Curr Opin Pharmacol. 2009 Feb; 9 (1): 53-8. Epub 2009 Jan 8.
De Mei C, Ramos M, Iitaka C, Borrelli E.
chanzo
Chuo Kikuu cha California Irvine, Idara ya Microbiology na Genetics ya Masi, 3113 Gillespie NRF, Irvine, CA 92617 USA.
abstract
Dopamine (DA) ishara ya kudhibiti udhibiti wa kazi nyingi za kisaikolojia kuanzia ukimbizi hadi siri ya homoni, na ina jukumu muhimu la kulevya. Upeo wa DA, kwa mfano katika kukabiliana na madawa ya kulevya, wakati huo huo huwashawishi neurons kuelezea receptors tofauti DA; jinsi majibu kutoka kwa neurons tofauti / receptors yanavyoandaliwa katika kizazi cha matokeo ya tabia na ya mkononi, bado hayatafanywa kabisa. Ishara kutoka kwa wapokeaji wa D2 (D2R) ni mfano mzuri wa kuonyesha ugumu huu. D2R zina ujuzi na kazi za utunzaji wa kisasa na za nyuma, ambazo zinashirikiwa na isoforms mbili katika vivo. Matokeo ya hivi karibuni kutoka panya ya klabu ni kufafanua jukumu la tovuti na madhara maalum ya isoform ya D2 na hivyo kuongezeka kwa ufahamu wetu kuhusu jinsi DA inavyojenga physiologia ya neuronal.
kuanzishwa
Majibu ya malipo ya asili (yaani chakula) na madawa ya kulevya hushirikisha mali za hedonic na kuinua viwango vya dopamini (DA) katika mfumo wa macho, katika maeneo kama vile NAcc, ambayo imeonyeshwa kuwa substrate ya kupendeza ya upendeleo kwa ajili ya malipo [1-3] . Madawa ya unyanyasaji hutumia mfumo wa dopaminergic ili kuhamasisha madhara yao ya tabia na ya mkononi na kwa kuimarisha majibu ya DA kuwezesha kujifunza mfumo.
Madhara ya DA yanafanywa kwa njia ya mwingiliano na receptors za membrane ambazo ni za familia ya G-protini pamoja na familia ya receptor [4]. Kwa hiyo, juu ya ulaji wa madawa ya kulevya kwa Dawa, kudhibitiwa na yoyote ya watano wa DA watano, inaamilishwa sana kwa kuchochea au kuzuia njia zinazoongozwa na D1-kama (D1 na D5) na familia ya receptor kama D2 (D2, D3 na D4 ), ambayo hutafsiri kuwa inhibition / kuzuia neurons maalum na mzunguko. Katika makala hii tutazingatia dalili ya awali ya D2 ya D2 (DXNUMXR) iliyosaidiwa na kazi katika vivo.
D2R, ambazo zinaelezwa sana katika ubongo, zinajumuishwa kwenye neurons za dynaminergic za presynaptic, lakini pia kwenye neurons zinazozingatiwa na mapendekezo ya dopaminergic (Fig.1). Mbali ya kuwa na ujanibishaji wa aina mbili, wapokeaji wa D2 ni idadi isiyo ya kawaida inayoundwa na isoforms mbili za molecularly tofauti, ambazo zinaitwa D2S (S = short) na D2L (L = muda mrefu) zinazozalishwa na upepo mbadala wa jeni sawa [4]. Vidonge vilivyotengenezwa vilivyofutwa au vimebadilishwa [5-9] katika maelezo ya D2R vimekuwa muhimu katika kutambua kazi za D2R-mediated katika vivo [10]. Tutajadili mchango wa jamaa wa utaratibu wa kupambana na synaptic baada ya synaptic D2R kwa kukabiliana na uinuko wa DA uliozalishwa na madawa ya kulevya au kwa wagonistes wa DA kwa kulinganisha matokeo kutoka kwa wanyama wa mwitu (WT) na panya za kugonga.
Kielelezo 1
Ishara ya awali na ya baada ya kusisimua iliyoidhinishwa na D2L na D2S
Usambazaji wa signal na D2L na D2S huathiri tofauti tofauti kabla ya majibu ya postsynaptic
Athari ya athari ya intracellular bora ya DA ni uanzishaji wa njia ya cAMP [4]. Njia hii imeamilishwa kwa njia ya receptors za D1 na zinazuiwa na receptors kama D2. Katika neurons ya spiny kati ya majeraha (MSNs), uinuko wa ngazi ya cAMP hupelekea kuanzishwa kwa protini Kinase A (PKA) [11] na kwa hiyo kwa phosphorylation ya mfululizo mkubwa wa malengo ya seli na muhimu kwa phosphoprotein ya DA-na CAMP-iliyosimamiwa ya 32 kDa (DARPP-32), [12] (Kielelezo.1). Uzuiaji wa D2R huchochea phosphorylation ya PKA-kutegemea DARPP-32. Athari hii inawezekana kupatanishwa kupitia ukandamizaji wa uzuiaji uliosababishwa na D2R kwenye cyclase ya adenylyl. Phosphorylation iliyosababishwa na PKA kwa Thr34 inabadilika DARPP-32 katika kizuizi chenye nguvu cha PP-1, na hivyo kuimarisha majibu yaliyozalishwa kwa kuanzishwa kwa njia ya CAMP / PKA. Muhimu, blockade ya d2R-mediated signal inazalisha athari ya depressant motor, ambayo imesimamishwa katika DARPP-32 null panya [13]. Uanzishaji wa D1R huongeza phosphorylation ya Thr34 kupitia kichocheo cha kupambana na Golf [14]. Kinyume chake, uanzishaji wa D2R unapungua phosphorylation ya DARPP-32 kwenye Thr34 kupitia kizuizi cha kuingilia kati cha uzalishaji wa cAMP [11]. Kwa kuongeza, agonists wa D2R husababisha shughuli za protini phosphatase-2B, na hivyo kuongeza dephosphorylation ya DARPP-32 katika Thr34 [11].
