Curr Pharm Des. 2012;18(1):113-8.
Blum K, Gardner E, Oscar-Berman M, Gold M.
chanzo
Idara ya Psychiatry na McKnight Brain Institute, Chuo Kikuu cha Florida, Gainesville, FL 32610, USA. [barua pepe inalindwa]
abstract
Katika jaribio la kutatua mzozo kuhusu mchango wa causal wa mifumo ya macholimbic dopamine (DA) ya kulipa, tunatathmini makundi matatu muhimu yenye ushindani: "kupenda," "kujifunza," na "kutaka" [1]. Hiyo ni, DA anaweza kupatanisha (a) athari ya hedonic ya malipo (kupenda), (b) kujifunza utabiri juu ya madhara ya kujipatia (kujifunza), au (c) kufuata matokeo kwa kutoa sifa za motisha kwa msukumo unaohusiana na thawabu (unataka) . Tunaangalia tathmini hizi, hasa kama zinahusiana na Upungufu wa Upungufu wa Mshahara (RDS), na tunaona kwamba ushawishi wa motisha au "kutaka" dhana ya kazi ya DA hutumiwa na ushahidi wengi. Uchunguzi wa Neuroimaging umeonyesha kwamba madawa ya kulevya, vyakula vyema, na tabia zinazozotegemea kama ngono na michezo ya kubahatisha huathiri mikoa ya ubongo inayohusisha mzunguko wa malipo, na huenda usiwe unidirectional. Madawa ya unyanyasaji huongeza kuashiria DA na kuhamasisha mifumo ya macho ambayo ilibadilishwa kuwa na shauku ya motisha kwa tuzo. Dawa za kulevya zimefanana kuwa zinajitolea kujitegemea, zinaongeza (moja kwa moja au kwa moja kwa moja) kazi ya synaptic ya dopaminergic katika kiini cha accumbens, na huchochea utendaji wa mzunguko wa malipo ya ubongo (huzalisha "juu" ambayo watumiaji wa madawa ya kulevya hutafuta). Ingawa awali aliamini tu kuzingatia hatua ya kuweka hedonic tone, hizi circuits sasa wanaamini kuwa kazi ngumu zaidi, pia encoding tahadhari, malipo ya tukio, disconfirmation ya tuzo ya malipo, na motisha motisha. Viwango vyenye mkazo, pamoja na polymorphisms ya jeni za dopaminergic na aina tofauti za maumbile ya neurotransmitter, zinaweza kuwa na athari za kuongezeka kwa hatari ya kulevya. Mfano wa RDS wa etiolojia unashikilia vizuri sana kwa aina nyingi za kulevya za kemikali na tabia.
Neurobiolojia ya Matatizo ya Upungufu wa Mshahara
Neno hilo, Upungufu wa Upungufu wa Mshahara (RDS) ulianzishwa kwanza na Blum et al. [2-3] na inahusu kutosha hisia za kawaida za kuridhika. Matokeo ya RDS kutokana na kutokuwa na kazi katika "utoaji wa kipaji cha ubongo," uingiliano tata miongoni mwa wasio na neurotransmitter (hasa dopaminergic na opiodergic). Watu ambao wana historia ya familia ya ulevi au vikwazo vingine vinaweza kuzaliwa na upungufu katika uwezo wa kuzalisha au kutumia hizi neurotransmitters. Mfiduo wa vipindi vya muda mrefu wa dhiki na pombe au vitu vingine vinaweza pia kusababisha uharibifu wa kazi ya ubongo ya kufungia kazi. Kwa hali yoyote, wakati wa neurotransmitters ni mdogo au wamezuiliwa kufikia mapokezi ya ubongo, watu mara nyingi huhisi wasiwasi au maumivu. Vikwazo kutokana na kushindwa kwa mfumo ambao kawaida hutoa kuridhika ni pamoja na matumizi mabaya ya madawa ya kulevya na pombe, kula chakula, sigara nzito ya sigara, kamari, na uhaba. Blum na wenzake [2,3] wameunganisha matatizo haya kwa kasoro ya maumbile, hasa kwa kuharibika kwa receptors ya dopamini, jeni ambazo zinaonyesha aina nyingi za mutant.
Dopamine (DA) ni neurotransmitter yenye nguvu ya ubongo inayodhibiti hisia za ustawi. Inashirikiana na kemikali nyingine za ubongo za nguvu na neurotransmitters (kwa mfano, serotonini na opioids), ambayo kila mmoja hufunga kwa vipokezi maalum vinavyohudumia kazi maalum kwa udhibiti wa hisia na tamaa. Ufungaji wa neurotransmitter kwa receptors neuronal husababisha mmenyuko ambayo ni sehemu ya cascade. Kuvunjika kwa hali hizi za aina tofauti husababisha tabia mbaya katika RDS, ikiwa ni pamoja na adhabu, impulsivity, na kuchukua hatari zaidi. Hivyo, watu ambao wana kasoro katika jeni la DRD2 DA ya receptor, hawana idadi ya kutosha ya receptors DA katika akili zao ili kuzalisha ubongo malipo cascade. Kwa upande mwingine, hii inasababisha RDS, ikiwa ni pamoja na tamaa zisizo za kawaida na matokeo mabaya. RDS ni dhana ngumu inayounganisha malipo ya kutafuta na antecedents ya maumbile kwa tabia za dopaminergic, na masuala muhimu yamefanywa na wengi tangu kuanzishwa kwa 1996.
