 2003.
282. Sinha R, et al. Hypotalamisk-hypofys-adrenalaxel och sympatho-adreno-medullära reaktioner under stressinducerad och läkemedelsinducerad kokainbehovstillstånd. Psykofarmakologi (Berl.) 2003; 170: 62-72. [PubMed]
283. Sinha R, O'Malley SS. Alkohol och begär: Resultat från klinik och laboratorium. Alkohol Alkohol. 1999; 34: 223-230. [PubMed]
284. Sinha R, Catapano D, O'Malley S. Stressinducerad begär och stressrespons hos kokainberoende individer. Psykofarmakologi (Berl.) 1999; 142: 343–351. [PubMed]
285. Sinha R, et al. Psykologisk stress, läkemedelsrelaterade signaler och kokaintrang. Psykofarmakologi (Berl). 2000; 152: 140-148. [PubMed]
286. Fox HC, et al. Stressinducerad och alkoholku-inducerad begär hos nyligen avhållande alkoholberoende individer. Alkoholism: Clin. Exp. Res. 2007; 31: 395-403.
287. Hyman SM, et al. Stress och läkemedels-cue-inducerad begär hos opioidberoende individer i naltrexonbehandling. Exp. Clin. Psychopharmacol. 2007; 15: 134-143. [PMC gratis artikel] [PubMed]
288. Lovallo WR, et al. Blunted stress kortisolrespons hos avhållande alkoholistiska och polysubstanceabusing män. Alkoholism: Clin. Exp. Res. 2000; 24: 651-658.
289. Al'absi M, Hatsukami DK, Davis G. Försvagade adrenokortikotropa svar på psykologisk stress är associerade med tidigt återfall av rökning. Psykofarmakologi (Berl.) 2005; 181: 107–117. [PubMed]
290. Badrick E, Kirschbaum C, Kumari M. Förhållandet mellan rökningsstatus och kortisolutsöndring. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007; 92: 819-824. [PubMed]
291. Fox HC, et al. Förbättrad känslighet för stress och narkotikamissbruk hos abstinenta kokainberoende personer jämfört med sociala drickare. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 796-805. [PMC gratis artikel] [PubMed]
292. Grant S, et al. Aktivering av minneskretsar under cue-framkallade kokaintrang. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996; 93: 12040-12045. [PMC gratis artikel] [PubMed]
293. Childress AR, et al. Limbisk aktivering under cue-inducerad kokaintrang. Am. J. Psykiatri. 1999; 156: 11-18. [PMC gratis artikel] [PubMed]
294. Kilts C, Schweitzer JB, Quinn CK, et al. Neural aktivitet relaterad till drogbegär i kokainberoende. Båge. Gen. Psykiatri. 2001; 58: 334-341. [PubMed]
295. Kilts CD, et al. Neurala korrelat av cue-inducerad begär hos kokainberoende kvinnor. Am. J. Psykiatri. 2004; 161: 233-241. [PubMed]
296. Li CS, Kosten TR, Sinha R. Könsskillnader i hjärnaktivering under spänningsbilder hos abstinenta kokainanvändare: En funktionell studie av magnetisk resonansavbildning. Biol. Psykiatri. 2005; 57: 487-494. [PubMed]
297. Sinha R, Li CS. Imaging stress- och cue-inducerad läkemedels- och alkoholtrang: förening med återfall och kliniska implikationer. Drug Alcohol Rev. 2007; 26: 25 – 31. [PubMed]
298. Sinha R, et al. Neural aktivitet i samband med stressinducerad kokaintrang: En funktionell magnetisk avbildningstudie. Psychopharmacol. 2005; 183: 171-180.
299. Wong DF, et al. Ökad beläggning av dopaminreceptorer i mänskligt striatum under cue-framkallade kokaintrang. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 2716-2727. [PubMed]
300. Volkow ND, et al. Kokainljud och dopamin i ryggstriatum: mekanism för sug efter kokainberoende. J. Neurosci. 2006; 26: 6583-6588. [PubMed]
301. Grusser S, et al. Cue-inducerad aktivering av striatum och medialt prefrontalt cortex är associerat med efterföljande återfall hos abstinenta alkoholister. Psykofarmakologi (Berl.) 2004; 175: 296 – 302. [PubMed]
302. Wrase J, et al. Utveckling av alkoholassocierade signaler och cue-inducerad hjärnaktivering hos alkoholister. J. Assoc. Eur. Psykiatriker. 2002; 17: 287-291.
