Kuongezeka kwa Impulsivity inaruhusu Mpito kwa Dorsolateral Striatal Dopamine Udhibiti wa Cocaine Kutafuta (2014)

Biolojia Psychiatry Volume 76, Suala 1, Kurasa 15–22, Julai 1, 2014

Imepokea: Mei 21, 2013; Imepokea fomu iliyorekebishwa: Septemba 18, 2013; Imekubaliwa: Septemba 18, 2013; Imechapishwa mtandaoni: Oktoba 23, 2013
 
 

Historia

Maendeleo ya tabia za kupambana na madawa ya kulevya hutokea kwa kushirikiana na kubadilika kwa uzazi wa kizazi kwa udhibiti wa dopaminergic juu ya tabia. Ingawa tabia hizi zinazidi kuendeleza kama matumizi ya madawa ya kulevya yanaendelea, msukumo mkubwa unatabiri kupoteza udhibiti wa kutafuta na kutumia madawa ya kulevya. Hata hivyo, kama msukumo huwezesha mpito kwa tabia ya kutafuta dalili ya dopolini ya dopolini (DLS) au kutegemea mkazo wa cocaine au kama mabadiliko ya intrastriatal yaliyotokana na intrastriatal ni mchakato wa kuongezea haijulikani.

Mbinu

Panya za juu na zisizo za msukumo zilizotajwa katika kazi ya wakati wa majibu ya mfululizo wa tano walipewa mafunzo ya kujitegemea cocaine (.25 mg / infusion) na infusions zinazotokea mbele ya kichocheo kilichopangwa. Uambukizi wa Dopamine ulizuiwa katika DLS baada ya hatua tatu za mafunzo: mapema, mabadiliko, na hatua za kuchelewa, na infusions ya kimataifa ya α-flupenthixol (0, 5, 10, au 15 μg / upande) wakati wa 15-min kutafuta-cocaine vipindi vya majaribio ambapo kila majibu iliimarishwa na uwasilishaji wa hali ya kichocheo inayohusishwa na cocaine.

Matokeo

Katika vipimo vya mapema, hakuna kikundi kilichoathirika na blockade ya DLS ya receptor blockade. Katika vipimo vya mpito-mpito, panya za chini za msukumo zilionyesha kupunguzwa kwa kiasi kikubwa cha cocaine kutafuta, ambapo panya nyingi za msukumo bado hazikuathiriwa na infusions ya α-flupenthixol. Katika mwisho, hatua ya mwisho ya kutafuta mtihani, makundi mawili yalionyesha unyeti wa utegemezi wa dopamine receptor blockade.

Hitimisho

Matokeo yanaonyesha kuwa msukumo mkubwa unahusishwa na mabadiliko ya kuchelewa kwa kudhibiti DLS-dopamine ya tegemezi ya kutafuta cocaine. Hii inaonyesha kwamba, ikiwa msukumo huongeza kiwango cha kulevya, sio tu kupitia maendeleo ya haraka zaidi ya tabia lakini kwa njia ya kuingiliana na taratibu za corticostriatal na striat-striatal ambazo hufanya hatimaye katika tabia mbaya za kutafuta madawa ya kulevya.

Ushahidi unaozidi unaonyesha kuwa matokeo ya kulevya yanayotokana na kuchanganywa kwa mabadiliko mbalimbali ya neurobiological katika masuala ya mazingira magumu, hatimaye husababisha kupoteza udhibiti wa kutafuta madawa ya kulevya (1, 2, 3). Mfiduo wa madawa ya kulevya, kama vile cocaine, sio tu kuathiri mchakato wa mtendaji, kusababisha uhaba wa udhibiti wa msukumo na uharibifu wa tabia (4), lakini pia inawezesha maendeleo ya tabia za kutafuta madawa ya kulevya (3, 5, 6), kwa hivyo kutoa matendo muhimu ambayo yanakabiliwa na madhara yao ya haraka na umuhimu wa motisha (6, 7). Dawa za kulevya husababisha ufanisi ndani ya mzunguko wa corticostatal, ikiwa ni pamoja na kupunguzwa kwa shughuli za metabolic na receptors za D2 za dopamini, ambazo zinazingatia awali maeneo ya limbic ya striatum na cortox ya prefrontal lakini hatimaye inajumuisha zaidi ya dorolateral, associative na cognitive, maeneo ya miundo hii (8, 9, 10). Mabadiliko haya yanayoendelea kutoka kwa viungo vya kimwili hadi kwenye mitandao ya corticostriatal ambayo hutokea zaidi ya kipindi cha kulevya (11) hufanyika pamoja na mpito kutoka kwa kiini accumbens hadi striatum ya dorsolateral (DLS) katika eneo la udhibiti wa kutafuta madawa ya kulevya na kuchukua (12) na usawa wa kuhusishwa katika ushirika wa fronto-striatal na striato-striatal (13) iliyoonyeshwa na watu wa zamani na wa sasa waliodaiwa.

Uchunguzi katika wanyama umeonyesha zaidi kuwa hii ya msingi kwa DLS kuhama katika udhibiti wa kutafuta madawa ya kulevya (14, 15) si tu kuhusishwa na maendeleo ya kawaida ya kukabiliana na madawa ya kulevya kama tathmini na taratibu za kupima thamani (3, 6) lakini pia inaonyesha kuibuka kwa cocaine ya kulazimisha (16). Mwisho, kipengele kinachojulikana cha kulevya (17), inatabiriwa na tabia ya tabia ya msukumo mkubwa (18), ambayo inahusishwa na upatikanaji wa receptor wa chini wa D2 / 3 katika mstari wa mstari (19). Hii imesababisha mawazo ya kuwa impulsivity na tabia, pamoja na substrates yao ya uzazi wa mpango, kuingiliana wakati wa maendeleo ya kulevya ya cocaine, lakini msingi wa neurobiological wa mwingiliano huu haijulikani. Mafunzo ya neurocomputational makao-msingi, mifano ya mwigizaji-critic ya kazi basal ganglia (20) zinaonyesha kuwa impulsivity ya juu na upatikanaji wake chini ya D2 dopamine receptor upatikanaji katika hatua ya msingi kuwezesha mpito kwa DLS kudhibiti juu ya madawa ya kulevya binafsi. Hata hivyo, sisi na wengine tumeonyesha kuwa madawa ya kulevya ya kulevya yanaweza kutokana na udhibiti wa kulevya huenda ikawa na udhibiti mdogo wa uzuiaji juu ya tabia ya kushawishi ya kulevya, ya kuchanganyikiwa na madawa ya kulevya (4, 21).

Kwa hiyo, sisi kuchunguza moja kwa moja ikiwa msukumo mkubwa unaingiliana na kuajiriwa kwa udhibiti wa DLS ambao hutegemea dopamini juu ya tabia ya kutafuta cocaine kwa muda mrefu wa utawala wa cocaine. Ili kufanya hivyo, sisi kuchunguza matokeo ya infusions ya nchi mbili ya dopamine receptor mpinzani α-flupenthixol ndani ya DLS ya panya kutambuliwa kama juu (HI) na chini impulsive (LI) katika 5-uchaguzi serial wakati-mmenyuko kazi (5-CSRTT ), juu ya tabia ya kutafuta cocaine kudhibitiwa, mapema, na hatua za mwisho za mafunzo chini ya ratiba ya pili ya kuimarisha kwa cocaine (22). Chini ya masharti haya tumeonyesha kuwa cocaine kutafuta inategemea uambukizi wa dopamine katika DLS (14, 18, 23), na uajiri wa utendaji wa utaratibu huu wa dopaminergic ni alama ya neurobiological ya kuibuka kwa tabia za kutafuta madawa ya kulevya (3, 6).

