N-acetylcystein i psykiatri: nuvarande terapeutiska bevis och potentiella verkningsmekanismer (2011)

 FULL STUDI HÄR

J Psykiatri Neurosci. 2011 mars; 36 (2): 78 – 86. 

doi: 10.1503 / jpn.100057

PMCID: PMC3044191

 Copyright © 2011 Canadian Medical Association

Olivia Dean, BSc, PhD, Frank Giorlando, MBBS, BMedSc, och Michael Berk, MBBCh, MMed (Psych), PhD

 Dean, Berk - Mental Health Research Institute, Parkville; Dean, Giorlando, Berk - Institutionen för kliniska och biomedicinska vetenskaper, Barwon Health, University of Melbourne, Geelong; Berk - Youth Health Orygen Research Center, Parkville, och School of Medicine, Fakulteten för hälsa, medicin, omvårdnad och beteendevetenskaper, Deakin University, Geelong, Victoria, Australien

 Korrespondens till: Dr. O. Dean, Mental Health Research Institute, 155 Oak St., Parkville, Victoria, Australien; E-post: [e-postskyddad] '+ reverseAndReplaceString (' ua.gro.htlaehnowrab / ta / daivilo ',' / at / ',' @ ') +' ')} fångst (e) {} // ->

 Mottaget mars 30, 2010; Reviderad juni 2, 2010; Reviderad juni 22, 2010; Godkänd juni 24, 2010.

Abstrakt

Det finns ett expanderande forskningsområde som undersöker fördelarna med alternativ till nuvarande farmakologiska terapier inom psykiatri. N-acetylcystein (NAC) framträder som ett användbart medel vid behandling av psykiatriska störningar. Liksom många terapier är det kliniska ursprunget till NAC långt bort från dess nuvarande användning inom psykiatri. Medan NAC: s mekanismer först börjar förstås, är det troligt att NAC har fördelar utöver att vara en föregångare till antioxidanten, glutation, modulering av glutamatergiska, neurotropiska och inflammatoriska vägar. Denna översikt beskriver den aktuella litteraturen om användning av NAC vid störningar inklusive missbruk, tvångs- och groomstörningar, schizofreni och bipolär störning. N-acetylcystein har visat lovande resultat i populationer med dessa störningar, inklusive de i vilka behandlingseffekten tidigare har varit begränsad. Den terapeutiska potentialen för denna acetylerade aminosyra börjar dyka upp inom området psykiatrisk forskning.

Historisk användning av N-acetylcystein

N-acetylcystein (NAC) har använts som en antioxidant föregångare till glutation (y-glutamylcysteinylglycin; GSH) vid behandling av överdosering av paracetamol i mer än 30 år.1 När mer förstås om NAC: s handlingar har de kliniska tillämpningarna också breddats. N-acetylcystein används nu allmänt som en mukolytisk och vid behandling av HIV, och den har rapporterat effekt vid kronisk obstruktiv lungsjukdom och kontrastinducerad nefropati.2 Speciellt för hjärnstörningar har NAC testats med viss effekt hos patienter med Alzheimers sjukdom.3 Den nuvarande översynen kommer att undersöka NAC: s roll i behandlingen av psykiatriska tillstånd och de möjliga mekanismerna för nytta för dessa störningar.

Roll vid oxidativ homeostas

Användningen av NAC för att återställa GSH-nivåer är väl etablerad (Fig 1). Glutation är den primära endogena antioxidanten. Glutathione neutraliserar reaktivt syre- och kvävearter från cellen genom både direkt och indirekt rensning. Som den vanligaste och allestädes närvarande antioxidanten är det ansvaret för att bibehålla den oxidativa balansen i cellen. Detta sker genom både direkt avlägsnande av reaktiva arter genom bildning och nedbrytning av addukter och katalyseras också av glutationperoxidas (GPx) i en nikotinamid-adenindinukleotidfosfat (NADPH) -beroende reaktion. Det resulterande oxiderade glutationet reduceras sedan med glutationreduktas för att börja cykeln igen.4 Gliaceller innehåller mycket högre nivåer av GSH än neuronala celler och stödjer neuronal GSH-produktion. Astrocyter frisätter GSH i det extracellulära utrymmet och γ-glutamyltranspeptidas avbryter GSH till en cystein-glycin-dipeptid och glutamat. Dipeptiden hydrolyseras till glycin och cystein, och alla 3-aminosyror är sedan tillgängliga för neuronal GSH-syntes. Neuronal GSH-produktion tros huvudsakligen medieras av astrocytisk GSH-frisättning, och astrocytisk GSH-produktion är hastighetsbegränsad av cystein och enzymet glutamat-cysteinligas.4,5

 

   

 

Fig 1 

Mekanismer för verkan av N-acetylcystein (NAC). Uppifrån och ned: ökad aktivitet av cystin-glutamat-antiporter resulterar i ökad aktivering av metabotropa glutamatreceptorer på hämmande neuroner och underlättar vesikulär dopaminfrisättning; (Mer …)

 Förutom att tillhandahålla cystein för GSH-produktion har NAC visat sig rensa oxidanter direkt, särskilt reduktionen av hydroxylradikalen, · OH och hypoklorsyra.6

Oral administration av GSH enbart återställer inte tillräckligt med GSH-nivåer. Det hydrolyseras snabbt av levern och tarmen,7 och penetrering genom blod-hjärnbarriären är dålig. På liknande sätt har oral administration av L-cystein också visat sig ha liten effekt på GSH-nivåer i hjärnan på grund av första-pass metabolism.8-10 Oral NAC-administration resulterar i ökade plasmasysteinnivåer, vilket i slutändan leder till ökningar i plasma GSH.11,12 N-acetylcystein har visat sig framgångsrikt penetrera blod-hjärnbarriären och höja GSH-nivåer i hjärnan i djurmodeller,13-15 vilket kan vara relevant för psykiatri där förändringar i GSH-hjärnan och andra redoxvägar har visats.

Interaktion med inflammatoriska mediatorer

Förändringar i pro- och antiinflammatoriska cytokiner, inklusive interleukin (IL) -6, IL-1β och tumörnekrosfaktor (TNF) –a, har rapporterats i populationer med depression, och i mindre utsträckning, bipolär störning och schizofreni.16,17 Dessa inflammatoriska cytokiner bidrar potentiellt till den underliggande patofysiologin av dessa störningar. N-acetylcystein har visat sig ha antiinflammatoriska egenskaper (Fig 1) som är kopplade till oxidativa vägar, som kan ge en annan potentiell verkningsmekanism till fördelarna med NAC i psykiatri.

