Rollen av CRF och CRF-relaterade peptider i den mörka sidan av missbruk (2014)

Brain Res. Författarens manuskript; tillgänglig i PMC Feb 16, 2011.

PMCID: PMC2819562

NIHMSID: NIHMS164224

Abstrakt

Narkotikamissbruk är en kronisk återkommande sjukdom som kännetecknas av tvång att söka och ta droger, beroendeframkallande och manifestationen av ett negativt känslomässigt tillstånd när läkemedlet avlägsnas. Aktivering av hjärnspänningssystem är hypotetiserad för att vara ett nyckelelement i det negativa känslomässiga tillståndet som produceras av beroende som driver läkemedelssökning genom negativa förstärkningsmekanismer, definierad som den "mörka sidan" av missbruk. Fokusen för den nuvarande översynen ligger på rollen av kortikotropinfrigörande faktor (CRF) och CRF-relaterade peptider i den mörka sidan av beroende. CRF är en nyckelmedlare av hormonella, autonoma och beteendesvar på stressorer. Kännetecknas av CRF: s roll i extrahypotalamysystem i den förlängda amygdalaen, inklusive den centrala kärnan i amy-dala, bed-kärnan i stria terminalen och ett övergångsområde i kärnan av kärnbatteriet, på den mörka sidan av beroende. Urokortin / CRF2 system har undersökts mindre, men resultaten tyder på deras roll i neuroadaptation i samband med kronisk droganvändning, ibland i motsats till effekterna som produceras av CRF1 receptor. Övertygande bevis hävdar att CRF-stresssystemet, inklusive dess aktivering av hypotalamus-hypofys-adrenalaxeln, spelar en nyckelroll för att engagera övergången till beroende och upprätthålla beroende när det är initierat. Att förstå CRF-systemens roll i missbruk ger inte bara inblick i neurobiologin på den mörka sidan av missbruk, men ger också nya mål för att identifiera sårbarhet mot missbruk och behandling av missbruk.

Conceptual Framework: Addiction, Stress och the Dark Side

Narkotikamissbruk är en kronisk återkommande sjukdom som kännetecknas avi) tvång för att söka och ta drogen, (ii) förlust av kontroll vid begränsande intag och (iii) uppkomsten av ett negativt känslomässigt tillstånd (t ex dysforia, ångest, irritabilitet) som återspeglar ett motivationsuttagssyndrom när tillgången till läkemedlet förhindras (definieras här som beroende) (Koob och Le Moal, 1997,Koob och Le Moal, 2008). Addiction har blivit konceptualiserad som en utvecklande sjukdom som består av tre steg -upptagenhet / förväntan, binge / berusningoch uttag / negativ påverkan-In vilken impulsivitet dominerar ofta i de tidiga stadierna och kompulsivitet dominerar vid terminalsteg. När en individ flyttar från impulsivitet till tvångsförmåga sker ett skift från positiv förstärkning som driver det motiverade beteendet till negativ förstärkning som driver det motiverade beteendet (Koob, 2004). Negativ förstärkning kan definieras som den process genom vilken avlägsnande av en aversiv stimulans (t.ex. negativt känslomässigt tillstånd av drogavdrag) ökar sannolikheten för ett svar (t.ex. beroendeframkallat läkemedelsintag). Dessa tre etapper är konceptualiserade som interagerande med varandra, blir mer intensiva och leder slutligen till det patologiska tillståndet som kallas beroende (Koob och Le Moal, 1997).

Den föreliggande översynen fokuserar på rollen som kortikotropinfrigörande faktor (CRF) i det som har beskrivits som den "mörka sidan" av missbrukscykeln (dvs. uttag / negativ påverkan stadium av beroendecykeln och elementen i preoccupation / anticipation stadium). Olika droger producerar olika missbruksmönster med betoning på olika delar av beroendecykeln, men alla beroendeframkallande läkemedel visar några vanliga faktorer som är relevanta för missbrukets mörka sida. De vanliga elementen inkluderar djup sjukdom, dysfori och ångest vid uttag, ett långvarigt abstinenssyndrom som kännetecknas av ett lågt ångest / dysforiskt tillstånd och en hög sårbarhet för återfall när den utsätts för en akut stressor. CRF är hypotetiserad för att spela en nyckelroll i de ångest / stress-liknande effekterna av akut uttag, ångest / stress-liknande effekter av långvarig avhållsamhet och återfall till läkemedelsbehandling under långvarig abstinens inducerad av stressorer.

Rollen av CRF i den mörka sidan komponenten i beroendecykeln är baserad på motståndare processteori, som expanderades till domänerna för neurobiologi av narkotikamissbruk från ett neurokredsljusperspektiv. En allostatisk modell av hjärnans motivationssystem har föreslagits för att förklara de ihållande förändringar i motivation som är förenade med beroende av beroende (Koob och Le Moal 2001,Koob och Le Moal 2008). I denna formulering är missbruk begreppsmässig som en cykel med ökad dysregulering av hjärnbelöning / anti-belöningsmekanismer som resulterar i ett negativt känslomässigt tillstånd som bidrar till tvångssanvändningen av droger. Counteradaptive processer som ingår i den normala homeostatiska begränsningen av belöningsfunktionen misslyckas med att återvända inom det normala hemostatiska området. Dessa motadaptiva processer är hypoteserade för att medieras av två mekanismer: in-system-neuroadaptations (förändringar i belöningsbanor) och mellan-system-neuroadaptationer (rekrytering av hjärnspänningssystem) (Koob och Bloom, 1988; Koob och Le Moal, 1997, 2008). Rekryteringen av hjärnspänningssystemen, som CRF kanske är den framträdande komponenten, ger en nyckeldel av de negativa förstärkningsprocesserna som driver missbrukets kompulsivitet (Koob, 2008).

Cortikotropin-frisättande faktor

CRF är en 41-aminosyraspolypeptid som har en viktig roll i att koordinera kroppens stressrespons genom att mediera hormonella, autonoma och beteendemässiga reaktioner på stressorer. CRF (även benämnt kortikotropinfrigörande hormon, fastän den internationella unionen med farmakologiska beteckningen är CRF) identifierades genom klassiska tekniker för peptidsekvensering (Vale et al., 1981). Därefter identifierades gener som kodar för tre paraloger av CRF-urokortiner 1, 2 och 3 (Ucn 1, Ucn 2, Ucn 3), med Ucn 2 och Ucn3, som också benämns respektive stresskopinrelaterad peptid och stresskopin, identifierades med modern molekylär biologiska tillvägagångssätt. CRF-agonister finns i fisk (urotensin), grodor (sauvagin) och däggdjur (urokortin). Urocortin namngavs för dess sekvenslikhet med karp urotensin I (63%, "uro") och däggdjurs CRF (45%, "cort"). Två G-proteinkopplade receptorer (CRF1, CRF2) att CRF / Ucn-peptiderna binder och aktiverar med varierande affiniteter identifierades på samma sätt (Bale och Vale, 2004; Fekete och Zorrilla, 2007). Farmakologiska och transgena studier visar att hjärnan och hypofysen CRF1 receptorer förmedlar många av de funktionella stress-liknande effekterna av CRF-systemet (Heinrichs och Koob, 2004). Tidigare recensioner av oss själva och andra har granskat biologin hos CRF-system (Bale och Vale, 2004; Heinrichs och Koob, 2004).

CRF har en bred fördelning i hela hjärnan men särskilt höga koncentrationer av cellkroppar i hypothalamusens paraventrikulära kärna, basalforkanten (särskilt den förlängda amygdalaen) och hjärnstammen (hjärnstammenSwanson et al., 1983). Central administration av CRF efterliknar beteendemässigt svar på aktivering och stress hos gnagare, och administrering av kompetitiva CRF-receptorantagonister har generellt anti-stress-effekter (Heinrichs et al., 1994; Menzaghi et al., 1994; Spina et al., 2000; för recensioner, se Dunn och Berridge, 1990; Koob et al., 1994, 2001; Sarnyai et al., 2001) (Tabell 1). Av de två större CRF-receptorerna som har identifierats, CRF1 receptoraktivering är associerad med ökad stressresponsivitet (Koob och Heinrichs, 1999) och CRF2 receptoraktivering är associerad med minskningar i matning och minskad stressresponsivitet (Spina et al., 1996; Pelleymounter et al., 2000; men se Ho et al., 2001; Takahashi et al., 2001; Fekete och Zorrilla, 2007). Många blod-hjärnbarriär-penetrerande, selektiv CRF1 receptorantagonister har utvecklats, men ingen hjärnträngande CRF med liten molekyl2 antagonister har utvecklats (Zorrilla och Koob, 2007). Som ett resultat har en omfattande mängd arbete gjorts för att klargöra CRF: s roll1 receptorer i beroende av begränsat arbete på CRF2 receptor (se nedan).

Tabell 1

Beteendeeffekter av centralt administrerade CRF-peptider

Hormonala stresssystem: Hypotalamisk-hypofys-binjurax

En viktig del av kroppens svar på stress som är relevant för missbruk är hypotalamus-hypofysenadrenal (HPA) -axeln, ett system som i stor utsträckning kontrolleras av CRF i hypotalamusens paraventrikulära kärna (Figur 1). HPA-axeln är sammansatt av tre huvudstrukturer: hypothalamusens paraventrikulära kärna, hypofysens främre lob och binjuran (för översyn, se Smith och Vale, 2006). Neurosekretoriska neuroner i den mediala parvocellulära indelningen av den paraventrikulära kärnan syntetiserar och släpper CRF in i portalen blodkärl som kommer in i den främre hypofysen. Bindning av CRF till CRF1 receptor på hypofysortikotroper inducerar frisättningen av adrenokortikotropiskt hormon (ACTH) i den systemiska cirkulationen. ACTH stimulerar i sin tur glukokortikoidsyntes och utsöndring från binjurskortet. HPA-axeln finjusteras via negativ återkoppling från cirkulerande glukokortikoider som verkar på glukokortikoidreceptorer i två huvudhjärnområden: den paraventrikulära kärnan i hypotalamus och hippocampus. De hypofysiotropa nervcellerna i hypothalamusens paraventrikulära kärna är innerverade av många afferenta utsprång, inklusive från hjärnstammen, andra hypotalamiska kärnor och förebyggande limbiska strukturer.