Kushangaza, SKF81297, agonist wa D1R, huzalisha mara kumi katika hali ya phosphorylation ya DARPP-32 kwenye Thr34, kwenye panya WT, D2R - / - na D2L - / - panya [15]. Quinpirole, agonist maalum wa D2, inakabiliana na ongezeko la phosphorylation ya DARPP-32 kwenye Thr34 iliyotokana na dopamine D1 agonist, katika WT, lakini si katika D2R - / - au D2L - / - tishu [15]. Hii inaonyesha kuwa isoform ya D2L inawajibika kwa udhibiti wa D2 kama mpangilio wa receptor wa phosphorylation ya DARPP-32 katika MSNs, na hivyo kuonyesha ushirikishwaji maalum wa isoform ya receptor katika dalili ya baada ya d2R-mediated.
Kinyume chake katika neurons ya dopaminergic ya substantia nigra (SN) na eneo la kijiji (VTA), kupungua kwa phosphorylation ya tyrosine hydroxylase (TH) kwenye Ser40, iliyotokana na dopamine D2 maalum ya agonists, inapotea katika D2R - / - panya, lakini imehifadhiwa katika D2L - / - kama katika tishu za WT [15]. Inaonyesha athari kubwa ya D2S ya presynaptic.
Ufafanuzi wa shughuli za presynaptic na postsynaptic za isoform zinaweza kutokea kwa uwezo wa D2L na D2S kuingiliana na protini mbalimbali za G na njia za kusaini [16,17] au kwa njia ya isoform maalum na bado kuondokana na mwingiliano wa protini-protini.
Hivi karibuni, maana ya serine / threonine kinase AKT katika ishara iliyoidhinishwa na DA kupitia receptors kama D2 imeripotiwa [18]. Kuanzishwa kwa njia hii ni kujitegemea kwa cAMP na kupatanishwa kupitia kuunda tata ya macromolecular yenye angalau protini tatu, protini ya kutengeneza β-arrestin 2, AKT na phosphatase PP-2A [18]. Kushangaza, shughuli za psychostimulants katika striatum inasababisha udhibiti wa chini wa haraka wa phosphorylation na shughuli za AKT, kupitia shughuli ya receptor kama D2 [18]. Muhimu sana, phosphorylation ya AKT sio chini-iliyowekwa baada ya tiba ya psychostimulants katika D2R - / - na D2L - / - inajumuisha [19], ikilinganisha na athari maalum ya D2R inayoathirika sana kutokana na kuanzishwa kwa D2L.
Uchambuzi wa siku za baadaye unapaswa kuchunguza ikiwa madhara ya Ripoti ya D2R-mediated kwenye njia za AKT na PKA ni sambamba, na kama zimeanzishwa katika neurons sawa.
D2R-mediated kazi kabla ya synaptic katika neurons postsynaptic
Mazungumzo ya nigrostriatal na macholimbic, kwa mtiririko huo kutoka kwa SN na VTA, sensory gate, habari ya malipo na malipo kwa striatum. Kwa kukabiliana na matukio mazuri ya glutamate ishara zawadi zilizotoka kwenye koriti ya orbitofrontal na amygdala ya msingi ya nchi kufikia striatum ya mradi ambapo DA ni mlinzi wa pembejeo hizi. Vilevile, DA inakuwezesha pembejeo za glutamate kwenye striatum ya kinyesi kutoka maeneo ya hisia na magari [1], ambako inachuja kelele inayoongeza athari za uchochezi mkubwa kwa njia ya kupatanishwa na D2R [20].