303. Heinz A, et al. Korrelation mellan dopamin D (2) -receptorer i det ventrala striatum och central bearbetning av alkoholkoder och begär. Am. J. Psykiatri. 2004; 161: 1783-1789. [PubMed]
304. Martinez D, et al. Alkoholberoende är förknippat med trubbig dopaminöverföring i det ventrala striatum. Biol. Psykiatri. 2005; 58: 779-786. [PubMed]
305. Hester R, Garavan H. Exekutiv dysfunktion vid kokainberoende: bevis för diskordant frontal-, cingulat- och cerebellär aktivitet. J. Neurosci. 2004; 24: 11017-11022. [PubMed]
306. Kaufman J, Ross TJ, Stein EA, Garavan H. Cingulera hypoaktivitet hos kokainanvändare under en GO-NOGO-uppgift, vilket avslöjades av händelserelaterad funktionell magnetisk resonansavbildning. J. Neurosci. 2003; 23: 7839-7843. [PubMed]
307. Noel X, et al. Svarshämmande underskott är involverat i dåligt beslutsfattande under risk hos icke-amnesiska personer med alkoholism. Neuropsykologi. 2007; 21: 778-786. [PubMed]
308. Ersche KD, et al. Onormala frontala aktiveringar relaterade till beslutsfattande hos nuvarande och tidigare amfetamin och opiatberoende individer. Psykofarmakologi (Berl.) 2005; 180: 612 – 623. [PubMed]
309. Ersche KD, et al. Profil för verkställande och minnesfunktion förknippad med amfetamin och opiatberoende. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 1036-1047. [PMC gratis artikel] [PubMed]
310. Ersche KD, Roiser JP, Robbins TW, Sahakian BJ. Kronisk kokain men inte kronisk användning av amfetamin är förknippad med uthållig reaktion hos människor. Psykofarmakologi (Berl.) 2008; 197 (3): 421 – 431. [PubMed]
311. Paulus MP, Tapert SF, Schuckit MA. Neurala aktiveringsmönster för metamfetaminberoende personer under beslutsfattande förutsäger återfall. Båge. Gen. Psykiatri. 2005; 62: 761-768. [PubMed]
312. Li C.-sR, et al. Neuralkorrelat av impulskontroll under stoppsignalinhibition hos kokainberoende män. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 1798-1806. [PMC gratis artikel] [PubMed]
313. O'Brien CP. Antikraveringsmedicin för förebyggande av återfall: En möjlig ny klass av psykoaktiva läkemedel. Am. J. Psykiatri. 2005; 162: 1423–1431. [PubMed]
314. Vocci F, Acri J, Elkashef A. Läkemedelsutveckling för beroendeframkallande sjukdomar: vetenskapens tillstånd. Am. J. Psykiatri. 2005; 162: 1432-1440. [PubMed]
315. Shaham Y, et al. Återupptagningsmodellen för återfall av läkemedel: historik, metodik och viktiga fynd. Psychopharmacology. 2003; 168: 3-20. [PubMed]
316. Shaham Y, Hope BT. Rollen för neuroadaptationer i återfall till läkemedelssökande. Nat. Neurosci. 2005; 8: 1437-1439. [PubMed]
317. Weiss F. Neurobiology av begär, villkorad belöning och återfall. Curr. Opin. Pharmacol. 2005; 5: 9-19. [PubMed]
318. Marinelli PW, et al. CRF1-receptorantagonisten antalarmin dämpar yohimbininducerade ökningar av självadministrering av operant alkohol och återinförande av alkoholsökning hos råttor. Psykofarmakologi (Berl.) 2007; 195: 345 – 355. [PubMed]
319. George O, et al. CRF-CRF1-systemaktivering förmedlar uttagningsinducerade ökningar av självadministrering av nikotin hos nikotinberoende råttor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007; 104: 17901-17902. [PMC gratis artikel] [PubMed]
320. Mantsch JR, et al. Stressor- och kortikotropinfrisättande faktorinducerad återinförande och aktiva stressrelaterade beteendesponser förstärks efter långadkomst kokain självadministrering av råttor. Psykofarmakologi (Berl.) 2008; 195: 591 – 603. [PubMed]
321. Koob GF, Le Moal M. Plastisitet i belöningsneurocircuitry och den "mörka sidan" av narkotikamissbruk. Nat. Neurosci. 2005; 8: 1442-1444. [PubMed]
322. Lu L, et al. Systemiska och centrala amygdala-injektioner av mGluR (2 / 3) -agonisten LY379268 dämpar uttrycket av inkubering av kokaintrang. Biol. Psych. 2007; 61: 591-598.
323. Zhao Y, et al. Aktivering av metabotropa glutamatreceptorer i grupp II dämpar både stress och cue-inducerad etanol-sökande och modulerar c-fos-uttryck i hippocampus och amygdala. J. Neurosci. 2006; 26: 9967-9974. [PubMed]
324. Aujla H, Martin-Fardon R, Weiss F. Råttor med utökad tillgång till kokain uppvisar ökad stressreaktivitet och känslighet för de ångestliknande effekterna av mGluR 2 / 3-agonisten LY379268 under avhållsamhet. Neuropsychopharmacology. 2007; 33: 1818-1826. [PubMed]
325. Sinha R, et al. Stressinducerad kokaintrang och hypothalamisk-hypofys-binjurens svar är förutsägbara för utfall av kokainfall. Båge. Gen. Psykiatri. 2006; 63: 324-331. [PubMed]
326. Cooney NL, et al. Alkohol-reaktivitet, reaktivitet med negativt humör och återfall hos behandlade alkoholhaltiga män. J. Abnorm. Psychol. 1997; 106: 243-250. [PubMed]
327. Junghanns K, Backhaus J, Tietz U. Nedsatt stresrespons i serum är en prediktor för tidigt återfall. Alkohol Alkohol. 2003; 38: 189-193. [PubMed]
328. Brady KT, et al. Kald pressor-reaktivitet: prediktorer för alkoholanvändning bland alkoholberoende individer med och utan komorbid posttraumatisk stressstörning. Alkoholklinik. Exp. Res. 2006; 30: 938-946. [PubMed]
329. Breese GR, et al. Stressförbättring av begär under nykthet och risken för återfall. Alkoholism: Clin. Exp. Res. 2005; 29: 185-195.
330. Sinha R, Kimmerling A, Doebrick C. Effekter av lofexidin på stressinducerad och cue-inducerad opioidtrang och opioidavhållsamhet: preliminära resultat. Psychopharmacology. 2007; 190: 569-574. [PubMed]
;
