Reglering av dopaminsystemresponsivitet och dess adaptiva och patologiska respons på stress (2015)

Pauline Belujon, Anthony A. Grace

DOI: 10.1098 / rspb.2014.2516 Publicerad 18 March 2015

Abstrakt

Även om norepinefrinsystemet historiskt sett har lockat majoriteten av uppmärksamhet vid studien av stressresponsen har dopaminsystemet också konsekvent implicerats. Det har länge etablerats att stress spelar en avgörande roll i patogenesen av psykiatriska störningar. De neurobiologiska mekanismerna som medlar stressresponsen och dess effekt i psykiatriska sjukdomar är dock inte väl förstådda. Dopaminsystemet kan spela olika roller i stress och psykiatriska störningar. Det är hypotes att även om dopamin-systemet bildar grunden för ett antal psykiatriska störningar, kommer patologin sannolikt att härröra från de afferenta strukturerna som inducerar dysregulering av DA-systemet. Denna översyn undersöker den nuvarande kunskapen om avferent modulering av stress / DA-kretsen och presenterar ny data som fokuserar på effekten av stress på DA-systemet och dess relevans för psykiatriska störningar.

1. Inledning

Stress definieras allmänt som någon stimulans som kan skapa en utmaning för en organisms homeostas (för granskning, se [1]). Sålunda framkallar stressiga stimuli många fysiologiska hjärnresponser som är utformade för att reagera på en möjlig fara. Aktiveringen av den hypotalamiska hypofys-adrenalaxeln (HPA), som utlöser svaret "fight-or-flight", är det huvudsakliga neuroendokrina och fysiologiska stresssvaret mot ett hot från en farlig situation [2]. HPA-axeln är ett nätverk av hjärn- och perifera system; Den innehåller hypotalamus, som frigör kortikotropinfrisättande faktor (CRF) och projekt till den främre hypofysen, som utsöndrar adrenokortikotropiskt hormon (ACTH). Slutprodukten av HPA-axelaktivering (dvs. frisättning av glukokortikoider vid binjuren) tjänar till att varna en organism för miljömässiga och fysiologiska förändringar och för att upprätthålla homeostas [3]. Därför behöver organismen detta stressrespons för att överleva sådana situationer; stress och otillräcklig adrenokortisk aktivitet kan dock vara skadlig eftersom det kan utlösa ett antal patologiska tillstånd, såsom drogmissbruk [4] och major depressiv [5] eller psykotiska [6] störningar. HPA-axeln styrs av en mångfald uppsättning afferenser, och i synnerhet av limbiska systemassocierade områden såsom prefrontal cortex (PFC), kärnan accumbens (NAc), amygdalaen och hippocampusen [7]. Ett annat kärn-neuroendokrinet svar på stressiga stimuli är aktiveringen av det autonoma nervsystemet, vilket resulterar i en snabb frisättning av noradrenalin i hjärnan genom aktivering av locus coeruleus (LC) neuroner. HPA-axeln och LC-norepinefrin (NE) -systemet är de två huvudsakliga hjärnanät som systematiskt är förknippade med stress. Det har emellertid blivit allt tydligare att dopamin (DA) -systemet spelar en nyckelroll i responsen på stress, och i synnerhet i det patologiska svaret som observerats i många psykiatriska störningar. DA-systemet spelar en viktig roll i behandlingen av naturliga och artificiella belöningar. Det har faktiskt föreslagits att mesolimbic DA medverkar de hedoniska aspekterna av givande stimuli [8], och att det fungerar som en inlärningssignal för beteendeförstärkning [9]. Många studier har också rapporterat att DA-frisättningen ökar som svar på aversiva stimuli hos djur, vilket tyder på att DA sannolikt kommer att vara involverad i motivations- och uppmärksamhetsprocesser som ligger till grund för beteendemässigt svar på relevanta stimuli, oavsett om det är avrivande eller givande [10,11]. Störningar i DA-systemet har varit inblandade i många psykiatriska och neurologiska störningar, inklusive schizofreni, Parkinsons sjukdom, drogmissbruk och allvarliga depressiva störningar (MDD). Även om många studier har definierat den grundläggande och patologiska funktionen hos DA-systemet i hjärnan, är det avgörande att hitta den komplexa afferenta moduleringen av DA-neuronaktivitet för att hitta adekvata och effektiva terapeutiska metoder för att behandla flera sjukdomar. Faktum är att många störningar är mer benägna att härröra från afferenta strukturer som är involverade i kontrollen av DA-systemet. Denna översikt sammanfattar aktuell kunskap om afferent modulering av stress / DA-kretsar och presenterar senaste data som fokuserar på effekten av stress på DA-systemet och dess relevans för psykiatriska störningar.

2. Stress och norepinefrinsystem

Det katekolaminerga systemet har blivit upprepade gånger kopplat till stressresponser. I synnerhet spelar LC-NE-systemet en viktig roll vid reglering av beteendestatus, inklusive stressresponserna, och kan tjäna för att förbättra tillståndet för upphetsning för att anpassa sig till utmanande situationer (för att se över, se [3]). LC-NE-systemet aktiveras av ett stort antal stressorer, inklusive fasthållning [12], fotskakor [13] och social stress [14]. I synnerhet efter stressexponering föreligger en ökning av aktiviteten hos LC-neuroner [15], samt en ökning av NE-omsättningen i regioner som LC-neuroner projekt [16]. Lesioner av LC misslyckas med att förhindra HPA-axelhyperaktivitet som svar på kronisk stress men dämpa neuroendokrina hormonella reaktioner mot akut spärrspänning [17], vilket tyder på att LC-NE-systemet främjar fysiologiska responser på stress. Vidare har aktivering av LC-neuroner med CRF samma beteendemässiga effekt som akut stress [18]. LC-projektet projicerar emellertid inte direkt på HPA-axeln utan också till olika stressrelaterade strukturer, såsom amygdala och hippocampus, som i sin tur skickar projicer till HPA-axeln [19]. Hippocampus ventral subikulum (vSub), den primära utgången från hippocampus, mottar täta innerveringar från LC-NE-systemet [20] och är inblandad i behandlingen av kontextuell information [21]. Som sådan är vSub en nyckelstruktur i stressresponsen, eftersom det sammanhang där stressorn äger rum är väsentlig för att effektivt styra det adaptiva svaret hos en organism [22]. Detta stämmer överens med en ökning av uttrycket av Fos i hippocampus hos råttor utsatta för olika stressorer, inklusive fasthållning, simning och nyhetsstress [23]. Studier har visat att LC-NE-systemet är en potent modulator av vSub-neuronaktivitet, vilket inducerar en inhibering eller aktivering av vSub-neuroner, vilket kan bidra till stressanpassning [24]. Dessutom aktiverar fotskakor majoriteten av neuronerna i vSub, vilket är korrelerat med respons på LC-stimulering i vSub-neuroner [25]. VSuben inverterar flera limbiska förebyggande strukturer, såsom PFC och amygdala, som i sin tur har prognoser för hypotalamiska paraventrikulära neuroner, vilket tyder på att vSub har en uppströms påverkan på limbisk stressintegration [26], vilket kan påverka homeostas. Amygdala, och i synnerhet den basolaterala kärnan (BLA), som också mottar en stark LC-projektion [19] aktiveras på samma sätt under stress [27], och ömsesidig aktivering existerar mellan vSub- och BLA-ingångar [25]. Nivåer av NE ökning i BLA under stressexponering [28], och BLA-neuronerna själva svarar på stressiga stimuli som har visat sig också aktivera LC-neuroner [29]. Underhåll eller upprepade stressorer producerar morfologiska effekter på hippocampus och BLA, såsom dendritisk atrofi i hippocampus och ökning av dendriter och ryggradens densitet i BLA [30]. En stark korrelation existerar mellan synaptisk plasticitet och morfologiska förändringar i ryggraden [31]. Till exempel inducerar akut stress en ökning av adrenerg-beroende långsiktig potentiering i BLA [32], vilket tyder på att dysfunktionell stressintegration, som observerats i psykiatriska störningar, kan innebära dysregulering i denna krets. Som nämnts är mPFC också en viktig komponent i svaren på stressiga stimuli. Det aktiveras selektivt av psykologiska och sociala stressorer [33] och är känt att modulera neuroendokrin funktion under stress via modulering från LC-NE-systemet [34]. Vidare hämmas långsiktig potentiering i BLA-PFC-vägen genom tidigare exponering för oundviklig stress [35], såväl som störning av synaptisk plasticitet i PFC-BLA-vägen [36], vilket tyder på att dessa ömsesidiga interaktioner också kan spela en viktig roll i stressresponsen.

Även om NE-systemet historiskt sett är kopplat till stressrespons, har flera studier också medverkat DA-systemet i stressresponsen.