Mbinu na Vifaa

Masomo

Panya 40 za wanaume Lister Hooded (Charles River Laboratories, Kent, Uingereza) uzito wa takriban 300 g wakati wa kuwasili walikuwa wamewekwa kama ilivyoelezwa awali (23). Majaribio yalifanyika kwa mujibu wa Sheria ya Umoja wa Uingereza 1986 (Procedures ya Sayansi).

5-CSRTT

Vifaa na Utaratibu. Vifaa vya 5-CSRTT imetajwa kwa undani mahali pengine (24, 25) (Supplement 1). Utaratibu wa mafunzo ulikuwa sawa na ile iliyoelezwa awali (18). Kila kikao cha mafunzo kilianza na kuangaza kwa chumba cha operesheni kwa mwanga wa nyumba na utoaji wa pellet ya chakula katika gazeti hilo. Kusukuma jopo la gazeti na kukusanya pellet hii ilianzisha jaribio la kwanza. Baada ya muda uliowekwa wa muda (ITI), mwanga kwenye nyuma ya moja ya machapisho ya majibu ulielezwa kwa ufupi. Majibu katika upungufu huu ndani ya muda mdogo (muda wa 5) iliimarishwa na utoaji wa pellet ya chakula kwenye gazeti (majibu sahihi). Majibu katika kufungua bila kuzaa yalirekebishwa kama majibu yasiyo sahihi na waliadhibiwa na kipindi cha muda wa muda wa 5. Kushindwa kujibu katika muda uliopunguzwa ulihesabiwa kuwa ni kosa na pia aliadhibiwa. Mapitio ya ziada katika kufungua yoyote kabla ya ukusanyaji wa chakula (majibu ya kudumu) yalirekodi lakini hayakuadhibiwa. Majibu yaliyotengenezwa kabla ya kuanza kwa msukumo wa lengo, au majibu ya mapema, waliadhibiwa na kipindi cha muda wa 5-sec. Katika vikao vya mafunzo, ITI iliongezeka kwa hatua, na muda wa kuchochea ulipungua kwa hatua kwa hatua (25). Masomo yalizingatiwa kupata kazi wakati usahihi ulikuwa> 75% na upungufu ulikuwa chini ya 20% wakati muda wa kuchochea ulikuwa .5 sec na 5-sec ITI.

Baada ya wiki 2 za kukabiliana imara, panya zilikuwa na changamoto tatu za changamoto ya 60-sec ITI (vikao vya muda mrefu vya muda mrefu [LITI], iliyotengwa na vikao vya msingi vya 7-sec ITI (18, 26). LITI huongeza kwa kiasi kikubwa kukabiliana na mapema, na hivyo kuwezesha utambulisho wa tofauti za watu binafsi kwa msukumo. Idadi ya majibu mapema wakati wa vikao vya LITI hutoa index ya udhibiti wa msukumo (18, 19, 24, 25, 26), ambayo hutumiwa kutambua panya HI au LI. Majarida yaliteuliwa kulingana na idadi ya maana ya majibu ya mapema wakati wa vikao vya mwisho vya LITI (10, 18). Wale walio na majibu ya mapema ya 20 au> 50 walichaguliwa kama panya wa LI na HI, mtawaliwa (n = 8 / kikundi) (Kielelezo S1 in Supplement 1).

Aidha, majibu ya mapema, jopo la gazeti linasukuma, majibu sahihi na yasiyo sahihi, majaribio yaliyoachwa, na latency ya kukusanya (milliseconds kukusanya pellet ya chakula) ilipunguzwa katika vikao vya msingi kabla ya kila somo la mwisho la LITI kulinganisha utendaji wa tabia ya msingi katika LI na panya za HI

Upasuaji

Panya kisha ilipata upasuaji wa ndani wa ndani na intrastriatal chini ya anesthesia ya jumla (Supplement 1). Cannulae ziliwekwa kwa mshikamano 2 mm juu ya striatum ya dorsolateral (anterior / posterior + 1.2, medial / lateral ± 3, dorsal / ventral-3 [15]; AP na ML kuratibu kupima kutoka bregma, kuratibu za DV kutoka kwenye kichwa cha fuvu, bar ya incisor kwenye -3.3 mm [27]).

Madawa ya kulevya

Hydrochloride ya Cocaine (Macfarlan-Smith, Edinburgh, Uingereza) ilifanywa bila kuzaa .9% saline. α-Flupenthixol (Sigma Aldrich, Poole, Uingereza) ilifutwa katika maji mara mbili ya distilled. Dawa za madawa ya kulevya huripotiwa katika fomu ya chumvi.

Uwekezaji wa Cocaine

Vifaa. Vyumba kumi na viwili vya hali ya hewa vilivyoelezwa kwa undani mahali pengine (15) ilitumiwa (Mbinu katika Supplement 1).

Utaratibu. Muda wa taratibu za uongozi wa kibinafsi unaonyeshwa Kielelezo 1. Kwa kifupi, vikao vya mafunzo ya kujitegemea utawala huanza siku 7 baada ya upasuaji. Cocaine (.25 mg / infusion; .1 mL / 5 sekunde) ilipatikana chini ya uwiano uliowekwa fasta 1 (FR1) ratiba ya kuimarisha ambayo imara moja ya vyombo vya habari vya lever ilifanya infusion na kuanzisha muda wa muda wa 20 . Wakati huo wa sekunde 20, mwanga wa cue (stimulus conditioned [CS]) juu ya lever kazi ilikuwa mwanga, mwanga nyumba ilizimwa, na levers wote walikuwa retracted. Kushindana na lever isiyokosawa ilirekodi ili kutoa index ya shughuli za jumla lakini hakuwa na matokeo yaliyopangwa. Upeo wa infinions wa 30 wa cocaine ulipatikana katika hatua hii. Kazi iliyokuwa hai na haiwezekani ya lever ilikuwa inalingana.

Picha ya picha ya Kielelezo 1. Inafungua picha kubwa

Kielelezo 1

Muda wa wakati wa majaribio ya kujitegemea utawala. Wanajamii walipata catheter ya ndani na upasuaji kati ya wiki kabla ya kuanza mazoezi ya tabia. Kulikuwa na vikao vitano vya mafunzo ya uwiano wa 1 (FR1) yaliyofuatiwa na kufuatiwa na kupima mapema. Kutoka Siku 13 hadi 17, mahitaji ya majibu yaliongezeka katika vikao hadi ratiba ya mafunzo ya katikati ya FR10 (FR4: S). Panya zilibakia kwenye ratiba hiyo kwa vikao vitano kabla ya kuingia katikati ya hatua za kupima. Mahitaji ya majibu yaliongezwa tena kwenye siku 30 na 31 kwenye ratiba ya mwisho ya mafunzo ya pili, FI15 (FR10: S). Panya zilipimwa tena baada ya vikao vya mafunzo ya 15 kutoka siku 32 hadi 46 kwenye ratiba ya mwisho ya kuimarisha. Ufuatiliaji wa muda mfupi ulianza siku ya 37. d, siku; FI, muda wa kudumu.

Baada ya vikao vitano vya mafunzo chini ya ratiba ya FR1 ya kuimarisha, madhara ya kutegemea dozi ya kuzuia dopamine receptor blockade katika kutafuta mapema cocaine kutafuta walikuwa kipimo. Infusions ya maadili ya α-flupenthixol yalifanywa katika DLS. Hizi vikao vya mtihani wa dakika ya 15 [FI15 (FR10: S)] ilianzisha mabadiliko katika hali ya kutosha kwa kuwa kila vyombo vya habari vya lever vilikuwa na maonyesho ya mwanga wa 1-sec, na cocaine ilitolewa kwenye vyombo vya habari vya kwanza vya lever baada ya 15-min muda (23). Kwa hivyo, vipimo vya utendaji vya awali vilifanyika kabla na hivyo hawakuathiriwa na cocaine ya kujitegemea kwenye vikao hivi, kwa sababu walipimwa wazi kwa cocaine kutafuta ndani ya muda mfupi badala ya uwiano uliowekwa. Kila kikao cha mtihani kilifuatwa mara kwa mara na kikao cha mafunzo ya kujitegemea uongozi wa coxine wa FR1 (30 reinforcer juu ya masaa ya 2), na panya zilipewa kikao cha mafunzo kati ya siku za mtihani ili kuthibitisha na kudumisha msingi wa cocaine-kuchukua msingi.

