Mfumo wa Eeni ya Penile na Msingi wa Matibabu ya Matibabu ya Dysfunction Erectile (2011)

1. Nitric-Oxide Inakabiliwa na Peni.

Jukumu muhimu kwa NO katika kufurahia kwa CC misuli ya misuli na vasculature inakubaliwa sana (Andersson na Wagner, 1995; Andersson, 2001; Musicki na Burnett, 2006; Musicki et al., 2009). Inaonekana kuwa hakuna shaka juu ya kuwepo kwa NNOS katika mishipa ya cavernosal na mwisho wake wa mwisho ndani ya CC, na katika matawi ya mishipa ya penile na mishipa ya neva katika adventitia ya mishipa ya kina ya cavernosal (Andersson, 2001). Mishipa yote (NNOS) na endothelium (eNOS) ya CC inaweza kuwa chanzo cha NO. Mchango wa jamaa wa aina tofauti za NOS kwa erection haijawahi imara.

Mchanganyiko wa NNOS (penile nNOS) umejulikana kama isoforms mbili tofauti katika uume wa panya na panya, fomu kamili ya α splice na fomu ya kipande β ambacho hazijumuisha wiani wa N-terminal XSUMX / disc-kubwa / zona domain occludens, muhimu kwa uingiliano wa protini-protini. Ushahidi unaonyesha kuwa aina ya kipande cha α inafanya kazi katika NO kuunda vituo vya ujasiri, wakati jukumu la kazi la aina ya β katika vivo haijulikani na haliwezi kuwa kubwa (Magee et al., 1996; Gonzalez-Cadavid et al., 1999, 2000). Matokeo ya Hurt et al. (2006) alithibitisha kwamba kwa namna ya aina ya NNOS ni wapatanishi wa penile erection. Panya zisizo na NOS zote na NNOS zina mazoezi, zinaonyesha tabia ya kawaida ya kuunganisha, na hujibu kwa kuimarisha umeme kwa mishipa ya cavernosal. Tulishangaa kuona kwamba tishu za pekee za viumbe kutoka kwa wanyama wote wa aina ya mwitu na za NOS zilionyesha vilivyofanana na kuchochea umeme (Burnett et al., 1996; Hurt et al., 2006). Uchunguzi wa kazi unasaidia tukio na umuhimu wa eNOS katika tishu za binadamu za cavernosal (Andersson na Wagner, 1995; Musicki na Burnett, 2006), na hii inaonekana kuwa kesi pia katika panya (Cartledge et al., 2000b) na panya (Mizusawa et al., 2001) CC.

Ingawa ushirikiano kati ya isoenzymes ya NOS inaendelea kuwa suala la utafiti, ushahidi uliopo unaelekeza kwa mfano (Mtini. 4) ambayo NNOS inachukua majibu ya erectile, ambayo huhifadhiwa na kuongezeka kwa shughuli za NOS (mwisho unaoamilishwa na shida ya kichwa)Hurt et al., 2002, 2006; Musicki na Burnett, 2006; Bivalacqua et al., 2007b; Musicki et al., 2009). NOS ina jukumu muhimu katika majibu ya erectile, na shughuli zake na endothelial NO bioavailability ni kusimamiwa na nyingi baada ya kutafsiri molekuli mifumo, kama vile eNOS phosphorylation, interaction eNOS na protini udhibiti na njia za mikataba, na vitendo vya aina oksijeni oksijeni (ROS) . Njia hizi zinatawala majibu ya NOS-mediated chini ya mazingira ya kisaikolojia na kutoa mifumo mbalimbali ambayo endothelial NO upatikanaji inaweza kubadilishwa katika hali ya vasculogenic erectile dysfunction (ED).

   

Tazama toleo kubwa:   

• Katika ukurasa huu
• Katika dirisha jipya

Mtini. 4.   

Ushirikiano kati ya NNOS na eNOS. Uthibitisho uliopo unaelezea mfano ambao NNOS huanzisha majibu ya erectile, ambayo huhifadhiwa na kuongezeka kwa shughuli za NOS (mwisho unaoamilishwa na shida ya shear). [Imebadilishwa kutoka Hurt KJ, Musicki B, Palese MA, Crone JK, Becker RE, Moriarity JL, Snyder SH, na Burnett AL (2002) Phosphorylation ya Akt-endothelial ya nitriki-oksidi synthase inapatanisha penile erection. Proc Natl Acad Sci USA 99:4061-4066. Copyright © 2002 National Academy of Sayansi, USA. Inatumika kwa idhini.].

Ushawishi wa androgens juu ya kazi ya erectile inaweza kwa kiasi kikubwa kuwa na uingiliano na njia ya NO / cGMP (Andersson, 2001) hata kama njia zisizo na tegemezi zimeonyeshwa (Reilly et al., 1997; Mills na Lewis, 1999; Mills et al., 1999). Kutokana na panya na matibabu na flutamide ya antiandrojeni kupunguzwa shughuli za penile za NEN (Chamness et al., 1995; Lugg et al., 1996; Penson et al., 1996).

Ikilinganishwa na panya za vijana, neva za NOS, maelezo ya NOS mRNA, na shughuli ya NOS ilipungua kwa wanyama wa zamani (Garban et al., 1995; Vimumunyishaji na al., 1997; Dahiya et al., 1997). ED kuhusishwa na, kwa mfano, ugonjwa wa kisukari ulionekana kuwa unahusishwa na maudhui yaliyopungua ya NNOS na shughuli katika CC ya rat (Vernet et al., 1995; Autieri et al., 1996; Rehman et al., 1997). Kwa wanadamu, ED ya ugonjwa wa kisukari ilipendekezwa kuwa yanayohusiana na athari za bidhaa za mwisho za glycation kwenye NO mafunzo (Seftel et al., 1997). Cartledge et al. (2000a) kupatikana katika panya ambazo glycosylated binadamu hemoglobin impaired CC laini misuli kufurahi kwa kizazi cha anion superoxide na activation extracellular ya NO.

Angulo et al. (2006), kuchunguza ushawishi wa shughuli za PKC juu ya toni ya misuli ya penile laini katika tishu kutoka kwa watu wenye kisukari na wasio na kisasa na ED, iligundua kuwa overctivity ya PKC katika ugonjwa wa kisukari ni wajibu wa kuimarishwa contraction na kupunguzwa NOS-tegemezi relaxation ya CC binadamu mishipa laini.

2. Guanylyl Cyclases.

GCs, ambayo inajumuisha membrane-bound (particulate, pGC) na isoforms soluble (sGC), huelezwa katika karibu aina zote za seli (Lucas et al., 2000). GCs zinahamasishwa na NO, peptidi za asili, na ligands nyingine za mwisho (kwa mfano, CO). CO, yanayotokana na uharibifu wa hemogenesi ya oksijeni ya oksijeni, pia huchochea SGC, hata kwa kiwango cha chini kuliko NO (Friebe et al., 1996).

Kim et al. (1998) ilionyesha uzalishaji wa cGMP na pGC katika utando wa CC wa sungura na panya ulichochewa na peptidi ya asili ya C ya 1-22 (CNP), peptidi ya asili ya 1-28 (ANP), na ubongo wa pekee wa ubongo 1-26 (BNP). Kwa kuongeza, CNP, lakini sio ANP, walishirikiana na maandalizi ya pekee ya CC ya sungura. Aizawa et al. (2008) kuchunguza madhara ya ANP, BNP, na CNP juu ya shinikizo la intracavernosal na shinikizo la damu la utaratibu katika panya zilizojua, za bure zinazohamia. Waligundua kwamba majibu ya erectile yanaweza kuanzishwa na ANP, na BNP, na chini ya ufanisi na CNP. ANP na BNP wana uhusiano wa juu kwa GC-A, wakidai kuwa receptor hii inahusika katika majibu.

Küthe et al. (2003) alisoma maneno ya GC-B, mpokeaji wa CNP katika CC ya binadamu. Maandishi ya MRNA yaligunduliwa kuwa encoding kwa GC-B, na maneno hayo yalithibitishwa kwenye kiwango cha protini na immunohistochemistry ambayo ilionyesha GC-B katika CC na seli ya helical seli za misuli. CNP iliongezeka kwa cGMP ya kiingilizi. Katika masomo ya umwagaji wa chombo na vipande vya misuli ya CC, CNP imesababisha kupumzika kwa misuli. Ilifanywa kuwa CNP na receptor yake inaweza kuwa na jukumu katika induction ya penile erection. Athari ya kupumzika ya ANP na uroguanylin ilionyeshwa katika uchumba wa CC kwa binadamu Sousa et al. (2010). Waligundua kwamba uroguanylin walishirikiana na vipande vya GC na K_Ca-mannel-dependent utaratibu na alipendekeza kuwa natriuretic peptide receptors ni malengo uwezo kwa ajili ya maendeleo ya dawa mpya kwa ajili ya matibabu ya ED. Hata hivyo, katika uume, SGC pengine ni mpokeaji muhimu kwa NO kama molekuli ya ishara. Enzyme, ambayo huchochea uongofu wa GTP ndani ya cGMP, ina subunits mbili tofauti na ina kundi la hemotherafu inayohusisha hadi 400 mara uanzishaji na NO. Nimmegeers et al. (2008) Tathmini ya umuhimu wa kazi ya sGCA₁β₁ isoform katika CC kutoka kwa sGCa kiume₁(- / -) na panya za aina ya mwitu. Ufufuo wa NO (endelevu) kutoka kwenye asidi ya acetylcholine, bradykinin, na kusisimua ya shamba la umeme) ulikuwa karibu kufutwa katika sGCa₁(- / -) CC. Katika sGCA₁(- / -) panya, ushawishi wa kufurahi wa NO exogenous (kutoka nitroprusside ya sodium na NO gesi), 3- (4-amino-5-cyclopropylpyrimidine-2-yl) -1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-bpyridine (BAY 41-2272; stimulator ya SGC isiyojitegemea), na methyl- (2- (4-aminophenyl) -1,2-dihydro-1-oxo-7- (2-pyridinylmethoxy) -4- (3,4,5-trimethoxyphenyl) ) -3-isoquinoline carboxylic acid, chumvi ya sulfate (T-1032; phosphodiesterase aina 5 inhibitor) pia ilipungua kwa kiasi kikubwa. Ilifanywa kuwa sGCa₁β₁ isoform inashirikishwa na utulivu wa misuli ya CC ya laini kwa kukabiliana na wahamasishaji wa SGC wa NO na wa kujitegemea.

3- (5'-Hydroxymethyl-2'-furyl) -1-benzylindazole (YC-1) imeonyeshwa ili kushawishi moja kwa moja ya SGC (Mtini. 5) kwa kuongeza allosterically uhusiano wa GTP na kuongeza shughuli nyingi za enzyme, na kusababisha kuongezeka kwa viwango vya CGMP katika seli za misuli ya laini (Mülsch et al., 1997; Friebe na Koesling, 1998). Aidha, YC-1 imesababisha uanzishaji mkubwa mbele ya nitroprusside ya soya ya NO, ambayo imesababisha kusisimua kwa haraka ya 2200 mara ya sGC ya binadamu (Lee et al., 2000). YC-1 imesababisha majibu ya kupumzika kwa ufuatiliaji katika maandalizi ya CC ya mkataba wa NA, na majibu yaliyoimarishwa kwa kuchochea shamba la umeme. YC-1 pia iliimarisha majibu ya kupumzika yanayotokana na carbachol. Kwa mfano, YC-1 sio tu iliyotaka majibu ya erectile yanayotegemea dozi wakati inatibiwa kwa intracavernosally lakini pia iliongeza madhara kwenye shinikizo la intracavernosal zinazozalishwa na kuchochea kwa neva ya cavernosal (Mizusawa et al., 2002a). YC-1 iliweza kuongeza kiasi kikubwa madhara ya pro-erectile ya kipimo cha juu cha apomorphine (Hsieh et al., 2003).

   

Tazama toleo kubwa:   

• Katika ukurasa huu
• Katika dirisha jipya

Mtini. 5.   

