N-acetylcystein i psykiatri: nuvarande terapeutiska bevis och potentiella verkningsmekanismer (2011)

 FULLSTÄNDIG STUDIE HÄR

 Copyright © 2011 Canadian Medical Association

Olivia Dean, BSc, PhD, Frank Giorlando, MBBS, BMedSc, och Michael Berk, MBBCh, MMed(Psych), PhD

 Dean, Berk — Mental Health Research Institute, Parkville; Dean, Giorlando, Berk — Institutionen för kliniska och biomedicinska vetenskaper, Barwon Health, University of Melbourne, Geelong; Berk — Youth Health Orygen Research Centre, Parkville, och School of Medicine, Fakulteten för hälsa, medicin, omvårdnad och beteendevetenskap, Deakin University, Geelong, Victoria, Australien

 Korrespondens till: Dr. O. Dean, Mental Health Research Institute, 155 Oak St., Parkville, Victoria, Australien; E-post: [e-postskyddad] ' + reverseAndReplaceString('ua.gro.htlaehnowrab/ta/daivilo', '/at/','@') + ' ')}catch(e){} //–>

 Mottaget 30 mars 2010; Reviderad 2 juni 2010; Reviderad 22 juni 2010; Godkänd 24 juni 2010.

Abstrakt

Det finns ett växande forskningsfält som undersöker fördelarna med alternativ till nuvarande farmakologiska terapier inom psykiatrin. N-acetylcystein (NAC) håller på att dyka upp som ett användbart medel vid behandling av psykiatriska störningar. Liksom många terapier är det kliniska ursprunget till NAC långt ifrån dess nuvarande användning inom psykiatrin. Medan mekanismerna för NAC bara börjar förstås, är det troligt att NAC utövar fördelar utöver att vara en föregångare till antioxidanten, glutation, som modulerar glutamaterga, neurotropa och inflammatoriska vägar. Denna översikt beskriver den aktuella litteraturen om användningen av NAC vid störningar inklusive beroende, tvångs- och skötselstörningar, schizofreni och bipolär sjukdom. N-acetylcystein har visat lovande resultat i populationer med dessa sjukdomar, inklusive de där behandlingseffekten tidigare varit begränsad. Den terapeutiska potentialen hos denna acetylerade aminosyra börjar växa fram inom området psykiatrisk forskning.

Historisk användning av N-acetylcystein

N-acetylcystein (NAC) har använts som en antioxidantprekursor till glutation (γ-glutamylcysteinylglycin; GSH) vid behandling av överdosering av paracetamol i mer än 30 år.¹ I takt med att man förstår mer om NAC:s agerande har de kliniska tillämpningarna också breddats. N-acetylcystein används nu i stor utsträckning som mukolytikum och vid behandling av HIV, och det har rapporterat effekt vid kronisk obstruktiv lungsjukdom och kontrastinducerad nefropati.² Specifikt för hjärnsjukdomar har NAC testats med viss effekt hos patienter med Alzheimers sjukdom.³ Denna översikt kommer att undersöka NAC:s roll i behandlingen av psykiatriska tillstånd och de möjliga fördelningsmekanismerna för dessa störningar.

Roll i oxidativ homeostas

Användningen av NAC för att återställa GSH-nivåer är väl etablerad (Fig 1). Glutation är den primära endogena antioxidanten. Glutation neutraliserar reaktiva syre- och kvävearter från cellen genom både direkt och indirekt rensning. Som den mest förekommande och allestädes närvarande antioxidanten är den ansvarig för att upprätthålla den oxidativa balansen i cellen. Detta sker genom både direkt avlägsnande av reaktiva ämnen genom bildning och nedbrytning av addukter och katalyseras också av glutationperoxidas (GPx) i en nikotinamidadenindinukleotidfosfat (NADPH)-beroende reaktion. Det resulterande oxiderade glutationen reduceras sedan med glutationreduktas för att börja cykeln igen.⁴ Gliaceller innehåller mycket högre nivåer av GSH än neuronala celler och stödjer neuronal GSH-produktion. Astrocyter frisätter GSH i det extracellulära utrymmet och γ-glutamyltranspeptidas bryter ner GSH till en cystein-glycindipeptid och glutamat. Dipeptiden hydrolyseras till glycin och cystein, och alla 3 aminosyrorna är sedan tillgängliga för neuronal GSH-syntes. Neuronal GSH-produktion tros främst förmedlas av astrocytisk GSH-frisättning, och astrocytisk GSH-produktion är hastighetsbegränsad av cystein och enzymet glutamat-cysteinligas.^4,5

 Förutom att tillhandahålla cystein för GSH-produktion, har NAC visat sig ta bort oxidanter direkt, särskilt reduktionen av hydroxylradikalen, ·OH och hypoklorsyrlighet.⁶

Oral administrering av enbart GSH återställer inte tillräckligt GSH-nivåerna. Det hydrolyseras snabbt av levern och tarmarna,⁷ och penetrationen genom blod-hjärnbarriären är dålig. På liknande sätt har oral administrering av L-cystein också visat sig ha liten effekt på hjärnans GSH-nivåer på grund av first-pass metabolism.^8-10 Oral administrering av NAC resulterar i ökade plasmacysteinnivåer, vilket i slutändan leder till ökningar av plasma-GSH.^11,12 N-acetylcystein har visat sig framgångsrikt penetrera blod-hjärnbarriären och höja hjärnans GSH-nivåer i djurmodeller,^13-15 vilket kan vara relevant för psykiatrin, där förändringar i hjärnans GSH och andra redoxvägar har visats.

Interaktion med inflammatoriska mediatorer

Förändringar i pro- och antiinflammatoriska cytokiner, inklusive interleukin (IL)-6, IL-1β och tumörnekrosfaktor (TNF)–α, har rapporterats i populationer med depression, och i mindre utsträckning, bipolär sjukdom och schizofreni.^16,17 Dessa inflammatoriska cytokiner är potentiella bidragsgivare till den underliggande patofysiologin för dessa störningar. N-acetylcystein har visat sig ha antiinflammatoriska egenskaper (Fig 1) som är kopplade till oxidativa vägar, vilket kan ge en annan potentiell verkningsmekanism till fördelarna med NAC i psykiatrin.