3. Dopamin-systemet

Neurokemiska studier har visat att DA-systemet aktiveras av bibehållna stressiga stimuli [37]. Upprepad spärrspänning förändrar svaret på mesolimbic DA-systemet till en stressor, och upprepade stressorer, såsom svansnyp, underlättar förvärv av självadministrering av psykostimulanter, såsom kokain och amfetamin (för granskning, se [37]). Neonatala skador i det ventrala tegmentala området (VTA) förändrar det normala hormonella svaret på stress hos vuxna, vilket indikerar att DA-systemet kan påverka HPA-axeln [38]. Det elektrofysiologiska tillståndet för DA-systemet i VTA har studerats i stor utsträckning (för granskning, se [39,40]). Således, in vivo- studier visar att hälften av DA neuronerna i VTA är inaktiva och inte spontant avfyrar [41]. Dessa neuroner hålls i ett konstant hyperpolariserat, inaktivt tillstånd via ett hämmande GABAergiskt inflytande från ventral pallidum (VP). Faktum är att inaktivering av pallidala afferenter frigör neuronerna från GABAergisk inhibering, så att de kan spontant avfyra [42]. Av de som spontant skjuter observeras två typer av mönster och regleras av olika system. Därefter visar DA neuroner ett oregelbundet, enkelt-spikbränningsmönster (eller "tonic" -aktivitet), såväl som ett sprängbildningsmönster (eller "fasaktivitet") [43,44]. Fasmönstret är beroende av glutamatergisk avferentingång [44], särskilt de som härrör från pedunculopontin tegmentum (PPTg) [45]. Phasic burst firning antas vara den beteende framträdande utsignalen från DA-systemet som modulerar målinriktade beteenden (för granskning, se [39]) och fasförändringar i utbrott sker som svar på en konditionerad stimulans eller efter en primär belöning och har visat sig förmedla prediktionsfelrespons i medvetna primater [46] och råttor [47]. Även om spontant motoriskt beteende är frånvarande och sensorisk bearbetning dämpas i bedövade djur, och bristning av utmatning till ett stimulussvar är obefintlig, vilket visas under den djupa sömnfasen hos katter [48], sprängegenskaper och tonisk urladdning och deras reglering är jämförbara med de som observeras vid uppförande av djur [49,50]. Det bör noteras att i bedövade råttor har burstutmatning observerats som svar på en visuell stimulans efter disinhibering av överlägsen colliculus [51]. Vidare har spontana utbrott i samma vakande djur som samma egenskaper som utbrott som produceras som svar på en stimulans [49]. Dessutom kan läkemedel som blockerar bristning, såsom NMDA-antagonister injiceras i VTA [52], störa också inlärda svar [53]. Därför är spontana utbrott som studeras i bedövade djur analoga i form och reglering med utbrott som produceras som svar på en stimulans hos vakna djur som upplever sig.

Pacemaker tonisk bränningsaktivitet tillhandahåller däremot en baslinje DA-aktivitetstillstånd [42] som bestämmer extrasynaptiska DA-koncentrationer. Aktivering av vSub inducerar en ökning av antalet spontant aktiva DA-neuroner (dvs. befolkningsaktivitet) men har ingen effekt på avfyrningsgrad eller sprängaktivitet [54]. Detta har visat sig ske via en polysynaptisk väg genom NAc och VP [55]. Fasisk aktivering av bristning i DA-neuroner kan endast ske i neuroner som depolariseras och avfyras spontant; Däremot uppvisar en hyperpolariserad DA-neuron ett magnesiumblock av NMDA-kanalen och kan inte brista eld vid stimulering av NMDA [56]. Följaktligen styr vSub antalet DA neuroner som kan aktiveras phasically av PPTg genom att ställa in tonisk urladdning av DA neuroner. Därför tillhandahåller PPTg "signal", och vSub är "förstärkningen" av denna signal. VSub spelar en roll i kontextberoende bearbetning och dess påverkan kan variera beroende på miljön. Således, i ett godartat sammanhang, kommer relevanta stimuli att aktivera PPTg, vilket tillåter den måttliga andelen DA neuroner som är inställda att vara aktiva av vSuben för att elda i brister (figur 1a).

Figur 1. 

Dopamin (DA) neuronpopulation aktivitet regleras av två strukturer, hippocampus ventral subikulum (vSub) och basolateral amygdala (BLA). (a) En balans mellan dessa kretsar som skulle vara närvarande när ämnet befinner sig i ett godartat sammanhang tillåter endast en liten del av DA-neuroner att spinna spontant (vänster); i detta läge skulle en beteenderelevant stimulans som aktiverar pedunculopontine tegmentum (PPTg) leda till bristning i endast en liten del av neuroner, vilket resulterar i en liten dopamin-signal. (b) I en stressig situation kommer vSub att inducera en ökning av antalet DA neuroner som spontant avfyrar, vilket möjliggör ett större dopaminrespons från en beteenderelevant stimulans. (c) Efter stressavdrag kommer en hyperaktiv BLA att inducera en inhibering av DA-systemet, vilket leder till misslyckande att reagera på givande stimuli.

4. Stressorer och miljö

Respons på stress är beroende av sammanhanget. Till exempel, om en råtta utsätts för en stressor, såsom vid kontextuell rädslaskonditionering, kommer den att uppvisa ångestliknande beteenden när den återvänder till samma miljöförhållande [57]. Effekten av en stressor på DA-systemet varierar markant beroende på om det är fysiologiskt, psykiskt eller en skadlig stimulans. Exempelvis har en enda skadlig stimulans, såsom en fotskock som levererats i bedövade djur, visat sig inducera en transient minskning av DA-neuron-bränningsgrad [58-60], och i vissa fall en ökning [59,61]. Det har senare visat sig att den transienta minskningen i bränningshastigheten för DA-neuroner ligger i majoriteten i den mediala delen av VTA, men att en transient excitation är lokaliserad i sidodelen [62]. I motsats därtill, när en skadlig stimulans administreras upprepade gånger under en bestämd tidsperiod, ett tillstånd som har visat sig öka DA-nivåerna vid postsynaptiska ställen vid uppförande av råttor [63] induceras en övergående ökning av DA neuronpopulationaktivitet. Till skillnad från akuta skadliga stimuli kan denna ökning förhindras genom tidigare vSub-inaktivering [62]. När en fysisk stress appliceras på den vakna råttan, såsom akut eller spärrspänning, är det en ökning av DA neuronaktivitet som också reverseras genom inaktivering av vSub [62]. Mikrodialysstudier har också visat att DA är utsläppt i striatum som svar på skadliga stressorer, såsom elektrisk stöt och svansnyp [64]. Stress har visat sig kors-sensibiliseras med amfetamin, eftersom det akuta amfetamininducerade lokomotoriska svaret, vilket är korrelerat med en ökad VTA-aktivitet [65] och en ökad DA-frisättning i NAc, förbättras [66] på ett vSub-beroende sätt [62]. Därför drivs ett stressinducerat hyperdopaminerat tillstånd av hippocampus, vilket är välkänt för sin roll i sammanhangsberoende [21]. Detta medför att DA-systemet placeras i ett högt mottagande tillstånd för att amplifiera svaret på en stimulans när den levereras i ett aktiverande sammanhang. Om ett hot eller en specifik situation som kräver hög vaksamhet är närvarande, kommer vSub därför att ställa DA-systemet till en högre nivå av spontan aktivitet, vilket gör det mer reaktivt för att ge det lämpliga svaret på en signifikant stimulans (figur 1b).

När en stressor som orsakat DA-systemaktivering avlägsnas senare uppvisar systemet ett motsatt svar, en homeostatisk händelse som kallas en motståndsprocess. Enligt denna teori först beskrivs av R. Solomon i 1974 [67], känslor är par motsatser. När en känsla, såsom rädsla upplevs, kommer den att utlösa motsatta känslor, såsom lättnad (eller uttag), efter en uppehållstid, för att undvika extrema känslor eller dra sig ur en hotande situation. Med upprepade stimuleringar blir motståndarnas känslor starkare, vilket försvagar upplevelsen av den första känslan. Även om det har föreslagits att akut stress inducerar en fortsatt ökning av DA-frisättning i NAc, har nyligen visade att 24 h efter akut restriansspänning, DA neuronpopulationen i VTA minskas markant [68]. Därför följs den initiala aktiveringen av DA-neuroner under stress av en depression av DA-aktivitet, parallellt med ett försvagat amfetamininducerat lokomotoriskt svar [68]. En sådan följd av händelser skulle förväntas dämpa en känslomässig reaktion. Denna effekt har också beskrivits efter kronisk kallstress, vilket inducerar en minskning av DA-befolkningsaktiviteten i VTA [69], vilket indikerar att kronisk stress inducerar långvariga förändringar i regleringen av neuronal aktivitet hos mesolimbiska DA-neuroner. Därför förhöjer den initiala DA-aktiviteten under stress predisponerar systemet för efterföljande depression under uttag. Om exempelvis stressorn inducerar rädsla skulle en ökning av DA-aktivitet underlätta flykt och en försenad dämpning skulle försvaga upplevelsen av den primära känslan om stressorn återkommer. Trots att motståndsprocessteori länge har beskrivits har neuronalkretsarna som ligger bakom DA-aktivitetsminskningen bara nyligen börjat belysas.