Figur 1

Diagram som illustrerar CRF: s multipla handlingar i mediatoriska stressresponser i kroppen. CRF driver den hypotalamiska hypofys-adrenalaxeln genom att verka för att frisätta adrenokortikotropiskt hormon (ACTH) i hypofysens portalsystem. CRF aktiveras .

Extrahypotalamiska CRF-system

CRF ligger också utanför HPA-axeln för att kontrollera autonoma och beteendemässiga svar på stressorer. Väsentlig CRF-liknande immunreaktivitet är närvarande i neocortex, utvidgad amygdala, medial septum, hypotalamus, thalamus, cerebellum och autonoma medelvärden och bakre kärnor, inklusive det ventrala tegmentala området (Charlton et al., 1987; Swanson et al., 1983). Fördelningen av Ucn 1-projektioner överlappar CRF men har också en annan fördelning, inklusive visuell, somatosensorisk, auditiv, vestibulär, motorisk, tegmental, parabrachial, pontin, median raphe och cerebellärkärnor (Zorrilla och Koob, 2005). CRF1 receptorn har rikligt, utbrett uttryck i hjärnan som överlappar signifikant med fördelningen av CRF och Ucn 1.

Den endogena selektiva CRF2 agonister - typ 2 urokortiner Ucn 2 (Reyes et al., 2001) och Ucn 3 (Lewis et al., 2001) -Iffer från Ucn 1 och CRF i deras neurofarmakologiska profiler. Ucn 2 och Ucn 3 visar hög funktionell selektivitet för CRF2 receptor och har neuroanatomiska fördelningar som skiljer sig från CRF och Ucn 1 (Figur 2). Ucn 2 och Ucn 3 är särskilt framträdande i hypotalamiska kärnor som uttrycker CRF2 receptor, inklusive den supraoptiska kärnan, magnokellulära neuroner i den paraventrikulära kärnan och förkropp, inklusive ventromedialhypotalamus, lateral septum, bed-kärnan i stria-terminalen och medial och kortikal amygdala (Li et al., 2002). CRF2 (a) receptorisoform är lokaliserad neuronalt i hjärnområdena skiljer sig från de hos CRF / Ucn 1 / CRF1 receptorsystem, såsom den ventromediala hypotalamiska kärnan, den paraventrikulära kärnan i hypotalamusen, supraoptisk kärna, nukleus-tractus solitarius, area postrema, lateral septum och bed-kärnan i stria terminalen.

Figur 2

Schematisk av corticotropin-releasing factor (CRF) receptorer (röda polygoner), deras förmodade naturliga ligander (gröna ovaler) och syntetiska receptorantagonister (blåa rutor). Svarta pilar indikerar receptoraffinitet. Grupperade ligander är i stort sett .

Konstruera av den utvidgade Amygdala: Gränssnittet för CRF och den mörka sidan av missbruk

Nya neuroanatomiska data och nya funktionella observationer har gett stöd för hypotesen att de neuroanatomiska substraten för många av de motivationseffekter som är förknippade med den mörka sidan av missbruk kan innebära en gemensam neuralkrets som bildar en separat enhet inom basalforkanten, benämnd "förlängd amygdala "(Alheid och Heimer, 1988). Den utvidgade amygdalaen representerar en makrostruktur som består av flera basala förankringsstrukturer: Strieterminalisens kärnkärna, central medial amygdala och en övergångszon i den bakre delen av medialkärnans accumbens (dvs bakre skalet) (Johnston, 1923; Heimer och Alheid, 1991). Dessa strukturer har likheter i morfologi, immunhistokemi och anslutning (Alheid och Heimer, 1988), och de får afferenta anslutningar från limbic cortices, hippocampus, basolateral amygdala, midbrain och lateral hypothalamus. De efferenta anslutningarna från detta komplex inkluderar det bakre mediala (sublentikulära) ventralpallidum-, ventral-tegmentala området, olika hjärnstammutsprång och kanske mest fascinerande ur funktionell synvinkel, en avsevärd projicering mot lateralhypothalamusen (Heimer et al., 1991). Huvudelementen i den förlängda amygdala innefattar inte bara neurotransmittorer associerade med de positiva förstärkande effekterna av missbrukande läkemedel, såsom dopamin och opioidpeptider, men även viktiga komponenter i extrahypotalamiska CRF-systemen förknippade med negativa förstärkningsmekanismer (Koob och Le Moal, 2005; se nedan).

CRF, HPA-axeln och Addiction

Ur missbrukens perspektiv observeras progressiva förändringar i HPA-axeln under övergången från akut administrering till kronisk administrering av missbruksmissbruk. Akut administrering av de flesta droger av missbruk hos djur aktiverar HPA-axeln och kan först underlätta aktivitet i hjärnans motivationskretsar och drogbelöning och som ett resultat underlätta förvärv av läkemedelssökande beteende (Piazza et al., 1993; Goeders, 1997; Piazza och Le Moal, 1997; Fahlke et al., 1996). Relevant för CRF: s roll på missbrukets mörka sida, är dessa akuta förändringar stupade eller dysregulerade med upprepad administrering av kokain, opioider, nikotin och alkohol (Kreek och Koob, 1998; Rasmussen et al., 2000; Goeders, 2002; Koob och Kreek, 2007; Sharp och Matta, 1993; Semba et al., 2004). En atypisk responsivitet mot stressorer har antagits för att bidra till persistens och återfall till cykler av opioidberoende, och därefter utvidgades denna hypotes till andra missbruksmissbruk (Kreek och Koob, 1998).

Viktigt för CRF: s roll i missbrukets mörka sida kan högcirkulerande nivåer av glukokortikoider återkoppla för att stänga av HPA-axeln, men kan "sensibilisera" CRF-system i amygdalas centrala kärna och den basolaterala amygdala som är känd för att vara involverad i beteendemässiga reaktioner på stressorer (Imaki et al., 1991; Makino et al., 1994; Swanson och Simmons, 1989; Schulkin et al., 1994; Shepard et al., 2000). Således, även om aktivering av HPA-axeln kan karakterisera initial användning av läkemedel och binge / berusning stadium av missbruk kan sådan aktivering också leda till efterföljande aktivering av extrahypotalamiska hjärnspänningssystem som karakteriserar uttag / negativ påverkan skede (Kreek och Koob, 1998; Koob och Le Moal, 2005; Koob och Kreek, 2007).

Rollen av CRF i djurmodeller av beroende

Kronisk administrering av läkemedel med beroendepotential dysregulerar de stressresponser som medieras av CRF, inklusive inte bara HPA-axeln utan även hjärnens extrahypotalamiska stresssystem. Svar som är gemensamma för alla droger och missbruk inkluderar vid akut uttag ett aktiverat HPA-stressrespons som reflekteras i förhöjda ACTH- och kortikosteroider och ett aktiverat hjärnspänningsrespons med ökad amygdala-CRF-frisättning. Men med upprepade cykler av missbruk uppträder ett trubbigt HPA-svar men med ett sensibiliserat extrahypotalamiskt CRF-stresssystemsvar (Koob och Kreek, 2007; Koob, 2008).

In vivo mikrodialys vid akut uttag efter kronisk administrering eller självadministrering av missbruksmedel ger ökningar i extracellulär CRF i det förlängda amygdalaet, ett stress-liknande svar (Merlo-Pich et al., 1995; Richter et al., 2000). Vid alkoholuttaget blir hyperhypotalamiska CRF-system hyperaktiva, med en ökning av extracellulär CRF inom centrala kärnan i amy-dala och bäddkärnan hos stria-terminalen hos beroende råttor (Merlo-Pich et al., 1995; Olive et al., 2002). Extracellulär CRF ökade också i den centrala amygdalaen under utfälld tillbakadragning från kronisk nikotin (George et al., 2007), återkallande från binge-kokain självadministration (Richter och Weiss, 1999) och utfällt uttag från opioider (Weiss et al., 2001) och cannabinoider (Rodriguez de Fonseca et al., 1997). Amygdala CRF-vävnadsinnehåll reducerades under akut uttag från etanolexponering och från binge-kokain självadministrering (Zorrilla et al., 2001; Funk et al., 2006; Koob, 2009).

Ett annat vanligt svar på akut utslag och långvarig avhållsamhet från alla större missbruksmissbruk är manifestationen av ett negativt känslomässigt tillstånd, inklusive ångestliknande svar. Djurmodeller där den beroende variabeln ofta är ett passivt svar på en ny och / eller aversiv stimulans, såsom det öppna fältet, förhöjt plus labyrint, defensivt uttagstest eller socialt interaktionstest eller ett aktivt svar på en aversiv stimulans, såsom som defensiv begravning av en elektrifierad metallsond, har visat ångestliknande reaktioner på akut utslag från alla större missbruksmissbruk. Återkallande från upprepad administrering av kokain, alkohol, nikotin, cannabinoider och bensodiazepiner ger ett anxiogentliknande svar i förhöjt plus labyrint, defensivt uttag eller defensivt begravningsprov, och dessa effekter reverseras genom administrering av CRF-antagonister (Sarnyai et al., 1995; Basso et al., 1999; Knapp et al., 2004; Overstreet et al., 2004; Tucci et al., 2003; George et al., 2007; Rodriguez de Fonseca et al., 1997; Skelton et al., 2007).