RDS na unyanyasaji wa madawa ya kulevya
Kulingana na Gardner [4], madawa ya kulevya yanafanana kwamba wao hutolewa kwa hiari na wanyama wa maabara (kwa kawaida avidly), na kwamba huongeza utendaji wa mzunguko wa malipo ya ubongo (huzalisha 'juu' ambayo mtumiaji wa madawa ya kulevya hutafuta). Mzunguko wa malipo ya msingi una mzunguko wa mfululizo unaounganisha eneo la kijiji (VTA), nucleus accumbens (NAc) na palralum ya ventari kupitia kifungu cha medial forebrain. Ingawa awali aliamini tu kuzingatia hatua ya kuweka hedonic tone, hizi circuits sasa wanaamini kuwa kazi ngumu zaidi, pia encoding tahadhari, matarajio ya malipo, kukata tamaa ya tuzo ya malipo, na motisha motisha. Imepelekwa kuwa dysregulation ya hedonic ndani ya mzunguko huu inaweza kusababisha kulevya [5]. Sehemu ya pili ya dopaminergic katika sehemu hii ya malipo ni sehemu muhimu ya addictive-drug-sensitive. Dawa zote za kulevya pia zinafanana kwamba zinaongeza (moja kwa moja au kwa usahihi au hata transsynaptically) kazi ya dapaminergic malipo ya synaptic katika NAc [6]. Kwa madawa ya kulevya (kwa mfano, opiates), uvumilivu kwa athari za euphoric huendelea na matumizi ya muda mrefu. Baada ya kutumia dysphoria basi inakuja kutawala tuzo ya mzunguko hedonic tone, na walevi hawatumii tena madawa ya kulevya kupata juu, lakini tu kurudi kwa kawaida ("kupata moja kwa moja"). Muhimu sana, nyaya za ubongo za kupatanisha madhara ya madawa ya kulevya ni ya kimapenzi, ya neurophysiologically, na ya neurochemically tofauti na wale wanaoishiana na utegemezi wa kimwili, na kutoka kwa wale wanaopatanisha hamu na kurudia tena. Kuna tofauti muhimu za maumbile katika udhaifu wa kulevya kwa madawa ya kulevya (kwa mfano, tofauti kati ya jeni inayojumuisha receptor D2 ya dopamine - jenereta ya DRD2). Kwa kuzingatia, mambo ya mazingira kama vile dhiki (high stress pamoja na polymorphisms katika jeni dopaminergic, pamoja na mengine ya neurotransmitter genetic variants), na kushindwa kijamii pia kubadilisha njia ya ubongo-malipo kwa namna ya kutoa hatari ya kulevya [7]. Kwa hiyo, viwango vyenye mkazo, pamoja na polymorphisms ya jeni za dopaminergic na aina tofauti za maumbile ya neurotransmitter, zinaweza kuwa na athari za kuongezeka kwa hatari ya kulevya [8]. Mfano wa kijamii na kisaikolojia wa etiolojia unashikilia vyema sana. Kulingana na Conner et al. [9], matumizi ya kulevya inaonekana kuwa yanahusiana na hali isiyo na kazi ya hypodopaminergic ndani ya mzunguko wa upeo wa ubongo, huzalisha utu wa kulevya.
Uchunguzi wa Neuroimaging katika wanadamu unaongeza sifa kwa hypothesis hii. Ushahidi wa kweli pia unahusisha serotonergic, opioid, endocannabinoid, GABAergic, na glutamatergic utaratibu wa kulevya kama inavyoonekana katika malipo ya ubongo hupunguza hypothesis [10]. Kwa kawaida, matumizi ya madawa ya kulevya yanaendelea kutoka kwa matumizi ya mara kwa mara kwa matumizi ya msisimko, kwa matumizi ya kawaida ya kulazimishwa. Hii inafanana na maendeleo kutoka kwa malipo inayotokana na tabia ya tabia inayotokana na madawa ya kulevya. Maendeleo haya ya tabia yanahusiana na maendeleo ya neuroanatomical kutoka kwa uzazi wa uzazi / NAC kwa kupotosha udhibiti wa uzazi juu ya tabia ya kutafuta madawa ya kulevya. Vitu tatu vya classical ya tamaa za kutamani na kurudia husababisha upungufu wa madawa ya kulevya, wasiwasi, na kujieleza kwa cues mazingira (watu, maeneo, na mambo) yaliyotokana na tabia ya kuchukua madawa ya kulevya. Kurejesha kwa madawa ya kulevya kunahusisha NAC na DA ya neurotransmitter, hasa usikivu mkubwa wa receptors DA [11]. Kurejea kwa shinikizo husababisha (a) kiini cha kati cha amygdala, kiini cha kitanda cha terminalis ya stria, na kipengele cha neurotransmitter corticotrophin-kutolewa, na (b) kiini kimaumbile cha neurotransmitini cha nadhapi ya ubongo na norepinephrin ya neurotransmitter. Kuongezeka kwa kukata tamaa kunahusisha kiini cha chini cha amygdala, hippocampus, na glutamate ya neurotransmitter.