5. Den basolaterala amygdalaen

BLA är en limbisk struktur som tänkas tillskriva en känslomässig betydelse för miljöstimuli genom att länka sensoriska behandlingsrelaterade kortikala regioner till områden som är involverade i framställning av känslomässiga svar [70]. Betydelsen av BLA i den känslomässiga komponenten av stressresponsen är nu klar (för granskning, se [71]). Stressiga stimuli, såsom fotstöt eller svansniv, inducerar aktivering av amygdala [72,73], och kroniska såväl som akuta stressorer ökar aktiviteten hos BLA-neuroner [74]. Dessutom är synaptisk plasticitet inom amygdala [75] eller i amygdala-kärnan accumbens pathway [76] påverkas också av olika stressorer. Morfologiskt, kronisk [77] och akut [78] stress framkallar en robust ökning av ryggradens densitet och dendritisk arborisering av BLA-spiny neuroner. Dessutom kan stress minska aktiviteten hos GABAergic interneurons i BLA, vilket tyder på en stressinducerad ökad responsivitet mot känslomässiga stimuli [79]. BLA mottar också täta noradrenerga afferenter från LC-neuroner, vilka aktiveras av stressiga stimuli [80,81]. Vidare, med upprepade stressorer, blir NE-aktionerna i amygdala mer excitatoriska i naturen [29].

Därför är BLA en stark kandidat för att förmedla interaktionerna mellan DA-systemet och stressavdragssvaret. I själva verket förhindrar inhibering av noradrenerg modulering av BLA med infusion av den beta-adrenerge antagonisten propranolol minskningen av VTA DA neuronaktivitet och den stressinducerade dämpningen av amfetamin-lokomotoriskt svar som observeras efter fasthållningsspänning [68]. BLA-neuroner skickar prognoser till flera strukturer som är kända för att påverka VTA DA neuronaktivitet. Det har faktiskt visat sig att BLA projekterar till VP [82] och den rostromediala tegmentala kärnan [83]. Därför kan amygdala påverka VTA-aktivitet via ett komplext nätverk. VP: n är den viktigaste utgångskärnan som förbinder förkärnan med kretslocket för midbrainbelöning. Nya studier har visat att effekten av BLA-manipulation på DA-aktivitet efter kronisk mild stress (CMS) kunde undertryckas genom inaktivering av VP [84], vilket tyder på att minskningen av DA-aktivitet under stressavdrag medieras via den amygdala-pallidala vägen. Därför hämmar hyperaktiviteten hos BLA under dämpning från fördröjd stress DA-neuroner via VP, vilket minskar effekten av efterföljande beteenderelevanta stimuli (figur 1c).

Därför utövar den ventrala hippocampusen och BLA ekvivalenta men motsatta modulerande effekter på VTA DA-neuronbränning och på beteendehantering mot amfetamin. DA-systemet styrs kraftigt av integrationen av tydliga kontextuella, känslomässiga och beteende framträdande stimuli, och DA neurons resultat ger en kritisk återkoppling till dessa system (särskilt NAc) som reglerar målinriktade beteenden. Intressant har det nyligen visats att den infralimbiska prefrontala cortexen utövar en dubbelriktad kontroll över DA neurons befolkningsaktivitet i VTA [85] via BLA och ventral hippocampus, vilket föreslår en kortikal reglering av stressinducerad förändring i DA-aktivitet. Därför möjliggör balansen inom denna krets en organism att anpassa sig till sin omgivning (figur 1) och omvänt kan avbrott i denna balans leda till maladaptiva svar.

6. Patologisk stressrespons och psykiatriska störningar

Som tidigare granskat kan stressorer orsaka akut aktivering av DA-systemet medierat av ventral hippocampalkretsen följt av ett uttagssvar med en minskning av DA-systemaktiviteten som drivs av amygdala. Om detta normala akuta stressrespons förlängs kan det dock leda till patologiska konsekvenser. Faktum är att de skadliga konsekvenserna av kronisk stress sannolikt kommer att ligga till grund för flera psykiatriska tillstånd.

(a) Stress och depression

Anhedonia, eller förlust av intresse eller nöje med normalt givande händelser, är ett viktigt symptom på många neuropsykiatriska störningar, inklusive MDD. Även om depressionen historiskt har associerats med serotonin baserat på antidepressiva läkemedelsåtgärder, har grundläggande vetenskapliga undersökningar konsekvent kopplat anhedonia till störningar i DA-systemet [86]. Faktum är att hos gnagare leder lesioner av DA-systemet till nedsättning av hjärnstimuleringsbelöning [87] och DA-blockad med dopamin D2-receptorantagonister störar konditionerad belöningsförening [88], båda leder till anhedonliknande stater. Hos patienter med Parkinsons sjukdom föreslår farmakologiska data att förutom förlusten av det nigrostriatala DA-systemet också uppstår degeneration av det mesolimbiska DA-systemet [89], vilket kan leda till anhedonia [90]. Dessutom lindrar behandling av Parkinsons sjukdom med DA-receptoragonister såsom pramipexol eller l-DOPA anhedonisymptom [87]. Detta överensstämmer med djurmodeller som stöder att anhedonia är en komplikation av Parkinsons sjukdom [87]. DA-systemet är förknippat med belöningsprognos [9] och motivation [91], och det är hypotesen att DA är nödvändigt för tillskrivningen av incitament för att motivera stimulans, förvandla uppfattningen av en belöning till ett önskat incitament [10]. Detta stämmer överens med störningar av motivationen för att söka upp njutbara upplevelser som beskrivs hos individer som diagnostiserats med MDD [92].

Den oförutsägbara CMS-modellen, utvecklad av Paul Willner och medarbetare i 1980s [93], är en validerad djurmodell av mänsklig depression [94]. Denna modell består av upprepad exponering för en rad olika och oförutsägbara milda stressorer under en långvarig tid, vilket inducerar ångest, förtvivlan och anhedon hos gnagare (för granskning, se [95]). Aktivering av VTA DA-neuroner hos råttor utsatta för CMS kan rädda råttor med denna stressinducerad depressionliknande fenotyp [96], särskilt som bedömts av sackarospreferensen, vilket är en erkänd indikator för anhedoni hos gnagare [97]. Dessutom kan inhibering av VTA DA-neuroner akut inducera flera depressionliknande beteenden [96]. Med hjälp av samma modell har vårt laboratorium visat att råttor utsatta för CMS visar en ökning av obeveklighet i det beteendemässiga förtvivlad tvångsvimptest och en väsentlig minskning av DA neuronpopulationens aktivitet [84]. Denna minskning återställs genom att inaktivera antingen BLA eller VP. Vidare minskar aktiveringen av BLA i icke-stressade råttor DA neuronpopulationaktivitet, liknande det som har beskrivits i CMS-råttor-ett tillstånd som också reverseras genom att blockera VP [84]. Detta tyder på att minskningen av DA-aktivitet i depression medieras av BLA-VP-vägen. Det bör noteras att VP-neuroner mottar mono- och polysynaptiska projicer från BLA [98], och därför kan effekten på DA neuroner vara direkt eller involvera intermediära glutamatergiska regioner. BLA mottar täta utsprång från infralimbiska PFC (ilPFC). IlPFC är gnagarehomologen av Brodmann-området (BA) 25, en region som är känd att aktiveras hos människor av akut sorgsenhet [99] och är hyperaktiv i depression [99]. Faktum är att terapeutiska ingrepp som är effektiva vid behandling av MDD hos människor återställer aktivitet i BA25 [100]. Vi fann att i CMS-råttor resulterar farmakologisk inaktivering av ilPFC i disinhibition av DA-systemet, vilket återställer VTA DA neuronpopulationens aktivitet till en nivå som är jämförbar med icke-stressade djur [101]. Det är nu allmänt sett att MDD är en systemnivå störning som påverkar integrerade vägar som förbinder valda kortikala, subkortiska och limbiska strukturer [102,103]. Därför är hyperaktiviteten hos ilPFC / BA25 visat sig vara hyperaktiv i MDD hos människor [104] och i CMS-gnagare inducerar inhibering av VTA DA neuronaktivitet via BLA-VP-vägen (figur 2).

Figur 2. 

Avhängig reglering av dopaminsystemet. (a) I en normal situation leder en balans mellan ilPFC → BLA → VP och vSub → NAc → VP-kretsen till att ungefär hälften av DA-neuronerna spontant avfyras. (b) Hyperaktivitet hos ilPFC i huvudtryckssjukdomar (MDD) leder till aktivering av BLA, vilket ökar inhiberande inflytande hos VP på det ventrala tegmentala området, vilket orsakar obalans mellan de två kretsarna, varvid resultatet blir en stor, obestämd minskning av DA befolkningsaktivitet, som föreslås ligga bakom anhedonia.

