Övning höjer dopamin D2-receptorn i en musmodell av Parkinsons sjukdom In vivo bildbehandling med (18F) fallypride (2010)

Kommentarer: I en musmodell av Parkinsons ökade löpbandsträning dopamin D2-receptorer. Missbruk orsakar en nedgång i D2-receptorer vilket delvis är orsaken till desensibilisering. En annan anledning att träna.


Rörelse störningar

Volym 25, Utgåva 16, Sidor 2777-2784, 15 December 2010

Marta G. Vučković, MSc,1,2 Quanzheng Li, Doktorand,3 Beth Fisher, PT, PhD,4 Angelo Nacca, Doktorand,5 Richard M. Leahy, Doktorand,3 John P. Walsh, Doktorand,6 Jogesh Mukherjee, Doktorand,7 Celia Williams, BSc,2 Michael W. Jakowec, Doktorand,2,4 och Giselle M. Petzinger, MD2,4,*
Förlagets slutredigerade version av denna artikel finns tillgänglig på Mov Disord
Se andra artiklar i PMC som citerar den publicerade artikeln.

Abstrakt

Syftet med den aktuella studien var att undersöka förändringar i dopamin D2-receptor (DA-D2R) -uttryck inom basala ganglierna av MPTP-möss som utsattes för intensiv tredemjölsträning. Användning av Western immunoblottningsanalys av synaptoneurosomer och in vivo- positron-emissionstomografi (PET) -bildningsanvändning med användning av den DA-D2R-specifika liganden [18F] fallypride, fann vi att träning med hög intensitet ledde till en ökning av striatal DA-D2R-uttryck som var mest uttalad i MPTP jämfört med saltbehandlade möss. Övningsinducerade förändringar i DA-D2R i de dopaminutarmade basala ganglierna överensstämmer med den potentiella rollen hos denna receptor i modulering av funktionell funktion för medelstark neuron (MSN) och beteendeterapi. Viktigt är att resultaten från denna studie stöder grunden för att använda PET-bildbehandling med [18F] fallypride för att undersöka DA-D2R-förändringar hos individer med Parkinsons sjukdom (PD) som genomgår träning med hög intensitet.

Nyckelord: positron emission tomografi, basal ganglia, neuroplasticity, löpband träning

Övning förbättrar motoriska prestanda hos patienter med Parkinsons sjukdom (PD).1-3 Djurmodeller, såsom 1-metyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) -musen, ger ett kritiskt verktyg för att undersöka molekylära mekanismer för övningsinducerad förbättring i motorbeteende.4-6 Dopamin D1- och D2-receptorerna (DA-D1R och DA-D2R) är de primära målen för dopamin på striatala mediumspina neuroner (MSNs) och modulera fysiologiska egenskaper och cellulär signalering. Specifikt spelar DA-D2R en viktig roll vid långvarig depression (LTD), en form av synaptisk plasticitet som innefattar integration av glutamatergisk och dopaminerg neurotransmission som leder till kodning av motorfunktion i dorsolateral striatum. Med tanke på DA-D2Rs roll i motorstyrningen försökte vi undersöka om träningsförbättrad förbättring av motorfunktionen delvis beror på en ökning av striatal DA-D2R-uttryck.

Positronutsläppstomografi (PET) -imaging med DA-D2R radiotracers erbjuder möjlighet att genomföra longitudinella studier om effekten av motion hos människor. Tidigare studier med aerob träning har försökt mäta dopaminfrisättning hos normala individer7 och ingen ändring i bindningen av [11C] racloprid observerades, vilket ledde författarna att föreslå att liten förändring av dopaminnivåer inträffade. Effekterna av övning på DA-D2R-uttryck och synaptisk aktivitet har emellertid inte studerats. PET-bildningsliganden [18F] fallypride är ett utmärkt verktyg för att undersöka detta på grund av sin höga affinitet och specificitet för både DA-D2R och DA-D3R och till skillnad från [11C] racloprid, förflyttas den inte lätt av basnivåer av endogen dopamin.7-10 Detta bekräftades genom reserpinbehandling av djur (för att tömma endogen dopamin) som inte hade någon effekt på [18F] fallypride-bindning,9,11 men ökade avsevärt [11C] raklopridbindning8 som hänför sig till en förändring i den uppenbara bindande affiniteten (Kd) snarare än receptornummer (Bmax).

