Neurala vägar av stressintegration: Relevans för alkoholmissbruk, James P. Herman, Ph.D.

LINK 

James P. Herman, Ph.D., är professor i psykiatriska och beteendeurovetenskapliga institutionerna, University of Cincinnati, Cincinnati, Ohio.

Stress är en viktig del i utvecklingen, underhållet och återinförandet av beroendeframkallande beteenden, inklusive alkoholanvändning. Denna artikel granskar litteraturens nuvarande tillstånd om hjärnans stressrespons, med fokus på hypotalamus-hypofys-adrenal (HPA) -axeln. Stressreaktioner kan uppstå som en reaktion på fysiologisk (eller systemisk) utmaning eller hot; signaler från flera delar av hjärnan skickar inmatning till den paraventrikulära kärnan (PVN) inom hypotalamusen. Svaren uppträder emellertid också för stressorer som förutsäger potentiella hot (psykogena stressorer). Psykogena svar medieras av en serie av nervcellsförbindelser i den limbiska PVN-vägen, med amygdalar och infralimbiska cortex-kretsar som signalerar excitation och prelimbic cortex och hippocampala neuroner signalerar stressinhibering. Limbic-PVN-anslutningar omdirigeras av övervägande GABAerga neuroner i regioner som strängterminalens och preoptiska områdets sängkärna. Kronisk stress påverkar strukturen och funktionen av limbisk stresskrets och resulterar i förbättrad PVN-excitabilitet, även om den exakta mekanismen är okänd. Av betydelse är akut och kronisk alkoholexponering känd för att påverka både systemiska och psykogena stressvägar och kan kopplas till stressdysregulering genom utfällning av kroniska stressliknande förändringar i amygdalar och prefrontala komponenter i det limbiska stresskontrollnätet.

Nyckelord: Missbruk; alkohol och annat läkemedelssökande beteende; alkoholanvändning och missbruk påfrestning; stressfaktor; kronisk stressreaktion; stressintegration; fysiologiskt svar på stress psykogena stressresponser; hjärna; neurala vägar; limbic-paraventricular pathway; limbisk stresskontrollnätverk; hypotalamus-hypofys-binjuraxeln; litteraturrecension

Anpassning inför fysisk eller psykologisk motgång krävs för överlevnad, hälsa och välbefinnande hos alla organismer. Biverkningar, som ofta betecknas som "stressorer", initierar ett mångsidigt fysiologiskt svar från flera källor, inklusive aktivering av hypotalamus-hypofys-adrenal (HPA) -axeln.¹ HPA-axeln är ansvarig för glukokortikoidkomponenten i stressresponsen (dvs steroidhormonrespons, kortisol hos människor, kortikosteron hos möss och råttor). Glukokortikoidsekretion är tänkt att bidra till stressanpassning genom att orsaka långsiktiga förändringar i genuttryck via kognitiva adrenokortikosteroidreceptorer (dvs. mineralokortikoidreceptor [MR] och glukokortikoidreceptor [GR]). Adrenokortikosteroidreceptorerna fungerar som ligand-gated transkriptionsfaktorer (De Kloet et al. 1998) men kan även modulera transkription genom att störa andra transkriptionsregulatorer, såsom kärnfaktor-kB (NF-kB) och aktivatorprotein-1 (AP-1 ) (Webster och Cidlowski 1999). Glukokortikoider kan också ha snabba effekter på hjärnkemi och beteende via nongenomiska membran-signalmekanismer (De Kloet et al., 2008). Glukokortikoider antas bidra till uppsägning av det initiala stressresponset (Keller-Wood och Dallman 1984) och att delta i långvarig restaurering av homeostas utlöst av det första svaret (Munck et al. 1984).

¹ För definitionen av detta och andra tekniska termer, se Ordlistan, s. 522-524.

Glukokortikoidspänningsresponser kan initieras genom fysiologiska störningar (representerar reflexiva svar) eller genom hjärnprocesser som kopplar samman miljöanpassningar med sannolika negativa resultat. Det senare så kallade "psykogena" svaret är förväntat och innefattar hjärnvägar som är ansvariga för medfödda försvarsprogram eller minne om aversiva händelser (Herman et al. 2003). Således är det psykogena svaret relaterat till tidigare erfarenhet och det är utformat för att energiskt förbereda organismen att antingen undvika ett negativt resultat eller engagera sig i beteenden som kan maximera potentialen för överlevnad.

Betydande bevis tyder på att stresssystem spelar en viktig roll i beroendeframkallande processer, inklusive alkoholberoende. Exempelvis kan exponering för stress utfalla återfall eller öka alkoholanvändning (Sinha 2007). Åtgärder av stress / glukokortikoider på alkoholintag kan kopplas till modulering av belöning / stresskretsar, inkluderande t ex förstärkning av dopaminfrisättning i nukleinsymbolerna (Sutoo och Akiyama 2002, Yavich och Tiihonen 2000) och aktivering av centralt kortikotropinfrigörande faktor (CRF) vägar (Heilig och Koob 2007). Länket mellan alkoholintag och stress är särskilt komplicerat av att exponering för alkohol, liksom många missbruksmedel, orsakar frisättning av glukokortikoider vid exponering och kan därmed klassificeras som en akut stressor av olika slag (se Allen et al . 2011).

