Mpangilio wa Prefrontal Cortical kwa Maumivu ya Unyogovu-na Mahangaiko Yanahusiana na Cholecystokinin: Wajibu wa ΔFosB (2014)

abstract

Sherehe ya shughuli za neuroni ya kupungua kwa medali ya mapema ya methali (mPFC) inahusishwa na unyogovu wa kijamii-na athari za wasiwasi kama tabia ya panya. Walakini, mifumo ya Masi ya msingi ya shughuli iliyopungua ya MPFC na jukumu lake la kusisimua bado halijulikani. Tunaonyesha hapa kuwa uhamishaji wa criptionFosB ya maandishi katika mPFC, haswa katika eneo la prelimbic (PrL), huelekeza uwezekano wa mafadhaiko. Uingiliaji wa ΔFosB katika PrL ulitokea kwa hiari katika panya unaohusika baada ya kufadhaika kwa dhiki ya kijamii, na utaftaji mwingi wa ΔFosB katika mkoa huu, lakini sio katika eneo la karibu la infralimbic (IL), iliyoimarisha msukumo wa dhiki. ΔFosB ilizalisha athari hizi kwa sehemu kwa njia ya kupokelewa kwa cholecystokinin (CCK) -B receptor: CCKB blockade in mPFC induces phenotype resili, wakati usimamizi wa CCK ndani ya mPFC unaiga wasiwasi na athari za unyogovu kama za kijamii. Hapo awali tuligundua kuwa kuchochea kwa optogenetic ya neuroni za mPFC katika panya zinazoweza kushonwa kurudisha nyuma tabia kadhaa za tabia zilizoonekana baada ya kufadhaika kwa dhiki ya jamii. Kwa hivyo, tulibaini kuwa kuchochea optogenetic ya makadirio ya cortical yangeokoa athari za kitolojia za CCK katika mPFC. Baada ya udanganyifu wa CCK katika mPFC, tulichochea makadirio ya mPFC kwa ubia wa amygdala au mkusanyiko wa seli, miundo miwili ya kujishughulisha inayohusika katika udhibiti wa mhemko. Kuchochea kwa makadirio ya corticoamygdala kulizuia athari ya wasiwasi ya CCK, ingawa hakuna athari yoyote iliyoonekana kwenye dalili zingine za kushindwa kwa kijamii. Kinyume chake, kusisimua kwa makadirio ya corticoaccumbens kulibadilisha kujiepusha kwa kijamii kwa CCK na upungufu wa upendeleo lakini sio athari kama za wasiwasi. Pamoja, matokeo haya yanaonyesha kuwa nakisi ya tabia inayosababishwa na mafadhaiko ya kijamii huingiliana na marekebisho ya kimasi katika mPFC inayohusisha ΔFosB na CCK kupitia makadirio ya kidini kutofautisha shabaha ya kitabia.s.

Keywords: hujuma, amygdala, wasiwasi, CCK, unyogovu, mPFC

kuanzishwa

Kadhaa za anatomiki na zinazounganisha viungo vya sehemu ya ubongo, pamoja na cortex ya mialoni (mPFC), hippocampus, amygdala, na nuclei (NAc), zinahusika katika kupingana na dalili kuu za unyogovu na wasiwasi (; ; ; ; , ; ; ). Kwa mfano, kukosekana kwa maoni ya kiakili kwa amygdala ni sawa na hisia za dysphoric na kurudi kwa viwango vya kawaida juu ya matibabu ya mafanikio. Athari za kukandamiza kwa kuchochea kwa kina cha ubongo wa cortex ya kuzaliwa, eneo la mPFC, zinahusishwa na kurejeshwa kwa shughuli za ubongo wa cortical na subcortical kwa viwango vya kawaida (; ). Vivyo hivyo, kuchochea kwa kina cha ubongo wa NAc ni ya kukandamiza na ya wasiwasi na inahusiana na kimetaboliki iliyobadilishwa katika NAc, amygdala, na mPFC (; ; ). Takwimu hizi zinaunga mkono wazo la mtandao wa neural la shida za kihemko ambazo matibabu ya kukandamiza, bila kujali utaratibu, hurekebisha shughuli katika mizunguko yote miwili ya subtikisiki na inayojaa sana (; ; ; ; ; ).

Aina za wanyama zinazojumuisha mfiduo sugu kwa mkazo wa kiakili au wa kisaikolojia huumiza muundo na kazi ya neva katika mPFC (), amygdala (), hippocampus (), na NAc (; ). Dhiki ya kutofaulu ya kutoroka kwa kijamii, mfano halali wa kihemko wa unyogovu (), itapunguza shughuli za neva za mPFC kama inavyopunguzwa kutoka kujieleza kupunguzwa kwa Zif268 na c-Fos (; ). Kwa kuongezea, uhamasishaji wa optogenetic ya mPFC hubadilisha upungufu huu na kutoa athari kama-zaid), kuthibitisha umuhimu wa mPFC katika hali zinazohusiana na mhemko. Tyeye ana panya mPFC, kama ilivyo kwa primates, anadhibiti tabia ya kihemko kwa sehemu kupitia makadirio ya amygdala ya basolateral (BLA) na NAc (; ; ). Walakini, mifumo ya Masi ambayo inaingiliana jukumu hili la mPFC bado haijulikani.

Utafiti wa sasa ulilenga zaidi juu ya ΔFosB, sababu thabiti ya maandishi ambayo inasisitizwa katika NAc na dhiki sugu ya kushindwa kwa jamii ambapo inapinga uhasama wa dhiki (). Tulifanya uchoraji wa ramani mzima wa ubongo wa BFosB baada ya kufadhaika kwa shida na kupatikana, sawa na masomo ya mapema (; ; ), uvumbuzi wa nguvu katika mPFC. Kwa kushangaza, tuligundua kuwa uingilizi wa ΔFosB kama huo katika mPFC unakuza msukumo wa msongo. Tuligundua receptor ya cholecystokinin (CCK) -B kama shabaha ya Masi ya ΔFosB katika mPFC, ambapo ugonjwa wa neva wa CCKergic umeingizwa katika athari za wasiwasi na athari za shida ya kijamii (, ). Tuligundua kuwa shughuli za CCK katika mPFC ni muhimu na ya kutosha kwa wasiwasi na unyogovu kama athari za dhiki ya kijamii. Kwa kuongezea, kwa kutumia njia za optogenetic, tunaonyesha vitendo maalum vya CCK katika sehemu ndogo za mPFC: CCK katika makadirio ya mPFC-BLA hupatanisha dalili za wasiwasi, wakati CCK katika makadirio ya mPFC-NAc yanaonyesha dalili za unyogovu.

Vifaa na mbinu

Jaribio la 1: utengenezaji wa ramani nzima ya ofFosB na shinikizo sugu la kushindwa kwa jamii.

Panya wa kiume mwenye umri wa wiki nane C57BL / 6J walikumbwa na mafadhaiko sugu ya kushindwa kwa jamii kwa siku 10 mfululizo kama ilivyoelezwa hapo awali (; ; ) (angalia Meza 1; Mtini. 1A). Kwa kifupi, kila panya alifunguliwa na panya wa wafugaji wasio wa kawaida wa CD1 ambaye alikuwa mstaafu kwa dakika ya 5 kwa siku. Baada ya mwingiliano wa moja kwa moja na mwonezaji wa CD1 (dakika ya 5), wanyama waliwekwa kwenye chumba kilicho karibu cha ngome hiyo hiyo kwa 24 h inayofuata na hisia, lakini sio ya mwili. Wanyama wa kudhibiti waliwekwa katika vifaru sawa lakini na washiriki wa aina hiyo hiyo. Vipimo vya mwingiliano wa kijamii vilifanywa 24 h baada ya siku ya mwisho ya kushindwa. Uzuiaji wa kijamii kwa panya wa kiume wa CD1 usiojulikana ulipimwa kulingana na itifaki iliyochapishwa. Wakati uliotumika katika "eneo la mwingiliano" (eneo lenye urefu wa cm 8-kuzunguka ngome) ilipimwa. Ugawanyaji wa panya zilizoshindwa kuwa viungo vinavyohusika na visivyo na nguvu vilifanywa kama ilivyoelezewa hapo awali (; ). Kwa sababu panya wengi wa kudhibiti hutumia wakati mwingi kuingiliana na shabaha ya kijamii kuliko na eneo tupu la lengo, mwingiliano wa mwingiliano wa 100 (wakati sawa uliotumika katika eneo la mwingiliano mbele na kutokuwepo kwa lengo la kijamii) hutumiwa kama cutoff: panya walio na alama <100 wameorodheshwa kama "wanahusika," na wale walio na alama ≥100 kama "hodari." Uchunguzi mkubwa wa tabia, biokemikali, na elektropholojia huunga mkono uhalali wa idadi kubwa ya watu wanaohusika na wenye ujasiri (; ; ).

Jedwali 1.  

Nambari ya kumaanisha (± SEM) ya kiini cha FosB-kinga kwa mm2 kwenye maeneo ya ubongo ya udhibiti, inahusika, na panya wenye nguvu 24 h baada ya sugu (10 d) dhiki ya kijamii
Kielelezo 1.  

Uingiliaji wa ΔFosB katika mPFC kukuza moyo wa msongo. A, Picha za mwakilishi za unFosB immunohistochemistry katika mPFC 24 h baada ya mwisho wa sehemu za 10 za kijamii zilizoshindwa. B, Uanzishaji wa ΔFosB hautokei GABAergic ...

Mara tu baada ya jaribio la mwingiliano wa kijamii, panya walishikwa bila huruma na manukato kwa 4% paraformaldehyde / PBS. Hesabu za seli kwa ΔFosB+ neurons katika NAc zilifanywa kama ilivyoelezewa hapo awali (). Mibongo ililazwa tena na sehemu za 30% na sehemu za kutu (30 μm) ilikatwa kwenye microtome ya kufungia na kusindika kwa immunohistochemistry. Sehemu za kuelea bure zilibadilishwa tena kwenye buffer ya kuzuia iliyo na 0.3% Triton na serum ya kawaida ya mbuzi 3%. ΔFosB iligunduliwa kwa kutumia sungura ya polyclonal antibodies iliyoinuliwa dhidi ya sehemu ya N ya terminal ya protini (1 / 1000 Santa Cruz Biotechnology, orodha ya # sc-48) katika buffer hiyo hiyo, kisha kusindika na antibodies za mbuzi za anti-sungura za IgG na avidin-biotin Njia ngumu ya peroxidase na DAB kama substrate (Maabara ya Vector). Nyakati za incubation za Diaminobenzidine zilihifadhiwa kila mara kwa hali zote (100 s). Vipande viliwekwa, kutolewa maji, na kufunikwa. Seli za ΔFosB-immunopositive zilionyesha madoa fulani ya kahawia kwenye kiini na viliwekwa alama na mtu aliyeona kwa kutazama hali ya matibabu kwa kutumia darubini (20 × ukuzaji). Sehemu tatu za ubongo zilizochaguliwa zilizowekwa kila eneo la ubongo zilichaguliwa kwa panya kwa alama. Mgawanyiko wa anatomical wa kila mkoa wa ubongo ulifanywa kwa kulinganisha sehemu hiyo na ateri ya ubongo wa panya la Paxinos. Masharti ya immunohistochemistry yalibadilishwa kupunguza viwango vya chini kwa kiwango cha chini ikiruhusu kitambulisho sahihi cha seli-ΔFosB-chanya. Thamani za maana zilihesabiwa kwa kila mnyama na kuchukuliwa kama uchunguzi wa mtu binafsi kwa uchambuzi wa takwimu. Ingawa antibody inayotumika inatambua ΔFosB na FosB ya urefu kamili, tunajua kwa kufafanua kwamba ΔFosB pekee ndiyo inayoweza kugundulika chini ya hali iliyosomwa (; ).