Som bindningspotentialen (BP) hos [18F] fallypride är resistent mot förändringar på grund av utarmning av dopamin, vilket tyder på liten effekt på dess Kd or Bmax vid baslinje eller utarmat tillstånd använde vi [18F] fallypride för att testa vår hypotes att DA-D2R-uttrycket ökar i MPTP-musmodellen med intensiv träning.9,10,12,13 Vidare använde vi komplementära tekniken för västerländsk immunoblotanalys av synaptoneurosomala preparat för att mäta förändringar i DA-D2R-proteinuttryck vid synapsnivå i samma djur. Vi rapporterar här effekterna av övning på DA-D2R-uttryck och [18F] fallypride i grupper av möss behandlade med antingen saltlösning eller MPTP.

METODER

Djur, Behandlingsgrupper och MPTP-administration

Manliga C57BL / 6-möss 8 veckor gamla (Charles River Laboratories, Wilmington, MA) grupphusades i ett temperaturstyrt rum under 12 h ljus / 12 h mörkcykel. Samtliga procedurer utfördes i enlighet med NIH Guide för vård och användning av laboratoriedjur som godkänd av USC IACUC. Totalt 164-möss användes i fyra behandlingsgrupper: (1) saltlösning (n = 42), (2) saltlösning plus övning (n = 55), (3) MPTP (n = 57) och (4) MPTP plus övning (n = 42). För lesion mottog möss fyra intraperitoneala injektioner av 20 mg / kg MPTP (fribas, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) upplöst i 0.9% saltlösning, med intervall av 2-h eller fyra intraperitoneala injektioner av 0.1 ml 0.9% NaCl som kontroll. Lesjonering validerades genom HPLC-analys av striataldopaminnivåer. Vid 10 dagar efter MPTP-administrering var 82.2% dopaminutarmning i MPTP-möss (48.0 ± 8.4 ng / mg protein) jämfört med saltvattensmöss (269.5 ± 24.9 ng / mg protein). Vid slutet av studien var det ingen signifikant skillnad i striataldopaminnivåer mellan MPTP plus träningsmus (69.8 ± 11.7 ng / mg protein) jämfört med MPTP (77.9 ± 12.0 ng / mg protein). Det fanns emellertid en signifikant ökning av striataldopamin i saltlösning plus träningsmus (315.2 ± 9.0 ng / mg protein) jämfört med saltlösning (246.9 ± 19.8 ng / mg protein) (F(3,16) = 7.78; P <0.05).

Löpband övning

Övningen startade 5 dagar efter lesion. Möss från de två träningsgrupperna (saltlösning plus övning och MPTP plus-övning) tränade för att köra på en 100-cm motoriserad löpband (Exer 6M, Columbus Instruments, OH) vid inkrementella hastigheter för 6-veckor (5 dagar / vecka) för att nå varaktighet av 60 min / dag och hastighet av 18-20 m / min.5,6

Magnetic Resonance Imaging

En tredimensionell volymetrisk T1-vägd magnetisk resonans (MR) -bild av mushjärnan erhölls med ett 7-T-mikro-MRI-system (Bruker Biospin, Billerica, MA). Parametrar för bildförvärv var: TE = 46.1 ms, TR = 6292.5 ms, 0.4-mm skivtygelse, 0.45-mm mellanstyckstjocklek, 128 × 128 × 128-matrisstorlek.

radiokemi

Syntes av [18F] fallypride utfördes såsom tidigare beskrivits genom nukleofil substitutionsreaktion av tosylprekursorn med [18F] med hjälp av en skräddarsydd radiokemiapparat.12 Rening uppnåddes genom omvändfas-HPLC på en C8 (2) Phenomenex Luna-kolonn med användning av acetonitril och natriumfosfatbuffert som mobil fas (55: 45). UV-absorbans mättes vid 254 nm och AUFS 0.05. Radioaktiv topp (retentionstid 17 min) motsvarande [18F] fallypride, uppsamlades och lösningsmedel avlägsnades på en rotationsindunstare. Slutprodukten testades för pyrogenicitet, sterilitet, pH och avlägsnande av organiska lösningsmedel genom gaskromatografi. Särskild aktivitet och radiokemisk renhet bedömdes med ett Waters HPLC-system med användning av en C8 (2) Phenomenex Luna analytisk. Särskild aktivitet var inom intervallet 3,000-12,000 Ci / mmol.

