Dopaminöverkänslighet mellan psykostimulerande läkemedel och stress hos friska manliga volontärer (2016)

Citation: Translational Psychiatry (2016) 6, e740; doi: 10.1038 / tp.2016.6

Publicerad online 23 februari 2016

L Booij1,2,3,10, K Welfeld3,10, M Leyton3,4,5, A Dagher5, Jag Boileau6, Jag Sibon7, GB Baker8, M Diksic5, JP Soucy5, JC Pruessner9, E Cawley-Fiset3, KF Casey2 och C Benkelfat3,5

  1. 1Institutionen för psykologi, Concordia University, Montreal, QC, Kanada
  2. 2CHU Sainte Justine sjukhusforskningscenter, University of Montreal, Montreal, QC, Kanada
  3. 3Institutionen för psykiatri, McGill University, Montreal, QC, Kanada
  4. 4Centrum för studier i Behavioral Neurobiology, Concordia University, Montreal, QC, Kanada
  5. 5McConnell Brain Imaging Center, Montreal Neurological Institute, McGill University, Montreal, QC, Kanada
  6. 6Centrum för missbruk och mental hälsa, University of Toronto, Toronto, ON, Kanada
  7. 7Pole de Neurosciences Cliniques, Hôpital Pellegrin, CHU Bordeaux, Bordeaux, Frankrike
  8. 8Neurobiologiska forskningsenheten, Institutionen för psykiatri, Institutet för neurovetenskap och psykisk hälsa, Universitetet i Alberta, Edmonton, AB, Kanada
  9. 9Douglas Mental Health University Institute, Institutionen för psykiatri, McGill University, Montreal, QC, Kanada

Korrespondens: Dr C Benkelfat, Psykiatriska institutionen, McGill University, 1033 Avenue des Pins West, Montreal, QC, Kanada H3A1A1. E-post: [e-postskyddad]

10Dessa författare bidrog lika med detta arbete.

Mottagen 15 september 2015; Reviderad 17 november 2015; Godkänd 23 november 2015

Överst på sidan

Abstrakt

Dysregulering av stressresponssystemet är en potentiell etiologisk faktor vid utveckling och återfall till multipla neuropsykiatriska störningar. Tidigare rapporterade vi att upprepad intermittent d-amfetaminadministration kan leda till progressivt ökad dopaminfrisättning och därigenom ge bevis för läkemedelsinducerad neurokemisk sensibilisering. Här testar vi hypotesen att upprepad exponering för d-amfetamin ökar dopaminerga reaktioner på stress. det vill säga producerar kors-sensibilisering. Med hjälp av positronemissionstomografi uppmättes vi i 17 friska manliga volontärer (medelvärde ± sd = 22.1 ± 3.4 år) [11C] raclopridbindande svar på en validerad psykosocial stressuppgift före och 2 veckor efter en behandling med upprepad d-amfetamin (3 × 0.3 mg kg-1, via mun; n= 8) eller placebo (3 × laktos, i munnen; n= 9). Mood och fysiologiska mätningar registrerades under varje session. Före d-amfetaminregimen ökade exponeringen för stressuppgiften beteendemässiga och fysiologiska stressindex (ångest, hjärtfrekvens, kortisol, alla Pmindre än eller lika med0.05). Efter d-amfetaminregimen ökade de stressinducerade kortisolreaktionerna (P<0.04) och voxel-baserade analyser visade större stressinducerade minskningar i [11C] racloprid icke-förskjutbar bindningspotential över striatumet. I placebogruppen ledde återexponering för stress till mindre kluster av minskad [11C] raclopridbindning, främst i sensimotorisk striatum (P<0.05). Tillsammans ger denna studie bevis för korssensibilisering av läkemedel × stress; Dessutom kan slumpmässig exponering för stimulantia och / eller stress kumulativt, samtidigt som dopaminfrisättningen i striatala områden förbättras, bidra till en sänkt börvärde för psykopatologier där förändrad dopaminneurotransmission åberopas.

Överst på sidan 

Beskrivning

Stress är en nyckelfaktor i utvecklingen och förvärringen av kroniska återkommande neuropsykiatriska störningar, inklusive missbruk och psykos. En potentiellt inblandad process är "sensibilisering"; det är, Efter upprepad exponering för stressorer och / eller psykostimulerande läkemedel kan vissa effekter bli progressivt större.1, 2, 3 I mottagliga individer har dessa förbättrade svar föreslagits för att påverka sjukdomsutbrott och återfall. 4, 5, 6, 7

Hos djur utsätts sensibilisering för psykostimulanter för kors-sensibilisering med stress.8, 9 Till exempel, hos gnagare ökar upprepad exponering för psykostimulanter för stressors förmåga att fälla ut motorisk aktivitet, läkemedels självadministrering och frisättning av dopamin (DA).10, 11 Omvänt kan exponering för experimentell stress öka beteendet och DA-svaret på psykostimulantia.3, 12, 13, 14 Även om det neurobiologiska substratet medierande kors-sensibilisering mellan stress och psykostimulanter inte är fullständigt förstått, finns det bevis för att det innefattar interaktionen mellan hypotalamus-hypofys-adrenalaxeln och DA-projiceringar, i synnerhet de som härrör från mesencephalon.15 Ett antal studier visade att både stress och d-amfetamin aktiverar hypotalamus-hypofys-adrenalaxeln, vilket resulterar i ökade kortisolnivåer.16 Glukokortikoider kan i sin tur underlätta DA-frisättning genom flera mekanismer, inklusive inverkan på tyrosinhydroxylas, monoaminoxidas-A och DA-återupptagning.16 Tänkbart kan detta leda till ett större DA-svar på stressexponering. Faktum är att avlägsnande av huvudkällan för endogena glukokortikoider, genom kirurgi eller farmakologisk blockad (metyrapon), minskar utvecklingen av läkemedelsinducerad DA-sensibilisering.17

Vi har tidigare rapporterat en vidhängande ökning av DA-frisättning vid stimulansåterexponering hos friska människor som hade genomgått en subkronisk behandling med d-amfetamin (tre doser inom 1-veckan) när de testades minst 2 veckor efter den sista stimulansdosen, en observation tolkad som bevis på neurokemisk sensibilisering.18 Den här studien följer upp på denna initiala observation18 att testa hypotesen att samma d-amfetaminregim skulle leda till ett större DA-svar på en psykosocial stressor administrerad 2 veckor efter den sista stimulansdosen; det vill säga bevis på kors-sensibilisering.

