April 11, 2017 av David Orenstein
Ett hjärtbräckande fenomen av missbruk är att bara en kort stressig episod kan utlösande återfall. I en detaljerad ny kokainberoendestudie utförd i råttmodeller, som är nära parallella mänskliga beroendeframkallande beteenden, har forskare identifierat vad som förefaller ske i däggdjurshjärnan för att få det att hända och avslöja molekylärbiologin som gör det möjligt för dem att byta spänningsinducerad återfall tillbaka.
Resultaten, publicerad i tidningen Elife, föreslå ett nytt sätt att utveckla läkemedel för att bekämpa återfall, även en dag eller så efter stress har inträffat.
"Det är så viktigt för att du inte vill ta mediciner hela tiden i väntan på stress", säger seniorförfattare Julie Kauer, professor i molekylär farmakologi, fysiologi och bioteknik vid Brown University.
Hur återfall kvarstår
Kärnan i studien är kappa opioidreceptorer (κOR) på ytan av viktiga hjärnceller. ΚOR ses redan som mål för utveckling av läkemedel mot missbruk, men för att göra effektiva terapier måste forskare hitta specifika interaktioner. I den nya studien gjorde Kauers forskargrupp vid Brown och University of Wyoming observationer både i beteende råttor och i råtthjärnvävnad för att fokusera på hur stress verkar utlösa dessa receptorer för att orsaka återfall, hur det återfallet förblir ihållande och hur den effekten kan störas.
Studien fokuserade på det ventrala tegmentala området (VTA), där hjärnan förstärker beteenden relaterade till att uppfylla grundläggande behov. Ibland är de hälsosamma behov, som mat, men de kan också vara begär för droger, alkohol eller nikotin. Inom VTA är belöningen för att uppfylla behov förmedlad av neuroner som pumpar ut neurotransmittorn dopamin. Dessa neuroner är emellertid begränsade av den inhiberande neurotransmittorn GABA genom anslutningar till andra neuroner som kallas synapser.
Neuroscientists har vetat att, som i människor, framkallar stress återfall hos råttor. En mekanism är frisättningen av ett protein som kallas dynorfin som naturligt aktiverar kOROR. Den nya studien visar att efter kort akut stress utlöser dynorfin en långvarig förändring av receptorns konformation, speciellt på GABA-frisättande synapser som hämmar dopaminfrisättande neuroner i VTA.
Resultaten antyder att denna specifika förändring stör GABA: s förmåga att hålla tillbaka dopaminneuronaktiviteten som kan driva kokain-sökande. När konformationsförändringen har gjorts i KOR, fann forskarna att den återkommande främjande förändringen förblir i kraft i dagar utan ytterligare stress eller något fortsatt behov av dynorfin.
Att κOR fortsätter att bete sig på samma sätt i flera dagar även efter bara en kort stimulans är ett nytt fynd inom neurovetenskapen, skrev författarna i eLife: "Vårt är den första demonstrationen av erfarenhetsinducerade förändringar i dessa receptors konstitutiva aktivitet."
Omvänd återfall
I ett tidigare papper visade forskarna att kemikalien norBNI kunde sluta återfallet. I det nya pappret visade de att de skulle kunna vända tillbaka med norBNI i råttorna, till och med en hel dag efter stress.
Nu vet de också mer om hur det fungerar. I ett nyckelexperiment i den nya studien visade de att norBNI aktiverar en molekylär väg i neuronerna som kallas JNK (uttalad "skräp") för att återställa kOR till deras normala konformation som inte uppvisar en ihållande signalering. De visade också att bara blockering av dynorfin från bindning till KOR inte återställde GABAergic neuronaktivitet och därför inte skulle vara en produktiv läkemedelsutvecklingsstrategi.
I ett annat experiment visade de att medan återfall kan förhindras genom att blockera dynorfinfrisättning innan stress inträffar, men blockering av dynorfinfrisättning efter stress uppträder inte. Dynorphins olyckliga arbete är redan gjort.
Med tanke på deras bevis är vad Kauers team teoretiserar att stress via dynorfin vänder en strömbrytare på κOR som stänger av normal GABA-signalering vid relevanta synapser i flera dagar. Att använda norBNI är som att vända en annan switch, via JNK, som räddar normal GABA-signalering.
I human farmakologi, erkände Kauer, är norBNI inte gynnad eftersom dess effekter kvarstår i flera veckor och kan orsaka oönskade biverkningar, men det är därför det är bra att veta att det utnyttjar JNK-vägen för att göra sitt arbete.
"JNK kommer att bli en viktig framtida väg att gå ner", sa Kauer. "Kanske kan du använda något annat än norBNI för att köra JNK."
Det kan i sin tur någonsin ge människor som har återhämtat sig från kokainberoende med ett läkemedel som förhindrar återvändande av begär på grund av påkänning.
Läs mer på: https://medicalxpress.com/news/2017-04-stress-flips-cocaine-relapse.html#jCp
;