Dessutom är den minskade hjärnbelöningsfunktionen i samband med drogavhämtning CRF1 receptorberoende. Höjning av belöningsbeloppet vid nikotinuttagning blockeras av CRF1 antagonister (Bruijnzeel et al., 2007, 2009). Med hjälp av platsaversionsmodellen, en CRF1 antagonisten blockerade också utvecklingen av konditionerad avstånd av venet med inducerad utfälld opioidavtagning hos opioidberoende råttor (Stinus et al., 2005). Studier med mikroinjektioner av noradrenerga och CRF-antagonister har givit bevis för en roll av stria-terminaltens bäddkärna (Delfs et al., 2000) och amygdala centrala kärna (Heinrichs et al., 1995), i stället aversioner som produceras genom utfälld opioiduttagning.

Betydande bevis från vårt laboratorium och de andra har visat en nyckelroll för CRF i de motiverande effekterna av etanol i beroende. Vid etanoluttagning blir extrahypotalamiska CRF-system hyperaktiva, med en ökning av extracellulär CRF inom den centrala kärnan i amfidala och bed-kärnan i stria-terminalen i beroende råttor (Funk et al., 2006; Merlo-Pich et al., 1995; Olive et al., 2002). Dysregulationen av CRF-system i hjärnan är hypotetiserad för att ligga till grund för såväl det förbättrade ångestliknande beteendet som en förbättrad etanoladministrering i samband med etanoluttagning. Stödja denna hypotes, subtyp-nonselektiva CRF-receptorantagonister, såsom a-spiralformig CRF9-41 och D-Phe CRF12-41 (intracerebroventrikulärt injicerad) reducerar etanol-avdragsinducerad ångestliknande beteende (Baldwin et al., 1991; se ovan).

Exponering för upprepade cykler av kronisk etanolånga ger väsentliga ökningar av etanolintag hos råttor, både under akut avstängning och långvarig abstinens (2-veckor eller mer efterkortsuttag) (O'Dell et al., 2004; Rimondini et al., 2002). Intracerebroventricular administration av en CRF1/ CRF2 antagonisten blockerade den beroendeframkallade ökningen av självhantering av etanol under akut uttagning (Valdez et al., 2004). CRF-antagonister hade ingen effekt på etanolens självbehandling i oavhängiga djur (Valdez et al., 2004). När de administrerades direkt i amygdala-centrala kärnan dämpade CRF-antagonister också ångestliknande beteende som producerades genom etanoluttagning (Rassnick et al., 1993) och etanoladministrering i beroende råttor (Funk et al., 2006, 2007). Igen observerades ingen effekt av CRF-antagonisterna vid självständig administrering av etanol i oavhängiga djur. CRF1 småmolekylantagonister reducerade selektivt ökad självadministrering av läkemedel associerade med ökad tillgång till intravenös självadministration av kokain (Specio et al., 2008), nikotin (George et al., 2007) och heroin (Greenwell et al., 2009). Dessa data tyder på en viktig roll för CRF, främst inom amygdala centrala kärna, för att medla den ökade självadministrationen som är associerad med beroende.

CRF-antagonister injicerade intracerebroventricularly eller systemiskt blockerade också de potentierade ångestliknande responserna på stressorer observerade under långvarig abstinens (Breese et al., 2005; Valdez et al., 2003) och den ökade etanoladministrationen i samband med långvarig abstinens (Sabino et al, 2006; Funk et al., 2007; Richardson et al., 2008; Chu et al., 2007; Gilpin et al., 2008; Sommer et al., 2008; Gehlert et al., 2007). Dessa resultat tyder på att en återstående dysregulering av CRF-system fortsätter i den långvariga avhållandet associerad med upptagenhet / förväntan skede. För att stödja denna hypotes uppvisade både etanol- och kokainuttagda djur minskad CRF-liknande immunreaktivitet i amygdala följt av en progressiv ökning som kulminerade i förhöjda nivåer 6 veckor efter uttagning (Zorrilla et al., 2001).

Således har hjärnans CRF-system en viktig roll för att förmedla växlingen från positiv till negativ förstärkning i samband med utvecklingen av motivationsaspekter av beroende beroende på ökat läkemedelsintag med ökad tillgång (se Koob och Le Moal, 2008, för vidareutveckling av denna konceptuella ram). Data från mikrodialys, ångestliknande svar, ställningskonditionering (konditionerad avavstånd) och ökad tillgång till intravenös läkemedelsförvaltning har konvergerat för att tillhandahålla ett neurofarmakologiskt ramverk för föreliggande hypotes.

Urocortin och Addiction

Ett begränsat antal studier har undersökt rollen av urokortinsystem oberoende av CRF-receptorer i beroende. Ett antal studier tyder på att urokortinsystem kan spela en roll vid självständig administration av etanol (Ryabinin och Weitemier, 2006). Mus- och råttstammar som dricker etanol alltför har högre mängder urokortinuttryckande celler i Edinger-Westphal-kärnan jämfört med stammar som inte dricker alltför mycket (Bachtell et al., 2002, 2003; Turek et al., 2005). Inhalerad inducerad aktivitet i urokortinceller i Edinger-Westphal-kärnan (Ryabinin et al., 2003). Ucn 1-mikroinjektion i projiceringsområdet hos urokortincellerna i Edinger-Westphal-kärnan dämpade ökningen av begränsad åtkomstdrickning hos möss (Ryabinin et al., 2008). Lipopolysackaridspänning ökade också aktiviteten hos urokortinceller i Edinger-Westphal-kärnan (Kozicz, 2003). Efterföljande studier har visat att andra stressorer och akut administrering av psykostimulanter aktiverar urokortinceller i Edinger-Westphal-kärnområdet, nu benämnd pIIIu, vilket tyder på att flera droger av missbruk och stressorer kan aktivera Ucn 1-systemet i denna region (Spangler et al., 2009). Den lokomotoriska sensibiliseringen observerad i möss med upprepad administrering av etanol blockerades emellertid av CRF1 antagonister och inte i Ucn 1 eller CRF2 knockout möss (Pastor et al., 2008). CRF2 knockout-möss misslyckades också med att visa minskningar av etanolförbrukningen i båda 24-h-tvåflaskans val och paradigm med begränsad åtkomst (Sharpe et al., 2005). Sammantaget tyder dessa resultat på att Ucn 1-systemet som härrör från pIIIu i regionen Edinger-Westphal-kärnan aktiveras av överdriven etanolförbrukning. Dock kan dess handling medieras mer av CRF1 receptorer än CRF2 receptorer.

På området för ökat etanolintag associerat med etanolberoende, en högt selektiv CRF2 agonist, Ucn 3, när den injicerades intracerebroventrikulärt eller direkt i amygdalas centrala kärna, hade en effekt som liknar en CRF1 antagonist vid minskning av ökningen av självhaltig etanol i samband med akut uttag i beroende råttor. Emellertid observerades ingen effekt hos oavhängiga råttor (Valdez et al., 2004; Funk och Koob, 2007). Ucn 3 dämpade också selektivt ökningen av etanolintag observerat i C57BL / 6J möss under begränsad tillgång till etanol (Sharpe och Phillips, 2009). Dessa resultat tyder på att Ucn 3-systemet kan blockera alltför mycket dricks under ett antal förhållanden och föreslå en roll för CRF2 receptorer som står i motsats till rollen som CRF och Ucn 1 via CRF1 receptorer i modulerande etanolintag i beroende djur.

Återkallande inducerad förbättrad långsiktig potentiering i hippocampala skivor associerade med kronisk högdos kokainexponering blockerades av båda CRF1 och CRF2 receptorantagonister (Guan et al., 2009). I hjärnskiva inspelningar från lateral septum efter akut uttag från kronisk kokain, ett skifte i CRF2 receptoraktivitet från inhibering till förenkling observerades (Liu et al., 2005). Spontan somatisk uttagning från kronisk opioidadministration blockerades i CRF2 knockout möss (Papaleo et al., 2008), medan de motivativa effekterna av opioiduttagning, mätt med konditionerad avståndsvärde, blockerades i CRF1 knockout möss (Contarino och Papaleo, 2005). Sammantaget tyder dessa resultat på att CRF vid återkallande av missbruk av droger2 systemet kan bli förlovat i neuroplasticiteten som förmedlar somatisk tillbakadragande, motivationsuttag och aspekter av förändringar i lärande. De specifika ställen som är inblandade (t.ex. septum, amygdala, hippocampus) är emellertid kvar att bestämma.

Stressinducerad återinställning

Ett tillstånd av stress och stressor exponering har länge varit förknippad med återfall och sårbarhet för återfall (Koob och Kreek, 2007; Marlatt och Gordon, 1980). I humana alkoholister kan många symtom som kännetecknas av negativa känslomässiga tillstånd, såsom dysfori, illamående, irritabilitet och ångest, kvarstå länge efter akut fysiskt avbrott från alkohol (Alling et al., 1982). Dessa symptom, efter akut utlagring, föregår ofta återfall (Hershon, 1977; Annis et al., 1998). Negativa känslor, inklusive element av ilska, frustration, sorg, ångest och skuld, är en viktig faktor vid återfall (Zywiak et al., 1996) och var den ledande fällningen av återfall i en storskalig replikation av Marlats taxonomi (Lowman et al., 1996). Negativ påverkan, stress eller uttagsrelaterad nöd ökar också läkemedelsbehovet (Childress et al., 1994; Cooney et al., 1997; Sinha et al., 2000).