Därför finns det en balans mellan två separata kretsar som aktiverar eller dämpar DA neuron responsivitet: ilPFC → BLA → VP hämmar DA-systemet [84,101], medan vSub → NAc → VP aktiverar DA-systemet [54,55]. Det har visats att akut (fotstöt) och upprepad / upprepad (fasthållande) stress aktiverar vSub [24,25,62], vilket inducerar en ökning av DA neuron populationsaktivitet [62]. Konsekvensen av stress på DA-systemet kan därför vara relaterad till dess förutsägbara eller oförutsägbara natur [105,106]. CMS är ett oförutsägbart förfarande som alltid leder till depressiv- och ångestliknande beteende [107], men förutsägbart CMS såsom upprepad spärrspänning över en längre tidsperiod leder till hippocampal aktivering, möjligen via NE [68], vilket i sin tur aktiverar DA neuron firing. Dessutom visar djur konditionerad platspreferens för ett sammanhang som tidigare parat med förutsägbara chocker mot den som är kopplad till samma intensiva oförutsägbara [108]. Hos människor har förbliven förmåga att kontrollera en stressig händelse föreslagits för att bidra till depression. Hos djur är oundviklig stress känd för att leda till lärd hjälplöshet och är en väletablerad modell för beteendemässig depression. Ungefär hälften av djuren utsatta för okontrollerad stress utvecklade lärt hjälplöshet (dvs. minskad benägenhet att undkomma efterföljande stressorer)109]. Den andra hälften, som inte visar lärd hjälplöshet, kan därför ha genomgått alternativa anpassningar som skyddar dem från de skadliga effekterna av oundviklig stress. Det har nyligen visats att råttor som uppvisar hjälplöshet har en minskning av VTA DA-befolkningsaktiviteten, särskilt i de mediala regionerna, medan icke hjälplösa djur har DA-aktivitet jämförbar med kontrolldjur trots att de fått samma antal chocker [110]. Detta stämmer överens med en tidigare studie som visar att kronisk stress selektivt minskar DA neurons befolkningsaktivitet i mediala och centrala spår av VTA [111]. Dessutom visar djur som uppvisar hjälplöshetsbeteende dopaminutarmning i caudatkärnan och kärnan accumbens, i överensstämmelse med förändrad dopaminfunktion hos den mesolimbiska vägen i denna modell [112]. I den lärda hjälplöshetsmodellen störs synaptisk plasticitet i vSub-NAc-vägen, som är DA-beroende [113,114], föreslår att med oförutsägbara stressorer dämpas vSub → NAc → VP-kretsen, medan den aktiveras med förutsägbara stressorer. Dessutom har ketamin, en NMDA-antagonist och ett nytt snabbtverkande antidepressivt medel [115] har visat sig vända reduktionen i DA-systemaktivitet och återställa LTP i vSub-NAc-vägen [110], förmodligen via snabb induktion av synaptiska proteiner i hippocampus [116] och reversera den stressinducerade minskningen i ryggradens densitet [117].

b) stress och missbruk

Det finns väsentliga bevis för att det finns en väsentlig samband mellan akut eller kronisk stress och motivationen att missbruka beroendeframkallande ämnen (för granskning, se [4,118]). Varaktig ökning av HPA-axelfunktionen har rapporterats vid kronisk användning av psykostimulerande medel som kokain [119], som aktiverar det mesolimbiska DA-systemet. Faktum är att akut administrering av psykostimulanta medel som kokain eller amfetamin ökar mesolimbisk DA [120], men kronisk användning och akut uttag nedregulerar den mesolimbiska DA-vägen, vilket leder till minskningar av basala DA-nivåer [121]. Hos människor har avbildningsstudier visat att det finns en minskning av DA-överföring i ventralstriatum och främre cortex hos kroniska kokainanvändare under akut och långvarigt återtagande [122] och störningar av synaptisk plasticitet i VTA och NAc har visats efter akut och kronisk kokainadministration [123,124]. Akut administrering av psykostimulanter aktiverar också hjärnspänningssystem som HPA-axeln, vilket resulterar i ökningar av plasma-ACTH och kortikosteron [125]. Irritabilitet, ångest och känslomässig nöd är vanliga under tidigt avhållande från psykostimulerande medel [126]. Detta negativa affektiva tillstånd har beskrivits efter kronisk användning och parallella störningar i stressresponsen och DA-systemen (för granskning, se [127]). Enligt motståndets processteori om motivation [128], följs de positiva känslor som orsakas av ett läkemedels förstärkande egenskaper följt av sekundära kompensatoriska anhedoniska processer som är motsatta i naturen och längre varaktighet jämfört med den ursprungliga känslan. Därför, efter kronisk användning, råder det negativa affektiva tillståndet vid tillbakadragande och lämnar den beroende personen i ett negativt affektivt tillstånd (för granskning, se [129]), vilket ökar risken för återfall även efter långvariga perioder. Detta negativa tillstånd har endast observerats efter kronisk drogbruk. få studier har fokuserat på den tillbakadragande negativa fasen efter akut droginjektion. Det har emellertid nyligen visats att en akut injektion av amfetamin inducerar en efterföljande minskning av DA neuronpopulationen 18 h efter injektionen, varvid denna minskning varar upp till 72 h [130]. Dessutom återställer antingen ketaminadministration eller BLA-inaktivering minskningen av DA neuronaktivitet [130], vilket tyder på att hyperaktivitet i ilPFC → BLA → VP-kretsen, som observerats i MDD-modeller, kan vara ansvarig för det negativa tillbakadragandet som ökar risken för återfall även efter en akut injektion av en psykostimulant. Därför kommer varaktigheten av det negativa affektiva tillståndet under uttag sannolikt att relateras till varaktigheten av DA-systemaktivering. Faktum är att dessa resultat tyder på att kronisk narkotikamissbruk bör inducera en långvarig risk för återfall, troligen på grund av en långsam minskning av DA neuronaktivitet efter återtagande, medan akut drogbruk, som också inducerar en minskning av DA neuronaktivitet, kan vara ansvarig för en kortare tillbakadragande men kommer förmodligen att driva en narkotika-naiv individ för att ta ytterligare doser av läkemedlet.

För att bättre förstå hur läkemedelsadministration kan inducera ett negativt affektiv tillstånd och öka risken för återfall av läkemedel och läkemedelssökande beteende är det därför viktigt att förstå de patofysiologiska störningarna i de olika kretsarna som modulerar DA-systemet, stress-BLA-vägarna och stressen -VSub systemkrets.

7. Slutsats

DA-systemet kan spela olika roller i stress och psykiatriska störningar. I själva verket kan stress-inducerad hyperaktivitet i ventralhippocampus aktivera VTA DA-neuronaktivitet via en vSub → NAc-inhibering av VP, vilket leder till en disinhibition av VTA DA-neuroner. Efter stressavdrag är emellertid en långvarig kompensationsminskning av DA neuronaktivitet via en ilPFC-BLA-excitation av VP, vilket leder till dämpning av DA neuronaktivitet. Därför, även om DA-systemet kan utgöra grunden för ett antal psykiatriska störningar, är patologin sannolikt att härröra från de afferenta strukturerna som dysregulerar DA neuronerna. Därför är en terapeutisk inriktning på att återställa normal funktion i dessa regioner sannolikt effektivare än att manipulera DA-systemet direkt.

Finansieringsöversikt

Detta arbete stöddes av ett Young Investigator Award från NARSAD-The Brain and Behavior Research Foundation (PB) och United States Public Health Service grant nos. MH057440, MH101180 och DA036328 (AAG)

Konkurrerande intresse

Dr Belujon rapporterar inga konkurrerande intressen. Dr Grace mottog medel från Johnson och Johnson, Lundbeck, Pfizer, GSK, Puretech Ventures, Merck, Takeda, Dainippon Sumitomo, Otsuka, Lilly, Roche och Asubio.

  • Mottagit oktober 13, 2014.
  • Godkänd februari 23, 2015.

Referensprojekt

  1. ↵
    1. Pacak K,
    2. Palkovits M

    . 2001 Stressor specificitet av centrala neuroendokrina svar: konsekvenser för stressrelaterade sjukdomar. Endocr. Varv. 22, 502-548. (doi: 10.1210 / edrv.22.4.0436)

  2. ↵
    1. Cullinan WE,
    2. Herman JP,
    3. Battaglia DF,
    4. Akil H,
    5. Watson SJ

    . 1995 Mönster och tidskurs för omedelbart tidigt genuttryck i råtthjärna efter akut stress. Neuroscience 64, 477-505. (doi:10.1016/0306-4522(94)00355-9)

  3. ↵
    1. Chrousos GP

    . 2009 Stress och störningar i stresssystemet. Nat. Rev. Endocrinol. 5, 374-381. (doi: 10.1038 / nrendo.2009.106)

  4. ↵
    1. Belujon P,
    2. Grace AA

    . 2011 Hippocampus, amygdala och stress: interaktiva system som påverkar mottaglighet för missbruk. Ann. NY Acad. Sci. 1216, 114-121. (doi: 10.1111 / j.1749-6632.2010.05896.x)

  5. ↵
    1. Hammen C

    . 2005 Stress och depression. Annu. Rev. Clin. Psychol. 1, 293-319. (doi: 10.1146 / annurev.clinpsy.1.102803.143938)

  6. ↵
    1. Lodge DJ,
    2. Grace AA

    . 2011 utvecklingspatologi, dopamin, stress och schizofreni. Int. J. Dev. Neurosci. 29, 207-213. (doi: 10.1016 / j.ijdevneu.2010.08.002)

  7. ↵
    1. Lowry CA

    . 2002 Funktionella delmängder av serotonerga neuroner: konsekvenser för kontroll av hypotalamus-hypofys-adrenalaxeln. J. Neuroendocrinol. 14, 911-923. (doi: 10.1046 / j.1365-2826.2002.00861.x)

  8. ↵
    1. Wise RA,
    2. Rompre PP

    . 1989 hjärndopamin och belöning. Annu. Rev. Psychol. 40, 191-225. (doi: 10.1146 / annurev.ps.40.020189.001203)

  9. ↵
    1. Schultz W

    . 1997 dopaminneuroner och deras roll i belöningsmekanismer. Curr. Opin. Neurobiol. 7, 191-197. (doi:10.1016/S0959-4388(97)80007-4)