Baada ya vipimo vya kutathmini utendaji wa mwanzo wa cocaine kutafuta, mahitaji ya kukabiliana yaliongezeka katika vikao vya mafunzo ya kila siku kupitia ratiba zifuatazo za kuimarisha: FR1; FR3; FR5 (FR2: S); FR10 (FR2: S); kisha kwa FR10 (FR4: S). Chini ya kila ratiba ya pili ya mpangilio, kukamilisha ratiba ya kitengo (iliyotolewa ndani ya mahusiano) ilileta kuwasilishwa kwa mwanga wa 1-sec CS; infusions ya cocaine na muda wa 20-sec walipewa tu baada ya kukamilika kwa ratiba ya jumla. Kwa hiyo, kwa ajili ya tathmini ya hatua ya mpito, panya zilikuwa zimefundishwa chini ya masharti ambayo yanaimarisha ushirikiano kati ya kujibu kwa silaha na kuimarisha vyema: maonyesho yaliyomo ya CS zinazohusiana na cocaine yalitokea baada ya majibu ya 4 (FR4: S); na cocaine ilitolewa wakati wa kukamilika kwa seti ya 10th ya vyombo vya nne vya lever. Panya zilibakia kwenye ratiba hii kwa ajili ya vikao vya mafunzo tano kabla ya kuanza vipimo vya kutafuta cocaine ya mpito. Wakati wa kila kikao cha mtihani wa minara ya 15 na infusions ya α-flupenthixol katika DLS, vyombo vyote vya nne vya kazi vya lever viliendelea kusababisha matokeo ya 1-sec mwanga CS, na cocaine ilitolewa tu kwenye vyombo vya habari vya nne baada ya muda wa 15 [ yaani, FI15 (FR4: S)]. Kwa hiyo, vipimo vya utendaji wa hatua za mpito vilifanyika tena kabla na havikuathiriwa na cocaine ya kila siku ya kujitegemea. Kila kikao cha mtihani kilifuatiwa na kikao cha FR10 (FR4: S) kikao cha mafunzo ya kujitegemea uongozi wa cocaine (30 kuimarisha juu ya masaa ya 2), na panya zilipewa kikao cha mafunzo kati ya siku za mtihani ili kuthibitisha na kudumisha msingi wa cocaine-kuchukua msingi .

Baada ya kukamilisha vipimo vya kutathmini cocaine kutafuta katika hatua ya mpito, mahitaji ya majibu yaliongezeka tena kupitia vikao vya mafunzo ya kila siku katika ratiba zifuatazo za kuimarisha: FR10 (FR6: S); FR10 (FR10: S); na hatimaye kwa ratiba ya jumla ya muda (fasta uwiano) wa FI15 (FR10: S) iliyotumiwa katika masomo ya awali (23, 28). Wakati wa mwisho wa FI15 (FR10: S) ratiba, kujibu ulihifadhiwa na uwasilishaji mkubwa wa CS zinazohusiana na cocaine baada ya majibu ya 10 (FR10: S); cocaine ilitolewa baada ya kukamilika kwa mashinikizo ya kwanza ya 10 baada ya kumalizika kwa kila muda wa muda mfupi wa 15. Katika hatua hii ya mwisho, kulikuwa na kikomo cha infusions tano zilizopo za cocaine. Panya zilifundishwa chini ya ratiba hii ya FI15 (FR10: S) ya kuimarisha kwa vikao vya 15 kabla ya vipimo vimewekwa vizuri, au vipimo vya kuchelewa, ambapo madhara ya infaons ya α-flupenthixol katika DLS yalitathmini tena. Muda wa kwanza (FI15) wa ratiba ya pili ya utaratibu hutoa wakati ambapo hakuna cocaine imesimamiwa, lakini panya zinajitahidi kutafuta madawa ya kulevya. Panya mbili ziliondolewa kabla ya majaribio ya mwisho, kutokana na catheters mbaya. Panya zilipewa angalau kikao cha mafunzo chini ya hali ya FI15 (FR10: S) kati ya kila mtihani wa infusion ya α-flupenthixol ili kuhakikisha kiwango cha msingi cha msingi cha kujibu.

Infusions Intrastriatal

Kwa hatua zote tatu za kupima, infusions ya intrastriatal (.5 μL / upande) wa α-flupenthixol (0, 5, 10, na 15 μg / infusion katika kupatanishwa, Kilatini-mraba ya matibabu) ilifanywa na 28-gauge chuma hypodermic sindano (Plastiki One, Roanoke, Virginia) hupungua kwenye maeneo ya sindano 2 mm ventral hadi mwisho wa mwongozo wa cannulae (yaani, DV-5 mm). Maambukizi ya vijana yalifanywa juu ya sekunde ya 90 na pampu ya sindano (Harvard Apparatus, Holliston, Massachusetts) na ilifuatiwa na kipindi cha kupitishwa kwa muda wa 60 kabla ya sindano iliondolewa na obturators zimebadilishwa. Vikao vya majaribio vilianza 5 min baadaye.

Histology

Mwishoni mwa jaribio, histology ilifanyika kama ilivyoelezwa awali (23) (Supplement 1).

Uchambuzi wa Takwimu

Majibu ya awali katika 5-CSRTT yalichambuliwa na uchambuzi wa tofauti wa 2 (ANOVAs) na Kipindi kama sababu ya ndani, na Kundi (HI au LI) kama sababu kati ya masomo. Majibu ya awali yalikuwa yanahusiana na hatua za mafunzo zilizochaguliwa kutoka kwa 5-CSRTT, na uhusiano mkubwa ulihakikishwa na kati ya-somo t vipimo.

Uajiri wa ushiriki wa DLS dopaminergic katika kutafuta cocaine ulithibitishwa na ANOVA ya njia tatu na hatua (mapema, mabadiliko, na imara), Dose (0, 5, 10, na 15 μg), na Lever (hai na inaktiv) kama sababu za ndani. Uajiri wa tofauti wa ushiriki wa DLS dopaminergic katika cocaine kutafuta kati ya HI na LI panya ulifuatiliwa kwa njia ya ANOVA ya tatu na tofauti zilizopangwa (29) na Kipindi (uzito kwenye kikao cha 2 vs kikao cha 1) na Kipimo (uzito wa dozi za 10 na 15 μg / upande dhidi ya gari) kama sababu za ndani na Kundi (HI au LI) kama sababu kati ya masomo. Tofauti kati ya HI na LI panya kwa kila hatua ilifuatiwa na ANOVA na Dose na Lever kama sababu za ndani. Uingiliano mkubwa ulifanyiwa uchunguzi zaidi na vipimo vya HSD vya uaminifu muhimu vya Tukey. Muhimu uliwekwa kwenye α = .05.

Matokeo

5-CSRTT

Panya zilizochaguliwa kama HI (n = 8) katika 5-CSRTT imeonyesha uelewa mkubwa wa kuongezeka kwa muda wa ITI kuliko LI (n = Panya ya 8) ikiwa inasaidiwa na ongezeko la majibu mapema kwa majaribio matatu ya LITI kwa HI ikilinganishwa na panya za LI (Kielelezo 2) (madhara makubwa ya Kundi: F1,14 = 65.20, p <.001, Kikao: F14,196 = 59.34, p <.001, na Kikundi × Mwingiliano wa kikao: F14,196 = 25.44, p <.001). Uchambuzi wa chapisho ulifunua kuwa tofauti za vikundi ziliibuka kama matokeo ya kurefusha ITI (HSD = 14.477).