Jaribio la 2: kitambulisho cha msukumo wa neva wa neva wa ΔFosB katika mPFC.

Kuchunguza ufafanuzi wa ΔFosB katika neuroni ya gaba ya caba, tulitumia tishu kutoka kwa panya wa GAD2-tdTomato iliyofunuliwa na dhiki ya kushindwa kwa jamii na kudorora kwa ΔFosB kama ilivyoelezewa hapo juu. Mtini. 1B). Panya zilitolewa na kuzaliana Knin GAD2-Cre panya (Gad2tm2 (cre) Zjh / J; JAX nambari ya hisa 010802) () na (B6.Cg-Gt (ROSA) 26Sortm9 (CAG-tdTomato) Hze / J; JAX nambari ya hisa ya 007908) inayobeba tdTomato iliyosimamishwa-ya kusimamishwa (aina ya RFP).

Jaribio la 3: athari za tabia ya ΔFosB overexpression katika gombo la prelimbic (PrL) na infralimbic (IL).

Upasuaji wa Stereota sumu ulifanywa kwenye panya za kiume za watu wazima (wiki za 8) kuingiza HSV-ΔFosB-GFP au HSV-GFP katika PrL au IL ya mkoa wa mPFC. Kwa kifupi, panya walishonwa bila kutumia mchanganyiko wa ketamine (10 mg / kg) na xylazine (1 mg / kg), na kuratibu zifuatazo za stereota sumu zilitumika kwa uwasilishaji wa virusi kwa PrL: 1.8 mm (anterior / posterior), 0.65 mm (lateral ), −2.2 mm (dorsal / ventral); na kwa IL: 1.9 mm (anterior / posterior), 0.75 mm (lateral), −2.8 mm (dorsal / ventral) katika angle ya 10 ° kutoka midline (jamaa na bregma). Jumla ya 0.5 μl ya virusi iliyosafishwa ilitolewa pande zote kwa muda wa dakika ya 5 (0.1 μl / min) ikifuatiwa na 5 min ya kupumzika. Tovuti za sindano ya virusi zilithibitishwa kwa kutumia njia za kihistoria za kihistoria (ona Mtini. 1C). Ingawa haiwezekani kulenga kwa hiari PrL dhidi ya IL katika panya na usahihi kamili, data in Kielelezo 1C kuonyesha kwamba inawezekana sana kulenga mkoa mmoja au nyingine. Hakika, athari tofauti za kitabia zilizopatikana kutokana na kulenga mikoa hiyo miwili (angalia Matokeo) zinahakikisha mbinu hii. Kikundi cha kwanza cha panya kilitumika peke katika jaribio la kushindwa kwa kijamii la chini (ona Mtini. 1D). Siku tatu baada ya upasuaji, panya walipigwa mara mbili mfululizo kwa siku moja na kisha kupimwa kwa mwingiliano wa kijamii 24 h baadaye. Utaratibu huu wa kushindwa kwa kiwango kikubwa umeidhinishwa hapo awali ili kudhihirisha fumbo la prosusceptibility kufuatia kudanganywa kwa maumbile (; ).

Kundi la pili la panya lilitumiwa kujaribu wasiwasi wa kimsingi- na tabia kama za unyogovu (tazama Mtini. 1E-J). Siku moja baada ya upasuaji, panya walishiwa suluhisho la suti ya 1% (w / v). Siku iliyofuata, panya zinaweza kuchagua kati ya chupa ya maji na chupa ya suluhisho la 1%, iliyobadilishwa kila siku. Ulaji wa suluhisho la Sucrose kwa 24 h ulipimwa wakati wa nne na tano baada ya upasuaji na kuonyeshwa kama asilimia ya jumla ya kioevu kilichoingizwa. Panya walijaribiwa katika uwanja wa wazi (siku 3), kuinuliwa pamoja na maze (siku 4), mwingiliano wa kijamii (siku ya 5 asubuhi), na kulazimishwa kuogelea (siku ya 5 alasiri) vipimo kulingana na itifaki iliyochapishwa (). Tumegundua kuwa, na agizo hili la upimaji, matokeo kwenye vipimo vilivyofuata hayaathiriwa na yaliyotangulia (). Shughuli ya panya kwenye uwanja wazi ilirekodiwa kwa dakika ya 5 kwa kutumia mfumo wa videotracking (Ethovision) chini ya hali nyekundu. Maze iliyoinuliwa pamoja na ya njia mbili za moja kwa moja za kuingiliana zilizowekwa 60 cm juu ya sakafu na kugawanywa katika mikono miwili wazi na miwili iliyofungwa. Panya waliwekwa kwa kibinafsi katikati ya maze na kuruhusiwa kuchunguza kwa uhuru kila mkono kwa muda wa dakika ya 5. Kwenye uwanja wazi na majaribio ya juu ya maze, wakati uliotumiwa katikati na mikono wazi, kwa mtiririko huo, ilitumiwa kama faharisi ya marudio ya majibu yanayohusiana na wasiwasi. Mtihani wa siku moja wa kulazimishwa kuogelea ulifanywa kwa kipindi cha dakika 5. Kuongezeka kwa wakati wa kutokuwa na nguvu wakati wa jaribio la kuogelea la kulazimishwa kulitafsiriwa kama tabia kama ya kutongoza. Mtihani huu wa siku ya 1 umetumika sana kwenye panya na umedhibitishwa kama kipimo cha uhalali wa kutabiri, kwa kuwa dawa za kukandamiza hupunguza nyakati za kutokuwa na nguvu.

Mwishowe, kundi tofauti la panya waliingizwa ndani-mOFC na HSV-ΔFosB na kupimwa kwa mwingiliano wa kijamii baada ya kushindwa kwa kiwango kidogo (angalia Mtini. 1K).

Veins za HSV zilipatikana kutoka Rachael Neve (Taasisi ya Teknolojia ya Massachusetts). Aina za riba (ΔFosB na GFP) ziko chini ya mtangazaji wa CMV. Sekta hizi zimethibitishwa sana katika machapisho ya awali (kwa mfano, ).

Jaribio la 4: athari za mkazo wa kijamii wa kiwango cha juu cha CCKB receptor katika mPFC.

Katika 24 h baada ya jaribio la mwingiliano wa kijamii, akili ziliondolewa haraka na kuangaziwa, na mPFC ilikataliwa kwa haraka na waliohifadhiwa kwenye barafu kavu (angalia Mtini. 2A,B). Kutengwa kwa RNA, qPCR, na uchambuzi wa data zilifanywa kama ilivyoelezewa hapo awali (; ). RNA ilitengwa na TriZol reagent (Attitrogen) na ilisafishwa zaidi na vifaa vya RNAeasy micro kutoka QIAGEN. Sampuli zote za RNA ziliamua kuwa na 260 / 280 na 260 / 230 maadili ≥1.8. Nakala ya kubadili ilifanywa kwa kutumia iScript (Bio-Rad). qPCR kutumia SYBR Green (Quanta) ilifanywa na mfumo wa Appli Biosystems 7900HT RT PCR na vigezo vya mzunguko unaofuata: 2 min kwa 95 ° C; Mizunguko ya 40 ya 95 ° C kwa 15 s, 59 ° C kwa 30 s, na 72 ° C kwa 33 s; na inapokanzwa kwa kiwango cha hadi 95 ° C kutoa curve za kujitenga kwa uthibitisho wa bidhaa moja za PCR. Takwimu zilichambuliwa kwa kulinganisha Ct maadili ya hali ya matibabu (panya zinazoweza kuathiriwa au kudhibiti dhidi ya panya, au HSV-ΔFosB dhidi ya HSV-GFP) na ΔΔCt njia (). Maandishi ya qPCR ni kama ifuatavyo: ΔFosB, mbele, AGGCAGAGCTGGAGTCGGAGAT na kurudi nyuma, GCCGAGGACTTGAACTTCACTCG; CCKB, mbele, ACCCTTTATGCGGTGATCTTTC na nyuma, ATGAGCACGTTTCCGCCAA; CCK, mbele, AGCGCGATACATCCAGCAG na nyuma, ACGATGGGTTTCGTAGTCCTC; GAPDH, mbele, AGGTCGGTGTGAACGGATTTG na ubadilishe nyuma, TGTAGACCATGTAGTTGAGGTCA.

Kielelezo 2.  

Blockade ya receptor ya CCKB ina nguvu, athari kama-antidepressant. A, Kushindwa kwa jamii kunapungua kiwango cha receptor CCKB katika mPFC tu kwenye panya wenye nguvu (n = 8-10). *p <0.05, ikilinganishwa na udhibiti (njia moja ANOVA). **p <0.05 ...
Jaribio la 5: athari za ΔFosB kwenye receptor ya CCKB na viwango vya cFos.

Panya waliingizwa intra-PrL na HSV-ΔFosB. Katika 72 h baada ya upasuaji, katika kilele cha upungufu wa virusi, tovuti za sindano zilitengwa chini ya darubini ya fluorescent (tazama angani Mtini. 2C). Kutengwa kwa RNA, qPCR, na uchambuzi wa data zilifanywa kama ilivyoelezwa hapo juu. Mashauri ya qPCR ni kama ifuatavyo: c-fos, mbele, AATCCGAAGGGAACGGAATAAGA na kurudi nyuma, TGCAACGCAGACTTCTCATCT.

Jaribio la 6: athari za blockade ya ΔFosB juu ya viwango vya receptor vya CCKB vilivyosisitiza.