  10. ↵
    1. Berridge KC,
    2. Robinson TE

    . 1998 Vad är dopaminens roll i belöning: hedonisk inverkan, belöningsbelöning eller incitamentsalience? Brain Res. Brain Res. Varv. 28, 309-369. (doi:10.1016/S0165-0173(98)00019-8)

  11. ↵
    1. Salamon JD,
    2. Kusiner MS,
    3. Snyder BJ

    . 1997 Beteendefunktioner av kärnan accumbens dopamin: empiriska och konceptuella problem med hypotesen anhedonia. Neurosci. Biobehav. Varv. 21, 341-359. (doi:10.1016/S0149-7634(96)00017-6)

  12. ↵
    1. Makino S,
    2. Smith MA,
    3. Guld PW

    . 2002 Regulatory role av glukokortikoider och glukokortikoidreceptor-mRNA-nivåer på tyrosinhydroxylasgenuttryck i lokus coeruleus under upprepad immobiliseringsspänning. Brain Res. 943, 216-223. (doi:10.1016/S0006-8993(02)02647-1)

  13. ↵
    1. Chang MS,
    2. Sved AF,
    3. Zigmond MJ,
    4. Austin MC

    . 2000 Ökad transkription av tyrosinhydroxylasgenen i enskilda locus coeruleus neuroner efter fotspänningsstress. Neuroscience 101, 131-139. (doi:10.1016/S0306-4522(00)00352-3)

  14. ↵
    1. Kollack-Walker S,
    2. Watson SJ,
    3. Akil H

    . 1997 Social stress i hamstrar: Nederlag aktiverar specifika neurokretsar i hjärnan. J. Neurosci. 17, 8842-8855.

  15. ↵
    1. Abercrombie ED,
    2. Keefe KA,
    3. DiFrischia DS,
    4. Zigmond MJ

    . 1989 Differentiell effekt av stress på in vivo- dopaminfrigöring i striatum, kärnbortfall och medial frontal cortex. J. Neurochem. 52, 1655-1658. (doi: 10.1111 / j.1471-4159.1989.tb09224.x)

  16. ↵
    1. Korf J,
    2. Aghajanian GK,
    3. Roth RH

    . 1973 Ökad omsättning av norepinefrin i råtta cerebral cortex under stress: Locus coeruleus roll. Neuro 12, 933-938. (doi:10.1016/0028-3908(73)90024-5)

  17. ↵
    1. Ziegler DR,
    2. Cass WA,
    3. Herman JP

    . 1999 Excitatory påverkan av locus coeruleus i hypotalamisk-hypofys-adrenokortisk axel respons på stress. J. Neuroendocrinol. 11, 361-369. (doi: 10.1046 / j.1365-2826.1999.00337.x)

  18. ↵
    1. Butler PD,
    2. Weiss JM,
    3. Stout JC,
    4. Nemeroff CB

    . 1990-kortikotropinfrisättande faktor ger främmande och beteendeaktiverande effekter efter infusion i locus coeruleus. J. Neurosci. 10, 176-183.

  19. ↵
    1. Herman JP,
    2. Cullinan WE

    . 1997 Neurokretsen av stress: central kontroll av hypotalamo-hypofys-adrenokortisk axel. Trender Neurosci. 20, 78-84. (doi:10.1016/S0166-2236(96)10069-2)

  20. ↵
    1. Oleskevich S,
    2. Descarries L,
    3. Lacaille JC

    . 1989 Kvantifierad fördelning av noradrenalininnervation i hippocampus hos vuxna råtta. J. Neurosci. 9, 3803-3815.

  21. ↵
    1. Jarrard LE

    . 1995 Vad gör hippocampus verkligen? Behav. Brain Res. 71, 1-10. (doi:10.1016/0166-4328(95)00034-8)

  22. ↵
    1. Bouton ME,
    2. Bolles RC

    . 1979 Roll av konditionerade kontextuella stimuli vid återupptagande av släckt rädsla. J. Exp. Psychol. Anim. Behav. Bearbeta. 5, 368-378. (doi: 10.1037 / 0097-7403.5.4.368)

  23. ↵
    1. Figueiredo HF,
    2. Bodie BL,
    3. Tauchi M,
    4. Dolgas CM,
    5. Herman JP

    . 2003 Stressintegration efter akut och kronisk predatorstress: Differentiell aktivering av central spänningskretsar och sensibilisering av hypotalamo-hypofys-adrenokortisk axel. Endokrinologi 144, 5249-5258. (doi: 10.1210 / en.2003-0713)

  24. ↵
    1. Lipski WJ,
    2. Grace AA

    . 2013 Aktivering och inhibering av neuroner i hippocampal ventral subikulum genom norepinefrin och locus coeruleus stimulering. Neuropsychopharmacology 38, 285-292. (doi: 10.1038 / npp.2012.157)

  25. ↵
    1. Lipski WJ,
    2. Grace AA

    . 2013 Fotstötinducerad respons i ventral subikulära neuroner medieras av locus coeruleus noradrenerga afferenter. Eur. Neuropsychopharmacol. 23, 1320-1328. (doi: 10.1016 / j.euroneuro.2012.10.007)

  26. ↵
    1. Herman JP,
    2. Mueller NK

    . 2006 Roll av ventral subikulum i stressintegration. Behav. Brain Res. 174, 215-224. (doi: 10.1016 / j.bbr.2006.05.035)

  27. ↵
    1. Rosen JB,
    2. Fanselow MS,
    3. Young SL,
    4. Sitcoske M,
    5. Maren S

    . 1998 Omedelbart tidigt genuttryck i amygdala efter fotstöd och kontextuell rädsla. Brain Res. 796, 132-142. (doi:10.1016/S0006-8993(98)00294-7)

  28. ↵
    1. Galvez R,
    2. Mesches MH,
    3. McGaugh JL

    . 1996-norepinefrinfrisättning i amygdala som svar på fotstötstimulering. Neurobiol. Lära sig. Mem. 66, 253-257. (doi: 10.1006 / nlme.1996.0067)

  29. ↵
    1. Buffalari DM,
    2. Grace AA

    . 2007 Noradrenerg modulering av basolateral amygdala neuronal aktivitet: motsatta influenser av alfa-2 och beta-receptoraktivering. J. Neurosci. 27, 12 358-12 366. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2007-07.2007)

  30. ↵
    1. Lakshminarasimhan H,
    2. Chattarji S

    . 2012 Stress leder till kontrasterande effekter på halterna av hjärnavledad neurotrofisk faktor i hippocampus och amygdala. PLoS ONE 7, e30481. (doi: 10.1371 / journal.pone.0030481)

  31. ↵
    1. Yuste R,
    2. Bonhoeffer T

    . 2001 Morfologiska förändringar i dendritiska ryggraden i samband med långsiktigt synaptisk plasticitet. Annu. Rev. Neurosci. 24, 1071-1089. (doi: 10.1146 / annurev.neuro.24.1.1071)

  32. ↵
    1. Sarabdjitsingh RA,
    2. Kofink D,
    3. Karst H,
    4. de Kloet ER,
    5. Joels M

    . 2012 Stressinducerad förstärkning av synaptisk plasticitet i mus amygdalar beror på glukokortikoid och ss-adrenerg aktivitet. PLoS ONE 7, e42143. (doi: 10.1371 / journal.pone.0042143)

  33. ↵
    1. Thierry AM,
    2. Tassin JP,
    3. Blanc G,
    4. Glowinski J

    . 1976 Selektiv aktivering av mesokortisk DA-system genom stress. Natur 263, 242-244. (doi: 10.1038 / 263242a0)

  34. ↵
    1. Radley JJ,
    2. Williams B,
    3. Sawchenko PE

    . 2008 Noradrenergisk innervation av dorsalmedial prefrontal cortex modulerar hypotalamo-hypofys-adrenal respons på akut känslomässig stress. J. Neurosci. 28, 5806-5816. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0552-08.2008)

  35. ↵
    1. Maroun M,
    2. Richter-Levin G

    . 2003 Exponering för akut stress blockerar induktionen av långsiktig potentiering av amygdala-prefrontal cortex-vägen in vivo-. J. Neurosci. 23, 4406-4409.

  36. ↵
    1. Laviolette SR,
    2. Lipski WJ,
    3. Grace AA

    . 2005 En subpopulation av neuroner i den mediala prefrontala cortexen kodar emotionellt lärande med spräng- och frekvenskoder genom en dopamin D4-receptorberoende basolateral amygdala-ingång. J. Neurosci. 25, 6066-6075. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1168-05.2005)

  37. ↵
    1. Piazza PV,
    2. Le Moal M

    . 1998 Stressens roll vid självbehandling av droger. Trends Pharmacol. Sci. 19, 67-74. (doi:10.1016/S0165-6147(97)01115-2)

  38. ↵
    1. Feenstra MG,
    2. Kalsbeek A,
    3. van Galen H

    . 1992 Neonatala skador i det ventrala tegmentala området påverkar monoaminerga reaktioner på stress i medial prefrontal cortex och andra dopaminprojektionsområden vid vuxen ålder. Brain Res. 596, 169-182. (doi:10.1016/0006-8993(92)91545-P)

  39. ↵
    1. Grace AA

    . 1991 Phasic kontra tonisk dopaminfrisättning och modulering av dopamin-systemresponsivitet: en hypotes för etsologin av schizofreni. Neuroscience 41, 1-24. (doi:10.1016/0306-4522(91)90196-U)

  40. ↵
    1. Grace AA,
    2. Floresco SB,
    3. Gå till Y,
    4. Lodge DJ

    . 2007-reglering av avfyrning av dopaminerga neuroner och kontroll av målinriktade beteenden. Trender Neurosci. 30, 220-227. (doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.003)

  41. ↵
    1. Grace AA,
    2. Bunney BS

    . 1984 Kontrollen av skjutmönstret i nigraldopaminneuroner: singelspetssprutning. J. Neurosci. 4, 2866-2876.

