Neurobiologi av patologiskt spelande och drogmissbruk en översikt och nya fynd (2008)

Abstrakt

1. Rekreations-, problem- och patologiskt spelande

Spel kan definieras som att placera något av värde i fara i hopp om att få något av större värde (Potenza 2006). En majoritet av vuxna spelar, och de flesta gör det utan att möta betydande problem. Icke desto mindre har spelproblem bland vuxna uppskattats så hög som 5%, med vissa grupper (unga vuxna, personer med psykiska sjukdomar och fängslade individer) som uppskattar flera gånger högre (Shaffer et al,. 1999). Patologiskt spel (PG), som utgör den mest allvarliga typen av problemspel (se nedan), har prevalensuppskattningar på ungefär 0.5-1% (Petry et al,. 2005). Med tanke på den ökade tillgängligheten av legaliserat spelande och dess popularitet under de senaste decennierna, är ökad uppmärksamhet på hälsoeffekterna av specifika nivåer av spelbeteende motiverat (Shaffer & Korn 2002).

Det var inte förrän 1980 att Diagnostisk och statistisk manual (DSM) definierade kriterier för en spelstörning (American Psychiatric Association 1980). Termen "PG" valdes till förmån för andra termer (t ex tvångsspel) som förmodligen var mer använda vid tiden, kanske i ett försök att skilja störningen från tvångssyndrom. Tillsammans med pyromania, kleptomani, trichotillomania och intermittent explosionsstörning klassificeras PG för närvarande som en "impulsstyrningsstörning (ICD) som inte kategoriseras någon annanstans" i DSM. På samma sätt, i den internationella klassificeringen av sjukdomar, är sjukdomen klassificerad under "Habit och impulsstörningar" tillsammans med pyromani, kleptomani och trichotillomani. Många av de aktuella diagnostiska kriterierna för PG-delningsfunktioner med de som är beroende av narkotikamissbruk (DD). Kriterier som riktar sig mot tolerans, återkallande, upprepade misslyckade försök att skära ned eller sluta, och interferens i viktiga områden för livsförloppet finns exempelvis i kriterierna för både PG och DD. Likheterna sträcker sig till fenomenologiska, epidemiologiska, kliniska, genetiska och andra biologiska områden (Goudriaan et al,. 2004; Potenza 2006; Brewer & Potenza 2008), som ställer frågor om huruvida PG bäst kan karakteriseras som en "beteendemässig" missbruk.

2. PG som en missbruk

Om PG representerar en missbruk bör den dela med DD-kärnfunktioner. Kärnkomponenter av missbruk har föreslagits inklusive (i) fortsatt engagemang i beteenden trots negativa konsekvenser, (ii) minskad självkontroll över engagemang i beteendet, (iii) tvångsmässigt engagemang i beteendet, och (iv) en aptit begärande tillstånd före engagemanget i beteendet (Potenza 2006). Många av dessa egenskaper, liksom andra, såsom tolerans och uttag, förefaller relevanta för PG och DD (Potenza 2006). Samtidiga studier av både PG och DD bör hjälpa till att definiera aspekter som är relaterade till droger. Det innebär att droger kan påverka hjärnans struktur och funktion på sätt som är centrala eller inte relaterade till missbruksprocessen. I det att PG kan konceptualiseras som en missbruk utan läkemedlet, kan direkt jämförelse av båda sjukdomarna ge insikt i de centrala neurobiologiska egenskaperna hos missbruk och styra utvecklingen och testningen av effektiva behandlingar.

3. Neurotransmittorsystem och PG

Specifika neurotransmittorer har antagits för att relatera till olika aspekter av PG. Baserat på studier av PG och / eller andra sjukdomar har noradrenalin antagits i ICD: er för att vara särskilt relevant för aspekter av upphetsning och spänning, serotonin till beteendeinitiering och upphörande, dopamin till belöning och förstärkning samt opioider till nöje eller uppmaningar. Dessa och andra system betraktas nedan.