Denna artikel granskar organisationen av neurokretsar som reglerar stressresponser med fokus på HPA-axeln, vilket är särskilt relevant för beroendeframkallande processer (se Marinelli och Piazza 2002). Det diskuteras också skärningspunkter mellan stress- och belöningsbanor, eftersom dessa är troligt viktiga för att förmedla de skadliga effekterna av stress på missbruk och missbruk.

Circuitry Mediating Reflexive Stress Response

HPA-axeln styrs av neuroner i den paraventrikulära kärnan (PVN) i hypotalamusen (se figur 1). Dessa neuroner utsöndrar CRF och hormonvasopressinet i portalcirkulationen, vilket sedan utlöser frisättningen av adrenokortikotropinhormon (ACTH) från den främre hypofysen. ACTH färdas via den systemiska cirkulationen för att nå binjurecortexen, varvid glukokortikoider syntetiseras och frisätts (se Herman et al., 2003).

Reflexiva stressresponser uppträder vid nödsituationer (t.ex. infektion, svält, uttorkning eller chock), när hjärnan måste svara på en väsentlig utmaning för homeostas genom att mobilisera HPA-axeln. Sensorisk information kommuniceras till PVN med första eller andra ordningens neuroner, vilket genererar en direkt aktivering av CRF-frisättning (se Herman et al. 2003). Till exempel, lågt blodtryck associerat med blodförlust reläeras via sensoriska nerver till hjärnstammsneuroner i den A2-katekolaminerga cellgruppen (Palkovits och Zaborszky 1977), som sedan projicerar direkt till PVN (Cunningham och Sawchenko 1988) och snabbt framkallar noradrenerg aktivering av CRF-neuroner (Plotsky et al. 1989).

Förutom neurala vägar kan information om förändringar i fysiologiska tillstånd också överföras via cirkulerande faktorer som binder till områden utanför blod-hjärnbarriären. Perifera ökningar i hormonet angiotensin II (signaldehydering) detekteras exempelvis av receptorer i det subforniska organet (som ligger utanför blod-hjärnbarriären och reglerar vätskebalansen), som sänder direkta angiotensin II-prognoser till PVN CRF-neuronerna, underlätta HPA-aktivering (Plotsky et al. 1988). Vissa perifera stimuli, såsom inflammation, producerar faktorer som kan signalera med flera mekanismer; till exempel verkar det proinflammatoriska cytokininterleukinet 1-b att aktivera HPA-axeln via sensoriska nervfibrer i vagusnerven; området postrema, som ligger utanför blod-hjärnbarriären; och perivaskulära celler i regionen av A2-cellgruppen (Ericsson et al. 1997; Lee et al. 1998; Wieczorek och Dunn 2006).

Drog av missbruk kan också producera ett första kortikosteronsvar via hjärnstam-PVN-projicerande vägar. Till exempel orsakar initial exponering för alkohol ACTH och kortikosteronfrisättning, i överensstämmelse med alkohol som verkar som en okonditionerad stimulans (Allen et al. 2011). Akut HPA-axelaktivering genom alkohol medieras av hjärnstammens noradrenerga system (Allen et al. 2011). Kronisk exponering för alkohol påvisar emellertid kraftigt HPA-axelaktivering vid akut alkoholexponering (Rivier 1995), vilket föreslår att direkt HPA-excitatoriska effekter av alkoholanvändning över tiden ökar.

Circuitry Subserving Anticipatory Stress Responses: Limbic Stress-Control Network

Eftersom sanna fysiologiska "nödsituationer" är relativt sällsynta är de allra flesta stressresponser förutseende i naturen, vilket inbegriper tolkning av hotpotentialen för miljömässiga stimulanser i förhållande till tidigare erfarenheter eller medfödda program. Förväntande stressresponser styrs i stor utsträckning av limbiska förkroppsstrukturer, såsom hippocampus, medial prefrontal cortex (mPFC) och amygdala (se Ulrich-Lai och Herman 2009). Dessa strukturer tar emot bearbetad sensorisk information och är inblandade i reglering av känslor, belöning och humör.

Hjärnskador och stimuleringsstudier indikerar att hippocampus hämmar HPA-axeln. Elektrisk stimulering av hippocampus minskar glukokortikoidfrisättning hos råttor och människor. Skador på hippocampus eller nerver som bär impulser bort från det (dvs lateral fornix), orsakar överdrivna svar på psykogena stressorer (t.ex. fasthållning) och uppenbarar sig som en långvarig återgång till baslinjen glukokortikoidnivåer (för primära referenser, se Herman et al . 2003; Jacobson och Sapolsky 1991). Vissa data tyder på att hippocampus också hämmar basal HPA-axelaktivitet, men detta är inte allmänt observerat (Herman et al. 2003; Jacobson och Sapolsky 1991). Effekterna av hippocampala skador på psykogena HPA-axelspänningsresponser kan lokaliseras till ventral subikulum (vSUB), den huvudsakliga subkortala effekten av ventralhippocampus (Herman et al. 2003). Diskreta lesioner av vSUB hos råttor förbättrar PVN CRF-peptid och mRNA-expression och ökar kortikosteronfrisättning och PVN-aktivering (som bestämt genom induktion av FOS-mRNA-uttryck) som svar på återhållsamhet (Herman et al. 1998).