Panya watu wazima waliingiwa sindano na HSV-GFP au HSV-ΔJunD ndani ya PrL (angalia Mtini. 2D-F). ΔJunD ni mwanzilishi wa N-terminal aliyevunjwa wa JunD ambaye anafanya kama mpinzani mkuu-hasi wa ofFosB. Panya waliwekwa chini ya kushindwa kwa jamii mara mbili kwa 5 d. Itifaki ya kuharakisha kushindwa kwa jamii, iliyofupishwa kuendana na kipindi cha upeo wa hali ya juu ya HSV, imetumika hapo awali na kuonyeshwa kushawishi viwango vya juu zaidi vya uzuiaji wa kijamii (). Saa 24 h baada ya kipindi cha mwisho cha mafadhaiko, panya walikatwa kichwa bila anesthesia ili kuepuka athari za anesthetics kwenye viwango vya protini ya neuronal. Tishu zilizoambukizwa ziliondolewa katika vizuizi vyenye PBS (Roche) na phosphatase (Sigma-Aldrich) inhibitors kwa kutumia ngumi ya kupima 15 na mara moja kugandishwa kwenye barafu kavu. Sampuli zilifanywa homogenized na sonication nyepesi katika bafa ya RIPA iliyobadilishwa: 10 mm Tris base, 150 mm sodium chloride, 1 mm EDTA, 0.1% SDS, 1% Triton X-100, 1% deoxycholate ya sodiamu, pH 7.4, na protease na phosphatase inhibitors kama hapo juu. Baada ya kuongezewa bafa ya Laemmli, protini ziligawanywa kwa jeli za gradient ya 4-15% ya polyacrylamaide (Criterion System; Bio-Rad), na blotting ya Magharibi ilifanywa kwa kutumia mfumo wa Odyssey (Li-Cor) kulingana na itifaki za mtengenezaji. Utando ulifutwa na kingamwili ya mpokeaji ya CCKB (1/1000, Acris, katalogi # AP01421PU-N). Kikundi kingine cha panya kiliingizwa na AAV-ΔJunD au AAV-GFP katika PrL na kisha, wiki 5 baada ya upasuaji kuruhusu kujieleza kwa kiwango cha juu cha panya, panya waliwasilishwa kwa itifaki ndogo ya kushindwa. Walijaribiwa kwa maingiliano ya kijamii 24 h baada ya kushindwa kwa mwisho.

Jaribio la 7: athari za intra-mPFC CI-988, mpinzani wa CCKB, juu ya kujiepusha na mafadhaiko ya kijamii na msukumo wa kijamii.

Beri ya cannula (1.0 mm cannula kwa umbali wa cannula, 1.8 mm kwa nje, sindano −2.2 mm dorsal / ventral) inayolenga mPFC iliingizwa kwenye panya zinazoweza kushambuliwa (angalia Mtini. 2G,H). Wiki moja baada ya upasuaji, 10 ng ya CI-988 iliingizwa moja kwa moja kwenye mPFC, ikilenga kimsingi PrL. Panya wakati huo walipimwa kwa tabia yao ya kuingiliana kwa kijamii. Upendeleo wa Sucrose ulipimwa kwa 24 iliyobaki h. CI-988 (Tocris Bioscience) ilifutwa katika chumvi, kutengwa, na waliohifadhiwa. Dilution ya mwisho ilitayarishwa siku ya jaribio. Jaribio la nyongeza lilifanywa katika panya zinazoweza kushambuliwa na CI-988 iliyosimamiwa kwa njia ya kawaida (2 mg / kg) Dak ya 30 kabla ya jaribio la mwingiliano wa kijamii.

Jaribio la 8: athari za agonist ya CCKB juu ya uwezekano wa kufadhaika kwa kijamii na kubadilishwa na msukumo wa optogenetic wa makadirio ya MPFC kwa BLA au NAc.

AAV-CaMKII-ChR2-EYFP au AAV-CaMKII-EYFP iliingizwa kwenye mPFC sahihi, tena ikilenga PrL (tazama. Mtini. 3A-G). Wiki tano baadaye, nyuzi za optic ziliingizwa katika NEC ya kulia (1.4 anterior / posterior, 2.6 lateral, −4.7 dorsal / ventral katika angle ya 25 ° kutoka midline) au BLA (−1.6 anterior / posterior, 3.1 lateral, −4.7 dors / ventral isiyo na angle kutoka midline). Wakati wa utaratibu huo huo cannula ya pande mbili iliingizwa ndani ya mPFC (tazama hapo juu). Cannulae na nyuzi zilihifadhiwa kwa fuvu na saruji ya meno. Panya waliruhusiwa wiki ya 1 kupona kabla ya kuanza kwa majaribio ya tabia. Panya walipigwa chini ya kutoshindwa kwa nguvu, kisha kupimwa 24 h baadaye kwa mwingiliano wa kijamii, ikifuatiwa moja kwa moja na muinuko zaidi na kwa upendeleo wa sucrose kwa 24 h iliyobaki. Kwenye dakika ya 30 kabla ya jaribio la mwingiliano wa kijamii, nusu ya panya ziliingizwa na CCK-8 (10 ng) ndani ya mPFC wakati nusu nyingine ikipokea gari (saline). Panya walipimwa kwa jozi (gari- na panya la CCK-8-lililotibiwa, na AAV-GFP au AAV-ChR2). CCK-8 (Sigma) ilifutwa katika chumvi, kutengwa, na waliohifadhiwa. Dilution ya mwisho ilitayarishwa siku ya jaribio.

Kielelezo 3.  

Uweko wa msongo wa mawazo wa CCK-8-inategemea utabiri maalum wa cortical. A, Katika 24 h baada ya kushindwa kwa kiwango cha chini cha kijamii na dakika ya 30 baada ya udanganyifu wa CCK-8, mikoa ya makadirio ya mPFC ilichochewa wakati wa jaribio la mwingiliano wa kijamii. Uingiaji wa CCK-8 ...

Machocheo ya macho yalifanywa kulingana na itifaki iliyochapishwa (). Nyuzi za macho (Thor Laboratories) ziliingizwa kwa muda mrefu na kushikamana kupitia adapta ya FC / PC kwa diode ya bluu ya 473 nm bluu laser (Crystal Lasers, BCL-473-050-M). Kichocheo (Agilent, #33220A) kilitumiwa kutoa mishono ya rangi ya bluu. Wakati wa vichocheo vyote, kupunguka kwa 40 ms kwa 100 Hz (upana wa spike ya 9.9) mwanga wa bluu ulipelekwa kila 3 s kwa mikoa ya BLA au NAc kwa muda wa jaribio la mwingiliano wa kijamii tu, kuiga mfano wa kupasuka wa mfano wa kidunia. shughuli. Nguvu ya taa ya fiber ya macho ilithibitishwa kabla ya kila matumizi, kwa kutumia sensor nyepesi (Thor Laboratories, S130A), na nguvu ya mwanga ilikuwa ∼15 mW. Itifaki hii ya kuchochea, ambayo ilibatilishwa elektronisi hapo awali (), haikuchochea mshtuko kulingana na uchunguzi wa tabia na kutokuwepo kwa usemi wa c-Fos nje ya mikoa iliyochochea optogenetiki ().

Jaribio la 9: athari za agonist ya CCKB kwenye shughuli za neva za mPFC kama inavyopimwa na viwango vya c-Fos mRNA.

Cannonia ya kabati iliwekwa kwenye panya wazima wanaolenga mPFC (tazama Mtini. 3H). Baada ya wiki ya kupumzika, panya walishindwa kwa kutofaulu na kuingizwa na CCK-8 24 h baadaye. punje za mPFC zilichukuliwa dakika ya 30 baada ya kuingizwa kwa dawa, na sampuli zilizoandaliwa kwa uchambuzi wa mRNA kama ilivyoelezwa hapo juu.

Nyumba ya wanyama.

Panya wa kiume wa wiki nane C57BL / 6J (Maabara ya Jackson) walitumika. Panya zote zilitengwa kwa kituo cha wanyama kwa angalau wiki ya 1 kabla ya ujanja na zilitunzwa kwa 23 ° C-25 ° C kwenye mzunguko wa taa ya 12 h (/ taa kwenye 7: 00 AM) na ad libitum upatikanaji wa chakula na maji. Majaribio yalifanywa kwa mujibu wa miongozo ya Jumuiya ya Neuroscience na Kamati ya Utunzaji wa Wanyama na Matumizi ya Taasisi katika Shule ya Tiba ya Icahn pale Mount Mount.

Uchambuzi wa kitakwimu.

Takwimu zilizoonyeshwa zinaonyeshwa kama mean SEM ya maana (iliyowasilishwa kama baa za makosa). ANOVA za njia moja zilitumiwa kulinganisha njia kati ya udhibiti, panya unaohusika, na uvumilivu katika uchambuzi wa immunohistochemical, biochemical, na tabia. ANOVA za njia moja zilitumiwa kulinganisha njia kati ya udhibiti wa GFP na ΔFosB overexpression katika PrL au IL katika uwanja wa wazi, muinuko zaidi wa maze, kuogelea kwa kulazimishwa, na majaribio ya upendeleo wa kujiuliza. ANOVA-njia mbili zilitumiwa kulinganisha njia kati ya udhibiti wa GFP, ΔFosB-PrL, na ΔFosB-IL katika jaribio la mwingiliano wa kijamii. ANOVA mbili-mbili zilitumiwa kulinganisha athari za CCK-8 na au bila kusisimua kwa optogenetic katika majaribio yote ya kitabia, na athari ya osFosB overexpression au CI-988 kwa uepukaji wa kijamii. Inapofaa, muda mfupi baada ya uchambuzi ulifanywa kwa kutumia Bonferroni muda mfupi baada ya mtihani. Ya Mwanafunzi t vipimo vilitumiwa kulinganisha njia za athari ya kuingizwa kwa CI-988 juu ya upendeleo wa sucrose na majaribio ya kuogelea ya kulazimishwa, na ya CCK-8 c-Fos viwango vya mRNA. Tofauti kati ya hali ya majaribio ilizingatiwa muhimu wakati wa takwimu p ≤ 0.05.

Matokeo

Uwekaji wa ramani nzima ya uboreshaji wa ΔFosB na dhiki sugu ya kushindwa kwa jamii

Kwanza tulichunguza uingizwaji wa ΔFosB na immunohistochemistry katika kudhibiti, kuhusika, na panya dhaifu, baada ya kozi ya sugu (10 d) ya kufadhaika kwa kijamii, tukizingatia maeneo ya utabiri na utabiri wa mgongo ulioingizwa hapo awali katika majibu ya dhiki. Wanyama walichambuliwa 24 h baada ya kipindi cha mwisho cha kushindwa. Mkazo wa kijamii unaoendelea unasababisha ΔFosB katika maeneo mengi ya ubongo na muundo tofauti unaogunduliwa kati ya panya wenye nguvu na wanaoweza kushambuliwa. Kama inavyoonekana katika Meza 1 na Kielelezo 1A, IL, BLA, gyrus ya meno ya hippocampus, dorsal striatum, na NAc msingi ilionyesha uanzishaji wa upendeleo katika panya wenye nguvu; matokeo kama haya katika NAc yanaambatana na matokeo yaliyochapishwa (). Kwa kulinganisha kwa kushangaza, panya wanaohusika huonyesha kujiongezea nguvu zaidi katika PrL, septum ya baadaye, na msingi wa kitanda cha stria terminalis. Mikoa kadhaa ya ubongo ilionyesha uinganisho wa ΔFosB kulinganishwa katika panya wanaohusika na wenye nguvu; hizi ni pamoja na cortex ya obiti ya mbele (OFC, eneo lingine la PFC), ganda la NAc, picha ya kijivu, na kijivu cha uso (PAG).