CRF: s roll i stressinducerad återinställning av läkemedelssökning följer ett resultatmönster som är något parallellt med CRFs roll i de ångestliknande effekterna av akutavtryck och beroendeframkallande ökningar av läkemedelsintag (för recensioner, se Shaham et al., 2003; Lu et al., 2003). Blandad CRF1/ CRF2 antagonister injicerade intracerebroventricularly och / eller CRF1 småmolekylantagonister blockerad spänningsinducerad återinställning av kokain, opioid, alkohol och nikotinsökande beteende (se Liu och Weiss, 2002; Shaham et al., 2003; Lu et al., 2003; Le et al. 2000; Shaham et al. 1998; Gehlert et al., 2007; Bruijnzeel et al., 2009; Marinelli et al., 2007). Dessa effekter har replikerats med intracerebrala injektioner av en blandad CRF1/ CRF2 antagonist eller liten molekyl CRF1 antagonist i bed-kärnan i stria-terminalen, median raphe-kärnan och ventral-tegmentalområdet, men inte amygdala eller kärnan accumbens (se Shaham et al., 2003; Lu et al., 2003), vilket tyder på att olika platser, såsom stria-terminalen, median raphe-kärnan och ventral tegmentalområdet, kan vara viktiga för stressinducerat återfall, i motsats till CRFs roll i beroendeframkallade ökningar av läkemedelsjag administration som hittills har lokaliserats huvudsakligen till amygdala centrala kärna (Funk et al., 2006). Observera att stressinducerad återinställning sker oberoende av stressinducerad aktivering av HPA-axeln (Erb et al., 1998; Le et al., 2000; Shaham et al., 1997).

Till exempel har CRF-system också identifierats i det ventrala tegmentala området och fotstötstress kan frigöra CRF i det ventrala tegmentala området och har en roll i stressinducerad återinställning (Wang et al., 2005). Fotstoppsinducerad återinställning av kokain-sökande blockerades genom administrering av en CRF2 receptorantagonist och CRF-agonister med stark affinitet för CRF-bindande proteinet imiterade effekterna som inducerades av fotstöt, vilket föreslår involvering av båda CRF2 receptorer och CRF-bindande proteinet i det ventrala tegmentala området i stressinducerad återinställning (Wang et al., 2007). Dessa resultat kompletterar CRF: s roll1 system i den förlängda amygdalaen i stressinducerad återinställning (Shaham et al., 1998). Andra hjärnspänningssystem som är inblandade i stressinducerad återinställning möjligen kopplad till hjärnans CRF-system inkluderar norepinefrin, orexin, vasopressin och nociceptin (se Shaham et al., 2003; Lu et al., 2003).

Således kan hjärnspänningssystemen påverka både uttag / negativ påverkan scen och upptagenhet / förväntan stadium av beroendecykeln, om än genom att engagera olika komponenter i det förlängda amygdala-känslomässiga systemet (centrala kärnan i amygdala vs bed-kärnan i stria terminalis; se ovan) och de dysreguleringar som utgör det negativa känslomässiga tillståndet av narkotikamissbruk fortsätter under långvarig avhållsamhet för att ställa tonen för sårbarhet mot "begär" driven av aktivering av läkemedels-, cue- och stressinducerad återinförande neurokretsar.

CRF, Dark Side och Addiction: En konceptuell ram för att koppla stresssystem och missbruk

Alla missbruksmissbruk involverar HPA-axeln under förvärv av läkemedelsupptagning och igen under akut uttag från läkemedlet via aktivering av CRF i hypothalamusens paraventrikulära kärna. Eftersom cykeln av läkemedelsupptagning och uttag fortsätter, blir HPA-axelreaktionen stumad, men den upprepade exponeringen av hjärnan till höga nivåer av glukortikoider kan fortsätta att få djupgående effekter på de extrahypotalamala hjärnspänningssystemen (Figur 3). Starka bevis tyder på att glukokortikoider "sensibiliserar" CRF-systemet i amygdala (Imaki et al., 1991; Makino et al., 1994; Swanson och Simmons, 1989). Således är den första komponenten av CRFs bidrag till den mörka sidan aktivering av HPA-axeln och glukokortikoider, vilka i första hand är kopplade till hög responsivitet mot nyhet och lättnad av belöning. Därefter uppträder sensibilisering av CRF-system i den förlängda amygdala, i vilket de bidrar till en stresskomponent i övergången från homeostas till patofysiologi associerad med narkotikamissbruk. Denna spänningskomponent kan återspegla en komponent i motståndets processsvar vid överdriven aktivering av belöningssystem, betecknad anti-belöning (Koob och Le Moal, 2008).

Figur 3

Hjärnkretsar antas rekryteras i olika stadier av missbrukscykeln eftersom missbruk flyttar från positiv förstärkning till negativ förstärkning. Övre högra kretsen hänvisar till den hypotalamiska hypofys-adrenalaxeln (HPA) som (i) flöden .

Motståndsprocess, neuroadaptationer mellan system är hypotetiska för att involvera andra neurokemiska system än de som är involverade i de positiva givande effekterna av missbruksmedel som rekryteras eller dysreguleras genom kronisk aktivering av belöningssystemet (Koob och Bloom, 1988). En mellan-system-neuroadaptation är en kretsförändring där en annan krets (anti-belöningskrets) aktiveras av belöningskretsen och har motsatta handlingar, återigen begränsande belöningsfunktionen. Därför skulle rekrytering av CRF-systemet under utveckling av beroende av alla missbruksmedel ha en väsentlig motivationell betydelse. Ytterligare mellan-system-neuroadaptationer associerade med motivationell återkallelse av ett mellan-system-motståndsprocess innefattar aktivering av dynorfin / k-opioid-systemet, norepinefrins hjärnspänningssystem, extrahypotalamisk vasopressinsystem och eventuellt orexinsystemet. Hjärnansträngssystem, såsom neuropeptid Y och nociceptin, kan också äventyras under beroendet av beroende och därigenom avlägsnas en mekanism för att återställa homeostas (Koob och Le Moal, 2008). Vidare kan aktivering av hjärnspänningssystemen inte bara bidra till det negativa motivationstillståndet som är förknippat med akut avhållsamhet, men kan också bidra till missnöje, ihållande dysfori och sårbarhet för stressorer som observeras under långvarig avhållsamhet hos människor. Dessa resultat tyder på att motivationen att fortsätta droganvändning under beroende inte bara inkluderar en förändring i funktionen hos neurotransmittorer associerade med de akuta förstärkande effekterna av missbruksmissbruk under beroendet av beroende, såsom dopamin, opioidpeptider, serotonin och y- aminobutyrsyra, men också rekrytering av hjärnspänningssystemen och / eller störningar i hjärnans anti-stress-system (Koob, 2008; Koob och Le Moal, 2008).

Sålunda bidrar aktiviteten hos neurala kretsar som involverar CRF normalt involverad i lämpliga svar på akuta stressorer till det aversiva känslomässiga tillståndet som driver den negativa förstärkningen av missbruk. De uttag / negativ påverkan Steget definierat ovan består av viktiga motivationselement, såsom kronisk irritabilitet, känslomässig smärta, sjukdom, dysfori, alexitymi och förlust av motivation för naturliga belöningar och kännetecknas av djur med ökad belöningsbelopp vid återkallande från alla större missbruksmissbruk (Koob, 2008). En viktig del av missbrukets mörka sida är begreppet anti-belöning (dvs processer som införts för att begränsa belöning) (Koob och Le Moal, 1997,Koob och Le Moal, 2005,Koob och Le Moal, 2008). Eftersom beroende och tillbakadragande utvecklas, antyds hjärnans anti-belöningssystem såsom CRF att rekryteras för att producera stressliknande, aversiva tillstånd (Koob och Le Moal, 2001; Nestler, 2005; Aston-Jones et al., 1999).

En övergripande konceptuell ram i hela den här översynen är att engagemang av ett viktigt hjärnspänningssystem som medieras av CRF representerar mer än en enkel paus med homeostas i samband med missbruk, utan snarare utvecklingen av allostas. Allostas definieras som "stabilitet genom förändring" och skiljer sig från homeostas eftersom frammatning, snarare än negativ återkoppling, mekanismer är hypoteserade för att vara förlovad (Sterling och Eyer, 1988). Just denna förmåga att snabbt mobilisera resurser och använda frammatningsmekanismer leder emellertid till en allostatisk stat om systemen inte har tillräckligt med tid för att återställa hemostas. En allostatisk tillstånd kan definieras som ett tillstånd av kronisk avvikelse från regleringssystemet från sin normala (homeostatiska) driftnivå.