Överst på sidan 

Material och metoder

Deltagare

Friska män blev rekryterade genom onlinetjänster i universitetets nätverk och lokala tidningar. Efter en telefonintervju för att bedöma den ursprungliga behörigheten, genomgick deltagarna en fullständig screening av laboratorier inklusive: (1) en halvstrukturerad psykiatrisk intervju (Strukturell klinisk intervju för DSM-IV: Patient Edition, SCID-NP),19 (2) en fullständig fysisk undersökning, inklusive laboratorietestning och ett elektrokardiogram och (3) åtgärder av självkänsla och kännetecken, inklusive ett frågeformulär för kompetens och kontroll,20 Rosenberg självkänsla skala21 och State-Trait Angst Inventory.22 Huvuduteslutningskriterierna inkluderade: (1) stor medicinsk / neurologisk sjukdom eller användning av läkemedel som troligen kan påverka hjärnfunktionens resultat eller resultaten från konfronterat positronutsläppstomografi (PET) (2) en personlig eller familjehistoria av Axis I störningar; (3) regelbundna förflutna eller nuvarande läkemedelsanvändning (det vill säga exponering för stimulerande läkemedel eller hallucinogener / sedativa under de senaste 12-månaderna); (4) livstidsanvändning av stimulanter, sedativa eller hallucinogener överstiger fyra exponeringar totalt; (5) frekvent användning av tobak (större än eller lika med5 cigaretter per dag); (6) frekvent användning av cannabis (greter än två användningar per vecka); (7) som testar positivt på en urin-toxicologi-skärm för olaglig drogmissbruk på studierna (Triage-TM); och (8) som uppfyller andra kriterier för uteslutning av PET / magnetisk resonans (MRI) (se Kompletterande information). Studien godkändes av Montreal Neurological Institute Research Ethics Board. Alla deltagare gav skriftligt informerat samtycke.

 

Designöversikt

Stödberättigade deltagare fick antingen d-amfetamin (0.3 mg kg-1, genom munnen) eller placebo på tre separata dagar, varje 48 h, i samma miljö (på PET-gantry), enligt liknande procedurer och bedömningar som i vår första studie.18 Alla deltagare genomgick tre 60-minuters PET [11C] racloprid scan (~ 7 mCi) sessioner, under vilka de utsattes för Montreal Imaging Stress Task (MIST; Figur 1). En PET [11C] racloprid-scan utfördes med kontrolluppgiften (MIST-kontroll), medan de två andra PET [11C] racloprid-skanningar erhölls med MIST-stressuppgiften för att bedöma DA-svar på stress före (MIST 1) och 14 dagar efter den sista dosen (d-amfetamin eller placebo) (MIST 2). Samtliga deltagare genomgick en anatomisk T1-vägd MRI-skanning med hög upplösning i syfte att registrera PET. För att minimera påverkan av tillflyttning till MIST utförde deltagarna MIST-uppgiften (pre MIST) en gång före den första PET-sessionen, eftersom brukar spänningsresponsen tenderar att vara starkast mellan den första och andra exponeringen för samma stressuppgift.23, 24 Deltagarna blev ombedda att snabbt och avstå från koffein och tobak för minst 4 h före varje session. Alla sju sessionerna ägde rum under en period av ~ 21 dagar, som beskrivs i Figur 1 (Se Kompletterande information). De fick instruktioner att inte använda droger under hela studieperioden. Detta bekräftades av ett negativt urinmedicinstest i början av varje session.

 
Figur 1.

Figur 1 - Tyvärr kan vi inte tillhandahålla tillgänglig alternativ text för detta. Om du behöver hjälp för att komma åt den här bilden, vänligen kontakta help@nature.com eller författaren

Experimentell design av studien. PreMIST = träningspass, före första PET [11C] racloprid-skanning. MIST kontroll = PET [11C] racloprid-skanning i samband med den låga stresskontrolluppgiften. MIST 1 = PET [11C] racloprid-skanning med den stressiga MIST-uppgiften före d-amfetamin eller placebobehandling. MIST 2 = PET [11C] racloprid-scan med den stressiga MIST-uppgiften 14 dagar efter den sista dosen (d-amfetamin eller placebo). PET, positronutsläppstomografi.

Fullständig figur och legend (56K)

 

 

Experimentell stressuppgift

MIST är en validerad stressuppgift baserad på Trier Mental Challenge-uppgiften25 och anpassad för användning i en bildmiljö.26 Vi använde tre 12-min-block, var och en med fyra 3-min-segment. Under uppgiften presenteras aritmetiska uppgifter i skannern via en datorskärm. Deltagarna svarade med en datormus. Uppgiftsproblem och tidsbegränsning för varje beräkning justeras automatiskt av datorns algoritm i realtid beroende på deltagarens prestanda, för att vara något bortom varje persons förmåga. Efter varje försök visar datorskärmen återkoppling om deltagarens prestanda (korrekt, felaktigt, timeout); Efter varje segment ges en negativ återkoppling på två komplementära sätt: av programmet och av en förbundsmedlem. Deltagarna ledde till att tro att deras prestanda låg under förväntningarna, och uppmanades att öka prestanda för att möta kraven.

Denna uppgift har visat sig framkalla beteendemässiga och hormonella reaktioner på stress och har associerats med striatal DA-frisättning hos friska frivilliga, inklusive i dess mer ventrala del.26, 27 Under det sensorimotoriska kontrollförhållandet (MIST-kontroll) utförde deltagarna enkel aritmetik för 36-min, som beskrivits ovan, utan tidsbegränsningar, tecken på synlig framsteg, ljud eller negativ återkoppling. Deltagarna debriefed i slutet av den senaste PET-stress-sessionen och fick veta att uppgiften anpassades för att vara utanför sin mentala förmåga och inte var avsedd att mäta sina aritmetiska färdigheter.

Subjektiva beteendeförändringar bedömdes med Mood States-profilen28 och State-Trait Angst Inventory,22 före och omedelbart efter slutet av varje MIST-exponering; såväl som vid slutet av testperioden när den ligger utanför skannern (data inte visad). Blodprover för kortisol- och hjärtfrekvensmått (MP100-Biopac Systems) samlades vid baslinjen och varje 12-min under varje session (Figur 1).