RDS na Overeating
Stice et al. [12-15] na wengine [16-19] alipata tofauti kubwa kati ya uanzishwaji wa kupiga marufuku kwa kupatikana kwa chakula cha kuvutia na kupokea kutarajia chakula cha kuvutia. Kwa hakika, majibu ya blond ya mfumo wa mesocorticolimbic kupokea maziwa ya chokoleti yaliyotabiri faida ya baadaye ya uzito [12,13], wakati majibu yaliyoinuliwa ya mikoa hiyo kwa ishara ya kukataa inapokea upatikanaji wa milkshake (kutarajia) pia alitabiri faida ya baadaye ya uzito [13]. Tofauti hii ni tofauti ya mgawanyo kati ya hedhiic "liking" na isiyo ya kusisimua motivational "kutaka" kwamba Berridge et al. [1,21-23] imechapishwa
Kushangaza, maeneo ya ubongo ndani ya mzunguko wa malipo hujibu kwa tofauti zaidi na ikilinganishwa na mafunzo ya konda, yanaonyesha njia nzuri za kupata uzito kwa binadamu [12]. Ng et al. [15] waliona kwamba jamaa kali zaidi kwa wanawake wonda huonyesha uanzishaji mkubwa katika somatosensory (Rolandic operculum), mchanganyiko (mbele ya operculum), na kutoa mikoa ya hesabu za malipo (amgydala, kanda ya upendeleo wa ventromedial) kwa kukabiliana na ulaji na kutarajia ulaji wa milkshake dhidi ya ufumbuzi usiofaa, na kidogo Ushahidi wa mabadiliko yaliyobadilishwa. Wanaume walio karibu na wanawake wenye konda pia walionyesha uanzishwaji mkubwa katika Rolandic operculum, operalulum ya mbele, na kamba ya upendeleo ya vimelea kwa kukabiliana na maziwa ya isocaloric yaliyoandikwa mara kwa mara dhidi ya mafuta ya chini. Waandishi walipendekeza kuwa hasira ya kutosha ya ufuatiliaji, uchangamfu, na malipo ya ubongo wa loci inaweza kuhusishwa na kula chakula cha juu na kwamba usindikaji wa chini-chini unasababisha uingizaji wa malipo, ambayo inaweza kuchangia zaidi kupata uzito. Wachunguzi huo walichapisha ushahidi wenye kuthibitisha kuwa mwelekeo sawa wa uanzishaji wa neural unahusishwa na tabia ya kula kama vile utamaduni na utegemezi wa madawa: uanzishwaji wa juu katika mzunguko wa malipo (kupitishwa kwa kamba ya pendekezo na caudate) kwa kukabiliana na cues chakula na kupunguzwa kwa uhamisho wa mikoa ya kuzuia (orbitofrontal lateral cortex) kwa kukabiliana na ulaji wa chakula [14].
Berridge [20] alisema kuwa mifumo ya malipo ya ubongo inashirikiana na matarajio ya motivational na hedonic kwa malipo ya chakula na madawa ya kulevya. Katika makala ya hivi karibuni kuhusu mifumo ya ubongo ya kupendeza kwa hedonic, yeye na washirika walipata maeneo ya hekoniki ya hekta-millimeter katika NAC na palralum ya upeo wa amplification ya opioid ya radhi ya hisia. Wachunguzi pia walichunguza mifumo ya ubongo "unataka" au misaada ya kushawishi [21,22] muhimu kwa hamu ya chakula, kama vile mifumo ya DA ya macho na mizunguko ya motisha ya opioid inayoenea zaidi ya hotspots ya hedonic. Walizingatia njia ambazo kutaka na kupenda zinaweza kuhusishwa na kula vyakula vingi, wakidai kuwa hedonic liking inaweza kuwa substrate tofauti kuliko motivational yasiyo ya hedonic unataka.
Peciña et al. [23], kwa kutumia mbinu mutant ya maumbile kuchunguza matokeo ya synaptic DA ya juu juu ya: (a) chakula cha kutosha na ulaji wa maji, (b) motisha motisha na kujifunza kupata thawabu nzuri tamu katika kazi ya barabarani, na (c) athari ya kupendeza kama yaliyotolewa na ladha ya sucrose. Msafirishaji wa DA anayegonga mutation ambayo inalinda 10% tu ya kawaida ya mkataba wa DA, na kwa hiyo husababisha panya za mutant kuwa na viwango vya 70% vilivyoinua ya synaptic DA, ilitumiwa kutambua athari za DA kwenye ulaji wa chakula na malipo. Waligundua kwamba DA-transporter pembejeo panya mutant alikuwa na chakula cha juu na ulaji wa maji. Katika kazi ya barabara, wanyama walionyesha upatikanaji wa kukuza na utendaji mkubwa wa motisha kwa malipo tamu. Vidonge vya mutant vidogo vya kushoto viliondoka sanduku la kuanza haraka zaidi kuliko panya za aina ya mwitu, vinahitajika majaribio machache kujifunza, kusimamishwa mara nyingi chini ya barabarani, kupinga vikwazo vizuri, na kuendelea zaidi kwa lengo. Uchunguzi huo ulipendekeza kwamba panya nyingi za mutant zenye umwagiliaji zilihusishwa na ushawishi mkubwa zaidi (unataka) tuzo tamu katika mtihani wa barabara. Lakini ladha ya sucrose imeshindwa kuifanya athari ya juu ya orofacial hedonic kutoka kwa panya ya mutant katika mtihani wa reactivity ladha. Matokeo haya yalionyesha kuwa DA iliyopandishwa kwa muda mrefu ilisaidia kutaka na kujifunza kazi ya motisha ya motisha kwa malipo tamu, lakini DA iliyoinuliwa haikuongeza athari za kupendeza kwa athari ya hedonic ya ladha tamu. Kwa upande mwingine, ongezeko la athari za kupendeza lilitokana na sifa ya hypodopaminergic au upungufu uwezekano unaohusishwa na jeni za polymorphic ikiwa ni pamoja na DRD2 A1 allele [24-26].
Inatibu RDS
Kuzingatia hypothesis kwamba kutibu RDS (kwa mfano, madawa ya kulevya kama utegemezi wa cocaine) lazima iwe na angalau kwa sehemu, DA D2 agonistic tiba agonistic, Peng et al. [27] tathmini ya polepole-upesi wa muda mrefu wa kutenda monoamine reuptake inhibitor 31,345, analog trans-aminotetralin, katika mifano mbalimbali ya mifugo inayohusiana na pombe. Matokeo yao yalipendekeza kuwa 31,345 ni kama cocaine-kama polepole-upya mwendo wa muda mrefu monoamine transporter inhibitor ambayo inaweza kutenda kama agonist tiba kwa ajili ya kulevya ya cocaine. Hata hivyo, mfano wake wa utekelezaji ulionekana kuwa tofauti sana na ule wa methadone uliotumiwa kama mfumo wa matibabu ya agonist opioid. Peng et al. [27] alipendekeza kuwa mbadala bora za agonist za cocaine zinapaswa kutekeleza kikamilifu vitendo vya methadone, yaani, kazi ya kupinga hatua ya cocaine wakati kuzuia wahamiaji wa monoamine ili kuongeza synaptic DA.