Umunyifu guanylyl cyclase ipo kama heterodimer ya α (82 kDa) na β (70 kDa) subunits na ina tovuti ya kichocheo na maeneo mawili ya allosteric. Tovuti moja ya allosteric inaelezwa na tovuti NO ya kisheria (heme; Fe), na pili inawakilishwa na kufungwa kwa YC-1. Wakala kama vile YC-1 wanaweza kuamsha sGC baada ya kumfunga kwenye tovuti ya allosteric katika enzyme, na kusababisha kuongezeka kwa mkusanyiko wa cGMP ya intracellular, kupumzika kwa tishu za cavernosal, na kuwezesha penile erection katika vivo.

Derivative ya pyrazolopyridine BAY41-2272 pia ilipatikana ili kuchochea SGC kwa njia isiyo ya kujitegemea na imesababisha utulivu wa utegemezi wa cavernosum ya binadamu na ya sungura (Kalsi et al., 2003) lakini ilifanya tu erections dhaifu penile katika sungura na ufahamu baada ya utaratibu wa utumbo na mdomo kwa kukosekana kwa mtoaji NO. Hata hivyo, ufanisi wa BAY 41-2272 uliweza uwezekano wa utawala wa wakati mmoja wa SNP (Bischoff et al., 2003). Kwa kuongeza, wanaharakati wengine wa GC wamejifunza (Lasker et al., 2010). Imeelezwa kuwa ufanisi wa waharakati wa SGC wa ED haujaanzishwa na kwamba masomo ya majaribio yanahitajika kutathmini matumizi yao katika matibabu ya ugonjwa huu. Matumizi ya watendaji wote wa SGC na stimulators inaweza kuwa na manufaa katika hali ya conformation ya hemasi iliyobadilika na pia katika hali ambayo NO ya awali ni mbaya (Lasker et al., 2010).

3. Ishara ya CGMP.

Njia zinazohusika katika ishara ya cGMP zimepitiwa upya Francis et al. (2010). Kuhamasisha kwa GC kwa NO na peptidi za asili, na ligands nyingine endogenous (kwa mfano, CO), huzalisha cGMP, ambayo ina ushawishi juu ya idadi ya aina za seli za mviringo na inasimamia sauti ya vasomotor, upotelial endelelial, ukuaji wa seli, na tofauti na ushirikiano wa seli za damu. Kuna ushahidi wa udhibiti wa kawaida wa NO-cGMP na njia za peptide-cGMP za asili na kwamba moja ya mfumo wa kuzalisha cGMP inaweza kulipa fidia kwa sababu nyingine (Kemp-Harper na Schmidt, 2009; Francis et al., 2010). cGMP ishara kupitia vipokezi vitatu kuu katika seli za eukaryoti: vituo vya ion, phosphodiesterases, na protini kinases (Lucas et al., 2000; Kemp-Harper na Schmidt, 2009; Francis et al., 2010). Malengo ya Masi, yaliyoamilishwa na cGMP na hatimaye huzalisha utulivu wa misuli ya penile na erection, bado hujulikana tu.

Programu kinachotumiwa na cGMP-dependent kinases (cGKIα, cGK1β, na cGKII, pia inaitwa PKGIα, PKGIβ, na PKGII) imetambuliwa kwa wanyama wa wanyama. Inactivation ya cGKI katika panya iliondoa utulivu NO / cGMP-tegemezi ya misuli na intestinal misuli laini na inhibition ya platelet aggregation, na kusababisha shinikizo la damu, dysmotility matumbo, na hemostasis isiyo ya kawaida (Pfeifer et al., 1998). CGKI (- / -)) pungufu za CGKI (pungufu) zinaonyesha uwezo mdogo sana wa kuzaliana. Katika tishu za CC kutoka kwa panya hizi, majibu ya kupumzika kwa neuronally au endothelially iliyotolewa au exogenously NO kusimamiwa ilikuwa chini kupunguzwa (Hedlund et al., 2000a). Ufafanuzi wa cGKI katika tishu za penile kutoka panya cGKI (+ / +), kama ilivyofunuliwa na immunohistochemistry, ilikuwa imefungwa kwa misuli ya laini ya mishipa ya kati na ya helicine na misuli ya laini ya septa iliyosababishwa na mazingira ya cavernosal. Hii inafanana na jukumu la kudhaniwa katika matukio ya erectile. Uhifadhi wa jumla (protini gene bidhaa 9.5 immunoreactivity) na usambazaji wa watu wenye ujasiri wenye vidonge au enzymes zinazozalisha kuaminika kuwa muhimu katika udhibiti wa sauti katika tishu za CC (Andersson na Wagner, 1995) walikuwa sawa katika panya ya kawaida na cGKI-null (Hedlund et al., 2000).

Uchambuzi wa ufumbuzi wa NO / cGMP-ikiwa umeonyesha wazi kwamba cGKI ni mpatanishi mkuu wa cGMP signaling cascade katika tishu CC. Kutokuwepo kwake hakuwezi kulipwa fidia kwa msimbo wa kugundua cAMP, ambayo huleta tishu za kawaida na cGKI-null penile erectile kwa kiasi sawa. Kuchukuliwa pamoja, matokeo haya yanasema kuwa uanzishaji wa cGKI ni hatua muhimu katika mchezaji wa signal unaosababisha penile erection.

Maneno ya cGKI yalichunguzwa katika vipimo vya CC kutoka kwa wagonjwa walio na bila ED (Klotz et al., 2000). Katika sampuli zote za tishu za cavernosal, uharibifu usiojulikana ulikuwa umeonekana katika sehemu tofauti na miundo, kwa kujieleza juu katika seli za misuli ya laini na kwenye stroma ya fibromuscular. Hakuna uharibifu wa kutosha dhidi ya cGKI ulipatikana katika endothelium. Hakukuwa na tofauti tofauti katika kutokuwa na uwezo wa kutosha na usambazaji wa seli kati ya wagonjwa wenye uwezo na wenye nguvu. Hii haizuii kwamba dysfunction ya cGKI inaweza kuwa sababu ya ED katika binadamu, na kwamba cGKI inaweza kuwa lengo la kuvutia kwa dawa ya kuingilia kati.

Bivalacqua et al. (2007a) kuchunguza maonyesho ya cGKIα (PKGIα) na cGKIβ (PKGIβ) katika CC na kutathmini athari za uhamisho wa geni ya adenoviral ya cGKIa kwenye sehemu ya erectile kwenye EF katika mfano wa panya ya ugonjwa wa kisukari. Waliona shughuli za cGKI na cGKIβ kupunguzwa katika tishu za erectile za panya ya kisukari. Kusaidia jukumu la cGK katika mchakato wa erectile, uhamisho wa gene wa cGKIa kwa uume kurejeshwa shughuli za CGK na kazi ya erectile katika vivo.

4. Phosphodiesterases.

PDEs huchochea hydrolysis ya wajumbe wa pili cAMP na cGMP, ambazo zinahusika katika njia za ishara muhimu zaidi kwa ajili ya kufurahi kwa misuli ya laini ya CC. Superfamily ya protini ya PDE za nucleotide za mzunguko zinaweza kugawanywa katika angalau familia za 11 za enzymes zinazohusiana na kimuundo na kazi. Zaidi ya isoforms ya 50 yamekuwa imejulikana hadi sasa, yote yanatofautiana katika miundo yao ya msingi, maalum kwa cAMP na cGMP, mahitaji ya cofactor, mali za kinetic, mifumo ya udhibiti, na mgawanyiko wa tishu (Francis et al., 2010). Kwa sababu ya jukumu lao la kati katika udhibiti wa tone la misuli ya laini na tofauti kubwa ya isoenzymes za PDE kuhusiana na aina na tishu, PDE zimekuwa lengo la kuvutia kwa maendeleo ya madawa ya kulevya. Katika tishu za cavernosal za binadamu, angalau XENUMX isoenzymes imetambuliwa, ikiwa ni pamoja na PDE13 (cGMP-iliyozuiwa cAMP PDE), PDE3 (PDE maalum ya PDAMP), na PDE4 (PDE maalum PDE) (Küthe et al., 1999, 2000, 2001). Kazi, PDE 3A na 5A wanaonekana kuwa muhimu zaidi (Küthe et al., 1999, 2000, 2001; Francis et al., 2010). Familia tatu za PDE (PDEs 5, 6, 9) zina upendeleo wa mara 100 kwa cGMP juu ya cAMP kama substrate na kwa hivyo inachukuliwa kuwa "PDE maalum ya cGMP." PDE5 na PDE9 ni "cGMP maalum PDEs" ambazo zinaonyeshwa katika tishu za pembeni; PDE6 imeonyeshwa kwenye retina (Francis et al., 2010).

PDE5, ambayo iko katika viwango vya juu katika misuli ya laini ya CC, ni muhimu zaidi ya matibabu kwa sababu ni lengo la madawa ya kulevya ya sasa yenye kutumika sana, PDE5 inhibitors. PDE5 ni homodimer iliyo na subunits mbili zinazofanana na molekuli ya molekuli ya takriban 100,000 Da kwa kila subunit. Kila moja ya subunits mbili ina uwanja wa kichocheo na uwanja wa udhibiti. Eneo la kichocheo, ambalo ni lengo la inhibitors la PDE5, lina tovuti moja ya kisheria kwa cGMP (Francis et al., 2010). Kwa sababu wana miundo sawa na ile ya cGMP, sildenafil au nyingine PDE5 inhibitors pia inaweza kuchukua tovuti ya kichocheo, hivyo kuzuia upatikanaji wa cGMP kwa ushindani. Hata hivyo, sildenafil inachukua tovuti karibu mara 1000 zaidi ya avidly kuliko cGMP, na matokeo ambayo cGMP haiwezi kumfunga kupata upatikanaji wa mashine ya kichocheo na kukusanya katika seli laini misuli ya CC. Hii inaongoza kwa kufurahia CC na penile erection (Francis et al., 2010). Ni muhimu kutambua kuwa PDE5 inaonekana kudhibiti SGC-inayotokana na sio pGC-inayotokana na cGMP, kwa sababu ANP-mediated vasodilation haijaimarishwa katika vitro au katika vivo na PDE5 inhibitor sildenafil (Kemp-Harper na Schmidt, 2009).

Lin et al. (2000, 2002, 2005) taarifa ya cloning ya isoforms tatu PDE5 kutoka tishu za binadamu penile. Mbili ya isoforms zilifanana na PDE5A1 na PDE5A2, kwa mtiririko huo, ambao hapo awali walikuwa wamejitenga na tishu zisizo za kawaida. Isoform ya tatu ilikuwa riwaya na iliitwa PDE5A3; isoform hii ilikuwa imefungwa kwa tishu na misuli ya laini au sehemu ya misuli ya moyo.

Utambulisho wa familia mbalimbali za PDE umefananishwa na awali ya inhibitors ya kuchagua au ya kuchagua. Sildenafil, vardenafil, na tadalafil ni inhibitors muhimu ya aina ya PDE 5, lakini misombo kadhaa mpya yameandaliwa, ambayo baadhi yake ina miundo tofauti (Boolell et al., 1996a,b; Francis na Corbin, 2005; Francis et al., 2010). Wote huimarisha utulivu wa CC usiopatanishwa kutoka kwa aina mbalimbali katika vitro na vivo kwa kuongezeka kwa viwango vya intracellular ya cGMP kwa kuimarisha njia ya mwisho ya NO-cGMP (Kouvelas et al., 2009; Francis et al., 2010). Njia za molekuli zilizohusishwa zimezingatiwa kwa undani mahali pengine (Francis et al., 2010). Inhibitors PDE5 kwa sasa ni matibabu ya kwanza ya ED (tazama sehemu ya VIII.C), na vigezo kadhaa vya PDE5 vilivyochaguliwa viko katika hatua tofauti za maendeleo au tayari kuletwa kliniki (Hatzimouratidis na Hatzichristou, 2008; Dorsey et al., 2010; Eardley et al., 2010).

Mvuto ya Androgenic inaweza kuathiri kazi PDE5 katika uume (Morelli et al., 2004; Tamaa na Kim, 2005; Zhang et al., 2005), lakini athari inaweza kupatanishwa moja kwa moja na ushawishi wa androgens juu ya kazi ya NOS. Ufahamu huu unaonyesha kwamba mambo ya udhibiti wa kujieleza PDE5 na shughuli katika uume huamua kikamilifu jukumu la kibiolojia ya enzyme.