Ili kubaini subtype ya neuronal inayoonyesha uingilizi wa uctionFosB katika mikoa ya cortical, panya wa GAD2-tdTomato walipigwa chini ya dhiki ya kushindwa kwa jamii kwa muda mrefu. Kinga ya ΔFosB katika panya zinazoweza kushambuliwa haikuonekana katika neurons za GABAergic (Mtini. 1B), ambayo inathibitisha matokeo ya mapema ya kujiongelesha kwa ΔFosB katika neurons za piramidi za cortical baada ya aina zingine za mkazo sugu (). Katika panya wa kudhibiti laini, Kiwango cha msingi cha ΔFosB katika mikoa yote ya ubongo ilikuwa sawa na ile iliyoripotiwa katika tafiti zilizopita (, ) zenye viwango vya juu zaidi katika NAc na dorsal striatum ikilinganishwa na mkoa wowote, isipokuwa moja ya meno ya meno, ambayo yalionyesha viwango kulinganishwa na yale yaliyo katika mikoa ya mshikamano. (Meza 1).

ΔFosB katika mPFC inakuza msukumo wa mafadhaiko

Kufuatilia matokeo haya, tulilenga PrL kwa sababu tulikuwa tumeonyesha hapo awali kuwa uanzishaji wa optogenetic wa mkoa huu ulionyesha athari kama za kutatiza-moyo katika dhana ya mshindi ya kijamii (). Ili kujaribu athari za utendaji wa ΔFosB katika mkoa huu wa ubongo, kwa kawaida ΔFosB ilionyesha inFosB katika PrL ya panya za kudhibiti (Mtini. 1C) na kuwaweka chini ya kozi ndogo ya dhiki ya kushindwa kwa jamii, ambayo haitoi kinga ya kijamii katika wanyama wa kawaida. Panya oxpxpressing ΔFosB katika PrL walikuwa wanahusika zaidi kwa kushindwa kwa kijamii kuliko panya wa udhibiti wa sindano ya GFP kwa kuwa walionyesha tabia ya kukwepa kijamii baada ya kushindwa vibaya kwa kijamii (mwingiliano, F(2,38) = 2.847, p > 0.05, athari kuu ya virusi, F(2,38) = 6.013, p <0.05; Jaribio la chapisho la Bonferroni t = 2.447, p <0.05) (Mtini. 1D). Panya hizi pia zilionyesha kuongezeka kwa nguvu katika jaribio la kuogelea la siku ya 1 (F(2,31) = 6.448, p <0.05; Jaribio la chapisho la Bonferroni t = 3.518, p <0.05) (Mtini. 1E), athari kinyume na ile inayozalishwa na dawa za kukandamiza dawa. Kwa kulinganisha, ΔFosB overexpression katika PrL haikubadilisha hatua kadhaa za msingi za tabia kama ya wasiwasi, upendeleo wa sucrose, mwingiliano wa kijamii, au shughuli za simulizi (Mtini. 1F-J). Pamoja, matokeo haya yanaunga mkono dhana kwamba uingizwaji wa ΔFosB katika PrL ya panya unaoweza kuibuka unachangia katika hatari ya kufadhaika na athari zake. Kwa kulinganisha, ΔFosB overexpression katika mkoa mwingine wa mPFC, IL, haikuwa na athari kwa tabia za kihemko za kimsingi au majibu juu ya dhiki ya kushindwa kwa jamii (Mtini. 1D-J), wakati ΔFosB iliongezeka zaidi kwa medial ya OFC ililenga kukuza uvumilivu kwa kutofaulu kwa jamii, ingawa athari hii haikufikia umuhimu wa takwimu. (mwingiliano, F(1,31) = 1.741, p > 0.05, athari kuu ya wakati wa mwingiliano, F(1,31) = 14.170, p <0.05; Jaribio la chapisho la Bonferroni t = 3.860, p <0.05 ndani ya kikundi cha GFP; t = 1.960, p <0.05 ndani ya kikundi cha osBFosB; athari za virusi, t = 2.447, p <0.05) (Mtini. 1K).

ΔFosB inahimiza uhamishaji wa CCKB katika mPFC

Umati mkubwa wa ushahidi unaunga mkono wazo kwamba CCK, neuropeptide tele katika ubongo, ina jukumu muhimu katika mifumo ya neva ya dhiki na wasiwasi (). Hasa, kutolewa kwa CCK katika mPFC wakati wa mkazo wa kijamii katika panya kunahusishwa na tabia zinazohusiana na wasiwasi (). Ingawa ushiriki wa CCK katika unyogovu wa binadamu bado haueleweki, ushahidi wa hivi karibuni unaonyesha jukumu lake katika tabia ya kufadhaika-inayosababisha kufadhaika kwa jamii katika panya (). Kwa hivyo, tulibaini kuwa mabadiliko katika viwango vya CCK au CCKB yake (pia inajulikana kama CCK2) receptor katika mPFC inaweza kuchangia kwa kutofautisha kati ya panya wanaohusika na wenye nguvu. Katika 48 h baada ya kipindi cha mwisho kilichoshindwa, viwango vya CCRB mRNA vilipunguzwa katika mPFC ya panya wenye nguvu tu (F(2,18) = 8.084, p <0.01; Jaribio la chapisho la Bonferroni, t = 3.104, p <0.05 dhidi ya udhibiti; t = 5.113, p <0.01 inahusika)Mtini. 2A). Hakuna tofauti yoyote iliyozingatiwa katika viwango vya CCK mRNA katika panya zinazohusika au zenye nguvu (data haijaonyeshwa). Tuliona kuongezeka kwa ΔFosB Viwango vya mRNA tu katika panya zinazoweza kuambatana na data ya protini iliyoripotiwa hapo juu (F(2,18) = 5.246, p <0.01; Jaribio la chapisho la Bonferroni t = 3.336, p <0.05 inahusika; t mtihani t(12) = 2.138, p <0.05 dhidi ya udhibiti) (Mtini. 2B). Kwa sababu ΔFosB inasimamia uandishi wa aina nyingi (; ), tulizingatia uwezekano kwamba inaweza kudhibiti usemi wa CCKB mRNA. Ili kushughulikia swali hili, kwanza tulizidisha ΔFosB katika PrL na tukagundua kuwa udanganyifu huu unaongeza viwango vya CCKB mRNA katika mkoa huu (t(12) = 2.012, p <0.05 dhidi ya GFP) (Mtini. 2C). Kwa kupendeza, pia tulipata kupungua kwa c-Fos viwango vya mRNA baada ya ΔFosB overexpression (t(11) = 3.382, p <0.01) (Mtini. 2C). TMatokeo ya hese yanaonyesha kwamba indFosB inayoingiza katika PrL ya panya inayohusika ni njia ya vitendo ya kujikinga kwa kuzuia ukandamizaji wa CCKB inayoonekana kwenye panya wenye nguvu.

Ili kuimarisha zaidi uchunguzi huu, tulizidisha ΔJunD, mshirika anayefunga wa ΔFosB ambaye hana kikoa chake cha uboreshaji na kwa hivyo hufanya kama mpinzani hasi, na tukabaini athari yake kwenye usemi wa CCKB uliosababisha mafadhaiko. Tulithibitisha kwamba dhiki ya kushindwa kwa jamii kwa muda mrefu iliongezeka viwango vya proteni ya CCKB katika PrL ya panya zinazoweza kuibuka (t mtihani t(12) = 2.289, p <0.05 dhidi ya udhibiti) (Mtini. 2D,E). Kwa kuongezea, uvumbuzi kama huo ulizuiliwa kabisa na ΔJunD overexpression katika mkoa huu (F(2,20) = 6.306, p <0.01, jaribio la posta la Bonferroni t = 3.615, p <0.01) (Mtini. 2D,E), kuunga mkono dhana kwamba ΔFosB inaingiliana na msukumo wa kujiinua wa CCKB. Kwa kuongezea, kuzuia kwa shughuli za ΔFosB katika PrL, kupitia kujieleza kwa ΔJunD, pia kukuzwa ujasiri wa kushinda dhiki (t mtihani t(16) = 2.114, p = Udhibiti wa 0.05 vs) (Mtini. 2F). Utaratibu unaosimamia uboreshaji wa CCKB katika panya wenye nguvu bado unapaswa kufafanuliwa.

Jukumu la CCKB katika uvumilivu na uhasama kwa dhiki

Ili kupima moja kwa moja jukumu la kanuni ya CCKB katika PrL katika kupingana na usumbufu dhidi ya uvumilivu, tulipiga moja kwa moja upendeleo wa CCKB receptor antagonist CI-988 (10 ng) moja kwa moja kwenye mkoa huu wa ubongo wa panya zinazohusika. CI-988 inapambana vyema na receptors za CCKB katika vivo kwa sababu inaonyesha ubia wa nanomolar na chaguo kubwa la CCKB receptor subtype (). Zuizi la shughuli za CCKB liliongezeka sana mwingiliano wa kijamii (Mtini. 2G) (mwingiliano, F(1,20) = 7.795, p <0.05; madawa ya kulevya F(1,20) = 5.38, p <0.05, jaribio la posta la Bonferroni t = 3.615, p <0.01). Uingizaji wa CI-988 pia ulibadilisha upungufu katika upendeleo wa sucrose unaozingatiwa katika panya wanaoweza kuambukizwat(8) = 2.681, p <0.05) (Mtini. 2H). Matokeo yote mawili ya kitabia yanaonyesha kuwa kizuizi cha hatua ya CCK katika PrL kina athari kubwa kama za kutatanisha. Kwa kufurahisha, wakati unasimamiwa kwa usawa, CI-988 haikufanikiwa katika kurudisha kuepukwa kwa kijamii (data iliyoonyeshwa).