N-acetylcystein har visat sig minska IL-6-nivåer hos hemodialyspatienter,18 även om ingen förändring i dessa nivåer rapporterades efter NAC-behandling i en råttmodell av traumatisk hjärnskada.19 Omvänt minskade ökade nivåer av TNF-a och IL-1P efter NAC-behandling i råttmodeller av både traumatisk hjärnskada och fokal cerebral ischemi.19,20 N-acetylcystein har också visat sig förbättra resultaten i lipopolysackaridmodeller av inflammation. Förbehandling med NAC förhindrade oxidativ stress och förlust av långvarig potentiering efter exponering för prenatal inflammation.21 Vidare resulterar lipopolysackaridbehandling i inhiberad oligodendroglial cellutveckling och myelinering som dämpas genom NAC-administration i blandade gliac-kulturer hos råtta.22

Minskningarna av inflammatoriska cytokiner genom NAC-behandling kan vara en potentiell mekanism genom vilken NAC modulerar symtomen på psykiatriska störningar. Detta kan vara direkt associerat med den inflammatoriska vägen, eller arbeta genom oxidativa processer associerade med inflammation. Ytterligare forskning krävs för att belysa dessa mekanismer.

Effekter på neurotransmission

Glutamat

 Förutom effekterna på oxidativ balans har förändringar i cysteinnivåer också visats modulera neuro-transmittervägar, inklusive glutamat och dopamin (DA; Fig 1).23,24 Cystein hjälper till att reglera neuronalt intra- och extracellulärt utbyte av glutamat genom cystin-glutamat-antiporter. Medan denna antiporter är allestädes närvarande i alla celltyper, är den i hjärnan företrädesvis lokaliserad på gliaceller.25 Dimeren, cystin, tas upp av astrocyter och byts mot glutamat, som släpps ut i det extracellulära utrymmet. Detta fria glutamat tycks stimulera hämmande metabotropa glutamatreceptorer på glutamatergiska nervterminaler och därmed minska den synaptiska frisättningen av glutamat.26 Med tanke på denna relation kan mängden cystein i systemet såväl som feedback via GSH-produktion av neuroner direkt reglera mängden glutamat som finns i det extracellulära utrymmet. Vidare har GSH själv visat sig öka hjärnans N-metyl-d-aspartatreceptorsvar på glutamat hos råttor.27,28 Förändringar i nivåerna av neuronal GSH kan inte bara förändra tillgängliga glutamatnivåer, utan har också direkta konsekvenser för glutamatergisk funktion.

 dopamin

 Förutom att modulera glutamatnivåer genom cystin-glutamat-antiporter, har NAC också visat sig förändra DA-frisläppande. Efter amfetaminbehandling för att rota striatala skivor har NAC visat sig underlätta frisikulär DA-frisättning vid låga doser i striatal neuroner och hämma frisättning vid millimolära koncentrationer.29 Hos apor har NAC visat sig skydda mot minskningar i DA-transporternivåer efter upprepad metamfetaminadministrering,30 vilket föreslår en mekanism varigenom ökad DA-frisättning underlättades i den tidigare studien. Glutathione har också visat sig öka glutamat-agonist-framkallade DA-frisläppande i mus-striatala neuroner.23

Används inom psykiatri

 Det finns en växande mängd litteratur som undersöker användningen av NAC vid behandling av psykiatrisk sjukdom. Det finns provisoriska bevis på den potentiella nyttan av NAC vid ett brett spektrum av störningar. Många av dessa störningar har begränsade behandlingsalternativ eller suboptimala resultat med nuvarande behandlingar. Den aktuella översynen beskriver den kliniska användningen av NAC i psykiatri (sammanfattning i Tabell 1).

 

 Tabell 1 

Sammanfattning av kliniska resultat av N-acetylcystein (NAC) -behandling vid psykiatrisk sjukdom

 Addiction

 Det finns ett överflöd av litteratur som påverkar missbruk av glutamatergiska avvikelser.47,48 På senare tid dyker upp data som tyder på en roll av oxidativ stress i patofysiologin för missbruk till missbruk.32,49-51 Forskning har undersökt moduleringen av glutamatergiska vägar av NAC i prekliniska modeller.52,53 N-acetylcystein har visat sig vända nedgången i cystin-glutamatutbyte genom cystin-glutamat-antiporter och därmed hjälpa till att återställa glutamatergiska vägar i beroende.32,52 Dessa egenskaper har gjort det till en potentiell möjlighet för behandling av missbruk. Mycket av följande litteratur är baserad på små kliniska prövningar, icke-gränsade kohorter eller fallrapporter, men är tillräckligt lovande för att föreslå behovet av större väl utformade studier.

Marihuanaberoende

En ny studie av Gray och kollegor31 undersökte användningen av NAC (2400 mg / d) i en öppen etikettstudie av 24-beroende marijuana-användare som rapporterade intresse för att minska deras användning. Efter behandling rapporterade användarna minskningar i dagar / vecka användning och "antal träffar." Omvänt förändrade urin cannabinoidåtgärder inte signifikant under behandlingsperioden, även om författarna uppger att urin cannabinoidnivåer i 13 användare förblev högre än detekteringsområdet av testet, vilket ger tvetydiga resultat angående minskningar i användning. Förutom den totala användningen rapporterades minskningar av rapporterad tvång, känslomässighet och målmedvetenhet beträffande användning av marijuana (mätt med Marijuana Craving Questionnaire), vilket återspeglade en förbättring av 3 i 4-domänerna på skalan.31

Nikotinberoende

N-acetylcystein har också undersökts som en behandling för nikotinberoende. Förutom modulering av glutamat för att minska begär och belöningsbeteenden kan NAC ha en roll som en antioxidant i en störning där oxidativ stress är markerad. Det har gjorts 1 placebokontrollerad studie (n = 29) som undersökte 2400 mg / dag av NAC som en behandling för upphörande av tobak.32 Denna studie registrerade deltagarnas betyg av användning och begär samt biokemiska åtgärder för att bekräfta rapporterad användning. Det var ingen signifikant skillnad i antalet rökte cigaretter eller kolmonoxidnivåer mellan NAC och placebogrupper. Vidhäftning och biverkningar av behandlingen rapporterades inte. Författarna noterade att alkohol var ett betydande kovariat, och efter borttagandet av 2-utskärare baserade på alkoholkonsumtion och resulterande nikotinanvändning fanns det bara en post hoc-trend mot minskat antal cigaretter som röktes i NAC-gruppen, och detta stämde inte med minskade kolmonoxidnivåer. På grund av att deltagarna utesluts från analysen och provets variation i termer av främmande faktorer såsom alkoholanvändning, var provstorleken för denna studie för liten för att göra slutgiltiga slutsatser.