Ni suala la tiba ya agonist, ni muhimu kutambua kwamba kiasi cha msingi cha receptors za DA kina utabiri kama matokeo ya kliniki tofauti katika RDS. Cohen et al. [28] alisoma masomo ya 10 na kielelezo kwenye jeni la Taq1A DRD2, ambalo linahusishwa na mkusanyiko mdogo wa receptor wa DA na kupungua kwa majibu ya neural kwa mada (masomo ya A1). Majarida yalipigwa mara mbili, mara moja kwenye placebo na mara moja kwenye cabergoline, agonist ya D2 receptor. Kulingana na uhusiano ulioingiliwa-U kati ya polymorphism ya DRD2 na athari za madawa ya kulevya, cabergoline iliongeza majibu ya nishati ya neural katika cortex ya kati ya orbitofrontal, cingulate cortex, na striatum kwa masomo ya A1, lakini ilipunguza majibu ya malipo katika maeneo haya kwa masomo ya A1. Kwa upande mwingine, cabergoline ilipungua utendaji wa kazi na kuunganishwa kwa fronto-striatal katika masomo A1 + lakini ilikuwa na athari tofauti katika masomo ya A1. Umuhimu wa kuwa na DRD2 A1 uliokithiri katika madawa ya kulevya na matibabu yake inakubaliana na masomo mengine na Lawford et al. [29] na Blum et al. [30].
Neuroimaging na Neural Substrates katika Vipengele vya RDS
Ko et al. [31] kutambua substrates ya neural ya kulevya ya michezo ya kubahatisha kwa njia ya tathmini ya maeneo ya ubongo yaliyohusishwa na uombaji wa michezo ya kubahatisha. Washiriki kumi wenye uvamizi wa michezo ya kubahatisha na masomo ya udhibiti wa 10 bila ya kulevya ya michezo ya kubahatisha mtandaoni walijaribiwa. Waliwasilishwa na picha za michezo ya michezo ya michezo ya kubahatisha na picha za picha za pazia huku wanapiga skanning ya kugundua magnetic resonance (fMRI). Tofauti katika ishara za tegemezi za kiwango cha damu-oksijeni (BOLD) wakati wa kutazama picha za michezo ya kubahatisha na wakati wa kutazama picha za mosai ilitumika kutathmini uanzishaji wa ubongo. Katika jaribio lao, cortex ya usahihi wa kulia, NAC, anterior ya ndani ya nchi, katikati ya katikati ya kati, kamba ya kibanda ya haki ya juu, na kiini cha caudate haki zilianzishwa katika kikundi cha addicted kinyume na kikundi cha kudhibiti. Utekelezaji wa maeneo ya ubongo hapo juu ulikuwa unaohusishwa na kujishughulisha na michezo ya michezo ya kubahatisha na kukumbuka ya uzoefu wa michezo ya kubahatisha yaliyotokana na picha za michezo ya kubahatisha. Matokeo yalionyesha kuwa substrate ya neural ya kuvutia-kuvutia michezo ya kuvutia / kutamani katika michezo ya kulevya ya kubahatisha ni sawa na ile ya cue-induced tamaa katika utegemezi wa dutu [32,33]. Waandishi walibainisha usawa kati ya mikoa ya ubongo inayochangia kutamani katika utegemezi wa dutu na wale wanaohusika katika michezo ya kubahatisha mtandaoni. Kwa hiyo, kushauriana / kutamani kwa michezo ya kubahatisha michezo ya mtandaoni na tamaa katika utegemezi wa dutu inaweza kushiriki kwa njia sawa ya neurobiological kama ilivyoelezwa na RDS.
Katika kujifunza kwa kutumia fMRI kuchunguza uanzishaji wa ubongo wa mfumo wa malipo ya DA wakati wa kazi ya kamari, Cohen et al. [34] kwa elegantly ilionyesha kwamba tofauti za mtu binafsi katika uchanganyiko na kuwepo kwa allele A1 kwenye jeni la DA D2 receptor ilielezea ukubwa wa uanzishaji. Katika majaribio mawili tofauti, washiriki wamekubaliana tuzo zawadi mara moja baada ya jibu la tabia, au baada ya muda wa kutarajia wa 7.5. Ingawa ramani za uanzishwaji wa kundi zilifunua uwakilishi-na ufanisi-kuhusiana na uendeshaji katika mfumo wa malipo, tofauti tofauti katika extraversion na uwepo wa D2 Taq1A allele alitabiri tofauti kati ya somo katika magnitudes ya malipo ya kuhusiana, lakini si kutarajia-kuhusiana, uanzishaji . Waandishi walibainisha kuwa matokeo yao yameunga mkono uhusiano kati ya genetics, tabia za tabia, na utendaji wa ubongo.
Vidokezo vinavyohusiana na madawa ya kulevya vinaweza kushawishi tamaa katika wagonjwa waliopotea, na kusababisha tabia ya kutafuta madawa ya kulevya. Kwa kuongeza, tafiti zimeonyesha wagonjwa waliopotea kuwa chini ya hisia za kupendeza, zisizo za madawa zinazohusiana na madawa ya kulevya, na kuonyesha ukosefu wa majibu ya kawaida ya hedonic au anonia [24]. Zijlstra et al. [35] iligundua kuwa VTA ilihusika sana katika tamaa ya upepo wa opioid iliyotokana na uchochezi unaohusishwa na heroin, pamoja na ushirikishwaji wa njia za macho na mbinu za kutafakari ambazo zinajulikana katika utafiti uliopita. Utafiti wao hutoa ushahidi wa ziada unaounga mkono kuwepo kwa uboreshaji wa ubongo katika wagonjwa wa kutegemea heroin kwa kukabiliana na uchochezi usio na madawa yanayohusiana na madawa ya kulevya, pamoja na uanzishaji mkubwa wa madawa ya kulevya.
