Cortisol Sekretessmönster I Addiction And Addiction Risk (2006)

Int J Psychophysiol. Författarens manuskript; tillgänglig i PMC 2008 Feb 27.

William R. Lovallo*

Författarinformation ► Upphovsrätt och licensinformation ►

Förlagets slutredigerade version av denna artikel finns tillgänglig på Int J Psychophysiol

Se andra artiklar i PMC som citerar den publicerade artikeln.

Gå till:

Abstrakt

Beroende på alkohol eller nikotin innebär förändrad funktion av hjärnans motivationssystem. Förändrad funktion av hypotalamus-hypofys-adrenokortikal (HPA) -axeln kan hålla ledtrådar till arten av de motiverande förändringar som följer med missbruk och sårbarhet för missbruk. Alkohol och nikotin visar minst tre former av interaktion med HPA-funktion. Akut intag av båda ämnena orsakar stressliknande kortisolsvar. Deras ihållande användning kan avreglera HPA. Slutligen kan risken för beroende och återfall efter avslutat vara förknippad med bristande kortisolreaktivitet mot en mängd olika stressfaktorer. HPA regleras vid hypotalamus av dagliga och metaboliska signaler, men under akuta känslomässiga tillstånd ersätts dess reglering av signaler från det limbiska systemet och prefrontal cortex. Denna top-down organisation gör HPA lyhörd för ingångar som återspeglar motivationsprocesser. HPA är följaktligen ett användbart system för att studera psykofysiologisk reaktivitet hos personer som kan variera i kognitiva, emotionella och beteendemässiga tendenser associerade med missbruk och risk för missbruk. Kroniskt, tungt intag av alkohol och nikotin kan orsaka förändringar i dessa frontal-limbiska interaktioner och kan redogöra för skillnader i HPA-respons hos alkoholister och rökare. Dessutom kan redan existerande förändringar i frontal-limbiska interaktioner med HPA återspegla missbrukets benägenhet, vilket visas i studier av avkommor till alkohol- och drogmissbrukande föräldrar. Fortsatt forskning om förhållandet mellan HPA-funktion, stressrespons och missbruk kan ge insikt i hur hjärnans motiveringssystem stöder missbruk och risk för missbruk.

Nyckelord: Hypotalamus-hypofys-binjur, beroendeframkallande, nikotin, alkohol, kortisol, stress

Gå till:

1. Inledning

Hypothalamus kontrollerar utsöndringen av kortisol; ett hormon som är nödvändigt för livet som reglerar hur alla celler fungerar i kroppen. Sekretionen av kortisol är akut känslig för ingångar från det limbiska systemet och prefrontal cortex under stressperioder. Denna motivationellt relevanta kommunikation mellan det limbiska systemet och den hypotalamiska hypofysen-adrenokortiska axeln (HPA) interagerar med alkoholanvändning och missbruk på minst tre sätt. Intag av alkohol orsakar ett akut kortisolsvar. Långtidsmissbruk av alkohol dysreglerar den basala och stress-reaktiva sekretionen av kortisol. Genetisk benägenhet för alkohol och drogmissbruk kan åtföljas av ett minskat HPA-svar på stress. I detta dokument granskas den basala och stress-reaktiva kontrollen av HPA i förhållande till alkoholism med hänvisning till nikotin och andra missbruk.

1.1. Daglig och stressrelaterad reglering av HPA

Cortisolsekretion speglar aktiviteten hos HPA. Denna aktivitet drivs av dagliga och metaboliska insatser såväl som av stressresponser (De Kloet och Reul, 1987; Linkowski et al., 1993). Cortisols basala eller dagliga utsöndring, visas i Fig 1, toppar på morgonen om uppvaknande tid och minskning gradvis genom vakna timmar för att uppnå ett dagligt minimum under den första halvan av sömncykeln (Czeisler et al., 1976). Cortisols morgonbrist drivs av verkan av klockgener i den suprachiasmatiska kärnan i hypotalamus som initierar neuronala signaler till den paraventrikulära kärnan (PVN) (Linkowski et al., 1993). Specialiserade PVN-neuroner svarar på dessa signaler. Deras axoner slutar i hypotalamusmedianens eminens, där de frisätter CRF i portalcirkulationen, vilket gör att den främre hypofysen utsöndrar adrenokortikotropiskt hormon (ACTH) i systemcirkulationen. ACTH transporteras till binjurarna där det orsakar binjurskortet att öka syntesen och frisättningen av kortisol i cirkulationen. Detta dagliga mönster moduleras hela dagen genom metaboliska ingrepp som uppstår i förhållande till blodsockernivåer (Van Cauter et al., 1992). Slutligen bidrar kortisol till att reglera sin egen utsöndring genom att utöva negativ återkoppling vid hypofysen, hypotalamus och hippocampus (Bradbury et al., 1994). Av dessa skäl hänvisar vi till detta basala mönster av HPA-reglering som dagligen och metaboliskt i naturen. Kroniska störningar av detta dagliga sekretionsmönster kan återspegla störning vid en eller flera nivåer i detta system.

Fig 1

Fig 1

24-h plasmakortisolsekretionskurvan hos människor. Sekretionstoppen inträffar nära awakningstiden och har en nadir under den första halvan av sömncykeln. Mindre stigningar kan ses i samband med måltider vid middagstid och tidig kväll.

Sedan Hans Selyes arbete har vi varit medvetna om att HPA är extremt reaktiv mot stressorer som utmanar organismens välbefinnande (Selye, 1936). Stressorer bildar två huvudklasser, de som härrör från kroppsliga störningar, såsom blödningar, och de som uppstår som yttre hot, till exempel konfrontation av en rovdjur. Den förra kan betraktas som bottom-up stressorer eftersom deras ingångar stiger upp från kroppen till hjärnan. I motsats härtill kan yttre hot och psykiska nödsituationer anses vara top-down i naturen; de aktiverar stressaxeln på grund av hur de uppfattas och tolkas (Lazarus och Folkman, 1984; Lovallo och Gerin, 2003). Psykologiska stressorer får sitt inflytande på grund av hur vi tolkar dem i relation till våra långsiktiga planer och förväntningar om världen (Lazarus och Folkman, 1984). Det är anmärkningsvärt att kortisol är ganska mottaglig för akut psykisk nöd, vilket tyder på att källan till HPA-aktivering i sådana fall måste involvera kopplingar från det limbiska systemet och prefrontal cortex till hypotalamusen.