Hjärnspänningssystemen svarar snabbt på förväntade utmaningar mot homeostas men är långsamma att habituera eller stängs inte av när de är förlovade (Koob, 1999). Den mycket fysiologiska mekanismen som möjliggör ett snabbt och hållbart svar på miljöutmaningen blir således patologins motor om tillräcklig tid eller resurser inte är tillgängliga för att stänga av svaret. Narkotikamissbruk, som liknar andra kroniska fysiologiska störningar som högt blodtryck, förvärras över tid, är utsatt för betydande miljöpåverkan (t.ex. externa stressorer) och lämnar ett kvarvarande neuralt spår som möjliggör snabb "återberoende" även månader och år efter avgiftning och abstinens. Dessa egenskaper hos narkotikamissbruk har lett till en omprövning av narkotikamissbruk som mer än bara hemostatisk dysregulering av känslomässig funktion, men snarare som ett allostatiskt tillstånd med CRF-aktivering som en viktig bidragsgivare. Detta tillstånd av kompulsiv läkemedelssökning representerar en kombination av kronisk höjning av belöningssättningspunkten som drivs av många neurobiologiska förändringar, inklusive minskad funktion av belöningskretsar, förlust av prefrontal cortex verkställande kontroll, underlättande av striatala stimulus-responsföreningar och rekrytering av CRF-hjärnan stresssystem (Koob och Le Moal, 2008). Slutligen blir det allt tydligare att genetisk sårbarhet också kan spela en roll i den komplicerade mörksidans axel.

En association hittades mellan haplotyp-märkning av enkel-nukleotidpolymorfier av CRF1 gen med mönster av alkoholkonsumtion vid binge-dricks hos ungdomar och alkoholberoende vuxna (Treutlein et al., 2006). I en efterföljande studie drabbades ungdomar som var homozygota för C-allelen av R1876831-nukleotidpolymorfismen mer alkohol per tillfälle och hade högre livstidsnivåer för tungdryck i förhållande till negativa livshändelser än personer som bär T-allelen (Blomeyer et al., 2008). I en uppföljningsstudie uppvisade homozygoter av C-allelen av rs1876831, såväl som bärare av A-allelen av rs242938, vid exponering för stress, signifikant högre dricksaktivitet än bärare av andra alleler (Schmid et al., 2009). I den genetiskt utvalda marsigian-sardiska föredragna råttlinjen korrelerade hög etanolpreferens med en genetisk polymorfism hos crhr1 promotorn och en ökning av CRF1 densitet i amygdala, samt ökad känslighet mot stress och ökad känslighet för en CRF1 antagonist (Hansson et al., 2006). I icke-genetiskt valda råttor utsatta för upprepade cykler av etanolförgiftning och beroende, en CRF1 antagonist blockerar det ökade etanolintaget associerat med långvarig abstinens, en effekt som sammanföll med uppreglering av CRF1 gen och nedreglering av CRF2 gen i amygdalaen (Sommer et al., 2008). Sammantaget tyder dessa resultat på den spännande möjligheten att vissa enkla nukleotidpolymorfier i den mänskliga befolkningen kan förutsäga sårbarhet för vissa subtyper av alltför stora drickssyndrom som är associerade med den mörka sidan.

Erkännanden

Förberedelse av detta manuskript stöddes av National Institute of Health grant DK26741 från National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases och Pearson Center for Alkoholism och Addiction Research. Författaren vill tacka Michael Arends för hans hjälp med att förbereda och redigera detta manuskript.

fotnoter

Ansvarsfriskrivning för förlag: Detta är en PDF-fil av ett oediterat manuskript som har godkänts för publicering. Som en tjänst till våra kunder tillhandahåller vi denna tidiga version av manuskriptet. Manuskriptet kommer att genomgå copyediting, uppsättning och granskning av det resulterande beviset innan det publiceras i sin slutliga formulär. Observera att under tillverkningsprocessen kan det upptäckas fel som kan påverka innehållet och alla juridiska ansvarsfrister som gäller för tidskriften avser.