5. Wapatanishi wengine wa Gaseous.

Monoxide ya kaboni (CO) na sulfidi hidrojeni (H₂S), pamoja na NO, walichukuliwa kuwa wahamiaji mkuu wa pirusi wa proerectile wa pembeni ambayo yanaweza kutolewa hasa na mishipa ya cholinergic na endothelium ya sinusoidal ili kupumzika misuli ya laini ya CC kupitia njia ya cGMP. Kama ilivyoelezwa, CO inazalishwa kupitia uharibifu wa HO-mediated wa hemeri za mkononi na inaweza kuchochea SGC, lakini kwa kiwango cha chini kuliko NO (Friebe et al., 1996).

Athari muhimu, ya chanya ya mfumo wa HO / CO juu ya misaada ya penile imeripotiwa katika tafiti kadhaa, na jukumu lake la uwezo kama lengo la molekuli katika matibabu ya ED lilipitiwa na Shamloul (2009). Hakuna masomo yaliyochunguza jukumu la mfumo wa HO / CO katika wanyama wa kuzeeka, kuzeeka kuchukuliwa kuwa hatari muhimu zaidi kwa ED. Ilifanywa kuwa mfumo wa HO / CO unaweza kuwa na jukumu katika penile erection. Hata hivyo, tafiti zaidi zinahitajika kwa usahihi kuelezea umuhimu wa mfumo wa HO / CO katika physiolojia na pathophysiolojia ya kazi ya kiume na uharibifu wa kijinsia.

l-Cysteine ​​hufanya kama substrate ya asili kwa awali ya H₂S. Exo Asili H₂S [inayosimamiwa kama sodiamu hidrojeni sulfide (NaHS)] au l-Cys imesababisha utulivu wa utegemezi wa makundi ya CC ya binadamu. Katika panya, utawala wa intracavernosal wa NaHS ama au l-Cys ilifanya penile erection (d'Emmanuele di Villa Bianca et al., 2010). Uchunguzi huu ulipendekezwa kuonyesha kwamba kazi l-Cys / H₂S njia inaweza kushiriki katika kupatanisha eeni penile katika binadamu na wanyama wengine.

1. Adrenomedullin, Calcitonin ya Peptide inayohusiana na Gene, Nociceptin.

Adrenomedullin, peptide ya familia ya CGRP, kwanza ilikuwa pekee kutoka kwa phaeochromocytoma ya binadamu na imependekezwa kutumika kama homoni inayozunguka inayosimamia shinikizo la damu la kawaida (CGRP; Kitamura et al., 1993). Peptide imeonyeshwa katika seli za mwisho za tishu za binadamu za cavernosal (Marinoni et al., 2005). Adrenomedullin inzuia contraction ya aina kadhaa ya seli laini ya misuli si tu kwa kuongezeka kwa uzalishaji wa cAMP, lakini pia kuwa kuchochea kutolewa kwa NO (Miura et al., 1995). Inracavernosally inakabiliwa na paka, adrenomedullin ilisababisha ongezeko la shinikizo la intracavernosal na urefu wa penile, athari pia inapatikana na CGRP (Champion et al., 1997a,b,c). Kwa sababu majibu ya erectile kwa adrenomedullin au CGRP hayakuathiriwa na uzuiaji wa NOS na l-NAME au kwa K_ATP kizuizi cha channel na glibenclamide, ilipendekezwa kuwa NO au K_ATP vituo havikuhusika katika majibu. CGRP antagonist CGRP (8-37), kwa kipimo ikiwa haina athari kwenye majibu ya adrenomedullin, ilipunguza majibu kwa CGRP, ikionyesha kwamba peptides zilitenda kwa receptors tofauti. Katika kipimo cha juu zaidi kinachotumika, wote adrenomedullin na CGRP walipunguza shinikizo la damu (Champion et al., 1997a,b,c). Athari sawa zilipatikana wakati adrenomedullin iliingizwa sindano ndani ya panya (Nishimatsu et al., 2001). Katika viboreshaji vya CC vya sungura vilivyodhibitiwa, adrenomedullin ilisababisha athari ya kupumzika-inayohusiana na mkusanyiko (Gokce et al., 2004).

Bivalacqua et al. (2001a) Kutumia uhamishaji wa jeni wa adenoviral wa prero-CGRP ili kurejesha kazi ya erectile katika panya wa zamani na kukuta uboreshaji wa kazi ya erectile. CGRP ilipendekezwa hapo awali kuwa na uwezo wa kutibu ED (Futa et al., 1990, 1991; Truss et al., 1994), lakini inaonekana haionekani kuwa adrenomedullin au CGRP itakuwa muhimu kliniki kwa matibabu ya ED.

Nociceptin ni 17-amino asidi peptide ambayo inashiriki urolojia wa muundo na familia ya dynorphin ya peptides. Inatofautiana na peptidi zingine za opioid kwa kuwa haina NH₂mabaki, ambayo ni muhimu kwa shughuli katika μ, δ, na κ receptors (opioid receptors)Henderson na McKnight, 1997; Calo 'et al., 2000). Peptide ni ligand ya asili ya receptor ya yatima ambayo imegundulika katika spishi kadhaa: mwamba wa kibinadamu anaitwa ORL1. Inaonekana kuhusika katika utofauti wa kazi (Chiou et al., 2007) na imeonyeshwa kuingilia kati na (kuzuia) kutolewa kwa dopamine kwenye ubongo (Olianas et al., 2008). Ikiwa hatua ya mwisho ina athari yoyote kwa mifumo ya erectile au tabia ya ngono haijulikani.

Champion et al. (1997a) ikilinganishwa na majibu ya erectile na utawala wa intracavernosal nociceptin na ule wa mchanganyiko wa dawa mara tatu, VIP, adrenomedullin, na mtoaji asiye na paka katika paka. Nociceptin katika kipimo cha 0.3 hadi 3 nM iliongeza kuongezeka kwa dutu- inayohusiana na shinikizo la ndani na urefu wa kulinganisha na ule wa mchanganyiko wa dawa mara tatu, lakini muda wa majibu ulikuwa mfupi. Haionekani kuwa nociceptin ina jukumu muhimu katika mifumo ya erectile au kwamba receptor ya ORL1 ni lengo linalofaa la madawa ya kuboresha kazi ya erectile.

2. Endocannabinoids.

Kuna habari kidogo juu ya athari ya pembeni ya bangi kwenye tishu za CC. Ghasemi et al. (2006) ilichunguza athari za endam asili ya cannabinoid anandamide juu ya majibu ya kupumzika ya NANC kwa kusisimua kwa uwanja wa umeme katika CC ya panya iliyotengwa. Walionyesha kuwa anandamide ina athari ya kufurahisha kwa kupumzika kwa upatanishi wa NANC kupitia CB1 na receptors za vanilloid. Kwa kuongezea, walionyesha kuwa sehemu isiyo na upatanishi ya majibu ya kupumzika ya NANC kwa kuchochea umeme inahusika katika ukuzaji huu. Kikundi hicho kilijifunza athari ya ugonjwa wa cirrhosis ya biliary juu ya kupumzika kwa upatanishi wa NANC na majukumu ya uwezekano wa mifumo ya endocannabinoid na NO katika mfano huu (Ghasemi et al., 2007). Kurefusha kwa upatanishi wa NANC kuliwezeshwa kwa kupigwa kwa CC kutoka kwa wanyama wa cirrhotic. Anandamide aliweza kupumzika katika vikundi vyote viwili. Ama 1- (2,4-dichlorophenyl) -5- (4-iodophenyl) -4-methyl-N- (1-piperidyl) pyrazole-3-carboxamide (AM251; CB1 antagonist antagonist) au capazepine (mpokeaji wa muda mfupi wa receptor vanilloid 1 receptor antagonist), lakini sio 6-iodo-2-LLUMX- 1-2-4-1-XNUMX-XL ethyl] -XNUMXH-indol-3-yl- (4-methoxyphenyl) methanone (AM630; CB2 mpinzani wa receptor), ilizuia kupumzika kwa viboreshaji vya viboko vya cirrhotic. Inhibitor zote mbili za NOS l-NAME na inhibitor ya kuchagua ya Nonal NOS N^ω-propyl-l-arginine vizuizi vizuizi vilivyozuiliwa katika vikundi vyote viwili, lakini vikundi vya cirrhotic vilikuwa vyenye sugu zaidi kwa athari za kinga za mawakala hawa. Kupumzika kwa majibu ya nitroprusside ya sodiamu (HAPA wafadhili) zilikuwa sawa kwenye tishu kutoka kwa vikundi viwili. Waandishi walihitimisha kuwa cirrhosis inasababisha kupumzika kwa neurogenic ya panya CC, labda kupitia njia ya NO na kuhusisha cannabinoid CB1 na receptor ya muda mfupi ya uwezo wa vanilloid 1.

Kufutwa kwa Magharibi kwa tishu za CC kumeonyesha kuwapo kwa vipokezi vya CB1 katika vipande vya CC vya panya na tumbili wa rhesus (Gratzke et al., 2010b). Kinyume na tishu za ukiritimba, majibu ya kutuliza juu ya kuchochea umeme hayakubadilishwa mbele ya anandamide kwa 10 nM hadi 30 μM katika viboko vya monkey CC. Masomo zaidi yanahitajika kuonyesha jukumu la mfumo wa endocannabinoid katika tishu za erectile.

3. Tumor Necrosis Factor-α.

Aina za oksijeni zinazo tumia ni upatanishi muhimu wa jeraha la kiini cha endotheli na shida ya mwili, ambayo ndio sababu kuu za michakato ya pathopholojia inayoongoza kwa ugonjwa wa CV. Sababu ya mgombea kusababisha uzalishaji wa ROS katika seli za endothelial ni tumor necrosis factor α (TNF-α). TNF-α imeonyeshwa kuchukua jukumu muhimu katika ugonjwa wa CV, haswa kwa sababu ya athari zake moja kwa moja kwenye vasculature (Chen et al., 2008; Zhang et al., 2009a), na pia inaweza kuhusika katika ED, kwa sababu viwango vya juu vya TNF-α vilionyeshwa kwa wagonjwa walio na ED (Carneiro et al., 2010). Panya za TNF-α KO zilipatikana kuonyesha mabadiliko katika utaftaji wa kaya za kaya ambazo zinaweza kuwezesha majibu ya erectile. Kwa hivyo wanyama walionyesha majibu yaliyopungua kwa msukumo wa neva wa adrenergic na kuongezeka kwa mapumziko yanayotegemea NANC- na endothelium ambayo yanahusishwa na viwango vya proteni vya eNOS na proteni za NNOS (Carneiro et al., 2009). TNF-α iliyoharibika endothelium-tegemezi na NO-mediated vasodilation katika vitanda anuwai vya misuli (Chen et al., 2008; Zhang et al., 2009a), na jukumu muhimu kwa TNF-α katika kupatanisha dysfunction ya endothelial katika ED imependekezwa (Carneiro et al., 2009). Vitalu vya vitendo vya TNF-α (ambayo kliniki inawezekana) kinaweza kuwakilisha njia mbadala ya matibabu kwa ugonjwa wa erectile, haswa katika hali ya pathological inayohusiana na viwango vya cytokine hii. Ikiwa TNF-α inaweza kuwa njia mbadala ya matibabu katika visa kama hivyo vya ED vinapaswa kuanzishwa.

Walakini, matibabu na wapinzani wa TNF-α inaweza kuwa bila shida. Uzoefu kutoka kwa matibabu ya shida isipokuwa ED umeonyesha kuwa theluthi ya wagonjwa hawajibu matibabu kwa sababu tofauti (Inaamua et al., 2010).

Katika Vivo.

Vipu vya CC huondoa mawimbi ya umeme ambayo yanaonekana kuwa ya umuhimu wa utambuzi katika tathmini ya ED. Walakini, imekuwa ngumu kugundua kuharibika kwa mishipa ya vikoja kwa wagonjwa. Electrocavernosografia ina uwezo wa kufanya kazi kama zana ya uchunguzi katika kugundua aina tofauti za ED (Wagner et al., 1989; Sasso et al., 1996; Shafik et al., 2004a,b). Maendeleo katika elektroni ya kliniki sasa huruhusu kurekodi thabiti kwa shughuli za umeme za ndani. Njia moja ya kuahidi ni shughuli ya kujiondoa ya choo, ambayo inaweza kurekodiwa baada ya kichocheo kifupi, cha kushangaza (Yang et al., 2008; Yilmaz et al., 2009).

In Vitro.