Vår förståelse av kortisolsvar mot psykisk stress ökade genom upptäckten att kortisol har ett omfattande system av receptorer över hypotalamus. Dessa finns i hippocampus, det limbiska systemet och den prefrontala cortexen (McEwen et al., 1968; Sanchez et al., 2000). Fördelningen av dessa receptorer argumenterar starkt för att högre hjärncentra spelar en roll under det psykologiska stresssvaret och orsakar HPA-svar. Faktum är att under perioder av psykisk nöd kortisols dagliga mönster åsidosätts av signaler till hypotalamus som har sitt ursprung i det limbiska systemet. Signalerna uppstår i amygdala och bäddkärnorna i stria terminalis, strukturer som aktiveras av konditionerade och okonditionerade stimuli och som förmedlar information med överlevnadsvärde (Amaral et al., 1992; Halgren, 1992; LeDoux, 1993). Amygdala står därför i mitten av ett neuralt nätverk som genererar tillvägagångssätt och undvikande reaktioner på medfödda och lärda stimuli (Rolls and Stringer, 2001). Utgångar från amygdala och sängkärnor interagerar med närliggande strukturer, såsom kärnan accumbens, som i sin tur kommunicerar i stor utsträckning med prefrontal cortex (Carboni et al., 2000; Figueiredo et al., 2003; Herman et al., 2003). Sängkärnorna ger också de primära ingångarna till PVN som genererar ett HPA-svar på psykisk stress. Dessa frontal-limbiska processer bildar därför den neurofysiologiska mekanismen genom vilken psykologiska händelser kan generera kortisolsvar (Lovallo och Thomas, 2000). Dessa influenser förstärks under perioder av psykisk stress av norepinefrininsatser som stiger upp från locus ceruleus i hjärnstammen för att aktivera hjärnbarken och det limbiska systemet (Harris och Aston-Jones, 1994; Pacak et al., 1995). Spänningsresponsen integreras vidare över centrala nervsystemet genom ett omfattande system av CRF-utsöndrande neuroner som finns i hjärnbarken och det limbiska systemet (Petrusz och Merchenthaler, 1992). På grund av det psykologiska stressresponsets frontal-limbiska ursprung kan variationer i akutt kortisolrespons på stress avslöja skillnader mellan individer i deras limbiska systemreaktivitet och psykologiska kontroller över deras beteende.

Ovanstående indikerar att HPA svarar mot de mest grundläggande motivationsprocesserna, såsom att söka mat, intag av näringsämnen, metabolisk reglering och hot mot välbefinnande. Addictions till alkohol, nikotin och andra droger involverar nödvändigtvis en omarbetande av dessa relationer. Vi kan därför se att förändrad HPA-funktion i substansanvändningsstörningar är av största vikt för att förstå de underliggande hjärnmekanismerna.

Gå till:

2. Funktioner av missbrukarna

Alkoholism är en socialt definierad konstruktion som återspeglar en persons progressiva förlust av beteendekontroll över användningen av ett socialt sanktionerat läkemedel (American_Psychiatric_Association, 1994). Användning av alkohol och olagliga droger och i mindre utsträckning kan nikotinberoende innebära: (1) användning utöver godkända normer eller oanvända användningar; (2) försvinnande av vanliga aktiviteter; (3) störning av familjeliv, sysselsättning och juridiska svårigheter; (4) oförmåga att begränsa eller stoppa aktiviteten trots upprepade försök; och (5) abstinenssymptom vid upphörande av användning. Sannolikheten för att gemensamma sårbarheter ligger till grund för olika beroendeframkallningar stöds av de höga nivåerna av comorbida övergrepp (Burns och Teesson, 2002; Tapert et al., 2002). Den vanliga förekomsten av flera missbruk innebär också att vanliga sårbarheter kan ligga till grund för någon missbruk.

Gå till:

3. Beroende och hjärnans motiveringssystem

Den framväxande syn på gemensamhet bland missbruk främjas av forskning som visar att missbruk involverar genetiska och förvärvade förändringar i motivationssystem i hjärnan. I en serie av inflytelserika papper visade George Koob och kollegor att belöningsmekanismerna störs i råttstammar som är benägna att själv administrera alkohol och andra droger. Denna dysregulering förvärras av långvarig exponering för missbruk av droger (Ahmed och Koob, 1998; Koob, 2003; Koob och Bloom, 1988; Koob et al., 1994). Enligt Koobs ord har hjärnans emotionella och motiverande apparater ”kapats” hos personer som har blivit beroende av missbruksdroger (Koob och Le Moal, 1997).

Andra studier visar genomgripande förändringar av HPA-stressresponsivitet i samband med läkemedelsexponering och missbruk (Valdez et al., 2003). Dessa förändringar innebär förändringar i dopaminerg och opiodgisk reglering av CNS-funktionen (Oswald och Wand, 2004). Flera fynd illustrerar dessa punkter. Först och främst orsakar akut administrering av missbruksmissbruk ofta ett HPA-svar, vilket leder till ökad kortisolsekretion (Broadbear et al., 2004; Mendelson et al., 1971). Både beteendestress och återkallande av läkemedel är utbytbara i deras effekter, som indexeras av deras ömsesidiga förmåga att framkalla ångestliknande beteenden hos råtta (Breese et al., 2004). Vidare orsakar snabbt uttag av läkemedel frisättning av CRF i utbredda hjärnområden, utfällning av en systemisk stressreaktion (Rodriguez de Fonseca et al., 1997). Stress i sig ökar kokainbehov hos mänskliga missbrukare (Sinha et al., 2000), och det ökar läkemedlets självförvaltning i djurmodeller (Piazza och Le Moal, 1998). I sin tur förefaller självadministration bero på de neurala signalerna som genereras av kortisolåterkoppling till centrala nervsystemet (CNS), eftersom minskad produktion av CNS-glukokortikoidreceptorer också medför en minskning av kokainens självbehandling (Deroche-Gamonet et al., 2003). Akut kortisoladministration utfäller begär hos kokainberoende människor (Elman et al., 2003), vilket igen föreslår en aktiv roll för HPA vid förbättrad läkemedelsintag. Vid denna tidpunkt är det inte klart fastlagt om självadministrering och läkemedelsbegäran reflekterar: (1) CRF-aktiveringen i samband med generering av stressrespons eller (2) om de beror mer på kortisol-negativ återkoppling till CNS som är ansvarig för reglering av varaktighet och intensitet av stressresponser, eller (3) om karaktären av denna återkoppling förändras på grund av glukokortikoidreceptorvariationer.