Voxel-wise parametrisk karta och t-statistik

PET-bilderna korrigerades för mellanrams rörelseartefakter29 och medregistrerade till varje persons MR. MRI- och PET-bilderna omvandlades lineärt till stereotaktiskt utrymme med hjälp av Montreal Neurological Institute-305-mallen.30 [11C] Racloprid icke-förskjutbar bindningspotential (BPND=fNDBnytta/KD) uppskattades vid varje voxel, med användning av en förenklad referensvävnadsmetod, med cerebellär cortex, med undantag för vermis som referensområde.31, 32 Voxel-wise t-kartor som jämför BPND under MIST 1 i förhållande till MIST 2 genererades med användning av återstående parade t-test med ett tröskelvärde på t= 3.76 ekvivalent med P= 0.05 för en hel striatums sökvolym baserat på slumpvis fältteori.33 Ett mål med detta tillvägagångssätt är att upptäcka förändringar i BPND vid voxelnivån med nr a priori anatomisk hypotes, och kringgår därmed vissa begränsningar av volymen av intresse (VOI) placering.27 Vänligen se Kompletterande information för en mer detaljerad beskrivning av hur den striatala sökvolymen och den voxel-wise statistiska tröskeln definierades.

 

VOI-analys

Tre VOIs valdes bilateralt på varje individ MRI, inklusive limbic ventral striatum, associativ striatum (pre-commissural dorsal putamen, pre-commissural dorsal caudate och post-commissural caudate) och sensimotorisk striatum (post-commissural putamen). VOI-avgränsning i bruttoanatomiska hjärnstrukturer uppnåddes först genom att använda automatiska segmenteringsprocedurer för varje individs anatomiska MR.34 Varje deltagares uppsättning VOI blev sedan manuellt raffinerad.18 För att anpassa VOI-mallen på PET-dynamiska data och extrahera regionala tidsaktivitetskurvor, var varje persons dynamiska radioaktivitet PET-data genomsnittlig längs tidsdimensionen och samregistrerad till MR.35 Uppskattningar av genomsnittlig BPND inom dessa VOI extraherades i de tre avsökningsförhållandena. En upprepad mätanalys av varians med experimentellt tillstånd (MIST-kontroll, MIST 1, MIST 2) som inomfaktorer och en mellanfaktorerfaktor undergrupp (placebo, d-amfetamin) utfördes för varje VOI för att undersöka skillnader i BPND. Frihetsgrader korrigerades med hjälp av Greenhouse-Geisser-testet i fallet med nonsfericitet, vilket bestämdes av Mauchly-testet (se även Kompletterande information).

 
Subjektivt humör och psykofysiologi

 

Resultatåtgärder analyserades med hjälp av upprepad analys av variansen. Undergrupp (placebo vs d-amfetamin) var mellanfaktorns faktor. Inom-ämnena faktorer för beteendedata var experimentella tillstånd (MIST-kontroll, MIST 1, MIST 2) och tid (baslinje, post-uppgift). För HR och kortisol, är området under kurvorna (beräknat som i ref. 36) för varje experimentellt tillstånd var individsfaktorn.

 
Överst på sidan 

Resultat

Arton friska män deltog i studien (d-amfetamin n= 9; placebo n= 9). En deltagare (d-amfetamintillstånd) som visas betyder absoluta förändringar i BPND (över regioner) vid exponering för MIST 1 (MIST 1 vs MIST-kontroll) tre standardavvikelser över provvärdet (och fem gånger högre än förändringar som rapporterats som svar på "stress" i en tidigare studie med användning av MIST).27 Dessa onormala BPND värdena i den här deltagaren var nästan säkert på grund av ett tekniskt fel. Denna deltagare avlägsnades därför från analysen. Deltagarna i placebo vs d-amfetaminundergrupper (Tabell 1) skilde sig inte väsentligt med avseende på demografi eller personlighetsmätningar eller i injicerad dos av [11C] racloprid i någon av de tre PET-sessionerna (se Tabell 1). Fastän injicerad mängd visade sig lägre efter stress 2 relativt stress 1 var denna effekt oberoende av typen av läkemedel (d-amfetamin eller placebo; P= 0.94).

 

PET-studie

Voxel-wise analyser

 

Effekt av stressexponering före upprepning d-amfetamin eller placebo (MIST 1 vs MIST-kontroll). Stressexponering före d-amfetaminregimen (MIST 1 vs MIST-kontroll) framkallade variabla men signifikanta minskningar i striatal BPND värden, främst i putamen. Storleken på förändringen (% minskning och klusterstorlek) var ganska lika för båda delgrupperna (Tabell 2).

 

 

Effekt av stressexponering efter upprepad d-amfetamin eller placebo (MIST 2 vs MIST 1)

 

Även om stressexponering före d-amfetamin sensibiliseringsregimen endast framkallade små kluster av signifikant minskad [11C] racloprid BPND värden (se ovan), stressinducerad minskning i BPND Följande sensibiliserande regim var mycket mer utbredd (Figur 2; Tabell 2 och Tabell 3). Dessa större kluster av minskat BPND Efter återexponering för stress observerades inte efter placebobehandling.

 
Figur 2.

Figur 2 - Tyvärr kan vi inte tillhandahålla tillgänglig alternativ text för detta. Om du behöver hjälp för att komma åt den här bilden, vänligen kontakta help@nature.com eller författaren

Voxel-wise t-kartor av [11C] racloprid BPND förändras under MIST som fick de upprepade d-amfetaminregimerna (vänster, n= 8) och placebo-regimer (höger, n= 9), i förhållande till kontrollförhållandet. MIST 1-MIST 2 = förändring i [11C] racloprid BPND under andra exponeringen för stress i förhållande till första stressexponering. En större t-värde återspeglar större minskningar i [11C] racloprid BPND (det vill säga större dopaminfrisättning). BPND, icke-förskjutbar bindningspotential; MIST, Montreal Imaging Stress Task.