Referensprojekt

  1. Alheid GF, Heimer L. Nya perspektiv i basal förankringsorganisation av särskild relevans för neuropsykiatriska störningar: striatopallidala, amygdaloid- och kortikopetalkomponenterna av substantia innominata. Neuroscience. 1988; 27: 1-39. [PubMed]
  2. Alling C, Balldin J, Bokstrom K, Gottfries CG, Karlsson I, Langstrom G. Studier om varaktigheten av en sen återhämtningsperiod efter kronisk missbruk av etanol: en tvärsnittsstudie av biokemiska och psykiatriska indikatorer. Acta Psychiatr Scand. 1982; 66: 384-397. [PubMed]
  3. Annis HM, Sklar SM, Moser AE. Kön i relation till återfallskrisssituationer, hantering och resultat bland behandlade alkoholister. Addict Behav. 1998; 23: 127-131. [PubMed]
  4. Aston-Jones G, Delfs JM, Druhan J, Zhu Y. Strieterminalisens kärnkärna: En målplats för noradrenerga åtgärder vid opiatupptagning. I: McGinty JF, redaktör. Förflyttning från Ventral Striatum till Extended Amygdala: Implikationer för neuropsykiatri och drogmissbruk. Vol. 877. New York Academy of Sciences; New York: 1999. pp. 486-498. Serie-titel: Annaler från New York Academy of Sciences. [PubMed]
  5. Bachtell RK, Tsivkovskaia NO, Ryabinin AE. Stamskillnader i urokortinuttryck i Edinger-Westphal-kärnan och dess relation till alkoholinducerad hypotermi. Neuroscience. 2002; 113: 421-434. [PubMed]
  6. Bachtell RK, Weitemier AZ, Galvan-Rosas A, Tsivkovskaia NO, Risinger FO, Phillips TJ, Grahame NJ, Ryabinin AE. Den Edinger-Westphal-laterala septum urokortinvägen och dess förhållande till alkoholkonsumtion. J Neurosci. 2003; 23: 2477-2487. [PubMed]
  7. Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. CRF-antagonisten reverserar det "anxiogena" svaret på etanoluttaget i råttan. Psychopharmacology. 1991; 103: 227-232. [PubMed]
  8. Bale TL, Vale WW. CRF- och CRF-receptorer: roll i stressresponsivitet och andra beteenden. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004; 44: 525-557. [PubMed]
  9. Basso AM, Spina M, Rivier J, Vale W, Koob GF. Cortikotropinfrigörande faktorantagonist dämpar "anxiogenliknande" effekten i det defensiva begravningsparadigmet men inte i den förhöjda plus-labyrinten efter kronisk kokain hos råttor. Psychopharmacology. 1999; 145: 21-30. [PubMed]
  10. Blomeyer D, Treutlein J, Esser G, Schmidt MH, Schumann G, Laucht M. Samverkan mellan CRHR1 gen och stressiga livshändelser förutsäger ungdomens tunga alkoholanvändning. Biolpsykiatri. 2008; 63: 146-151. [PubMed]
  11. Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ, Navarro M. Tidigare multipla etanoluttag förbättrar stressinducerat ångestliknande beteende: inhibering av CRF1- och bensodiazepinreceptorantagonister och en 5-HT1a-receptoragonist. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 1662-1669. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  12. Bruijnzeel AW, Prado M, Isaac S. Corticotropin-frisättande faktor-1-receptoraktivering medierar nikotinavdragsinducerat underskott i hjärnbelöningsfunktion och stressinducerat återfall. Biolpsykiatri. 2009; 66: 110-117. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  13. Bruijnzeel AW, Zislis G, Wilson C, Gold MS. Antagonism av CRF-receptorer förhindrar underskottet i hjärnbelöningsfunktionen associerad med utfälld nikotinuttagning hos råtta. Neuropsychopharmacology. 2007; 32: 955-963. [PubMed]
  14. Charlton BG, Ferrier IN, Perry RH. Fördelning av kortikotropinfrisättande faktorliknande immunreaktivitet i människans hjärna. Neuropeptider. 1987; 10: 329-334. [PubMed]
  15. Childress AR, Ehrman R, McLellan AT, MacRae J, Natale M, O'Brien CP. Kan inducerade stämningar utlösa läkemedelsrelaterade svar hos patienter med opiatmissbruk? J Subst Abuse Treat. 1994; 11: 17-23. [PubMed]
  16. Chu K, Koob GF, Cole M, Zorrilla EP, Roberts AJ. Beroende-inducerad ökning av etanol självadministrering hos möss blockeras av CRF1 receptorantagonistantalarmin och med CRF1 receptor knockout. Pharmacol Biochem Behav. 2007; 86: 813-821. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  17. Contarino A, Papaleo F. Den kortikotropin-frisättande faktorns receptor-1-vägen medierar de negativa affektiva tillstånden för opiatuttaget. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102: 18649-18654. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  18. Cooney NL, Litt MD, Morse PA, Bauer LO, Gaupp L. Alkoholcue-reaktivitet, negativ humörreaktivitet och återfall hos behandlade alkoholiska män. J Abnorm Psychol. 1997; 106: 243-250. [PubMed]
  19. Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenalin i den ventrala forkanten är avgörande för avvikande inducerad aversion. Natur. 2000; 403: 430-434. [PubMed]
  20. Dunn AJ, Berridge CW. Fysiologiska och beteendemässiga svar på kortikotropinfrigörande faktoradministration: Är CRF en mediator av ångest eller stressrespons? Brain Res Rev. 1990; 15: 71-100. [PubMed]
  21. Erb S, Shaham Y, Stewart J. Rollen av kortikotropinfrigörande faktor och kortikosteron i stress- och kokaininducerad återfall till kokain som söker hos råttor. J Neurosci. 1998; 18: 5529-5536. [PubMed]
  22. Fahlke C, Hard E, Hansen S. Förenkling av etanolförbrukning genom intracerebroventrikulära infusioner av kortikosteron. Psychopharmacology. 1996; 127: 133-139. [PubMed]
  23. Fekete EM, Zorrilla EP. Fysiologi, farmakologi och terapeutisk relevans av urokortiner hos däggdjur: gamla CRF-paraloger. Front Neuroendocrinol. 2007; 28: 1-27. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  24. Funk CK, Koob GF. En CRF2 agonist administrerad i amygdalas centrala kärna minskar etanol självhantering i etanolberoende råttor. Brain Res. 2007; 1155: 172-178. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  25. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Cortikotropinfrigörande faktor inom amygdalans centrala kärna medierar ökad etanol självadministrering i utdragen etanolberoende råttor. J Neurosci. 2006; 26: 11324-11332. [PubMed]
  26. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Cortikotropinfrigörande faktor 1-antagonister reducerar selektivt etanoladministrering av etanol i etanolberoende råttor. Biolpsykiatri. 2007; 61: 78-86. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  27. Gehlert DR, Cippitelli A, Thorsell A, Le-AD, Hipskind PA, Hamdouchi C, Lu J, Hembre EJ, Cramer J, Song M, McKinzie D, Morin M, Ciccocioppo R, Heilig M. 3- (4-Chloro-2 -morfolin-4-yl-tiazol-5-yl) -8- (1-etylpropyl) -2,6-dimetyl-imidazo [1,2-b] pyridazin: en ny hjärnträngande, oralt tillgänglig kortikotropinfrigörande faktorreceptor 1-antagonist med effekt i djurmodeller av alkoholism. J Neurosci. 2007; 27: 2718-2726. [PubMed]
  28. George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF. CRF-CRF1 systemaktivering medierar återtagningsinducerad ökning av nikotin-självadministration i nikotinberoende råttor. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104: 17198-17203. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  29. Gilpin NW, Richardson HN, Koob GF. Effekter av CRF1-receptor och opioidreceptorantagonister på beroendeframkallade ökningar av alkoholdryck av alkoholföreträdande (P) råttor. Alkoholklin Exp Exp. 2008; 32: 1535-1542. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  30. Goeders NE. En neuroendokrin roll i kokainförstärkning. Psychon. 1997; 22: 237-259. [PubMed]
  31. Goeders NE. Stress och kokainberoende. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 301: 785-789. [PubMed]
  32. Greenwell TN, Funk CK, Cottone P, Richardson HN, Chen SA, Rice K, Zorrilla EP, Koob GF. Cortikotropin-frisättande faktor-1-receptorantagonister minskar självhantering av heroin hos långa, men inte korta råttor. Addict Biol. 2009; 14: 130-143. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  33. Guan X, Zhang R, Xu Y, Li S. Kokainuttaget ökar långsiktig potentiering i råttahippocampus genom att ändra aktiviteten av kortikotropinfrisättningsfaktorreceptorsubtypen 2. Neuroscience. 2009; 161: 665-670. [PubMed]
  34. Heimer L, Alheid G. Piecing tillsammans pussel av basal förankringsanatomi. I: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I, redaktörer. Basalforebrain: Anatomi till funktion. Vol. 295. Plenum Press; New York: 1991. pp. 1-42. Serietitel: Förskott i experimentell medicin och biologi.
  35. Heimer L, Zahm DS, Churchill L, Kalivas PW, Wohltmann C. Specificitet i projiceringsmönstren hos accumbal kärna och skal i råttan. Neuroscience. 1991; 41: 89-125. [PubMed]
  36. Heinrichs SC, Koob GF. Cortikotropinfrisättande faktor i hjärnan: En roll i aktivering, upphetsning och påverkan av reglering. J Pharmacol Exp Ther. 2004; 311: 427-440. [PubMed]
  37. Heinrichs SC, Menzaghi F, Merlo Pich E, Baldwin HA, Rassnick S, Britton KT, Koob GF. Anti-stress-verkan av en kortikotropinfrigörande faktorantagonist på beteendets reaktivitet mot stressorer av varierande typ och intensitet. Neuropsychopharmacology. 1994; 11: 179-186. [PubMed]
  38. Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. Suppression av kortikotropinfrisättande faktor i amygdala dämpar aversiva konsekvenser av morfinavtagning. Behav Pharmacol. 1995; 6: 74-80. [PubMed]
  39. Hershon HI. Alkoholuttagssymtom och dricksbeteende. J Stud Alkohol. 1977; 38: 953-971. [PubMed]
  40. Ho SP, Takahashi LK, Livanov V, Spencer K, Lesher T, Maciag C, Smith MA, Rohrbach KW, Hartig PR, Arneric SP. Dämpning av rädslaskonditionering genom antisensinhibering av hjortortototropinfrisättande faktor-2-receptor. Mol Brain Res. 2001; 89: 29-40. [PubMed]
  41. Imaki T, Nahan JL, Rivier C, Sawchenko PE, Vale W. Differentiell reglering av kortikotropinfrigörande faktor mRNA i råtta hjärnregioner genom glukokortikoider och stress. J Neurosci. 1991; 11: 585-599. [PubMed]
  42. Johnston JB. Ytterligare bidrag till studien av förekomstens utveckling. J Comp Neurol. 1923; 35: 337-481.
  43. Knapp DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR. SB242084-, flumazenil- och CRA1000-blocket etanolupptagningsinducerad ångest hos råttor. Alkohol. 2004; 32: 101-111. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  44. Koob GF. Cortikotropinfrisättande faktor, noradrenalin och stress. Biolpsykiatri. 1999; 46: 1167-1180. [PubMed]