N-acetylcystein har visat sig minska IL-6-nivåerna hos hemodialyspatienter,¹⁸ även om ingen förändring i dessa nivåer rapporterades efter NAC-behandling i en råttmodell av traumatisk hjärnskada.¹⁹ Omvänt reducerades ökade TNF-a- och IL-1β-nivåer efter NAC-behandling i råttmodeller av både traumatisk hjärnskada och fokal cerebral ischemi.^19,20 N-acetylcystein har också visat sig förbättra resultaten i lipopolysackaridmodeller av inflammation. Förbehandling med NAC förhindrade oxidativ stress och förlust av långvarig potentiering efter exponering för prenatal inflammation.²¹ Dessutom resulterar lipopolysackaridbehandling i hämmad utveckling av oligodendrogliaceller och myelinisering som försvagas av NAC-administrering i blandade gliakulturer från råtta.²²

Minskningen av inflammatoriska cytokiner genom NAC-behandling kan vara en potentiell mekanism genom vilken NAC modulerar symptomen på psykiatriska störningar. Detta kan vara direkt associerat med den inflammatoriska vägen, eller arbeta genom oxidativa processer associerade med inflammation. Ytterligare forskning krävs för att klarlägga dessa mekanismer.

Effekter på neurotransmission

Glutamat

 Förutom effekterna på den oxidativa balansen har förändringar i cysteinnivåer också visat sig modulera neurotransmittorvägar, inklusive glutamat och dopamin (DA; Fig 1).^23,24 Cystein hjälper till att reglera neuronalt intra- och extracellulärt utbyte av glutamat genom cystin-glutamat-antiportern. Medan denna antiporter är allestädes närvarande i alla celltyper, är den i hjärnan företrädesvis belägen på gliaceller.²⁵ Dimeren, cystin, tas upp av astrocyter och byts ut mot glutamat, som släpps ut i det extracellulära utrymmet. Detta fria glutamat verkar stimulera inhiberande metabotropa glutamatreceptorer på glutamaterga nervterminaler och därigenom minska den synaptiska frisättningen av glutamat.²⁶ Med tanke på detta förhållande kan mängden cystein i systemet såväl som återkoppling via GSH-produktion av neuroner direkt reglera mängden glutamat som finns i det extracellulära utrymmet. Dessutom har GSH i sig visat sig potentiera hjärnans N-metyl-d-aspartatreceptorsvar på glutamat hos råttor.^27,28 Förändringar i nivåerna av neuronalt GSH kan inte bara förändra tillgängliga glutamatnivåer, utan har också direkta konsekvenser på glutamatergisk funktion.

 dopamin

 Förutom att modulera glutamatnivåer genom cystin-glutamat-antiportern, har NAC också visat sig förändra DA-frisättning. Efter amfetaminbehandling till striatala råttskivor har NAC visat sig underlätta vesikulär DA-frisättning vid låga doser i striatala neuroner och hämma frisättning vid millimolära koncentrationer.²⁹ Hos apor har NAC visat sig skydda mot minskningar av DA-transportörnivåer efter upprepad administrering av metamfetamin,³⁰ föreslår en mekanism varigenom ökad DA-frisättning underlättades i den tidigare studien. Glutation har också visat sig öka glutamatagonist-framkallad DA-frisättning i mus-striatala neuroner.²³

Används inom psykiatrin

 Det finns en växande mängd litteratur som utforskar användningen av NAC vid behandling av psykiatrisk sjukdom. Det finns preliminära bevis för den potentiella fördelen med NAC vid ett brett spektrum av sjukdomar. Många av dessa störningar har begränsade behandlingsalternativ eller suboptimala resultat med nuvarande behandlingar. Den här översikten beskriver den kliniska användningen av NAC i psykiatrin (sammanfattning i Tabell 1).

 Addiction

 Det finns ett överflöd av litteratur som implicerar glutamaterga avvikelser i beroende.^47,48 På senare tid dyker det upp data som tyder på en roll av oxidativ stress i patofysiologin för missbruk av droger.^32,49-51 Forskning har utforskat moduleringen av glutamaterga vägar av NAC i prekliniska modeller.^52,53 N-acetylcystein har visat sig vända nedgången i cystin-glutamat-utbytet genom cystin-glutamat-antiportern och därigenom hjälpa till att återställa glutamaterga vägar vid beroende.^32,52 Dessa egenskaper har gjort det till en potentiell möjlighet för behandling av missbruk. Mycket av följande litteratur är baserad på små kliniska prövningar, icke-randomiserade kohorter eller fallrapporter, men är tillräckligt lovande för att antyda behovet av större väldesignade studier.

Marijuanaberoende

En färsk studie av Gray och kollegor³¹ undersökte användningen av NAC (2400 mg/d) i en öppen studie av 24 beroende marijuanaanvändare som rapporterade ett intresse av att minska användningen. Efter behandling rapporterade användarna minskningar i antal dagar/vecka av användning och "antal träffar." Omvänt förändrades inte urinens cannabinoidmått signifikant under behandlingsperioden, även om författarna uppger att urincannabinoidnivåerna hos 13 användare förblev högre än testets upptäcktsområde, vilket gav tvetydiga resultat angående minskad användning. Utöver den totala användningen rapporterades minskningar av rapporterad tvångsförmåga, känslomässighet och målmedvetenhet när det gäller marijuanaanvändning (mätt med Marijuana Craving Questionnaire), vilket återspeglar en förbättring i 3 av de 4 domänerna på skalan.³¹

Nikotinberoende

N-acetylcystein har också undersökts som behandling för nikotinberoende. Förutom moduleringen av glutamat för att minska cravings och belöna beteenden, kan NAC ha en roll som antioxidant i en störning där oxidativ stress är markant. Det har gjorts 1 placebokontrollerad studie (n = 29) som undersökte 2400 mg/dag av NAC som behandling för tobaksavvänjning.³² Denna studie registrerade deltagarnas betyg av användning och begär samt biokemiska åtgärder för att bekräfta rapporterad användning. Det fanns ingen signifikant skillnad i antalet rökta cigaretter eller kolmonoxidnivåer mellan NAC- och placebogrupper. Behandlingsföljsamhet och biverkningar rapporterades inte. Författarna noterade att alkohol var en signifikant kovariat, och efter avlägsnandet av 2 extremvärden baserat på alkoholkonsumtion och resulterande nikotinanvändning, fanns det bara en post hoc-trend mot minskat antal rökta cigaretter i NAC-gruppen, och detta överensstämde inte med minskade kolmonoxidnivåer. På grund av uteslutningen av deltagare från analysen och urvalets variation i termer av främmande faktorer som alkoholanvändning, var urvalsstorleken för denna studie för liten för att dra definitiva slutsatser.