Njia tofauti za ion zimetambuliwa katika seli laini za misuli ya CC, lakini kumekuwa na uchunguzi mdogo wa elektroni wa maandalizi kamili ya laini ya misuli (Andersson, 2001). Katika sehemu ya upungufu wa panya corpus spongiosum (penile bulb), Hashitani (2000) ilionyesha uwezekano wa vitendo vya hiari kwenye safu ya ndani ya misuli. Kwa upande mwingine, hakuna uwezekano wa hatua unaoweza kugunduliwa na uchunguzi wa elektroniki wa seli za misuli ya kibinadamu ya CC ya seli (Kristo na al., 1993). Ikiwa hii ni halali pia kwa seli kwenye vivo, inahitaji njia mbadala ya uenezaji wa msukumo. Vipimo vinaweza kutoa utaratibu kama huo.

Kama ilivyoelezwa na Kristo (2000), ubadilishaji wa ishara katika misuli laini ya kishirika ni tukio la mtandao kuliko uanzishaji rahisi wa jasusi la kisaikolojia au njia katika myocyte ya mtu binafsi. Vipimo vinaweza kuchangia muundo wa sauti laini ya misuli na, kwa hivyo, uwezo wa erectile, na mawasiliano ya baina ya njia kwa njia ya pengo inaweza kutoa shirika kwa "sababu kuu ya usalama" au uwezo wa uwepo wa plastiki / kukabiliana na majibu ya erectile.

Uratibu wa shughuli kati ya seli laini za ushirika ni sharti muhimu kwa kazi ya kawaida ya erectile. Mfumo wa neva wa uhuru huchukua jukumu muhimu katika mchakato huu kwa kusambaza pembejeo zenye nguvu zaidi za uume kwenye uume. Kwa mfano, shughuli za sehemu mbali mbali za mfumo wa neva wa kutofautisha hutofautiana sana wakati wa kuunda, kugundua, na unyevu (Becker et al., 2000). Jukumu la mfumo wa neva wa uhuru katika kazi ya kawaida ya penile lazima iwe na uratibu; kiwango cha kurusha kwa mfumo wa neva wa uhuru, kufurahisha kwa myocyte, michakato ya upitishaji wa ishara, na kiwango cha mawasiliano ya seli-hadi-kiini kati ya seli laini za misuli za ushirika lazima ziunganishwe kwa umakini kuhakikisha kazi ya kawaida ya erectile.

1. BK_Ca Kituo.

BK_Ca kituo kimekuwa na sifa nzuri kwa misuli laini ya kibinadamu na panya ya ushirika (Wang et al., 2000; Archer, 2002). BK_Ca Njia zinaundwa na vitengo viwili: subunit ya pore-kutengeneza na transmembrane β-subunit. BK_Ca MRNA na protini za mchezaji zimegunduliwa katika tishu za viungo vya binadamu vilivyotengwa vilivyotengwa na viungo vya mifupa ya laini (Kristo na al., 1999). Sanjari na uchunguzi kama huo, mwenendo wa kituo kimoja (≈180 pS), mikondo ya seli nzima, na voltage na unyeti wa kalsiamu wa K_Ca chaneli zinafanana sana wakati wa kulinganisha data iliyokusanywa na mbinu za kambi ya kufunga juu ya laini mpya za ushirika laini za misuli dhidi ya majaribio sawa juu ya seli za mpelelezi wa muda mfupi wa wachunguzi wa kikundi kilicho na imani (Fan et al., 1995; Lee na al., 1999a,b).

BK_Ca chaneli inaonekana kama sehemu muhimu ya kuunganika katika kurekebisha kiwango cha uboreshaji laini wa misuli ya ushirika. Shughuli ya kituo hiki inaongezeka baada ya uanzishaji wa seli ya njia ya CAMP na 8-bromo-cAMP au PGE₁ (Lee na al., 1999a) au njia ya cGMP na 8-bromo-cGMP (Wang et al., 2000). Inaonekana wazi kuwa njia mbili za kisaikolojia zinazohusika zaidi za kisaikolojia zinafanya muundo wa laini ya laini ya misuli (yaani, kufurahi kupumzika), angalau kwa sehemu, kupitia uanzishaji wa BK_Ca subtype ya kituo. Hyperpolarization inayosababisha, inaunganishwa na kupungua kwa flux ya kalsiamu ya transmembrane kupitia aina ya VDCC na, hatimaye, kupumzika kwa misuli laini.

Jukumu la kazi la vituo vya BK katika CC lilichunguzwa na Werner et al. (2005), kwa kutumia panya wa nje ya kukosa Kislogi jeni (Kislogi(- / -)) kuwajibika kwa subunit ya uporaji wa kituo cha BK. Vipande vya CCSM kutoka Kislogi(- / -) panya alionyesha kuongezeka mara nne kwa contractions ya phasic, mbele ya phenylephrine. Mapumziko yaliyosababishwa na neva ya kupigwa kwa waya yaliyopunguzwa yalipunguzwa na 50%, wote kwa vipande kutoka Kislogi(- / -) panya na kwa kuzuia vituo vya BK na iberiotoxin kwenye Kislogi+ / + viboko. Sanjari na matokeo ya vitro, shinikizo la ndani ya vivo lilionyeshwa oscillations in Kislogi(- / -) panya, lakini sio ndani Kislogi+ / + panya. Kwa kuongeza, shinikizo la intracavernosal huongezeka kwa msukumo wa neva, katika vivo, ilipunguzwa na 22% katika Kislogi(- / -) panya. Matokeo haya yanaonyesha kuwa kituo cha BK kina jukumu muhimu katika kazi ya erectile, na upotezaji wa kituo cha BK husababisha utumbo wa erectile. Kuunga mkono maoni haya, sindano ya ndani ya cDNA ya kuingiza chaneli ya BK ya binadamu ilisababisha mabadiliko ya dysfunction katika panya wa zamani au ugonjwa wa sukari na katika nyani za atherosselotic (Kristo na al., 1998; Kristo na al., 2004, 2009). Masomo haya yanaunga mkono wazo kwamba kuinua BK_Ca-Channel expression inaweza kurejesha kazi ya erectile baada ya kushuka kwa umri- au magonjwa yanayosababisha. Ufunguzi wa BK_Ca vituo itakuwa njia mbadala ya kurejesha kazi ya kutosha ya erectile (kwa mfano, Mvulana na al., 2004). Kun et al. (2009) iligundua kuwa NS11021 (1- (3,5-Bis trifluoromethyl- phenyl) -3- [4-bromo-2- (1H-tetrazol-5-yl) -phenyl] -thiourea), mtangazaji wa riwaya wa BK_Ca vituo vilisababisha kupumzika kwa mishipa yote ya ndani na vibanzi vya CC hasa kupitia ufunguzi wa BK_Ca vituo. Ilikuwa pia na ufanisi katika kuwezesha majibu ya erectile katika panya ambazo hazijatumiwa. Matokeo haya yanaonyesha uwezekano wa matumizi ya BK_Ca openers katika matibabu ya ED. Walakini, hadi sasa hakuna matokeo ya kliniki yaliyofanikiwa yamechapishwa.

2. K_ATP Kituo.

Magoti ya Magharibi kwenye vipande vya tishu pekee, na immunocytochemistry ya seli zilizopandwa kwa seli za misuli, kutumia antibodies kwa K_ATP channel, wameandika uwepo wa K_ATP protini ya channel (Kristo na al., 1999). K_ATP Vituo hufikiriwa kuwa na protini mbili: (1) uvumbuzi wa ndani wa K + kituo (Kir; inafanya kazi kama pore ya kituo) na (2) receptor ya sulfonylurea (SUR). Katika misuli laini ya kibinadamu ya K_ATP kituo kinaundwa na heteromultimers ya Kir6.1 na Kir6.2 (Insuk et al., 2003). Majaribio juu ya seli za laini laini za ushirika zimeorodhesha uwepo wa tofauti mbili nyepesi za ATP⁺ mizunguko katika seli zilizopandwa na vilivyopandishwa na viungo vya binadamu vya laini ya misuli (Lee na al., 1999a). Sanjari na uchunguzi katika ngazi moja ya kituo, masomo yote ya kiini cha kiini kiligundua ongezeko kubwa, nyeti la glibenclamide, kuongezeka kwa seli nzima nje K⁺ mikondo mbele ya moduli za K channel levcromakalim (tazama Lee na al., 1999a). Takwimu hizi, zinazotoka kwenye Masi, kupitia viwango vya tishu na vilivyojaa, zinaweka wazi uwepo na umuhimu wa kisaikolojia wa K_ATP njia ndogo ya mabadiliko ya sauti ya laini ya misuli ya kibinadamu. Tafiti kadhaa zimeorodhesha kuwa wasanidi wa kituo cha K, waanzishaji wazito wa K_ATP chapa, inapea utulivu wa kutegemea mkusanyiko wa misuli ya laini ya kibinadamu ya ushirika (Andersson, 1992, 2001). Ingawa uanzishaji wa K_ATP Channel imependekezwa kuhusika katika hatua ya yohimbine (Freitas et al., 2009), phentolamine (Silva et al., 2005) na testosterone (Yildiz et al., 2009) kwenye tishu za ovyo, umuhimu wa mchango huu kwa athari za jumla za mawakala hawa kwenye mifumo ya erectile haujaanzishwa.

3. Njia za Kalsiamu.

Usambazaji wa Ca²⁺ ioni kwenye membrane ya laini ya seli ya CC inahakikisha ufunguzi wa Ca²⁺ njia zitasababisha utaftaji wa Ca²⁺ ions ndani ya seli laini ya misuli ya CC chini gradient yao ya elektroni. Harakati ya malipo chanya ndani ya seli laini ya misuli ina athari ya kinyume ya harakati ya K⁺ nje ya seli, na kwa hivyo, itasababisha kushuka kwa thamani. Tafiti kadhaa zimeonyesha umuhimu wa kuendelea kwa transmembrane Ca²⁺ utitiri wa njia ya L-voltageVDCCs hadi usanifu endelevu wa misuli laini ya CC ya binadamu (Andersson, 2001). Inaonekana kuna ripoti moja iliyochapishwa ya ndani ya Ca²⁺ mikondo katika CC laini misuli kwa kutumia njia moja kwa moja kambi (Noack na Noack, 1997). Walakini, data kubwa zaidi ya kiufundi kuhusu jukumu la Ca²⁺ Vituo vya kugeuza laini ya laini ya misuli ya CC imeanzishwa kwa kutumia microscopy ya kufikiria ya dijiti za Fura-2 zilizopakia seli za misuli laini ya CC. Masomo haya yametoa ushahidi dhabiti kwa uwepo na umuhimu wa kisaikolojia wa transmembrane Ca²⁺ flux kupitia L-aina ya kalisi inayotegemea voltage ya aina ya L kwa kukabiliana na uanzishaji wa rununu kwa mfano, ET-1 (ET_{A / B} receptor subtype) na phenylephrine (α₁-adrenergic receptor subtype) (Kristo na al., 1992b; Zhao na Kristo, 1995; Staerman et al., 1997). Nifedipine nyeti Ca²⁺ mikondo imerekodiwa kutoka kwa seli za misuli laini ya sungura CC (Craven et al., 2004), kupendekeza kwamba seli za mtu binafsi zinaweza kuwa na uwezo wa kutoa uwezo wa kuchukua hatua kwa ufunguzi wa aina ya L-Ca²⁺ vituo.

Ukweli wa kwamba vizuizi vya njia za kalsiamu zenye aina ya L-voltage huzuia mikataba ya kujipanga katika sehemu za pekee za CC ni sawa na wazo kwamba Ca²⁺ kufurika kupitia njia hii ni muhimu kwa kizazi cha sauti. Walakini, uwezo wa binadamu, sungura na panya CC kukuza contractions ya phasic na shughuli za umeme wa phasic (kwa mfano, Hashitani et al., 2005), inaonyesha kwamba mpango wa ndani wa Ca²⁺ viwango ni oscillatory. Hii ilithibitishwa katika utafiti wa Sergeant et al. (2009) ambayo kujitolea Ca²⁺ mawimbi yalionyeshwa kuzalishwa katika seli laini za misuli ya CC na vipande vya ndani vya tishu za CC, ambapo kupasuka kwa Ca²⁺ ishara zinaweza kuonekana kusababisha mambo ya phasic na tonic ya contraction. Shughuli hii ya "pacemaker" inaweza kuwa ya umuhimu wa msingi kwa kazi ya kawaida ya CC, kwani ilionyeshwa kuhusishwa na usumbufu wa tishu na inazuiliwa na njia ya NO / cGMP.