Effekten av vSUB på stressreglering är stressorspecifik. Lesioner av vSUB förlänger HPA-axelreaktionerna på nyhet men påverkar inte reflexiva svar (t.ex. till eterinandning) (Herman et al. 1998). Några bevis tyder på att glukokortikoider spelar en roll vid hippocampal inhibering av förhandsbesvar, eftersom lesioner kan blockera återkopplingshämning av HPA-axeln med syntetisk steroiddexametason (Magarinos et al. 1987). Dessutom har möss med förhåra GR-deletioner, inklusive hippocampus, överdrivna reaktioner mot fasthållning och nyhet (men inte hypoxi) och nedsatt dexametasonundertryckning av kortikosteronfrisättning (Boyle et al., 2005, Furay et al., 2008). Tillsammans indikerar data att hippocampus är specifikt engagerad i reglering av respons på psykogena stressorer, i linje med sin roll i kognitiv behandling och känsla.

Till skillnad från hippocampus är amygdala associerad med excitation av HPA-axeln. Amygdalar-stimulering främjar glukokortikoidfrisättning, medan stora lesioner av amygdaloidkomplexet minskar HPA-axelaktiviteten (se Herman et al., 2003). Det finns dock en markant subregional specialisering av stressintegrerande funktioner inom amygdala. Amygdalas centrala kärna (CeA) är mycket mottaglig för hemostatiska stressorer, såsom inflammation och blodförlust (Dayas et al., 2001, Sawchenko et al., 2000). Lesioner av CeA-attenuera HPA-axeln svarar mot dessa typer av stimuli men inte till återhållsamhet (Dayas et al. 1999; Prewitt och Herman 1997; Xu et al. 1999). I motsats härtill visar medialkärnan i amygdala (MeA) föredragna FOS-svar på stimuli, såsom fasthållning (Dayas et al. 2001; Sawchenko et al. 2000). Lesioner av MeA reducerar HPA-axelresponserna mot fasthållning och ljus och ljudstimuli, men inte till systemisk injektion av proteininterleukin 1-b eller eterinhalation (Dayas et al. 1999; Feldman et al. 1994). Sålunda verkar det som att reflexiva och antagande svar kan regleras delvis genom diskret amygdaloid-kretslopp.

MPFC verkar ha en komplex roll i stressreglering. Alla divisioner av gnagare PFC aktiveras robust av akut stress. De fysiologiska konsekvenserna av spänningsaktivering tycks dock variera per region. Den prelimbiska uppdelningen av mPFC (PL) är viktig vid stressinhibering eftersom många studier har visat att skador på denna region förlänger HPA-axelresponsen till akuta psykogena (men inte homeostatiska) stressorer (Diorio et al. 1993; Figueiredo et al., 2003; Radley et al. 2006), medan stimulering hämmar stressresponser (Jones et al., 2011). MPFC verkar vara en plats för glukokortikoidåterkoppling av HPA-svar eftersom lokala glukokortikoidimplantat inhiberar förebyggande (men inte reflexiva) svar på stressorer (Akana et al., 2001, Diorio et al., 1993). I motsats härtill har lesioner riktade mot det mer ventrala infralimbiska PFC (IL) en markant annorlunda fysiologisk effekt. Skador på IL minskar autonoma svar på psykogena stressorer (Tavares et al. 2009) och dämpar också PVN Fos-aktivering som svar på återhållsamhet (Radley et al. 2006). Således verkar PL och IL motverkande effekter på stressintegration.

Kör reläet: Limbic-PVN Networks

Stimulering av PVN genom hippocampus, prefrontal cortex och amygdala är ganska begränsad. Därför kräver regulering av HPA-axelproduktionen av dessa strukturer intermediära synapser (se figur 2). Studier som spårar prognoser från en del av hjärnan till en annan (dvs. spårningsspårningsstudier) avslöjar potentialen för bisynaptiska limbiska PVN-anslutningar som passerar ett antal subkortiska områden, inklusive stria terminalis (BNST) sängkärnan, dorsomedial hypothalamus , medial preoptisk area och peri-PVN-region (inklusive den subparaventrikulära kärnan) (Cullinan et al. 1993; Prewitt och Herman 1998; Vertes 2004). Dubbelspårningsstudier indikerar att nerver som bär impulser bort från vSUB, MeA och CeA (dvs. efferenta nerver) direkt kontaktar PVN-projicerande neuroner i dessa regioner, i överensstämmelse med funktionella sammankopplingar (Cullinan et al. 1993, Prewitt och Herman 1998) .

Differensiella effekterna av PL och IL på stress-effektorsystem kan spegla deras markerade divergens i subkortiska mål. PL har väsentliga prognoser för belöningsrelevanta vägar, inklusive kärnans accumbens och basolateral amygdala, liksom den bakre BNST som är kopplad till HPA-axelinhibering. I motsats härtill har IL rika sammankopplingar med regioner som är involverade i autonom reglering, inklusive CeA, kärnan i lungkanalen (NTS), anteroventral BNST och dorsomedialhypotalamus (Vertes 2004). Det är således sannolikt att nettoeffekten av PFC-stressaktivering kräver subkortisk integration av PL och IL-utflöde.