Det finns en annan småskalig studie som specifikt inkluderade rökare som inte planerade att sluta som undersökte biomarkörer hos rökare efter NAC-behandling.³³ Resultatet av studien var att bedöma effekterna av NAC på de skadliga biofysiska aspekterna av rökning. Deltagarna fördelades slumpmässigt till placebo- eller NAC-grupper (1200 mg/d) och behandlades i 6 månader. Studien fann att i NAC-gruppen fanns minskningar av lipofila DNA-addukter mellan baslinjen och slutpunkten. Dessutom minskade 8-OH-dG-nivåerna både mellan baslinje och slutpunkt och jämfört med placebogruppen. Dessa data indikerar en minskning av DNA-skada under studiens gång. Dessutom fanns det ett minskat antal mikrokärnor närvarande i munslemhinnan i NAC-gruppen efter behandling jämfört med baslinjen.

kokainberoende

I en liten crossover-studie (n = 13), utformad för att fastställa tolerabilitet och säkerhet, fick deltagarna (som för närvarande avstår från kokainanvändning) 2400 mg NAC eller placebo under 2 dagar.³⁴ Fyra dagar senare korsades deltagarna över till den alternativa armen. Medan det inte fanns någon förändring mellan grupper i minskning av sug jämfört med placebo, visade inom-gruppanalysen att NAC-gruppen hade en signifikant minskning av sug, abstinenser och självrapporterad användning jämfört med baseline, vilket inte sågs i placebo grupp. Medan denna studie inte syftade till att undersöka effektiviteten, fann man en signal som gav vissa bevis för att motivera ytterligare forskning.

I en uppföljningsstudie behandlades ett liknande prov med 2400 mg NAC.³⁵ Resultaten av denna studie visade att NAC, baserat på cue-reactivity slides, minskade lusten och intresset för kokain, och minskade också mängden tid som ägnades åt att titta på de kokainrelaterade bilderna.

Efter dessa studier fortsatte denna forskargrupp med att genomföra en större öppen studie av NAC med 3 doser under 4 veckor.³⁶ Inledningsvis fick 8 deltagare 1200 mg/dag av NAC. Efter fastställandet av tolerabilitet vid denna dos fick ytterligare 9 deltagare 1800 mg/dag NAC och slutligen 6 deltagare 3600 mg NAC/dag. Även om det inte är statistiskt signifikant fann denna studie minskningar av mängden som spenderas på kokain, antalet dagars användning och förbättringar baserat på Cocaine Selective Severity Assessment. Forskarna noterade att denna studie var underdriven och krävde en placebokontrollerad design för att göra konkreta påståenden om effektiviteten av NAC vid behandling av kokainberoende. Med tanke på dessa resultat krävs större väldesignade försök.

Patologiskt spelande

I en öppen studie som involverade 29 deltagare med ett bekräftat patologiskt beroende av spel, Grant och kollegor³⁷ administrerades 1800 mg (titrerad dos) NAC under 8 veckor. En randomiserad studie med 13 patienter som svarade utfördes sedan under de följande 6 veckorna (konstant dos på 1800 mg/kg NAC jämfört med placebo). Under den öppna studien upplevde 16 deltagare betydande minskningar av spelbeteende. Av dessa gick 13 med på att delta i den randomiserade studien. Efter ytterligare 6 veckors NAC-behandling ansågs fortfarande 83 % av NAC-gruppen svara, med endast 28 % i placebogruppen.

Tvångssyndrom

Det finns likheter mellan hjärnregioner som är inblandade i beroende och tvångssyndrom (OCD), inklusive nucleus accumbens och främre cingulate cortex.^54,55 Det har förekommit rapporter om oxidativ stress i populationer med OCD, inklusive ökad lipidperoxidation;^56-59 minskat vitamin E,⁵⁸ katalas, GPx och selen;⁵⁹ ökat superoxiddismutas;⁵⁹ och förändringar i övergripande oxidativ status.⁶⁰ Vissa av dessa förändringar har kopplats till symtomens svårighetsgrad.^57,59

Standard förstahandsterapier för OCD inkluderar i allmänhet en kombination av serotoninåterupptagshämmare (SRI) och psykoterapi. Medan det finns en viss effekt med denna behandlingsregim, är upp till 20 % av individer med OCD behandlingsresistenta och har liten nytta.⁶¹ Det finns vissa bevis som tyder på glutamaterga abnormiteter hos individer med OCD; ytterligare karakterisering krävs dock för att avgöra om detta är en primär, kausal effekt eller en biprodukt av hypermetabolism och förändrad neurotransmission i andra vägar.⁶²

För närvarande finns det endast 1 fallrapport om användning av NAC hos patienter med OCD.³⁸ Denna rapport visade betydande fördelar hos en individ som var behandlingsrefraktär. Deltagaren upplevde delvis nytta av behandling med fluvoxamin och fortsatte med fluvoxamin under en 13-veckors studie med 3 g NAC (inklusive dostitrering till 3 g). Under försökets gång förbättrades deltagaren på både Yale–Brown Obsessive Compulsive Scale och Hamilton Rating Scale for Depression poäng. Fortsatt behandling med fluvoxamin och NAC ledde till dramatiska förbättringar i kontrollen av tvångstvätt och tvångsmässiga triggers.

Trikotillomani och grooming störningar

En spektral relation mellan OCD och trikotillomani (TTM) beskrivs, och det finns rapporterad effekt av SRI i TTM, som med OCD.⁶³ Men svaret på behandling med SRI hos individer med TTM är inkonsekvent.⁶⁴ Jämförelser mellan TTM och beroendesjukdomar har också gjorts, med tanke på att impulsivitet och dysfunktionella belöningsvägar kan vara verksamma vid båda typerna av störningar, och det har funnits en viss fördel med att behandla TTM med opioidantagonister.⁶⁵ Trikotillomani kan ha en heterogen natur, med en undergrupp mer lik OCD och en annan undergrupp mer lik beroende.⁶⁶ Två fallstudier antydde fördelar med NAC-behandling hos individer med TTM.³⁹ Den första gällde en 28-årig man och den andra en 40-årig kvinna. Dessa författare rapporterade att 1800 mg NAC (titrerat under en period av flera veckor) förbättrade hårdragningen.

Det har gjorts 1 dubbelblind, placebokontrollerad studie av NAC för behandling av TTM.⁴⁰ I denna studie fick 50 individer (45 kvinnor och 5 män) 1200 mg NAC eller placebo under 6 veckor, följt av ytterligare 6 veckor med 2400 mg NAC eller placebo. Hälften av provet tog samtidigt medicin, inklusive SRI, serotonin-noradrenalinåterupptagshämmare och stimulantia. Fyra deltagare genomgick psykoterapi. N-acetylcystein administrerades i kombination med dessa behandlingar. Under studiens gång visade sig NAC-behandling minska symtomen på TTM jämfört med placebo. De flesta (88 %) av deltagarna genomförde den 12 veckor långa studien. Effekter av behandlingen sågs vid vecka 9 och fortsatte under resten av studien. Sammantaget verkade NAC vara effektiv vid behandling av TTM.