Det finns en annan småskalig studie som specifikt inkluderade rökare som inte planerade att sluta som undersökte biomarkörer hos rökare efter NAC-behandling.33 Resultatet av studien var att bedöma effekterna av NAC på de skadliga biofysiska aspekterna av rökning. Deltagarna tilldelades slumpmässigt till placebo- eller NAC-grupper (1200 mg / d) och behandlades under 6 månader. Studien fann att det i NAC-gruppen fanns minskningar i lipofila DNA-addukter mellan baslinjen och slutpunkten. Även 8-OH-dG-nivåerna minskade både mellan baslinjen och slutpunkten och jämfördes med placebogruppen. Dessa data indikerar en minskning av DNA-skador under studiens gång. Dessutom fanns ett minskat antal mikrokärnor närvarande i oral slemhinna i NAC-gruppen efter behandling jämfört med baslinjen.

kokainberoende

I en liten övergångsstudie (n = 13), utformad för att bestämma tolerabilitet och säkerhet, fick deltagare (som för närvarande avstår från kokainanvändning) 2400 mg NAC eller placebo under 2 dagar.34 Fyra dagar senare korsades deltagarna till den alternativa armen. Medan det inte skedde någon förändring mellan grupper i minskning av begär jämfört med placebo, visade analysen inom gruppen att NAC-gruppen hade en signifikant minskning av begär, uttag och självrapporterad användning jämfört med baslinjen, vilket inte sågs i placebo grupp. Medan denna studie inte syftade till att undersöka effektiviteten, hittades en signal som gav några bevis för att motivera ytterligare forskning.

I en uppföljningsstudie behandlades ett liknande prov med 2400 mg NAC.35 Resultaten av denna studie visade att baserat på cue-reaktivitet objektglas, NAC minskade önskan och intresset för kokain, och också minskade mängden tid som spenderas på att titta på de kokainrelaterade objektglas.

Efter dessa studier genomförde denna forskargrupp en större öppen etikettstudie av NAC med 3-doser under 4 veckor.36 Ursprungligen fick 8 deltagare 1200 mg / dag NAC. Efter upprättandet av tolerabilitet vid denna dos fick ytterligare 9-deltagare 1800 mg / dag NAC och slutligen fick 6-deltagare 3600 mg / dag NAC. Även om det inte är statistiskt signifikant, fann denna studie minskningar av mängden som spenderades på kokain, antalet dagar med användning och förbättringar baserat på bedömningen av selektiv svårighetsgrad av kokain. Forskarna noterade att denna studie var underpowered och krävde en placebokontrollerad design för att göra konkreta påståenden angående effektiviteten av NAC vid behandling av kokainberoende. Med tanke på dessa resultat krävs större väl utformade försök.

Patologiskt spelande

I en öppen etikettstudie med deltagare av 29 med ett bekräftat patologiskt beroende av spel, beviljade Grant och kollegor37 administrerad 1800 mg (titrerad dos) NAC under 8 veckor. En randomiserad studie av 13-svarare genomfördes sedan under följande 6 veckor (konstant dos av 1800 mg / kg NAC jämfört med placebo). Under den öppna studien upplevde deltagarna i 16 betydande minskningar av spelbeteendet. Av dessa gick 13 med på att delta i den randomiserade studien. Efter ytterligare 6 veckor av NAC-behandling ansågs 83% av NAC-gruppen fortfarande som svarande, med endast 28% i placebogruppen.

Tvångssyndrom

Likheter finns bland hjärnregioner som är inblandade i missbruk och tvångssyndrom (OCD), inklusive nucleus accumbens och anterior cingulate cortex.54,55 Det har rapporterats om oxidativ stress i populationer med OCD, inklusive ökad lipidperoxidation;56-59 minskad E-vitamin,58 katalas, GPx och selen;59 ökat superoxiddismutas;59 och förändringar i den totala oxidativa statusen.60 Vissa av dessa förändringar har kopplats till svårighetsgraden av symptom.57,59

Standardlinjeterapier för OCD inkluderar generellt en kombination av serotoninåterupptagshämmare (SRI) och psykoterapi. Det finns viss effekt med denna behandlingsregim, men upp till 20% av individer med OCD är behandlingsresistenta och har liten nytta.61 Det finns några bevis som tyder på glutamatergiska avvikelser hos individer med OCD; emellertid krävs ytterligare karaktärisering för att bestämma om detta är en primär, kausal effekt eller en biprodukt av hypermetabolism och förändrad neurotransmission i andra vägar.62

För närvarande finns det bara 1 fallrapport om användningen av NAC hos patienter med OCD.38 Denna rapport visade anmärkningsvärda fördelar hos en individ som var behandlingsfast. Deltagaren upplevde delvis nytta av behandling med fluvoxamin och fortsatte fluvoxamin under en 13-veckors studie av 3 g NAC (inklusive dostitrering till 3 g). Under rättegången förbättrades deltagaren på både Yale – Brown Obsessive Compulsive Scale och Hamilton Rating Scale for Depression-poäng. Fortsatt behandling med fluvoxamin och NAC ledde till dramatiska förbättringar i kontrollen av tvångstvätt och tvångstankar.

Trikotillomani och grooming störningar

Ett spektralt förhållande mellan OCD och trikotillomani (TTM) beskrivs och det rapporteras effekten av SRI i TTM, liksom med OCD.63 Reaktionen på behandling med SRI hos individer med TTM är emellertid inkonsekvent.64 Jämförelser mellan TTM och beroendeframkallande störningar har också gjorts, med tanke på att impulsivitet och dysfunktionella belöningsvägar kan vara verksamma vid båda typerna av störningar, och det har varit en viss fördel med att behandla TTM med opioidantagonister.65 Trikotillomani kan ha en heterogen natur, med en undergrupp som är mer lik OCD och en annan undergrupp som liknar beroende.66 Två fallstudier antydde fördelarna med NAC-behandling hos individer med TTM.39 Den första involverade en 28-årig man och den andra en 40-årig kvinna. Dessa författare rapporterade att 1800 mg NAC (titrerat under en period av flera veckor) förbättrade hårdragningen.

Det har gjorts 1 dubbelblind, placebokontrollerad studie av NAC för behandling av TTM.40 I denna studie gavs 50 individer (45 kvinnor och 5 män) 1200 mg NAC eller placebo under 6 veckor, följt av ytterligare 6 veckor 2400 mg NAC eller placebo. Hälften av provet tog samtidigt medicinering, inklusive SRI: er, serotonin-noradrenalinåterupptagshämmare och stimulanter. Fyra deltagare genomgick psykoterapi. N-acetylcystein administrerades i kombination med dessa behandlingar. Under studiens gång befanns NAC-behandling minska symtomen på TTM jämfört med placebo. De flesta (88%) av deltagarna slutförde 12-veckastudien. Effekterna av behandlingen sågs vid vecka 9 och fortsatte under resten av studien. Sammantaget tycktes NAC vara effektiv vid behandlingen av TTM.