Mbali na MSN, D2Rs pia huonyeshwa na interneurons ya kujifungua [21] yenye maana muhimu ya kisaikolojia [22,23]. Siri hizi zinawakilisha 5% tu ya neurons za kuzaa, hata hivyo jukumu lao ni muhimu katika usindikaji wa kisaikolojia wa habari iliyotokana na mazungumzo ya kiltiki, thalamic na mesencephalic. Ushiriki wa interneurons cholinergic juu ya mzunguko wa shughuli MSNs, kwa njia ya D2R-tegemezi utegemezi umeonyesha wazi [22,23]. Mbinu za kupambana na D2R zilizopatanishwa pia zimehusishwa katika kutolewa kwa GABA na glutamate [20,24,25] kutoka kwa neurons za kujifungua na za kinga. Kwa hivyo, pamoja na kazi ya kutolewa kwa DA kwenye neuroni za dopaminergic, D2Rs hufanya kazi kama heteroreceptors, hutoa kutolewa kwa neurotransmitter kutoka kwa neurons za nyuma. Kwa hivyo jukumu la kutolewa kwa modynatomy ya kutolewa kwa D2Rs huathiri tu majibu ya neurons ya dopaminergic, lakini pia hubadilika kwa kiasi kikubwa ile ya seli zilizopangwa.
Mpangilio wa Presynaptic wa D2R juu ya neurons ya dopaminergic
Mafunzo kwenye D2R - / - panya wameamua kuwa receptors ya D2 ni autoreceptors ya "bona" yanayotengeneza DA awali na kutolewa [26-29]. Kwa kushangaza, wakati mkusanyiko wa msingi wa DA katika dialysates ya uzazi ni sawa katika WT na D2R - / - ndugu, kutolewa kwa DA kuharibiwa na sindano ya cocaine ni kubwa zaidi katika D2R - / - mutants ikilinganishwa na WT wanyama na vizuri juu ya upeo ya DA kuongezeka kwa kawaida katika WT wanyama [27]. Matokeo sawa yamepatikana pia kwa kukabiliana na morphine [27].
Ufafanuzi kwamba D2R-mediated auto-inhibition ina jukumu kubwa katika kudhibiti DA kutolewa katika hali ya ngazi ya juu Extracellular DA inaweza kuelezea ushawishi mkubwa wa D2R juu ya mabadiliko kutokana na madawa ya kulevya na hasa kwa cocaine kupitia blockade ya transporter DA ( DAT). Kwa hiyo, kwa hali ya kawaida ya autoreceptors ya D2R, ambayo inzuia kukimbia na kutolewa kwa DA, ndiyo sababu iliyobaki inayoweza kukabiliana na athari ya cocaine.
Muhimu sana, kutekeleza ufuatiliaji wa isoform ya D2L katika D2L - / - panya, ambayo bado hutoa vibali vya D2S, haipaswi kazi za mwingilizi wa D2R, kwa kuunga mkono jukumu maalum la dhana ya D2S katika vivo [8].
Kwa hiyo, uharibifu wa kazi ya autoreceptor ya D2R, iliyoidhinishwa na D2S, inaweza kuwa na jukumu muhimu katika pathophysiolojia ya matumizi mabaya ya madawa ya kulevya na pia katika kupatanisha uhaba wa madawa ya kulevya. Hiyo hypothesis inasaidiwa kwa njia moja kwa moja na uchunguzi wa wanyama wakati huo huo unaosababishwa na matumizi mabaya ya madawa ya kulevya. Wanyama hawa wanahusika na kutolewa kwa DA kwa kukabiliana na madawa ya kulevya [30] pamoja na idadi ya chini ya maeneo ya kisheria ya D2R [31] na uzuiaji wa chini wa shughuli za kutokwa kwa DA kutokana na unyevu wa kutosha wa autoreceptor [32].
Pia, uanzishaji wa D2R umeripotiwa kudhibiti usafirishaji wa DAT kwenye membrane ya plasma, kwa kuanzishwa kwa njia ya MAPK [33], na kwamba D2Rs huwasiliana kimwili na DAT kuimarisha shughuli zake [34]. Kwa hiyo, D2Rs, na uwezekano mkubwa wa isoform ya D2S, pamoja na kusimamia awali ya DA, hushiriki sana katika udhibiti wa kutolewa kwa njia tofauti ambazo uingiliano na DAT ni muhimu sana.
Athari ya kuchochea motoni ya cocaine imepungua kwa kutokuwepo kwa D2S
Vyama vingi vinavyotumiwa na wanadamu, cocaine husababisha kisaikolojia na madhara ya seli kwa kuzuia shughuli DAT kwenye neuroni za dopaminergic [35]. Wapiganaji wa glutamate na dopaminergic kukomesha uanzishaji wa transcription za jeni za mapema za haraka (IEGs) zinazozalishwa na cocaine [36,37]. Kwa namna hii, uanzishaji wa D1Rs ni lazima kabisa kwa kuingizwa kwa majibu ya simu na tabia ya cocaine, kama ilivyoonyeshwa na tafiti zilizofanyika katika D1R - / - panya [38]. Uchunguzi wa hivi karibuni, kwa kutumia panya za kijijini ambazo D1R na D2R zenye seli zinazolingana na maelezo ya protini za fluorescent, zimeongeza zaidi na kuunga mkono matokeo haya kwa kuonyesha kwamba majibu ya seli ya papo hapo kwa cocaine hasa hushiriki D1R-, lakini sio nexons zinazoonyesha D2R [ 39].