Av anmärkningar tenderar mPFC, hippocampal och amygdalar-efferenter att koncentreras i regioner som sänder y-aminobutyrsyra (GABA) -projektioner till PVN (se figur 2). Faktum är att det stora antalet subinvaserade PVN-projicerande neuroner är GABAergic i fenotyp. Projektionsneuroner i vSUB (såväl som mPFC) är glutamatergiska i naturen, vilket tyder på att dessa celler engagerar sig i transsynaptisk inhibering av PVN efter aktivering genom stress. I motsats härtill är projiceringsneuronerna hos MeA och CeA övervägande GABAergic, vilket tyder på att amygdalär excitation av PVN medieras genom disinhibition, vilket involverar sekventiella GABA synapser (Herman et al. 2003).

BNST är av särskilt intresse, genom att det tar emot ingångar från alla större limbiska spänningsintegrerande strukturer (CeA, MeA, vSUB, IL och PL) (Cullinan et al. 1993; Dong et al. 2001; Vertes 2004) . Observera att olika BNST-subregioner verkar vara ansvariga för inhibering jämfört med excitation av HPA-axelspänningsresponser. Exempelvis ökar lesionerna i BNST: s bakre medialregion magniteten av ACTH- och kortikosteronfrisättning och PVN-Fos-aktivering (Choi et al. 2007), vilket innebär en roll i central integration av stressinhibering. Lesioner av den anteroventrala komponenten i BNST förbättrar även stressresponser (Radley et al. 2009). I motsats härtill minskar större lesioner av den främre BNST HPA-axelstressresponsen (Choi et al. 2007), som överensstämmer med en roll för denna region i spännings excitation. BNST: s roll i spänningsinhibering kontra aktivering är således indelad och kan associeras med skillnader i limbriktning av enskilda delregioner av BNST. Exempelvis mottar den bakre medial BNST tung innervation från vSUB och MeA, medan den anteroventrala regionen mottar ingång från CeA och de flesta IL-efferenterna (Canteras och Swanson 1992; Cullinan et al. 1993; Dong et al. 2001; Vertes 2004).

Det mediala preoptiska området och peri-PVN-regionerna är tungt befolkade med GABAergic neuroner och verkar

att i första hand modulera stressinhibering (Herman et al., 2003). Neuroner i dessa regioner antas ge tonisk hämning till PVN, som kan justeras i enlighet med glutamatingångar från vSUB (förstärkt inhibering) eller GABAergic ingångar primärt från MeA (disinhibition). Lesioner av den mediala preoptiska kärnan ökar HPA-axelspänningsresponserna och blockerar HPA-axelsvar som framkallas genom medial amygdalar-stimulering, vilket föreslår en primär roll vid stressinhibering (för primära referenser, se Herman et al., 2003). Lokal inhibering av glutamatsignalering i peri-PVN-regionen ökar också HPA-axelsträckningssvaren (Ziegler och Herman 2000), vilket föreslår att limbiska axoner som avslutar i denna region kan modulera PVN-aktivering.

Det är svårare att fastställa rollen hos andra hypotalamiska regioner som kopplar limbiska efferenter till PVN, såsom dorsomedialkärnan (Herman et al. 2003). Till exempel observeras motstridiga resultat efter lesion, aktivering eller inaktivering av denna dorsomediala hypotalamus, möjligen på grund av tung blandning av glutamat- och GABA-neuronpopulationer (Herman et al. 2003).

Ytterligare potentiella reläer förblir fullständigt undersökta. Till exempel inser raphe-kärnorna och NTS PVN, som är inriktade av limbiska strukturer (såsom PL) (se Vertes 2004) och är involverade i spännings excitation av serotonin och norepinefrin (Herman et al. 2003). Emellertid finns det ännu inga anatomiska studier som beskriver bisynaptiska limbiska-PVN-reläer genom dessa regioner.

Circuitry underkastar kroniska stressresponser

Långvarig eller förlängd exponering för stress orsakar långvarig uppreglering av HPA-axeln, kännetecknad av minskad tymusvikt (hänförd till kumulativa höjningar i GC). ökad binjurstorlek (hänförd till ökad ACTH-frisättning); ökad adrenal känslighet för ACTH; underlättade HPA-axelresponser på nya stressorer; och i vissa (men

inte alla) paradigmer / tillstånd, förhöjd basal GC-sekretion (se Herman et al., 1995, Ulrich-Lai et al., 2006). Förändringar i frisättning av perifer hormon åtföljs av ökat PVN CRF och vasopressin-mRNA (Herman et al. 1995), vilket tyder på att HPA-uppreglering är centralt medierad. Dessutom ökar kronisk stress glutamatergisk och noradrenerg terminal mot PVN CRF neuronal somata och dendriter, i överensstämmelse med förbättrad excitatorisk synaptisk enhet (Flak et al. 2009).