  42. ↵
    1. Floresco SB,
    2. West AR,
    3. Ask B,
    4. Moore H,
    5. Grace AA

    . 2003 Avgörande modulation av dopaminneuronbränning reglerar differentiellt tonisk och fasisk dopaminöverföring. Nat. Neurosci. 6, 968-973. (doi: 10.1038 / nn1103)

  43. ↵
    1. Grace AA,
    2. Bunney BS

    . 1983 Intracellulär och extracellulär elektrofysiologi av nigral dopaminerga neuroner. 1. Identifiering och karakterisering. Neuroscience 10, 301-315. (doi:10.1016/0306-4522(83)90135-5)

  44. ↵
    1. Grace AA,
    2. Bunney BS

    . 1984 Kontrollen av skjutmönstret i nigraldopaminneuroner: bristning av brist. J. Neurosci. 4, 2877-2890.

  45. ↵
    1. Lodge DJ,
    2. Grace AA

    . 2006 Den laterodorsala tegmentum är avgörande för bristning av ventral-tegmental area-dopaminneuroner. Proc. Natl Acad. Sci. usa 103, 5167-5172. (doi: 10.1073 / pnas.0510715103)

  46. ↵
    1. Schultz W

    . 1998 Prediktiv belöningssignal för dopaminneuroner. J. Neurophysiol. 80, 1-27.

  47. ↵
    1. Pan WX,
    2. Schmidt R,
    3. Wickens JR,
    4. Hyland BI

    . 2005-dopaminceller svarar på förutspådda händelser under klassisk konditionering: Bevis för behörighetsspår i belöningssystemet. J. Neurosci. 25, 6235-6242. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1478-05.2005)

  48. ↵
    1. Steinfels GF,
    2. Heym J,
    3. Strecker RE,
    4. Jacobs BL

    . 1983 Response av dopaminerga neuroner i katt till auditiva stimuli presenterade över sömnväckningscykeln. Brain Res. 277, 150-154. (doi:10.1016/0006-8993(83)90917-4)

  49. ↵
    1. Hyland BI,
    2. Reynolds JN,
    3. Hay J,
    4. Perk CG,
    5. Miller R

    . 2002-firningslägen för dopaminceller i midhjärnan i den fritt rörliga råttan. Neuroscience 114, 475-492. (doi:10.1016/S0306-4522(02)00267-1)

  50. ↵
    1. Kelland MD,
    2. Chiodo LA,
    3. Freeman AS

    . 1990-anestetiska influenser på den basala aktiviteten och farmakologiska responsen hos nigrostriataldopaminneuroner. Synapsen 6, 207-209. (doi: 10.1002 / syn.890060213)

  51. ↵
    1. Dommett E,
    2. Coizet V,
    3. Blaha CD,
    4. Martindale J,
    5. Lefebvre V,
    6. Walton N,
    7. Mayhew JE,
    8. Overton PG,
    9. Redgrave P

    . 2005 Hur visuell stimuli aktiverar dopaminerga neuroner vid kort latens. Vetenskap 307, 1476-1479. (doi: 10.1126 / science.1107026)

  52. ↵
    1. Overton P,
    2. Clark D

    . 1992 Iontoforetiskt administrerade läkemedel som verkar vid N-metyl-D-aspartatreceptorn modulerar burstbränning i A9 dopaminneuroner i råtta. Synapsen 10, 131-140. (doi: 10.1002 / syn.890100208)

  53. ↵
    1. Zellner MR,
    2. Kest K,
    3. Ranaldi R

    . 2009 NMDA-receptorantagonism i det ventrala tegmentalområdet försvårar förvärv av belöningsrelaterad inlärning. Behav. Brain Res. 197, 442-449. (doi: 10.1016 / j.bbr.2008.10.013)

  54. ↵
    1. Lodge DJ,
    2. Grace AA

    . 2006 Hippocampus modulerar dopamin neuronresponsivitet genom att reglera intensiteten av fasisk neuronaktivering. Neuropsychopharmacology 31, 1356-1361. (doi: 10.1038 / sj.npp.1300963)

  55. ↵
    1. Floresco SB,
    2. Todd CL,
    3. Grace AA

    . 2001 Glutamatergiska afferenter från hippocampus till kärnans accumbens reglerar aktiviteten hos ventrala tegmentala arealdopaminneuroner. J. Neurosci. 21, 4915-4922.

  56. ↵
    1. Mayer ML,
    2. Westbrook GL,
    3. Guthrie PB

    . 1984 Spänningsberoende block av Mg2+ av NMDA-svar i ryggmärgsneuroner. Natur 309, 261-263. (doi: 10.1038 / 309261a0)

  57. ↵
    1. Fanselow MS

    . 2000 Kontextuell rädsla, gestalt minnen och hippocampus. Behav. Brain Res. 110, 73-81. (doi:10.1016/S0166-4328(99)00186-2)

  58. ↵
    1. Grace AA,
    2. Bunney BS

    . 1979 Paradoxisk GABA excitation av nigral dopaminerga celler: indirekt mediering genom retikulatinhiberande neuroner. Eur. J. Pharmacol. 59, 211-218. (doi:10.1016/0014-2999(79)90283-8)

  59. ↵
    1. Schultz W,
    2. Romo R

    . 1987 Respons av nigrostriatal dopaminneuroner till högintensiv somatosensorisk stimulering i anestetiserad apa. J. Neurophysiol. 57, 201-217.

  60. ↵
    1. Ungless MA,
    2. Magill PJ,
    3. Bolam JP

    . 2004 Uniform inhibition av dopaminneuroner i det ventrala tegmentala området med aversiva stimuli. Vetenskap 303, 2040-2042. (doi: 10.1126 / science.1093360)

  61. ↵
    1. Brischoux F,
    2. Chakraborty S,
    3. Brierley DI,
    4. Unglösa MA

    . 2009 Phasic excitation av dopaminneuroner i ventral VTA genom skadliga stimuli. Proc. Natl Acad. Sci. usa 106, 4894-4899. (doi: 10.1073 / pnas.0811507106)

  62. ↵
    1. Valenti O,
    2. Lodge DJ,
    3. Grace AA

    . 2011 Aversive stimuli förändrar ventral tegmental area dopamin neuron aktivitet via en gemensam handling i ventral hippocampus. J. Neurosci. 31, 4280-4289. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5310-10.2011)

  63. ↵
    1. Saulskaya N,
    2. Marsden CA

    . 1995-betingad dopaminfrisättning: beroende av N-metyl-D-aspartatreceptorer. Neuroscience 67, 57-63. (doi:10.1016/0306-4522(95)00007-6)

  64. ↵
    1. Rouge-Pont F,
    2. Piazza PV,
    3. Kharouby M,
    4. Le Moal M,
    5. Simon H

    . 1993 Högre och längre stressinducerad ökning av dopaminkoncentrationer i kärnans accumbens av djur som är predisponerade för amfetamin självadministration: En mikrodialysstudie. Brain Res. 602, 169-174. (doi:10.1016/0006-8993(93)90260-T)

  65. ↵
    1. Lodge DJ,
    2. Grace AA

    . 2008-amfetaminaktivering av hippocampal drivenhet av mesolimbic dopaminneuroner: en mekanism för beteendets sensibilisering. J. Neurosci. 28, 7876-7882. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1582-08.2008)

  66. ↵
    1. Pacchioni AM,
    2. Cador M,
    3. Bregonzio C,
    4. Cancela LM

    . 2007 En glutamat-dopamininteraktion i det vidhäftande förbättrade svaret på amfetamin i kärnkomplementkärnan men inte skalet efter en enda spärrspänning. Neuropsychopharmacology 32, 682-692. (doi: 10.1038 / sj.npp.1301080)

  67. ↵
    1. Solomon RL,
    2. Corbit JD

    . 1974 En motståndsprocessorienteringsteori. I. Temporal dynamik av påverkan. Psychol. Varv. 81, 119-145. (doi: 10.1037 / h0036128)

  68. ↵
    1. Chang CH,
    2. Grace AA

    . 2013 Amygdala beta-noradrenerga receptorer modulerar försenad nedreglering av dopaminaktivitet efter återhållsamhet. J. Neurosci. 33, 1441-1450. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2420-12.2013)

  69. ↵
    1. Moore H,
    2. Rose HJ,
    3. Grace AA

    . 2001 Kronisk kallstress minskar den spontana aktiviteten hos ventrala tegmentala dopaminneuroner. Neuropsychopharmacology 24, 410-419. (doi:10.1016/S0893-133X(00)00188-3)