Fullständig figur och legend (181K)

 

 

VOI-analyser

 

VOI-analyser visade att tidigare exponering för d-amfetaminregimen ledde till mycket varierande men icke-signifikanta förändringar i [11C] racloprid BPND, och det fanns inte signifikanta skillnader mellan MIST 2 och MIST 1 i placebogruppen (Kompletterande figur S1). I MIST 2 vs MIST-kontrolltillståndet visade emellertid sekundära VOI-analyser att i placebogruppen var signifikanta minskningar i BPND observerades i rätt associativ striatum (F (2,16) = 4.44, P= 0.03), vänster ventralstriatum (F (2,16) = 4.11, P= 0.04) och höger (F (2,16) = 3.76, P= 0.05) och vänster (F (2,16) = 4.94, P= 0.02) sensorimotorisk striatum.

 

Beteende och psykofysiologi

Humörstater

 

I förhållande till MIST-kontrollen resulterade MIST 1-stressexponeringen i ett ökat "ångest" -svar, mätt av profilen för humörstater (experimentellt tillstånd × tid: F (2,30) = 4.31, P= 0.02; MIST 1 vs kontroll: (1,15) = 8.81; P= 0.01) och State-Trait Angst Inventory (experimentellt tillstånd × tid: F (2,30) = 4.12, P= 0.02; F (1,15) = 8.41; P= 0.01). Dessa effekter observerades inte vid MIST-reexponering vid 21-dagar; Dessa effekter skiljer sig inte heller mellan undergrupper (d-amfetamin eller placebo). Det fanns ingen signifikant korrelation mellan förändringar i [11C] racloprid BPND och beteendestressresponsen. Se även Kompletterande tabell S1.

 
Fysiologiska åtgärder

 

MIST ökade signifikant hjärtfrekvensen under den första MIST PET-avsökningen och återexponering vid 21-dagar (huvudsaklig effekt av experimentellt tillstånd: F (2,30) = 18.58, P<0.001; MIST 1 vs kontroll: F (1,15) = 19.66, P<0.001; MIST 2 kontra kontroll: F (1,15) = 19.81; P<0.001), men det fanns inga interaktioner med undergrupp (amfetamin, placebo) eller skillnader mellan MIST 1 och MIST 2. Kortisol ökade marginellt under MIST 1-exponeringen (F (1,15) = 2.93; P= 0.107) och mer robust vid MIST-återexponering (vid dag 21; F (1,15) = 18.88; P= 0.001). Villkoret × subgruppinteraktion visade en trend mot betydelse (F (2,30) = 3.15, P= 0.057), med kortisolresponsen vid återexponering för MIST större efter d-amfetaminregimen (F (1,15) = 5.20; P= 0.038), i förhållande till placebo. Det fanns inga signifikanta korrelationer mellan förändringar i [11C] racloprid BPND och de psykofysiologiska eller kortisolstressresponserna. Snälla se Kompletterande tabell S2.

 
Amfetaminnivåer

 

I överensstämmelse med vår tidigare studie,18 Plasmamiketaminkoncentrationerna bekräftade närvaron av stimulantmedicinen i alla tre sessionerna lika (se Kompletterande information för mer detaljer).

 
Överst på sidan 

Diskussion

I föreliggande studie undersöktes huruvida ett förfarande för exponering av d-amfetamin som tidigare visat sig ge upphov till sensibilisering hos humana volontärer skulle leda till större respons på psykosocial stress. Resultaten av den föreliggande studien ger preliminära bevis för att det kan. I överensstämmelse med hypotesen var de stressinducerade DA- och hypotalamiska hypofys-adrenala axelreaktioner signifikant större 14 dagar efter en upprepad d-amfetaminregim. Dessa ökade svar verkar vara i linje med rapporter om kors-sensibilisering i laboratoriedjur.8, 11, 37

DA-frisättning i kärnan accumbens har dokumenterats väl i försöksdjur efter exponering för stressiga händelser, såsom elektrisk chock, svansnyp och kroppslig återhållsamhet.38, 39, 40 Hos människor har få studier undersökt dopaminerga reaktioner på stress. DA-svaren på psykosocial stress uppträder mycket varierande och är ofta begränsade till mottagliga individer (till exempel individer med låg självkänsla, en historia med låg maternell vård eller de som riskerar psykos)26, 27, 41 Den föreliggande studien ger upphov till möjligheten att dessa variabla svar kan delvis återspegla olika livstidshistorier av stressiga upplevelser.

I överensstämmelse med huvudhypotesen här konstaterades det att, efter upprepad d-amfetamin, återexponering för stress ytterligare minskat BPND värden hos de friska deltagarna. Dessa resultat påminner om observationer av förändrade [11C] - (+) - PHNO (a D2/D3 agonistligand) bindande svar hos individer med psykos, med hjälp av detta laboratoriespänningsparadigm.42 De föreliggande resultaten stärker uppfattningen att upprepad exponering för droger, utöver andra sårbarhetsfaktorer (till exempel genetisk), kan summera deras specifika effekter för att förändra stressrespons i striatala områden och eventuellt risken för DA-relaterade sjukdomar.

Förändringar i BPND observerades också efter placebo-behandlingen. De rapporterade förändringarna i d-amfetamin-undergruppen var regionalt specifika, som inträffade i vänster ventralstriatum och bilateralt i de bakre putamen. Endast upprepad stress har visat sig förändra meso-kortikolimbisk DA-frisättning i djurmodeller.43 Hos människor har tidigare stressexponering, särskilt stress i tidigt liv, identifierats som en viktig faktor för utvecklingen av psykiatriska störningar senare i livet.44, 45 Även om det för närvarande är omöjligt att upprätta ett direkt orsakssamband, har det visat sig att tidig stress är associerad med ökad ventral striatum DA-frisättning till efterföljande stress26 såväl som psykostimulerande exponering senare i livet.46 Våra resultat av minskat BPND (i placebo-undergruppen) stödjer tidigare litteratur om att upprepad, okontrollerad stressexponering ensam kan leda till sensibilisering.3 Reexponering för stress efter d-amfetamin (jämfört med placebo) kan ge olika effekter i olika striatala subregioner.18

Trots att resultaten ligger i linje med studier som visar ökade stress- eller amfetamininducerade DA-reaktioner hos laboratoriedjur som tidigare varit utsatta för upprepad amfetamin,3 resultaten kontrasterar med bevis på försvagade DA-reaktioner hos patienter med substansanvändningsstörningar (i förhållande till kontroller) efter en akut utmaning med metylfenidat eller amfetamin47, 48, 49 eller exponering för en laboratorie stressor.41 Orsakerna till denna motsättning är oklara, men kan återspegla befintliga egenskaper, långvariga återkallande effekter hos dem med omfattande historier av missbruk av substanser eller en övergång från DA till andra neurobiologiska substrat som medierar ökat beteendehantering mot olika utmaningar.50, 51, 52 Tillsammans markerar dessa resultat behovet av att systematiskt studera DA (kors) sensibiliseringsmekanismer i kliniska prov med olika nivåer av tidigare läkemedelsexponering för att ytterligare förstå relevansen av DA-kors-sensibilisering vid uppkomsten och återfallet av narkotikamissbruk / missbruk.