Picha ya picha ya Kielelezo 2. Inafungua picha kubwa 

Kielelezo 2

Panya kubwa za msukumo zinahusika na idadi kubwa ya majibu ya mapema yaliyotengenezwa kabla ya kuanza kwa kichocheo cha lengo wakati wa muda mrefu wa muda mrefu (LITIs) lakini sio wakati wa vikao vya msingi (BL). *Tofauti kubwa kutoka panya ya chini ya msukumo wakati wa LITI hiyo.

Impulsivity ya juu (kupimwa kama kiwango cha majibu ya mapema wakati wa vikao viwili vya mwisho vya LITI) ilihusiana na kiasi kikubwa cha kufuatilia lengo (kupimwa kama jopo linavyoingia kwenye gazeti) na latency kukusanya pellets zilizopatikana kama ilivyofunuliwa na uhusiano mzuri kati ya majibu mapema na jopo la kusukuma wakati wa mafunzo (τ = .481, p = .010) (Kielelezo 3A); hii ilikuwa imethibitishwa zaidi na kufuatilia t mtihani kulinganisha idadi ya jopo hupiga katika HI na LI panya (t14 = 2.36, p = .033). Impulsivity haikuwa, hata hivyo, kuhusiana na motisha kwa kuimarisha, kama inavyoonekana na ukosefu wa uhusiano kati ya idadi ya majibu mapema na latency kukusanya pellets baada ya kesi sahihi (τ = -.211, p = .259) (Kielelezo 3B) na ukosefu wa tofauti katika kipimo hiki cha mwisho kati ya HI na LI panya (t14 = 1.14, p = .273). Vigezo vya tabia za msingi vya kumbukumbu wakati wa vikao vya mafunzo mara moja kabla ya LITI 2 na 3 huonyeshwa Jedwali S1 in Supplement 1.

Picha ya picha ya Kielelezo 3. Inafungua picha kubwa 

Kielelezo 3

Majibu ya awali wakati wa kipindi cha muda mrefu wa muda wa majaribio (LITI) yalikuwa yanahusiana na pumpu za gazeti (kufuatilia lengo) (A) na latency kukusanya reinforcers (motisha) (B) wakati wa mafunzo. Panya kubwa za msukumo zilionyesha viwango vya juu vya mwingiliano na gazeti, lakini si zaidi ya kuchochewa kupata thawabu, kuliko panya za msukumo.

Tathmini za Histological

Panya zote zilikuwa na cannulae ziko katikati ya DLS (Kielelezo 4) (27).

Picha ya picha ya Kielelezo 4. Inafungua picha kubwa 

Kielelezo 4

Uwakilishi wa mipango ya ujanibishaji wa maeneo ya sindano katika high-impulsive (A) na chini ya msukumo (B) panya na cannulae ya mwongozo kuwekwa katika striatum ya zamani ya kinyume. Kuchapishwa kutoka kwa Paxinos na Watson (27) kwa idhini kutoka kwa Elsevier, hati miliki ya 1998.

Uajiri wa DLS Dopamine Kudhibiti juu ya Kutafuta Kutafuta

Uajiri wa taratibu za DLS za kutegemea dopamini katika udhibiti wa tabia nzuri iliyowekwa vizuri, ya kawaida, inayoonekana kudhibitiwa kwa cocaine ilizingatiwa kutoka vipimo vya mapema hadi kufikia hatua kama ilivyoonyeshwa na ongezeko la kuendelea kwa athari za intra-DLS α-flupenthixol infusions juu ya vyombo vya habari kazi ya lever wakati wa muda mfupi 15-bila ya madawa ya kulevya kutafuta cocaine (Stage × Dose × Kuingiliana Lever: F6,78 = 3.50, p = .004), kuthibitisha matokeo yetu ya awali (15, 23). Kwa hiyo, ingawa dopamine receptor blockade katika DLS ilikuwa haifai wakati wa mwanzo wa cocaine kutafuta (Kielelezo 5A) (athari ya Dose: F3,45 = 1.03, p = .389 na Lever × Uingiliano wa upesi: F3,45 = 1.06, p = .375), kwa kiasi kikubwa hupunguza cocaine inayotafuta wakati unafanywa katika hatua ya mpito (Kielelezo 5B) (athari kuu ya Dose, F3,45 = 3.41, p = .025; na Mchanganyiko wa Upungufu wa Mchafu, F3,45 = 3.45, p = .024). Uchunguzi wa kuchapisha umeonyesha kwamba athari hii ilikuwa inayotokana na vipimo vya 10- na 15-μg / upande wa α-flupenthixol (HSD = 26.59). Wakati wa kutafuta cocaine uliothibitiwa na udanganyifu ulianzishwa vizuri, infusions ya DLS ya α-flupenthixol ya nchi mbili ilipelekea kupunguzwa hata zaidi kwa majibu ya kutafuta cocaine yaliyopimwa wakati wa muda mfupi wa muda mfupi wa madawa ya kulevya wa 15 (Kielelezo 5C) (athari kuu ya Dose: F3,39 = 9.69, p <.001 na mwingiliano wa Lever × Dose: F3,39 = 9.01, p <.001). Katika hatua hii, kipimo chote cha α-flupenthixol kimepunguza sana cocaine inayotafuta jamaa na gari (HSD = 40.30).

Picha ya picha ya Kielelezo 5. Inafungua picha kubwa 

Kielelezo 5

Uajiri wa maendeleo ya dopamine-tegemezi ya dorolomasi kudhibiti juu ya cue-kudhibitiwa cocaine kutafuta. Mashine ya lever hai na haijahimili (± 1 SEM) wakati wa kupima madawa ya kulevya (sindano za cocaine) katika sindano ya α-flupenthixol kwenye striatum ya dorolateral ya panya za juu na za chini zilizochanganywa mapema (A), mpito (B), na imara (C) hatua za mafunzo. *Tofauti kubwa katika lever hai inayojibu kutoka mtihani wa 0 μg. +Tofauti kubwa kati ya majibu ya lever yaliyofanya kazi na yasiyotumika kwa kila kipimo kilijaribiwa. FI, muda wa kudumu; FR, uwiano wa fasta.

Impulsivity Inahusishwa na Mpito uliopungua kwa DLS Dopamine Control juu ya Kutafuta Kutafuta

Uajiri wa kuendelea kwa DLS kudhibiti dopamine juu ya cocaine unayotambuliwa katika idadi ya watu wote ulikuwa umewekwa na hali ya msukumo. Kwa hivyo, panya za HI na LI zilionyesha mafunzo ya muda tofauti katika uelewa wao kwa DLS dopamine receptor blockade juu ya mpito kutoka kwa mapema hadi kuanzishwa vizuri, habitual, cue-kudhibitiwa cocaine kutafuta (Kipindi × Dose × Group tofauti: F1,12 = 8.07, p <.05). Kwa hivyo, wakati infusion ya DLS α-flupenthixol haikuwa na athari kubwa kwa mashinikizo ya lever katika HI (Kielelezo 6A) na LI panya (Kielelezo 6B) wakati wa majaribio ya kutafuta mapema (athari kuu ya Dose au Dose × Uingiliano wa Lever: Fs ≤ 2.83, p ≥ .063), kwa kutegemeana kwa dozi kupungua kwa cocaine kutafuta katika panya LI (Kielelezo 6C) (athari kuu ya Dose: F3,21 = 3.89, p = .023, na Dose × Uingiliano wa Lever: F3,21 = 3.86, p = .024) lakini si kwa panya za HI (Kielelezo 6D) (Fs <1) wakati wa majaribio ya kutafuta mabadiliko. Uchunguzi wa post hoc ulifunua kwamba utaftaji wa cocaine katika tabia ya panya ya LI ilipunguzwa baada ya infusions ya 10- na 15-μg / vipimo vya upande wa α-flupenthixol jamaa na gari na mashinikizo ya lever yasiyofanya kazi (HSD = 40.62).