  70. ↵
    1. Aggleton JP

    . 1993 Amygdala bidrag till normala och onormala emotionella tillstånd. Trender Neurosci. 16, 328-333. (doi:10.1016/0166-2236(93)90110-8)

  71. ↵
    1. Roozendaal B,
    2. McEwen BS,
    3. Chattarji S

    . 2009 Stress, minne och amygdala. Nat. Rev. Neurosci. 10, 423-433. (doi: 10.1038 / nrn2651)

  72. ↵
    1. Bunney BS,
    2. Grace AA

    . 1978 Akut och kronisk haloperidolbehandling: jämförelse av effekter på nigral dopaminergisk cellaktivitet. Life Sci. 23, 1715-1727. (doi:10.1016/0024-3205(78)90471-X)

  73. ↵
    1. Rosenkranz JA,
    2. Buffalari DM,
    3. Grace AA

    . 2006 Motsatta inflytande av basolateral amygdala och fotstötstimulering på neuroner i den centrala amygdalaen. Biol. Psykiatri 59, 801-811. (doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.09.013)

  74. ↵
    1. Buffalari DM,
    2. Grace AA

    . 2009 Anxiogen modulering av spontan och framkallad neuronaktivitet i den basolaterala amygdalaen. Neuroscience 163, 1069-1077. (doi: 10.1016 / j.neuroscience.2009.07.003)

  75. ↵
    1. Vouimba RM,
    2. Yaniv D,
    3. Diamond D,
    4. Richter-Levin G

    . 2004 Effekter av oundviklig stress på LTP i amygdala kontra dentate gyrus av fritt beteende råttor. Eur. J. Neurosci. 19, 1887-1894. (doi: 10.1111 / j.1460-9568.2004.03294.x)

  76. ↵
    1. Gill KM,
    2. Grace AA

    . 2011 Heterogen behandling av amygdala- och hippocampala ingångar i de rostrala och caudala delregionerna av kärnans accumbens. Int. J. Neuropsychopharmacol. 14, 1301-1314. (doi: 10.1017 / S1461145710001586)

  77. ↵
    1. Mitra R,
    2. Jadhav S,
    3. McEwen BS,
    4. Vyas A,
    5. Chattarji S

    . 2005 Stresslängd modulerar spatiotemporala mönster av ryggradssammansättning i den basolaterala amygdalaen. Proc. Natl Acad. Sci. usa 102, 9371-9376. (doi: 10.1073 / pnas.0504011102)

  78. ↵
    1. Maroun M,
    2. Ioannides PJ,
    3. Bergman KL,
    4. Kavushansky A,
    5. Holmes A,
    6. Wellman CL

    . 2013 Fear extinction underskott efter akut stress associerar med ökad ryggradensitet och dendritisk retraktion i basolaterala amygdala neuroner. Eur. J. Neurosci. 38, 2611-2620. (doi: 10.1111 / ejn.12259)

  79. ↵
    1. Braga MF,
    2. Aroniadou-Anderjaska V,
    3. Post RM,
    4. Li H

    . 2002 Lamotrigin reducerar spontan och framkallade GABAA-receptor-medierad synaptisk överföring i den basolaterala amygdalaen: konsekvenser för dess effekter vid anfall och affektiva störningar. Neuro 42, 522-529. (doi:10.1016/S0028-3908(01)00198-8)

  80. ↵
    1. Aston-Jones G,
    2. Chiang C,
    3. Alexinsky T

    . 1991 Utsläpp av noradrenerga locus coeruleus neuroner hos beteende råttor och apor föreslår en roll i vaksamhet. Prog. Brain Res. 88, 501-520. (doi:10.1016/S0079-6123(08)63830-3)

  81. ↵
    1. Morilak DA,
    2. Barrera G,
    3. Echevarria DJ,
    4. Garcia AS,
    5. Hernandez A,
    6. Ma S,
    7. Petre CO

    . 2005 Rollen av hjärnor norepinefrin i beteendemässigt svar på stress. Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psykiatri 29, 1214-1224. (doi: 10.1016 / j.pnpbp.2005.08.007)

  82. ↵
    1. Yim CY,
    2. Mogenson GJ

    . 1983 Response av ventrala pallidala neuroner till amygdala-stimulering och dess modulering genom dopaminprojektioner till kärnan accumbens. J. Neurophysiol. 50, 148-161.

  83. ↵
    1. Lavezzi HN,
    2. Zahm DS

    . 2011 Den mesopontin-rostromediala tegmentalkärnan: en integrerad modulator av belöningssystemet. Basala ganglierna 1, 191-200. (doi: 10.1016 / j.baga.2011.08.003)

  84. ↵
    1. Chang CH,
    2. Grace AA

    . 2013 Amygdala-ventral pallidumvägen minskar dopaminaktiviteten efter kronisk mild stress hos råttor. Biol. Psykiatri 76, 223-230. (doi: 10.1016 / j.biopsych.2013.09.020)

  85. ↵
    1. Patton MH,
    2. Bizup BT,
    3. Grace AA

    . 2013 Den infralimbiska cortex modulerar dubbelriktad mesolimbisk dopaminneuronaktivitet via olika neurala vägar. J. Neurosci. 33, 16 865-16 873. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2449-13.2013)

  86. ↵
    1. Wise RA

    . 2008 dopamin och belöning: anhedonia hypotesen 30 år på. Neurotox. Res. 14, 169-183. (doi: 10.1007 / BF03033808)

  87. ↵
    1. Carey RJ

    . 1986 En undersökning av parkinsoniska kontra anhedonia bidrag till självstimulerande försämringar inducerad av dopamin dysfunktion. Behav. Brain Res. 22, 117-125. (doi:10.1016/0166-4328(86)90033-1)

  88. ↵
    1. Huang AC,
    2. Hsiao S

    . 2002 haloperidol dämpar belöning och aversively betingad undertryckning av sackarinlösningintag: omvärdering av hypotesen för anhedon av dopaminblockering. Behav. Neurosci. 116, 646-650. (doi: 10.1037 / 0735-7044.116.4.646)

  89. ↵
    1. Javoy-Agid F,
    2. Agid Y

    . 1980 Är det mesokortiska dopaminerga systemet involverat i Parkinsons sjukdom? Neurologi 30, 1326-1330. (doi: 10.1212 / WNL.30.12.1326)

  90. ↵
    1. Fibiger HC

    . 1984 De neurobiologiska substraten för depression vid Parkinsons sjukdom: en hypotes. Kan. J. Neurol. Sci. 11 (1 Suppl.), 105-107.

  91. ↵
    1. Salamon JD,
    2. Correa M,
    3. Mingote S,
    4. Weber SM

    . 2003 Nucleus accumbens dopamin och reglering av ansträngningar i livsmedelssökande beteende: konsekvenser för studier av naturlig motivation, psykiatri och drogmissbruk. J. Pharmacol. Exp. Ther. 305, 1-8. (doi: 10.1124 / jpet.102.035063)

  92. ↵
    1. Der-Avakian A,
    2. Markou A

    . 2012 Neurobiologi av anhedonia och andra belöningsrelaterade underskott. Trender Neurosci. 35, 68-77. (doi: 10.1016 / j.tins.2011.11.005)

  93. ↵
    1. Willner P,
    2. Handduk A,
    3. Sampson D,
    4. Sophokleous S,
    5. Muscat R

    . 1987 Reduktion av sackarospreferensen genom kronisk oförutsägbar mild stress och dess återställning av ett tricykliskt antidepressivt medel. Psychopharmacology 93, 358-364. (doi: 10.1007 / BF00187257)

  94. ↵
    1. Hill MN,
    2. Hellemans KG,
    3. Verma P,
    4. Gorzalka BB,
    5. Weinberg J

    . 2012 Neurobiologi av kronisk mild stress: paralleller med större depression. Neurosci. Biobehav. Varv. 36, 2085-2117. (doi: 10.1016 / j.neubiorev.2012.07.001)

  95. ↵
    1. Willner P

    . 1997 Giltighet, tillförlitlighet och nytta av kronisk mild stressmodell av depression: en 10-årlig granskning och utvärdering. Psychopharmacology 134, 319-329. (doi: 10.1007 / s002130050456)

  96. ↵
    1. Tye KM,
    2. et al.

    2013-dopaminneuroner modulerar neuralkodning och uttryck av depressionrelaterat beteende. Natur 493, 537-541. (doi: 10.1038 / nature11740)

  97. ↵
    1. Katz RJ

    . 1982 Djurmodell av depression: Farmakologisk känslighet av ett hedoniskt underskott. Pharmacol. Biochem. Behav. 16, 965-968. (doi:10.1016/0091-3057(82)90053-3)

  98. ↵
    1. Maslowski-Cobuzzi RJ,
    2. Napier TC

    . 1994 Aktivering av dopaminerga neuroner modulerar ventrala pallidala reaktioner framkallad genom amygdala stimulering. Neuroscience 62, 1103-1119. (doi:10.1016/0306-4522(94)90347-6)

  99. ↵
    1. Mayberg HS,
    2. et al.

    1999 Reciprocal limbic-cortical funktion och negativ humör: konvergerande PET-fynd vid depression och normal sorg. Am. J. Psychiatry 156, 675-682.