Katika hali hii itatarajiwa kwamba ablation ya maumbile ya D2R inapaswa, ikiwa chochote, kuongeza madhara ya cocaine katika vivo, kwa sababu ya jukumu la D2R linalothibitisha inhibitory juu ya kuashiria DA. Hata hivyo, hii sio ambayo imeonekana.
Athari ya Cocaine kwenye D2R - / - panya sasa imehesabiwa baada ya matibabu ya papo hapo na ya muda mrefu pamoja na tafiti za utawala binafsi na matokeo ambayo D2R - / - panya yameharibiwa na dawa. Muhimu sana, hii haikutoka kwa ishara iliyosababishwa na D1R-mediated kama majibu ya mkononi na ya tabia ya D2R - / - panya kuongoza msukumo wa D1R kuna sasa [40,41]. Kwa mujibu wa ishara isiyosaidiwa ya D1R-kuingiliwa katika D2R - / - panya, kuanzishwa kwa fosheni za IEG na agonists maalum ya D1R katika viwango vya ligands za D1R ambazo hazifanyi kuhamasisha jeni katika panya za WT, na kusababisha kuanzishwa kwa jeni hili katika striatum ya D2R - / - panya [40].
Hata hivyo, kusisimua kwa shughuli za magari kwa cocaine kunaathiriwa sana katika D2R - / - panya kwa heshima na udhibiti wa WT na haitoi kwa njia ya kutegemea kipimo [40,42]. Kushangaa, uongozi wa cocaine katika D2R - / - panya hawezi kushawishi c-fos (Fig.2). Hii inasababisha kudhani kwamba kwa kutokuwepo kwa D2Rs mzunguko wa kuzuia, kawaida kudhibitiwa na D2R, inafunguliwa ili kusababisha ukiukaji wa taarifa ya c-fos induction katika MSNs. GABA na acetylcholine huwakilisha wagombea mzuri katika hali hii ambapo kupoteza kwa udhibiti wa D2R-mediated wa kutolewa kwao kunaweza kusababisha kuongezeka kwa mzunguko mmoja wa neva au wote wawili [25] juu ya MSNs kuzuia induction c-fos (Fig.2). Vinginevyo, kupoteza kwa D2R kunaharibu uundaji wa complexes macromolecular kati ya D2R na protini zingine, ambazo huwahi kudhibiti udhibiti wa seli na tabia ya kukodisha [43].
Kielelezo 2
Madhara ya seli ya cocaine kwenye neurons za kuzaa.
Kutoa faida na kuimarisha mali ya madawa ya kulevya kwa kutokuwepo kwa D2Rs
Malipizo ya cocaine katika D2R - / - panya, kama inavyopimwa na upendeleo wa mahali uliowekwa (CPP), huzuiwa [40]. Hata hivyo, uchunguzi wa kujitegemea ulionyesha kuwa D2R - / - panya binafsi inasimamia cocaine zaidi kuliko WT panya [44]. Mchango wa wasimamizi wengine (yaani noradrenalini, serotonin) [45] katika kujieleza kwa CPP na kujitegemea utawala wa cocaine katika D2R - / - hawezi kutengwa na kutarajia uchambuzi zaidi. Hatua hii ni ya umuhimu fulani kulingana na takwimu nyingi zinazoonyesha kuwa hakuna madhara ya madawa mengine kadhaa ya unyanyasaji katika D2R - / - panya. Hasa, vijidudu vya D2R - / - hazipatikani mali na za kuimarisha morphine [46-48] na pombe [49,50]. Kwa hiyo inaonyesha kuwa ishara ya D2R iliyoingiliana inahitajika ili kuidhinisha madhara ya madawa ya kulevya.
Muhimu, D2L - / - panya, ambazo bado zinaonyesha D2S na kudumisha kazi za mwingiliki wa mediated D2R [8,9,27], huwa na majibu na mapendekezo yenye malipo kwa cocaine sawa na ya WT wanyama [40]. Kwa hiyo inahusisha jukumu la kawaida la D2S katika majibu ya tabia na ya mkononi kwa madawa ya kulevya.
Hii inaonyesha kuwa madhara ya medixaptic ya D2R yanafanya si tu kwa kutolewa kwa DA, lakini pia kwenye GABA [25,51,52], glutamate [20] na asidiklino [22] inaweza kuwa na jukumu la kukabiliana na madawa ya kulevya.
Hatimaye, ushirikishwaji maalum wa D2S na D2L kwa mtiririko huo katika shughuli za kabla na za postsynaptic huwafungua swali juu ya jukumu la isoform nyingine katika eneo lolote, kwani isoforms zote zinaunganishwa katika D2R inayoonyesha neurons. Nadharia moja ya changamoto ni kuwa biashara ya isoforms zote mbili kwenye membrane haziwezi kuwa sawa sawa [53]. Uendelezaji wa teknolojia ya panya na kizazi cha mifano mpya ya wanyama na zana inapaswa kusaidia kufafanua hatua hii.