Styrkor och begränsningar

Denna studie gynnades av att välja ett noggrannt screenat, homogent prov av män som alla övervakades noggrant för drogbruk och stressiga upplevelser under hela testperioden av 30-dagen, vilket minimerade potentiella konfronteringar. Det skulle emellertid vara av intresse att bestämma om resultaten kunde generaliseras till andra prover, inklusive kvinnor, patienter eller efter exponering för kronisk upprepad stress. Longitudinal uppföljning här skulle hjälpa till.

Även om denna provstorlek inte skilde sig från den som undersöktes i tidigare sensibiliseringsstudier (inklusive vår egen), tillåter det inte tillförlitlig undersökning av högre orderinteraktioner mellan personlighet, psykofysiologi och DA-respons. Ett större prov skulle också ha kunnat studera den potentiella modereringsrollen hos specifika alleler / genotyper (till exempel Met allel av COMT Val (158) Met polymorphism, såsom i Hernaus et al.53). På samma sätt har vårt prov kanske inte lämnat tillräcklig statistisk kraft för att upptäcka signifikanta korrelationer mellan BPND och beteendemässiga och fysiologiska åtgärder. Dessutom indikerade VOI-analyserna att DA-svaret på stressrexponering efter d-amfetaminregimen var mycket variabel. Denna höga variation är hypoteserad för att ta hänsyn till det faktum att de observerade effekterna använder t-kartor kunde inte bekräftas av VOI-analyser. Alternativt kan aktiveringslokalerna i t-kartor skilde sig från VOI-gränserna och kan sålunda inte ha avslöjats genom VOI-analyser. Faktum är att striatala subregioner baserade på kortikal funktionell anslutning hos människor verkar vara större i antal än vad som antydes av tripartitmodellen.54

Även om de initiala stressexponeringarna framkallade de förväntade effekterna på HR och negativa humörtillstånd,55 återexponering för stress efter subkronisk d-amfetaminadministration framkallade inte negativ humör. Frånvaron av humör som sänker stresspåverkan kan förklaras av det faktum att beteendets sensibilisering för psykostimulantia hos friska individer kan främst uttryckas som humörhöjning, upphetsning eller psykomotoriska effekter18 förändringar som kanske kan motverka negativa svar på psykosocial stress.

Det ökade DA-svaret på stress i subkronisk d-amfetamin-undergruppen kan ha påverkats av testande deltagare i miljön som hade förknippats med läkemedlet. I laboratoriedjur kan exempelvis läkemedelsparade stimuli underlätta uttrycket av DA-sensibilisering och framkalla långvarig konditionerad DA-frisättning.56, 57 Våra tidigare studier har identifierat bevis för samma effekter hos människor. När deltagarna testades i den läkemedelsparade PET-miljön erhöll vi bevis på läkemedelsinducerad DA-sensibilisering18 och konditionerad DA-frisättning.58 I jämförelse ledde inte återexponering för den läkemedelsparade miljön i frånvaro av den diskreta läkemedelscue (placebokapsel) till ett konditionerat DA-svar. Som i den aktuella studien gavs vår sista stressutmaning i den läkemedelsparade miljön utan placebokapsel, är det möjligt att uttrycket av kors-sensibilisering ökades av de läkemedelsparade stimuli, samtidigt som det återspeglade något annat än att lägga till tillsammans med konditionerade och stressinducerade DA-svar.59, 60

Även om en styrka i studien var användningen av en välvaliderad metod, [11C] racloprid är endast känslig för förändringar i DA-frisättning i striatumet. Det skulle vara av intresse att studera huruvida kors-sensibilisering eller sensibilisering för stress också uppträder i extrastriatala områden (till exempel genom att använda [18F] fallypride). Faktum är att vi tidigare visat att DA-frisättning i den dorsala mediala prefrontala cortexen efter akut laboratoriepsykosocial stress.55

En annan potentiell begränsning är den kontrollerbara typen av stressexponering. Preklinisk forskning har särskiljat mellan två specifika klasser av stressorer i deras förmåga att fälla ut sensibilisering: "kontrollerbara" mot "okontrollerbara" händelser.61 Obehandlad, intermittent stress verkar vara ett viktigt inslag i stressiga händelser som utlöser de neurobiologiska förändringarna som leder till kors-sensibilisering.62, 63 Av etiska skäl kunde deltagarna avsluta försöket när som helst som de skulle välja, vilket kan ha minskat situationen som uppfattas som okontrollerbar, vilket möjliggör en viss grad av "kontroll" som kan ha påverkat stressresponser, alltså "sensibilisering" att stressa.

Slutligen, även om deltagarna var noggrant screenad för användning av droger tidigare och ett urinmedicinstest gjordes i början av varje session, hade vissa deltagare använt tobak eller cannabis tidigare och tidpunkten för den senaste nikotinexponeringen bekräftades inte genom blodprovning. På grundval av resultaten kan hos djur den upprepade nikotin- eller cannabisexponeringen inducera sensibilisering,64 Det kan hävdas att deltagare som tidigare rökt redan kan vara sensibiliserade, följaktligen den teoretiska möjligheten till en annan förvirring. Emellertid var mängden tidigare exponering för nikotin eller cannabis mycket låg. Dessutom skiljer sig d-amfetamin- och placebogruppen inte signifikant vid deras tidigare användning och en effekt av stressamfetaminregimen kunde fortfarande observeras trots det potentiella inflytandet från tidigare användning.

Överst på sidan 

Sammanfattning och slutsats

Den föreliggande studien ger preliminära experimentella bevis in vivo- att sensibilisering av DA till psykostimulanter kan generaliseras för stress hos människor. Sensibiliseringsliknande fenomen har ofta föreslagits för att ta hänsyn till stressinducerade återfall i missbruk eller psykos, det vill säga i störningar där DA anses ha en stor roll.2, 65 Den föreliggande studien identifierade preliminärt amfetaminrelaterade effekter som potentiellt kunde kopplas till hur upprepad läkemedelsexponering gradvis skulle leda till inbrott eller återfall, särskilt för förmodade DA-relaterade störningar, när någon utsätts för ytterligare livsstressorer.