Förutom TTM tyder lovande preliminära resultat på behovet av kontrollerade studier av andra grooming störningar, inklusive nagelbita och hudplockning.39,41 En fallrapport publicerades om en individ med både TTM- och spikbettbeteenden, i vilka nagelbett upphörde efter 9 veckors NAC-behandling.39 Deltagaren återkallade efter ett stopp i behandlingen, men återupptagande av NAC resulterade i en remission av symtom.39 Ett serendipitöst konstaterande av nyttan med NAC-behandling vid minskning av spikbita i en studie som huvudsakligen undersökte NAC (2000 mg / d) vid behandling av humörstörningar har rapporterats.41 Tre deltagare som tog NAC rapporterade signifikanta minskningar av nagelbiten under 6-månadens behandlingsförlopp. Alla 3-deltagare avstod fortfarande från spikbitar 1 månad efter avslutandet av NAC.

Slutligen finns det en fallrapport om hudplockning och NAC-behandling.39 Hos en kvinna som inte fick farmakologiska ingrepp administrerades 600 mg / dag NAC. Under de efterföljande 4-veckorna ökades dosen till 1800 mg / dag, varefter både trång och faktiskt beteende beträffande hudplockning hade övergivits fullständigt.

Schizofreni

Dopaminergiska avvikelser har historiskt sett varit i förgrunden som forskningsmål för schizofreni, även om alla andra stora neurotransmitter-system, inklusive y-aminobutyric acid, serotonin, acetylkolin, glutamat och noradrenalin också har varit inblandade.65 Ökad dopaminerg metabolism i striatum har rapporterats. Detta hyperdopaminergiska tillstånd har visat sig omvänt korrelera med hypodopaminergia i det prefrontala cortex. Dessa förändringar tros förmedla förändringar i verkställande funktion och många av de positiva symtomen på störningen.

Hos populationer med schizofreni har rapporterats dysfunktion i glutamatmetabolismen och minskade glutamatnivåer i den pre-frontala cortex.68 Tillsatsen av cystein har visat sig modulera glutamatnivåer genom glutamat – cystinutbyte, och GSH har visat sig modulera bindningen av glutamat till N-metyl-d-aspartatreceptorer.69 N-acetylcystein kan vara fördelaktigt vid behandling av schizofreni genom att rikta in både oxidativ stress och glutamatergisk dysfunktion, vilket antyder att fenotypen är ett resultat av interaktioner mellan flera neurotransmittervägar70 som interagerar med oxidativa och inflammatoriska system, som dessutom är inblandade i störningen.

Det finns en expanderande mängd bevis som antyder att oxidativ stress uppstår hos individer med schizofreni, och det finns samband mellan oxidativ stresssymptomens svårighetsgrad och diagnostisk subtyp.45,71-74 Huruvida effekterna är synkrona med förändrad neurotransmission eller resultatet av dessa avvikelser kräver ytterligare forskning. Bevis för en roll av oxidativ stress i populationer med schizofreni inkluderar polymorfismer i viktiga GSH-vägar och förändrade nivåer av antioxidanter (med korrelationer mellan nivåer och svårighetsgrad av symtom).75 Oxidativ stress kan leda till förändringar i lipidmembran, mitokondriell dysfunktion och förändringar av DNA och proteiner. Hos individer med schizofreni tros det att även om det finns få förändringar i neuronala cellkroppar, kan samband och dendritisk groddning påverkas. Detta är en potentiell mekanism genom vilken oxidativ stress är involverad i denna störning. På liknande sätt har förändringar i mitokondriell funktion rapporterats och kopplingen till energiproduktion kan ge en ledtråd till den underliggande patologin för schizofreni. Dessutom börjar man identifiera kopplingar mellan oxidativ stress och neurotransmission vid psykiatriska sjukdomar.

En storskalig studie som undersöker NAC som en kompletterande terapi för schizofreni har genomförts,42 som använde en 1000 mg, två gånger dagligen (jämfört med placebo) utöver befintlig medicinering under 6 månader. Sammantaget deltog 140 deltagare i denna dubbelblinda, placebokontrollerade, randomiserade studie. Av dessa slutförde 60% 6-månaders behandlingsstudie. Förbättringar sågs i de negativa symtomen, mätt på skalan positiva och negativa symptom. Vidare rapporterades också förbättringar av den globala funktionen och förbättrade onormala rörelser, särskilt akathisia. Dessa effektstorlekar var måttliga och förbättringar förlorades 1 månad efter avslutad behandling. Detta prov ansågs behandlingsbaserat, med den genomsnittliga sjukdomens varaktighet 12 år och mer än 60% av deltagarna medicinerade med clozapin. Med tanke på detta är resultaten av tillsatsen av NAC anmärkningsvärda. Vanliga gastrointestinala biverkningar rapporterades; NAC- och placebogrupperna skilde sig dock inte statistiskt.

Dessa fynd stöds vidare av kvalitativ analys av deltagarnas data. I denna rapport, med användning av en ny metodik, utfördes kvalitativ analys av patientrapporter och observationer av kliniker på ett förblindat sätt, och NAC- och placebogrupperna jämfördes. Framväxande teman visade att deltagare behandlade med NAC visade förbättringar i insikt, egenvård, social interaktion, motivation, vilja, psykomotorisk stabilitet och stabilisering av humör.76 I en delmängd av den primära studien tycktes NAC modulera auditiv sensorisk bearbetning, mätt med användning av felanpassningsnegativitet, en markör för glutamatergisk funktion och en endofenotyp av psykos. Jämfört med friska kontroller visades individer med schizofreni ha minskat missanpassnings negativitet vid baslinjen. Efter 8 veckors NAC-behandling (2000 mg / d), visade sig missanpassningsnegativiteten förbättras avsevärt.12 En ny fallrapport har också visat betydande förbättringar av symtom efter 600 mg / dag NAC hos en ung kvinna med behandlingsresistent schizofreni. Uppgifter om den totala behandlingslängden tillhandahålls dock inte.43

Bipolär sjukdom

Förändringar i oxidativ metabolism har också beskrivits i populationer med bipolär störning.61,77 I likhet med schizofreni har ändringar i antioxidantnivåer, ökade markörer för lipidperoxidation och proteinkarbonylering rapporterats. Dessa förändringar verkar vara relaterade till tillstånd, särskilt i mani, där ökad oxidativ stress verkar vara uppenbar. Detta överensstämmer med rapporter om hyperdopaminerge tillstånd under maniska episoder.46 Dessutom har kopplingar mellan oxidativ status och sjukdomens varaktighet också hittats.78

En dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie av NAC hos 75-deltagare med bipolär störning genomfördes.44 Denna 6-månadersstudie involverade tillsatsen av 2000 mg / d NAC eller placebo till behandling som vanligt. Under 6-månadersperioden var det ingen skillnad mellan grupper i bortfallshastigheter, med 64% av det totala provet som slutförde försöket. Betygsresultat på Montgomery – Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) och Bipolar Depression Rating Scale visade stora minskningar av depressiva symtom (cirka 9-poäng på MADRS mellan NAC och placebogrupper i slutpunkten). Akin till schizofreniförsöket sågs förbättringar på globala förbättringar, svårighetsgrad och funktionsskalor; emellertid var dessa effekter proportionellt större, med stora effektstorlekar på de flesta mått. Återigen, efter avslutande av NAC-behandlingen, fanns det en konvergens med poäng mellan NAC- och placebogrupperna, vilket visade en förlust av nytta efter utspolning.