  45. Koob GF. Allostatisk syn på motivation: konsekvenser för psykopatologi. I: Bevins RA, Bardo MT, redaktörer. Motivationsfaktorer i drogmissbrukets etiologi. Vol. 50. University of Nebraska Press; Lincoln NE: 2004. pp. 1-18. Serie titel: Nebraska Symposium on Motivation.
  46. Koob GF. En roll för hjärnspänningssystem i beroende. Nervcell. 2008; 59: 11-34. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  47. Koob GF. Hjärnspänningssystem i amygdala i beroende. Brain Res. 2009 i press. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  48. Koob GF, Bartfai T, Roberts AJ. Användningen av molekylärgenetiska metoder i neurofarmakologin för kortikotropinfrisättande faktor. Int J Comp Psychol. 2001; 14: 90-110.
  49. Koob GF, Bloom FE. Cellulära och molekylära mekanismer för läkemedelsberoende. Vetenskap. 1988; 242: 715-723. [PubMed]
  50. Koob GF, Heinrichs SC. En roll för kortikotropinfrigörande faktor och urokortin i beteendemässiga reaktioner på stressorer. Brain Res. 1999; 848: 141-152. [PubMed]
  51. Koob GF, Heinrichs SC, Menzaghi F, Pich EM, Britton KT. Cortikotropinfrisättning, stress och beteende. Seminarier Neurosci. 1994; 6: 221-229.
  52. Koob GF, Kreek MJ. Stress, dysregulering av läkemedelsbelöningsbanor och övergången till narkotikamissbruk. Am J Psykiatri. 2007; 164: 1149-1159. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  53. Koob GF, Le Moal M. Drogmissbruk: hedonisk homeostatisk dysregulering. Vetenskap. 1997; 278: 52-58. [PubMed]
  54. Koob GF, Le Moal M. Drogmissbruk, dysregulering av belöning och allostas. Neuropsychopharmacology. 2001; 24: 97-129. [PubMed]
  55. Koob GF, Le Moal M. Drogmissbruk och allostas. I: Schulkin J, redaktör. Allostas, hemostas och kostnaderna för fysiologisk anpassning. Cambridge University Press; New York: 2004. pp. 150-163.
  56. Koob GF, Le Moal M. Plastisk belöning av neurokredsljus och den mörka sidan av narkotikamissbruk. Nat Neurosci. 2005; 8: 1442-1444. [PubMed]
  57. Koob GF, Le Moal M. Addiction och hjärnans antireward system. Annu Rev Psychol. 2008; 59: 29-53. [PubMed]
  58. Kozicz T. Neurons colocalizing urokortin och kokain och amfetaminreglerade transcriptimmunoreaktiviteter induceras av akut lipopolysackaridspänning i Edinger-Westphal-kärnan i råttan. Neuroscience. 2003; 116: 315-320. [PubMed]
  59. Kreek MJ, Koob GF. Narkotikamissbruk: Stress och dysregulering av hjärnbelöningsbanor. Drogalkohol Beroende. 1998; 51: 23-47. [PubMed]
  60. Le AD, Harding S, Juzytsch W, Watchus J, Shalev U, Shaham Y. Rollen av kortikotropinfrisättande faktor vid stressinducerat återfall till alkoholsökande beteende hos råttor. Psychopharmacology. 2000; 150: 317-324. [PubMed]
  61. Lewis K, Li C, Perrin MH, Blount A, Kunitake K, Donaldson C, Vaughan J, Reyes TM, Gulyas J, Fischer W, Bilezikjian L, Rivier J, Sawchenko PE, Vale WW. Identifiering av urokortin III, en ytterligare medlem av familjen kortikotropinfrigörande faktor (CRF) med hög affinitet för CRF2-receptorn. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98: 7570-7575. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  62. Li C, Vaughan J, Sawchenko PE, Vale WW. Urocortin III-immunoreaktiva projicer i råtthjärna: partiell överlappning med ställen av typ 2-kortikotropinfrisättande faktorreceptoruttryck. J Neurosci. 2002; 22: 991-1001. [PubMed]
  63. Liu J, Yu B, Orozco-Cabal L, Grigoriadis DE, Rivier J, Vale WW, Shinnick-Gallagher P, Gallagher JP. Kronisk kokainadministration byter kortikotropinfrisättande faktor2 receptor-medierad depression för att underlätta glutamatergisk överföring i lateral septum. J Neurosci. 2005; 25: 577-583. [PubMed]
  64. Liu X, Weiss F. Additiv effekt av stress- och läkemedelssignaler vid återinförande av etanol som söker: förvärring av beroendet av historia och roll av samtidig aktivering av kortikotropinfrisättande faktor och opioidmekanismer. J Neurosci. 2002; 22: 7856-7861. [PubMed]
  65. Lowman C, Allen J, Stout RL. Replicering och förlängning av Marlatts taxonomi av återfallsmedel: översikt över förfaranden och resultat. Relapse Research Group Addiction. 1996; 91 (suppl): s51-s71. [PubMed]
  66. Lu L, Shepard JD, Hall FS, Shaham Y. Effekt av miljöstressorer på opiat och psykostimulerande förstärkning, återinförande och diskriminering hos råttor: en granskning. Neurosci Biobehav Rev. 2003; 27: 457-491. [PubMed]
  67. Makino S, Gold PW, Schulkin J. Corticosterone-effekter på kortikotropinfrisättande hormonmRNA i amygdalas centrala kärna och den parvocellulära regionen hos hypotalamusens paraventrikulära kärna. Brain Res. 1994; 640: 105-112. [PubMed]
  68. Marinelli PW, Funk D, Juzytsch W, Harding S, Rice KC, Shaham Y, Lê AD. CRF1-receptorantagonistens antalarmin dämpar yohimbininducerad ökning av operantalkohols självadministrering och återinförande av alkoholsökning hos råttor. Psychopharmacology. 2007; 195: 345-355. [PubMed]
  69. Marlatt G, Gordon J. Determinanter av återfall: konsekvenser för upprätthållandet av beteendeförändringar. I: Davidson P, Davidson S, redaktörer. Behavioral Medicine: Ändra hälsa livsstilar. Brunner / Mazel; New York: 1980. pp. 410-452.
  70. Menzaghi F, Howard RL, Heinrichs SC, Vale W, Rivier J, Koob GF. Karakterisering av en ny och potent kortikotropinfrigörande faktorantagonist hos råttor. J Pharmacol Exp Ther. 1994; 269: 564-572. [PubMed]
  71. Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Ökning av extracellulära kortikotropinfrigörande faktorliknande immunreaktivitetsnivåer i amygdala hos vakna råttor under begränsningsstress och etanoluttagning som uppmätt genom mikrodialys. J Neurosci. 1995; 15: 5439-5447. [PubMed]
  72. Nestler EJ. Finns det en vanlig molekylväg för missbruk? Nat Neurosci. 2005; 8: 1445-1449. [PubMed]
  73. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF. Förhöjd alkoholförsörjning efter intermittent kontra kontinuerlig alkoholångaxponering, Alkohol. Clin Exp Res. 2004; 28: 1676-1682. [PubMed]
  74. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Förhöjda extracellulära CRF-nivåer i strängterminalens bäddkärna vid etanoluttagning och reduktion genom efterföljande etanolintag. Pharmacol Biochem Behav. 2002; 72: 213-220. [PubMed]
  75. Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR. Modulation av flera etanolavdragsinducerad ångestliknande beteende av CRF och CRF1 receptorer. Pharmacol Biochem Behav. 2004; 77: 405-413. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  76. Papaleo F, Ghozland S, Ingallinesi M, Roberts AJ, Koob GF, Contarino A. Störning av CRF2 receptorvägen minskar det somatiska uttrycket av opiatutdragning. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 2678-2887. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  77. Pastor R, McKinnon CS, Scibelli AC, Burkhart-Kasch S, Reed C, Ryabinin AE, Coste SC, Stenzel-Poore MP, Phillips TJ. Kortikotropinfrigörande faktor-1-receptorintegration i beteendemässig neuroadaptation till etanol: en urokortin1-oberoende mekanism. Proc Natl Acad Sci USA. 2008; 105: 9070-9075. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  78. Pelleymounter MA, Joppa M, Carmouche M, Cullen MJ, Brun B, Murphy B, Grigoriadis DE, Ling N, Foster AC. Rollen av kortikotropinfrigörande faktor (CRF) receptorer i det anorexiska syndromet inducerat av CRF. J Pharmacol Exp Ther. 2000; 293: 799-806. [PubMed]
  79. Piazza PV, Deroche V, Deminiere JM, Maccari S, Le Moal M, Simon H. Corticosteron inom intervallet av stressinducerade nivåer har förstärkande egenskaper: implikationer för sensationssökande beteenden, Proc. Natl Acad Sci USA. 1993; 90: 11738-11742. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  80. Piazza PV, Le Moal M. Glukokortikoider som ett biologiskt substrat av belöning: fysiologiska och patofysiologiska konsekvenser. Brain Res Rev. 1997; 25: 359-372. [PubMed]
  81. Rasmussen DD, Boldt BM, Bryant CA, Mitton DR, Larsen SA, Wilkinson CW. Kronisk daglig etanol och uttag: 1. Långsiktiga förändringar i hypotalamo-hypofys-binjuraxeln. Alkoholklin Exp Exp. 2000; 24: 1836-1849. [PubMed]
  82. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF. Mikroinjektion av en kortikotropinfrigörande faktorantagonist i amygdalans centrala kärna reverserar anxiogenliknande effekter av etanoluttagning. Brain Res. 1993; 605: 25-32. [PubMed]
  83. Reyes TM, Lewis K, Perrin MH, Kunitake KS, Vaughan J, Arias CA, Hogenesch JB, Gulyas J, Rivier J, Vale WW, Sawchenko PE. Urocortin II: En medlem av den kortikotropinfrigörande faktorn (CRF) neuropeptidfamiljen som är selektivt bunden av typ 2 CRF-receptorer, Proc. Natl Acad Sci USA. 2001; 98: 2843-2848. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  84. Richardson HN, Zhao Y, Fekete EM, Funk CK, Wirsching P, Janda KD, Zorrilla EP, Koob GF. MPZP: en ny kortkotropin-frisättande faktor typ 1-receptor (CRF1) antagonist. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 88: 497-510. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  85. Richter RM, Weiss F. In vivo CRF-frisättning i råttamygdala ökar vid kokainuttagning hos råtta som administrerar sig själv. Synapse. 1999; 32: 254-261. [PubMed]
  86. Richter RM, Zorrilla EP, Basso AM, Koob GF, Weiss F. Ändrad amygdalar CRF-frisättning och ökat ångestliknande beteende hos sardinska alkoholföreträdande råttor: En mikrodialys och beteendestudie, Alkohol. Clin Exp Res. 2000; 24: 1765-1772. [PubMed]
  87. Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Långvarig ökning av frivillig etanolförbrukning och transkriptionsreglering i råtthjärnan efter periodisk exponering för alkohol. FASEB J. 2002; 16: 27-35. [PubMed]
  88. Rodriguez de Fonseca F, Carrera MRA, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Aktivering av kortikotropinfrigörande faktor i det limbiska systemet vid cannabinoiduttag. Vetenskap. 1997; 276: 2050-2054. [PubMed]