  100. ↵
    1. Mayberg HS,
    2. Lozano AM,
    3. Voon V,
    4. McNeely HE,
    5. Seminowicz D,
    6. Hamani C,
    7. Schwalb JM,
    8. Kennedy SH

    . 2005 Djup hjärnstimulering för behandlingsresistent depression. Neuron 45, 651-660. (doi: 10.1016 / j.neuron.2005.02.014)

  101. ↵
    1. Moreines JL,
    2. Owrutsky WL,
    3. Grace AA

    . 2014 Infralimbic prefrontal cortex modulering av dopaminerge systemet fungerar i kronisk mild stressmodell av depression. Washington, DC: Samhälle för neurovetenskap.

  102. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Barrot M,
    3. DiLeone RJ,
    4. Eisch AJ,
    5. Guld SJ,
    6. Monteggia LM

    . 2002 Neurobiologi av depression. Neuron 34, 13-25. (doi:10.1016/S0896-6273(02)00653-0)

  103. ↵
    1. Vaidya VA,
    2. Duman RS

    . 2001 Depression: nya insikter från neurobiologi. Br. Med. Tjur. 57, 61-79. (doi: 10.1093 / bmb / 57.1.61)

  104. ↵
    1. Mayberg HS

    . 2003-modulerande dysfunktionella limbic-kortikala kretsar i depression: mot utveckling av hjärnbaserade algoritmer för diagnos och optimerad behandling. Br. Med. Tjur. 65, 193-207. (doi: 10.1093 / bmb / 65.1.193)

  105. ↵
    1. Abbott BB,
    2. Schoen LS,
    3. Badia P

    . 1984 Förutsägbar och oförutsägbar chock: beteendeåtgärder av aversion och fysiologiska åtgärder av stress. Psychol. Tjur. 96, 45-71. (doi: 10.1037 / 0033-2909.96.1.45)

  106. ↵
    1. Anisman H,
    2. Matheson K

    . 2005 Stress, depression och anhedonia: försiktighetsåtgärder avseende djurmodeller. Neurosci. Biobehav. Varv. 29, 525-546. (doi: 10.1016 / j.neubiorev.2005.03.007)

  107. ↵
    1. Willner P,
    2. Mitchell PJ

    . 2002 Giltigheten av djurmodeller av predisposition till depression. Behav. Pharmacol. 13, 169-188. (doi: 10.1097 / 00008877-200205000-00001)

  108. ↵
    1. Gliner JA

    . 1972 Förutsägbar mot. oförutsägbar chock: preferensbeteende och magsår. Physiol. Behav. 9, 693-698. (doi:10.1016/0031-9384(72)90036-4)

  109. ↵
    1. Petty F,
    2. Kramer GL,
    3. Wu J

    . 1997 serotonerg modulering av lärd hjälplöshet. Ann. NY Acad. Sci. 821, 538-541. (doi: 10.1111 / j.1749-6632.1997.tb48324.x)

  110. ↵
    1. Belujon P,
    2. Grace AA

    . 2014 Återställer stämningsbalansen i depression: ketamin reverserar underskott i dopaminberoende synaptisk plasticitet. Biol. Psykiatri 76, 927-936. (doi: 10.1016 / j.biopsych.2014.04.014)

  111. ↵
    1. Valenti O,
    2. Gill KM,
    3. Grace AA

    . 2012 Olika stressorer producerar excitation eller inhibering av mesolimbisk dopaminneuronaktivitet: Responsförändring vid stressförexponering. Eur. J. Neurosci. 35, 1312-1321. (doi: 10.1111 / j.1460-9568.2012.08038.x)

  112. ↵
    1. Dunlop BW,
    2. Nemeroff CB

    . 2007 Dopaminens roll i patofysiologin av depression. Båge. Gen. Psykiatri 64, 327-337. (doi: 10.1001 / archpsyc.64.3.327)

  113. ↵
    1. Belujon P,
    2. Grace AA

    . 2008 Kritisk roll för prefrontal cortex vid reglering av hippocampus-accumbens informationsflöde. J. Neurosci. 28, 9797-9805. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2200-08.2008)

  114. ↵
    1. Floresco SB,
    2. Blaha CD,
    3. Yang CR,
    4. Phillips AG

    . 2001 Modulation av hippocampal och amygdalar-framkallad aktivitet av kärnan accumbens neuroner av dopamin: cellulära mekanismer för inputval. J. Neurosci. 21, 2851-2860.

  115. ↵
    1. Zarate CA Jr.,
    2. Singh JB,
    3. Carlson PJ,
    4. Brutsche NE,
    5. Ameli R,
    6. Luckenbaugh DA,
    7. Charney DS,
    8. Manji HK

    . 2006 En randomiserad studie av en N-metyl-D-aspartatantagonist i behandlingsresistent huvuddepression. Båge. Gen. Psykiatri 63, 856-864. (doi: 10.1001 / archpsyc.63.8.856)

  116. ↵
    1. Garcia LS,
    2. et al.

    2008 Kronisk administrering av ketamin framkallar antidepressiva-liknande effekter hos råttor utan att påverka hippocampala hjärnavledda neurotrofa faktorproteinivåer. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 103, 502-506. (doi: 10.1111 / j.1742-7843.2008.00210.x)

  117. ↵
    1. Li N,
    2. Liu RJ,
    3. Dwyer JM,
    4. Banasr M,
    5. Lee B,
    6. Son H,
    7. Li XY,
    8. Aghajanian G,
    9. Duman RS

    . 2011-glutamat-N-metyl-d-aspartatreceptorantagonister reverserar snabbt beteendemässiga och synaptiska underskott som orsakas av kronisk stressexponering. Biol. Psykiatri 69, 754-761. (doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.12.015)

  118. ↵
    1. Sinha R

    . 2001 Hur ökar risken för drogmissbruk och återfall? Psychopharmacology 158, 343-359. (doi: 10.1007 / s002130100917)

  119. ↵
    1. Borowsky B,
    2. Kuhn CM

    . 1991-monoaminmediering av kokaininducerad hypotalamo-hypofys-adrenal aktivering. J. Pharmacol. Exp. Ther. 256, 204-210.

  120. ↵
    1. Di Chiara G,
    2. et al.

    2004 Dopamin och narkotikamissbruk: Kärnans accumbens skalanslutning. Neuro 47 (Suppl. 1), 227-241. (doi: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.032)

  121. ↵
    1. Parsons LH,
    2. Smith AD,
    3. Rättvisa jb jr

    . 1991-basal extracellulär dopamin minskar i råttkärnans accumbens under abstinens från kronisk kokain. Synapsen 9, 60-65. (doi: 10.1002 / syn.890090109)

  122. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Gatley SJ,
    6. Hitzemann R,
    7. Chen AD,
    8. Dewey SL,
    9. Pappas N

    . 1997 Minskad striatal dopaminerg responsivitet i avgifta kokainberoende ämnen. Natur 386, 830-833. (doi: 10.1038 / 386830a0)

  123. ↵
    1. Mameli M,
    2. Halbout B,
    3. Creton C,
    4. Engblom D,
    5. Parkitna JR,
    6. Spanagel R,
    7. Luscher C

    . 2009 Kokain-framkallad synaptisk plasticitet: Persistens i VTA utlöser anpassningar i NAc. Nat. Neurosci. 12, 1036-1041. (doi: 10.1038 / nn.2367)

  124. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Hoppas BT,
    3. Widnell KL

    . 1993 Narkotikamissbruk: en modell för den molekylära grunden för neural plasticitet. Neuron 11, 995-1006. (doi:10.1016/0896-6273(93)90213-B)

  125. ↵
    1. Baumann MH,
    2. Gendron TM,
    3. Becketts KM,
    4. Henningfield JE,
    5. Gorelick DA,
    6. Rothman RB

    . 1995 Effekter av intravenös kokain på plasmakortisol och prolactin hos humana kokainmissbrukare. Biol. Psykiatri 38, 751-755. (doi:10.1016/0006-3223(95)00083-6)

  126. ↵
    1. Mulvaney FD,
    2. Alterman AI,
    3. Boardman CR,
    4. Kampman K

    . 1999 Cocaine-abstinenssymptomatologi och behandlingsledning. J. Subst. Misshandel. 16, 129-135. (doi:10.1016/S0740-5472(98)00017-8)

  127. ↵
    1. Koob G,
    2. Kreek MJ

    . 2007 Stress, dysregulering av läkemedelsbelöningsbanor och övergången till narkotikamissbruk. Am. J. Psychiatry 164, 1149-1159. (doi: 10.1176 / appi.ajp.2007.05030503)

  128. ↵
    1. Solomon RL

    . 1980 Motståndets processteori om förvärvad motivation: kostnaden för njutning och fördelarna med smärta. Am. Psychol. 35, 691-712. (doi: 10.1037 / 0003-066X.35.8.691)

  129. ↵
    1. Koob GF,
    2. Le Moal M

    . 2008 Review. Neurobiologiska mekanismer för motståndare motiverande processer i beroende. Fil. Trans. R. Soc. B 363, 3113-3123. (doi: 10.1098 / rstb.2008.0094)

  130. ↵
    1. Belujon P,
    2. Grace AA

    . 2014 Minskning av dopaminneuronaktivitet efter akut amfetaminuttag medieras av BLA och reverseras av ketamin. Washington, DC: Samhälle för neurovetenskap.