Hitimisho
Matokeo yaliyopatikana kutokana na uchambuzi wa mutantishaji wa D2R imetoa ushahidi wa ushirikiano tofauti wa D2L na D2S katika ishara ya D2R-mediated iliyotokana na madawa ya kulevya na wagonisi wa moja kwa moja. Ukosefu wa ishara ya mediated D2L husababisha udhibiti wa njia za PKA na AKT na D2Rs, lakini haiathiri majibu na ya malipo kwa cocaine. Kinyume chake, ishara ya D2S-mediated inaonekana kuwa ni lazima kabisa kwa madhara ya motor na yenye malipo ya cocaine na uwezekano mkubwa wa madawa mengine. Uchambuzi na mitindo ya baadaye zinatakiwa kusambaza zaidi sehemu ambayo presynaptic inashiriki katika majibu haya, ikiwa ni juu ya dopaminergic au neurons postsynaptic.
Shukrani
Kazi katika maabara ya E Borrelli kuhusiana na mapitio haya yalisaidiwa na fedha kutoka kwa NIDA (DA024689) na Jumuiya ya Ulaya (EC LSHM-CT-2004-005166).
Marejeo
1. Mwenye busara RA. Subbrain substrates ya malipo na motisha. J Comp Neurol. 2005; 493: 115-121. [Maelezo ya bure ya PMC] [PubMed]
2. Di Chiara G, Bassareo V. Mfumo wa tuzo na ulevi: ni nini dopamine hufanya na haifanyi. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7: 69-76. [Imechapishwa]
3. Koob GF. Neurobiolojia ya kulevya: mtazamo wa neuroadaptational muhimu kwa ajili ya uchunguzi. Madawa. 2006; 101 Suppl 1: 23-30. [PubMed]
4. Tan S, Hermann B, Borrelli E. Dopaminergic mouse mutants: kuchunguza majukumu ya tofauti ya dopamine receptor subtypes na transporter dopamine. Int Rev Neurobiol. 2003; 54: 145-197. [PubMed]
5. Baik JH, Picetti R, Saiardi A, Thiriet G, Dierich A, Depaulis A, Le Meur M, Borrelli E. Ukosefu wa kukodisha kwa Parkinsonian kama panya ya dopamine D2 receptors. Hali. 1995; 377: 424-428. [PubMed]
6. Kelly MA, RM, Asa SL, Zhang G, Saez C, Bunzow JR, Allen RG, Hnasko R, Ben-Jonathan N, Grand DK, MJ Low. Pembe lactotroph hyperplasia na hyperprolactinemia ya muda mrefu katika dopamine panya ya D2 ya kupunguzwa kwa pipi. Neuron. 1997; 19: 103-113. [PubMed]
7. Jung MY, Skryabin BV, Arai M, Abbondanzo S, Fu D, Brosius J, Robakis NK, Wafanyabiashara HG, PIJ, Schmauss C. Uwezo wa phenotype ya D2 mutant motor katika panya zisizo za dopamini D2 na D3 receptors. Neuroscience. 1999; 91: 911-924. [PubMed]
8. Usiello A, Baik JH, Rouge-Pont F, Picetti R, Dierich A, LeMeur M, Piazza PV, E. Borrelli E. Kazi tofauti za isoforms mbili za dopamine D2 receptors. Hali. 2000; 408: 199-203. [PubMed]
9. Wang Y, Xu R, Sasaoka T, Tonegawa S, Mbunge wa Kung, Sankoorikal EB. Dopamine D2 panya ya kupunguzwa kwa panya ya pipi ya maonyesho katika kazi za kutegemea striatum. J Neurosci. 2000; 20: 8305-8314. [PubMed]
10. Bozzi Y, Borrelli E. Dopamine katika neurotoxicity na neuroprotection: Je, wapokeaji wa D2 wanahusiana na nini? Mwelekeo wa Neurosci. 2006; 29: 167-174. [PubMed]
11. Nishi A, Snyder GL, Greengard P. Udhibiti wa Bidirectional wa phosphorylation ya DARPP-32 na dopamine. J Neurosci. 1997; 17: 8147-8155. [PubMed]
12. Bateup HS, Svenningsson P, Kuroiwa M, Gong S, Nishi A, Heintz N, Greengard P. Udhibiti wa kiini maalum wa DARPP-32 phosphorylation na dawa za kisaikolojia na antipsychotic. Nat Neurosci. 2008; 11: 932-939. [Maelezo ya bure ya PMC] [PubMed]
13. Fienberg AA, Hiroi N, Mermelstein PG, Wimbo W, Snyder GL, Nishi A, Cheramy A, O'Callaghan JP, Miller DB, Cole DG, et al. DARPP-32: mdhibiti wa ufanisi wa neurotransmission ya dopaminergic. Sayansi. 1998; 281: 838-842. [Imechapishwa]
14. Herve D, Le Moine C, Corvol JC, Belluscio L, Ledent C, Fienberg AA, Jaber M, Mwanafunzi wa JM, Girault JA. Viwango vya Galpha (olf) vinasimamiwa na matumizi ya receptor na udhibiti wa dopamine na hatua ya adenosine katika striatum. J Neurosci. 2001; 21: 4390-4399. [PubMed]