Samspelet mellan stress och självbehandling av droger beror på samma dopaminväg som svarar vid läkemedelssökning och intag. Både stress och akut administrering av flera missbrukade läkemedel ökar excitabiliteten hos dopaminneuroner med ursprung i hjärnstammens ventrala tegmentala område (Saal et al., 2003). Glukokortikoidreceptorblockering förhindrar spänningsförbättring av excitabilitet för dopaminneuron, även om det inte förhindrar den läkemedelsinducerade effekten på denna excitabilitet. Detta tyder på att stress och missbruksmissbruk kan påverka sina effekter på olika sätt, men att de båda verkar på hjärndopamin-system som en vanlig väg till självadministration (Saal et al., 2003).

Ovanstående bevis indikerar att det limbiska systemets svar på emotionella stimuli och HPA-responser på stress är av intresse för läkemedelsintag, missbrukssårbarhet och potential för återfall hos människor. I överensstämmelse med denna hjärnbaserade modell finns det en tendens till missbrukarnas benägenhet att springa i familjer, vilket tyder på att gener som ger denna ökade risk påverkar samma hjärnsystem som förändras till följd av missbruk (Cloninger, 1987; Cloninger et al., 1981). Undersökningar som diskuteras nedan indikerar möjligheten att personer med familjehistoria av alkoholism kan ha förändrat central opioidfunktion som påverkar både de frontal-limbiska processerna som är nödvändiga för att utvärdera händelser och dopaminerg aktivitet som stöder självbehandling av läkemedel.

Gå till:

4. Cortisolreglering hos personer med hög risk för missbruk

Det finns flera bevistyper som föreslår förändringar i HPA-axelns responsivitet i förhållande till nuvarande och tidigare missbruk samt risk för missbruk på grund av en positiv familjehistoria. Bevis för interaktion mellan HPA-funktion och användning av alkohol, nikotin och olagliga droger börjar med det faktum att alla sådana substanser orsakar akuta HPA-svar på grund av farmakologisk aktivering (Rivier, 1996). Den andra punkten för interaktion är att HPA kan plausibelt vara dysreglerat genom långvarig användning på hög nivå av dessa ämnen (Adinoff och Risher-Flowers, 1991). Ändrad reaktivitet hos HPA i tidigare missbrukare eller personer som är utsatta för missbruk på grund av en familjehistoria kan härledas från underliggande psykobiologiska egenskaper, vilket därför uppträder i avsaknad av aktuellt missbruk (Adinoff et al., 2005b; King et al., 2002).

Denna tankegång börjar med fynd som akut alkoholadministration ökar HPA-funktion hos råtta (Rivier et al., 1984) och människor (Mendelson et al., 1971, 1966). Personer som är beroende av alkohol, nikotin och andra droger kan visa kronisk aktivering av HPA under perioder med tungt intag (Steptoe och Ussher, 2006; Wand and Dobs, 1991) och under uttag, med förlusten av ett normalt dagligt sekretionsmönster för dagar till veckor efteråt (Adinoff och Risher-Flowers, 1991). Det vanliga dygnsmönstret återställs om avhållsamhet upprätthålls. Alkoholister återfår ett relativt normalt mönster av diurnal kortisolsekretion vid ungefär en till fyra veckors avhållsamhet (Adinoff et al., 2005a,b; Iranmanesh et al., 1989). HPA-reglering är dock inte helt normal även efter det att det dagliga mönstret har återhämtat sig. Adinoff rapporterade att abstinenta alkoholister har ett bristfälligt kortisolsvar mot HPA-stimulering av CRF (Adinoff et al., 2005a,b).

I överensstämmelse med detta konstaterande har abstinenta alkoholister ett trubbigt kortisolsvar mot fysiska och psykiska stressorer i minst 4-veckor efterbortfall (Bernardy et al., 1996; Errico et al., 1993; Lovallo et al., 2000; Margraf et al., 1967). I dessa studier rapporterade kontrollerna och patienterna lika stora psykiska störningar som reaktion på stressorsexponeringen, och utesluter därför differentiella tolkningar eller humörsvar som orsaker till den stumma responsiviteten. Andra studier av denna typ är också överens om att kortisolreaktioner reduceras till allmänhetens stress hos avstående användare av 3,4-metylendioximetamfetamin ("ecstasy") (Gerra et al., 2003b) och negativa känslor orsakade av fotografier i avhängiga heroinmissbrukare (Gerra et al., 2003a). Avhängiga heroinmissbrukare hade också minskat kortisolsvar under ett fientligt inducerande spel (Gerra et al., 2004). Det verkar som om kvarstående alkoholister, heroinmissbrukare och användare av ecstasy alla visar en ihållande hyporesponsivitet för beteendestress och relaterade påverkan induktioner. Dessa fynd pekar kollektivt på en ständig störning av de vanliga limbiska systeminsatserna till hypotalamus hos personer med förhöjd missbrukspotential. Eftersom dessa patienter hade en långvarig historia av alkohol- eller läkemedelsintag är det oklart om deras underskott på kortisolresponsen var en konsekvens av dricks- eller narkotikamissbruk, om HPA-svar skulle återhämta sig över tid eller om svarunderskottet pekar på tidigare existerande förändringar av det limbiska systemet kontroll över HPA.