Centrala mekanismer för kronisk HPA-axelaktivering har ännu inte fastställts. Rollen av den limbiska förebenen i stresskontroll föreslår att differentierat engagemang av PFC, hippocampus och amygdala kan vara ansvarig för långvarig körning. Observera att alla regioner uppvisar signifikanta kroniska stressinducerade neuroplastiska förändringar: Dendritisk retraktion är uppenbar i pyramidala neuronerna i hippocampal och mPFC, medan dendritisk förlängning observeras i amygdala (för primära referenser, se Ulrich-Lai och Herman 2009). Dessa studier överensstämmer med omfördelning av limbisk ingång till HPA-excitatoriska kretsar, vilket gynnar excitation över inhibering.

Förhöjd amygdalar-drivning föreslås spela en viktig roll vid kronisk stresspatologi. Till exempel aktiverar kronisk stress CeA CRF-systemet, som har föreslagits som en kronisk stressrekryterad väg (Dallman et al. 2003). CeA verkar emellertid inte vara nödvändig för utveckling eller upprätthållande av kroniska stressproblem (Solomon et al. 2010). Dessutom misslyckas lesioner av MeA också för att förhindra kronisk stressdrift av HPA-axeln (Solomon et al. 2010). Således har den övergripande kopplingen mellan amygdalär hyperaktivitet och kronisk stressinducerad HPA-axel-dysfunktion ännu inte fastställts fast.

Den paraventrikulära kärnan i hypotalamusen (PVT) verkar innefatta en komponent i kronisk stressväg. Lesningar av PVT-blocket kronisk stress-sensibilisering av HPA-axelresponser till nya stressorer (Bhatnagar och Dallman 1998), vilket föreslår en primär roll i förenklingsprocessen.

Dessutom stör PVT-lesioner processen med HPA-axelupphängning till upprepade stressorer (Bhatnagar et al. 2002). Sammantaget tyder uppgifterna på att PVT spelar en viktig roll vid att driva HPA-axeldriven i samband med långvarig stressexponering. Observera att PVT- och limbic-förebildsplatserna som kontrollerar akuta stressresponser är sammankopplade (se Vertes och Hoover 2008), vilket möjliggör möjlig samordning av kortikolimbspänningsutgångar i denna region. PVT är också placerad för att bearbeta information om pågående fysiologisk status, som tar emot ingångar från orexinerga neuroner (som reglerar frisättningen av acetylkolin, serotonin och noradrenalin) i den dorsolaterala hypotalamusen (som spelar en integrerad roll vid kontroll av upphetsningsprocesser) och stigande hjärnstam system som är inblandade i autonom kontroll.

BNST är också placerad för att integrera information om kronisk stress. Lesioner av anteroventral BNST dämpar responsen på akut stress, men förstärker förenkling av HPA-axeln genom kronisk stress (Choi et al. 2008). Dessa data tyder på att denna region har kronisk-beroende roller vid HPA-axelkontroll, med förmodligen olika neurala populationer som rekryteras i ett försök att svara på långvarig stressexponering. Med tanke på intim sammankoppling mellan den främre BNST och mPFC, hippocampus och amygdala, är det möjligt att BNST-neuroner kan "omprogrammeras" genom kronisk stressinducerad förändring i limbisk aktivitet eller innerveringsmönster.

Stresskretslopp och alkohol

Läsare som är bekanta med alkohollitteraturen kommer utan tvivel att hitta avsevärd överlapp mellan de ovan beskrivna spänningskretsarna och hjärnkretsar kopplade till alkoholintag. Till exempel stödjer betydande data en roll för CeA, BNST och noradrenerga system vid upprätthållandet av alkoholberoende (se Koob 2009), vilket tyder på att missbruksprocessen är kopplad till aktivering av stress (och HPA-axel) exciterande vägar. Faktum är att förbättrat CeA / BNST CRF-uttryck liknar vad som förväntas efter kronisk stress, vilket leder till hypotesen att negativa beroendeframkallande tillstånd (t.ex. undvikande av uttag) är kopplade till alkoholinducerad rekrytering av kroniska stresskretsar (Koob 2009). Omvänt är kända aktivering av belöningsbanor signifikant buffertstressreaktivitet via amygdaloidkomplexet, vilket föreslår en mekanism varigenom alkoholens givande effekter kan minska upplevd stress (Ulrich-Lai et al. 2010).

Alkohol har också djupa effekter på medial prefrontal kortikal neural aktivitet och kronisk användning är förknippad med prefrontal hypofunktion (dålig impulskontroll) hos människor (se Abernathy et al., 2010). MPFC-projekten till både CeA och BNST och, åtminstone när det gäller prelimbiska regionen, spelar en framträdande roll vid HPA-hämning. I kombination med funktionsförstärkningen som ses i amygdalar-BNST-kretsar, tyder dessa observationer på att kronisk alkoholanvändning orsakar markanta förändringar över det limbiska stresskontrollnätverket, vilket förspänner organismen för stresshierreaktivitet.

Sammantaget är tillräcklig kontroll av HPA-axeln ett krav för både kort och långsiktig överlevnad. Med tanke på att nyckelkontrollnodarna för HPA-axelaktivitet är riktade mot alkohol, och att alkohol i sig utgör ett hot, är det inte överraskande att kortikosteroider, axelns "affärsänd" har djupa interaktioner med både beteende och fysiologisk reglering av intaget. Överlappningen mellan HPA regelverk och missbruk kretsar identifierar viktiga punkter som kan vara mål för både de långsiktiga skadliga effekterna av alkoholmissbruk samt beroende beroende. Betydelsen av överlappning överlappas ytterligare av det kraftfulla ömsesidiga sambandet mellan livsstress och dricks, vilket komplicerar ansträngningar för att upprätta och upprätthålla avhållsamhet.