15. Lindgren N, Usiello A, Goiny M, Haycock J, Erbs E, Greengard P, Hokfelt T, Borrelli E, Fisone G. Majukumu tofauti ya dopamine D2L na D2S receptor isoforms katika udhibiti wa phosphorylation ya protini katika maeneo ya presynaptic na postsynaptic. Proc Natl Acad Sci US A. 2003; 100: 4305-4309. [Maelezo ya bure ya PMC] [PubMed]
16. Senogles SE. D2 recepor isoforms ishara kupitia protini tofauti za Gi alpha ili kuzuia adenylyl cyclase. Utafiti ulio na protini za Gi alpha za mutant zinazoongozwa na tovuti. J Biol Chem. 1994; 269: 23120-23127. [PubMed]
17. Guiramand J, Montmayeur JP, Ceraline J, Bhatia M, Borrelli E. Mchapishaji mbadala wa dopamini D2 receptor inaelezea maalum ya kuunganisha kwa protini za G. J Biol Chem. 1995; 270: 7354-7358. [PubMed]
18. Beaulieu JM, Sotnikova TD, Marion S, Lefkowitz RJ, Gainetdinov RR, Caron MG An Akt / beta-arrestin 2 / PP2A ishara tata inaunganisha neurotransmission na tabia ya dopaminergic. Kiini. 2005; 122: 261-273. [PubMed] Nyaraka hii inafafanua njia ya uingizaji wa G-protini huru ya uingizaji wa dopamine inayosimamia shughuli za AKT na kupatanishwa na receptors kama D2. Ishara kwa njia ya AKT inatokana na kuundwa kwa tata ya macromolecular iliyo na AKT, β-arrestin2 na PP2A ya protini phosphatase. Huu ndio utafiti wa kwanza unaonyesha uhusiano kati ya dopamine na AKT ishara iliyopatanishwa.
19. Beaulieu JM, Tirotta E, Sotnikova TD, Masri B, Salahpour A, Gainetdinov RR, Borrelli E, MG Caron Udhibiti wa Akt ishara na D2 na D3 dopamine receptors katika vivo. J Neurosci. 2007; 27: 881-885. [PubMed] Kwa kutumia viumbe vya dopamine receptor hawa waandishi hutambua D2R kama watendaji wakuu katika udhibiti wa njia ya AKT.
20. Bamford NS, Zhang H, Schmitz Y, Wu NP, Cepeda C, Levine MS, Schmauss C, Zakharenko SS, Zablow L, Sulzer D Heterosynaptic dopamine neurotransmission huchagua seti ya vituo vya corticostriatal. Neuron. 2004; 42: 653-663. [PubMed] Kwa kutumia mbinu za optical, electrochemical na electrophysiological, waandishi hawa wanaonyesha kwamba dopamine kupitia njia ya kupambana na D2R-mediated inasimamia kutolewa kwa glutamate kwenye vituo vya corticostriatal. Utaratibu huu unapendekezwa kutenda kama chujio ili kupunguza kelele unasababishwa na vituo vya chini vya kazi.
21. Delle Donne KT, Sesack SR, Pickel VM. Ujanibishajiji wa immunocytochemical wa dopamine D2 receptor ndani ya neurons ya GABAergic ya striatum ya panya. Resin ya ubongo. 1997; 746: 239-255. [PubMed]
22. Wang Z, Kai L, Siku ya M, Ronesi J, Yin HH, Ding J, Tkatch T, DM Lovinger, DJ Surmeier. Udhibiti wa dopaminergic wa uchungu wa corticostriatal wa muda mrefu wa kisukari katika neurons kati ya spiny hupatanishwa na interneurons ya cholinergic. Neuron. 2006; 50: 443-452. [PubMed]
23. DJ Surmeier, Ding J, Siku ya M, Wang Z, Shen W. D1 na D2 dopamine-receptor modulation ya signaler kuzaa glutamatergic katika neurons spatal katikati striatal. Mwelekeo wa Neurosci. 2007; 30: 228-235. [PubMed]
24. Dhahabu D, Gubellini P, Usiello A, Rossi S, Tscherter A, Bracci E, Erbs E, Tognazzi N, Bernardi G, Pisani A, et al. Mchanganyiko tofauti wa dopamine D2S na D2L receptors katika modulation ya glutamate na GABA maambukizi katika striatum. Neuroscience. 2004; 129: 157-166. [PubMed]
25. Dhahabu D, Picconi B, Baunez C, Borrelli E, Pisani A, Bernardi G, Calabresi P. Cocaine na amphetamine husababishwa na maambukizi ya gabaergic ya GABAergic kupitia D2 dopamine receptors. Neuropsychopharmacology. 2002; 26: 164-175. [PubMed]