En nyligen genomförd studie av avhängiga alkoholister ger ett alternativt perspektiv (Munro et al., 2005). Liknande ACTH- och kortisolreaktioner sågs hos friska kontroller och alkoholikare avstannade i genomsnitt 3.5 år och sträcker sig upp till 17 år. Det är kanske anmärkningsvärt att dessa alkoholister i eftergift inte skilde sig från kontrollerna i deras rapporterade symptom på depression, en egenskap som skiljer sig från de flesta studier av alkoholister. Det är inte omedelbart klart om alkoholisterna hade återställt en normal HPA-respons med långvarig abstinens, om de hade varit normala hela tiden eller om deras brist på psykisk comorbiditet indikerade att de var mindre drabbade av sekundära egenskaper relaterade till en hyporesponsiv HPA-axel . Nollresultatet ger dock användbara frågor om möjliga heterogenitetskällor inom alkoholhalten. Variation i HPA-respons på stress och opioidutmaning kan vara relaterad till comorbid depression eller externaliserande tendenser, såsom nyhetssökande (Oswald et al., 2004) och låg sociability (Sorocco et al., 2006). Detta föreslår användbara vägar för framtida arbete med orsakerna till HPA-hyporeaktivitet i relation till missbruk.

Gå till:

5. Bluntad kortisolreaktivitet och missbruk svårighetsgrad

Studierna som visar trubbig HPA-reaktivitet i substansanvändningsstörningar ställer frågan om huruvida reaktivitetsskillnaden är en följd av beroende eller karaktäristika hos personerna i fråga. Begränsad, men suggestiv, bevis tyder på att en hyporesponsiv HPA signalerar allvaret av den underliggande beroendeframkallande processen. Alkoholister som behandlas tenderar att återfalla snabbare när de har mindre kortisolsvar mot allmänhetens stress (Junghanns et al., 2003) eller som svar på alkoholstrålar i ett cue exponeringsförfarande (Junghanns et al., 2005). Studier av avstående rökare, rapporterade i denna utgåva, visar att små stresskortisolsvar signalerar större återfallspotential också (al'Absi, 2006). Återfall var också relaterat till storleken av kortisolreduktion efter upphörande från rökning, vilket indikerar relativt lägre tonisk kortisolhalt hos personer med större återfallspotential (Steptoe och Ussher, 2006).

Gå till:

6. Opioid-blockad, kortisolrespons, och en positiv familjehistoria av alkoholism

Studier som använder opioidblockerande medel, naloxon och naltrexon, ger insikt i arten av den trubbiga HPA-responsen som observerats hos alkoholister, och de stöder tanken att sådana underskott förekommer i kraftig drickning. Wand och kollegor administrerade intravenös naloxon till att unabuse unga vuxna med (FH +) och utan (FH-) en familjehistoria av alkoholism och fann att FH + hade ett stort och snabbt kortisolsvar över nästa 120-min jämfört med FH-Wand et al., 1998). Andra tester utesluter periferresponsskillnader som en källa till dessa resultat (Oswald och Wand, 2004). Kung har också rapporterat att oral naltrexon orsakar större och mer långvariga kortisolsvar i FH + än i FH- (King et al., 2002). Hennes FH + -personer rapporterade en större minskning av känslor av kraft, vilket igen pekade på centrala nervsystemet effekterna av opioidblockaden. Dessa resultat visar förändrad central reglering av HPA i FH + som inte har någon personlig historia av tung dricks.

Ovanstående studier tyder på att dämpade HPA-reaktioner hos alkoholister kan återspegla en skillnad som föregår deras tunga dricks. Fig 2 är anpassad från en modell utvecklad av Wand som föreslår hur opioidproducerande nervceller kan verka vid hypotalamus, prefrontal cortex och hjärnstammen för att påverka HPA-respons i förhållande till genetisk risk för alkoholism. (1) Opioida nervceller från den bågformiga kärnan i hypotalamus hämmar normalt CRF-nervceller från PVN, vilket hindrar CRF-leverans till hypofysen, vilket minskar frisättningen av ACTH och kortisol, och möjligen minskar stressresponsen. Opioidblockad frigör således PVN från denna tonic-återhållsamhet, vilket gör att kortisolproduktionen kan stiga. (2) Opioida nervceller i hjärnstammen hämmar normalt de NE-producerande cellerna i locus ceruleus. Opioidblockad frigör locus ceruleus från detta hämmande inflytande, vilket möjliggör att NE-frisättning aktiverar CRF-neuronerna i PVN, vilket återigen möjliggör att kortisolproduktionen ökar. (3) En sekundär effekt av opioidblockad uppträder i prefrontal cortex. Opioida nervceller aktiverar normalt DA-frisättning i nucleus accumbens. Opioidblockad minskar denna DA-release, vilket kan förändra stämningar och bearbeta belöningsinformation. Enligt Wands modell skulle opioidblockad förbättra HPA-reaktiviteten, minska belöningens effektivitet och ha negativa effekter på humör (King et al., 2002).

Fig 2

Fig 2

Effekter av opioidblockad på kortisolsekretion. Opioidblockad verkar i hjärnan för att öka kortisolsekretionen och förändra humör. (1) Opioida nervceller från den bågformiga kärnan i hypotalamusen hämmar normalt CRF-utgången genom neuroner i PVN, vilket reducerar .

Wand föreslår att opioidblockad kan orsaka större kortisoleffekter i FH + på grund av en variation i μ-opioidreceptorgenen som kodar för produktion av en opioidreceptor med hög affinitet på CNS-neuroner (Oswald och Wand, 2004). I ett test av denna hypotes hade män med en eller två kopior av högaffinitetsallelen tvåfaldigt större kortisolrespons mot opioidblockad än att personerna hade lågaffinitetsallelen. Detta ger en trovärdig mekanism för det större svaret på opioidblockad som ses i FH +, och det överensstämmer med det trubbiga stressresponset som ses vid återhämtning av alkoholister. Även om denna modell ger en mekanistisk ram för resultaten av opiatblockadstudierna, är en differentiell prevalens av högaffinitetsallelen ännu inte etablerad hos FH + -personer. Opioidmodellen är tilltalande eftersom den är testbar hos människor och djur, och det ger insikter på variationer i humant HPA-svar, dopaminmekanismer och genetisk mottaglighet för missbruk.