Intressant upprepade upprepad stressexponering ensam också någon DA-frisättning inom striatumet. Ändå, trots spekulativ, ger det lite stöd för teorin om att upprepade stressorer med eller utan stimulanser kan utlösa en kaskad av neurobiologiska händelser66 som också kan påverka starten av eller återfall till ett antal DA-relaterade sjukdomar. I synnerhet var den specifika rollen som "sensibilisering" för upprepad "stress" planerad, belysad och diskuterad.

Tidigare studier har ökat möjligheten att sensibilisering och kors-sensibilisering kan vara relevant för utveckling och uttryck av psykiatrisk fenomenologi hos utsatta individer.4, 5, 6, 7, 67 I en studie av kokainanvändare som hade upplevt läkemedelsinducerad psykotisk reaktion rapporterades att 65% blev progressivt mer mottaglig för dessa effekter (det vill säga, paranoid ideation blev svårare eller utlöstes av lägre doser, vilket indikerar beteendessensibilisering), och dessa individer var mer benägna att återfalla till droganvändning vid uppföljning, som indexeras av ett större antal återinhusiseringar.5 Att bestämma mer definitivt om DA-sensibilisering ligger till grund för ökad mottaglighet för dessa och andra problem kommer att kräva longitudinella beteendemässiga, neuroimaging och psychopharmacological challenge studies. Vidare är det viktigt att bestämma relevansen av sensibilisering och kors-sensibilisering till en icke-specifik sänkning av tröskeln för olika symptom jämfört med specifika symtom; till exempel, autonom systemrespons, akuta ångestreaktioner, psykotiska "raster", maniska symtom inklusive ökat målinriktade beteenden och förnyade anfall av läkemedelssökning och användning. Även om förslaget att nuvarande observationer kan generaliseras till psykiatriska prover är övertygande, för närvarande är det fortfarande att bekräftas.

Överst på sidan 

Intressekonflikt

Författarna förklarar ingen intressekonflikt.