PET-mätningar och bildanalys

Tjugo möss användes för PET-bildbehandling (n = 6-saltlösning, n = 3-saltlösning plus övning, n = 5 MPTP och n = 6 MPTP plus-övning). Skanningar förvärvades med en Concorde microPET R4-scanner (CTI Concorde Microsystems, Knoxville, TN) med ett 60-min-listmodusupptagningsprotokoll efter 20-min-överföringsskanning för dämpningskorrigering med en 68Ge källa. [18F] fallypride (10.92-11.28 MBq) injicerades via svansvenen (single bolus) vid starten av emissionssökningen. Mössen bedövades med 2% isofluoran och 98% syre. Dynamisk listlägesdata sorterades efter sinogram med 26-ramar (6 × 20 sek, 4 × 40 sek, 6 × 1 min och 10 × 5 min) och rekonstruerades av två iterationer av OSEM (beställd subsets förväntnings maximering) följt av 18 iterationer av MAP (maximal a posteriori) rekonstruktionsalgoritm.14 Rekonstruerade bilder beskäras för att innehålla huvudet och linjärt interpolerade i Z-riktningen för att producera en 128 × 128 × 63-bild med isotropisk 0.4 × 0.4 × 0.4 mm3 voxlar. Högupplösningsbindningspotential (BP) -bilder av striatumen beräknades från de rekonstruerade dynamiska bilderna med en multilinär vävnadsreferensmodell15 och Logan tomter16 med hög aktivitet i striatum och mycket låg aktivitet i cerebellum (referensområde). Anatomiska regioner av intresse (striatum och cerebellum) definierades manuellt i båda hemisfärerna i PET-bilder som var koregisterade med MR med Rview (version 8.21Beta).17 Kvantificering av specifik bindning av [18F] fallypride i musstriatumen utfördes med användning av BP-värdet som ger ett mått på förhållandet specifikt / icke-specifikt bindande vid jämvikt.18,19 För att demonstrera bindningsspecificitet i striatumet skördades fyra möss 60 min efter ligandinjektion, hjärnor snabbt fryst i flytande kväve, snittad vid 30-μm tjocklek och sektioner applicerade till en fosfoimager (Typhoon 9200, GE Healthcare Inc., Piscataway , NJ) (Fig 1). Studier har visat att [18F] fallypride binder specifikt till DA-D2R, och eftersom mycket liten DA-D3R finns i striatumet indikerar bindning DA-D2R beläggning.9,10,12,13

FIKON. 1 

[18F] Fallypride visar högbidds specificitet mot musstriatumet. Den vänstra panelen visar en anatomisk återgivning av coronalsektionen vid ungefärlig nivå bregma 0.20. Den högra panelen visar en representativ autoradiograf med intensiv märkning motsvarande .

Tissue Collection för HPLC och Protein Analysis

Vid slutet av studien avlägsnades hjärnorna snabbt och dorsalstriatum dissekerades färskt motsvarande anatomiska regioner från bregma 1.2 till 0.6 med corpus callosum som dorsalgräns, lateral aspekt av corpus callosum som lateral gräns och ovanför främre kommission som den ventrala gränsen.20

HPLC-analys av dopamin och dess metaboliter

Dopaminnivåer i striatalhomogenat (n = 4 per grupp) bestämdes genom HPLC med elektrokemisk detektion.6 Systemet bestod av en ESA-autoprover (ESA, Chelmsford, MA) utrustad med en 150 × 3.2 mm omvänd fas C-18-kolonn (3μm-diameter) och en CoulArray 5600A (ESA, Chelmsford, MA), utrustad med en fyra -kanalanalyscell med potentialer som är inställda på -75, 50, 220 och 350 mV.

Western Immunoblot Analysis

Övningseffekt på synaptisk expression av DA-D1R och DA-D2R analyserades i synaptoneurosompreparat gjorda färskt från åtta sammanslagna dorsolaterala striatumer.21 Denna procedur utfördes på tre uppsättningar möss för totalt 24-möss per experimentell grupp (n = 3 preps per grupp). Relativt uttryck av proteiner för DA-D1R (~ 50 kDa), DA-D2R (~ 50 kDa), tyrosinhydroxylas (58 kDa), dopamintransportör (68 kDa) och a-tubulin (50 kDa) analyserades med Western immunoblot22 med användning av kommersiellt tillgängliga primära antikroppar (kaninpolyklonala och musmonoklonala antikroppar, Millipore, Temecula, CA). Proteinband visualiserades av affinitetsrenad get anti-kanin eller anti-mus sekundära antikroppar konjugerade till IRDye680 eller IRDye800 (Rockland, Gilbertsville, PA). Fluorescerande signal detekterades genom att skanna filtret i en LI-COR Odyssey nära infraröd bildplattform och kvantifierades med hjälp av Odyssey 2.1 programvara (LI-COR Biotechnology, Lincoln, NE). Resultaten visas som relativa expressionsnivåer jämfört med saltlösningsgruppen (satt till 100%).