Gå till:

7. Ändrad HPA-stressreaktivitet hos personer med risk för missbruk

Upptäckten att unga vuxna med alkoholfäder har överdriven HPA-svar på opioidblockad ställer frågan om huruvida de reagerar olika på icke-farmakologiska stimuli. Flera studier visar att psykologiska stressreaktioner är trubbiga hos ungdomar och unga vuxna vars föräldrar har en historia av alkoholism. Moss, Vanyukov och kollegor har testat kortisolsvar på stress i 10-till 12-åriga pojkar vars pappor var alkoholister eller var beroende av droger (Moss et al., 1995, 1999). I dessa studier gick patienten in på sjukhuset för att genomgå en händelserelaterad potentiell studie som krävde applicering av hårbottenelektroder och fastsättning på komplex utrustning. Författarna betraktade därför detta som en mildt ångestkännande stressor. De samplade kortisol från saliv uppsamlade före och efter proceduren. Författarna tolkade en höjning av kortisol före förfarandet för att vara ett ångestbaserat, förväntat stressrespons. Nedgången i kortisol efter proceduren togs tillbaka till en obegränsad baslinje som brukade indikera storleken på stressresponsen. FH + -pojkarna visade en lägre nivå av kortisol före proceduren och en försvagad nedgång i kortisol efteråt i förhållande till FH-gruppen. Uppföljningsarbete med pojkarna visade att dämpade kortisolsvar var förknippade med större experiment med cigaretter och marijuana när pojkarna var 15 till 16 år, oavsett FH-kategori (Moss et al., 1999).

Detta bevis visar på en familjehistoria av substansmissbruk som en faktor som predisponerar förändrade CNS-reaktioner på potentiella hot från miljön, med följdvis minskning av kortisolresponsen. Dessa författare medför också antisocialt beteende i fadern och i sonen som ytterligare förutsägare för en stresshyporeaktivitet. Pojkar med mer symtom på beteendestörning och vars fäder uppvisade mer symtom på antisocial personlighetsstörning hade motsvarande minskad kortisolnivå och responsivitet (Vanyukov et al., 1993), och de hade högre förutsägda risker för framtida substansanvändning (Dawes et al., 1999). Dessa studier indikerar en brist som svar på potentiella hot, och de implicerar förekomsten av antisociala tendenser som en bidragande egenskap. Antisociala tendenser är indikation på minskat känslomässigt svar på vanliga förekommande händelser, de brukar följa substansanvändningsstörningar, och de har en känd ärftlig grund (Langbehn et al., 2003).

En nyligen genomförd studie jämförde HPA-responsiviteten direkt mot opioidblockad mot respons på den psykiska nackdelen hos allmänhetens talande (Oswald et al., 2004). Två fynd stod ut. För det första var personer jämförbart mer eller mindre reaktiva mot båda utmaningarna, vilket visar en korrelation av r= .57 i ACTH-svar, vilket indikerar starka individuella skillnadstendenser trots de olika utmaningarna. För det andra förutspådde egenskapen för nyhetssökande denna stabila skillnad över ämnen. Nyhetssökande är en del av en disinfektion som har relaterats till risken för missbruk i vissa studier (Cloninger, 1987). Men i detta fall var personer som var högre i nyhetssökning mer, inte mindre reaktiva än de som låg i detta drag. Dessutom skiljer sig inte riskgrupperna i kortisolrespons. Detta indikerar att både ACTH och kortisol bör samplas när det är möjligt i sådana studier och att externaliserande tendenser kan förutsäga förändrad responsivitet både för biologiska och psykologiska utmaningar. Detta resultat bör testas vidare hos personer med familjär risk för sjukdomen.

I det arbete som rapporterats i denna speciella fråga har vi granskat unga vuxna avkommor av alkoholiska föräldrar och utsatt dem för psykologiska stressorer i labbet (Sorocco et al., 2006). Dessa ämnen var äldre än de ämnen som testades av Moss och kollegor, och de testades på både en stressdag och en vilodag för att få ett väldefinierat basal kortisolsekretionsmönster. Ämnenna klassificerades som antisociala tendenser med hjälp av Sociability Scale i California Personality Inventory (Gough, 1994; Kosson et al., 1994). Undergruppen som var FH + och låg i sociability hade ett signifikant dämpat stresskortisolsvar. Resultaten är i bred överenskommelse med arbetet med ungdomar. Två poäng förtjänar att nämna. (1) Mycket av minskningen av kortisolresponsivitet i båda studierna verkar vara associerad med FH + -gruppernas antisociala egenskaper. (2) Uppföljningsstudien visade att kortisol själv var den starkaste förutsägaren för nikotin och marijuanaanvändning (Moss et al., 1999).

Gå till:

8. Sammanfattning

Cortisol mätt i saliv är idealisk för mänskliga studier eftersom det kan samlas ininvasivt inuti och utanför laboratoriet och i förhållande till många beteendestillstånd (Kirschbaum och Hellhammer, 1989). HPA är ett viktigt system för att undersöka i relation till familjerisk eller befintlig beroende. Som Wand noterar, "Att studera frisättningen av HPA-axelhormoner ger ett fönster på CNS-funktionen och kan avslöja skillnader i neurotransmittorsystem som en funktion av både alkoholism och familjehistoria av alkoholism" (Oswald och Wand, 2004).

Risken för alkoholism och andra former av drogmissbruk verkar vara större hos personer med en antagen genetisk risk för en beroendeframkallande sjukdom, vilket indikeras av en familjehistoria av sådana problem. Den ärftliga risken kan vara knuten till förändringar av hjärnsystem som bildar emotionella svar på motiveringsrelevanta situationer. I synnerhet kan personer med ett minskat kortisolsvar på normala hotsignaler ha de som har störst risk för framtida riskfyllda experiment med droger och alkohol. Det faktum att ett trubbigt stresskortisolsvar verkar vara mer sannolikt att inträffa hos personer med antisociala egenskaper innebär ytterligare hjärnmotivationssystem som en nyckel länk till en ärftlig risk. Kortisolproduktion är både ett mått på respons och också en kraftfull källa för feedback till relevanta hjärnsystem. Denna feedback i sig kan modifiera långvarig respons hos prefrontal cortex och limbic system. De relativa bidragen från kortisols matnings- och återkopplingsroller i missbruket är ännu inte fastställda.

Gå till:

Erkännanden

Stöds av US Department of Veterans Affairs och Grant Nos. AA12207 och M01 RR14467 från US Public Health Service, National Institute of Health, National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, och National Center for Research Resources, Bethesda, MD, USA.