McCloskey et al. (2009) alisoma VDCC katika myocyte za sungura CC zilizotawanywa kwa nguvu ya urekodi wa bandia na njia ya siri ya Ca²⁺ kufikiria. Waligundua kwamba myocyte za pekee zilitengeneza VDCC zenye nguvu ambazo zinaweza kutengwa kwa sehemu mbili, moja aina ya L-Ca²⁺ya sasa, na nyingine ya aina ya aina ya sasa. Kubadilisha-L-sasa kuwezesha Ca²⁺ matukio ndani ya Ca²⁺ mawimbi, ilhali T-sasa ilionekana kucheza sehemu ndogo katika mchakato huu. Matokeo haya yanathibitisha yale ya Zeng et al. (2005) kuonyesha kwamba seli za CC za binadamu zinaonyesha aina ya T (α2G) Ca²⁺ njia ambazo zinahusika katika kudumisha [Ca²⁺] homeostasis.

4. Chloride Channels.

Mchango wa njia / mikondo ya kloridi kwa mabadiliko ya sauti ya laini ya kibinadamu ya watu haeleweki zaidi kuliko ile ya njia zingine za ion. Masomo ya Cl iliyoamilishwa na kalsiamu^- (Cl_Ca) kazi katika misuli laini ya CC imeonyesha njia hizi kuhusika katika matengenezo ya sauti ya wachagha na mwitikio wa uzazi wa mpango kwa Noradrenaline na agonists wengine (Fan et al., 1999; Karkanis et al., 2003; Craven et al., 2004; Williams na Sims., 2007; Chu na Adaikan, 2008; Chung et al., 2009b). Karkanis et al. (2003) ilionesha Cl ya kalisi ya kusisimua_Ca ya sasa katika myocyte zote za kibinadamu na panya. Hii ya sasa iliamilishwa na Ca iliyochochea agonist²⁺ kutolewa kutoka kwa maduka na pia hufanyika kama mikondo ya muda mfupi, ambayo husababishwa na Ca²⁺ cheche. Cl_Ca Vizuizi vya vituo viliimarisha na kuongeza muda wa kuongezeka kwa shinikizo baada ya kuchochea mishipa ya fahamu, kuonyesha kwamba Cl^- sasa inachangia udhibiti wa shinikizo la intracavernosal. Craven et al. (2004) ilipendekeza kwamba Ca²⁺ Cl iliyoamilishwa^- mikondo iliyo chini ya sauti ya kufilisika katika CC, na muundo wa utaratibu huu kwa njia ya NO-cGMP ni muhimu wakati wa ujenzi wa penile. Kwa kuunga mkono uchunguzi huu, Williams na Sims (2007) ilionyesha kuwa Ca²⁺ cheche katika CC zinaibuka kutoka Ca²⁺ kutolewa kwa njia ya receptors za ryanodine na kutoa Cl_Ca sasa. Pia zilionyesha udhibiti wa kisaikolojia ya mzunguko wa cheche na kushuka kwa joto kama matokeo ya Ca inayotegemea voltage²⁺ kuingia. Matokeo haya yalithibitishwa na Sergeant et al. et al. (2009), akifafanua kuwa kila moja ya Ca²⁺ mawimbi ilihusishwa na mfano wa ndani wa Ca^{2 + -}Cl iliyoamilishwa^- mikondo iliyoundwa na seli hizi. Mawimbi yalitegemeana na reticulum ya sarcoplasmic²⁺ duka, kwa sababu ilizuiwa na asidi ya cyclopiazonic na mawakala ambao huingilia receptors za ryanodine na IP₃-a kumbukumbu Ca²⁺ kutolewa. Chu na Adaikan (2008) alisisitiza umuhimu wa Cl^- mikondo kama utaratibu katika utunzaji wa sauti ya CC inayozalishwa na adrenergic na wakala wa eneo tofauti wa asili katika vipande vya CC ya sungura. Walipendekeza kwamba mabadiliko ya Cl^-1 ya sasa inaweza kuwa njia ya kuvutia na madhubuti ya kudhibiti uundaji wa penile. Katika panya, Chung et al. (2009b) ilifanya uchunguzi katika vivo ya jukumu la kazi ya chloride katika kudhibiti shughuli za erectile na kuhitimisha kuwa njia za kloridi zinaweza kuchukua jukumu muhimu katika udhibiti wa sauti ya CC.

1. Tofauti.

Kwa ujumla, laini ya misuli contraction inadhibitiwa na Ca²⁺ na njia za kuashiria njia za Rho kinase (Berridge, 2008). Mabadiliko katika sarcoplasmic Ca²⁺ ukolezi, na hivyo katika hali ya mikataba ya seli ya misuli ya laini, inaweza kutokea au bila mabadiliko katika uwezo wa membrane (Somlyo na Somlyo, 1994, 2000; Futa et al., 1997; Berridge, 2008) (Mtini. 6). Uwezekano wa hatua au mabadiliko ya kudumu katika membrane ya kupumzika hupunguza uwezo wa utando, hivyo kufungua voltage-gated L-aina Ca²⁺ vituo (Kuriyama na al., 1998). Hivyo, Ca²⁺ huingia kwenye kejeli inayoendeshwa na gradient ya mkusanyiko na kuchochea contraction. Njia za Membrane zaidi ya Ca²⁺ vituo vinaweza pia kuleta mabadiliko katika uwezo wa membrane. Ufunguzi wa K⁺ njia zinaweza kutoa hyperpolarization ya membrane ya seli. Hyperpolarization hii inactivates njia L-aina ya kalsiamu, kusababisha Ca kupungua²⁺ kuingilia na kufufua misuli ya laini.

   

Tazama toleo kubwa:   

• Katika ukurasa huu
• Katika dirisha jipya

Mtini. 6.   

Njia za uanzishaji katika misuli laini ya penile. Kulingana na Berridge (2008), kwa mfano, noradrenaline ina hatua mbili kuu. Inazalisha IP₃, ambayo inafanya kazi cytosolic Ca²⁺ oscillator. Pia inaamsha njia ya kuashiria ya Rho / Rho kinase ili kuongeza Ca²⁺ unyeti wa mashine ya contractile. Kwa kuongeza, Ca²⁺ vipindi kuamsha Ca²⁺Vituo vya kloridi nyeti ambazo husababisha utengamano wa membrane ili kuamsha vituo vinavyoendesha voltage. Hii inaanzisha Ca²⁺ Module ya oscillator na pia hutengeneza mtiririko wa sasa wa kuingiza shughuli za seli za karibu kujibu jinsi njia hizi za seli za corpora cavernosa zinavyoungana kwa karibu. A, agonist; R, receptor; PLC, phospholipase C; DAG, diacylglycerol; CPI-17, inhibitor protini-kinase C-potasiamu ya phosheni ya phosheni; SR, reticulum sarcoplasmic; CIC, kutolewa kwa kalsiamu iliyochochewa; RyR, receptor ya ryanodine.

Kulingana na Berridge (2008), mikazo ya kupendeza ya misuli laini ya CC inategemea pacemaker ya endo asili inayoendeshwa na cytosolic Ca²⁺ oscillator ambayo inawajibika kwa kutolewa mara kwa mara kwa Ca²⁺ kutoka sarcoplasmic reticulum (chumba cha ndani cha Ca²⁺ uhifadhi). Mapigo ya mara kwa mara ya Ca²⁺ mara nyingi husababisha utengamano wa membrane; hii sio sehemu ya mfumo wa uanzishaji wa msingi, lakini ina jukumu la pili la kusawazisha na kukuza utaratibu wa kusisimua. Neurotransmitters na homoni hufanya kwa kurekebisha frequency ya oscillator ya cytosolic.

Njia kuu zinazohusika katika vipande vya misuli ya laini, ambazo hazihusishwa na mabadiliko katika uwezo wa membrane, ni kutolewa kwa IP₃ na udhibiti wa Ca²⁺ usikivu. Njia zote zinaweza kuwa muhimu kwa uanzishaji wa misuli laini ya CC. Kuhusiana na utapeli wa phosphatidylinositol muhimu ya kisaikolojia, agonists nyingi (kwa mfano, α₁-AR agonists, ACh, angiotensins, vasopressin) hufunga kwa vifaa maalum vya membrane-vilivyofungwa ambavyo vinajumuishwa na phosopholipase maalum ya phospholipase C kupitia proteni zinazofunga GTP. Phospholipase C kisha hydrolyzes phosphatidylinositol 4,5-biphosphate hadi 1,2-diacylglycerol (hii inamsha PKC) na IP₃. IP ya maji ya mumunyifu₃ inafunga kwa receptor yake maalum juu ya membrane ya reticulum sarcoplasmic, na hivyo kufungua Ca hii²⁺ chaneli. Kwa sababu Ca²⁺mkusanyiko katika sarcoplasmic reticulum ni takriban 1 mM, Ca²⁺ Kwa hivyo inaendeshwa kwa ugomvi na gradient ya mkusanyiko, kusababisha uchukuaji laini wa misuli. Kuongezeka kwa sarcoplasmic Ca²⁺ ukolezi inaweza kuamsha Ca tofauti²⁺ toleo la kutolewa la sarcoplasmic reticulum (yaani, njia ya kuendeshwa kwa ryanodine), na kusababisha kuongezeka zaidi kwa Ca²⁺mkusanyiko wa mshtuko (Somlyo na Somlyo, 1994, 2000; Karaki et al., 1997).

Kama ilivyo katika misuli iliyopigwa, kiasi cha Ca ya intracellular ya bure²⁺ ni ufunguo wa udhibiti wa tone la misuli laini. Katika hali ya kupumzika, kiwango cha sarcoplasmic bure Ca²⁺ ni kiasi cha takriban ≈100 nM, wakati katika giligili ya nje, kiwango cha Ca²⁺ iko katika safu ya 1.5 hadi 2 mM. Kiini-membrane Ca²⁺ pampu na Na⁺/ Ca²⁺ exchanger kudumisha hii gradient 10,000-mara. Kuchochea kwa neuroni au homoni kunaweza kufungua Ca²⁺ vituo, na kusababisha Ca²⁺ kuingia sarcoplasm chini gradient yake ya mkusanyiko. Ongezeko badala ya wastani katika kiwango cha bure cha sarcoplasmic Ca²⁺ kwa sababu ya 3 hadi 5 hadi 550 hadi 700 nM kisha husababisha phosphorylation ya myosin na contraction ya misuli laini inayofuata.

Katika seli ya misuli ya laini, Ca²⁺ inafungwa kwa utulivuodulin, ambayo ni tofauti na misuli ya stri, ambapo ndani ya Ca²⁺ inafungamana na troponin nyembamba-ya protini inayohusianaChacko na Longhurst, 1994; Karaki et al., 1997). Ca²⁺Ugumu wa -calmodulin huamsha myosin mwanga-mnyororo kinase (MLCK) kwa kushirikiana na subunit ya kichocheo cha enzyme. MLCK inayofanya kazi huchochea fosforasi ya msururu wa udhibiti wa mnyororo wa mwanga wa myosin (MLC)₂₀). Phosphorylated MLC₂₀ hufanya myosin ATPase, na hivyo kuchochea baiskeli ya vichwa vya myosin (madaraja ya msalaba) pamoja na filaments ya actin, na kusababisha kupasuka kwa misuli ya laini. Kupungua kwa kiwango cha intraellular ya Ca²⁺ inachochea kujitenga kwa Ca²-calmodulin MLCK ngumu, kusababisha kupungua kwa MLC₂₀ na phosphatase ya myosin nyepesi-nyepesi na katika kupumzika kwa misuli laini (Somlyo na Somlyo, 1994, 2000; Karaki et al., 1997; Hirano, 2007).