Statistisk analys

Skillnader mellan grupper i BP av [18F] fallypride, DA-D1R och DA-D2R proteinnivåer analyserades med användning av tvåvägsanalys av varians (ANOVA) med behandling mellan ämnesfaktor (saltlösning vs MPTP) och övning som inom ämnesfaktor (ingen övning vs övning). För maximalt löpbandsprovhastighetstest användes tiden mellan ämnesfaktor (vecka 1, 2, etc.) och behandling användes som inom ämnesfaktorn (saltlösning mot MPTP). Bonferroni post hoc-testet användes för att korrigera för multipla jämförelser vid bedömning av intresse av intresse. Signifikansnivå fastställdes till P <0.05. För att utforska den praktiska betydelsen av gruppskillnader beräknades en uppskattning av storleken på skillnaderna mellan grupper med hjälp av effektstorleken (ES) (ES = medelvärdeGrupp 1 - MedelGrupp 2/ SDpoolade). ES reflekterar effekten av behandling inom en befolkning av intresse och rapporteras enligt fastställda kriterier som liten (<0.41), medium (0.41-0.70) eller stor (> 0.70).23 Analys utfördes med användning av Prism5 för Windows (GraphPad, San Diego, CA).

RESULTAT

Hög intensitet löpband övning förbättrad motor beteende i MPTP-lesioned möss

Före MPTP-lesion och start av träning var de genomsnittliga baslinjelängderna för alla möss i två träningsgrupper likartade (saltlösning plus övning: 11.7 ± 1.1 m / min och MPTP plus övning: 11.2 ± 1.1 m / min). Daglig övning för 6-veckor förbättrade maximal löpbandshastigheter i båda träningsgrupperna med saltlösning plus träningsmöss som visade signifikant högre maximal hastighet jämfört med MPTP plus-träningsmuserna i veckor 1 genom 4 (Fig 2). Emellertid hade MPTP plus-träningsmusar lika höga löpbandshastigheter som saltlösning plus träningsmus i vecka 5 (MPTP plus övning: 17.2 ± 3.6 m / min och saltlösning + övning: 22.0 ± 1.5 m / min) och vecka 6 (19.2 ± 1.2 m / min och 22.2 ± 0.9 m / min respektive). Som tidigare rapporterade visade MPTP-lesionerade möss som inte genomgick tredemjölkutbildning ingen spontan återhämtning av motorbeteende med maximal hastighet av 7.0 ± 0.3 m / min vid slutet av 6-veckans träningsperiod.5

FIKON. 2 

Övning förbättrar motorbeteendet i MPTP-musen. Den maximala körhastigheten för saltlösning (n = 12) och MPTP (n = 12) möss på den motoriserade löpbandet testades i slutet av varje vecka. Baslinjens löpbandsmängder mättes före MPTP-lesionering. .

Hög intensitet löpband övning Ökad Striatal DA-D2R men inte DA-D1R Protein

Hög intensitet löpband övning differentierade DA-D2R och DA-D1R nivåer i synaptoneurosomala preparat från dorsalstriatum som visas genom Western blot-analys (Fig 3). MPTP plus-träningsmöss hade en ökning av 48.8% i striatal DA-D2R jämfört med MPTP-möss (Fig. 3B) och signifikant växelverkan mellan träning och MPTP-lesion på DA-D2R-proteinhalten (F(1,8) = 6.0; P <0.05). Omvänt fanns det ingen träningseffekt på DA-D1R-proteinnivåerna mellan grupperna (Fig. 3A; F(1,8) = 0.1, P = 0.78). MPTP-lesionering ensam förändrade inte signifikant antingen DA-D2R (F(1,8) = 0.0; P = 0.88) eller DA-D1R-uttryck (F(1,8) = 0.0; P = 0.92). Dessutom har två olika proteinmarkörer av integritet med dopaminerge fibrer i midhjärnan, tyrosinhydroxylas (TH; Fig. 3C) och dopamintransportör (DAT; Fig. 3D) visade att MPTP avsevärt minskade striatalt TH-protein (F(1,8) = 757.3; P <0.05) och DAT-uttryck (F(1,8) = 218.0; P <0.05).

FIKON. 3 

Övning selektivt uppreglerar DA-D2R men inte DA-D1R striatalprotein. Panel (A) visar västerländsk immunoblotanalys av synaptoneurosompreparat från dorsalstriatum för DA-D1R-protein. Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad mellan .

Hög intensitet Löpband övning Ökad Striatal [18F] Fallypride Binding Potential (BP)