Gå till:

Referensprojekt

  1. Adinoff B, Risher-Flowers D. Störningar av hypotalamus-hypofys-adrenalaxeln som fungerar under etanolavdrag hos sex män. Am J Psykiatri. 1991; 148: 1023-1025. [PubMed]
  2. Adinoff B, Krebaum SR, Chandler PA, Ye W, Brown MB, Williams MJ. Dissektion av hypotalamus-hypofys-adrenal axelpatologi hos 1-månadberoende alkoholberoende män: Del 1. Adrenokortisk och hypofysisk glukokortikoidrespons. Alkoholklin Exp Exp. 2005a; 29: 517-527. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  3. Adinoff B, Krebaum SR, Chandler PA, Ye W, Brown MB, Williams MJ. Dissektion av hypotalamus-hypofys-adrenal axelpatologi hos 1-månadberoende alkoholberoende män: Del 2. Svar på kortikotropinfrisättande flock och naloxon. Alkoholklin Exp Exp. 2005b; 29: 528-537. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  4. Ahmed SH, Koob GF. Övergång från måttligt till alltför stort läkemedelsintag: förändring i hedonisk börvärde. Vetenskap. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
  5. al'Absi M. Förändrade psykoendokrina svar på psykologisk stress och risk för återfall av rökning. Int J Psychophysiol. 2006; 58 [PubMed]
  6. Amaral DG, pris JL, Pitkanen A, Carmichael ST. Anatomisk organisation av primat amygdaloidkomplexet. I: Aggleton JP, redaktör. Amygdala: Neurobiologiska aspekter av känsla, minne och mental dysfunktion, Edn. Wiley-Liss, Inc .; New York: 1992. pp. 1-66.
  7. American_Psychiatric_Association. Diagnostisk och Statistisk Manual of Mental Disorders, Ed. American Psychiatric Association; Washington, DC: 1994.
  8. Bernardy NC, King AC, Parsons OA, Lovallo WR. Förändrat kortisolrespons i nyktera alkoholister: En undersökning av bidragande faktorer. Alkohol. 1996; 13: 493-498. [PubMed]
  9. Bradbury MJ, Akana SF, Dallman MF. Roller av typ I- och II-kortikosteroidreceptorer vid reglering av basal aktivitet i hypotalamo-hypofys-adrenalaxeln under dagtid och topp: bevis för en icke-additiv effekt av kombinerad receptorbeteende. Endokrinologi. 1994; 134: 1286-1296. [PubMed]
  10. Breese GR, Knapp DJ, Overstreet DH. Stresssensibilisering av etanolavdragsinducerad reduktion i social interaktion: inhibering av CRF-1- och bensodiazepinreceptorantagonister och en 5-HT1A-receptoragonist. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 470-482. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  11. Broadbear JH, Winger G, Woods JH. Självadministration av fentanyl, kokain och ketamin: effekter på hypofys-adrenalaxeln i rhesusapar. Psykofarmakologi (Berlin) 2004; 176: 398-406. [PubMed]
  12. Burns L, Teesson M. Alkoholmissbruk störs med ångest, depression och drogmissbruk. Resultat från den australiensiska nationella undersökningen om mental hälsa och välbefinnande. Drogalkohol Beroende. 2002; 68: 299-307. [PubMed]
  13. Carboni E, Silvagni A, Rolando MT, Di Chiara G. Stimulering av dopaminsändning in vivo i stria terminalis sädkärnan genom att förstärka läkemedel. J Neurosci. 2000; 20: RC102. [PubMed]
  14. Cloninger CR. Neurogenetiska adaptiva mekanismer i alkoholism. Vetenskap. 1987; 236: 410-416. [PubMed]
  15. Cloninger CR, Bohman M, Sigvardsson S. Arv av alkoholmissbruk: korsfostringsanalys av adopterade män. Arch Gen Psychiatry. 1981; 38: 861-868. [PubMed]
  16. Czeisler CA, Ede MC, Regestein QR, Kisch ES, Fang VS, Ehrlich EN. Episodisk 24-timmars kortisolsekretoriska mönster hos patienter som väntar på valfri hjärtoperation. J Clin Endocrinol Metab. 1976; 42: 273-283. [PubMed]
  17. Dawes M, Clark D, Moss H, Kirisci L, Tarter R. Familj och jämlikhet korrelerar med beteende självreglering hos pojkar som riskerar missbruk. Am J Drug Alcohol Abuse. 1999; 25: 219-237. [PubMed]
  18. De Kloet ER, Reul JM. Feedback-åtgärder och tonisk påverkan av kortikosteroider på hjärnfunktion: ett koncept som härrör från heterogeniteten av hjärnreceptorsystem. Psychon. 1987; 12: 83-105. [PubMed]
  19. Deroche-Gamonet V, Sillaber I, Aouizerate B, Izawa R, Jaber M, Ghozland S, Kellendonk C, Le Moal M, Spanagel R, Schutz G, Tronche F, Piazza PV. Glukokortikoidreceptorn som ett potentiellt mål för att minska missbruk av kokain. J Neurosci. 2003; 23: 4785-4790. [PubMed]
  20. Elman I, Lukas SE, Karlsgodt KH, Gasic GP, Breiter HC. Akut kortisoladministration utlöser begär hos individer med kokainberoende. Psychopharmacol Bull. 2003; 37: 84-89. [PubMed]
  21. Errico AL, Parsons OA, King AC, Lovallo WR. Försvagad kortisolrespons på biobesökande stressorer i nyktera alkoholister. J Stud Alkohol. 1993; 54: 393-398. [PubMed]
  22. Figueiredo HF, Bruestle A, Bodie B, Dolgas CM, Herman JP. Den mediala prefrontala cortexen reglerar differentiellt spänningsinducerad c-fos uttryck i förkärnan beroende på typ av stressor. Eur J Neurosci. 2003; 18: 2357-2364. [PubMed]