Diskussion

N-acetylcystein verkar vara lovande vid behandling av flera psykiatriska störningar. Många av de diskuterade psykiatriska störningarna har visat endast preliminära uppgifter om NAC: s effekt i deras behandling, och ytterligare forskning krävs. Emellertid verkar NAC vara ett lovande terapeutiskt mål och tillhandahåller ett fönster av behandlingsmöjligheter inom ett område där nuvarande behandlingar är begränsade eller har förblivit suboptimala.

Den uppenbara bristen på specificitet av NAC i initiala studier är spännande och antyder att det kan vara riktade vägar som är vanliga över störningar; oxidativ stress verkar vara ett ganska ospecifikt fynd i en rad psykopatologier, och dysregulering av glutamat, inflammatoriska vägar och DA rapporteras på liknande sätt allmänt. Med tanke på att de nuvarande diagnossystemen är fenomenologiskt baserade, och att ingen annan medicinsk gren är fenomenologi och patofysiologi linjärt kopplade, kan detta spegla en inneboende begränsning av vårt klassificeringssystem. Detta belyses av det faktum att det finns en omfattande överlappning av andra behandlingar och biomarkörer över störningar. Eftersom bevismaterialet för närvarande är provisoriskt för många störningar, eftersom bevisbasen expanderar, är det möjligt att effekten verkar vara större i vissa områden än andra. Dessutom kvarstår den exakta dosen NAC definitivt. Dosundersökningsstudier kan avslöja större effekt vid högre doser eller lika effektivitet vid lägre doser. Medan NAC: s tolerabilitet verkar godartad, måste det betonas att det inte finns någon omfattande bevisbas med längre tids användning. Vissa biverkningar, såsom lunghypertoni, rapporteras i mycket högdjursstudier av djur, men har inte setts i mänskliga studier.79 Medan NAC verkar vara antiepileptiskt vid låga doser.80 anfall rapporteras vid överdosering.81 Vaksamhet är nödvändig.

Med tanke på att många av dessa störningar har många interaktiva potentiella patofysiologiska vägar, krävs ytterligare forskning för att bestämma hur NAC utövar fördelar. Biomarkör och neuroimaging plattformar har kapacitet att belysa dessa problem. Vid störningar såsom beroende har glutamat varit den främsta kandidaten för verkningsmekanismen, medan GSH-hypotesen vid schizofreni och humörstörningar har varit den som har förklarats för att förklara NAC: s verkningsmekanism. Med tanke på interaktionen mellan glutamat, den vanligaste neurotransmitteren och andra neurotransmittervägar, inklusive DA och serotonin, kan emellertid individer med störningar såsom depression och schizofreni dra nytta av indirekt modulering av dessa vägar genom förändringar i glutamatergisk funktion. En vanlig koppling i behandlingseffektivitet kan vara oxidativ stress, som har visat sig förändras i de flesta av dessa störningar. När det gäller kokainberoende har emellertid den flesta forskningen med fokus på verkningsmekanismer inneburit modulering av cystin-glutamat-antiporter av NAC som den mest troliga orsaken till nytta.26,82,83 Medan det finns likheter mellan dessa störningar med förändringar av oxidativ biologi och neurotransmission och förändringar i glutamatberoende långvarig potentiering och neuronal plasticitet.84 kanske heterogeniteten hos de underliggande patologierna, särskilt i hjärnregioner som är inblandade, kan leda till uppenbarelsen av olika handlingar av NAC beroende på störningen.

På liknande sätt kan moduleringen av inflammatoriska vägar också spela en roll i fördelarna som ses efter NAC-behandling. Inflammationens roll vid depression har fått den största uppmärksamheten; emellertid är inflammatoriska vägar involverade i etiologin för andra störningar, såsom schizofreni. Liksom med de atypiska antipsykotika, som har nya data som visar en mångfald av verkningsmekanismer, inklusive på inflammation,85 hjärnavledd neurotrofisk faktor86 och oxidativ stress,87 effektivitet kan visa sig vara en summativ interaktion av effekter på olika vägar.

Sammantaget innebär detta osannolika terapeutiska verktyg nya vägar som livskraftiga terapeutiska mål. Detta öppnar vägen för utveckling av andra rationella, hypotesbaserade terapier. Att NAC verkar säkert, tolerabelt och prisvärd och är lättillgängligt ökar dess intresse.

fotnoter

Tävlande intressen: Detta arbete stöds delvis av ett bidrag från Australian National Health and Medical Research Council (OD och MB, NHMRC No. 509109) och ett Melbourne Research Scholarship (FG) till University of Melbourne. Dr. Berk förklarar att han varit konsult för AstraZeneca, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Janssen Cilag och Servier; hans institution har fått bidrag från Stanley Medical Research Institute, MBF, National Health and Medical Research Council, Beyond Blue, Geelong Medical Research Foundation, Bristol Myers Squibb, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Organon, Novartis, Mayne Pharma och Servier; han har fått honoraria från Astra Zeneca, Eli Lilly, Janssen Cilag, Lundbeck, Pfizer, Sanofi Synthelabo, Servier, Solvay och Wyeth; och han har resefinansiering från Janssen Cilag, Astra Zeneca, Wyeth och Pfizer.

 Bidragsgivare: Drs. Dean och Berk designade studien. Dr. Dean förvärvade uppgifterna och analyserade dem med Drs. Giorlando och Berk. Alla författare skrev och granskade artikeln och godkände publiceringen.

 referenser

 

1. Scalley RD, Conner CS. Acetaminophen-förgiftning: en fallrapport om användning av acetylcystein. Am J Hosp Pharm. 1978; 35: 964-7 [.PubMed]

 

2. Dodd S, Dean O, Copolov DL, et al. N-acetylcystein för antioxidantterapi: farmakologi och klinisk användbarhet. Expert Opin Biol Ther. 2008; 8: 1955-62 [.PubMed]

 

3. Adair JC, Knoefel JE, Morgan N. Kontrollerad studie av N-acetylcystein för patienter med trolig Alzheimers sjukdom. Neurologi. 2001; 57: 1515-7 [.PubMed]

 

4. Dringen R, Hirrlinger J. Glutathione vägar i hjärnan. Biol Chem. 2003; 384: 505-16 [.PubMed]

 