Nadharia ya Ushawishi wa Ushawishi na Mipango ya Mshahara
Uzito una sifa ya matumizi ya vyakula vyema vyema, vinavyoonyesha kutofautiana kwa umuhimu mkubwa wa ishara za hedonic dhidi ya homeostatic. Njia ya ushawishi ya ushawishi wa malipo ya chakula haitambui tu sehemu ya hedonic / radhi (kupenda) lakini pia sehemu ya motisha ya kutisha (inataka). Jambo muhimu zaidi, utendaji wa neurobiological wa utaratibu wa malipo ya ubongo ni kwamba mfumo wa DAacacumbal unatoa msukumo wa kichocheo si tu kwa tuzo za asili kama chakula lakini pia kwa tuzo za bandia kama madawa ya kulevya. Mfumo huu wa DAacacumbal hupokea na kuunganisha taarifa kuhusu thamani ya motisha / yawadi ya vyakula na habari kuhusu hali ya kimetaboliki. Kulingana na Egecioglu et al. [36], uwezekano wa kukabiliana na shida unaonyesha uwiano wa kubadilisha katika udhibiti unaosababishwa na mizunguko ya malipo ya usafiri na / au mabadiliko ya allostatic katika kiwango cha hedonic cha malipo ya chakula. Wachunguzi hao wameonyesha kwamba ghrelin inaleta mfumo wa DAacacumbal na kwamba ishara kuu ya ghrelin inahitajika kwa malipo kutoka kwa madawa ya kulevya yote (kwa mfano, pombe) na vyakula vyema.
Ingawa ghrelin ilijitokeza awali kama homoni inayotokana na tumbo inayohusishwa na uwiano wa nishati, njaa, na mlo wa unga kwa hatua katika nyaya za njaa za hypothalamic zinazohusiana na njaa, sasa inaonekana wazi kuwa ghrelin pia ina jukumu katika tabia zinazohamasishwa na malipo kwa njia ya kuanzishwa kwa kinachojulikana cholinergic-dopaminergic malipo ya kiungo [37,38]. Kulingana na Dickson et al. [38], kiungo hiki cha mshahara kinajumuisha mradi wa DA kutoka VTA hadi NAC pamoja na pembejeo ya cholinergic, inayotoka hasa kutoka eneo la laterodorsal tegmental (LDTg). Aidha, uongozi wa ghrelin katika VTA au LDTg hufanya kazi hii kiungo cha malipo ya cholinergic-dopaminergic, ikionyesha kwamba ghrelin inaweza kuongeza thamani ya motisha ya tabia zinazohamasisha kama malipo ya kutafuta (kutaka au motisha motisha). Muhimu, sindano ya moja kwa moja ya ghrelin ndani ya ventricles ya ubongo au katika VTA huongeza matumizi ya chakula chawadi pamoja na pombe katika panya na panya. Mafunzo katika panya yanaonyesha madhara ya manufaa ya wapinzani wa ghrelin (GHS-R1A) ili kuzuia ulaji wa vyakula vyema, kupunguza upendeleo kwa vyakula vya caloric, kuzuia malipo ya chakula na tabia ya motisha kwa chakula [39]. Wapokezi wa Ghrelin (GHS-R1A) pia wameonyeshwa kupunguza matumizi ya pombe, kuzuia malipo kutokana na pombe, cocaine, na amphetamine. Zaidi ya hayo, tofauti katika GHS-R1A na pro-ghrelin jeni zimehusishwa na matumizi ya juu ya pombe, sigara, na kuongezeka kwa uzito katika watu wanaojitegemea pombe, pamoja na bulimia nervosa na fetma [40]. Tunashauri kwamba matokeo haya na wapinzani wa ghrelin na jeni zinazohusiana huathiri tabia nyingi za kulevya kama ilivyoelezewa na nadharia ya RDS.
Kazi juu ya bio-tabia hivi karibuni imetokea kutoka kwa maabara mengi. Davis et al. [41] alipendekeza kuwa uchunguzi wa fetma unatokana na dhana ya kuingizwa zaidi ambayo washiriki wote wenye index ya mwili wa mwili zaidi ya thamani fulani ya kipaji (mfano, 30) ni kawaida pamoja katika kundi moja na ikilinganishwa na wale wa uzito wa kawaida. Waliuchunguza viashiria vya maumbile na kisaikolojia ya hedonic kula katika watu wazima zaidi na ugonjwa wa binge kula (BED). Uchambuzi wao ulilenga DA na alama za maumbile ya opioid kwa sababu ya ushirika wao pamoja na utendaji wa utaratibu wa malipo ya ubongo. Aina tatu za polymorphisms zinazohusiana na jeni la D2 (DRD2), pamoja na polymorphism ya kazi ya A118G ya jeni la opioid receptor (OPRM1) lililenga. Waligundua kuwa udhibiti mkubwa zaidi ulikuwa na hasara ya kazi ya A1 ya Taq1A ikilinganishwa na wenzao wa BED, wakati ufuatiliaji wa kazi G wa A118G ulifanyika kwa mzunguko mkubwa katika kundi la BED. Uchunguzi muhimu wa jeni-jeni uchambuzi wa X2 pia ulionyesha kwamba wale washiriki wenye faida ya kupata faida (G + na A1), 80% walikuwa katika kikundi cha BED ambapo tu 35% na genotype ya kupoteza-kupoteza (G- na A1 +) walikuwa katika kundi hili. Masomo ya BED yalikuwa na alama za juu sana juu ya kipimo cha kujitegemea cha hedonic kula. Matokeo yao yanaweza kupendekeza kuwa BED ni ndogo ya msingi ya fetma au RDS, na kwamba kuwa tayari kukawa na binge kunaweza kuathiriwa na reactivity ya mali isiyohamishika ya hedonic ya chakula - kinachojulikana kuwa kulingana na Davis et al. [41] hutumiwa kwa urahisi katika mazingira yetu ya sasa na upungufu wake unaoonekana na urahisi wa vyakula vya tamu na mafuta. Hitimisho lao kuwa DA ni "unataka" na opioids ni "kupenda" inaweza kuwa rahisi sana. Ni muhimu kutambua kwamba hatua ya neurotransmitter ni kuongezeka kwa kuingiliana kwa maingiliano ya matukio na kwamba hakuna mtu mmoja-nucleotide polymorphism (SNP) wala moja ya neurotransmitter hutoa athari tofauti hiyo.