Utöver TTM tyder lovande preliminära resultat på behovet av kontrollerade studier av andra grooming-störningar, inklusive nagelbitning och hudplockning.^39,41 En fallrapport publicerades om en individ med både TTM- och nagelbitningsbeteenden, hos vilken nagelbitningen upphörde efter 9 veckors NAC-behandling.³⁹ Deltagaren fick återfall efter ett uppehåll i behandlingen, men återupptagande av NAC resulterade i en remission av symtomen.³⁹ En slumpmässig upptäckt av fördelen med NAC-behandling för att minska nagelbitningen i en studie som främst undersökte NAC (2000 mg/d) vid behandling av humörstörningar har rapporterats.⁴¹ Tre deltagare som tog NAC rapporterade betydande minskningar av nagelbitning under den 6-månaders behandlingsförloppet. Alla tre deltagarna avstod fortfarande från att bita nagel 3 månad efter att NAC avslutats.

Slutligen finns en fallrapport gällande hudplockning och NAC-behandling.³⁹ Hos en kvinna som inte fick farmakologiska ingrepp gavs 600 mg NAC/dag. Under de efterföljande 4 veckorna ökades dosen till 1800 mg/dag, varefter både trängseln och faktiska beteenden när det gäller hudplockning hade försvunnit helt.

Schizofreni

Dopaminerga abnormiteter har historiskt sett legat i förgrunden som forskningsmål för schizofreni, även om alla andra större signalsubstanssystem, inklusive γ-aminosmörsyra, serotonin, acetylkolin, glutamat och noradrenalin också har varit inblandade.⁶⁵ Ökad dopaminerg metabolism i striatum har rapporterats. Detta hyperdopaminerga tillstånd har visat sig omvänt korrelera med hypodopaminergi i den prefrontala cortexen. Dessa förändringar tros förmedla förändringar i den verkställande funktionen och många av de positiva symtomen på sjukdomen.

I populationer med schizofreni har dysfunktion i glutamatmetabolismen och minskade glutamatnivåer i den prefrontala cortex rapporterats.⁶⁸ Tillsatsen av cystein har visats modulera glutamatnivåerna genom glutamat-cystinutbyte, och GSH har visat sig modulera bindningen av glutamat till N-metyl-d-aspartatreceptorer.⁶⁹ N-acetylcystein kan vara fördelaktigt vid behandling av schizofreni genom att rikta in sig på både oxidativ stress och glutamaterg dysfunktion, vilket tyder på att fenotypen är ett resultat av interaktioner mellan flera neurotransmittorvägar⁷⁰ som interagerar med oxidativa och inflammatoriska system, som dessutom är inblandade i sjukdomen.

Det finns en växande mängd bevis som tyder på att oxidativ stress förekommer hos individer med schizofreni, och det finns kopplingar mellan oxidativ stresssymptom och diagnostisk subtyp.^45,71-74 Huruvida effekterna är synkrona med förändrad neurotransmission eller resultatet av dessa abnormiteter kräver ytterligare forskning. Bevis för en roll av oxidativ stress i populationer med schizofreni inkluderar polymorfismer i nyckelgener i GSH-vägen och förändrade nivåer av antioxidanter (med korrelationer mellan nivåer och symtomens svårighetsgrad).⁷⁵ Oxidativ stress kan leda till förändringar i lipidmembran, mitokondriell dysfunktion och förändringar av DNA och proteiner. Hos individer med schizofreni tror man att medan det finns få förändringar i neuronala cellkroppar, kan anslutningar och dendritisk groning påverkas. Detta är en potentiell mekanism genom vilken oxidativ stress är involverad i denna störning. På liknande sätt har förändringar i mitokondriell funktion rapporterats, och kopplingen till energigenerering kan ge en ledtråd till den underliggande patologin för schizofreni. Dessutom börjar kopplingar mellan oxidativ stress och neurotransmission vid psykiatriska sjukdomar att identifieras.

En storskalig studie som undersöker NAC som en tilläggsterapi för schizofreni har genomförts,⁴² som använde en 1000 mg, två-daglig regim (jämfört med placebo) utöver befintlig medicin under 6 månader. Totalt deltog 140 deltagare i denna dubbelblinda, placebokontrollerade, randomiserade studie. Av dessa fullföljde 60 % den 6-månaders behandlingsstudien. Förbättringar sågs i de negativa symtomen, mätt på skalan för positiva och negativa symtom. Dessutom rapporterades förbättringar i global funktion och förbättrade onormala rörelser, särskilt akatisi. Dessa effektstorlekar var måttliga och förbättringarna gick förlorade 1 månad efter avslutad behandling. Detta prov ansågs vara behandlingsrefraktärt, med den genomsnittliga varaktigheten av sjukdomen 12 år och mer än 60 % av deltagarna medicinerade med klozapin. Med tanke på detta är resultaten av tillägget av NAC anmärkningsvärda. Gastrointestinala biverkningar rapporterades oftast; NAC- och placebogrupperna skilde sig dock inte statistiskt.

Dessa fynd stöddes ytterligare av kvalitativ analys av deltagarnas data. I denna rapport, med hjälp av en ny metodik, utfördes kvalitativ analys av patientrapporter och klinikobservationer på ett blindat sätt och NAC- och placebogrupperna jämfördes. Nya teman visade att deltagare som behandlades med NAC visade förbättringar i insikt, egenvård, social interaktion, motivation, vilje, psykomotorisk stabilitet och stabilisering av humör.⁷⁶ I en delmängd av den primära studien verkade NAC modulera auditiv sensorisk bearbetning, mätt med missmatchningsnegativitet, en markör för glutamaterg funktion och en endofenotyp av psykos. Jämfört med friska kontroller visade sig individer med schizofreni ha minskad missmatchningsnegativitet vid baslinjen. Efter 8 veckors NAC-behandling (2000 mg/d), visade sig missmatchningsnegativitet förbättras signifikant.¹² En färsk fallrapport har också visat signifikanta förbättringar av symtom efter 600 mg/dag av NAC hos en ung kvinna med behandlingsresistent schizofreni. Uppgifter om den totala behandlingens längd ges dock inte.⁴³

Bipolär sjukdom

Förändringar i oxidativ metabolism har också beskrivits i populationer med bipolär sjukdom.^61,77 I likhet med schizofreni har förändringar i antioxidantnivåer, ökade markörer för lipidperoxidation och proteinkarbonylering alla rapporterats. Dessa förändringar verkar vara relaterade till tillstånd, särskilt vid mani, där ökad oxidativ stress verkar vara uppenbar. Detta är kongruent med rapporter om hyperdopaminerga tillstånd under maniska episoder.⁴⁶ Dessutom har samband mellan oxidativ status och sjukdomslängd också hittats.⁷⁸

En dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie av NAC på 75 deltagare med bipolär sjukdom genomfördes.⁴⁴ Denna 6-månaders studie innefattade tillägg av 2000 mg/d NAC eller placebo till behandling som vanligt. Under 6-månadersperioden var det ingen skillnad mellan grupperna i avhopp, med 64 % av det totala urvalet som slutförde försöket. Betygspoäng på Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) och Bipolar Depression Rating Scale visade stora minskningar av depressiva symtom (cirka 9 poäng på MADRS mellan NAC- och placebogrupper vid slutpunkten). I likhet med schizofreniförsöket sågs förbättringar på globala förbättrings-, svårighets- och funktionsskalor; dessa effekter var dock proportionellt sett större, med stora effektstorlekar på de flesta åtgärder. Återigen, efter avbrytande av NAC-behandling, var det en konvergens med poäng mellan NAC- och placebogrupperna, vilket visade en förlust av nytta efter tvättning.