5. Meister A. Glutathione, askorbat och cellskydd. Cancer Res. 1994; 54 (Suppl): 1969s-75s [.PubMed]

 

6. Aruoma OI, Halliwell B, Hoey BM, et al. Antioxidantverkan av N-acetylcystein: dess reaktion med väteperoxid, hydroxylradikal, superoxid och hypoklorsyra. Gratis Radic Biol Med. 1989; 6: 593-7 [.PubMed]

 

7. Witschi A, Reddy S, Stofer B, et al. Systemisk tillgänglighet av oral glutation. Eur J Clin Pharmacol. 1992; 43: 667-9 [.PubMed]

 

8. Vina J, Reginald H, Krebs HA. Underhåll av glutationinnehållet i isolerade hepatocyter. Biochem J. 1978; 170: 627 – 30. [PMC gratis artikel][PubMed]

 

9. Sjodin K, Nilsson E, Hallberg A, et al. Metabolism av N-acetyl-L-cystein. Vissa strukturella krav för deacetylering och konsekvenser för den orala biotillgängligheten. Biochem Pharmacol. 1989; 38: 3981-5 [.PubMed]

 

10. Borgström L, Kågedal B. Dosberoende farmakokinetik av N-acetylcystein efter oral dosering till människa. Biopharm Drug Dispos. 1990; 11: 131-6 [.PubMed]

 

11. Holdighet MR. Klinisk farmakinetik för N-acetylcystein. Clin Pharmacokinet. 1991; 20: 123-34 [.PubMed]

 

12. Lavoie S, Murray MM, Deppen P, et al. Glutathion-prekursor, N-acetylcystein, förbättrar negativitet i missanpassning hos schizofrenipatienter. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 2187-99 [.PubMed]

 

13. Neuwelt EA, Pagel MA, Hasler BP, et al. Terapeutisk effekt av aortadministrering av N-acetylcystein som kemisk skydd mot benmärgstoxicitet efter intrakarotidadministrering av alkylatorer, med eller utan glutationutarmning i en råttmodell. Cancer Res. 2001; 61: 7868-74 [.PubMed]

 

14. Dean O, van den Buuse M, Copolov D, et al. N-acetylcystein hämmar utarmning av glutationnivåer i hjärnan hos råttor: implikationer för schizofreni [abstrakt] Int J Neuropsychopharmacol. 2004; 7 (S1): 262.

 

15. Farr SA, Poon HF, Dogrukol-Ak D, et al. Antioxidanterna alphalipoic acid och N-acetylcystein reverserar minnesnedsättning och oxidativ stress i hjärnan hos åldriga SAMP8-möss. J Neurochem. 2003; 84: 1173-83 [.PubMed]

 

16. Drexhage RC, Knijff EM, Padmos RC, et al. Det mononukleära fagocytsystemet och dess cytokininflammatoriska nätverk vid schizofreni och bipolär störning. Expert Rev Neurother. 2010; 10: 59-76 [.PubMed]

 

17. Dinan TG. Inflammatoriska markörer vid depression. Curr Opin Psychiatry. 2009; 22: 32-6 [.PubMed]

 

18. Nascimento MM, Suliman ME, Silva M, et al. Effekt av oral N-acetylcysteinbehandling på plasmainflammatoriska och oxidativa stressmarkörer hos peritonealdialyspatienter: en placebokontrollerad studie. Perit Dial Int. 2010; 30: 336-42 [.PubMed]

 

19. Chen G, Shi J, Hu Z, et al. Hämmande effekt på cerebralt inflammatoriskt svar efter traumatisk hjärnskada hos råttor: en potentiell neurobeskyttande mekanism för N-acetylcystein. Medlar Inflamm. 2008; 2008: 716458. [PMC gratis artikel][PubMed]

 

20. Khan M, Sekhon B, Jatana M, et al. Administration av N-acetylcystein efter fokal cerebral ischemi skyddar hjärnan och minskar inflammation i en råttmodell av experimentell stroke. J Neurosci Res. 2004; 76: 519-27 [.PubMed]

 

21. Lante F, Meunier J, Guiramand J, et al. Sen N-acetylcysteinbehandling förhindrar de underskott som induceras i avkomman av dammar som utsätts för en immunstress under graviditeten. Hippocampus. 2008; 18: 602-9 [.PubMed]

 

22. Paintlia MK, Paintlia AS, Khan M, et al. Modulering av peroxisomproliferator-aktiverad receptor-alfa-aktivitet med N-acetylcystein dämpar hämning av oligodendrocytutveckling i lipo-polysackarid stimulerade blandade glialkulturer. J Neurochem. 2008; 105: 956-70. [PMC gratis artikel][PubMed]

 

23. Janaky R, Dohovics R, Saransaari P, et al. Modulering av [3H] -dopaminfrisättning genom glutation i mus-striatala skivor. Neurochem Res. 2007; 32: 1357-64 [.PubMed]

 

24. Himi T, Ikeda M, Yasuhara T, et al. Oxidativ neuronal död orsakad av hämning av glutamatupptag i odlade hippocampala neuroner. J Neurosci Res. 2003; 71: 679-88 [.PubMed]

 

25. Baker DA, Xi ZX, Shen H, et al. Ursprunget och neuronal funktion av in vivo nonsynaptiskt glutamat. J Neurosci. 2002; 22: 9134-41 [.PubMed]

 

26. Moran MM, McFarland K, Melendez RI, et al. Cystin / glutamatutbyte reglerar metabotropisk glutamatreceptor-presynaptisk hämning av excitatorisk överföring och sårbarhet för kokainsökande. J Neurosci. 2005; 25: 6389-93. [PMC gratis artikel][PubMed]

 

27. Ogita K, Kitago T, Nakamuta H, et al. Glutation-inducerad hämning av Na + -beroende och -beroende bindningar av L- [3H] glutamat i råttahjärnan. Life Sci. 1986; 39: 2411-8 [.PubMed]

 

28. Varga V, Jenei Z, Janaky R, et al. Glutathione är en endogen ligand av N-metyl-D-aspartat (NMDA) av råttor och 2-amino-3-hydroxi-5-metyl-4-isoxazolepropionat (AMPA) -receptorer. Neurochem Res. 1997; 22: 1165-71 [.PubMed]

 

29. Gere-Paszti E, Jakus J. Effekten av N-acetylcystein på amfetamin-medierad dopaminfrisättning i råttala hjärnstriatala skivor genom jon-par omvänd fas högeffektiv vätskekromatografi. Biomed Chromatogr. 2009; 23: 658-64 [.PubMed]

 

30. Hashimoto K, Tsukada H, Nishiyama S, et al. Effekter av N-acetyl-L-cystein på reduktion av hjärndopamintransportörer i apa behandlade med metamfetamin. Ann NY Acad Sci. 2004; 1025: 231-5 [.PubMed]