26. Dickinson SD, Sabeti J, Larson GA, Giardina K, Rubinstein M, Kelly MA, Grand DK, MJ Low, Gerhardt GA, Zahniser NR. Dopamine D2-kupunguzwa panya maonyesho ya kupungua kazi dopamine transporter lakini hakuna mabadiliko katika dopamine kutolewa katika storum striatum. J Neurochem. 1999; 72: 148-156. [PubMed]
27. Rouge-Pont F, Usiello A, Benoit-Marand M, Gonon F, Piazza PV, Borrelli E. Mabadiliko katika dopamini ya ziada ya ziada yanayotokana na morphine na cocaine: udhibiti muhimu kwa wapokeaji wa D2. J Neurosci. 2002; 22: 3293-3301. [PubMed]
28. Benoit-Marand M, Borrelli E, Gonon F. Uzuiaji wa kutolewa kwa dopamine kwa njia ya mapokezi ya D2 ya presynaptic: kipindi cha muda na sifa za kazi katika vivo. J Neurosci. 2001; 21: 9134-9141. [PubMed]
29. Schmitz Y, Schmauss C, Sulzer D. Ilibadilishwa kutolewa kwa dopamine na kunyunyizia kinetics katika panya ambazo hazipatikani na receptors D2. J Neurosci. 2002; 22: 8002-8009. [PubMed]
30. Pembe ya Rouge-Pont, Piazza PV, Kharouby M, Le Moal M, Simon H. Juu na kuongezeka kwa matatizo zaidi ya dopamini katika kiini accumbens ya wanyama uliowekwa na amphetamine binafsi utawala. Utafiti wa microdialysis. Resin ya ubongo. 1993; 602: 169-174. [PubMed]
31. Hook MS, Jones GH, Juncos JL, Neill DB, Jaji JB. Tofauti za kila mtu katika tabia za ratiba na zilizopangwa. Behav Ubongo Res. 1994; 60: 199-209. [PubMed]
32. Marinelli M, White FJ. Utekelezaji mkubwa wa kukodisha utawala wa kibinadamu unahusishwa na shughuli za juu za msukumo wa midbrain ya dopamine neurons. J. Neurosci. 2000; 20: 8876-8885. [PubMed]
33. Bolan EA, Kivell B, Jaligam V, Oz M, Jayanthi LD, Han Y, Sen N, Urizar E, Gomes I, Devi LA, et al. Vipokezi vya D2 vinatawala kazi ya uendeshaji wa dopamine kupitia kinase iliyosababishwa na kinases iliyowekwa na 1 na 2-tegemezi na phosphoinositide mfumo wa 3 kinase-kujitegemea. Mol Pharmacol. 2007; 71: 1222-1232. [PubMed]
34. Lee FJ, Pei L, Moszczynska A, Vukusic B, Fletcher PJ, Liu F Dopamine transporter kiini uso ujanibishaji unawezeshwa na ushirikiano wa moja kwa moja na dopamine D2 receptor. Embo J. 2007; 26: 2127-2136. [PubMed] Nakala hii inaripoti kwa mara ya kwanza ushirikiano kati ya D2R na DAT, ambayo huimarisha shughuli za DAT na ukolezi wa dopamini kwenye synapse.
35. Gainetdinov RR, Caron MG. Wafanyabiashara wa monoamine: kutoka jeni hadi tabia. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2003; 43: 261-284. [PubMed]
36. Konradi C. Msingi wa molekuli ya dopamine na ushirikiano wa glutamate katika striatum. Adv Pharmacol. 1998; 42: 729-733. [PubMed]
37. Valjent E, Pascoli V, Svenningsson P, Paul S, Enslen H, Corvol JC, Stipanovich A, Caboche J, Lombroso PJ, Nairn AC, et al. Udhibiti wa protini ya phosphatase hutoa inaruhusu dopamini ya daraja na glutamate ili kuamsha ERK katika striatum. Proc Natl Acad Sci US A. 2005; 102: 491-496. [Maelezo ya bure ya PMC] [PubMed]
38. Xu M, Hu XT, Cooper DC, Moratalla R, Graybiel AM, White FJ, Tonegawa S. Kuondoa uharibifu wa cocaine-ikiwa ni pamoja na madhara ya neurophysiological katika dopamine D1 receptor panya. Kiini. 1994; 79: 945-955. [PubMed]
39. Bertran-Gonzalez J, Bosch C, Maroteaux M, Matamales M, Herve D, Valjent E, Girault JA Mipangilio ya kupinga ya kuashiria kuanzishwa kwa dopamine D1 na D2-kupokea neurons ya kuzaa kwa kukabiliana na cocaine na haloperidol. J Neurosci. 2008; 28: 5671-5685. [PubMed] Kwa kutumia panya zilizozalishwa zinazoonyesha protini za fluorescent chini ya udhibiti wa dopamine D1R au waendelezaji wa D2R, waandishi hawa hufanya uchambuzi wa kifahari wa majibu ya molekuli kwa cocaine na haloperidol katika vivo. Matokeo yanaonyesha kwamba cocaine ya papo hapo inaamsha zaidi D1R inayoelezea MSN ikiwa imehifadhi seli za D2R zinazoonyesha.