Diskussion

N-acetylcystein verkar vara lovande vid behandling av flera psykiatriska störningar. Många av de psykiatriska störningarna som diskuteras har endast visat preliminära data angående effektiviteten av NAC i sin behandling, och ytterligare forskning krävs. NAC verkar dock vara ett lovande terapeutiskt mål och ger ett fönster av behandlingsmöjligheter inom ett område där nuvarande behandlingar är begränsade eller har förblivit suboptimala.

Den uppenbara bristen på specificitet hos NAC i initiala studier är spännande och tyder på att det kan vara inriktning på vägar som är vanliga över sjukdomar; Oxidativ stress verkar vara ett ganska ospecifikt fynd i en rad psykopatologier, och dysreglering av glutamat, inflammatoriska vägar och DA rapporteras på liknande sätt allmänt. Med tanke på att de nuvarande diagnostiska systemen är fenomenologiskt baserade och att fenomenologi och patofysiologi inte är linjärt kopplade inom någon annan gren av medicinen, kan detta spegla en inneboende begränsning av vårt klassificeringssystem. Detta belyses av det faktum att det finns omfattande överlappning av andra behandlingar och biomarkörer över sjukdomar. Eftersom bevismaterialet för närvarande är provisoriskt för många sjukdomar, när evidensbasen expanderar, är det möjligt att effekten kommer att tyckas vara större inom vissa områden än andra. Dessutom återstår den exakta dosen av NAC att fastställas definitivt. Dosfinnande studier kan visa större effekt vid högre doser eller lika effekt vid lägre doser. Även om tolerabilitetsprofilen för NAC verkar godartad, måste det betonas att det inte finns någon omfattande evidensbas för långvarig användning. Vissa biverkningar, såsom pulmonell hypertoni, har rapporterats i djurstudier med mycket höga doser, men har inte setts i studier på människa.⁷⁹ Medan NAC verkar vara antiepileptiskt i låga doser,⁸⁰ anfall rapporteras vid överdosering.⁸¹ Vaksamhet är nödvändig.

Med tanke på att många av dessa störningar har många interagerande potentiella patofysiologiska vägar, krävs ytterligare forskning för att avgöra hur NAC utövar fördelar. Biomarkörer och neuroimagingplattformar har kapacitet att belysa dessa problem. Vid störningar som missbruk har glutamat varit den primära kandidaten för verkningsmekanismen, medan GSH-hypotesen vid schizofreni och humörstörningar har varit den som postulerats förklara verkningsmekanismen för NAC. Med tanke på interaktionen mellan glutamat, den vanligaste signalsubstansen, och andra signalsubstanser, inklusive DA och serotonin, kan individer med störningar som depression och schizofreni gynnas av indirekt modulering av dessa vägar genom förändringar i glutamaterg funktion. En vanlig koppling till behandlingseffekt kan vara oxidativ stress, som har visat sig förändras i de flesta av dessa sjukdomar. Men i kokainberoende har det mesta av forskningen som fokuserar på verkningsmekanismer implicerat moduleringen av cystin-glutamat-antiportern av NAC som den mest sannolika orsaken till fördelen.^26,82,83 Medan det finns likheter mellan dessa störningar med förändringar i oxidativ biologi och neurotransmission, och förändringar i glutamatberoende långsiktig potentiering och neuronal plasticitet,⁸⁴ kanske kan heterogeniteten hos de underliggande patologierna, särskilt i hjärnregioner som är inblandade, leda till avslöjandet av olika handlingar av NAC beroende på sjukdomen.

På samma sätt kan moduleringen av inflammatoriska vägar också spela en roll i fördelarna som ses efter NAC-behandling. Inflammationens roll vid depression har fått störst uppmärksamhet; emellertid är inflammatoriska vägar inblandade i etiologin för andra störningar, såsom schizofreni. Precis som med de atypiska antipsykotika, som har nya data som visar en mångfald av verkningsmekanismer, inklusive på inflammation,⁸⁵ hjärnavledd neurotrofisk faktor⁸⁶ och oxidativ stress,⁸⁷ effektivitet kan visa sig vara en summativ interaktion av effekter på olika vägar.

Sammantaget innebär detta osannolika terapeutiska verktyg nya vägar som livskraftiga terapeutiska mål. Detta öppnar vägen för utveckling av andra rationella, hypotesbaserade terapier. Att NAC framstår som säker, tolerabel och prisvärd och är lättillgänglig ökar dess intresse.

fotnoter

Konkurrerande intressen: Detta arbete stöddes delvis av ett anslag från Australian National Health and Medical Research Council (OD och MB, NHMRC nr. 509109) och ett Melbourne Research Scholarship (FG) till University of Melbourne. Dr. Berk förklarar att han varit konsult för AstraZeneca, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Janssen Cilag och Servier; hans institution har fått anslag från Stanley Medical Research Institute, MBF, National Health and Medical Research Council, Beyond Blue, Geelong Medical Research Foundation, Bristol Myers Squibb, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Organon, Novartis, Mayne Pharma och Servier; han har mottagit hedersbetygelser från Astra Zeneca, Eli Lilly, Janssen Cilag, Lundbeck, Pfizer, Sanofi Synthelabo, Servier, Solvay och Wyeth; och han har resefinansiering från Janssen Cilag, Astra Zeneca, Wyeth och Pfizer.

 Bidragsgivare: Drs. Dean och Berk designade studien. Dr. Dean skaffade data och analyserade dem med Dr. Giorlando och Berk. Alla författare skrev och recenserade artikeln och godkände dess publicering.