Picha ya picha ya Kielelezo 6. Inafungua picha kubwa 

Kielelezo 6

Mpito uliopungua kwa udhibiti wa kinyume cha miguu juu ya tabia ya kutafuta cocaine katika panya nyingi za msukumo. Mashine ya lever hai na isiyofanya kazi (± 1 SEM) wakati wa kupima madawa ya kulevya (sindano ya cocaine) ya kutafuta madawa ya kulevya na sindano za α-flupenthixol ndani ya striatum ya dorsolateral ya panya ya chini na ya juu ya impulsive mapema (A, B, kwa mtiririko huo), mpito (C, D, kwa mtiririko huo), na imara (E, F, kwa mtiririko huo) hatua za mafunzo. *Tofauti kubwa katika lever hai inayojibu kutoka mtihani wa 0 μg. +Tofauti kubwa kati ya majibu ya lever yaliyofanya kazi na yasiyotumika kwa kila kipimo kilijaribiwa. FI, muda wa kudumu; FR, uwiano wa fasta.

Katika vipimo vilivyotakiwa vizuri, baada ya panya zilizofunzwa kutafuta cocaine chini ya udhibiti wa maonyesho yaliyotokana na CSs zinazohusiana na madawa ya kulevya, wakati wa FI15 (FR10: S) hatua ya ratiba ya pili ya kuagiza, kukabiliana na kiwango cha kutegemea dozi kilipungua kwa infusions ya kimataifa ya α-flupenthixol katika DLS katika panya zote mbili za HI na LI. Panya LI iliendelea kuonyesha madhara ya kutegemea dozi ya infusions α-flupenthixol ndani ya DLS (Kielelezo 6E), wakati uelewa huu kwa blockade ya DLS receptor blockade sasa iliibuka katika panya HI (Kielelezo 6F) (athari kuu ya Dose: F3,15 = 5.23, p = .011 na F3,21 = 4.11, p = .019, kwa mtiririko huo, Dose × Uingiliano wa Lever: F3,15 = 5.20, p = .012 na F3,21 = 3.59, p = .031, kwa mtiririko huo). Kwa hivyo, 10 na 15 μg / doses upande wa α-flupenthixol kwa kiasi kikubwa kupunguzwa kazi-vyombo vya habari karibu na gari kama vile tofauti kubwa kati ya kazi na inactivous lever kubwa walikuwa tena aliona (HSD = 69.58 na HSD = 55.62 kwa LI na HI panya , kwa mtiririko huo).

Ingawa mabadiliko katika kipindi cha muda wa kuajiriwa kwa DLS ya kutegemea dopamini juu ya ccaine inayoongozwa na cue kutafuta ilitambuliwa kati ya HI na LI panya, vikundi viwili havikufautiana hata katika msimamo wa kuanzisha udhibiti wa cocaine juu ya vikao vitano vya upatikanaji wa FR1 (athari kuu ya Somo: F4,56 = 3.124, p = .022 lakini hakuna athari ya Kundi: F1,14 = 1.606, p = .226, au kikundi cha maingiliano ya kikundi: F <1) wala katika utendaji wao kwa mahitaji ya tabia inayoongezeka yanayohusiana na kila hatua ya uanzishaji wa mpangilio wa pili wa uimarishaji wa dawa hiyo. Kwa kweli, hakuna tofauti yoyote iliyoonekana katika majibu ya kutafuta cocaine kati ya panya za HI na LI ama wakati wa vikao vitano vya FR10 (FR4: S) ambavyo vilitangulia tathmini ya hatua ya kati Fs <1) au wakati wa vikao vya FI15 (FR10: S) ambavyo vilitangulia tathmini ya hatua ya marehemu (athari kuu ya Kikundi: F1,12 = 1.367, p = .265, na Kundi × Mahusiano ya kikao: F14,168 = 1.167, p = .305), licha ya ongezeko la jumla la vyombo vya habari vya lever juu ya vikao, dalili ya ongezeko la kuendelea kwa ushawishi wa mawasilisho yaliyomo kwenye CS juu ya majibu ya kichocheo ya kutafuta cocaine kwa muda (athari kuu ya Session: F14,168 = 1.872, p = .033).

Majadiliano

Mchakato wa intrastriatal ikiwa ni pamoja na Cocaine hatimaye husababisha tabia za kutafuta madawa ya kulevya ya dopamini (DLS)3, 14, 15, 23, 30, 31) inazidi kuzingatiwa kama utaratibu muhimu wakati wa maendeleo ya kulevya (16). Ingawa mshikamano unaonyeshwa na upatikanaji wa D2 / 3 dopamine receptor wa chini (19) imetambuliwa kama alama ya msingi ya kiwango cha mtu binafsi cha kubadili kutoka kwa kudhibitiwa kwa matumizi ya madawa ya kulevya (18), njia ambayo impulsivity na msingi wake wa substrates ya neural kuingiliana na madawa ya kulevya-induced intrastriatal haijulikani. Kulingana na uvumilivu wetu wa awali (28) na kielelezo cha matumizi ya kulevya kulingana na kazi ya kujifungua (20), tabia ya msukumo wa juu na kuhusishwa na dopamine ya chini ya D2 / 3 ya kupungua kwa dopamini ya receptors (19) ilipendekeza kuwezesha uajiri wa madawa ya kulevya wa udhibiti wa kawaida wa DLS juu ya tabia ya kutafuta cocaine. Kwa kulinganisha, dhana za ushirikiano zinaonyesha kwamba madawa ya kulevya yanaendelea wakati mtendaji wa neurobiological wa kuharibika mtendaji, corticostriatal-tegemezi, udhibiti wa uzuiaji, ulio na msingi wa impulsivity, kuongeza na kugeuza na wale wanaohusishwa na mabadiliko ya madawa ya kulevya ya intrastriatal akihifadhi maendeleo ya cue- madawa ya kudhibitiwa-kutafuta tabia (6, 7, 21, 32, 33).

Matokeo ya utafiti huu yanaunga mkono mtazamo wa mwisho kwa kutoa ushahidi kwamba kuongezeka kwa msukumo haukuwezesha au kuharakisha uajiri wa kuendelea wa kudhibiti DLS wa kutegemea dopamini juu ya tabia ambazo zimeonyeshwa kuzingatia tabia zote za kutafuta madawa ya kulevya na kulazimisha cocaine kutafuta (3, 6, 15, 16, 23). Badala yake, msukumo mkubwa ulihusishwa na kuchelewa kwa neuroadaptations striat-striatal inayoongoza kwa maendeleo ya kuendelea kudhibiti juu ya cocaine kutafuta DLS mchakato wa kutegemea dopamine. Hii kwa hiyo inaonyesha kwamba mwingiliano kati ya uhamiaji na uhamiaji wa cocaine-ikiwa ni pamoja na uhamisho wa dopamine-kutegemeana na dorsolateral kudhibiti uzazi juu ya tabia ya msingi mabadiliko ya mwisho kwa kulazimisha madawa ya kulevya kutafuta (16) inaweza kutegemeana na taratibu za kuingiliana, zinazohusiana na corticostriatal na michakato ya kupiga marufuku. Kwa hiyo inaweza kudhaniwa kuwa madawa ya kulevya yanayotakiwa yanajitokeza kutokana na maendeleo ya tabia bora, tabia mbaya, mbaya kwa watu walio na mazingira magumu ambao hufafanuliwa na mabadiliko ya mapema katika utaratibu wa kuzuia udhibiti wa corticostriatal.