Katika misuli laini ya CC, ambayo ni tofauti na misuli laini hutumia wakati wake mwingi katika hali ya mkataba, muundo wa isosorm ya jumla iligunduliwa ambayo ilikuwa ya kati kati ya aorta na misuli laini ya kibofu cha mkojo, ambayo kwa ujumla huonyesha sifa za tabia kama za tonic na phasic. (DiSanto et al., 1998; Berridge, 2008). Myosin laini ya misuli inaundwa na jozi ya minyororo nzito ya myosin na jozi mbili za minyororo ya taa ya myosin (MLC17 na MLC20) ambayo imefungamana sana. Imeonyeshwa kuwa myosin mnyororo wa pre-mRNA umetawaliwa ili kutoa isoforms inayojulikana kama SM-A na SM-B. Isoform ya SM-B hupatikana mara nyingi katika SM ambazo zinaonyesha asili ya uzazi zaidi ya kisaikolojia (kwa mfano, kibofu cha mkojo), wakati isoform ya SM-A hupatikana katika aina ya aina ya aina ya tonic (kwa mfano, aorta). DiSanto et al. (1998) umeonyesha kuwa misuli laini ya CC inayo muundo wa myosin isoform kati ya kibofu cha mkojo na aortic SM. Zhang et al. (2009b) ilichunguza athari za blebbistatin, molekuli ndogo inayoweza kupenya kiini awali iliripotiwa kama inhibitor iliyochaguliwa ya isoforms ya myosin II. Blebbistatin iliboresha kabisa CC ya kibinadamu iliyodhibitiwa na phenylephrine kwa njia inayotegemea kipimo. Ziada kubwa ya ICP na ICP / shinikizo ya kawaida iliongezeka kwa sindano za kibinafsi za sindano. Matokeo haya ya Zhang et al., (2009b) Alipendekeza jukumu muhimu kwa vifaa vya laini ya mpango wa uzazi katika mfumo wa Masi ya uundaji na alipendekeza uwezekano wa kumfunga blbbistatin katika myosin II kama matibabu ya matibabu kwa ED kwa kulenga njia za uzazi wa mpango za SM.

Katika misuli ya laini, nguvu / Ca²⁺ uwiano ni wa kutofautiana na inategemea sehemu maalum za utaratibu wa uanzishaji. Kwa mfano, α-AR agonists hushawishi nguvu / Ca²⁺ uwiano kuliko kuongezeka kwa kuharibika kwa uharibifu (yaani, KCl) katika Ca intracellular²⁺, ikipendekeza "Ca²⁺-sensitizing "athari za agonists. Zaidi ya hayo, imeonyeshwa kuwa kwa sarcoplasmic Ca²⁺ kiwango, kupungua kwa nguvu ("Ca²⁺-desensitization ”) inaweza kuzingatiwa. Imekubaliwa kwa ujumla kuwa mchezaji muhimu katika "uhamishaji wa kalsiamu" ni MLC₂₀ utaratibu tegemeo wa phosphorylation. Kwa hivyo usawa kati ya njia zinazoongoza kuongezeka kwa MLC₂₀ phosphorylation na zile zinazoongoza kwa kupungua kwa MLC₂₀ phosphorylation huamua kiwango cha "uhamishaji wa kalsiamu" (Hirano, 2007).

2. Kupumzika.

Kama ilivyo kwa misuli mingine laini, kupumzika kwa misuli laini ya CC kunapatanishwa kupitia mifumo ya ndani ya cyclic ya nukta / protini ya kinase ya mjumbe. Kupitia receptors maalum, agonists kuamsha utando-amefungwa cymbase adenylyl, ambayo hutoa cAMP. cAMP kisha inamsha kinase proteni kinase A (cAK) na, kwa kiwango kidogo, cGK. ANF ​​hufanya vitendo kupitia pGC (Lucas et al., 2000), wakati HAKUNA kinachichochea sGC; zote hutoa CGMP, ambayo inafanya mfuatano wa cGKI na, kwa kiwango kidogo, cAK. CGKI iliyoamilishwa na phosphorylate phospholamban, protini ambayo kawaida huzuia Ca²⁺ pampu ndani ya utando wa reticulum ya sarcoplasmic. Ca²⁺ pampu ni kisha kuanzishwa na, kwa hiyo, kiwango cha bure cytoplasmic Ca²⁺ hupunguzwa, na kusababisha kupumzika kwa misuli laini. Vivyo hivyo, protini kinases inaweza kuamsha membrane ya seli²⁺ pampu, na kusababisha Caa sarcoplasmic iliyopungua²⁺ mkusanyiko na kufurahi baadae (Somlyo na Somlyo, 1994, 2000; Karaki et al., 1997; Berridge, 2008). Hashitani et al. (2002) Alipendekeza kwamba kupungua kwa unyeti wa protini za uzazi kwa Ca²⁺ Inaweza kuwa njia muhimu ya kupumzika kwa BURE-ikiwa ndani ya misuli laini ya CC. Katika misuli laini ya CC kutoka kwa nguruwe ya Guinea, waligundua kuwa katika matayarisho ya NA yaliyodhibitiwa, NO wafadhili SIN-1 walizuia 80% ya mpango huo na kupungua [Ca²⁺]_i na 20%. Kwa kulinganisha, nifedipine ya kalsiamu, imepunguzwa [Ca²⁺]_i na 80%, wakati kiwango cha contraction kilipunguzwa na 20% tu. Katika maandalizi ya juu ya potasiamu, SIN-1 ilizuia 80% ya contraction na kupunguzwa [Ca²⁺]_i na% 20.

1. Dysfunction Endothelial.

Kukosekana kwa nguvu ya endothelial inaweza kuwa sababu kuu ya ED inayohusiana na sababu nyingi za hatari, kama shinikizo la damu, ugonjwa wa dyslipidemia, ugonjwa wa sukari, unyogovu, unene, sigara ya sigara, na dalili ya metaboli. Kwa sababu dysfunction ya mfumo wa endothelial inaweza kujidhihirisha mapema mapema kwenye penothelium ya penile, uwezekano wa kutokea kuwa Ed inaweza kuwa kiashiria cha ugonjwa wa CV (Jackson et al., 2010; Shin et al., 2011).

2. Kuzaa.

Uzee ni jambo muhimu la hatari kwa ED, na imekisiwa kuwa 55% ya wanaume wana ED katika umri wa 75 (Melman na Gingell, 1999; Johannes et al., 2000). Ingawa ED inayohusiana na uzee inahusishwa kwa kiasi kikubwa na kuongezeka kwa mfadhaiko wa oksidi na dysfunction ya endothelial katika uume, mifumo ya Masi inayoathiri athari hii haijaelezewa kabisa. Kuzeeka kwa wanadamu pia kunahusishwa na mabadiliko kadhaa katika muundo na utendaji wa sehemu za nyuma, sehemu yao inahusiana na kupungua kwa viwango vya kuzunguka kwa sabuni (yaani, testosterone na estradiol) (Buvat et al., 2010). Mabadiliko kama haya yanaweza kuwajibika kwa ukosefu wa ufanisi wa matibabu ya ED. Kuna ushahidi wa kuhusika kwa mfumo wa NO / cGMP. Kwa hivyo, Garban et al. (1995) iligundua kuwa shughuli ya NOS mumunyifu ilipungua sana katika tishu za penile kutoka panya za senescent. Maneno ya chini ya NOS mRNA yalipatikana kwenye panya za zamani kuliko kwenye panya vijana (Dahiya et al., 1997). Katika mfano mwingine wa panya wa kuzeeka, idadi ya nyuzi za nyuzi za NOS katika uume zimepungua kwa kiasi kikubwa, na majibu ya erectile kwa kusisimua kati na ya pembeni ilipungua (Vimumunyishaji na al., 1997). Katika sungura wa uzee, mapumziko ya kutegemea-endothelium-tegemezi ya CC yalipatikana; Walakini, ENOS ilikuwa imesimamiwa katika misuli ya endothelium na misuli laini ya kampuni (Haas et al., 1998). Johnson et al. (2011) imegundulika ikiwa utaftaji wa eNOS kwenye uume wa panya wa zamani ni utaratibu wa kuchangia. Matokeo yao yalionyesha kuwa kuzeeka kunasababisha eNOS kutumbukika kwenye uume, na kusababisha msongo wa oxidative na ED.

3. Kisukari Mellitus.

Ugonjwa wa kisukari ni hatari kubwa kwa maendeleo ya ED (Saenz de Tejada na Goldstein, 1988; Melman na Gingell, 1999; Johannes et al., 2000; Saigal et al., 2006; Chitaley et al., 2009). Kulingana na Utafiti wa uzee wa Wanaume wa Massachusetts, wanaume wenye ugonjwa wa kisukari wana kiwango cha 28% cha ED ukilinganisha na 9.6% kwa idadi ya watu wote (Feldman et al., 1994). Wanaume walio na ugonjwa wa kisukari wana hatari ya kuishi 75% ya kuwa na ED na wana mwanzo wa ED ukilinganisha na nondiabetes ((Saigal et al., 2006). Vitu vingi vinaweza kuchangia ED-inayosababishwa na ugonjwa wa sukari. Athari za kimfumo za hyperglycemia na hypogonadism huchangia ukuaji wa utiaji msukumo wa vasodilatory, laini ya seli ya misuli, na shida ya veno-occlusive (Hidalgo-Tamola na Chitaley, 2009; Malavige na Levy, 2009). Katika CC ya pekee kutoka kwa wagonjwa walio na ugonjwa wa kisukari na ED, kupumzika na tegemezi za endothelium hutegemewa (Saenz de Tejada et al., 1989); hii pia ilipatikana katika sungura ambamo ugonjwa wa sukari ulichochewa na alloxan (Azadzoi na Saenz de Tejada, 1992). Shughuli na yaliyomo ya penile NOS yalipunguzwa katika mifano ya panya ya aina zote mbili za kisukari cha II na II na ED (Vernet et al., 1995). Walakini, katika panya na ugonjwa wa sukari unaosababishwa na ugonjwa wa sukari, NOS binding iliongezeka (Sullivan et al., 1996), na shughuli ya NOS kwenye tishu za penile ilikuwa kubwa sana kuliko kwenye panya za kudhibiti, licha ya uharibifu mkubwa wa tabia ya kupandana na dalili za kasoro dhaifu ya erectile (Elabbady et al., 1995). Kwa wanadamu, ED ya kisukari ilipendekezwa kuwa inahusiana na athari za bidhaa za mwisho za glycation kwenye malezi ya NO (Seftel et al., 1997). Uwezo wa tishu za kisukari kubadili l-arginine kwa l-citrulline kupitia NOS ilionyeshwa kupunguzwa, na ikapendekezwa kuwa msemo ulioongezeka wa arginase II katika tishu za CC za kisukari zinaweza kuchangia kwa ED inayohusiana na ugonjwa huu (Bivalacqua et al., 2001b). Kuunga mkono maoni haya, kufutwa kwa saridi ya II ilionyeshwa ili kuboresha utulivu wa CC katika panya na ugonjwa wa kisukari wa aina ya I (Toque et al., 2011).

4. Atherosclerosis.

Atherossteosis ni sababu kubwa za hatari zinazohusika katika maendeleo ya vasculogenic ED. Kuna ushahidi wa kiunga kikali kati ya ED na atherossteosis (Maas et al., 2002; Grover et al., 2006; Jackson et al., 2006, 2010). Ed na atherosclerosis hushiriki sababu sawa za hatari, na hali zote mbili zinaonyeshwa na ugonjwa wa kutokomeza ugonjwa wa endothelial na kuharibika HAPANA bioavailability. Takwimu za hivi karibuni zinaonyesha kuwa ED inaweza kutumika kama alama ya sentinel ambayo hutangulia utambuzi wa kliniki wa ugonjwa wa mishipa ya atherosclerotic (Montorsi et al., 2003; Gazzaruso et al., 2008). ED ni mtabiri wa kujitegemea wa hafla mbaya za CV; wanaume wengi wanapata dalili za miaka ya ED kabla ya utambuzi wao wa kwanza wa ugonjwa wa CV. Katika mfano wa sungura wa atherosulinotic ED (Azadzoi na Goldstein, 1992; Azadzoi et al., 1996), ilionyeshwa kuwa ischemia sugu ya chafu isiyoharibika sio tegemezi la endothelium tu lakini pia neurogenic CC ya kupumzika na shughuli za NOS (Azadzoi et al., 1998). Kulikuwa na pia kuongezeka kwa pato la eicosanoids katika CC. lUsimamizi -Arginine ulishindwa kuboresha utulivu wa CC, ambao ulipendekezwa kuwa ni kwa sababu ya uharibifu wa shughuli za NOS na kupunguzwa kwa muundo wa NO.