Ili kujaribu kutafakari, kwamba uanzishaji wa CCKB katika PrL unaweza kupatanisha uepukaji wa kijamii na kupungua upendeleo wa kujumuisha unaosababishwa na mafadhaiko sugu ya kijamii, tulichunguza athari za infusion ya ndani ya CCK-8 (10 ng), fomu ya CCK katika ubongo , juu ya unyogovu- na tabia zinazohusiana na wasiwasi. Kiwango cha dawa kilichaguliwa kulingana na matokeo ya zamani katika fasihi (; ; ). Panya waliwekwa wazi kwa dhiki ya kushindwa kwa kijamii ya 24 h kabla ya upimaji wa tabia (Mtini. 3A). CCK-8, iliyoingizwa dakika ya 30 kabla ya kupima, ilikuwa ya kutosha kushawishi uepukaji wa kijamii katika jaribio la mwingiliano wa kijamii na kupungua kwa wakati uliotumika katika mikono wazi katika maze ya pamoja (SI: BLA, mwingiliano, F(1,22) = 0.79, p > 0.05; athari kuu ya dawa, F(1,22) = 11.75, p <0.05; Jaribio la chapisho la Bonferroni t = 2.957, p <0.05; NAc: mwingiliano, F(1,26) = 6.688, p <0.05, jaribio la posta la Bonferroni t = 2.816, p <0.05; EPM: BLA, mwingiliano, F(1,22) = 8.0, p <0.01; Jaribio la chapisho la Bonferroni t = 2.509, p <0.05 athari ya dawa; t = 2.528, p <0.05 athari ya virusi; NAc, t mtihani t(17) = 1.961; p <0.05 athari ya dawa ndani ya kikundi cha eYFP) (Mtini. 3B-E, kushoto). Hakuna tofauti zilizochukuliwa kwa upendeleo wa sucrose (Mtini. 3F,G, kushoto). Mwishowe, udanganyifu wa CCK-8 haukuwa na athari kwenye tabia (mwingiliano wa kijamii na muinuko wa pamoja) wa panya wasio na huruma katika hizi taswira (data iliyoonyeshwa). TMatokeo ya hese yanaonyesha kuwa increaseFosB-upatanishi wa shughuli za CCKB katika PrL ya panya wanaohusika, ikilinganishwa na panya wenye nguvu, inachangia upungufu fulani wa tabia unaosababishwa na wanyama hawa.

Kuzuia kwa uwezekano wa CCK kushawishi ya kusisitizwa na uanzishaji wa makadirio ya kidunia kwa BLA dhidi ya NAc

Ilipungua shughuli za neva za mPFC na tabia za unyogovu kama panya, na msukumo wa optogenetic wa neva za mPFC za panya zinazohusika zinazozalisha athari za kutatanisha-kama (). Kwa hivyo, tuliwaza kwamba CCK inaweza kuchukua hatua katika PrL kwa kuzuia shughuli za neva na kwa hivyo kusababisha tabia kama ya unyogovu. Sanjari na dhana hii, tuliona kupungua kwa c-Fos viwango vya mRNA katika PrL kujibu infusion ya CCK kwenye mkoa huu wa ubongo (t(13) = 2.235, p <0.05) (Mtini. 3H).

Tulitoa wazo linalofuata kwamba kuchochea optogenetic ya mPFC inaonyesha hatua zake za kukandamiza kwa kupinga athari za CCK kwenye shughuli za neva. Katika kujaribu nadharia hii, tulichunguza muundo wa upatanishi unaovutia wasiwasi na athari za athari za CCK. Pyramidal neurons ya mradi wa mPFC sana kwa NAc na BLA, miundo miwili ya mikono iliyoingiliana na majibu ya tabia kwa mkazo. Shughuli iliyobadilishwa ya mkoa wote wa ubongo imeonyeshwa kuwa na jukumu muhimu katika usemi wa tabia ya wasiwasi na unyogovu kama (; ). Kwa hivyo tulijaribu ikiwa kuchochea makadirio ya glutamatergic kutoka PrL hadi NAc au kwa BLA kutapinga athari mbaya za microinfusion ya CCK ndani ya PrL (Mtini. 3A). Tuliingiza AAV-CaMKII-ChR2-EYFP, au AAV-CaMKII-EYFP kama udhibiti, ndani ya PrL. Mtangazaji wa CaMKII anajulikana kulenga usemi wa virusi kwa neuroni za glasiam za glutamatergic katika mikoa ya cortical. Tuliruhusu wakati wa kutosha (wiki za 6) kwa transena kusafirishwa kwa vituo vya ujasiri vya neurons hizi za piramidi katika NAc na BLA (Mtini. 3I). Panya walipokea kushindwa kidogo kwa kijamii; 24 h baadaye, tuliingiza CCK-8 ndani ya PrL na, dakika ya 30 baada ya hapo, mwingiliano wa kijamii ulipimwa wakati wa kuchochea optogenetic ya vituo vya glutamatergic huko NAc au BLA. Mara tu baada ya jaribio la mwingiliano wa kijamii, panya walitathminiwa katika sehemu iliyoinuliwa zaidi ya kuangalia tabia inayohusiana na wasiwasi na kisha kwa upendeleo wa sucrose kutathmini anhedonia.

Kuchochea kwa optogenetic ya makadirio ya glutamatergic ya PrL kwa NAc ilibadilisha kabisa uepukaji wa kijamii unaosababishwa na intra-PrL CCK-8 (mwingiliano, F(1,26) = 6.688, p <0.05, hakuna athari ya dawa katika kikundi cha ChR2) (Mtini. 3C). Kwa kulinganisha, PrL kama hiyo ya kuchochea NAc haikuwa na athari kwa tabia kama ya wasiwasi kama inavyopimwa katika maze ya kuinuliwa zaidi (Mtini. 3E); Walakini, kuchochea vile kuliongezea upendeleo wa sugu ikilinganishwa na panya ambazo hazijaingiliana (mwingiliano, F(1,20) = 5.77, p <0.05; Jaribio la chapisho la Bonferroni t = 2.998, p <0.05 athari ya kusisimua ndani ya wanyama waliotibiwa na CCK-8) (Mtini. 3G).

Mtindo tofauti wa tabia ulionekana na kuchochea optogenetic ya makadirio ya glutamatergic ya PrL kwa BLA. Kuchochea kama hiyo hakukuzuia kujiepusha na kijamii kwa kusukumwa na infra-intra-PrL CCK-8 (kuingiliana, F(1,22) = 0.79, p > 0.05; athari kuu ya dawa, F(1,22) = 11.75, p <0.05; hakuna athari katika kikundi kilichochochewa, t mtihani t(12) = 2.054, p <0.05) (Mtini. 3B). Walakini, kusisimua kwa washirika wa BLA kulitoa athari kama ya wasiwasi kama inavyoonyeshwa na kuongezeka kwa muda uliotumika katika mikono wazi ya milki iliyoinuliwa zaidi (mwingiliano, F(1,22) = 8.0, p <0.01; Jaribio la chapisho la Bonferroni t = 2.528, p <0.05 athari ya virusi ndani ya vikundi vilivyotibiwa na CCK-8) (Mtini. 3D). Kuchochea kwa makadirio ya glutamatergic kwa BLA hakukuwa na athari kubwa kwa upendeleo wa sucrose (mwingiliano, F(1,22) = 2.08, p > 0.05) (Mtini. 3F).

Majadiliano

Matokeo ya utafiti wa sasa hutoa ushahidi wa marekebisho ya Masi yanayotokea katika PrL ambayo yanakabiliwa na msongo wa kijamii. Tunaonyesha induction ya ΔFosB katika kujitiisha kwa mPFC hii baada ya kufadhaika kwa mikazo ya kijamii, ambapo ΔFosB overexpression inakuza msukumo wa mafadhaiko. Tuligundua receptor ya CCKB kama gene moja ya lengo iliyodhibitiwa na ΔFosB katika PrL, inaonekana ikiwa inasababisha protini ya CCKB katika panya wanaohusika na kuzuia kuteremka kwa usemi wa CCKB ambao hufanyika kwa hiari katika panya wenye nguvu. Tulionyesha zaidi kwamba kuingizwa kwa agonist wa CCK ndani ya PrL kunakuza unyogovu- na tabia kama tabia ya kujibu wasiwasi katika hali ya kijamii, wakati kizuizi cha shughuli za mapokezi ya CCKB katika mkoa huu wa panya unaohusika huzuia athari hizi. Tulitumia zana za optogenetic kugundua microcircuitry iliyohusika katika vitendo vya proanxcare- vs prodepression-kama hatua ya CCK katika PrL. Ingawa makadirio ya glortamatergic ya cortico-NAc yana upungufu wa ujira unaothibitishwa na upendeleo wa kijamii na kupunguzwa kwa upendeleo wa sucrose, microcircuit hii haishawishi athari ya wasiwasi ya CCK iliyoingizwa katika PrL. Kinyume chake, makadirio ya cortical kwa BLA yanaingilia udhihirisho wa tabia zinazohusiana na wasiwasi lakini hazina athari kwa kukosekana kwa msongo wa kijamii na upungufu wa upendeleo wa sucrose. Pamoja, data hizi zinaonesha kuwa mabadiliko katika kazi ya PrL baada ya dhiki sugu ya kijamii hupatanishi upungufu wa kitabia kupitia utabiri maalum wa subcortical.

ΔFosB: ramani ya mtandao wa dhiki na jukumu katika mPFC

ΔFosB immunohistochemistry inabaini neurons zilizoathiriwa na mafadhaiko sugu na azimio la seli moja na limetumika kwa uchoraji wa mzunguko wa msukumo wa neuronal (; ; ). Tulitumia njia hii kuonyesha kuwa mkazo wa kushindwa kwa kijamii unasababisha ΔFosB katika maeneo kadhaa ya ubongo na muundo tofauti kati ya vikundi vya kustahimili na wanaohusika, na mikoa mingine inayoonyesha ujanibishaji katika panya wenye nguvu tu, wengine katika panya zinazoweza kushambuliwa tu, na wengine wengine chini ya hali zote hizi (Meza 1). Kazi ya hapo awali ilionyesha kuwa uhamishaji wa uctionFosB katika NAc au PAG ya ndani inakuza uvumilivu kwa mafadhaiko sugu na inachangia majibu ya kutatanisha (; ).

Uingiliaji wa ΔFosB katika PrL ya panya zinazohusika, pamoja na matokeo ya zamani ambayo kuchochea optogenetic ya mkoa huu ina athari za kukemea (), ilitufanya tujifunze ushawishi wa ΔFosB katika mkoa huu wa cortical. Kinyume cha matokeo katika NAc na PAG ya ndani, tuligundua kwamba ΔFosB katika PrL inakuza uwezekano wa kuhimili dhiki ya kijamii na inaleta athari kama ya mtihani wa mtihani wa kuogelea, bila kuathiri tabia kama wasiwasi au upendeleo wa sucrose. Kinyume na PrL, hatukupata athari ya vereFosB oxpxpression katika IL iliyo karibu. Utafiti wa hivi karibuni ulipata viwango vya juu vya ΔFosB katika IL katika panya za kustahimili na kuathiri utii huu kwa ujasiri wa mafadhaiko ya kijamii (). Uchunguzi zaidi unahitajika kushughulikia majukumu tofauti kwa haya ndogo ya mPFC, ambayo yameonyeshwa kuleta athari tofauti katika kikoa kingine cha tabia (; ; ). Tuliripoti hapo awali kuwa wanadamu waliofadhaika wanaonyesha viwango vya chini vya ΔFosB katika NAc iliyochunguza postmortem (), wHapa viwango vya juu vya ΔFosB vimeonyeshwa katika doria ya dorsolateral PFC (eneo la Brodmann 46) ya wanadamu waliyo dhaifu (). Mikoa mingine ya cortical haikujadiliwa katika utafiti wa mwisho. Kwa hali yoyote, matokeo haya pamoja yanaunga mkono ubaya maalum wa mkoa katika usemi wa ΔFosB katika unyogovu wa binadamu, ambapo sababu ya kuandikisha ina athari tofauti juu ya udhabiti wa dhiki. Itapendeza katika tafiti zijazo kuchunguza ushawishi wa ΔFosB katika mikoa mingine kadhaa ya ubongo ambapo imechochea (Meza 1) juu ya majibu ya mkazo.