 Referensprojekt

1. Scalley RD, Conner CS. Acetaminophenförgiftning: en fallrapport om användningen av acetylcystein. Am J Hosp Pharm. 1978;35:964–7.[PubMed]

2. Dodd S, Dean O, Copolov DL, et al. N-acetylcystein för antioxidantterapi: farmakologi och klinisk användbarhet. Expert åsikt Biol Ther. 2008;8:1955–62.[PubMed]

3. Adair JC, Knoefel JE, Morgan N. Kontrollerad studie av N-acetylcystein för patienter med trolig Alzheimers sjukdom. Neurologi. 2001;57:1515–7.[PubMed]

4. Dringen R, Hirrlinger J. Glutationvägar i hjärnan. Biol Chem. 2003;384:505–16.[PubMed]

5. Meister A. Glutation, askorbat och cellulärt skydd. Cancer Res. 1994;54(Suppl):1969-75-talet.[PubMed]

6. Aruoma OI, Halliwell B, Hoey BM, et al. Antioxidantverkan av N-acetylcystein: dess reaktion med väteperoxid, hydroxylradikal, superoxid och hypoklorsyra. Free Radic Biol Med. 1989;6:593–7.[PubMed]

7. Witschi A, Reddy S, Stofer B, et al. Den systemiska tillgängligheten av oralt glutation. Eur J Clin Pharmacol. 1992;43:667–9.[PubMed]

8. Vina J, Reginald H, Krebs HA. Upprätthållande av glutationinnehåll i isolerade hepatocyter. Biochem J. 1978;170:627-30. [PMC gratis artikel][PubMed]

9. Sjodin K, Nilsson E, Hallberg A, et al. Metabolism av N-acetyl-L-cystein. Vissa strukturella krav för deacetyleringen och konsekvenser för den orala biotillgängligheten. Biochem Pharmacol. 1989;38:3981–5.[PubMed]

10. Borgström L, Kågedal B. Dosberoende farmakokinetik för N-acetylcystein efter oral dosering till människa. Biopharm Drug Dispos. 1990;11:131–6.[PubMed]

11. Hållbarhet MR. Klinisk farmokinetik för N-acetylcystein. Clin Pharmacokinet. 1991;20:123–34.[PubMed]

12. Lavoie S, Murray MM, Deppen P, et al. Glutationprekursor, N-acetylcystein, förbättrar missmatchningsnegativitet hos schizofrenipatienter. Neuropsykofarmakologi. 2008;33:2187–99.[PubMed]

13. Neuwelt EA, Pagel MA, Hasler BP, et al. Terapeutisk effekt av aorta-administrering av N-acetylcystein som ett kemoskyddsmedel mot benmärgstoxicitet efter intrakarotidadministrering av alkylatorer, med eller utan glutationutarmning i en råttmodell. Cancer Res. 2001;61:7868–74.[PubMed]

14. Dean O, van den Buuse M, Copolov D, et al. N-acetylcystein hämmar utarmning av hjärnans glutationnivåer hos råttor: implikationer för schizofreni [abstrakt] Int J Neuropsychopharmacol. 2004;7(S1):262.

15. Farr SA, Poon HF, Dogrukol-Ak D, et al. Antioxidanterna alfaliponsyra och N-acetylcystein reverserar minnesförsämring och oxidativ stress i hjärnan hos åldrade SAMP8-möss. J Neurochem. 2003;84:1173–83.[PubMed]

16. Drexhage RC, Knijff EM, Padmos RC, et al. Det mononukleära fagocytsystemet och dess cytokininflammatoriska nätverk vid schizofreni och bipolär sjukdom. Expert Rev Neurother. 2010;10:59–76.[PubMed]

17. Dinan TG. Inflammatoriska markörer vid depression. Curr Opin Psykiatri. 2009;22:32–6.[PubMed]

18. Nascimento MM, Suliman ME, Silva M, et al. Effekt av oral N-acetylcysteinbehandling på plasmainflammatoriska och oxidativa stressmarkörer hos peritonealdialyspatienter: en placebokontrollerad studie. Perit Dial Int. 2010;30:336–42.[PubMed]

19. Chen G, Shi J, Hu Z, et al. Hämmande effekt på cerebralt inflammatoriskt svar efter traumatisk hjärnskada hos råttor: en potentiell neuroprotektiv mekanism för N-acetylcystein. Mediators Inflamm. 2008;2008:716458. [PMC gratis artikel][PubMed]

20. Khan M, Sekhon B, Jatana M, et al. Administrering av N-acetylcystein efter fokal cerebral ischemi skyddar hjärnan och minskar inflammation i en råttmodell av experimentell stroke. J Neurosci Res. 2004;76:519–27.[PubMed]

21. Lante F, Meunier J, Guiramand J, et al. Sen behandling med N-acetylcystein förhindrar de brister som induceras hos avkomman till moderdjur som utsätts för immunstress under dräktigheten. Hippocampus. 2008;18:602–9.[PubMed]

22. Paintlia MK, Paintlia AS, Khan M, et al. Modulering av peroxisomproliferatoraktiverad receptor-alfa-aktivitet av N-acetylcystein dämpar hämning av oligodendrocytutveckling i lipo-polysackaridstimulerade blandade gliakulturer. J Neurochem. 2008;105:956–70. [PMC gratis artikel][PubMed]

23. Janaky R, Dohovics R, Saransaari P, et al. Modulering av [3H]dopaminfrisättning av glutation i musstriatala skivor. Neurochem Res. 2007;32:1357–64.[PubMed]

24. Himi T, Ikeda M, Yasuhara T, et al. Oxidativ neuronal död orsakad av glutamatupptagshämning i odlade hippocampusneuroner. J Neurosci Res. 2003;71:679–88.[PubMed]

25. Baker DA, Xi ZX, Shen H, et al. Ursprunget och neuronfunktionen för in vivo ickesynaptiskt glutamat. J Neurosci. 2002;22:9134–41.[PubMed]

26. Moran MM, McFarland K, Melendez RI, et al. Cystin/glutamatutbyte reglerar metabotropisk glutamatreceptor presynaptisk hämning av excitatorisk överföring och sårbarhet för kokainsökning. J Neurosci. 2005;25:6389–93. [PMC gratis artikel][PubMed]

27. Ogita K, Kitago T, Nakamuta H, et al. Glutationinducerad hämning av Na+-oberoende och -beroende bindningar av L-[3H]glutamat i råtthjärna. Life Sci. 1986;39:2411–8.[PubMed]

28. Varga V, Jenei Z, Janaky R, et al. Glutation är en endogen ligand av råtthjärnans N-metyl-D-aspartat (NMDA) och 2-amino-3-hydroxi-5-metyl-4-isoxazolpropionat (AMPA)-receptorer. Neurochem Res. 1997;22:1165–71.[PubMed]