Tack

Detta arbete stöddes av bidrag MH-049698, MH-069680 och MH-069725.

Finansiell information

Författaren förklarar att han inte har några konkurrerande ekonomiska intressen.

Referensprojekt

Abernathy, K .; Chandler, LJ; och Woodward, JJ Alcohol och prefrontal cortex. Internationell granskning av neurobiologi 91: 289-320, 2010. PMID: 20813246

Akana, SF; Chu, A .; Soriano, L .; och Dallman, MF-kortikosteron utövar platsspecifika och tillståndsberoende effekter i prefrontal cortex och amygdala på reglering av adrenokortikotropiskt hormon, insulin och fettdepoter. Journal of Neuroendocrinology 13(7):625–637, 2001. PMID: 11442777

Allen, CD; Lee, S .; Koob, GF; och Rivier C. Omedelbara och långvariga effekter av alkoholexponering på aktiviteten hos hypotalamus-hypofysen-binjur hos vuxna och ungdomar. Hjärnan, beteende och immunitet 25(Suppl. 1):S50–S60, 2011. PMID: 21300146

Bhatnagar, S. och Dallman, M. Neuroanatomical basis för att underlätta hypotalamisk-hypofys-adrenal respons på en ny stressor efter kronisk stress. Neuroscience 84(4):1025–1039, 1998. PMID: 9578393

Bhatnagar, S .; Huber, R .; Nowak, N .; och Trotter, P. Lesions av den bakre paraventrikulära thalamus-blocket vidhäftning av hypotalamus-hypofys-adrenal respons på upprepad fasthållning. Journal of Neuroendocrinology 14(5):403–410, 2002. PMID: 12000546

Boyle, MP; Brewer, JA; Funatsu, M .; et al. Förvärvat underskott av glukocortikoidreceptor från förkroppsbild ger depressionliknande förändringar i adrenal axelreglering och beteende. Förhandlingar av National Academy of Science i USA 102(2):473–478, 2005. PMID: 15623560

Canteras, NS och Swanson, LW Projektioner av ventral subikulum till amygdala, septum och hypotalamus: En undersökning av PHAL anterograde i trakassystemet i råtta. Journal of Comparative Neurology 324(2):180–194, 1992. PMID: 1430328

Choi, DC; Evanson, NK; Furay, AR; et al. Stria-terminalen för anteroventralbädden reglerar differentierad hypotalamisk-hypofys-adrenokortisk axelrespons på akut och kronisk stress. Endokrinologi 149(2): 818–826, 2008. PMID: 18039788

Choi, DC; Furay, AR; Evanson, NK; et al. Bed-kärnan i de subregionala delarna i Stria-terminalen reglerar differentierad hypotalamisk-hypofys-adrenal axelaktivitet: Inverkan på integrationen av limbiska ingångar. Journal of Neuroscience 27(8):2025–2034, 2007. PMID: 17314298

Cullinan, WE; Herman, JP; och Watson, SJ Ventral subikulär interaktion med den hypotalamiska paraventrikulära kärnan: Bevis för ett relä i stria terminalis sädkärnan. Journal of Comparative Neurology 332(1):1–20, 1993. PMID: 7685778

Cunningham, ET, Jr och Sawchenko, PE Anatomisk specificitet av noradrenerga ingångar till de paraventrikulära och supraoptiska kärnorna i råtthypothalamusen. Journal of Comparative Neurology 274(1):60–76, 1988. PMID: 2458397

Dallman, MF; Pecoraro, N .; Akana, SF; et al. Kronisk stress och fetma: En ny syn på "komfortmat". Förhandlingar vid National Academy of Sciences i USA 100(20):11696–11701, 2003. PMID: 12975524

Dayas, CV; Buller, KM; Kran, jw; et al. Stressor kategorisering: Akuta fysiska och psykiska stressorer framkallar tydliga rekryteringsmönster i amygdala och i medullära noradrenerga cellgrupper. European Journal of Neuroscience 14(7):1143–1152, 2001. PMID: 11683906

Dayas, CV; Buller, KM; och Day, TA Neuroendocrine svar på en känslomässig stressor: Bevis för medverkan av medial men inte den centrala amygdalaen. European Journal of Neuroscience 11(7):2312–2322, 1999. PMID: 10383620

De Kloet, ER; Karst, H .; och Joels, M. Corticosteroidhormoner i det centrala stresssvaret: Snabbt och långsamt. Gränser i Neuroendocrinology 29(2):268–272, 2008. PMID: 18067954

De Kloet, ER; Vreugdenhil, E .; Oitzl, MS; och Joels, M. Brain corticosteroid receptorbalans i hälsa och sjukdom. Endokrina recensioner 19(3):269–301, 1998. PMID: 9626555