Njia moja ambayo ΔFosB inayojiingiza katika PrL inaweza kuchangia tabia ya unyogovu ni kupitia kukandamiza shughuli za PrL. ΔFosB imeonyeshwa kukandamiza majibu ya glutamate ya AMPA, na c-Fos kujieleza, katika mishipa ya kati ya NAc (; ; ). Vivyo hivyo, tulipata kupungua kwa c-Fos kujieleza baada ya ΔFosB overexpression katika PrL. Kwa hivyo, uingiliaji wa ΔFosB katika PrL unaweza kuwajibika kwa shughuli za kupungua kwa neuroni zinazoonekana katika mkoa huu baada ya mafadhaiko sugu ya kushindwa kwa jamii. Sauti iliyopungua kama ya PrL juu ya malengo yake ya chini, kama vile BLA na NAc, itatarajiwa kuongeza usemi wa hofu na kutokuwa na uwezo wa kuzimisha majibu ya kihemko kwa mafadhaiko (, ). Kwa kuongeza, vidonda vya mPFC husababisha majibu ya msisitizo na upungufu katika kutoweka kwa hofu (; ; ; ), ikionyesha kuwa udhaifu wa msukumo wa MPFC, ulioingiliana kwa sehemu kupitia ΔFosB, unaweza kuchangia unyogovu na shida zingine zinazohusiana na mafadhaiko ().

Jukumu la CCK katika hatari ya kufadhaika

Tunatoa ushahidi kwamba receptor ya CCKB ni shabaha ya ΔFosB, kwamba indFosB induction katika PrL ya panya unaohusika tu ni utaratibu mmoja ambao ΔFosB inatoa athari zake kama za mtoaji katika mkoa huu. Ingawa vitendo maalum vya CCK katika mzunguko wa mPFC bado haijulikani wazi, katika fimbo CCK imewekwa ndani ndani ya gabaergic interneurons (). Inafikiriwa kukandamiza shughuli za neuroni ya piramidi ya cortical kwa kuongeza kutolewa kwa GABA ya ndani na kutenda moja kwa moja kwenye receptors za CCKB zilizoonyeshwa na neurons za piramidi (; ; ; ). Kwa hivyo, neurotransuction ya CCKergic inaweza kuchangia shughuli iliyopunguzwa ya PrL iliyoonyeshwa hapo juu.

CCK ni wakala wa wasiwasi, na utaratibu wa usimamizi wa waganga wa CCKB wanaochochea mashambulio ya woga katika kujitolea wenye afya. Wagonjwa wanaotarajiwa kushambuliwa kwa hofu huwa hypersensitized baada ya mfiduo wa CCK (; ). Uchunguzi kadhaa umethibitisha athari za wasiwasi za CCK katika panya (). Kutolewa kwa CCK katika mPFC wakati wa dhiki ya kushindwa katika panya kunahusishwa na tabia zinazohusiana na wasiwasi (); Sehemu za PrL na IL hazikufaulu katika utafiti huu. Hivi majuzi, utaratibu, kizuizi sugu cha CCKB chenye athari ya CI-988 iliyotokana na athari za panya katika panya (). CI-988 kawaida wakati wa kutokuwa na nguvu katika mtihani wa kuogelea wa kulazimishwa. Ilizuia pia athari ya hypothalamic-pituitary-adrenal axis, ilipunguza kiwango cha hippocampal na kuongezeka kwa seli, na kupunguza upendeleo wa sucrose kawaida hutolewa kwa kushindwa kwa kijamii. Hapa, tunathibitisha matokeo haya kwa kuonyesha athari ya antidepressant-kama CI-988 iliyoingizwa kwenye PrL ya panya zinazohusika, ingawa sindano moja ya kimfumo haikuiga athari hii.

Kwa kuongezea hatua kali za CCK katika PrL, tuligundua viwango vya kupungua kwa mRNA ya CCKB katika panya za kustahimili, ambayo inaweza kuwa mabadiliko ya msingi wa ujasiri. Kwa kweli, mabadiliko katika sauti ya CCKergic, haswa viwango vya CCKB, hufanya mfumo muhimu kwa usemi wa wasiwasi. Panya ya Transgenic oreatxpressing CCKB inayoonyesha imejaa wasiwasi na majibu ya hofu (). Upataji wetu wa viwango vya CCKB vilivyobadilishwa kati ya panya wenye nguvu na wanaoweza kuambukizwa inaweza kuchangia tofauti za phenotypic katika wasiwasi na tabia kama ya unyogovu. Hapa, tunaonyesha PrL kama sehemu muhimu ya anatomiki kwa athari za wasiwasi na za kutuliza za CCK katika muktadha wa mafadhaiko ya kijamii. Walakini, mikoa mingine kadhaa ya ubongo inahusika katika vitendo vya kitabia vya CCK, pamoja na BLA, hippocampus, NAc, na PAG (; ; ; ; ). Pia, tulipata kuongezeka kwa viwango vya proteni ya CCKB, lakini sio viwango vya mRNA, katika mPFC ya wanyama wanaoweza kushambuliwa. Matokeo haya yanasisitiza kwamba, ingawa viwango vya mRNA mara nyingi huhusiana na viwango vya protini, sio lazima hali hiyo ().

Majaribio yetu ya optogenetic yanaonyesha kuwa shughuli inayoongezeka ya makadirio ya glutamatergic kutoka PrL hadi NAc au kwa BLA inapinga athari za CCK katika PrL. Masomo zaidi yanahitajika ili kuhakikisha kuwa athari hii ya kuchochea optogenetic inaingiliana na neurons zile zile za PrL ambazo zinadhibitiwa na CCK. Kwa kufurahisha, data zetu zinaonyesha majukumu tofauti ya vijidudu hivi viwili katika upatanishi wa kikoa tofauti za tabia za tabia. Makadirio ya cortico-NAc inasimamia anhedonia na malipo; ukweli kwamba inasimamia uepukaji wa kijamii unathibitisha kuwa dalili hii ni kiashiria zaidi cha motisha iliyopungua na thawabu kwa tabia ya kijamii na sio ya kuongezeka kwa wasiwasi wa kijamii. Hitimisho hili linaambatana na kutokuwa na uwezo wa benzodiazepines kurekebisha ukosefu huu (), na kwa onyesho la hivi karibuni kwamba kuchochea kwa MPFC ya NAc huongeza thawabu na motisha kwa madawa ya unyanyasaji (). Kwa kulinganisha, makadirio ya cortico-BLA hudhibiti dalili zinazohusiana na wasiwasi, sanjari na fasihi kubwa katika panya na wanadamu (tazama hapo juu).

Kwa kumalizia, matokeo ya utafiti wa sasa kubaini muundo wa maeneo ya kiini cha ubongo ulioingizwa katika wanyama wanaohusika na wenye nguvu, na zinaonyesha mabadiliko katika PrL ambayo yanakuza ushawishi. Mabadiliko haya ni pamoja na ujanibishaji wa ΔFosB na induction yake ya receptor ya CCKB. Kwa kulinganisha, blockade ya vitendo vya CCK katika PrL inakuza athari za kukandamiza - na athari kama-za wasiwasi. Pia tunaanzisha malengo ya subcortical ya neurons hizi za piramidi za cortical ambazo zinaingilia vitendo hivi, na mzunguko wa cortico-NAc muhimu kwa tabia inayohusiana na unyogovu, na mzunguko wa cortico-BLA muhimu kwa tabia inayohusiana na wasiwasi. Wakati masomo ya kliniki ya wapinzani wa CCKB kwa wagonjwa waliofadhaika katika 1990 hawakuzaa matokeo ya kuahidi, matokeo ya sasa yanaonyesha thamani ya kupitia tena uwezo wa matibabu wa mawakala katika subsets za wagonjwa walio wazi kwa viwango vya juu vya mafadhaiko.

Maelezo ya chini

 

Kazi hii iliungwa mkono na Taasisi ya Kitaifa ya Afya ya Akili (EJN) na Shirika la Utafiti wa Ubongo na Tabia Umoja wa Kitaifa wa Utafiti juu ya Tuzo ya Schizophrenia na Unyogovu Vijana wa Mchunguzi kwa VV.

 

 

Waandishi hutangaza maslahi ya mashindano ya kifedha.

 