Medan västerländsk immunoblottningsanalys av receptorproteinuttryck mättes totala antikroppspitoper (både yt- och interna cellulära butiker), in vivo- PET-avbildning med den högaffinitets DA-D2R-specifika radioliganden [18F] fallypride kan avgränsa effekterna av motion på tillgänglighet av DA-D2R till bindande ligand (Fig 4). Statistisk analys visade att det var en signifikant effekt av motion (F(1,16) = 12.3; P <0.05) liksom MPTP-lesion (F(1,16) = 160.3; P <0.05) utan någon signifikant interaktion mellan MPTP och träning (F(1,16) = 3.5; P = 0.07) på [18F] fallypride BP. Bonferroni post hoc-analysen visade signifikant skillnad i BP-värden mellan MPTP- och MPTP plus-träningsmus (t = 1.1, Df = 1, 16; P <0.01) och ingen signifikant skillnad mellan saltlösning och saltlösning plus träningsmöss (t = 4.1, Df = 1, 16; P > 0.05). Specifikt hade MPTP plus träningsmöss en 73.1% ökning av [18F] fallyprid BP jämfört med MPTP-möss (genomsnittliga BP-värden för MPTP plus-övning: 7.1 ± 0.7; genomsnittliga BP-värden för MPTP-möss: 4.1 ± 0.3) (Fig. 4B). Dessutom hade saltlösning plus motion möss en 8.2% ökning i [18F] fallypride BP (13.2 ± 1.0) jämfört med saltvattensmöss (12.2 ± 0.3). I överensstämmelse med dessa fynd visade "beräkningar av effektstorlek" en större övningseffekt mellan MPTP-grupper (ES = 2.61) än vad som observerades mellan saltlösningsgrupperna (ES = 0.94).

FIKON. 4 

Övning ökar selektivt [18F] fallypride-bindningspotential (BP) i striatum av MPTP-möss. Panel (A) visar [18F] fallypride BP representativa bilder i koronal orientering (vänster sida) och horisontell orientering (höger sida). Skalfältet .

DISKUSSION

Denna studie visar att träning med hög intensitet leder till en ökning av [18F] fallypride BP (DA-D2R tillgänglighet) i striatum av MPTP-behandlade möss. Omvänt var det ingen signifikant förändring i totala striataldopaminnivåer mellan MPTP plus övning jämfört med MPTP inga träningsmöss. [18F] fallypride är en starkt selektiv DA-D2 / D3R-antagonist vars BP återspeglar en in vivo- mätt av tillgängliga receptorer (Bmax) / bindningsaffinitet (Kd). Eftersom DA-D2R är den dominerande dopaminreceptorsubtypen inom dorsalstriatum, en övningsinducerad ökning i [18F] fallypride BP representerar en ökning av DA-D2R-talet och stöds av en ökning av proteinuttryck med användning av Western immunoblottning och våra tidigare studier visar en ökning av striatal DA-D2R-mRNA-transkriptuttryck med användning av in situ hybridiseringshistokemi.5 Denna tolkning av BP-höjd understöds ytterligare av det faktum att förskjutning av [18F] fallypride av dopamin är inte troligt att inträffa i MPTP-möss, eftersom dopaminnivåerna fortfarande är låga.24 Följaktligen förändringar i skenbar bindningsaffinitet (Kd) är försumbar och är osannolikt att effekten av BP. Den ökade effekten av motion i MPTP-möss kan återspegla ett försök av den skadade hjärnan att optimera dopaminerg neurotransmission genom ökat receptornummer medan dopaminnivåerna förblir utarmade. Ökad responsivitet hos MPTP-möss att utöva avslöjar en större potential för den skadade mot den intakta hjärnan att genomgå neuroplasticitet, vilket kanske inte är nödvändigt när striatalkretsen är intakt. Det faktum att dopaminnivåerna inte förändras signifikant med motion i MPTP-möss tyder på att kompensationsförändringar i DA-D2R är kritiska för träningsrelaterad förbättrad motorprestanda.

Med användning av PET-avbildning observerades en minskning av DA-D2R BP efter MPTP-lesion i förhållande till saltlösningsbehandlade möss. Detta var i kontrast till västerländsk immunoblottning, i vilken ingen förändring av DA-D2R-proteinuttryck observerades. DA-D2R existerar i en dynamisk jämvikt mellan yt- och intracellulära fack, varvid de senare inte är allmänt tillgängliga för bindning till PET-radioligander. I det dopaminutarmade tillståndet kan kompensationsmekanismer leda till förändringar i den intracellulära poolen för DA-D2R, som kan vara otillgänglig för [18F] fallypride-bindning men ännu tillgänglig för detektion i Western immunoblottning.