Diorio, D .; Viau, V .; och Meaney, MJ Rollen av medial prefrontal cortex (cingulate gyrus) vid reglering av hypotalamus-hypofys-adrenal respons på stress. Journal of Neuroscience 13(9):3839–3847, 1993. PMID: 8396170

Dong, HW; Petrovich, GD; och Swanson, LW Topografi av projicer från amygdala till sängkärnor från stria terminalis. Brain Research. Brain Research recensioner 38(1–2):192–246, 2001. PMID: 11750933

Ericsson, A .; Arias, C .; och Sawchenko, PE Bevis för en intramedullär prostaglandinberoende mekanism vid aktivering av stressrelaterad neuroendokrin krets med intravenös interleukin-1. Journal of Neuroscience 17(18):7166–7179, 1997. PMID: 9278551

Feldman, S .; Conforti, N .; Itzik, A .; och Weidenfeld, J. Differentiell effekt av amygdaloid-lesioner av CRF-41-, ACTH- och kortikosteronsvar efter neurala stimuli. Brain Research 658(1–2):21–26, 1994. PMID: 7834344

Figueiredo, HF; Bruestle, A .; Bodie, B .; et al. Den mediala prefrontala cortexen reglerar differentiellt spänningsinducerat c-fos-uttryck i forkanten beroende på typ av stressor. European Journal of Neuroscience 18(8) :2357–2364, 2003. PMID: 14622198

Flak, JN; Ostrander, MM; Tasker, JG; och Herman, JP Kronisk stressinducerad neurotransmittorplasticitet i PVN. Journal of Comparative Neurology 517(2):156– 165, 2009. PMID: 19731312

Furay, AR; Bruestle, AE; och Herman, JP. Rolen av förekomstens glukokortikoidreceptor vid akut och kronisk stress. Endokrinologi 149(11):5482–5490, 2008. PMID: 18617609

Heilig, M. och Koob, GF En nyckelroll för kortikotropinfrisättande faktor i alkoholberoende. Trender i neurovetenskaper 30(8):399–406, 2007. PMID: 17629579

Herman, JP; Adams, D .; och Prewitt, C. Regulatoriska förändringar i neuroendokrin stress-integrerande kretsar som produceras av ett variabelt stressparadigm. neuroendokrinologi 61(2): 180–190, 1995. PMID: 7753337

Herman, JP; Dolgas, CM; och Carlson, SL Ventral subiculum reglerar hypotalamo-hypofys-adrenokortiska och beteendemässiga reaktioner på kognitiva stressorer. Neuroscience 86(2):449–459, 1998. PMID: 9881860

Herman, JP; Figueiredo, H .; Mueller, NK; et al. Centrala mekanismer för stressintegration: Hierarkiska kretsar som kontrollerar hypotalamo-hypofys-adrenokortisk responsivitet. Gränser i Neuroendocrinology 24(3):151– 180, 2003. PMID: 14596810

Jacobson, L. och Sapolsky, R. Hippocampus roll i återkopplingsreglering av den hypotalamiska hypofys-adrenokortiska axeln. Endokrina recensioner 12(2):118–134, 1991. PMID: 2070776

Jones, KR; Myers, B .; och Herman, JP Stimulering av den prelimbiska cortex modulerar differentiellt neuroendokrina svar på psykogena och systemiska stressorer. Fysiologi och beteende 104(2):266–271, 2011. PMID: 21443894

Keller-Wood, ME och Dallman, MF-kortikosteroidhämning av ACTH-sekretion. Endokrina recensioner 5(1):1–24, 1984. PMID: 6323158

Koob, GF Hjärnspänningssystem i amygdala och beroende. Brain Research 1293: 61-75, 2009. PMID: 19332030

Lee, HY; Whiteside, MB; och Herkenham, M. Area postrema-avlägsnande avskaffar stimulerande effekter av intravenös interleukin-1beta på hypotalamisk-hypofys-adrenalaxelaktivitet och c-fos mRNA i den hypotalamiska paraventrikulära kärnan. Brain Research Bulletin 46(6):495–503, 1998. PMID: 9744286

Magarinos, AM; Somoza, G .; och De Nicola, AF Glucocorticoid-negativ återkoppling och glukokortikoidreceptorer efter hippocampektomi hos råttor. Hormon och metabolisk forskning 19(3):105–109, 1987. PMID: 3570145

Marinelli, M. och Piazza, PV Interaktion mellan glukokortikoidhormoner, stress och psykostimulerande läkemedel. European Journal of Neuroscience 16(3):387–394, 2002. PMID: 12193179

Munck, A .; Guyre, PM; och Holbrook, NJ Fysiologiska funktioner av glukokortikoider i stress och deras relation till farmakologiska åtgärder. Endokrina recensioner 5(1):25–44, 1984. PMID: 6368214

Palkovits, M. och Zaborszky, L. Neuroanatomy of central cardiovascular control. Nucleus tractus solitarii: Häftiga och efferenta neuronala anslutningar i relation till baroreceptorreflexbågen. Framsteg i hjärnforskning 47: 9-34, 1977. PMID: 928763

Plotsky, PM; Cunningham, ET, Jr .; och Widmaier, EP-katekolaminerg modulering av kortikotropinfrigörande faktor och adrenokortikotropinsekretion. Endokrina recensioner 10(4):437–458, 1989. PMID: 2558876