4. Neurala system

Relativt få undersökningar har undersökt hur hjärnans aktiviteter skiljer sig åt hos individer med PG eller andra ICD jämfört med dem utan. En första funktionell magnetisk resonansbildningsstudie (fMRI) -undersökningen undersökte begär eller begärs tillstånd hos män med PG (Potenza et al,. 2003b). När de visade spelband och före starten av subjektivt motivations- eller känslomässigt svar visade de patologiska spelarena (PGers) jämfört med fritidsaktiviteterna relativt mindre blodsubstansberoende (BOLD) signalförändring i frontala kortikala, basala ganglioniska och thalamiska hjärnområdena . Dessa skillnader mellan grupperna observerades inte under de lyckliga eller ledsna videobandförhållandena under de jämförbara epokserna och fynden skiljer sig från studier av individer med tvångssyndrom, vilka vanligen visar relativt ökad aktivering av dessa regioner under symptomprovokationsstudier (Breiter & Rauch 1996). Under den sista perioden av bandvisning, den tid då de mest robusta spelimpulserna presenterades var män med PG jämfört med de som inte var mest framträdande genom att visa relativt minskad BOLD signalförändring i vmPFC. Dessa resultat förefaller vara i överensstämmelse med dem från studier av nedsatt impulskontroll i andra beteendemässiga domäner, särskilt aggression (Siever et al,. 1999; Nya et al,. 2002) och beslutsfattande (Bechara 2003).

Även om andra avbildningsstudier har implicerat frontala regioner i PG (Crockford et al,. 2005) har flera undersökningar observerat skillnader i vmPFC-funktionen i PG. En studie av kognitiv kontroll med hjälp av en händelsesrelaterad version av Stroop-färgordsinterferensuppgiften visade att män med PG jämfört med de utan var mest framträdande av en relativt minskad BOLD-signalförändring i vänster vmPFC efter presentation av incongruenta stimuli (Potenza et al,. 2003a). Vid utförande av samma fMRI Stroop-paradigm skildes personer med bipolär sjukdom mest från kontrollpersoner i en liknande region av vmPFC (Blumberg et al,. 2003), vilket tyder på att vissa element som är gemensamma för störningarna (t.ex. nedsatt impulskontroll, dålig känslomässig reglering) delar neurala substrat över diagnostiska gränser. Analogt visade individer med substansberoende med eller utan PG mindre aktivering av vmPFC än att kontrollera personer i en "speluppgift" som bedömer beslutsfattande (Tanabe et al,. 2007).

I en annan fMRI-studie jämförde individer med PG jämfört med dem utan att mindre aktivering av vmPFC under simulerat spel i kontrast jämförande att vinna och förlora tillstånd och BOLD-signalförändring i vmPFC korrelerade omvänt med spelighetssvärden bland PGers (Reuter et al,. 2005). I samma studie och användande av samma kontraster observerades ett liknande mönster av minskad aktivering i PGer i ventralstriatumet, en hjärnregion med dopaminerge innerveringar och som är allmänt inblandad i drogmissbruk och belöningsbehandling (Everitt & Robbins 2005). Baserat på arbete i primater (Schultz et al,. 2000) har studier av belöningsprocessering hos människor associerat aktivering av ventralstriatum med förhoppning att arbeta för monetär belöning och aktivering av vmPFC med mottagande av monetära belöningar (Knutson et al,. 2003). Denna krets verkar särskilt relevant för behandlingen av omedelbara belöningar eftersom valet av större försenad belöning innebär mer dorsala kortikala nätverk (McClure et al,. 2004). Blackjack-spel i jämförelse med att spela blackjack för poäng är associerat med större kortikostriatala aktiveringar i PGers (Hollander et al,. 2005). Denna studie omfattade emellertid inte ämnen utan PG och undersökte således inte hur PG-ämnen skilde sig från de som inte hade störningen. Upptäckten av relativt minskad aktivering av ventralstriatum i PGer i det simulerade spelparadigmet (Reuter et al,. 2005) överensstämmer med resultaten från studier av belöningsförväntning hos individer med missbruk eller till synes risk för sådana sjukdomar. Till exempel har relativt minskad aktivering av ventralstriatum under förväntan på monetära belöningar rapporterats hos individer med alkoholberoende (Hommer 2004; Wrase et al,. 2007) eller kokainberoende (CD; Pearlson et al,. 2007) liksom hos ungdomar jämfört med vuxna (Bjork et al,. 2004) och de med en familjehistoria av alkoholism jämfört med dem utan (Hommer et al,. 2004). Tillsammans föreslår dessa resultat att relativt minskad aktivering av ventralstriatum under förutseende faser av belöningsbehandling kan representera en viktig mellanliggande fenotyp för substansmissbruk och ICD.