Till skillnad från våra resultat har en kompensatorisk ökning av DA-D2R rapporterats hos individer med PD och efter administrering av MPTP hos icke-humana primater eller 6-OHDA hos råtta.25 I litteraturen är förlusten av DA-D2Rs beror på degenerering av dopaminerga neuroner, medan ökningen av DA-D2Rs beror på ökat uttryck på återstående dopaminerga terminaler och / eller ökad syntes inom striatopallidala neuroner eller kolinerga interneuroner. Denna skillnad mellan vår PET-studie och litteraturen kan bero på skillnader i svårighetsgraden av skadorna mellan studierna.11 Specifikt kan förlusten av ett större antal presynaptiska DA-D2R genom MPTP-inducerad cellförlust vara tillräcklig för att kompensera eventuella postsynaptiska kompensationsförändringar som induceras av skadan ensam. Alternativt kan vår oförmåga att observera en ökning av DA-D2R-BP och expressionsnivåerna hos MPTP-mus (icke-motion) möss bero på en blygsam återhämtning av dopaminnivåer i slutet av studien (82% dopaminutarmning vid 10-dagar mot 68 % utarmning vid 42 dagar postlesion). Detta är emellertid osannolikt, eftersom MPTP plus-träningsmuserna, som också visade en liten återhämtning av dopamin (inte signifikant annorlunda från MPTP utan träningsmöss) hade ökad DA-D2R BP.

Majoriteten av DA-D1R och D2R uttrycks på dendritiska spines av MSN med ytterligare receptorer uttryckta på kolinerga internuroner och terminaler av glutamatergiska och dopaminerga neuroner härrörande från cortex (eller thalamus) respektive substantia nigra pars compacta.26 En viktig roll för dopamin är att modulera kortikostriatal eller thalamostriatal glutamatergisk neurotransmission hos MSN. Glutamatergisk neurotransmission ökar genom DA-D1R och minskar genom DA-D2R.27-29 Under betingelser för dopaminutarmning, sönderfaller spines och synaptiska kopplingar selektivt på DA-D2R innehållande MSN från den indirekta vägen.30 Denna förlust åtföljs av ett hyperexcitabilitetstillstånd inom MSN på grund av ökad glutamatergisk kortikostriatal neurotransmission.31-33 I djurmodeller av PD är denna ökade glutamatergiska enhet korrelerad med parkinson-liknande motoriskt beteende.34 Attenuering av detta hyperexcitiva tillstånd genom applicering av dopamin eller dess agonister leder till reversering av parkinsoniska motorunderskott.35,36 I ljuset av dessa rapporter och våra resultat förutser vi att fördelarna med högintensiv träning är att förbättra dopaminerg signalering genom ökat DA-D2R-uttryck i den indirekta vägen (men inte den direkta DA-D1R-vägen) och förbättra motorfunktionen genom undertryckande av glutamatergisk excitabilitet.

Den primära slutsatsen i vår studie är att träning i form av intensiv löpbandspanel underlättar neuroplasticitet genom ökat uttryck av striatal DA-D2R, en process som är mest uppenbar i den skadade hjärnan. Baserat på våra resultat är ett icke-invasivt sätt att använda PET-imaging med [18F] fallypride kan användas för att undersöka om intensiv tredemjölsträning också leder till förändringar i DA-D2R hos individer med PD. Vår studie belyser värdet av preklinisk forskning i djurmodeller av dopaminutarmning och vikten av translationell forskning för att ge både rationale och insikt mot förståelse av bildbehandling och övningsstudier hos individer med PD.

Erkännanden

Detta arbete stöddes av ett bidrag från USC CTSI Full Pilot Grant Program och generösa medel från Parkinsons sjukdomsstiftelse, Team Parkinson (Los Angeles), Parkinsonsalliansen, Whittier Parkinsons sjukdomskursgrupp, NINDS RO1 NS44327-1, NIA (NIA) AG 21937) och US Army NETRP W81XWH-04-1-0444. MGV är mottagare av USC Neuroscience Graduate Program Merit Fellowship. Vi vill tacka Ryan Park och Dr. Peter Conti från USC Small Animal Imaging Core för hjälp med mikro-PET-bildbehandling och Dr. Rex Moats från Small Animal Imaging Research Core vid Saban Research Institute för hjälp med mus-MR. Vi vill tacka Yi-Hsuan (Lilian) Lai för hjälp med löpbandspass och Avery Abernathy för hans expertis inom HPLC-analys. Vi är tacksamma för Friends of USC Parkinsons sjukdomsforskargrupp, inklusive George och MaryLou Boone, Walter och Susan Doniger, och Roberto Gonzales för deras generösa stöd.

fotnoter

 

Potentiell intressekonflikt: Inget att rapportera.

Anmälan tillagd i bevis Den här artikeln publicerades online på 19 October 2010. Ett fel identifierades därefter. Detta meddelande ingår i online- och utskriftsversionerna för att indikera att båda har korrigerats.

Finansiella upplysningar: USC Neuroscience Graduate Program Merit Community (MV), NINDS RO1 NS44327-1 (MV, CW, JW, MJ och GP), USC CTSI Full Pilot Grant Program (QL, AN, MJ, GP).