Kwa hiyo, katika panya za HI, kulikuwa na mabadiliko katika wakati wa madhara ya maambukizi ya ndani ya DLS influons ya dopamine receptor antagonist α-flupenthixol ili kupunguza vyombo vya habari vya lever wakati wa vipimo vya changamoto za kutafuta madawa ya 15. Ingawa blockade ya DLS ya receptor blockade haikuwa na athari kwenye majibu ya kutafuta cocaine yaliyotokana na hatua ya awali ya mtihani wa utendaji, ilipungua kwa kiasi kikubwa vyombo vya habari vya lever baadaye, hatua za mtihani wa kawaida, hatua mbili za mtihani wakati hakuwa na tofauti kubwa kati ya HI na LI panya. Takwimu hizi, kwa makubaliano na kazi yetu ya awali (23), kwa hivyo kuonyesha kwamba-bila kujali tofauti katika udhibiti wa msukumo-masomo yote hatimaye kuendeleza DLS-tegemezi ya kutafuta cocaine tabia baada ya muda mrefu ya kutafuta madawa ya utendaji (3, 8, 15, 23). Hata hivyo, katika hatua ya kati ya mafunzo, majibu ya kutafuta cocaine yalipungua kwa DLS dopamine receptor blockade hasa katika LI lakini si panya HI.

Uajiri huu wa kuchelewa kwa DLS katika udhibiti wa cocaine kutafuta unapendekeza kwamba upatikanaji wa chini wa viwango vya mgomo wa dopamine D2 receptors inaweza kushawishi mabadiliko ya madawa ya kulevya yanayotokana na ventral ya kuendelea na kuhama kwa uharibifu ambao hutokea wakati wa kulevya kwa binadamu (12, 34) na wakati wa kupanuliwa kwa cocaine kujitegemea katika utawala wa kibinadamu (8, 9, 11, 35) na panya (10). Sisi na wengine tumeelezea kuwa msimamo huu wa kufuta mabadiliko ya kujifungua hutegemea mzunguko wa dopamini unaotokana na kupanda kwa mzunguko (36, 37) kiungo kiunganisha mradi na striatum dorsolateral (13, 15, 31, 38), ingawa taratibu ambazo mzunguko huu unatakiwa kuajiri utabaki. Imeongezwa na maandamano ya hivi karibuni kuwa mviringo wa cocaine-ikiwa ni mstari wa kupungua kwa storum kupungua kwa dopamine D2 receptors na ngazi ya mjumbe wa RNA (mRNA) zilizoonyeshwa katika primates (39, 40, 41) na panya (10) pia huchelewa katika HI ikilinganishwa na panya za LI (10), licha ya viwango vya chini vya msingi vya mlipuko wa D2 katika shell ya kiini accumbens na neurons ya dopaminergic ya zamani (10), matokeo ya sasa yanasema kuwa upatikanaji wa receptor wa chini wa D2 katika taratibu za kuzuia intra-striatal michakato ya plastiki. Hii ni thabiti na maonyesho ya kwamba uwezekano wa mtu binafsi kuendeleza tabia ya kulevya kama vile cocaine, ambazo tumeonyesha kuwa zinatabiriwa sana na msukumo mkubwa (18), inahusishwa na ngozi isiyosababishwa na cocaine-induced in the striatum ventral (42).

Ingawa uwezekano wa kutolewa kwa cocaine muda mrefu husababisha kupungua kwa alama ya D2 ya dopamine receptor na ngazi za mRNA, mabadiliko yanayotakiwa kuchangia katika maendeleo ya kulevya (39, 43, 44, 45), cocaine utawala binafsi katika panya za HI ambazo huonyesha chini ya MXNA ya D2 ya chini na viwango vya receptor katika matokeo ya mstari wa msingi katika kuimarisha viwango vya receptor D2 (46) ambayo inalingana na kupunguza upungufu. Kwa hiyo, uchunguzi huu unasema kwamba kuchelewa kwa uwezo wa kuajiriwa baada ya kukimbia baada ya cocaine kuzingatiwa katika panya za HI inaweza kuhusishwa na ukarabati wa cocaine-ikiwa ni ya chini ya receptors D2 dopamine katika striatum ventral na kuhusishwa unaohusishwa ambayo hutokea mapema baada ya cocaine binafsi utawala. Hakika, hypothesis hii inasaidiwa na utafiti wa hivi karibuni wa positron ya uzalishaji wa topography katika panya za LI na HI (46). Hii ina maana muhimu katika ngazi ya kisaikolojia kwa kuwa inaonyesha kwamba, kwa panya za HI, vitendo vya kamba za cocaine vinaweza kubaki lengo-lililoongozwa kwa muda mrefu kuliko kwa panya za LI, matokeo ambayo kwa sehemu huteuliwa na hali ya upungufu wa dopamini katika hatua ya mviringo. Hii ni thabiti na uchunguzi kwamba panya za HI zimezingatia zaidi lengo la chakula kuliko lishe za LI, kutumia muda zaidi kwenye gazeti la utoaji wa chakula wakati wa mafunzo katika 5-CSRTT. Aidha, wafuatiliaji wa lengo katika kazi ya mbinu ya Pavlovian iliyohamasishwa na chakula walikuwa zaidi ya msukumo katika kazi ya kupunguza kuchelewa kuliko watumiaji wa ishara (47), ukubwa wa msukumo ambao pia umeonyeshwa na panya za HI zilizochaguliwa katika 5-CSRTT (48). Uchunguzi huu unaonyesha kwamba msukumo unahusishwa na utawala wa tabia iliyoongozwa na lengo wakati wa uzoefu wa mapema katika kazi za ala na za Pavlovia.

Matokeo ya sasa yanaonyesha kwamba taratibu za kisaikolojia ambazo msukumo na tabia huchangia kulevya hazijitegemea kuwezesha maendeleo ya mwisho na wa zamani. Hata hivyo, ni muhimu kuondokana na tabia ya kuendeleza tabia, ambayo yenyewe siyo mchakato wa kusudi, kutokana na kutokuwa na uwezo wa kurejesha udhibiti juu ya tabia mbaya ambazo zimekuwa zisizoweza kubadilika, kama vile ambazo zinaonekana katika watu waliokataa ambao wanajitahidi kutafuta na kuchukua madawa. Hii inaonyesha zaidi kuwa hatari ya kulevya sio katika uwezo wa mtu binafsi kuendeleza tabia lakini badala ya tabia mbaya ya tabia za kutafuta madawa ya kulevya na kutokuwa na uwezo wa mtu binafsi kurejesha udhibiti wa tabia hizi mbaya. Ukosefu huu wa tabia za kutafuta madawa ya kulevya huweza kuondokana na ama cortical (49) au vipengele vilivyotokana na udhibiti mdogo wa uzuiaji au uendelezaji wa upungufu wa neva wa neva ambao umekwisha kukusanya wakati wa kuajiriwa kwa udhibiti wa kujifungua kwa tabia ya kukabiliana na ukosefu wa kutosha kwa neuroplasticity ambayo inahusika na panya za HI (10).

Kazi hii iliungwa mkono na Mfuko wa Utafiti wa Medical (MRC) kwa BJE na JWD (G1002231, G0701500) na kwa tuzo la pamoja la msingi kutoka MRC na Wellcome Trust (MRC) G1000183; WT 093875 / Z / 10 / Z) kwa kuunga mkono Taasisi ya Tabia ya Kisaikolojia na Kliniki katika Chuo Kikuu cha Cambridge.

Tunakubali usaidizi wa kifedha ndani ya Chuo Kikuu cha Imperial Chuo Kikuu cha Imperial Chuo Kikuu cha Manchester (ICCAM) cha MRC (G1000018). DB ni mwanachama wa Groupe de Recheche (GDR) 3557 na inasaidiwa na ruzuku ya INSERM AVENIR, ANR "heraddictstress," IREB na Chuo Kikuu cha Poitiers. Tunamshukuru Emily Jordan, David Theobald, na Alan Lyon kwa msaada wao wa kiufundi.