5. Appetitiva uppmaningstillstånd i PG och CD

Små och medelstora drömmar kräver ofta omedelbart att engagera sig i problematiska beteenden som spel för PGers eller narkotikamissbruk vid narkotikamissbruk. Som sådan har en förståelse för de neurala korrelaten av dessa tillstånd viktiga kliniska konsekvenser (Kostnad et al,. 2006). Från ett vetenskapligt perspektiv kan studier av liknande processer, såsom krävande tillstånd hos individer med PG eller de med DD, klargöra aspekter som är centrala för de underliggande motivationsprocesserna genom störningar oberoende av effekterna av akut eller kronisk drogexponering.

För att undersöka använde vi data från våra publicerade studier av spelande uppmaningar i PG (Potenza et al,. 2003b) och läkemedelsbehov i CD (Wexler et al,. 2001). Eftersom vår spelstudie endast omfattade manliga ämnen begränsade vi analyser till män, vilket gav ett prov inklusive 10 PG-ämnen och 11-fritidsspelare (C_PG ämnen) som tittade på spel, tråkiga och glada videoband under fMRI- och 9-CD-ämnen och 6-icke-kokain-användande kontrolljämförelse män (C_CD ämnen) som tittade på kokainen, sorgliga och glada scenarier, som beskrivits tidigare. Vi undersökte på följande sätt i vilken utsträckning hjärnaktivering i motivations- och emotionell behandling var lika eller distinkt i en beteendemässig beroende som PG jämfört med CD-narkomanen. Vi förutspådde att hjärnregioner vars funktion påverkades av kokainexponering, såsom frontal och främre cingulatcortex, skulle vara olika involverade i kokainbehov i CD- och speluppmaningar i PG.

Vi använde ett voxelbaserat randomiseringsförfarande för att tilldela statistisk signifikans i genereringen av p-kartor som identifierar skillnader i hur de drabbade personernas hjärnfunktion skiljer sig från kontrollerna i spel- och kokaingrupperna under visning av missbruk, glada och sorgliga videobandWexler et al,. 2001; Potenza et al,. 2003b). För varje ämnesgrupp som visade varje bandtyp genererade vi en t-karta som jämför perioden med scenariovisning jämfört med de genomsnittliga grunderna före och efter tejp. Därefter genererade vi för varje bandtyp t-kartor som kontrasterar sätten där de berörda ämnena (t.ex. PG) skilde sig från deras respektive kontroller (t.ex. C_PG), vilket alstrar en PG-C_PG kontrast. Därefter kontrast vi mot sättet på vilket de drabbade grupperna skilde sig från kontroller över missbrukarna ((PG-C_PG) - (CD-C_CD); tabell 1a, se figur 1A i det elektroniska kompletterande materialet). På p<0.005 och använder ett kluster på 25 för att öka stringensen (Friston et al,. 1994) observerades skillnader i störningar i kontrasterna mellan drabbade och obehandlade subjektgrupper under betraktandet av missbruk banden (tabell 1a; se figur 1A i det elektroniska tilläggsmaterialet) men inte de ledsna eller glada scenarierna (ej visade). Regionerna av ventral och dorsal främre cingulat och höger inferior parietal lobule identifierades under betraktande av missbruksscenarierna, med relativt minskad aktivitet i (PG-C_PG) kontrast jämfört med (CD-C_CD) jämförelse. Inom ämnesgruppens bidrag till dessa skillnader är tabellerna (tabell 1a). Den främre cingulära cortexen, en hjärnregion involverad i emotionell behandling och kognitiv kontroll i friska (Bush et al,. 2000) och CD-ämnen (Goldstein et al,. 2007) har visat sig aktivera under kokainbehovet (Childress et al,. 1999). Kokainadministration aktiverar det främre cingulatet (Febo et al,. 2005), och tidpunkten och mönstret för kokainadministration påverkar främre cinguleringsfunktionen (Harvey 2004). Skillnaden i inferior parietal lobule aktivering över ämnesgrupper återspeglar främst en skillnad i kontrollgruppernas neurala svar på spel- och kokainvideoband. Den underlägsna parietala lobulen har blivit implicerad i responsinhiberingskomponenter av impulsreglering (Menon et al,. 2001; Garavan et al,. 2006). Resultaten tyder således på att tittarband av olika innehåll (t.ex. beskrivningar av ett socialt sanktionsat beteende (spel) jämfört med en olaglig aktivitet (simulerad kokainanvändning)) är associerad med differentiell aktivering hos kontrollpersoner i en hjärnregion involverad i förmedlande respons hämning.