Författare Roller: Alla författare bidrog till att skapa detta manuskript. Research Project Conception: GP, BF, MJ, RL, JW. Utförande av projekt: MV, QL, AN, CW, MJ, GP. Datainsamling, bearbetning, statistisk analys: MV, QL, BF, AN, RL, MJ, GP. Manuskriptpreparation: MV, QL, BF, RL, JW, MJ, GP.

referenser

1. Bergen JL, Toole T, Elliott RGr, Wallace B, Robinson K, Maitland CG. Aerob träningsintervention förbättrar aerob kapacitet och rörelseinitiering hos patienter med Parkinsons sjukdom. Neurorehabilitation. 2002; 17: 16-168. [PubMed]
2. Comella CL, Stebbins GT, Brown-Toms N, Goetz CG. Fysioterapi och Parkinsons sjukdom: en kontrollerad klinisk studie. Neurologi. 1994; 44 (3 Part 1): 376-378. [PubMed]
3. Schenkman M, Hall D, Kumar R, Kohrt WM. Uthållighetsträningsträning för att förbättra rörelsen för rörelsen hos personer med Parkinsons sjukdom: tre fallrapporter. Phys Ther. 2008; 88: 63-76. [PubMed]
4. Pothakos K, Kurz MJ, Lau YS. Återställande effekt av uthållighetsövning på beteendeunderskott i den kroniska musmodellen av Parkinsons sjukdom med allvarlig neurodegenerering. BMC Neurosci. 2009; 10: 1-14. [PMC gratis artikel] [PubMed]
5. Fisher BE, Petzinger GM, Nixon K et al. Övningsinducerad beteendeterapi och neuroplasticitet i 1-metyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-lesionerad musbasal ganglia. J Neurosci Res. 2004; 77: 378-390. [PubMed]
6. Petzinger GM, Walsh JP, Akopian G et al. Effekter av löpbandspåverkan på dopaminerg överföring i 1-metyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-lesionerad musmodell av basal ganglia-skada. J Neurosci. 2007; 27: 5291-5300. [PubMed]
7. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, et al. PET-studier av effekterna av aerob träning på human striatal dopaminfrisättning. J Nucl Med. 2000; 41: 1352-1356. [PubMed]
8. Ginovart N, Farde L, Halldin C, Swahn CG. Effekt av reserpininducerad utarmning av synaptisk dopamin på [11C] raclopridbindning till D2-dopaminreceptorer i apa-hjärnan. Synapse. 1997; 25: 321-325. [PubMed]
9. Mukherjee J, Christian BT, Narayanan TK, Shi B, Mantil J. Utvärdering av dopamin D-2-receptorbeläggning med clozapin, risperidon och haloperidol in vivo i gnagare och nonhuman primathjärna med användning av 18F-fallypride. Neuropsychopharmacology. 2001; 25: 476-488. [PubMed]
10. Honer M, Bruhlmeier M, Missimer J, Schubiger AP, Ametamey SM. Dynamisk avbildning av striatal D2-receptorer hos möss med användning av quad-HIDAC PET. J Nucl Med. 2004; 45: 464-470. [PubMed]
11. Falardeau P, Bedard PJ, Di Paolo T. Förhållandet mellan hjärndamp-förlust och D2 dopaminreceptortäthet i MPTP-apor. Neurosci Lett. 1988; 86: 225-229. [PubMed]
12. Mukherjee J, Yang ZY, Brown T et al. Preliminär bedömning av extrastriatal dopamin D-2-receptorbindning i gnagare och icke-humana primathjärnor med användning av den högaffinala radioliganden, 18F-fallypride. Nucl Med Biol. 1999; 26: 519-527. [PubMed]
13. Christian BT, Narayanan TK, Shi B, Mukherjee J. Kvantitering av striatala och extrastriatala D-2 dopaminreceptorer med användning av PET-avbildning av [(18) F] fallypride i icke-humana primater. Synapse. 2000; 38: 71-79. [PubMed]
14. Qi J, Leahy RM, Cherry SR, Chatziioannou A, Farquhar TH. High-resuulution 3D Bayesian bildrekonstruktion med hjälp av mikro-PET små djur scanner. Phys Med Biol. 1998; 43: 1001-1013. [PubMed]
15. Ichise M, Toyama H, Innis RB, Carson RE. Strategier för att förbättra neuroreceptorparameteruppskattningen genom linjär regressionsanalys. J Cereb Blood Flow Metab. 2002; 22: 1271-1281. [PubMed]
16. Logan J, Fowler JS, Volkow ND, Wang GJ, Ding YS, Alexoff DL. Fördelningsvolymen utan blodprovtagning från grafisk analys av PET-data. J Cereb Blood Flow Metab. 1996; 16: 834-840. [PubMed]