5. Hypercholesterolemia.

Hypercholesterolemia pia ilipatikana ili kupunguza utulivu wa upatanishi wa endothelium wa laini ya sungura CC (Azadzoi na Saenz de Tejada, 1991; Azadzoi et al., 1998). Hypercholesterolemia haikuathiri shughuli za NOS, lakini shida ya tegemezi ya endothelium lakini sio neurogenic ya tishu za CC za sungura. Kwa sababu kupumzika kwa kutegemea endothelium kuliboreshwa baada ya matibabu na lKwa kweli, ilidhaniwa kwamba kulikuwa na upungufu wa NO kwa sababu ya ukosefu wa upatikanaji wa l-arginine katika wanyama wa hypercholesterolemic (Azadzoi na Saenz de Tejada, 1991; Azadzoi et al., 1998).

6. Kuvuta sigara.

Uvutaji sigara ni hatari kubwa katika maendeleo ya dysfunction ya erectile (Mannino et al., 1994; Gades et al., 2005; Shiri et al., 2005; Tostes et al., 2008). Uchunguzi wa kliniki na wa kimsingi wa sayansi hutoa uthibitisho dhabiti wa moja kwa moja kwamba uvutaji sigara huweza kuathiri kutengenezea kwa kuharibika kwa kupumzika kwa laini ya misuli ya endothelium au haswa kwa kuathiri uzalishaji NO kupitia kizazi cha ROS kilichoongezeka. Ikiwa nikotini au bidhaa zingine za moshi wa sigara zinaonyesha athari zote zinazohusiana na uharibifu wa mishipa bado haijulikani (Tostes et al., 2008).

7. Prostatectomy ya Radical.

Licha ya maendeleo katika mbinu ya upasuaji, ED baada ya ugonjwa wa kuhara, ambayo bado ni matibabu ya kawaida kwa wanaume walio na saratani ya kibofu ya kibofu ya ndani, ni shida ya kawaida. Hii inahusishwa na uharibifu wa neva wa muda mfupi wa fahamu inayosababishwa na ugonjwa wa kupungua kwa damu, upungufu wa misuli laini, ugonjwa wa fibrosis, na ugonjwa wa dysfunction ya veno-occlusive (Magheli na Burnett, 2009).

1. Inhibitors ya Phosphodiesterase.

Miongozo ya matibabu ya sasa ya ED inapendekeza inhibitors za PDE5 kama matibabu ya safu ya kwanza (Hatzimouratidis et al., 2010). Vizuizi vyote vya "kuu" vya PDE5, sildenafil, tadalafil, na vardenafil, vimepimwa kama ufanisi na salama (Hatzimouratidis na Hatzichristou, 2008; Eardley et al., 2010). Kiwango cha ufanisi wa dawa hizi ni takriban 60 hadi 70% lakini ni chini sana katika idadi ya wagonjwa, kama wale walio na uharibifu mkubwa wa neva, ED baada ya prostatectomy kali, ugonjwa wa sukari, au ugonjwa kali wa mishipa (Hatzimouratidis na Hatzichristou, 2008). Chaguo la kizuizi cha PDE5 inategemea mambo kadhaa, pamoja na mzunguko wa tendo la ndoa na uzoefu wa kibinafsi wa mgonjwa na wakala (Mirone et al., 2009).

Vizuizi vya PDE5 hapo awali vilianzishwa kama matibabu ya mahitaji; Walakini, tadalafil pia imeidhinishwa kwa matumizi endelevu, ya kila siku katika kipimo cha 2.5- na 5-mg. Vitendo vya PDE5 inhibitors mara nyingi huelezewa kwa suala la kuchagua (PDE5 dhidi ya PDE zingine) na potency (mkusanyiko unahitajika kwa athari). Uteuzi wa kizuizi cha PDE5 ni jambo la msingi kuamua muundo wake wa athari mbaya na inaweza kutofautiana kati ya mawakala (Meza 1). Sildenafil na vardenafil huingiliana kidogo na PDE6. Kwa sababu PDE6 inatawala kwenye retina, hii inaweza kuelezea malalamiko ya wagonjwa wengine kwamba sildenafil au vardenafil inaweza kusababisha usumbufu wa kuona (<2% ya wagonjwa). Tadalafil kwa kiwango fulani huathiriana na PDE11 (kwa mfano, moyo, majaribio, na tezi ya nje), lakini matokeo ya athari hii hayajulikani.

Sifa ya kawaida ya maduka ya dawa ya vizuizi vya PDE5 [kwa mfano, bioavailability, mkusanyiko wa kiwango cha juu cha plasma (C_max), wakati (T_max) inahitajika kwa ajili ya kufikia C_max, na wakati unaohitajika wa kuondoa nusu ya kizuizi kutoka kwa plasma (t_1/2)] zote zinaathiri ufanisi (Meza 2) (Gupta et al., 2005). Sildenafil, vardenafil, udenafil, na avanafil zinafanana sana T_max, ambayo inatabiri wakati sawa wa mwanzo wa hatua. The t_1/2 maadili ya tadalafil na udenafil ni ya muda mrefu kuliko ile ya vizuizi vingine vya PDE5, ambayo inaweza kusababishwa na kunyonya kwa matumbo polepole na / au polepole kwa dawa hizi na ini, au kwa sababu zingine. Iliyoongezwa t_1/2 ya tadalafil hutoa athari ya matibabu zaidi, na hii inaweza pia kuwa kesi ya udenafil na SLx-2101. The C_max ya vardenafil ni ya chini sana kuliko ile ya sildenafil na tadalafil, labda kulingana na upungufu wa bioavailability (Gupta et al., 2005). Vizuizi vya PDE5 vimeharibiwa kwenye ini, na mwingiliano na ketoconazole, kwa mfano (kuzuia CYP3A4) inaweza kuongeza muda wao wa athari. Muda wa athari ya inhibitor ya PDE5 hauonyeshwa kila wakati katika kuondoa kwake kutoka kwa plasma. Njia za Masi ambazo zinaweza kuchangia hii zimependekezwa (Francis et al., 2008). Kwa hivyo, kunaweza kuwa na kuendelea kwa athari za biochemical baada ya inhibitor kuondolewa kutoka kwa seli (athari ya kumbukumbu). Kwa kuongezea, kwa sababu vizuizi hufunga sana PDE5 kwa mfano, seli za misuli, hii inaweza kurudisha kwa kiasi kikubwa kutoka kwao kwa seli hizi na kuongeza athari zao (Francis et al., 2008).

Matukio mabaya ya kawaida na vizuizi vya PDE ni pamoja na maumivu ya kichwa (10-16%), kuwaka (5-12%), dyspepsia (4-12%), msongamano wa pua (1-10%), na kizunguzungu (2-3%)Hatzimouratidis et al., 2010). Tadalafil inaweza kusababisha maumivu ya nyuma / myalgia katika 6% ya wagonjwa. Matukio mabaya kwa ujumla ni dhaifu katika maumbile na yanajidhibiti na matumizi endelevu, na kiwango cha kuacha kwa sababu ya matukio mabaya ni sawa na ile inayoonekana na placebo. Majaribio ya kliniki na data ya kuchapisha alama ya inhibitors zote za PDE5 zimeonyesha dawa kuwa salama kwa wagonjwa wenye ugonjwa wa CV. Kwa hivyo, hakuna ongezeko la viwango vya ukiukwaji wa myocardial ambavyo vimezingatiwa (Vlachopoulos et al., 2009). Hakuna kizuizi cha PDE kilichoathiri vibaya zoezi la muda au wakati wa ischemia wakati wa upimaji wa mazoezi kwa wanaume walio na angina thabiti. Kwa kweli, wanaweza kuboresha vipimo vya mazoezi. Vizuizi vya PDE5 inaweza kuwa na faida katika ugonjwa wa CV (Takimoto et al., 2005), na sildenafil imepitishwa kwa matibabu ya shinikizo la damu ya mapafu (Galiè et al., 2005).

Nitrate zimepingana kabisa na vizuizi vyote vya PDE kwa sababu ya hypotension isiyotabirika. Muda wa mwingiliano kati ya nitrati za kikaboni na inhibitors za PDE hutofautiana kulingana na inhibitor ya PDE na nitrate. Ikiwa mgonjwa atakua na angina wakati wa kutumia kizuizi cha PDE, mawakala wengine wa antiangina wanaweza kutumika badala ya nitroglycerin au mpaka wakati unaofaa umepita (24 h kwa sildenafil au vardenafil na 48 h kwa tadalafil) (Vlachopoulos et al., 2009).

2. Prostaglandin E₁.

Ingawa inhibitor ya PDE5 inabaki tiba ya kawaida zaidi kwa wanaume walio na dysfunction ya erectile, intraurethral alprostadil inaweza kuwa chaguo busara la matibabu kwa waandishi wa sildenafil (Jaffe na wenzake, 2004), haswa kwa wanaume waliopita nyuma ya radical retropubic prostatectomy (McCullough, 2001; McCullough et al., 2010). Mawakala wa kupenya wanaweza kushughulikiwa kwa msingi wa mucosa ya urethral na inaweza kufyonzwa ndani ya spongiosum ya corpus na kuhamishiwa CC. Kujaza kujaza miili ya choo kupitia mshipa wa dorsal kirefu na matawi yake ya mzunguko yanaonekana kuwa njia inayofaa zaidi ya uhamishaji wa dawa baada ya matumizi ya ndani ya prostaglandin E₁ (Bschleipfer et al., 2004).

PGE₁ (alprostadil) na PGE₁/ mchanganyiko wa prazosin ulionyeshwa kuzalisha erections katika wingi wa wagonjwa wenye sugu ya kawaida ya ED (Peterson et al., 1998). Katika utafiti unaotarajiwa, wa macho nyingi, wa vipofu-viwili, na kudhibitiwa kwa wagonjwa kwenye 68 na wagonjwa wa muda mrefu wa asili ya asili ya kikaboni (Hellstrom et al., 1996), alprostadil iliyosimamiwa kwa muda mfupi ilizalisha upanuzi kamili wa uume katika 75.4%, na 63.6% ya wagonjwa waliripoti kujuana. Athari ya kawaida ya upande ilikuwa maumivu ya penile, uzoefu wa 9.1 hadi 18.3% ya wagonjwa wanaopokea alprostadil. Hakukuwa na sehemu za ujanja. Katika jaribio lingine la vipofu-mara mbili, lililodhibitiwa na placebo juu ya wanaume wa 1511 wenye sugu ya ED kutokana na sababu tofauti za kikaboni, 64.9% ilishirikiana kwa mafanikio wakati wa kuchukua alprostadil ya transurethral ikilinganishwa na 18.6% kwenye placebo (Padma-Nathan et al., 1997). Tena, athari ya kawaida ya maumivu ilikuwa maumivu ya penile kali (10.8%).

Kwa wanaume wanaopata sindano za ndani ni shida, urahisi wa usimamizi wa intraurethral wa alprostadil ni chaguo (Nehra et al., 2002). Kama ilivyotajwa, intraurethral alprostadil pia inaweza kuwa chaguo kwa wanaume ambao wameshapitia radical retropubic prostatectomy (McCullough, 2001; McCullough et al., 2010). Maumivu ya penile bado ni shida kwa wagonjwa wengi.

3. Nitrati za kimwili.

Nitroglycerini na nitrati nyingine za kikaboni huaminika kuwa husababisha kupumzika kwa misuli kwa kuchochea GC iliyoshirika kupitia ukombozi wa enzymatic ya NO (Kujisikia, 1992); kinadharia, hii inaonekana kuwa njia nzuri ya kuboresha uboreshaji kwa wagonjwa walio na ED. Nitrate zote mbili za nitroglycerin na isosorbide zilipatikana ili kupumzika mapumziko ya CC ya binadamu (Heaton, 1989). Uchunguzi kwamba matumizi ya nitroglycerin ya uume inaweza kusababisha uundaji wa kutosha kwa ujinsia (Talley na Crawley, 1985) ilichochea uchunguzi kadhaa juu ya ufanisi wa aina hii ya matibabu ya ED. Pamoja na ufanisi katika wagonjwa walio na ED, walionyesha katika tafiti kadhaa zinazosimamiwa na placebo (Andersson, 2001), athari ya nitroglycerin ya transdermal ni mdogo, na matibabu haya haionekani kuwa mbadala mzuri leo. Kama ilivyoainishwa hapo awali, nitrati za kikaboni zimepandikizwa kwa wanaume wanaochukua inhibitors za PDE5.