Tabell 1

Hjärnaktivering i PG och CD jämfört med kontrollpersoner.

Vi undersökte nästa hjärnregioner som är gemensamma för kokainbehov och speluppmuntrar, och hypoteser att vi skulle identifiera hjärnregioner som på liknande sätt har blivit involverade i CD och PG, såsom minskad aktivering av ventralstriatum i belöningsbehandling i påverkan jämfört med kontrollämnen (Reuter et al,. 2005; Pearlson et al,. 2007). För varje ämnesgrupp som visade varje bandtyp genererade vi en t-karta som jämför perioden med scenariot till de genomsnittliga pre- och post-tapens baslinjer. Därefter skapade vi för varje bandtyp t-kartor som visar aktiveringsavvikelser i patientgrupperna genom att kontrastera varje patientgrupp med sin respektive kontroll, vilket alstrar PG-C_PG och CD-C_CD kontraster. Datorgenererade jämförelser vid successiva signifikans tröskelvärden (p<0.005, p<0.01, p<0.02 och p<0.05) gjordes för att identifiera regioner där PG-C_PG och CD-C_CD kontraster visade liknande resultat. Individuell grupp p-kartor användes för att identifiera hjärnregioner som bidrar till dessa fynd. Inga hjärnregioner identifierades med hjälp av denna procedur för missbruk, glada och ledsna band. Eftersom våra tidigare studier visat att den initiala perioden för bandvisning, före den rapporterade starten på motivations- / känslomässigt svar, var förknippat med signifikanta skillnader mellan grupperna i svaren på missbrukets videoband (Wexler et al,. 2001; Potenza et al,. 2003b), utförde vi liknande analyser med inriktning på den ursprungliga perioden av bandvisning jämfört med förbandets baslinje. Denna procedur identifierade flera hjärnregioner (tabell 1b; se figur 1B i det elektroniska tilläggsmaterialet) som visar liknande aktivitetsändringar i kontrasterna mellan beroende och kontrollpersoner under visning av respektive beroendeband och inga regioner identifierades i jämförelser som involverar de sorgliga eller glada banden (ej visade).