17. Studholme C, Hill DL, Hawkes DJ. Automatiserad tredimensionell registrering av magnetiska resonans- och positronemissionstomografihjärnbilder genom multiresolutionoptimering av voxellikhetsåtgärder. Med Phys. 1997; 24: 25-35. [PubMed]
18. Mintun MA, Raichle ME, Kilbourn MR, Wooten GF, Welch MJ. En kvantitativ modell för in vivo bedömning av läkemedelsbindningsställen med positronemissionstomografi. Ann Neurol. 1984; 15: 217-227. [PubMed]
19. Lammertsma AA, Hume SP. Förenklad referensvävnadsmodell för PET-receptorstudier. Neuroimage. 1996; 4 (3 Part 1): 153-158. [PubMed]
20. Paxinos G, Franklin KBJ. Mushjärnan i stereotaxiska koordinater. 2. New York: Academic Press; 2001.
21. Johnson MW, Chotiner JK, Watson JB. Isolering och karakterisering av synaptoneurosomer från hippocampala skivor med enstaka råttor. J Neurosci Metoder. 1997; 77: 151-156. [PubMed]
22. Laemmli UK. Klyvning av strukturella proteiner under sammansättningen av huvudet hos bakteriofagen T4. Natur. 1970; 227: 680-685. [PubMed]
23. Thomas JR, Salazar W, Landers DM. Vad saknas i p <05? Effektstorlek. Res Q Träningssport. 1991; 62: 344-348. [PubMed]
24. Cropley VL, Innis RB, Nathan PJ, et al. Liten effekt av dopaminfrisättning och ingen effekt av dopaminutarmning på [(18) F] fallypridbindning hos friska människor. Synapse. 2008; 62: 399-408. [PubMed]
25. Hurley MJ, Jenner P. Vad har man lärt sig av studier av dopaminreceptorer i Parkinsons sjukdom? Pharmacol Ther. 2006; 111: 715-728. [PubMed]
26. Smith Y, Villalba R. Striatal och extrastriatal dopamin i basalganglierna: En översikt över dess anatomiska organisation i normala och parkinsoniska hjärnor. Mov Disord. 2008; 23 (Suppl 3): S534-S547. [PubMed]
27. Cepeda C, Buchwald NA, Levine MS. Neuromodulatoriska verkningar av dopamin i neostriatumet är beroende av de aktiverade exciterande aminosyrareceptor-subtyperna. Proc Natl Acad Sci USA. 1993; 90: 9576-9580. [PMC gratis artikel] [PubMed]
28. Levine MS, Altemus KL, Cepeda C, et al. Modulatoriska verkningar av dopamin på NMDA-receptormedierade svar reduceras i D1A-bristande mutanta möss. J Neurosci. 1996; 16: 5870-5882. [PubMed]
29. Umemiya M, Raymond LA. Dopaminerg modulering av excitatoriska postsynaptiska strömmar i råtta neostriatala neuroner. J Neurophysiol. 1997; 78: 1248-1255. [PubMed]
30. Dag M, Wang Z, Ding J, et al. Selektiv eliminering av glutamatergiska synapser på striatopallidala neuroner i Parkinsons sjukdomsmodeller. Nat Neurosci. 2006; 9: 251-259. [PubMed]
31. VanLeeuwen JE, Petzinger GM, Walsh JP, Akopian GK, Vuckovic M, Jakowec MW. Förändrat AMPA-receptoruttryck med löpbandsövning i 1-metyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-läsad musmodell av basal ganglia-skada. J Neurosci Res. 2010; 88: 650-668. [PubMed]
32. Hernandez-Echeagaray E, Starling AJ, Cepeda C, Levine MS. Modulation av AMPA-strömmar med D2-dopaminreceptorer i striatala medelstora snygga neuroner: är dendriter nödvändiga? Eur J Neurosci. 2004; 19: 2455-2463. [PubMed]
33. Surmeier DJ, Ding J, Dag M, Wang Z, Shen W. D1 och D2 dopaminreceptormodulation av striatal glutamatergisk signalering i striatala mediumspina neuroner. Trender Neurosci. 2007; 30: 228-235. [PubMed]
34. Calabresi P, Mercuri NB, Sancesario G, Bernardi G. Elektrofysiologi av dopamin-denervaterade striatala neuroner. Inverkan på Parkinsons sjukdom. Hjärna. 1993; 116 (Del 2): 433-452. [PubMed]
35. Ballon B, Frenois F, Zold CL, Chetrit J, Murer MG, Gonon F. D2-receptorstimulering, men inte D1, återställer striataljämvikt i en råttmodell av Parkinsonism. Neurobiol Dis. 2009; 35: 376-384. [PubMed]

36. Calabresi P, Pisani A, Centonze D, Bernardi G. Synaptisk plasticitet och fysiologiska interaktioner mellan dopamin och gluta