Waandishi waliripoti hakuna maslahi ya kifedha ya biomedical au migogoro ya uwezekano wa maslahi.

Kiambatisho A. Kusaidia Taarifa

Marejeo

  1. Chen, BT, Yau, HJ, Hatch, C., Kusumoto-Yoshida, I., Cho, SL, Hopf, FW, na Bonci, A. Kuokoa uharibifu wa cocaine unaofanywa na cocaine unaosababishwa na kuzuia cocaine huzuia kutafuta cocaine. Hali. 2013; 496: 359-362
  2. Pelloux, Y., Dilleen, R., Economidou, D., Theobald, D., na Everitt, BJ Kupunguza maambukizi ya serotonini ya kupunguzwa kwa damu husababishwa na maendeleo ya ukataji wa cocaine ambao hutafuta panya. Neuropsychopharmacology. 2012; 37: 2505-2514
  3. Angalia katika Ibara
  4. Angalia katika Ibara
  5. Angalia katika Ibara
  6. Angalia katika Ibara
  7. Angalia katika Ibara
  8. Angalia katika Ibara
  9. Angalia katika Ibara
  10. Angalia katika Ibara
  11. Angalia katika Ibara
  12. Angalia katika Ibara
  13. Angalia katika Ibara
  14. Angalia katika Ibara
  15. Angalia katika Ibara
  16. Angalia katika Ibara
  17. Angalia katika Ibara
  18. Angalia katika Ibara
  19. Angalia katika Ibara
  20. Angalia katika Ibara
  21. Angalia katika Ibara
  22. Angalia katika Ibara
  23. Angalia katika Ibara
  24. Angalia katika Ibara
  25. Angalia katika Ibara
  26. Angalia katika Ibara
  27. Angalia katika Ibara
  28. Angalia katika Ibara
  29. Angalia katika Ibara
  30. Angalia katika Ibara
  31. Angalia katika Ibara
  32. Angalia katika Ibara
  33. Angalia katika Ibara
  34. Angalia katika Ibara
  35. Angalia katika Ibara
  36. Angalia katika Ibara
  37. Angalia katika Ibara
  38. Angalia katika Ibara
  39. Angalia katika Ibara
  40. Angalia katika Ibara
  41. Angalia katika Ibara
  42. Angalia katika Ibara
  43. Angalia katika Ibara
  44. Angalia katika Ibara
  45. Angalia katika Ibara
  46. Angalia katika Ibara
  47. Angalia katika Ibara
  48. Angalia katika Ibara
  49. Angalia katika Ibara
  50. Angalia katika Ibara
  51. Zapata, A., Minney, VL, na Shippenberg, TS Shift kutoka kwa lengo-iliyoelekezwa kwa kocaine ya kawaida inayotafuta baada ya uzoefu wa muda mrefu katika panya. J Neurosci. 2010; 30: 15457-15463
  52. Jentsch, JD na Taylor, JR Impulsivity kutokana na dysfunction frontostriatal katika matumizi mabaya ya madawa ya kulevya: maana kwa udhibiti wa tabia na uchochezi kuhusiana na malipo. Psychopharmacology. 1999; 146: 373-390
  53. Dickinson, A., Wood, N., na Smith, J. Pombe inayotaka panya: Hatua au tabia ?. QJ Exp Psychol B. 2002; 55: 331-348
  54. Corbit, LH, Nie, H., na Janak, PH Kazi ya uovu ya kutafuta pombe: muda wa muda na mchango wa mikoa ya striatum ya dorsal. Biol Psychiatry. 2012; 72: 389-395
  55. Everitt, B. na Robbins, T. Mifumo ya Neural ya kuimarisha madawa ya kulevya: Kutokana na vitendo na tabia ya kulazimishwa. Nat Neurosci. 2005; 8: 1481-1489
  56. Porrino, LJ, Daunais, JB, Smith, HR, na Nader, MA Madhara ya kupanua ya cocaine: Uchunguzi katika mfano wa kibinadamu usio wa kibinadamu wa uongozi wa cocaine. Neurosci Biobehav Mchungaji 2004; 27: 813-820
  57. Porrino, L. Usimamizi wa kibinoni wa Cocaine hutoa ushiriki wa maendeleo ya viungo vya kiungo, chama, na sensorimotor. J Neurosci. 2004; 24: 3554-3562
  58. Besson, M., Pelloux, Y., Dilleen, R., Theobald, D., Belin-Rauscent, A., Robbins, TW et al. Mchoro wa Cocaine wa kuelezea fronto-striatal ya zif268, D2 na 5-HT2c pipi katika panya za juu na za chini. Neuropschopharmacology. 2013; 38: 1963-1973
  59. Porrino, L., Smith, HR, Nader, MA, na Beveridge, TJ Madhara ya cocaine: Lengo linalobadilishwa juu ya madawa ya kulevya. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007; 31: 1593-1600
  60. Vollstadt-Klein, S., Wichert, S., Rabinstein, J., Buhler, M., Klein, O., Ende, G. et al. Matumizi ya pombe ya awali, ya kawaida na ya kulazimishwa yanajulikana na mabadiliko ya usindikaji wa cue kutoka kwa msimamo wa kukimbia. Madawa. 2010; 105: 1741-1749
  61. Xie, C., Shao, Y., Ma, L., Zhai, T, Ye, E., Fu, L. et al. Uunganisho wa kazi usio na usawa kati ya mitandao ya hesabu katika masomo yasiyotokana na heroin [yaliyochapishwa mtandaoni kabla ya kuchapishwa Desemba 4]. Mol Psychiatry. 2012;
  62. Vanderschuren, LJ, Di Ciano, P., na Everitt, BJ Ushiriki wa striatum ya dorsal katika ccaine kudhibitiwa cueine kutafuta. J Neurosci. 2005; 25: 8665-8670
  63. Belin, D. na Everitt, BJ Kazi-kutafuta tabia hutegemea dopamine-tegemezi serial connectivity kuunganisha ventral na storum striatum. Neuron. 2008; 57: 432-441
  64. Jonkman, S., Pelloux, Y., na Everitt, BJ Majukumu tofauti ya striatum ya dorsolateral na midlathini katika kutafuta cocaine kuadhibiwa. J Neurosci. 2012; 32: 4645-4650
  65. Chama cha Kisaikolojia cha Marekani. Mwongozo wa Utambuzi na Takwimu wa Matatizo ya Matibabu, 4th ed. Press ya Marekani ya Psychiatric, Washington, DC; 1994
  66. Belin, D., Mar, A., Dalley, J., Robbins, T., na Everitt, B. Impulsivity ya juu hutabiri kubadili kwa kuchukua kamba ya cocaine. Sayansi. 2008; 320: 1352-1355
  67. Dalley, JW, Fryer, T., Brichard, L., Robinson, E., Theobald, D., Laane, K. et al. Nucleus accumbens D2 / 3 receptors kutabiri impulsivity sifa na cocaine kuimarisha. Sayansi. 2007; 315: 1267-1270
  68. Piray, P., Keramati, MM, Dezfouli, A., Lucas, C., na Mokri, A. Tofauti za kibinafsi katika receptors kiini accumbens dopamine kutabiri maendeleo ya tabia ya kulevya: Mbinu ya computational. Neural Comput. 2010; 22: 2334-2368
  69. Belin, D., Belin-Rauscent, A., Murray, JE, na Everitt, BJ Madawa ya kulevya: Kushindwa kudhibiti juu ya tabia za kuchochea vibaya. Curr Opin Neurobiol. 2013; 23: 564-572
  70. Everitt, B. na Robbins, T. Mipango ya pili ya kuimarisha madawa ya kulevya katika panya na nyani: Upimaji wa kuboresha ufanisi na tabia ya kutafuta madawa ya kulevya. Psychopharmacology. 2000; 153: 17-30