29. Gere-Paszti E, Jakus J. Effekten av N-acetylcystein på amfetamin-medierad dopaminfrisättning i striatala skivor av råtthjärna genom jonpar omvänd fas högpresterande vätskekromatografi. Biomed Chromatogr. 2009;23:658–64.[PubMed]

30. Hashimoto K, Tsukada H, Nishiyama S, et al. Effekter av N-acetyl-L-cystein på minskningen av hjärndopamintransportörer hos apor som behandlats med metamfetamin. Ann NY Acad Sci. 2004;1025:231–5.[PubMed]

31. Gray KM, Watson NL, Carpenter MJ, et al. N-acetylcystein (NAC) hos unga marijuanaanvändare: en öppen pilotstudie. Är J Addict. 2010;19:187–9. [PMC gratis artikel][PubMed]

32. Knackstedt LA, LaRowe S, Mardikian P, et al. Rollen av cystin-glutamatutbyte i nikotinberoende hos råttor och människor. Biol Psykiatri. 2009;65:841–5. [PMC gratis artikel][PubMed]

33. Van Schooten FJ, Besaratinia A, De Flora S, et al. Effekter av oral administrering av N-acetyl-L-cystein: en multi-biomarkörstudie hos rökare. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002;11:167–75.[PubMed]

34. LaRowe SD, Mardikian P, Malcolm R, et al. Säkerhet och tolerabilitet av N-acetylcystein hos kokainberoende individer. Är J Addict. 2006;15:105–10. [PMC gratis artikel][PubMed]

35. LaRowe SD, Myrick H, Hedden S, et al. Minskas kokainlusten av N-acetylcystein? Am J Psykiatri. 2007;164:1115–7.[PubMed]

36. Mardikian PN, LaRowe SD, Hedden S, et al. En öppen studie av N-acetylcystein för behandling av kokainberoende: en pilotstudie. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007;31:389–94.[PubMed]

37. Grant JE, Kim SW, Odlaug BL. N-acetylcystein, ett glutamatmodulerande medel, vid behandling av patologiskt spelande: en pilotstudie. Biol Psykiatri. 2007;62:652–7.[PubMed]

38. Lafleur DL, Pittenger C, Kelmendi B, et al. N-acetylcysteinförstärkning i serotoninåterupptagshämmare refraktär tvångssyndrom. Psychopharmacology (Berl) 2006;184:254–6.[PubMed]

39. Odlaug BL, Grant JE. N-acetylcystein vid behandling av grooming störningar. J Clin Psychopharmacol. 2007;27:227–9.[PubMed]

40. Grant JE, Odlaug BL, Kim SW. N-acetylcystein, en glutamatmodulator, vid behandling av trikotillomani: en dubbelblind, placebokontrollerad studie. Arch Gen Psychiatry. 2009;66:756–63.[PubMed]

41. Berk M, Jeavons S, Dean O, et al. Nagelbitande grejer? Effekten av N-acetylcystein på nagelbitning. CNS Spectr. 2009;14:357–60.[PubMed]

42. Berk M, Copolov D, Dean O, et al. N-acetylcystein som en glutationprekursor för schizofreni - en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie. Biol Psykiatri. 2008;64:361–8.[PubMed]

43. Bulut M, Savas HA, Altindag A, et al. Nyttiga effekter av N-acetylcystein vid behandlingsresistent schizofreni. World J Biol Psychiatry. 2009;10:626–8.[PubMed]

44. Berk M, Copolov DL, Dean O, et al. N-acetylcystein för depressiva symtom vid bipolär sjukdom - en dubbelblind randomiserad placebokontrollerad studie. Biol Psykiatri. 2008;64:468–75.[PubMed]

45. Berk M, Ng F, Dean O, et al. Glutation: ett nytt behandlingsmål inom psykiatrin. Trender Pharmacol Sci. 2008;29:346–51.[PubMed]

46. ​​Kunz M, Gama CS, Andreazza AC, et al. Förhöjda serumsuperoxiddismutas och tiobarbitursyrareaktiva substanser i olika faser av bipolär sjukdom och vid schizofreni. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008;32:1677–81.[PubMed]

47. Kalivas PW, Lalumiere RT, Knackstedt L, et al. Glutamatöverföring vid beroende. Neurofarmakologi. 2009;56(Suppl 1):169–73. [PMC gratis artikel][PubMed]

48. Baker DA, McFarland K, Lake RW, et al. Neuroanpassningar i cystin-glutamatutbyte ligger bakom kokainåterfall. Nat Neurosci. 2003;6:743–9.[PubMed]

49. Cunha-Oliveira T, Rego AC, Oliveira CR. Cellulära och molekylära mekanismer involverade i neurotoxiciteten hos opioider och psykostimulerande läkemedel. Brain Res Rev. 2008;58:192–208.[PubMed]

50. Huang MC, Chen CC, Peng FC, et al. Korrelationen mellan tidig alkoholabstinensgrad och oxidativ stress hos patienter med alkoholberoende. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009;33:66–9.[PubMed]

51. Pereska Z, Dejanova B, Bozinovska C, et al. Prooxidativ/antioxidativ homeostas vid heroinberoende och avgiftning. Bratisl Lek Listy. 2007;108:393–8.[PubMed]

52. Madayag A, Lobner D, Kau KS, et al. Upprepad administrering av N-acetylcystein förändrar plasticitetsberoende effekter av kokain. J Neurosci. 2007;27:13968–76. [PMC gratis artikel][PubMed]

53. Chen HH, Stoker A, Markou A. De glutamaterga föreningarna sarkosin och N-acetylcystein förbättrar prepulsinhiberingsbrist hos metabotropa glutamat 5-receptor knockoutmöss. Psykofarmakologi (Berl) 2010;209:343–50. [PMC gratis artikel][PubMed]

54. Huey ED, Zahn R, Krueger F, et al. En psykologisk och neuroanatomisk modell av tvångssyndrom. J Neuropsykiatri Clin Neurosci. 2008;20:390–408.[PubMed]

55. Koob GF, Volkow ND. Neurokretslopp av missbruk. Neuropsyko-farmakologi. 2010;35:217–38.

56. Kuloglu M, Atmaca M, Tezcan E, et al. Antioxidantenzymaktiviteter och malondialdehydnivåer hos patienter med tvångssyndrom. Neuropsykobiologi. 2002;46:27–32.[PubMed]

57. Chakraborty S, Singh OP, Dasgupta A, et al. Korrelation mellan lipidperoxidationsinducerad TBARS-nivå och sjukdomens svårighetsgrad vid tvångssyndrom. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009;33:363–6.[PubMed]

58. Ersan S, Bakir S, Erdal Ersan E, et al. Undersökning av fria radikalers metabolism och antioxidantförsvarssystem hos patienter med tvångssyndrom. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2006;30:1039–42.[PubMed]