  89. Ryabinin AE, Galvan-Rosas A, Bachtell RK, Risinger FO. Hög alkohol / sackaros förbrukning under mörk cirkadisk fas i C57BL / 6J möss: involvering av hippocampus, lateral septum och urokortin-positiva celler i Edinger-Westphal-kärnan. Psychopharmacology. 2003; 165: 296-305. [PubMed]
  90. Ryabinin AE, Weitemier AZ. Urokortin 1-neurokretsen: etanolkänslighet och potentiellt deltagande i alkoholkonsumtion. Brain Res Rev. 2006; 52: 368-380. [PubMed]
  91. Ryabinin AE, Yoneyama N, Tanchuck MA, Mark GP, Finn DA. Urocortin 1 mikroinjektion i musens laterala septum reglerar förvärv och uttryck av alkoholkonsumtion. Neuroscience. 2008; 151: 780-790. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  92. Sabino V, Cottone P, Koob GF, Steardo L, Lee MJ, Rice KC, Zorrilla EP. Dissociation mellan opioid- och CRF1-antagonistkänsligt dricks i sardiska alkoholföreträdande råttor. Psychopharmacology. 2006; 189: 175-186. [PubMed]
  93. Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Hjärnkortikotropinfrisättande faktor medierar "ångestliknande" beteende som induceras av kokainavtagning hos råtta. Brain Res. 1995; 675: 89-97. [PubMed]
  94. Sarnyai Z, Shaham Y, Heinrichs SC. Rollen av kortikotropinfrisättande faktor vid narkotikamissbruk. Pharmacol Rev. 2001; 53: 209-243. [PubMed]
  95. Schmid B, Blomeyer D, Treutlein J, Zimmermann US, Buchmann AF, Schmidt MH, Esser G, Rietschel M, Banaschewski T, Schumann G, Laucht M. Interaktiva effekter av CRHR1 gen och stressiga som händelser på dricksinitiering och progression bland 19-åringar. Int J Neuropsychopharmacol 2009. 2009 i press. [PubMed]
  96. Schulkin J, McEwen BS, Gold PW. Allostas, amygdala och förväntande ångest. Neurosci Biobehav Rev. 1994; 18: 385-396. [PubMed]
  97. Semba J, Wakuta M, Maeda J, Suhara T. Nikotinuttag inducerar subkänslighet hos hypotalamus-hypofys-adrenalaxeln för stress på råttor: konsekvenser för utfällning av depression under rökningstopp. Psychon. 2004; 29: 215-226. [PubMed]
  98. Shaham Y, Erb S, Leung S, Buczek Y, Stewart J. CP-154,526, en selektiv, icke-peptidantagonist av kortikotropinfrigörande faktor1-receptorn dämpar stressinducerat återfall till läkemedelssökning hos kokain- och heroinutbildade råttor. Psychopharmacology. 1998; 137: 184-190. [PubMed]
  99. Shaham Y, Funk D, Erb S, Brown TJ, Walker CD, Stewart J. Corticotropin-frisättande faktor, men inte kortikosteron, är involverad i stressinducerat återfall till heroinsökning hos råttor. J Neurosci. 1997; 17: 2605-2614. [PubMed]
  100. Shaham Y, Shalev U, Lu L, de Wit H, Stewart J. Återställningsmodellen för återfall av droger: historia, metodik och viktiga resultat. Psychopharmacology. 2003; 168: 3-20. [PubMed]
  101. Sharp BM, Matta SG. Detektion genom in vivo mikrodialys av nikotininducerad norepinefrinsekretion från den hypotalamiska paraventrikulära kärnan av fritt rörliga råttor: dosberoende och desensibilisering. Endokrinologi. 1993; 133: 11-19. [PubMed]
  102. Sharpe AL, Coste SC, Burkhart-Kasch S, Li N, Stenzel-Poore MP, Phillips TJ. Möss bristande kortikotropinfrigörande faktorreceptortyp 2 uppvisar normala etanolrelaterade beteenden. Alkoholklin Exp Exp. 2005; 29: 1601-1609. [erratum: 32, 2028] [PubMed]
  103. Sharpe AL, Phillips TJ. Central administrering av urokortin 3 minskar tillgången på etanol med begränsad tillgång till icke-beroende möss. Behav Pharmacol. 2009 i press. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  104. Shepard JD, Barron KW, Myers DA. Cortikosteronavgivning till amygdala ökar kortikotropinfrigörande faktor mRNA i den centrala amygdaloidkärnan och ångestliknande beteende. Brain Res. 2000; 861: 288-295. [PubMed]
  105. Sinha R, Fuse T, Aubin LR, O'Malley SS. Psykologisk stress, läkemedelsrelaterade signaler och kokainbehov. Psychopharmacology. 2000; 152: 140-148. [PubMed]
  106. Skelton KH, Gutman DA, Thrivikraman KV, Nemeroff CB, Owens MJ. CRF1-receptorantagonisten R121919 dämpar de neuroendokrina och beteendeeffekterna av utfällt lorazepamuttag. Psychopharmacology. 2007; 192: 385-396. [PubMed]
  107. Smith SM, Vale WW. Den hypotalamiska hypofysen-binjurens roll i neuroendokrina reaktioner på stress. Dialog Clin Neurosci. 2006; 8: 383-395. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  108. Sommer WH, Rimondini R, Hansson AC, Hipskind PA, Gehlert DR, Barr CS, Heilig MA. Uppreglering av frivilligt alkoholintag, beteendemässig känslighet för stress och amygdala crhr1 uttryck efter en historia av beroende. Biolpsykiatri. 2008; 63: 139-145. [PubMed]
  109. Spangler E, Cote DM, Anacker AM, Mark GP, Ryabinin AE. Differentiell känslighet hos de periokulomotoriska urokortininnehållande neuronerna till etanol, psykostimulanter och stress hos möss och råttor. Neuroscience. 2009; 160: 115-125. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  110. Specio SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla EP, Koob GF. CRF1 receptorantagonister dämpar eskalerad kokain självadministration hos råttor. Psychopharmacology. 2008; 196: 473-482. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  111. Spina M, Merlo-Pich E, Chan RKW, Basso AM, Rivier J, Vale W, Koob GF. Appetitundertryckande effekter av urokortin, en CRF-relaterad neuropeptid. Vetenskap. 1996; 273: 1561-1564. [PubMed]
  112. Spina MG, Basso AM, Zorrilla EP, Heyser CJ, Rivier J, Vale W, Merlo-Pich E, Koob GF. Beteendeeffekter av central administrering av den nya CRF-antagonisten astressin hos råttor. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 230-239. [PubMed]
  113. Sterling P, Eyer J. Allostasis: Ett nytt paradigm för att förklara arousalpatologi. I: Fisher S, Reason J, redaktörer. Handbok för livsstress, kognition och hälsa. John Wiley; Chichester: 1988. pp. 629-649.
  114. Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. Buprenorfin och en CRF1-antagonist blockerar förvärvandet av opiatutlösningsinducerad konditionerad platsaversion hos råttor. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 90-98. [PubMed]
  115. Swanson LW, Sawchenko PE, Rivier J, Vale W. Organiseringen av flock-kortikotropinfrigörande faktorimmunoreaktiva celler och fibrer i råtthjärnan: En immunohistokemisk studie. Neuroendokrinologi. 1983; 36: 165-186. [PubMed]
  116. Swanson LW, Simmons DM. Differentiellt steroidhormon och neurala influenser på peptidmRNA-nivåer i CRH-celler i den paraventrikulära kärnan: en hybridiseringshistokemisk studie i råttan. J Comp Neurol. 1989; 285: 413-435. [PubMed]
  117. Takahashi LK, Ho SP, Livanov V, Graciani N, Arneric SP. Antagonism av CRF2 receptorer producerar anxiolytiskt beteende hos djurmodeller av ångest. Brain Res. 2001; 902: 135-142. [PubMed]
  118. Treutlein J, Kissling C, Frank J, Wiemann S, Dong L, Depner M, Saam C, Lascorz J, Soyka M, Preuss UW, Rujescu D, Skowronek MH, Rietschel M, Spanagel R, Heinz A, Laucht M, Mann K , Schumann G. Genetisk association av den humana kortikotropinfrisättande hormonreceptorn 1 (CRHR1) med binge-dryck och alkoholintagsmönster i två oberoende prover. Mol psykiatri. 2006; 11: 594-602. [PubMed]
  119. Tucci S, Cheeta S, Seth P, Fil SE. Cortikotropinfrigörande faktorantagonist, a-spiralformig CRF9-41, reverserar nikotininducerad konditionerad, men ej okonditionerad, ångest. Psychopharmacology. 2003; 167: 251-256. [PubMed]
  120. Turek VF, Tsivkovskaia NO, Hyytia P, Harding S, Lê AD, Ryabinin AE. Urocortin 1 uttryck i fem par råttor linjer selektivt uppfödas för skillnader i alkoholdryck. Psychopharmacology. 2005; 181: 511-517. [PubMed]
  121. Valdez GR, Sabino V, Koob GF. Ökad ångestliknande beteende och etanol självförvaltning i beroende råttor: reversering via kortikotropinfrigörande faktor-2-receptoraktivering. Alkoholklin Exp Exp. 2004; 28: 865-872. [PubMed]
  122. Valdez GR, Zorrilla EP, Roberts AJ, Koob GF. Antagonism av kortikotropinfrigörande faktor dämpar den förbättrade responsen på stress som observeras under långvarig etanolavhållande. Alkohol. 2003; 29: 55-60. [PubMed]
  123. Vale W, Spiess J, Rivier C, Rivier J. Karakterisering av en 41-återstående ovin-hypothalamisk peptid som stimulerar utsöndringen av kortikotropin och beta-endorfin. Vetenskap. 1981; 213: 1394-1397. [PubMed]
  124. Wang B, Shaham Y, Zitzman D, Azari S, Wise RA, Du ZB. Kokainerfarenhet upprättar kontroll av midbrain glutamat och dopamin med kortikotropinfrisättande faktor: en roll i stressinducerad återfall till läkemedelssökning. J Neurosci. 2005; 25: 5389-5396. [PubMed]
  125. Wang B, Du ZB, Rice KC, Wise RA. Stressinducerad återfall till kokain som söker: roller för CRF2 receptor och CRF-bindande protein i råttans ventrala tegmentala område. Psychopharmacology. 2007; 193: 283-294. [PubMed]
  126. Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla EP, Valdez GR, Ben-Shahar O, Angeletti S, Richter RR. Kompulsivt läkemedelssökande beteende och återfall: neuroadaptation, stress och konditioneringsfaktorer. I: Quinones-Jenab V, redaktör. Den biologiska grunden för kokainmissbruk. Vol. 937. New York Academy of Sciences; New York: 2001. pp. 1-26. Serie-titel: Annaler från New York Academy of Sciences. [PubMed]
  127. Zorrilla EP, Koob GF. Rollerna av urokortiner 1, 2 och 3 i hjärnan. I: Steckler T, Kalin NH, Reul JMHM, redaktörer. Handbok av stress och hjärnan. Vol. 15. Elsevier Science; New York: 2005. pp. 179-203. Serietitel: Tekniker i beteende- och neurovetenskap.
  128. Zorrilla EP, Tache Y, Koob GF. Nibbling vid CRF-receptorkontroll av utfodring och gastrokolonisk motilitet. Trends Pharmacol Sci. 2003; 24: 421-427. [PubMed]
  129. Zorrilla EP, Valdez GR, Weiss F. Förändringar i nivåer av regional CRF-liknande immunoreaktivitet och plasmakortikosteron under långvarig drogavdrag i beroende råttor. Psychopharmacology. 2001; 158: 374-381. [PubMed]
  130. Zorrilla EP, Zhao Y, Koob GF. Anti-CRF. I: Fink H, redaktör. Encyclopedia of Stress. 2. Vol. 1. Elsevier; Amsterdam: 2007. pp. 206-214. AE.
  131. Zywiak WH, Connors GJ, Maisto SA, Westerberg VS. Återfallsforskning och orsakerna till drickformuläret: En faktoranalys av Marlats återfallstakonomi. Missbruk. 1996; 91 (suppl): s121-s130. [PubMed]