40. Welter M, Vallone D, Samad TA, Meziane H, Usiello A, Borrelli E Ukosefu wa dopamini D2 receptors huonyesha kudhibiti kuzuia juu ya mzunguko wa ubongo ulioamilishwa na cocaine. Pro Natl Acad Sci US A. 2007; 104: 6840-6845. [PubMed] Kwa kutumia D2R - / - na D2L - / - panya, waandishi hawa wanaonyesha kwamba majibu ya mkononi na ya mkononi kwa cocaine yanaharibika sana ikiwa hakuna isoforms ya D2R. Matokeo haya yasiyotarajiwa yanaonyesha kuwa ishara ya mediatili ya D2R hufanya athari ya kuzuia bado kuamua mzunguko wa ubongo. Muhimu sana, kuwepo kwa D2S tu, kama katika D2L - / - panya, kuna uwezo wa kurejesha majibu ya kawaida kwa njia ya kazi za presynaptic zilizohifadhiwa.
41. Kelly MA, Rubinstein M, Phillips TJ, Lessov CN, Burkhart-Kasch S, Zhang G, Bunzow JR, Fang Y, Gerhardt GA, Grand DK, et al. Shughuli ya locomotor kwenye panya ya D2 ya dopamine ya receptor-upungufu imetambuliwa na kipimo cha jeni, background ya maumbile, na mabadiliko ya maendeleo. J Neurosci. 1998; 18: 3470-3479. [PubMed]
42. Chausmer AL, Elmer GI, Rubinstein M, Low MJ, Grand DK, Katz JL. Shughuli ya ukodishaji wa Cocaine na ubaguzi wa cocaine katika dopamine panya ya D2 receptor mutant. Psychopharmacology (Berl) 2002; 163: 54-61. [PubMed]
43. Liu XY, Chu XP, Mao LM, Wang M, Lan HX, Li MH, Zhang GC, Parelkar NK, Fibuch EE, Haines M, et al. Mzunguko wa ushirikiano wa D2R-NR2B kwa kukabiliana na kokaini. Neuron. 2006; 52: 897-909. [PubMed]
44. Ushauri wa Dopamine D2-kama receptors katika cocaine binafsi-utawala: tafiti na D2 receptor panya na riwaya D2 receptor wapinzani. J Neurosci. 2002; 22: 2977-2988. [PubMed]
45. Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, Jones SR, Ator R, Giros B, Miller GW, Caron MG. Uwekezaji wa Cocaine katika panya ya dopamini-transporter panya. Nat Neurosci. 1998; 1: 132-137. [PubMed]
46. Maldonado R, Saiardi A, Valverde O, Samad TA, Roques BP, Borrelli E. Ukosefu wa athari za athari za opiate katika panya zisizo za dopamini D2 receptors. Hali. 1997; 388: 586-589. [PubMed]
47. Elmer GI, Jopo la Pieper, Rubinstein M, MJ Low, Grand DK, Washa RA. Kushindwa kwa morphine isiyosababishwa kutumikia kama kinga ya ufanisi wa vyombo katika dopamine D2 receptor panya-out panya. J Neurosci. 2002; 22: RC224. [PubMed]
48. Elmer GI, JP Pieper, Levy J, Rubinstein M, MJ Low, Grand DK, Mjuzi RA. Kuchochea ubongo na upungufu wa malipo ya morphine katika panya ya dopamine punguzo la D2-kupunguzwa. Psychopharmacology (Berl) 2005; 182: 33-44. [PubMed]
49. Phillips TJ, Brown KJ, Burkhart-Kasch S, CD ya Wenger, Kelly MA, Rubinstein M, Grand DK, Low MJ. Upendeleo na uelewa wa pombe hupunguzwa kwa kasi katika panya zisizopokea dopamine D2 receptors. Nat Neurosci. 1998; 1: 610-615. [PubMed]
50. Risinger FO, Freeman PA, Rubinstein M, Low MJ, Grand DK. Ukosefu wa uendeshaji wa ethanol binafsi katika dopamine D2 mkuki wa kukuta mkojo. Psychopharmacology (Berl) 2000; 152: 343-350. [PubMed]
51. Cepeda C, Hurst RS, Altemus KL, Flores-Hernandez J, Calvert CR, Jokel ES, Grand DK, MJ Low, Rubinstein M, Ariano MA, et al. Maambukizi ya glutamatergic yaliyoelekezwa katika striatum ya panya ya D2 ya receptor-deficient pice. J Neurophysiol. 2001; 85: 659-670. [PubMed]
52. Chesselet MF, Plotkin JL, Wu N, Levine MS. Maendeleo ya interneurons ya GABAergic ya kujifungua haraka. Ubatizo wa Ubongo wa Prog. 2007; 160: 261-272. [PubMed]
53. Tirotta E, Fontaine V, Picetti R, Lombardi M, Samad TA, Oulad-Abdelghani M, Edwards R, Borrelli E. Ishara ya dopamine inasimamia usafirishaji wa D2 ya usafirishaji kwenye membrane. Mzunguko wa Kiini. 2008; 7: 2241-2248. [PubMed]
;