Överst på sidan 

Referensprojekt

  1. Lieberman JA, Sheitman BB, Kinon BJ. Neurokemisk sensibilisering vid patofysiologi av schizofreni: brister och dysfunktion vid neuronal reglering och plasticitet. Neuropsykofarmakologi 1997; 17: 205–229. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  2. Leyton M, Vezina P. Dopamin upp- och nedgångar i sårbarhet för missbruk: en neuroutvecklingsmodell. Trender Pharmacol Sci 2014; 35: 268–276. | Artikeln | PubMed |
  3. Kalivas PW, Stewart J. Dopaminöverföring vid initiering och uttryck av läkemedels- och stressinducerad sensibilisering av motorisk aktivitet. Brain Res Brain Res Rev 1991; 16: 223–244. | Artikeln | PubMed | CAS |
  4. Angrist BM, Gershon S. Fenomenologin av experimentellt inducerad amfetaminpsykos - preliminära observationer. Biol Psychiatry 1970; 2: 95–107. | PubMed | CAS |
  5. Bartlett E, Hallin A, Chapman B, Angrist B. Selektiv sensibilisering för de psykosinducerande effekterna av kokain: en möjlig markör för utsatt sårbarhet för missbruk? Neuropsykofarmakologi 1997; 16: 77–82. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  6. Pierre PJ, Vezina P.Bedömning för självadministrering av amfetamin: svaret på nyhet och tidigare exponering för läkemedlet. Psykofarmakologi 1997; 129: 277–284. | Artikeln | PubMed | CAS |
  7. Hooks MS, Jones GH, Liem BJ, Justice JB Jr. Sensibilisering och individuella skillnader mot IP-amfetamin, kokain eller koffein efter upprepade intrakraniella amfetamininfusioner. Ann NY Acad Sci 1992; 654: 444–447. | Artikeln | PubMed |
  8. Antelman SM, Eichler AJ, Black CA, Kocan D. Utbytbarhet av stress och amfetamin vid sensibilisering. Vetenskap 1980; 207: 329–331. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  9. Pierce RC, Kalivas PW. En kretsmodell för uttryck av beteendesensibilisering mot amfetaminliknande psykostimulanter. Brain Res Brain Res Rev 1997; 25: 192–216. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  10. Pani L, Porcella A, Gessa GL. Stressens roll i det dopaminerga systemets patofysiologi. Mol Psychiatry 2000; 5: 14–21. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  11. Barr AM, Hofmann CE, Weinberg J, Phillips AG. Exponering för upprepad, intermittent d-amfetamin inducerar sensibilisering av HPA-axeln till en efterföljande stressfaktor. Neuropsykofarmakologi 2002; 26: 286–294. | Artikeln | PubMed |
  12. Nikulina EM, Covington HE 3: e, Ganschow L, Hammer RP Jr, Miczek KA. Långvarig beteendemässig och neuronal korssensibilisering mot amfetamin inducerad av upprepad kort social nederlagsspänning: Fos i det ventrala tegmentala området och amygdala. Neurovetenskap 2004; 123: 857–865. | Artikeln | PubMed | CAS |
  13. Leyton M, Stewart J. Preexponering för fotchock sensibiliserar rörelsens svar på efterföljande systemisk morfin och intra-nucleus accumbens amfetamin. Pharmacol Biochem Behav 1990; 37: 303–310. | Artikeln | PubMed |
  14. Matuszewich L, Carter S, Anderson EM, Friedman RD, McFadden LM. Ihållande beteendemässig och neurokemisk sensibilisering mot en akut injektion av metamfetamin efter oförutsägbar stress. Behav Brain Res 2014; 272: 308–313. | Artikeln | PubMed |
  15. Prasad BM, Sorg BA, Ulibarri C, Kalivas PW. Sensibilisering för stress och psykostimulerande medel. Involvering av dopaminöverföring kontra HPA-axeln. Ann NY Acad Sci 1995; 771: 617–625. | Artikeln | PubMed |
  16. Piazza PV, Le Moal ML. Patofysiologisk grund för sårbarhet för drogmissbruk: rollen av en interaktion mellan stress, glukokortikoider och dopaminerga nervceller. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1996; 36: 359–378. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  17. Reid MS, Ho LB, Tolliver BK, Wolkowitz OM, Berger SP. Delvis återföring av stressinducerad beteendesensibilisering mot amfetamin efter metyraponbehandling. Brain Res 1998; 783: 133–142. | Artikeln | PubMed |
  18. Boileau I, Dagher A, Leyton M, Gunn RN, Baker GB, Diksic M et al,. Modelleringssensibilisering för stimulantia hos människor: en [11C] racloprid / positronemissionstomografistudie på friska män. Arch Gen Psychiatry 2006; 63: 1386–1395. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  19. Första MB, Spitzer RL, Gibbon M, Williams JBW. . Strukturerad klinisk intervju för DSM-IV-TR Axis I Disorders, Research Version, Non-Patient Edition. SCID-I / NP: New York, NY, USA, 2002.
  20. Pruessner JC, Hellhammer DH, Kirschbaum C. Burnout, upplevd stress och kortisolsvar på uppvaknande. Psychosom Med 1999; 61: 197–204. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  21. Rosenberg M. Society och den tonåriga självbilden. Wesleyan University Press: Middleton, CT, USA, 1989.
  22. Spielberger CD, Gorsuch RL, Lushene RE. Manual för State-Trait Angst Inventory. Konsulterande psykologer Press: Palo Alto, CA, USA, 1970.
  23. Kirschbaum C, Prussner JC, Sten AA, Federenko I, Gaab J, Lintz D et al,. Ihållande höga kortisolsvar på upprepad psykologisk stress i en delpopulation av friska män. Psychosom Med 1995; 57: 468–474. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  24. Schommer NC, Hellhammer DH, Kirschbaum C. Dissociation mellan hypotalamus-hypofys-binjureaksens reaktivitet och det sympatiska-binjur-medullära systemet mot upprepad psykosocial stress. Psychosom Med 2003; 65: 450–460. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  25. Pruessner JC, Hellhammer DH, Kirschbaum C. Låg självkänsla, inducerad misslyckande och adrenokortisk stressrespons. Pers Indiv Differ 1999; 27: 477–489. | Artikeln |
  26. Pruessner JC, Champagne F, Meaney MJ, Dagher A. Dopaminfrisättning som svar på en psykologisk stress hos människor och dess förhållande till mödravård från tidigt liv: en positronemissionstomografistudie med [11C] racloprid. J Neurosci 2004; 24: 2825–2831. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  27. Soliman A, O'Driscoll GA, Pruessner J, Holahan AL, Boileau I, Gagnon D et al,. Stressinducerad frisättning av dopamin hos människor med risk för psykos: en [11C] racloprid PET-studie. Neuropsykofarmakologi 2008; 33: 2033–2041. | Artikeln | PubMed | ISI |
  28. Lorr M, McNair DM, Fisher SU. Bevis för bipolära humörstillstånd. J Pers Assess 1982; 46: 432–436. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  29. Costes N, Dagher A, Larcher K, Evans AC, Collins DL, Reilhac A. Rörelsekorrigering av multi-frame PET-data vid neuroreceptorkartläggning: simuleringsbaserad validering. Neuroimage 2009; 47: 1496–1505. | Artikeln | PubMed | ISI |
  30. Collins DL, Neelin P, Peters TM, Evans AC. Automatisk 3D-intersubjektregistrering av MR-volymdata i standardiserat Talairach-utrymme. J Comput Assist Tomogr 1994; 18: 192–205. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  31. Lammertsma AA, Hume SP. Förenklad referensvävnadsmodell för PET-receptorstudier. Neuroimage 1996; 4: 153–158. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  32. Gunn RN, Lammertsma AA, Hume SP, Cunningham VJ. Parametrisk avbildning av ligandreceptorbindning i PET med hjälp av en förenklad referensregionmodell. Neuroimage 1997; 6: 279–287. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  33. Worsley KJ, Marrett S, Neelin P, Vandal AC, Friston KJ, Evans AC. En enhetlig statistisk metod för att bestämma signifikanta signaler i bilder av hjärnaktivering. Hum Brain Mapp 1996; 4: 58–73. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  34. Collins L, Evans AC, Holmes C, Peters TM. Automatisk 3D-segmentering av neuroanatomiska strukturer från MR. Informationsbehandling inom medicinsk bildbehandling. Vol. 3. Kluwer: Dordrecht, 1995.