 

31. Gray KM, Watson NL, Carpenter MJ, et al. N-acetylcystein (NAC) hos unga marijuana-användare: en öppen etikett pilotstudie. Am J Addict. 2010; 19: 187-9. [PMC gratis artikel][PubMed]

 

32. Knackstedt LA, LaRowe S, Mardikian P, et al. Rollen för cystin-glutamatutbyte i nikotinberoende hos råttor och människor. Biol Psykiatri. 2009; 65: 841-5. [PMC gratis artikel][PubMed]

 

33. Van Schooten FJ, Besaratinia A, De Flora S, et al. Effekter av oral administration av N-acetyl-L-cystein: en multibiomarkörstudie hos rökare. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002; 11: 167-75 [.PubMed]

 

34. LaRowe SD, Mardikian P, Malcolm R, et al. Säkerhet och tolerabilitet för N-acetylcystein hos kokainberoende individer. Am J Addict. 2006; 15: 105-10. [PMC gratis artikel][PubMed]

 

35. LaRowe SD, Myrick H, Hedden S, et al. Minskar kokainlysten med N-acetylcystein? Am J Psykiatri. 2007; 164: 1115-7 [.PubMed]

 

36. Mardikian PN, LaRowe SD, Hedden S, et al. Ett öppet försök med N-acetylcystein för behandling av kokainberoende: en pilotstudie. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007; 31: 389-94 [.PubMed]

 

37. Bevilja JE, Kim SW, Odlaug BL. N-acetylcystein, ett glutamat-moduleringsmedel, vid behandling av patologiskt spel: en pilotstudie. Biol Psykiatri. 2007; 62: 652-7 [.PubMed]

 

38. Lafleur DL, Pittenger C, Kelmendi B, et al. Förstärkning av N-acetylcystein vid serotoninåterupptagshämmare refraktär tvångssyndrom. Psychopharmacology (Berl) 2006; 184: 254 – 6. [PubMed]

 

39. Odlaug BL, Grant JE. N-acetylcystein vid behandling av groomstörningar. J Clin Psychopharmacol. 2007; 27: 227-9 [.PubMed]

 

40. Bevilja JE, Odlaug BL, Kim SW. N-acetylcystein, en glutamatmodulator, vid behandling av trikotillomani: en dubbelblind, placebokontrollerad studie. Arch Gen Psychiatry. 2009; 66: 756-63 [.PubMed]

 

41. Berk M, Jeavons S, Dean O, et al. Spikbitande grejer? Effekten av N-acetylcystein på spikbitar. CNS Spectr. 2009; 14: 357-60 [.PubMed]

 

42. Berk M, Copolov D, Dean O, et al. N-acetylcystein som en glutathion-föregångare för schizofreni - en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie. Biol Psykiatri. 2008; 64: 361-8 [.PubMed]

 

43. Bulut M, Savas HA, Altindag A, et al. Gynnsamma effekter av N-acetylcystein i behandlingsresistent schizofreni. World J Biol Psychiatry. 2009; 10: 626-8 [.PubMed]

 

44. Berk M, Copolov DL, Dean O, et al. N-acetylcystein för depressiva symtom vid bipolär störning - en dubbelblind randomiserad placebokontrollerad studie. Biol Psykiatri. 2008; 64: 468-75 [.PubMed]

 

45. Berk M, Ng F, Dean O, et al. Glutathione: ett nytt behandlingsmål inom psykiatri. Trender Pharmacol Sci. 2008; 29: 346-51 [.PubMed]

 

46. Kunz M, Gama CS, Andreazza AC, et al. Förhöjd serum superoxid-dismutas och tiobarbitursyrareaktiva ämnen i olika faser av bipolär störning och vid schizofreni. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008; 32: 1677-81 [.PubMed]

 

47. Kalivas PW, Lalumiere RT, Knackstedt L, et al. Glutamatöverföring i beroende. Neuro. 2009; 56 (Suppl 1): 169 – 73. [PMC gratis artikel][PubMed]

 

48. Baker DA, McFarland K, Lake RW, et al. Neuroadaptationer i cystin-glutamatutbyte ligger bakom kokainfall. Nat Neurosci. 2003; 6: 743-9 [.PubMed]

 

49. Cunha-Oliveira T, Rego AC, Oliveira CR. Cellulära och molekylära mekanismer involverade i neurotoxiciteten hos opioider och psyko-stimulantika. Brain Res Rev. 2008; 58: 192 – 208. [PubMed]

 

50. Huang MC, Chen CC, Peng FC, et al. Sambandet mellan svårighetsgraden av tidigt alkoholuttag och oxidativ stress hos patienter med alkoholberoende. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009; 33: 66-9 [.PubMed]

 

51. Pereska Z, Dejanova B, Bozinovska C, et al. Prooxidativ / antioxidativ homeostas vid heroinberoende och avgiftning. Bratisl Lek Listy. 2007; 108: 393-8 [.PubMed]

 

52. Madayag A, Lobner D, Kau KS, et al. Upprepad N-acetylcysteinadministration förändrar plasticitetsberoende effekter av kokain. J Neurosci. 2007; 27: 13968-76. [PMC gratis artikel][PubMed]

 

53. Chen HH, Stoker A, Markou A. De glutamatergiska föreningarna sarkosin och N-acetylcystein ameliorat förhindrande förhindrande underskott i metabotropa glutamat 5 receptor knockout-möss. Psykofarmakologi (Berl) 2010; 209: 343 – 50. [PMC gratis artikel][PubMed]

 

54. Huey ED, Zahn R, Krueger F, et al. En psykologisk och neuroanatomisk modell av tvångssyndrom. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2008; 20: 390-408 [.PubMed]

 

55. Koob GF, Volkow ND. Neurocircuitry av beroende. Neuropsycho-farmakologi. 2010; 35: 217-38.

 

56. Kuloglu M, Atmaca M, Tezcan E, et al. Antioxidant enzymaktiviteter och malondialdehydnivåer hos patienter med tvångssyndrom. Neuro. 2002; 46: 27-32 [.PubMed]

 

57. Chakraborty S, Singh OP, Dasgupta A, et al. Korrelation mellan lipidperoxidationsinducerad TBARS-nivå och sjukdomens svårighetsgrad vid tvångssyndrom. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009; 33: 363-6 [.PubMed]

 

58. Ersan S, Bakir S, Erdal Ersan E, et al. Undersökning av fri radikalmetabolism och antioxidantförsvarssystemelement hos patienter med tvångssyndrom. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2006; 30: 1039-42 [.PubMed]

 

59. Ozdemir E, Cetinkaya S, Ersan S, et al. Serum selen och malondialdehydnivåer i plasma och antioxidant enzymaktiviteter hos patienter med tvångssyndrom. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009; 33: 62-5 [.PubMed]

 