Plotsky, PM; Sutton, SW; Bruhn, TO; och Ferguson, AV-analys av rollen som angiotensin II vid förmedling av adrenokortikotropinsekretion. Endokrinologi 122(2):538–545, 1988. PMID: 2828001

Prewitt, CM, och Herman, JP Hypothalamo-hypofys-adrenokortisk reglering efter lesioner av amygdalas centrala kärna. Belastning 1(4):263–280, 1997. PMID: 9787250

Prewitt, CM och Herman, JP Anatomiska interaktioner mellan den centrala amygdaloidkärnan och den hypotalamiska paraventrikulära kärnan hos råttan: En analys av dubbla kanaler. Journal of Chemical Neuroanatomy 15(3):173–185, 1998. PMID: 9797074

Radley, JJ; Arias, CM; och Sawchenko, PE Regional differentiering av medial prefrontal cortex vid reglering av adaptiva svar på akut känslomässig stress. Journal of Neuroscience 26(50):12967–12976, 2006. PMID: 17167086

Radley, JJ; Gosselink, KL; och Sawchenko, PE Ett diskret GABAergic relä medierar medial prefrontal kortikal inhibering av neuroendokrin stressrespons. Journal of Neuroscience 29(22):7330–7340, 2009. PMID: 19494154

Rivier, C. Vuxna manliga råttor utsatta för en alkoholdiet uppvisar ett trubbigt adrenokortikotropiskt hormonsvar mot immun eller fysisk stress: Möjlig roll av kväveoxid. Alkoholism: Clinical and Experimental Research 19(6):1474–1479, 1995. PMID: 8749813

Sawchenko, PE; Li, HY; och Ericsson, A. Kretsar och mekanismer som styr hypotalamisk respons på stress: En berättelse om två paradigmer. Framsteg i hjärnforskning 122: 61-78, 2000. PMID: 10737051

Sinha, R. Stressens roll i missbrukets återfall. Aktuella psykiatriska rapporter 9(5):388–395, 2007. PMID: 17915078

Solomon, MB; Jones, K .; Packard, BA; och Herman, JP Den mediala amygdala modulerar kroppsvikt men inte neuroendokrina svar på kronisk stress. Journal of Neuroendocrinology 22(1):13–23, 2010. PMID: 19912476

Sutoo, D. och Akiyama, K. Neurokemiska förändringar hos möss efter fysiska eller psykiska stressexponeringar. Behavioral Brain Research 134(1–2):347–354, 2002. PMID: 12191822

Tavares, RF; Correa, FM; och återställning, LB Motsatt roll av infralimbic och prelimbic cortex i takykardiärt svar framkallat av akut restriansspänning hos råttor. Journal of Neuroscience Research 87(11):2601–2607, 2009. PMID: 19326445

Ulrich-Lai, YM; Figueiredo, HF; Ostrander, MM; et al. Kronisk stress inducerar binjurehyperplasi och hypertrofi på ett subregionsspecifikt sätt. American Journal of Physiology. Endokrinologi och Metabolism 291(5):E965–E973, 2006. PMID: 16772325

Ulrich-Lai, YM och Herman, JP Neural-reglering av endokrina och autonoma stressresponser. Naturrecensioner. neuro~~POS=TRUNC 10(6):397–409, 2009. PMID: 19469025

Ulrich-Lai, YM; Christiansen, AM; Ostrander MM; et al. Pleasurable behaviors reducerar stress via hjärnbelöningsbanor. Förhandlingar vid National Academy of Sciences i USA 107(47): 20529–20534, 2010. PMID: 21059919

Vertes, RP Differentialprojektioner av infralimbic och prelimbic cortex i råttan. Synapsen 51(1):32–58, 2004. PMID: 14579424

Vertes, RP och Hoover, WB Projektioner av de paraventrikulära och paratena kärnorna i dorsal midline thalamus i råttan. Journal of Comparative Neurology 508(2):212–237, 2008. PMID: 18311787

Webster, JC och Cidlowski, JA Mekanismer av glukokortikoid-receptor-medierad repression av genuttryck. Tendenser i endokrinologi och metabolism 10(10):396–402, 1999. PMID: 10542396

Wieczorek, M. och Dunn, AJ Effekt av subdiaphragmatisk vagotomi på den noradrenerga och HPA-axelaktivering inducerad genom intraperitoneal interleukin-1 administrering hos råttor. Brain Research 1101(1):73–84, 2006. PMID: 16784727

Xu, Y .; Dag, TA; och Buller, KM Den centrala amygdala modulerar hypotalamus-hypofys-adrenalaxens respons på systemisk interleukin-1beta administrering. Neuroscience 94(1):175–183, 1999. PMID: 10613507

Yavich, L. och Tiihonen, J. Etanolmodulerar framkallade dopaminfrisättning i muskelkärnan accumbens: Beroende på social stress och dos. European Journal of Pharmacology 401(3):365–373, 2000. PMID: 10936495

Ziegler, DR och Herman, JP Lokal integration av glutamatsignalering i den hypotalamiska paraventrikulära regionen: Reglering av glukokortikoidstres respons. Endokrinologi 141(12):4801–4804, 2000. PMID: 11108297