Kurejesha na DA Super-Sensibility katika Receptors
Katika karatasi ya awali juu ya tiba ya upungufu wa upungufu (DART) [11], tumeandika kwamba kurudi madawa ya kulevya na matumizi mengine ya kulevya inaweza kuwa kutokana na upelelezi mkubwa wa DA D2. Hasa, ingawa flygbolag ya A1 / A2 genotype inaweza kuwa na idadi ndogo ya receptors D2 lakini kiasi cha kawaida ya DA presynaptic, wakati gamble (shughuli ambayo ni pamoja na kutarajia malipo), wanaweza kuwa chini ya kutolewa kwa DA. Kushangaza, cues tofauti na / au vitu vimehusishwa na kiasi tofauti cha kutolewa kwa NAC DA. Kwa mfano, chakula kilichosababisha kutolewa kwa 6 kwa DA, muziki kutolewa kwa 9, na kukimbia kutolewa kwa 22 [42]. Chakula pia kilikuwa na majibu yaliyotokana na ufumbuzi kwa matumizi mazuri ya chakula kwa wanawake ambao walipata uzito kwa kipindi cha muda mfupi kuhusiana na wanawake wenye uzito [12]. Kamari inayohusishwa na maumbile ya daima ya DA [43], ilitoa majibu ya hypersensitive [44]. Tunafikiri kwamba shida inayohusishwa na kamari inaleta ongezeko kubwa la kutolewa kwa DA kwenye sambamba [45], lakini chakula hicho hawezi kuzalisha kiwango cha DA mafuriko.
Blum et al. [11] alibainisha kuwa unyeti mkubwa unaweza kuwepo hata katika masomo chanya DRD2 A1 na kupunguzwa (30-40%) D2 receptors. Usikivu huu mkubwa unaweza kuwa kutokana na kupunguzwa-kupunguzwa. Inajulikana kuwa idadi ndogo ya wapokeaji wa D2 (labda kupitia polymorphisms D2 au njia nyingine), hutoa usikivu mkubwa wa mapokezi ya D2 [46]. Kwa kuunga mkono wazo hili, Harrison na LaHoste [46] iliripoti kwamba receptors za DA za kuzaa zilipokuwa zikizidisha wakati pembejeo ya dopaminergic iliondolewa kupitia dalili yoyote ya upasuaji au upungufu wa pharmacological, au kwa njia ya polymorphisms ya jeni.
Wakati pembejeo ya dopaminergic kwenye striatum inapoondolewa upasuaji au dawa, vipokezi vinakuwa vyema sana. Ingawa mabadiliko kama vile kukubalika kwa receptor ya D2 na kuongezeka kwa kupatikana kwa protini ya G-receptor yameelezewa katika tishu za kutosha sana za kujifungua, majukumu yao katika utaratibu wa unyevu mkubwa hubakia uhakika. The Homolog Ras Iliyopatikana katika Striatum (Mamba) ni sawa na wanachama wa Ras-kama GTP-binding protini familia, na inaelezwa katika maeneo ya ubongo ambao kupokea pembejeo dopaminergic. Harrison na LaHoste [46] wamejaribiwa ikiwa mabadiliko katika Mwelekeo wa Mamba yanafuatana na matibabu ambayo yanaimarisha upelelezi mkubwa wa DA katika panya. Uondoaji wa pembejeo ya DA kwenye striatum kwa dalili na 6-hydroxydopamine ilipelekea kupungua kwa Mstari wa Mheshimiwa MRNA katika striatum, kama inavyohesabiwa na utaratibu wa kutosha katika situ. Upungufu uligunduliwa mapema wiki mbili na mwishoni mwa miezi saba baada ya upasuaji. Zaidi ya hayo, kupunguzwa kwa MRNA ya Mwamba ilikuwa dhahiri baada ya matibabu ya mara kwa mara au ya papo hapo na reserpine (mtoaji wa DA). Ukosefu wa kila siku wa panya na antagonist D2 eticlopride, ambayo inajulikana kwa juu-kudhibiti receptors D2 bila inducing kubwa receptor usikivu super, hakuwa na kubadilisha maneno ya Mchanga MRNA katika striatum. Kwa hiyo, mabadiliko katika Ufafanuzi wa Mchanga mRNA yalikuwa yanahusiana sana na upelelezi mkubwa wa receptor, labda kama matokeo ya kuondokana na kuendelea kwa pembejeo ya dopaminergic, kama inaweza kuwa katika kesi za RDS zinazozalishwa [46]. Matokeo haya yanasema kwamba Maonyesho ya Mstari mRNA yanasimamiwa na DA na inaweza kuwa na jukumu katika kuamua uelewa wa kawaida wa DA ya receptor. Huu ni mfano mmoja tu wa jinsi DA receptor upeo mkubwa inaweza kujionyesha yenyewe. Kwa hiyo, madhara yaliyochanganywa au yaliyotokana na vitu vya kisaikolojia (kwa mfano, pombe, cocaine, heroin, nikotini, glucose, nk) na tabia (ngono, kamari, nk) zinaonekana kuwa ngumu sana na zinaweza kuhusishwa na mwingiliano wa molekuli-mapokezi jamaa na kutarajia tabia. Tunafikiri kwamba madhara haya yanayotofautiana yanaweza kuwa tegemezi-msingi na upungufu wa malipo. Kwa hiyo uchunguzi zaidi, unahitajika kufuta mifumo inayoongoza tabia ya kutegemea malipo.