  35. Evans AC, Marrett S, Neelin P, Collins L, Worsley K, Dai W et al,. Anatomisk kartläggning av funktionell aktivering i stereotaktiskt koordinatutrymme. Neuroimage 1992; 1: 43–53. | Artikeln | PubMed | CAS |
  36. Pruessner JC, Kirschbaum C, Meinlschmid G, Hellhammer DH. Två formler för beräkning av arean under kurvan representerar mått på total hormonkoncentration kontra tidsberoende förändring. Psykoneuroendokrinologi 2003; 28: 916–931. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  37. Cruz FC, Marin MT, Leao RM, Planeta CS. Stressinducerad korssensibilisering mot amfetamin är relaterad till förändringar i det dopaminerga systemet. J Neural Transm 2012; 119: 415–424. | Artikeln | PubMed |
  38. Abercrombie ED, Keefe KA, DiFrischia DS, Zigmond MJ. Differensiell effekt av stress på in vivo- frisättning av dopamin i striatum, nucleus accumbens och medial frontal cortex. J Neurochem 1989; 52: 1655–1658. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  39. Finlay JM, Zigmond MJ. Effekterna av stress på centrala dopaminerga nervceller: möjliga kliniska konsekvenser. Neurochem Res 1997; 22: 1387–1394. | Artikeln | PubMed | CAS |
  40. Rouge-Pont F, Piazza PV, Kharouby M, Le Moal M, Simon H. Högre och längre stressinducerad ökning av dopaminkoncentrationer i kärnan hos djur som är predisponerade för amfetamin självadministrering. En mikrodialysstudie. Brain Res 1993; 602: 169–174. | Artikeln | PubMed | CAS |
  41. Mizrahi R, Kenk M, Suridjan I, Boileau I, George TP, McKenzie K et al,. Stressinducerat dopaminrespons hos personer med klinisk hög risk för schizofreni med och utan samtidig cannabisanvändning. Neuropsykofarmakologi 2014; 39: 1479–1489. | Artikeln | PubMed |
  42. Mizrahi R, Addington J, Rusjan PM, Suridjan I, Ng A, Boileau I et al,. Ökad stressinducerad dopaminfrisättning vid psykos. Biolpsykiatri 2012; 71: 561–567. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  43. Tidey JW, Miczek KA. Socialt besvär stressar selektivt mesokortikolimbisk dopaminfrisättning: an in vivo- mikrodialysstudie. Brain Res 1996; 721: 140–149. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  44. McLaughlin KA, Kubzansky LD, Dunn EC, Waldinger R, Vaillant G, Koenen KC. Barndomens sociala miljö, känslomässig reaktivitet mot stress och humör och ångeststörningar under hela livet. Depress ångest 2010; 27: 1087–1094. | Artikeln | PubMed |
  45. Booij L, Tremblay RE, Szyf M, Benkelfat C. Genetiska och tidiga miljöpåverkan på serotoninsystemet: konsekvenser för hjärnans utveckling och risk för psykopatologi. J Psychiatry Neurosci 2015; 40: 5–18. | Artikeln | PubMed |
  46. Oswald LM, Wand GS, Kuwabara H, Wong DF, Zhu S, Brasic JR. Historien om barndomsmotstånd är positivt associerad med ventrala striatala dopaminsvar på amfetamin. Psykofarmakologi 2014; 231: 2417–2433. | Artikeln | PubMed |
  47. Martinez D, Gil R, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, Perez A et al,. Alkoholberoende är associerat med trubbig dopaminöverföring i ventralt striatum. Biol Psychiatry 2005; 58: 779–786. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  48. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R et al,. Minskad striatal dopaminerg respons hos avgiftade kokainberoende ämnen. Natur 1997; 386: 830–833. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  49. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M et al,. Djupgående minskningar av dopaminfrisättning i striatum hos avgiftade alkoholister: möjlig orbitofrontal inblandning. J Neurosci 2007; 27: 12700–12706. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  50. Gipson CD, Kalivas PW. Mer kokain-mer glutamat-mer beroende. Biol Psychiatry 2014; 76: 765–766. | Artikeln | PubMed |
  51. Koob GF, Le Moal M. Drogmissbruk: hedonisk homeostatisk dysregulering. Science 1997; 278: 52–58. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  52. Leyton M. Vad är brist på belöningsbrist? J Psychiatry Neurosci 2014; 39: 291–293. | Artikeln | PubMed |
  53. Hernaus D, Collip D, Lataster J, Ceccarini J, Kenis G, Booij L et al,. COMT Val158Met genotyp ändrar selektivt prefrontal [18F] fallypride-förskjutning och subjektiva känslor av stress som svar på en psykosocial stressutmaning. PLoS One 2013; 8: e65662. | Artikeln | PubMed |
  54. Choi EY, Yeo BT, Buckner RL. Organisationen av det mänskliga striatum uppskattat av inneboende funktionell anslutning. J Neurophysiol 2012; 108: 2242–2263. | Artikeln | PubMed |
  55. Nagano-Saito A, Dagher A, Booij L, Grus P, Welfeld K, Casey KF et al,. Stressinducerad dopaminfrisättning i human medial prefrontal cortex — 18F-fallypride / PET-studie på friska frivilliga. Synapse 2013; 67: 821–830. | Artikeln | PubMed | ISI |
  56. Duvauchelle CL, Ikegami A, Asami S, Robens J, Kressin K, Castaneda E. Effekter av kokainkontext på NAcc-dopamin och beteendeaktivitet efter upprepad intravenös kokainadministration. Brain Res 2000; 862: 49–58. | Artikeln | PubMed |
  57. Weiss F, Maldonado-Vlaar CS, Parsons LH, Kerr TM, Smith DL, Ben-Shahar O. Kontroll av kokain-sökande beteende av drogassocierade stimuli hos råttor: effekter på återhämtning av släckta operantsvarande och extracellulära dopaminnivåer i amygdala och nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 4321–4326. | Artikeln | PubMed | CAS |
  58. Boileau I, Dagher A, Leyton M, Welfeld K, Booij L, Diksic M et al,. Konditionerad dopaminfrisättning hos människor: en positronemissionstomografi [11C] raclopridstudie med amfetamin. J Neurosci 2007; 27: 3998–4003. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  59. Vezina P, Leyton M. Konditionerade ledtrådar och uttryck för stimulerande sensibilisering hos djur och människor. Neurofarmakologi 2009; 56 (Suppl 1): 160–168. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  60. Robinson TE, Browman KE, Crombag HS, Badiani A. Modulering av induktion eller uttryck av psykostimulerande sensibilisering av omständigheterna kring läkemedelsadministrering. Neurosci Biobehav Rev 1998; 22: 347–354. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  61. Cabib S, Puglisi-Allegra S. Stress, depression och det mesolimbiska dopaminsystemet. Psykofarmakologi 1996; 128: 331–342. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  62. MacLennan AJ, Maier SF. Hantering och stressinducerad förstärkning av stimulerande stereotyp hos råtta. Vetenskap 1983; 219: 1091–1093. | Artikeln | PubMed |
  63. Anisman H, Hahn B, Hoffman D, Zacharko RM. Stressor åberopade förvärring av amfetamin-framkallad uthållighet. Pharmacol Biochem Behav 1985; 23: 173–183. | Artikeln | PubMed |
  64. Vezina P, McGehee DS, Green WN. Exponering för nikotin och sensibilisering av nikotininducerat beteende. Prog Neuropsykofarmakol Biolpsykiatri 2007; 31: 1625–1638. | Artikeln | PubMed | CAS |
  65. Howes OD, Murray RM. Schizofreni: en integrerad sociodevelopmental-kognitiv modell. Lancet 2014; 383: 1677–1687. | Artikeln | PubMed | ISI |
  66. Seo D, Tsou KA, Ansell EB, Potenza MN, Sinha R. Kumulativ motgång sensibiliserar neuralt svar på akut stress: samband med hälsosymtom. Neuropsykofarmakologi 2014; 39: 670–680. | Artikeln | PubMed | ISI |
  67. Skicka RM. Transduktion av psykosocial stress till neurobiologin av återkommande affektiv sjukdom. Am J Psychiatry 1992; 149: 999–1010. | Artikeln | PubMed | ISI |