Marejeo

  • Akirav I, Maroun M. jukumu la mzunguko wa medial preortal cortex-amygdala katika athari za dhiki juu ya kutoweka kwa hofu. Plastiki ya Neural. 2007; 2007: 30873. doi: 10.1155 / 2007 / 30873. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Barbas H, Blatt GJ. Mtabiri maalum wa hippocampal hulenga maeneo ya mapema kwenye tumbili la rhesus. Hippocampus. 1995; 5: 511-533. Doi: 10.1002 / hipo.450050604. [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Becker C, Thièbot MH, Touitou Y, Hamon M, Cesselin F, Benoliel JJ. Viwango vilivyoimarishwa vya cortical extracellular vya cholecystokinin-kama vifaa katika mfano wa matarajio ya kushindwa kwa jamii katika panya. J Neurosci. 2001; 21: 262-269. [PubMed]
  • Becker C, Zeau B, Rivat C, Blugeot A, Hamon M, Benoliel JJ. Marekebisho ya kijamii yaliyorudiwa-yanayosababisha kufadhaika-kama tabia na mabadiliko ya kibaolojia katika panya: ushiriki wa cholecystokinin. Saikolojia ya Mol. 2008; 13: 1079-1092. Doi: 10.1038 / sj.mp.4002097. [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Belcheva I, Belcheva S, Petkov VV, Petkov VD. Asymmetry katika majibu ya tabia ya cholecystokinin microinjected ndani ya kipenyo cha panya na amygdala. Neuropharmacology. 1994; 33: 995-1002. doi: 10.1016 / 0028-3908 (94) 90158-9. [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Benoliel JJ, Bourgoin S, Mauborgne A, Pohl M, Legrand JC, Hamon M, Cesselin F. GABA, kaimu katika vifaa vyote vya GABAA na GABAB, inhibits kutolewa kwa nyenzo za cholecystokinin-kama kamba ya uti wa mgongo katika vitro. Ubongo Res. 1992; 590: 255-262. doi: 10.1016 / 0006-8993 (92) 91103-L. [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Berton O, McClung CA, Dileone RJ, Krishnan V, Renthal W, Russo SJ, Graham D, Tsankova NM, Bolanos CA, Rios M, Monteggia LM, Self DW, Nestler EJ. Jukumu muhimu la BDNF katika njia ya dopamine ya mesolimbic katika dhiki ya kushindwa kwa jamii. Sayansi. 2006; 311: 864-868. Doi: 10.1126 / science.1120972. [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Berton O, Covington HE, 3rd, Ebner K, Tsankova NM, Carle TL, Ulery P, Bhonsle A, Barrot M, Krishnan V, Singewald GM, Singewald N, Birnbaum S, Neve RL, Nestler EJ. Uingiliaji wa δFosB katika kijivu cha kuvutia na dhiki inakuza majibu ya kukabiliana na kazi. Neuron. 2007; 55: 289-300. Doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033. [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Bewernick BH, Hurlemann R, Matusch A, Kayser S, Grubert C, Hadrysiewicz B, Axmacher N, Lemke M, Cooper-Mahkorn D, Cohen MX, Brockmann H, Lenartz D, Sturm V, Schlaepfer TE. Nuksi hujisisimua kwa kina kichocheo cha ubongo hupunguza ratings za unyogovu na wasiwasi katika unyogovu wa matibabu. Saikolojia ya Biol. 2010; 67: 110-116. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.09.013. [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Bradwejn J, Koszycki D, Shriqui C. Kuboresha usikivu wa cholecystokinin tetrapeptide katika shida ya hofu: matokeo ya kliniki na tabia. Saikolojia ya Arch Gen. 1991; 48: 603-610. Doi: 10.1001 / archpsyc.1991.01810310021005. [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Bremner JD. Je! Mafadhaiko yanaharibu ubongo? Saikolojia ya Biol. 1999; 45: 797-805. doi: 10.1016 / S0006-3223 (99) 00009-8. [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Bremner JD. Dhiki ya kiwewe: athari kwenye ubongo. Dialogues Kliniki Neurosci. 2006; 8: 445-461. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Bremner JD. Neuroimaging katika shida ya mkazo ya baada ya shida na shida zingine zinazohusiana na dhiki. Kliniki ya Neuroimaging Kaskazini Am. 2007; 17: 523-538. doi: 10.1016 / j.nic.2007.07.003. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Britt JP, Benaliouad F, McDevitt RA, Stuber GD, Wise RA mwenye busara, Bonci A. Synaptic na wasifu wa tabia ya pembejeo nyingi za glutamatergic kwa kiunga cha mkusanyiko. Neuron. 2012; 76: 790-803. Doi: 10.1016 / j.neuron.2012.09.040. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Burgos-Robles A, Bravo-Rivera H, Quirk GJ. Mauroni ya prelimbic na infralimbic yanaashiria ishara tofauti za tabia ya hamu ya chombo. PLoS Moja. 2013; 8: e57575. Doi: 10.1371 / journal.pone.0057575. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Chen Q, Nakajima A, Meacham C, Tang YP. Toni ya cholecystokininergic iliyoinuliwa hufanya utaratibu muhimu wa Masi / neuronal kwa usemi wa wasiwasi katika panya. Proc Natl Acad Sci US A. 2006; 103: 3881-3886. Doi: 10.1073 / pnas.0505407103. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Choi DC, Gourley SL, Ressler KJ. Prelimbic BDNF na TrkB ishara inadhibiti ujumuishaji wa hamu ya kula na ya kujifunza hisia. Tafsiri Saikolojia. 2012; 2: e205. Doi: 10.1038 / tp.2012.128. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Christoffel DJ, Golden SA, Dumitriu D, Robison AJ, Janssen WG, Ahn HF, Krishnan V, Reyes CM, Han MH, Ables JL, Eisch AJ, Dietz DM, Ferguson D, Neve RL, Greengard P, Kim Y, Morrison JH , Russo SJ. IvanoB kinase inadhibiti hali ya kijamii ya kukabiliana na mafadhaiko na mfumo wa tabia. J Neurosci. 2011; 31: 314-321. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4763-10.2011. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Covington HE, 3rd, Kikusui T, Goodhue J, Nikulina EM, Hammer RP, Jr, Miczek KA. Mfadhaiko wa kufadhaika kwa jamii: athari za kudumu za cocaine wakati wa kuumwa na kufyaNaXXUMX mRNA kwenye gombo la amygdala na gamba la mapema. Neuropsychopharmacology. 268; 2005: 30-310. Doi: 321 / sj.npp.10.1038. [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Covington HE, 3rd, Lobo MK, Maze I, Vialou V, Hyman JM, Zaman S, LaPlant Q, Mouzon E, Ghose S, Tamminga CA, Neve RL, Deisseroth K, Nestler EJ. Athari ya kukandamiza ya kuchochea optogenetic ya cortex ya medali ya mapema. J Neurosci. 2010; 30: 16082-16090. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1731-10.2010. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Covington HE, 3rd, Maze I, Jua H, Bomze HM, DeMaio KD, Wu EY, Dietz DM, Lobo MK, Ghose S, Mouzon E, Neve RL, Tamminga CA, Nestler EJ. Jukumu la methylation ya kukandamiza ya histone katika mazingira magumu ya kukosekana kwa koa. Neuron. 2011; 71: 656-670. Doi: 10.1016 / j.neuron.2011.06.007. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • de Montigny C. Cholecystokinin tetrapeptide huchochea mashambulio ya hofu-kama ya kujitolea walio na afya: matokeo ya awali. Saikolojia ya Arch Gen. 1989; 46: 511-517. Doi: 10.1001 / archpsyc.1989.01810060031006. [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • De Witte P, Heidbreder C, Roices B, Vanderhaeghen JJ. Madhara yanayopingana ya cholecystokinin octapeptide (CCK-8) na tetrapeptide (CCK-4) baada ya kuingizwa kwa sehemu ya caudal ya mkusanyiko wa nukta au katika sehemu yake ya rostral na ventrikali ya ubongo. Neurochem Int. 1987; 10: 473-479. doi: 10.1016 / 0197-0186 (87) 90074-X. [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Diorio D, Viau V, Meaney MJ. Jukumu la cortex ya medial prefrontal (cingulate gyrus) katika udhibiti wa majibu ya hypothalamic-pituitary-adrenal kwa mafadhaiko. J Neurosci. 1993; 13: 3839-3847. [PubMed]
  • Drevets WC. Masomo ya neuroimaging na neuropathological ya unyogovu: athari kwa sifa za utambuzi-kihemko za shida za mhemko. Curr Opin Neurobiol. 2001; 11: 240-249. doi: 10.1016 / S0959-4388 (00) 00203-8. [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Fales CL, Barch DM, Rundle MM, Mintun MA, Snyder AZ, Cohen JD, Mathews J, Sheline YI. Usindikaji wa uingiliaji wa kihisia uliobadilishwa katika mzunguko wa ubongo unaofaa na wa utambuzi katika unyogovu mkubwa. Saikolojia ya Biol. 2008; 63: 377-384. doi: 10.1016 / j.biopsych.2007.06.012. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Fales CL, Barch DM, Rundle MM, Mintun MA, Mathews J, Snyder AZ, Sheline YI. Matibabu ya antidepressant hurekebisha hypoac shughuli katika dortolateral cortex wakati wa usumbufu wa kuingilia kati kwa mhemko mkubwa. J Kuathiri Ugumu. 2009; 112: 206-211. doi: 10.1016 / j.jad.2008.04.027. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Feder A, Nestler EJ, Charney DS. Saikolojia na genetics ya Masi ya ujasiri. Nat Rev Neurosci. 2009; 10: 446-457. Doi: 10.1038 / nrn2649. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Gallopin T, Geoffroy H, Rossier J, Lambolez B. Cortical vyanzo vya CRF, NKB, na CCK na athari zao kwa seli za piramidi kwenye neocortex. Cereb Cortex. 2006; 16: 1440-1452. Doi: 10.1093 / cercor / bhj081. [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Grubert C, Hurlemann R, Bewernick BH, Kayser S, Hadrysiewicz B, Axmacher N, Sturm V, Schlaepfer TE. Usalama wa Neuropsychological ya mkusanyiko wa nuksi unakusanya ubongo wa kina kwa unyogovu kuu: athari za msukumo wa miezi ya 12. Ulimwengu J Biol Psychiatry. 2011; 12: 516-527. Doi: 10.3109 / 15622975.2011.583940. [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC. ΔFosB hutofautisha kiini cha kiunzi cha kukusanya njia ya moja kwa moja na isiyo ya moja kwa moja. Proc Natl Acad Sci US A. 2013; 110: 1923-1928. Doi: 10.1073 / pnas.1221742110. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Gygi SP, Rochon Y, Franza BR, Aebersold R. Kuhusiana kati ya protini na wingi wa mRNA katika chachu. Bi ya seli ya Mol. 1999; 19: 1720-1730. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Heidbreder CA, Groenewegen HJ. Cortex ya asili ya medial katika panya: ushahidi wa tofauti ya dorso-ventral kulingana na tabia ya kazi na ya anatomiki. Neurosci Biobehav Rev. 2003; 27: 555-579. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2003.09.003. [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Holson RR. Vidonda vya asili vya utabiri wa asili na utisho katika panya: I. Rejea kwa athari ya kutuliza. Fizikia Behav. 1986; 37: 221-230. doi: 10.1016 / 0031-9384 (86) 90224-6. [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Keedwell PA, Andrew C, Williams SC, Brammer MJ, Phillips ML. Viunga vya neural vya anhedonia katika shida kuu ya unyogovu. Saikolojia ya Biol. 2005; 58: 843-853. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.05.019. [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Kennedy SH, Giacobbe P. Matibabu sugu unyogovu: maendeleo katika matibabu ya muda. Saikolojia ya Ann Clin. 2007; 19: 279-287. Doi: 10.1080 / 10401230701675222. [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Kennedy SH, Evans KR, Krüger S, Mayberg HS, Meyer JH, McCann S, Arifuzzman AI, Houle S, Vaccarino FJ. Mabadiliko katika kimetaboliki ya sukari ya kikanda ya kikanda iliyopimwa na ugonjwa wa tezi ya chafu baada ya matibabu ya paroxetine ya unyogovu mkubwa. Mimi J Psychi ibada. 