Je, Dopamine ni "Kutafuta," "Kujifunza" au "Kupenda"?
Ingawa inaweza kuonekana kuwa vigumu kutofautisha nafasi ya DA katika utaratibu wa malipo ya ubongo, idadi ya wachunguzi wamejaribu kufanya hivyo. Robinson et al. [47] kuchunguza kama DA inasimamia kupenda, kutaka, na / au kujifunza juu ya tuzo wakati wa tabia iliyoongozwa na lengo. Watafiti walijaribu panya ya Dopamine (DD) iliyosababishwa na genetiki kwa ajili ya upatikanaji wa kazi ya T-maze yenye hamu ya kutisha na bila ishara ya kudumu ya DA. Walitambua kwamba panya za DD zilizohusika na L-dihydroxyphenylalanine (L-dopa) zilifanyika sawa na udhibiti juu ya kazi ya T-maze iliyoundwa kupima kupenda, kutaka, na kujifunza kuhusu malipo. Hata hivyo, majaribio zaidi, yaliyojaribu panya ya D-saline-, caffeine-, na L-dopa ya D-maze, yaliyogawanyika utendaji kutoka kwa michakato ya utambuzi, na matokeo hayo yalionyesha kwamba DA haikuwa muhimu kwa panya kupenda au kujifunza kuhusu tuzo, lakini ilikuwa ni muhimu kwa panya kutafuta (unataka) tuzo wakati wa tabia iliyoongozwa na lengo. Kwa asili, Robinson et al. [47] alionyesha kuwa kujifunza kwa malipo inaweza kuendelea kwa kawaida katika ubongo wa panya za DD, ingawa hakuwa na DA wakati wa kujifunza, ikiwa panya zilipewa caffeine kabla ya kujifunza. Caffeine iliamsha panya za DD kwa njia isiyojulikana isiyo ya dopaminergic, iliwawezesha kujifunza wapi kupata malipo ya chakula katika barabara ya T-maze. Dawadi yao ya kujifunza-bila ya DA ilifunuliwa siku ya majaribio ya baadae, wakati kazi ya DA ilirejeshwa na utawala wa D-dopa. Robinson et al. [47] alihitimisha kwamba DA haikuhitajika kwa kujifunza kawaida juu ya tuzo, wala kwa hedonic liking zawadi wakati wa kujifunza, lakini hasa kwa ajili ya sehemu ya kutaka kuchochea ya ushawishi wa thawabu. Matokeo haya yanakubaliana na matokeo ya Davis [41] (kama ilivyoelezwa hapo awali) zinaonyesha kwamba DA ni "unataka" na opioids ni "kupenda".
Wilson et al. [48] kwa ufanisi kuchunguza jukumu la wasio na dhamana katika "kutaka" na "kupenda". Walijaribu panya zifuatazo papo hapo, utawala wa madawa ya kulevya ambao ulimwenguni huongeza serotonin na noradrenaline (imipramine), DA (GBR 12909), na opioid (morphine) kazi katika kazi ya tabia iliyopangwa kupima unataka na kupenda. Imipramine iliongeza madhara ya kuchelewesha na ladha ya malipo "ya kutaka", GBR 12909 ilizuia madhara ya kuchelewa kwa malipo "unataka" na matokeo ya ladha ya "malipo", na morphine ilipunguza athari za kuchelewa kwa kiwango cha malipo " kutaka. "Kwa kuwa morphine imeshindwa kuathiri malipo" yanayopenda, "lakini hapo awali ilikuwa imepatikana ili kuongeza thawabu" kupenda "katika vipimo vya reactivity, na tangu DA inaonekana kuathiri wote" unataka "na" kupenda, "data hizi inathibitisha utata wa dhana hii, pamoja na haja ya utafiti zaidi.
Hata hivyo, kuna ushahidi kwamba kazi ya DA sio moja ya kuleta radhi kwa se lakini lakini inahitajika kwa kutafuta radhi. Matokeo ya Schmidt et al. [49] haukuunga mkono hypothesis ya anhedonia ya dysfunction kati ya dopaminergic kama ilivyopendekezwa na wapelelezi [50-52]. Badala yake, uharibifu wa maumbile unaoonekana na uelewa wa DA utapata matokeo kutokana na ukosefu wa jibu la ufanisi kuelekea malipo-inayoonyesha msisitizo. Matokeo haya yalionyesha kuwa wagonjwa walio na dysfunction ya dopaminergic hawakuweza kupata furaha, lakini wangeweza kushindwa kuhamasishwa na uchochezi wa mazingira ili kutafuta thawabu. Hali ngumu ya utaratibu wa malipo ni zaidi inavyothibitishwa na kazi ya Mirenowicz na Schultz [53], wakidai kuwa neuroni za DA katika nyani zimeanzishwa na uchochezi usioelezea wa kupindukia kama vile chakula na majibu ya kioevu na kwa ushuhuda wa malipo unaofaa. Waligundua zaidi kuwa kinyume na matukio ya kupigania, msisitizo wa msingi na ulio na hali ya wasiwasi umeshindwa kuamsha neurons za DA au kusababisha majibu dhaifu kuliko vitendo vya kukata tamaa. Kwa hiyo, neurons DA preferrially taarifa taarifa ya mazingira na hamu badala ya aversive motivational thamani.