  23. Gerra G, Baldaro B, Zaimovic A, Moi G, Bussandri M, Raggi MA, Brambilla F. Neuroendokrinreaktioner på experimentellt inducerade känslor hos abstinenta opioidberoende personer. Drogalkohol Beroende. 2003a; 71: 25-35. [PubMed]
  24. Gerra G, Bassignana S, Zaimovic A, Moi G, Bussandri M, Caccavari R, Brambilla F, Molina E. Hypotalamus-hypofys-adrenalax svar på stress hos patienter med användning av 3,4-metylendioximetamfetamin ('ecstasy') historia: korrelation med känslighet för dopaminreceptor. Psykiatrisk Res. 2003b; 120: 115-124. [PubMed]
  25. Gerra G, Zaimovic A, Moi G, Bussandri M, Bubici C, Mossini M, Raggi MA, Brambilla F. Aggressiv respons i avlägsna heroinmissbrukare: neuroendokrin och personlighetskorrelat. Prog Neuro-Psychopharmacol Biolpsykiatri. 2004; 28: 129-139. [PubMed]
  26. Gough H. Teori, utveckling och tolkning av KPI-socialiseringskalan. Psychol Rep. 1994; 75: 651-700. [PubMed]
  27. Halgren E. Emotionell neurofysiologi av amygdala inom ramen för mänsklig kognition. I: Aggleton JP, redaktör. Amygdala: Neurobiologiska aspekter av känsla, minne och mental dysfunktion, Edn. Wiley-Liss; New York: 1992. pp. 191-228.
  28. Harris GC, Aston-Jones G. Inblandning av D2 dopaminreceptorer i kärnan accumbens i opiatupptagningssyndromet. Natur. 1994; 371: 155-157. [PubMed]
  29. Herman JP, Figueiredo H, Mueller NK, Ulrich-Lai Y, Ostrander MM, Choi DC, Cullinan WE. Centrala mekanismer för stressintegration: hierarkiska kretsar som kontrollerar hypotalamo-hypofys-adrenokortisk responsivitet. Front Neuroendocrinol. 2003; 24: 151-180. [PubMed]
  30. Iranmanesh A, Veldhuis JD, Johnson ML, Lizarralde G. 24-timmars pulsatila och cirkadiska mönster av kortisolsekretion hos alkoholiska män. J Androl. 1989; 10: 54-63. [PubMed]
  31. Junghanns K, Backhaus J, Tietz U, Lange W, Bernzen J, Wetterling T, Rink L, Driessen M. Försämrat serumkortisolstressrespons är en förutsägelse för tidigt återfall. Alkohol Alkohol. 2003; 38: 189-193. [PubMed]
  32. Junghanns K, Tietz U, Dibbelt L, Kuether M, Jurth R, Ehrenthal D, Blank S, Backhaus J. Försvagad salivarkortisolsekretion vid cueexponering är associerad med tidigt återfall. Alkohol Alkohol. 2005; 40: 80-85. [PubMed]
  33. King AC, Schuld J, Gunduz M, Borg L, Perret G, Ho A, Kreek MJ. Hypotalamus-hypofys-adrenokortisk (HPA) axelrespons och biotransformation av oral naltrexon: preliminär undersökning av förhållandet till familjehistoria av alkoholism. Neuropsychopharmacology. 2002; 26: 778-788. [PubMed]
  34. Kirschbaum C, Hellhammer DH. Spottkortisol i psykobiologisk forskning: en översikt. Neuro. 1989; 22: 150-169. [PubMed]
  35. Koob GF. Alkoholism: allostas och bortom. Alkoholklin Exp Exp. 2003; 27: 232-243. [PubMed]
  36. Koob GF, Bloom FE. Cellulära och molekylära mekanismer för läkemedelsberoende. Vetenskap. 1988; 242: 715-723. [PubMed]
  37. Koob GF, Le Moal M. Drogmissbruk: hedonisk homeostatisk dysregulering. Vetenskap. 1997; 278: 52-58. [PubMed]
  38. Koob GF, Rassnick S, Heinrichs S, Weiss F. Alkohol, belöningssystemet och beroende. EXS. 1994; 71: 103-114. [PubMed]
  39. Kosson DS, Steuerwald BL, Newman JP, Widom CS. Relationen mellan socialisering och antisocialt beteende, substansanvändning och familjekonflikt hos studenter. J Pers utvärdera. 1994; 63: 473-488. [PubMed]
  40. Langbehn DR, Cadoret RJ, Caspers K, Troughton EP, Yucuis R. Genetiska och miljömässiga riskfaktorer för uppkomsten av narkotikamissbruk och problem i adoptees. Drogalkohol Beroende. 2003; 69: 151-167. [PubMed]
  41. Lazarus RS, Folkman S. Stress, Appraisal and Coping, Ed. Springer; New York: 1984.
  42. LeDoux JE. Emosionella minnesystem i hjärnan. Behav Brain Res. 1993; 58: 69-79. [PubMed]
  43. Linkowski P, Van Onderbergen A, Kerkhofs M, Bosson D, Mendlewicz J, Van Cauter E. Tvillingstudie av 24-h kortisolprofilen: Bevis för genetisk kontroll av den mänskliga cirkadiska klockan. Am J Physiol. 1993; 264: E173-E181. [PubMed]
  44. Lovallo WR, Gerin W. Psykofysiologisk reaktivitet: mekanismer och vägar till hjärt-kärlsjukdom. Psychosom Med. 2003; 65: 36-45. [PubMed]
  45. Lovallo WR, Thomas TL. Stresshormoner i psykofysiologisk forskning: känslomässiga, beteendemässiga och kognitiva konsekvenser. I: Cacioppo JT, Tassinary LG, Berntson G, redaktörer. Handboken för psykofysiologi. 2nd. Cambridge University Press; New York: 2000. pp. 342-367.
  46. Lovallo WR, Dickensheets SL, Myers D, Nixon SJ. Blunted stress kortisol respons i avlägsna alkoholiska och polysubstans missbrukande män. Alkoholklin Exp Exp. 2000; 24: 651-658. [PubMed]
  47. Margraf HW, Moyer CA, Ashford LE, Lavalle LW. Adrenokortisk funktion hos alkoholister. J Surg Res. 1967; 7: 55-62. [PubMed]
  48. McEwen BS, Weiss JM, Schwartz LS. Selektiv retention av kortikosteron genom limbiska strukturer i råtthjärna. Natur. 1968; 220: 911-912. [PubMed]