2001; 158: 899-905. Doi: 10.1176 / appi.ajp.158.6.899. [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Krishnan V, Han MH, Graham DL, Berton O, Renthal W, Russo SJ, Laplant Q, Graham A, Lutter M, Lagace DC, Ghose S, Reister R, Tannous P, Green TA, Neve RL, Chakravarty S, Kumar A , Eisch AJ, Self DW, Lee FS, et al. Marekebisho ya Masi ya msingi unaowezekana na upinzani wa kushindwa kwa kijamii katika mikoa ya malipo ya ubongo. Kiini. 2007; 131: 391-404. Doi: 10.1016 / j.cell.2007.09.018. [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Krishnan V, Nestler EJ. Neurobiolojia ya Masi ya unyogovu. Asili. 2008; 455: 894-902. Doi: 10.1038 / nature07455. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Lehmann ML, Herkenham M. Utajiri wa mazingira hutoa ushujaa wa kushindikana kwa njia ya kijamii kwa njia ya njia kuu ya utegemezi wa kortini. J Neurosci. 2011; 31: 6159-6173. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0577-11.2011. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Leistedt SJ, Linkowski P. Ubongo, mitandao, unyogovu, na zaidi. Euro Neuropsychopharmacol. 2013; 23: 55-62. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2012.10.011. [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Mayberg HS, Lozano AM, Voon V, McNeely HE, Seminowicz D, Hamani C, Schwalb JM, Kennedy SH. Kuchochea kwa kina cha ubongo kwa unyogovu wa matibabu. Neuron. 2005; 45: 651-660. Doi: 10.1016 / j.neuron.2005.02.014. [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Maze I, Covington HE, 3rd, Dietz DM, LaPlant Q, Renthal W, Russo SJ, Mechanic M, Mouzon E, Neve RL, Haggarty SJ, Ren Y, Sampath SC, Hurd YL, Greengard P, Tarakhovsky A, Schaefer A, Nestler EJ. Jukumu muhimu la histone methyltransferase G9a katika utunzaji wa cocaine-ikiwa. Sayansi. 2010; 327: 213-216. Doi: 10.1126 / science.1179438. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • McClung CA, Nestler EJ. Udhibiti wa kujielezea kwa jeni na thawabu ya cocaine na CREB na DeltaFosB. Nat Neurosci. 2003; 6: 1208-1215. doi: 10.1038 / nn1143. [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Milad MR, Quirk GJ. Neurons katika kumbukumbu ya ishara ya upimaji wa ishara ya ishara ya ujauzito kwa kutoweka kwa hofu. Asili. 2002; 420: 70-74. Doi: 10.1038 / nature01138. [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Nahas Z, Anderson BS, Borckardt J, Arana AB, George MS, Reeves ST, Takacs I. Msukumo wa kitropiki wa ugonjwa wa utangulizi wa ugonjwa wa unyogovu wa matibabu. Saikolojia ya Biol. 2010; 67: 101-109. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.08.021. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Nikulina EM, Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP., Jr Mabadiliko ya kudumu katika miundo ya mesocorticolimbic baada ya kurudiwa mara kwa mara kwa mshtuko wa kijamii katika panya: kozi ya wakati wa utambuzi wa mRNA wa mu-opioid na FosB / DeltaFosB. Eur J Neurosci. 2008; 27: 2272-2284. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2008.06176.x. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Noble F, Roices BP. CCK-B receptor: kemia, baiolojia ya Masi, biochemistry na maduka ya dawa. Prog Neurobiol. 1999; 58: 349-379. doi: 10.1016 / S0301-0082 (98) 00090-2. [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Noble F, Wank SA, Crawley JN, Bradwejn J, Seroogy KB, Hamon M, Roques BP. Jumuiya ya Kimataifa ya Pharmacology: XXI. Muundo, usambazaji, na kazi za receptors za cholecystokinin. Pharmacol Rev. 1999; 51: 745-781. [PubMed]
  • Pérez de la Mora M, Hernandez-Gómez AM, Méndez-Franco J, Fuxe K. Cholecystokinin-8 aongeza K (+) - evoke [3H] kutolewa kwa asidi ya gamma-aminobutyric katika vipande kutoka kwa maeneo mbali mbali ya ubongo. Eur J Pharmacol. 1993; 250: 423-430. doi: 10.1016 / 0014-2999 (93) 90029-H. [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Uingiliaji wa δFosB katika muundo unaohusiana na thawabu ya ubongo baada ya kufadhaika sugu. J Neurosci. 2004; 24: 10594-10602. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004. [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Njia tofauti za DeltaFosB zinazoingia katika ubongo na dawa za kulevya. Shinikiza. 2008; 62: 358-369. Doi: 10.1002 / syn.20500. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Radley JJ, Rocher AB, Miller M, Janssen WG, Liston C, Hof PR, McEwen BS, Morrison JH. Mkazo unaorudiwa unasababisha upotezaji wa mgongo dendritic katika gamba la uso wa mapema wa panya. Cereb Cortex. 2006; 16: 313-320. Doi: 10.1093 / cercor / bhi104. [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Renthal W, Carle TL, Maze I, Covington HE, 3rd, Truong HT, Alibhai I, Kumar A, Montgomery RL, Olson EN, Nestler EJ. Delta FosB hupatanisha kukata tamaa kwa jini ya c-fos baada ya mfiduo sugu wa amphetamine. J Neurosci. 2008; 28: 7344-7349. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1043-08.2008. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Rezayat M, Roohbakhsh A, Zarrindast MR, Massoudi R, Djahanguiri B. Cholecystokinin na mwingiliano wa GABA katika hippocampus ya dorsal ya panya katika jaribio la juu la-maze la wasiwasi. Fizikia Behav. 2005; 84: 775-782. doi: 10.1016 / j.physbeh.2005.03.002. [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Richard JM, Berridge KC. Preortal cortex modulates hamu na hofu inayotokana na kiini hukusanya usumbufu wa glutamate. Saikolojia ya Biol. 2013; 73: 360-370. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.08.009. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Rotzinger S, Vaccarino FJ. Cholecystokinin receptor subtypes: jukumu katika muundo wa tabia zinazohusiana na wasiwasi na tabia inayohusiana na thawabu katika mifano ya wanyama. J Psychiatry Neurosci. 2003; 28: 171-181. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Schlaepfer TE, Cohen MX, Frick C, Kosel M, Brodesser D, Axmacher N, Joe AY, Kreft M, Lenartz D, Sturm V. Kusisimua kwa akili ya malipo ya kurudisha nyuma kunapunguza anhedonia katika unyogovu mkubwa wa unyogovu. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 368-377. Doi: 10.1038 / sj.npp.1301408. [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Sierra-Mercado D, Padilla-Coreano N, Quirk GJ. Majukumu yasiyoweza kutenganishwa ya cortices za prelimbic na infralimbic, hippocampus ya ventral, na amygdala ya basolateral katika kujieleza na kuzima kwa hofu ya sharti. Neuropsychopharmacology. 2011; 36: 529-538. Doi: 10.1038 / npp.2010.184. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Silva MG, Boyle MA, Kidole S, Numan B, Bouzrara AA, Almli CR. Athari za tabia za vidonda vikubwa na vidogo vya gamba la uso wa panya. Res Brain Res. 1986; 65: 176-181. [PubMed]
  • Somogyi P, Hodgson AJ, Smith AD, Nunzi MG, Gorio A, Wu JY. Idadi tofauti za neuroni za GABAergic kwenye gombo la kuona na hippocampus ya paka zina Somatostatin- au nyenzo za cholecystokinin-immunoreactive. J Neurosci. 1984; 4: 2590-2603. [PubMed]
  • Gundua A, Tanti A, Leonardo ED, Laugeray A, Mvua Q, Touma C, Palme R, Griebel G, Ibarguen-Vargas Y, Hen R, Belzung C. Wataalam wa densi wanapea neva mpya ili kuboresha udhibiti wa kukabiliana na mafadhaiko. Saikolojia ya Mol. 2011; 16: 1177-1188. doi: 10.1038 / mp.2011.48. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Taniguchi H, He M, Wu P, Kim S, Paik R, Sugino K, Kvitsiani D, Fu Y, Lu J, Lin Y, Miyoshi G, Shima Y, Fishell G, Nelson SB, Huang ZJ. Rasilimali ya mistari ya dereva ya Uundaji wa kulenga maumbile ya neuroni za GABAergic kwenye gamba la ubongo. Neuron. 2011; 71: 995-1013. Doi: 10.1016 / j.neuron.2011.07.026. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Teyssier JR, Ragot S, Chauvet-Gélinier JC, Trojak B, Bonin B. Uanzishaji wa muundo wa tegemezi la jeni la DeltaFOSB katika mfumo wa mbele wa wagonjwa wenye shida kubwa ya unyogovu. J Kuathiri Ugumu. 2011; 133: 174-178. doi: 10.1016 / j.jad.2011.04.021. [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Tsankova NM, Berton O, Renthal W, Kumar A, Neve RL, Nestler EJ. Kudhibiti kanuni ya chromatin iliyohifadhiwa kwa njia ya mfano wa panya ya unyogovu na hatua za kukandamiza. Nat Neurosci. 2006; 9: 519-525. doi: 10.1038 / nn1659. [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Tye KM, Prakash R, Kim SY, Fenno LE, Grosenick L, Zarabi H, Thompson KR, Gradinaru V, Ramakrishnan C, Deisseroth K. Amygdala mzunguko wa upatanisho anayebadilika na azma ya kudhibiti wasiwasi. Asili. 2011; 471: 358-362. Doi: 10.1038 / nature09820. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Vialou V, Robison AJ, Laplant QC, Covington HE, 3rd, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouzon E, Rush AJ, 3rd, Watts EL, Wallace DL, Iñiguez SD, Ahnishi YH, Steiner MA, Warren BL, Krishnan V, Bolaños CA, Neve RL, Ghose S, Berton O, Tamminga CA, et al. DeltaFosB katika mizunguko ya ujira wa ubongo inaingiliana na kukabiliana na mafadhaiko na majibu ya kukandamiza. Nat Neurosci. 2010; 13: 745-752. doi: 10.1038 / nn.2551. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Vogt BA, Finch DM, Olson CR. Kazi heterogeneity katika cingati cortex: mtendaji wa nje na mkoa wa tathmini wa kizazi. Cereb Cortex. 1992; 2: 435-443. doi: 10.1093 / cercor / 2.6.435-a. [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Wilkinson MB, Xiao G, Kumar A, LaPlant Q, Renthal W, Sikder D, Kodadek TJ, Nestler EJ. Matibabu ya imipramine na utulivu zinaonyesha kanuni sawa za chromatin katika mkusanyiko wa panya za panya kwenye mifano ya unyogovu. J Neurosci. 2009; 29: 7820-7832. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0932-09.2009. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DE, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone RJ, Russo SJ, Garth WJ, Self DW, Nestler EJ. DeltaFosB induction katika cortex ya orbitofrontal inaelekeza uvumilivu kwa dysfunction ya cocaine-ikiwa. J Neurosci. 2007; 27: 10497-10507. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007. [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Yaksh TL, Furui T, Kanawati IS, Nenda VL. Kutolewa kwa cholecystokinin kutoka cortex ya ubongo ya panya katika vivo: jukumu la GABA na mifumo ya receptor ya glutamate. Ubongo Res. 1987; 406: 207-214. doi: 10.1016 / 0006-8993 (87) 90784-0. [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Zanoveli JM, Netto CF, Guimarães FS, Zangrossi H., Jr Systemic na sindano za ndani za dorsal periaqueductal ya sindano ya kijivu ya cholecystokinin octapeptide (CCK-8s) husababisha majibu kama ya hofu katika panya zilizowasilishwa kwa T-maze iliyoinuliwa. Peptides. 2004; 25: 1935-1941. Doi: 10.1016 / j.peptides.2004.06.016. [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]