Kwa kumbuka, wazo kwamba uchochezi wa kihisia na wa kupindukia una madhara kama hayo ni kipengele muhimu kwa mtazamo kwamba DA ishara sifa. Hata hivyo, si DA tu inayofanya hivyo kwa njia hii. Peptides kama vile homoni ya corticotropini-hutoa pia hujibu kwa aina zote mbili za uchochezi, ingawa kiwango cha mabadiliko si sawa. Hatimaye, Koob na Volkow [54] katika kujadili neurocircuitry ya madawa ya kulevya, alisisitiza jukumu la impulsivity wote na kulazimishwa kuongoza kwa mzunguko wa kulevya mara tatu ya kuenea kuwa na hatua tatu: binge / ulevi, kujiondoa / hasi kuathiri, na wasiwasi / kutarajia (hamu). Impulsivity na compulsivity, pamoja na hatua mbalimbali katika mzunguko, ni amefungwa na mifumo maalum ya ubongo. Kwa wazi, picha sio rahisi.
Impact pana
Kulingana na utafiti wa Kiingereza na Sharot na washirika [55], kemikali ya ubongo DA inaathiri jinsi watu wanavyofanya maamuzi rahisi na magumu, kutoka kwa nini cha kufanya chakula cha jioni kwa kuwa na watoto. "Wanadamu hufanya maamuzi magumu zaidi kuliko wanyama wengine - kama vile kazi ya kuchukua, wapi likizo, ama kuanza familia - na tulitaka kuelewa jukumu la dopamine katika kufanya aina hizi za maamuzi." Wachunguzi walionyesha kuwa L -dopa imetengenezwa kazi ya dopaminergic wakati wa ujenzi wa kufikiri wa matukio mazuri ya maisha ya baadaye, kisha makadirio yaliyothibitishwa ya radhi ya hedonic ("liking") inayotokana na matukio hayo hayo. Matokeo haya yalitoa ushahidi usio wazi wa jukumu la DA katika mzunguko wa matarajio ya hedonic ya kibinadamu kwa wanadamu.
Hitimisho
Maonyesho ya awali ya RDS yalipendekeza kuwa dysregulation au dysfunction ya DA macholimbic inasababisha msukumo wa kutafuta uchochezi msingi msingi [2,3]. Baadaye, ushahidi mkubwa uliofuata ulitolewa kuonyesha kwamba nguvu ya kutumia madawa ya kulevya ilikuwa 'inaipenda' na siyo 'kutaka' tu [51-52,56], lakini ushahidi mwingine pia ulionyesha jukumu la 'kujifunza' [23]. Kulingana na mkusanyiko wa ushahidi, tunapendekeza kwamba RDS inapaswa sasa kurekebishwa ili kutaja jukumu la DA la "kutaka," "kujifunza," au kupenda ". Hata hivyo, hypothesis ya RDS inaendelea kuifanya kazi hiyo ya hypodopaminergic inasababisha mtu binafsi kutafuta vitu vya psychoactive na tabia za kutolewa kwa DA katika mzunguko wa upepo wa ubongo ili kuondokana na upungufu wa DA. Ingawa awali iliaminika kuingiza kifaa cha kuweka hedonic, viwanja hivi vya DA hivi sasa vinaaminika kuwa kazi ngumu zaidi, pia kutafakari kipaumbele, matarajio ya malipo, kutokubalika kwa ujira wa malipo, na motisha ya motisha. Dedregulation ya Hedonic ndani ya nyaya hizi zinaweza kuleta utata [5]. Sehemu ya pili ya dopaminergic katika sehemu hii ya malipo ni sehemu muhimu ya addictive-drug-sensitive. Dawa zote za kulevya zinafanana kuwa zinaongeza (kwa moja kwa moja au kwa usahihi au hata transsynaptically) kazi ya dapaminergic malipo ya synaptic katika NAc [6]. Usimamizi wa madawa ya kulevya umeandaliwa na viwango vya NAC DA, na hufanywa kuweka NAC DA katika aina maalum ya juu (ili kudumisha kiwango cha hedonic). Zaidi ya hayo, ni muhimu kukumbuka kwamba dhana ya zamani ya DA [57], mfumo mmoja wa mfumo, ulionyesha kwamba DA ya neurotransmitter alicheza jukumu la msingi katika kupatanisha mali yenye malipo ya madarasa yote ya msisitizo. Kwa kulinganisha, mifano ya wasiojizuia / ya kunyimwa na ya saliency hudai kuwa mifumo tofauti hufanya michango ya kujitegemea ili kulipa. Wa zamani hufafanua mipaka ya kisaikolojia iliyoelezwa na mifumo miwili kama kuwa kati ya majimbo ya wasiokuwa na njaa (kwa mfano, chakula sated) na kunyimwa (kwa mfano, njaa). Mwisho hufafanua mipaka kati ya kupenda na mifumo inayotaka. Kwa kufanya hivyo, ufahamu mpya na Berridge na wengine [1,54] haipuuzi sababu ya msingi ya kulevya kama ilivyopendekezwa na dhana ya RDS. Kwa mtazamo wetu nafasi ya upungufu wa DA bado inabakia katika tabia ya kutafuta malipo. Utafiti zaidi kwa kutumia vifaa vya kujifungua hutoa taarifa muhimu za kupatanisha zinazohitajika ili kufafanua kikamilifu jukumu la DA katika mzunguko wa malipo na katika tabia za RDS.
Shukrani
Marlene Oscar Berman, Ph.D. ni mpokeaji wa misaada kutoka NIAAA (R01 AA07112, K05 AA 00219) na kutoka kwa Huduma ya Utafiti wa Matibabu wa Idara ya Veterans wa Marekani.
Maelezo ya chini
Mgongano wa Maslahi:
Kenneth Blum, PhD anamiliki hisa katika LifeGen, Inc., mgawanyiko wa kipekee duniani kote wa ruhusu kuhusiana na Shida ya Upungufu wa Msaada (RDS).
Marejeo
;