  71. Murray, JE, Belin, D., na Everitt, BJ Ugawanyiko mara mbili wa udhibiti wa dorsomedial na dorsolateral wa uzazi juu ya upatikanaji na utendaji wa cocaine kutafuta. Neuropsychopharmacology. 2012; 37: 2456-2466
  72. Robbins, T. Kazi ya muda mfupi ya majibu ya 5: kazi ya pharmacology na neurochemistry. Psychopharmacology. 2002; 163: 362-380
  73. Bari, A., Dalley, J., na Robbins, T. Matumizi ya kazi ya wakati wa majibu ya 5-uchaguzi kwa ajili ya tathmini ya michakato ya kutazama na udhibiti wa msukumo katika panya. Itifaki ya Hali. 2008; 3: 759-767
  74. McNamara, R., Dalley, JD, Robbins, TW, Everitt, BJ, na Belin, D. Tabia-kama msuguano haitabiri kupanda kwa heroin binafsi utawala katika panya. Psychopharmacology. 2010; 212: 453-464
  75. Paxinos, G. na Watson, C. Ubongo wa Panya katika Wilaya za Stereotaxic, 4th ed. Press Academic, San Diego; 1998
  76. Everitt, BJ, Belin, D., Economidou, D., Pelloux, Y., Dalley, J., na Robbins, TW Mfumo wa Neural unaosababishwa na hatari ya kuendeleza tabia za kulazimisha madawa ya kulevya na kulevya. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3125-3135
  77. Hedges, LV Mifano ya athari zisizohamishika. katika: H. Cooper, LV Hedges (Eds.) Handbook ya Utafiti wa Usanifu. Russell Sage Foundation, New York; 1994: 301-321
  78. Ito, R., Dalley, J., Robbins, T., na Everitt, BJ Dopamine kutolewa katika striatum ya kinyume wakati wa kutafuta cocaine tabia chini ya udhibiti wa cue kuhusishwa madawa ya kulevya. J Neurosci. 2002; 22: 6247-6253
  79. Willuhn, I., Burgeno, LM, Everitt, BJ, na Phillips, PE Uajiri wa hierarchical wa dopamini ya phasic inayoonyesha katika striatum wakati wa maendeleo ya matumizi ya cocaine. Proc Natl Acad Sci Marekani A. 2012; 109: 20703-20708
  80. Belin-Rauscent, A., Everitt, BJ, na Belin, D. Mabadiliko ya Intrastriatal yanapatanisha mabadiliko kutoka kwa vitendo vya kutafuta madawa kwa tabia. Biol Psychiatry. 2012; 72: 343-345
  81. Everitt, BJ na Robbins, TW Kutoka ventral hadi striatum ya dorsal: maoni ya maoni ya majukumu yao katika kulevya madawa ya kulevya [iliyochapishwa mtandaoni mbele ya magazeti ya Februari 21]. 2013; Neurosci Biobehav Mchungaji 2013;
  82. Volkow, N., Wang, GJ, Telang, F., Fowler, JS, Logan, J., Childress, AR et al. Cope ya Cocaine na dopamini katika striatum ya dorsal: Mfumo wa nia ya kulevya ya cocaine. J Neurosci. 2006; 26: 6583-6588
  83. Letchworth, SR, Nader, MA, Smith, HR, Friedman, DP, na Porrino, L. Kuongezeka kwa mabadiliko katika wiani wa tovuti ya uhamisho wa dopamini kama matokeo ya cocaine binafsi utawala katika nyani za rhesus. J Neurosci. 2001; 21: 2799-2807
  84. Haber, S., Fudge, JL, na McFarland, NR Njia za Striatonigrostriatal katika primates huunda spiral inayopanda kutoka kwenye shell hadi striatum ya dorsolateral. J Neurosci. 2000; 20: 2369-2382
  85. Ikemoto, S. Dopamine malipo circuitry: Mifumo miwili ya makadirio kutoka midbrain ya mviringo hadi tata ya kiini ya accumcums-ya kawaida ya tubercle. Urekebishaji wa Ubongo 2007; 56: 27-78
  86. Keramati, M. na Gutkin, B. Uamuzi usio na usawa wa uamuzi katika madawa ya kulevya wanaojitokeza kutoka kwa mzunguko wa dopamine wa kuumia madawa ya kulevya. PLoS Moja. 2013; 8: e61489
  87. Volkow, N., Fowler, J., Wang, G., na Hitzemann, R. Kupungua kwa dopamine D2 upatikanaji wa receptor inahusishwa na kupunguzwa kimetaboliki ya mbele katika washambuliaji wa cocaine. Sambamba. 1993; 14: 169-177
  88. Moore, RJ, Vinsant, SL, Nader, MA, Porrino, L., na Friedman, DP Athari ya cocaine self-administration juu ya dopamine receptors D2 katika rhesus nyani. Sambamba. 1998; 30: 88-96
  89. Nader, M., Morgan, D., Gage, H., Nader, S., Calhoun, T., Buchheimer, N. et al. PET imaging ya dopamine receptors D2 wakati cocaine sugu binafsi utawala katika nyani. Nat Neurosci. 2006; 9: 1050-1056
  90. Kasanetz, F., Deroche-Gamonet, V., Berson, N., Balado, E., Lafourcade, M., Manzoni, O., na Piazza, PV Uhamiaji wa kulevya huhusishwa na uharibifu unaoendelea katika plastiki ya synaptic. Sayansi. 2010; 328: 1709-1712
  91. Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ, na Goldstein, RZ Jukumu la dopamine, kamba ya mbele na mizunguko ya kumbukumbu katika kulevya madawa ya kulevya: ufahamu kutoka kwa tafiti za uchunguzi. Neurobiol Jifunze Mem. 2002; 78: 610-624
  92. Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ, Baler, R., na Telang, F. Kuzingatia jukumu la dopamine katika matumizi mabaya ya madawa ya kulevya na kulevya. Neuropharmacology. 2009; 56: 3-8
  93. Asensio, S., Romero, MJ, Romero, FJ, Wong, C., Alia-Klein, N., Tomasi, D. et al. Upatikanaji wa dopamine ya tumbo ya D2 upatikanaji wa receptor hutabiri majibu ya thalamic na medial prefrontal ya malipo kwa watumiaji wa cocaine miaka mitatu baadaye. Sambamba. 2010; 64: 397-402
  94. Caprioli, D., Hong, YT, Sawiak, SJ, Ferrari, V., Williamson, DJ, Jupp, B. et al. Madhara ya kutegemeana ya msingi ya cocaine kabla ya kufidhiwa kwa msukumo na upatikanaji wa receptor wa D2 / 3 katika striatum ya panya: Uwezekano wa uwezekano wa ugonjwa wa kutosha wa kutosha. Neuropsychopharmacology. 2013; 38: 1460-1471
  95. Piga kura, SB, Robinson, TE, Clark, JJ, Clinton, SM, Watson, SJ, Seeman, P. et al. Mfano wa wanyama wa uwezekano wa maumbile kwa uharibifu wa tabia na mwitikio kwa cues kuhusiana na malipo: Matokeo ya kulevya. Neuropsychopharmacology. 2010; 35: 388-400
  96. Robinson, ES, Eagle, DM, Economidou, D., Theobald, DE, Mar, AC, Murphy, ER et al. Tabia ya tabia ya msukumo mkubwa juu ya kazi ya wakati wa majibu ya 5-uchaguzi: Upungufu maalum katika 'kusubiri' dhidi ya 'kuacha'. Behav Ubongo Res. 2009; 196: 310-316
  97. Jupp, B., Caprioli, D., Saigal, N., Reverte, mimi, Shrestha, S., Cumming, P. et al. Dopaminergic na GABA-ergic markers ya impulsivity katika panya: Ushahidi kwa ajili ya ujanibishaji wa anatomiki katika striatum ventral na prefrontal cortex. Eur J Neurosci. 2013; 37: 1519-1528