59. Ozdemir E, Cetinkaya S, Ersan S, et al. Serum selen och plasma malondialdehydnivåer och antioxidant enzymaktiviteter hos patienter med tvångssyndrom. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009;33:62–5.[PubMed]

60. Selek S, Herken H, Bulut M, et al. Oxidativ obalans hos patienter med tvångssyndrom: en total utvärdering av oxidant-antioxidantstatus. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008;32:487–91.[PubMed]

61. Bloch MH, McGuire J, Landeros-Weisenberger A, et al. Metaanalys av dos-responssambandet av SSRI vid tvångssyndrom. Mol psykiatri. 2010;15:850–5. [PMC gratis artikel][PubMed]

62. Carlsson ML. Om prefrontalt cortexglutamats roll för den antitetiska fenomenologin av tvångssyndrom och hyperaktivitetsstörning med uppmärksamhetsbrist. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2001;25:5–26.[PubMed]

63. Dell'Osso B, Altamura AC, Allen A, et al. Epidemiologiska och kliniska uppdateringar om impulskontrollstörningar: en kritisk granskning. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2006;256:464–75. [PMC gratis artikel][PubMed]

64. Hautmann G, Hercogova J, Lotti T. Trichotillomania. J Am Acad Dermatol. 2002;46:807–21. frågesport 22–6. [PubMed]

65. Bloch MH. Trikotillomani över hela livet. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2009;48:879–83.[PubMed]

66. Grant JE, Odlaug BL, Potenza MN. Beroende av hårdragning? Hur en alternativ modell av trikotillomani kan förbättra behandlingsresultatet. Harv Rev Psychiatry. 2007;15:80–5.[PubMed]

67. Carlsson A, Waters N, Holm-Waters S, et al. Interaktioner mellan monoaminer, glutamat och GABA i schizofreni: nya bevis. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2001;41:237–60.[PubMed]

68. Marek GJ, Behl B, Bespalov AY, et al. Glutamaterg (N-metyl-D-aspartatreceptor) hypofrontalitet vid schizofreni: För lite juice eller en felaktig hjärna? Mol Pharmacol. 2010;77:317–26.[PubMed]

69. Oja SS, Janaky R, Varga V, et al. Modulering av glutamatreceptorfunktioner av glutation. Neurochem Int. 2000;37:299–306.[PubMed]

70. Carlsson A. Schizofrenis neurokemiska kretsar. Farmakopsykiatri. 2006;39(Suppl 1):S10–4.[PubMed]

71. Dean OM, van den Buuse M, Bush AI, et al. En roll för glutation i patofysiologin för bipolär sjukdom och schizofreni? Djurmodeller och relevans för klinisk praxis. Curr Med Chem. 2009;16:2965–76.[PubMed]

72. Raffa M, Mechri A, Othman LB, et al. Minskade glutationnivåer och antioxidantenzymaktiviteter hos obehandlade och behandlade schizofrena patienter. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009;33:1178–83.[PubMed]

73. Pazvantoglu O, Selek S, Okej IT, et al. Oxidativa mekanismer vid schizofreni och deras samband med sjukdomssubtyp och symtomprofil. Psykiatri Clin Neurosci. 2009;63:693–700.[PubMed]

74. Ng F, Berk M, Dean O, et al. Oxidativ stress i psykiatriska störningar: evidensbas och terapeutiska implikationer. Int J Neuropsychopharmacol. 2008;11:851–76.[PubMed]

75. Carter CJ. Gener för schizofrenikänslighet konvergerar på sammanlänkade vägar relaterade till glutamatergisk överföring och långsiktig potentiering, oxidativ stress och oligodendrocytviabilitet. Schizophr Res. 2006;86:1–14.[PubMed]

76. Berk M, Munib A, Dean O, et al. Kvalitativa metoder i läkemedelsprövningar i tidig fas: data och metoder från ett försök med N-acetylcystein vid schizofreni. J Clin Psykiatri. 2010 sep 1; [Epub före tryckning]

77. Andreazza AC, Kauer-Sant'anna M, Frey BN, et al. Oxidativ stressmarkörer i bipolär sjukdom: en metaanalys. J Affektstörning. 2008;111:135–44.[PubMed]

78. Andreazza AC, Kapczinski F, Kauer-Sant'Anna M, et al. 3-Nitrotyrosin och glutation antioxidantsystem hos patienter i tidiga och sena stadier av bipolär sjukdom. J Psychiatry Neurosci. 2009;34:263–71. [PMC gratis artikel][PubMed]

79. Palmer LA, Doctor A, Chhabra P, et al. S-Nitrosothioler signalerar hypoximimetisk vaskulär patologi. J Clin Invest. 2007;117:2592–601. [PMC gratis artikel][PubMed]

80. Devi PU, Pillai KK, Vohora D. Underlättande verkan av N-acetylcystein på den antikonvulsiva effekten av natriumvalproat hos möss. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2006;98:521–2.[PubMed]

81. Bailey B, Blais R, Letarte A. Status epilepticus efter en massiv intravenös N-acetylcystein överdos som leder till intrakraniell hypertoni och död. Ann Emerg Med. 2004;44:401–6.[PubMed]

82. Kau KS, Madayag A, Mantsch JR, et al. Trubbig cystin-glutamat-antiporterfunktion i nucleus accumbens främjar kokain-inducerad drogsökning. Neurovetenskap. 2008;155:530–7. [PMC gratis artikel][PubMed]

83. Baker DA, McFarland K, Lake RW, et al. N-acetylcysteininducerad blockad av kokaininducerad återinförande. Ann NY Acad Sci. 2003;1003:349–51.[PubMed]

84. Moussawi K, Pacchioni A, Moran M, et al. N-acetylcystein vänder kokain-inducerad metaplasticitet. Nat Neurosci. 2009;12:182–9. [PMC gratis artikel][PubMed]

85. Bian Q, Kato T, Monji A, et al. Effekten av atypiska antipsykotika, perospiron, ziprasidon och quetiapin på mikroglialaktivering inducerad av interferon-gamma. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008;32:42–8.[PubMed]

86. Bai O, Chlan-Fourney J, Bowen R, et al. Uttryck av hjärnhärledd neurotrofisk faktor mRNA i råtthippocampus efter behandling med antipsykotiska läkemedel. J Neurosci Res. 2003;71:127–31.[PubMed]

87. Pillai A, Parikh V, Terry AV, Jr, et al. Långsiktiga antipsykotiska behandlingar och crossover-studier på råttor: differentiella effekter av typiska och atypiska medel på uttrycket av antioxidantenzymer och membranlipidperoxidation i råtthjärna. J Psychiatr Res. 2007;41:372–86.[PubMed]