60. Selek S, Herken H, Bulut M, et al. Oxidativ obalans hos tvångssjukdomspatienter: en total utvärdering av oxidant-antioxidantstatus. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008; 32: 487-91 [.PubMed]

 

61. Bloch MH, McGuire J, Landeros-Weisenberger A, et al. Metaanalys av dos-respons-förhållandet för SSRI vid tvångssyndrom. Mol Psykiatri. 2010; 15: 850-5. [PMC gratis artikel][PubMed]

 

62. Carlsson ML. Om rollen som prefrontalt cortex glutamat för den antitetiska fenomenologin av tvångssyndrom och hyperaktivitetsstörningar i uppmärksamhetsbrist. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2001; 25: 5-26 [.PubMed]

 

63. Dell'Osso B, Altamura AC, Allen A, et al. Epidemiologiska och kliniska uppdateringar av störningar i impulskontroll: en kritisk granskning Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2006; 256: 464-75. [PMC gratis artikel][PubMed]

 

64. Hautmann G, Hercogova J, Lotti T. Trichotillomania. J Am Acad Dermatol. 2002; 46: 807-21. frågesport 22 – 6. [PubMed]

 

65. Bloch MH. Trikotillomani över hela livslängden. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2009; 48: 879-83 [.PubMed]

 

66. Grant JE, Odlaug BL, Potenza MN. Beroende av hårdragning? Hur en alternativ modell av trikotillomani kan förbättra behandlingsresultatet. Harv Rev Psychiatry. 2007; 15: 80-5 [.PubMed]

 

67. Carlsson A, Waters N, Holm-Waters S, et al. Interaktioner mellan monoaminer, glutamat och GABA vid schizofreni: nya bevis. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2001; 41: 237-60 [.PubMed]

 

68. Marek GJ, Behl B, Bespalov AY, et al. Glutamatergisk (N-metyl-D-aspartatreceptor) hypofrontalitet vid schizofreni: För lite juice eller en felkopplad hjärna? Mol Pharmacol. 2010; 77: 317-26 [.PubMed]

 

69. Oja SS, Janaky R, Varga V, et al. Modulering av glutamatreceptorfunktioner med glutation. Neurochem Int. 2000; 37: 299-306 [.PubMed]

 

70. Carlsson A. Den neurokemiska kretsloppet för schizofreni. Pharmacopsychiatry. 2006; 39 (Suppl 1): S10 – 4. [PubMed]

 

71. Dean OM, van den Buuse M, Bush AI, et al. En roll för glutation i patofysiologin för bipolär störning och schizofreni? Djurmodeller och relevans för klinisk praxis. Curr Med Chem. 2009; 16: 2965-76 [.PubMed]

 

72. Raffa M, Mechri A, Othman LB, et al. Minskade glutationnivåer och antioxidantenzymaktiviteter hos obehandlade och behandlade schizofreniska patienter. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009; 33: 1178-83 [.PubMed]

 

73. Pazvantoglu O, Selek S, Okay IT, et al. Oxidativa mekanismer vid schizofreni och deras förhållande till sjukdomens subtyp och symptomprofil. Psykiatri Clin Neurosci. 2009; 63: 693-700 [.PubMed]

 

74. Ng F, Berk M, Dean O, et al. Oxidativ stress vid psykiatriska störningar: bevisunderlag och terapeutiska konsekvenser. Int J Neuropsychopharmacol. 2008; 11: 851-76 [.PubMed]

 

75. Carter CJ. Gener för schizofreni känslighet konvergerar på sammanlänkade vägar relaterade till glutamatergisk transmission och långvarig potentiering, oxidativ stress och oligodendrocyt livskraft. Schizophr Res. 2006; 86: 1-14 [.PubMed]

 

76. Berk M, Munib A, Dean O, et al. Kvalitativa metoder i läkemedelsförsök i tidig fas: data och metoder från en studie av N-acetylcystein i schizofreni. J Clin Psychiatry. 2010 Sep 1; [Epub före tryckningen]

 

77. Andreazza AC, Kauer-Sant'anna M, Frey BN, et al. Oxiderande stressmarkörer vid bipolär störning: en metaanalys. J Påverkar oordning. 2008; 111: 135-44 [.PubMed]

 

78. Andreazza AC, Kapczinski F, Kauer-Sant'Anna M, et al. 3-Nitrotyrosine och glutathion antioxidant system hos patienter i de tidiga och sena stadierna av bipolär störning. J Psykiatri Neurosci. 2009; 34: 263-71. [PMC gratis artikel][PubMed]

 

79. Palmer LA, Doctor A, Chhabra P, et al. S-nitrosotioler signalerar hypoxi-mimetisk vaskulär patologi. J Clin Invest. 2007; 117: 2592-601. [PMC gratis artikel][PubMed]

 

80. Devi PU, Pillai KK, Vohora D. Faciliteringsverkan av N-acetylcystein på den antikonvulsiva effekten av natriumvalproat hos möss. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2006; 98: 521-2 [.PubMed]

 

81. Bailey B, Blais R, Letarte A. Status epilepticus efter en massiv intravenös överdos av N-acetylcystein som leder till intrakraniell hypertoni och död. Ann Emerg Med. 2004; 44: 401-6 [.PubMed]

 

82. Kau KS, Madayag A, Mantsch JR, et al. Avstumpad cystin-glutamat-an-tiporterfunktion i nucleus accumbens främjar kokaininducerad läkemedelssökning. Neuroscience. 2008; 155: 530-7. [PMC gratis artikel][PubMed]

 

83. Baker DA, McFarland K, Lake RW, et al. N-acetylcysteininducerad blockad av kokaininducerad återinföring. Ann NY Acad Sci. 2003; 1003: 349-51 [.PubMed]

 

84. Moussawi K, Pacchioni A, Moran M, et al. N-Acetylcystein reverserar kokaininducerad metaplasticitet. Nat Neurosci. 2009; 12: 182-9. [PMC gratis artikel][PubMed]

 

85. Bian Q, Kato T, Monji A, et al. Effekten av atypiska antipsykotika, perospiron, ziprasidon och quetiapin på mikrogial aktivering inducerad av interferon-gamma. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008; 32: 42-8 [.PubMed]

 

86. Bai O, Chlan-Fourney J, Bowen R, et al. Uttryck av hjärnhärledd neurotrof faktor mRNA i råttahippocampus efter behandling med antipsykotiska läkemedel. J Neurosci Res. 2003; 71: 127-31 [.PubMed]

 

87. Pillai A, Parikh V, Terry AV, Jr, et al. Långtids antipsykotiska behandlingar och crossoverstudier på råttor: differentiella effekter av typiska och atypiska medel på uttrycket av antioxidanter enzymer och membranlipidperoxidation i råtta hjärnan. J Psychiatr Res. 2007; 41: 372-86 [.PubMed]