  49. Mendelson JH, Stein S, McGuire MT. Jämförande psykofysiologiska studier av alkoholiska och icke-alkoholiska ämnen som genomgår experimentellt inducerad etanolförgiftning. Psychosom Med. 1966; 28: 1-12. [PubMed]
  50. Mendelson JH, Ogata M, Mello NK. Binygfunktion och alkoholism: I. Serum kortisol. Psychosom Med. 1971; 33: 145-157. [PubMed]
  51. Moss HB, Vanukov MM, Martin CS. Spottkortisolsvar och risken för missbruk i prepubertal-pojkar. Biolpsykiatri. 1995; 38: 547-555. [PubMed]
  52. Moss HB, Vanyukov M, Yao JK, Kirillova GP. Spottkortisolreaktioner hos prepubertal-pojkar: effekterna av övergrepp mot föräldradomän och samband med användning av narkotikamissbruk under tonåren. Biolpsykiatri. 1999; 45: 1293-1299. [PubMed]
  53. Munro CA, Oswald LM, Weerts EM, McCaul ME, Wand GS. Hormonsvar på social stress i avhängiga alkoholberoende personer och sociala drinkare utan historia av alkoholberoende. Alkoholklin Exp Exp. 2005; 29: 1133-1138. [PubMed]
  54. Oswald LM, Wand GS. Opioider och alkoholism. Physiol Behav. 2004; 81: 339-358. [PubMed]
  55. Oswald LM, Mathena JR, Wand GS. Jämförelse av hormonella reaktioner från HPA-axlar mot naloxon kontra psykologiskt inducerad stress. Psychon. 2004; 29: 371-388. [PubMed]
  56. Pacak K, Palkovits M, Kopin IJ, Goldstein DS. Stressinducerat norepinefrinfrisättning i den hypotalamiska paraventrikulära kärnan och hypofys-adrenokortisk och sympatadrenaktivitet: in vivo mikrodialysstudier. Front Neuroendocrinol. 1995; 16: 89-150. [PubMed]
  57. Petrusz P, Merchenthaler I. Kortikotropinfrisättningsfaktorsystemet. I: Nemeroff CB, redaktör. Neuroendokrinologi. 1st. CRC Press; Boca Raton, FL: 1992. pp. 129-183.
  58. Piazza PV, Le Moal M. Stressens roll i läkemedels självförvaltning. Trends Pharmacol Sci. 1998; 19: 67-74. [PubMed]
  59. Rivier C. Alkohol stimulerar ACTH-sekretion i råttan: verkningsmekanismer och interaktioner med andra stimuli. Alkoholklin Exp Exp. 1996; 20: 240-254. [PubMed]
  60. Rivier C, Bruhn T, Vale W. Effekt av etanol på hypotalamus-hypofys-adrenalaxeln i råtta: rol av kortikotropinfrigörande faktor (CRF) J Pharmacol Exp Ther. 1984; 229: 127-131. [PubMed]
  61. Rodriguez de Fonseca F, Carrera MR, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Aktivering av kortikotropinfrisättande faktor i det limbiska systemet vid cannabinoiduttag. Vetenskap. 1997; 276: 2050-2054. [PubMed]
  62. Rolls ET, Stringer SM. En modell av interaktionen mellan humör och minne. Nätverk. 2001; 12: 89-109. [PubMed]
  63. Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC. Narkotika av missbruk och stress utlöser en vanlig synaptisk anpassning i dopaminneuroner. Nervcell. 2003; 37: 577-582. [PubMed]
  64. Sanchez MM, Young LJ, Plotsky PM, Insel TR. Distribution av kortikosteroidreceptorer i rhesushjärnan: relativ frånvaro av glukokortikoidreceptorer i hippocampalbildningen. J Neurosci. 2000; 20: 4657-4668. [PubMed]
  65. Selye H. Thymus och binjurar i organismernas reaktion på skador och förgiftningar. Br J Exp Pathol. 1936; 17: 234-248.
  66. Sinha R, Fuse T, Aubin LR, O'Malley SS. Psykologisk stress, drogrelaterade ledtrådar och kokainbehov. Psykofarmakologi (Berlin) 2000; 152: 140–148. [PubMed]
  67. Sorocco KH, Lovallo WR, Vincent AS, Collins FL. Stupad hypotalamisk-hypofys-adrenokortisk axelns responsivitet mot stress hos personer med en familjehistoria av alkoholism. Int J Psychophysiol. 2006; 58 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  68. Steptoe A, Ussher M. Rökning, kortisol och nikotin. Int J Psychophysiol. 2006; 58 [PubMed]
  69. Tapert SF, Baratta MV, Abrantes AM, Brown SA. Uppmärksamhet dysfunktion förutsäger substans involvering i gemenskapens ungdomar. J är Acad Child Adolesc Psych. 2002; 41: 680-686. [PubMed]
  70. Valdez GR, Zorrilla EP, Roberts AJ, Koob GF. Antagonism av kortikotropinfrigörande faktor dämpar den förbättrade responsen på stress som observeras under långvarig etanolavhållande. Alkohol. 2003; 29: 55-60. [PubMed]
  71. Van Cauter E, Shapiro ET, Tillil H, Polonsky KS. Circadian modulering av glukos och insulinreaktioner på måltider: förhållande till kortisolrytm. Am J Physiol. 1992; 262: E467-E475. [PubMed]
  72. Vanyukov MM, Moss HB, Plail JA, Blackson T, Mezzich AC, Tarter RE. Antisociala symptom hos preadolescenta pojkar och hos sina föräldrar: föreningar med kortisol. Psykiatrisk Res. 1993; 46: 9-17. [PubMed]
  73. Wand GS, Dobs AS. Förändringar i hypotalamus-hypofys-adrenalaxeln vid aktivt drickande alkoholister. J Clin Endocrinol Metab. 1991; 72: 1290-1295. [PubMed]
  74. Wand GS, Mangold D, El Deiry S, McCaul ME, Hoover D. Familjens historia av alkoholism och hypotalamisk opioidergisk aktivitet. Arch Gen Psychiatry. 1998; 55: 1114-1119. [PubMed]