Hjärnregionerna som identifierats som att visa vanliga aktiveringsmönster i de missbrukade versus icke-beroende ämnesgrupperna innefattar regioner som bidrar till emotionell och motivativ behandling, belöning utvärdering och beslutsfattande, responsinhibering och resultat i missbruksbehandling. I de flesta fall aktiverades dessa regioner i kontrollämnen men inte i beroende. Relativt minskad aktivering av ventralstriatum observerades hos de beroende patienterna jämfört med kontrollpersoner, i överensstämmelse med resultaten om uppgifter som involverar belöningsbehandling i PG- och CD-ämnesgrupper (Reuter et al,. 2005; Pearlson et al,. 2007). Ventrala komponenter i prefrontal cortex, särskilt den orbitofrontala cortexen, har blivit involverade i behandlingen av belöningar (Schultz et al,. 2000; Knutson et al,. 2003; McClure et al,. 2004) och den laterala regionen antas aktiveras när ytterligare information behövs för att styra beteendemässiga handlingar eller när beslutsfattandet innebär att man undertrycker tidigare belönade svar (Elliott et al,. 2000). Sidoområden av ventral prefrontal cortex, såsom den sämre frontala gyrus, anses också vara av betydelse för responsinhibering och impulskontroll (Chamberlain & Sahakian 2007). Andra hjärnregioner vars aktiveringsmönster särskiljer beroende och icke-beroende ämnen i den föreliggande studien har också blivit involverade i att mediera impulskontroll. I ett Go / NoGo-paradigm med friska försökspersoner aktiverades insula, precuneus och posterior cingulat under felbehandling och orbitofrontal cortex och lingual gyrus under responsinhibering (Menon et al,. 2001). Insulär aktivering bidrar också till medvetna uppmaningar och kan därmed påverka beslutsprocesser i beroende (Craig 2002; Naqvi et al,. 2007). Misslyckandet av missbrukade ämnen för att aktivera dessa regioner i de tidiga stadierna av svar på signaler som tjänar som utlösare kan bidra till dålig självkontroll och efterföljande drogbruk. Dessa resultat har konsekvenser för behandlingsresultat för både PG och narkotikamissbruk. Till exempel har insula skador förknippats med försämrat vadslagningsbeteende som påvisas av att man inte anpassat satsningarna med avseende på odds för att vinna och sålunda kan nedsatt aktivering vara särskilt relevant för PG (Clark et al,. 2008). Posterior cingulate aktivering under visning av kokain videoband var associerad med behandlingsresultat i CD-ämnen, med de som kunde avstå från att visa större aktivering av denna hjärnområde (Kostnad et al,. 2006). Således, även om dessa resultat bör betraktas preliminära med tanke på de relativt små proverna för varje grupp av individer kompletterar fynden den större litteraturen om PG, narkotikamissbruk, impulskontroll och de neurala korrelaten av behandlingsresultatet för narkotikamissbruk. Ytterligare undersökningar som involverar större och mer olika prover behövs för att underbygga och utvidga dessa resultat.

6. Slutsatser och framtida riktningar

Även om betydande framsteg har gjorts i vår förståelse av PG under det senaste decenniet kvarstår stora luckor i vår förståelse av störningen. De flesta biologiska studier hittills har involverat småprover av övervägande eller uteslutande män, vilket ger upphov till oro för att resultaten kan generaliseras, särskilt för kvinnor. Sexskillnader i spelbeteenden har rapporterats både vad gäller typer av spelproblem som är problematiska för kvinnor jämfört med män såväl som för utvecklingsmönster för spelproblem (Potenza et al,. 2001). Exempelvis beskrivs "teleskopande" fenomenet, en process som hänvisar till den förkortade tidsramen mellan initiering och problematiska nivåer av beteendemässigt engagemang, först för alkoholism, senast för DD och senast för problem och PG (Potenza et al,. 2001). Med tanke på sådana kliniskt relevanta skillnader bör undersökningar i PG: s underliggande biologi överväga potentiella påverkan på kön. På samma sätt bör olika stadier av spelpatologien övervägas i biologiska undersökningar, med tanke på de data som föreslår olika involveringar av neurokretsen (t.ex. ventral kontra dorsalstriatum) som beteenden fortskrider från mer roman eller impulsiv till vanliga eller tvångsmässiga (Everitt & Robbins 2005; Chambers et al,. 2007; Belin & Everitt 2008; Brewer & Potenza 2008). Ytterligare överväganden inkluderar impulsivitetens art och dess relation till ICD och substansmissbruk. Det är möjligt att substansanvändning kan leda till mer spel, mer spel kan leda till substansanvändning, eller att gemensamma faktorer som impulsivitet kan bidra till överdriven engagemang i varje domän. Att klargöra dessa möjligheter i djur och verkliga miljöer utgör ett kliniskt och vetenskapligt relevantt mål (Dalley et al,. 2007). Med tanke på att impulsiviteten är en komplex mångfacetterad konstruktion (Moeller et al,. 2001), förstå hur specifika aspekter relaterar till patofysiologier av och behandlingar för PG och narkotikamissbruk är viktigt. Slutligen är PG utan tvekan det bästa som studeras av en grupp av ICD som för närvarande kategoriseras i diagnostiska manualer. Ytterligare forskning behövs i andra ICD-er och deras neurobiologi, förebyggande och behandling, särskilt eftersom dessa störningar är förknippade med markörer av större psykopatologi och verkar för närvarande att bli ofta odiagnostiserade i kliniska inställningar (Grant et al,. 2005).

Erkännanden

fotnoter

Referensprojekt