4. K⁺-Channel Openers.

K kadhaa⁺Mafunguo ya vituo (pinacidil, cromakalim, lemakalim, na nicorandil) yameonyeshwa kuwa yenye ufanisi katika kusababisha kupumzika kwa tishu za kutengwa za pango kutoka kwa wanyama na mwanadamu na kutoa uundaji wakati wa kuingizwa kwa uti wa mgongo ndani ya nyani na wanadamu (Andersson, 2001). Walakini, minoxidil tu, vasodilator ya arteriolar inayotumika kama wakala wa antihypertensive kwa wagonjwa walio na shinikizo la damu, inaonekana kuwa imejaribu kama matibabu ya mdomo kwa mwanadamu. Uzoefu wa kliniki na dawa ni mdogo (Andersson, 2001), na K⁺Kufungua kwa kituo na dawa hiyo, hata ikiwa inaweza kufanya kazi kwa wagonjwa wengine, haijathibitishwa katika majaribio ya kliniki yaliyodhibitiwa kuwa chaguo bora kwa wanaume walio na ED. Hakuna maendeleo mapya yaliyoripotiwa katika muongo mmoja uliopita.

5. Wahusika-wa Adrenoceptor.

6. Wapinzani wa Opioid Receptor.

Imeandikwa vizuri kuwa sindano ya muda mrefu ya opioids inaweza kusababisha kupungua kwa libido na ED (Parr, 1976; Crowley na Simpson, 1978; Mirin et al., 1980; Abs et al., 2000; Hallinan et al., 2008), labda kwa sababu ya hypogonadotropic hypogonadism (Mirin et al., 1980; Abs et al., 2000; Hallinan et al., 2008; Vuong et al., 2010). Kwa kudhani kuwa opioidi ya asili inaweza kuhusika katika shida ya ngono, wapinzani wa mapokezi ya opioid wamependekezwa kuwa bora kama matibabu (Fabbri et al., 1989; Billington et al., 1990). Kuna uzoefu mzuri wa kliniki na naltrexone, ambayo pamoja na metabolite yake ya 6-β-naltrexol ni wapinzani wa ushindani katika receptors za μ- (na κ-opioid). Hii inaweza kuonyesha uthibitisho wa kanuni (Andersson, 2001), na haiwezi kutengwa kuwa kizuizi kilichoongezeka na peptidi za opioid inaweza kuwa sababu inayochangia kutofaulu kwa erectile kwa wagonjwa wengine. Katika wagonjwa kama hao, tiba ya naltrexone inaweza kuwa wakala muhimu wa matibabu. Walakini, tafiti zilizodhibitiwa vizuri zinazodhibitisha hii zinakosekana, na inaonekana hakukuwa na maendeleo mapya katika muongo uliopita.

7. Apomorphine.

Apomorphine, dopamine receptor agonist inayowachochea wote dopamine D₁- na D₂- kama vipokezi, imeonyeshwa kushawishi uundaji wa penile katika panya (Mogilnicka na Klimek, 1977; Benassi-Benelli et al., 1979) na kwa wanaume wenye afya (Lal et al., 1984) na kwa wanaume walio na ED (Lal et al., 1987, 1989). l-DOPA pia inaweza kuchochea ujenzi kwa wagonjwa walio na ugonjwa wa Parkinson (tazama, kwa mfano, Vogel na Schiffter, 1983). Imependekezwa kuwa dopamini D₂ stimulation receptor inaweza kushawishi penile erection katika panya, wakati uanzishaji wa D₁ receptors zina athari kinyume (Zarrindast et al., 1992). Katika rhesus nyani, quinelorane, dopamine D₂ agonist ya receptor ilitengeneza erection ya penile (Pomerantz, 1991), kukubali mtazamo kwamba D₂ kuchochea kwa receptor ni muhimu kwa majibu haya. Apomorphine ina ushirika wa hali ya juu kwa D₂- kuliko D₁receptors kamaRampin et al., 2003). D₂ receptors katika PVN inaaminika kuwa ndio tovuti kuu ya kuingiza miundombinu katika panya (Chen et al., 1999). Hii pia inaweza kuwa hivyo kwa mwanadamu (Brien na wenzake, 2002).

Heaton et al. (1995) taarifa kwamba apomorphine, kufyonzwa kupitia mucosa mdomo, itakuwa kama wakala erectogenic. Hii imethibitishwa sana katika RCTs, na kuna ushahidi kwamba apomorphine inafanikiwa katika matibabu ya dysfunction ya erectile kwa idadi ya watu wa ED kwa kipimo cha 2 na 3 mg kuchukuliwa kwa njia ya mahitaji (Dula na al., 2000, 2001; Heaton et al., 2002; Von Keitz na wenzake, 2002). Uvumilivu wa apomorphine kwa kipimo cha 2 na 3 mg umechunguzwa vizuri (Fagan et al., 2001; Adams et al., 2002; Ralph et al., 2002). Madhara ya kawaida ni kichefuchefu, maumivu ya kichwa, na kizunguzungu, na idadi ndogo ya wagonjwa wanaokua syncope. Athari za upande wa mwisho zilibainika haswa katika viwango vya juu zaidi kuliko zile zilizo na leseni ya matumizi huko Uropa. Kwa jumla, kwa kuwa dawa hiyo inatumika sanjari na kuweka lebo, inaonekana hakuna ushahidi wa uvumilivu muhimu wa maswala ya usalama (Eardley et al., 2010).

Ijapokuwa dawa hiyo imeonyesha faida kubwa ya kitakwimu kwa kipimo cha kipimo cha kipimo cha hatua ya pili / III, uchunguzi wa data iliyowekwa umebaini kiwango cha faida ya kiwango cha chini (yaani, ufanisi wa matumizi ya nguvu ya placebo) na takwimu kati ya 11 na 13% tu (Futa et al., 2002). Ufanisi huu mdogo, haswa kwa wagonjwa walio na kikaboni ED, ambayo ilithibitishwa katika tafiti kadhaa (Permenis et al., 2004a,b; Strebel et al., 2004; Gontero na wenzake, 2005), inaongoza kwa maoni kuwa dawa hiyo inaweza kufaa zaidi kwa wanaume walio na upole ED. Ulinganisho uliofuata masomo wanaotazamiwa kati ya apomorphine SL na sildenafil walitoa ushahidi wazi kwamba sildenafil ni nzuri zaidi kuliko apomorphine, na viwango vya upendeleo wa juu vilikuwa katika neema ya sildenafil (Porst et al., 2007; Afif-Abdo na wenzake, 2008; Giammusso na wenzake, 2008; Pavone et al., 2008). Kwa sababu ya ukuu wa sildenafil, apomorphine SL haijawahi kufikiwa kukubalika vyema.

8. Trazodone.

Trazodone ni wakala wa kupambana na kupambana na atypical, chemically na pharmacologically tofauti na mengine ya kupambana na matatizo ya sasa (Haria et al., 1994). Dawa hiyo hiari inazuia upataji wa kati wa 5-HT na huongeza mauzo ya dopamine ya ubongo lakini haizuii kurudishiwa kwa njia ya pembeni ya NA (Georgotas et al., 1982). Trazodone imeonyeshwa pia kuzuia receptors za 5-HT na dopamine, wakati metabolite yake kuu, m-CCP, ina shughuli za agonist huko 5-HT_2C receptors (Monsma et al., 1993). Kimetaboliki hii inachochea kuota katika panya na kwa hiari huongeza kiwango cha uporaji wa uporaji wa mishipa ya pipa (Steers na Groat, 1989). Njia ya hatua ya trazodone katika unyogovu haieleweki kabisa; ina kitendo cha kuweka alama dhaifu. Trazodone ina maisha ya nusu ya serum ya takriban 6 h na imechanganishwa kwa kiasi kikubwa (Haria et al., 1994). Trazodone na metabolite yake kuu ilionyeshwa kuwa na athari ya kuzuia cy-AR katika tishu za choo cha binadamu kilichotengwa (Blanco na Azadzoi, 1987; Saenz de Tejada et al., 1991). Krege et al. (2000) ilionyesha trazodone kuwa na hali ya juu kwa wastani kwa α binadamu₁- na α₂-AR, kwa mtiririko huo, na kwamba madawa ya kulevya hakuwa na ubaguzi kati ya subtypes ya α₁- na α₂-AR. Kimetaboliki hai, m-CCP, ilionekana haina athari kubwa za pembeni.

Trazodone iliyosaidiwa kwa sauti imehusishwa na upendeleo katika wanaume wenye nguvu (Azadzoi et al., 1990) na kwa kuongezeka kwa shughuli za erectile usiku kwa wajitolea wenye afya (Saenz de Tejada et al., 1991). Uzoefu mzuri wa kliniki na madawa ya kulevya umearipotiwa (Lance et al., 1995). Walakini, katika vipofu vya mara mbili-vipofu, vilivyodhibitiwa na placebo kwa wagonjwa walio na etiolojia tofauti ya ED yao, hakuna athari ya trazodone (150-200 mg / siku) inaweza kuonyeshwa (Meinhardt et al., 1997; Enzlin et al., 2000).

Hata kama habari kutoka kwa majaribio ya kliniki yaliyosimamiwa bila mpangilio, haitoi maoni ya kwamba trazodone ni matibabu madhubuti kwa wanaume wengi walio na ED, haiwezi kutengwa kuwa dawa hiyo inaweza kuwa mbadala kwa wanaume wengine wenye wasiwasi au waliofadhaika. Katika utafiti wa majaribio, iligundulika kuwa trazodone inaweza kuwa na faida katika usimamizi wa kuchagua kazi ya ngono ya kuzuia serotonin-reuptake.Stryjer et al., 2009). Kwa wanaume walio na ED na kiwango cha sehemu ya kisaikolojia ya kutosha kupunguza ufanisi wa usimamizi wa matibabu, mchanganyiko wa trazodone na sildenafil ulitoa matokeo ya kuahidi katika utafiti wa majaribio (Taneja, 2007).

9. Wakala wa Receptor wa Melanocortin.

MT-II ni syntetisk cyclic heptapeptide ambayo hapo awali ilibuniwa kama wakala wa bandia (Mfalme na al., 2007). Ni upandikizaji wa cyclic nonselective melanocortin receptor agonist ambayo, wakati iliingizwa sindano, iligunduliwa kuwa mwanzilishi wa uwezo wa ujenzi wa penile kwa wanaume walio na ED isiyo yaorganic (Wessells et al., 1998, 2000). Walakini, kuamka / kunyoosha na katika hali nyingine kichefuchefu kali na kutapika kunapunguza matumizi yake.

PT-141 (bremelanotide) ni heptapeptide ya syntetisk; ni derivative iliyotengwa na uwezekano wa metabolite ya MT-II. Kiwanja hiki kina nguvu kwa receptors za MC 1, 3, na 4, na ushirika wa juu wa receptor ya MC4 juu ya MC3, ambapo inafanya kazi kama agonist (Giuliano, 2004; Mfalme na al., 2007).

Tafiti kadhaa za kliniki zimetathmini athari za PT-141 (Molinoff et al., 2003; Diamond et al., 2004, 2005; Rosen et al., 2004). PT-141 ilitekelezwa kwa intanasally kwa kipimo kutoka 4 hadi 20 mg hadi masomo ya afya ya 32 katika utafiti wa crossover uliyotengwa, upofu wa mara mbili, na kudhibitiwa kwa placebo (Diamond et al., 2004). Utafiti huu pia ulifanywa bila kusisimua kwa mtazamo wa kingono. Ikilinganishwa na masomo yaliyotibiwa na placebo, PT-141 iliongezeka kwa kiasi kikubwa shughuli za erectile. Muda wa hatua zilizo na ugumu (Ufuatiliaji wa Rigi-Scan) kubwa kuliko msingi wa 60% ulikuwa takriban dakika ya 140 katika masomo yaliyotibiwa na 20 mg ya PT-141 ikilinganishwa na 21 min katika kikundi kilichoshughulikiwa na placebo.

Katika jaribio la crossover lililodhibitiwa na placebo la wanaume wa 24 wenye upole na wastani wa ED (Diamond et al., 2004), athari ya PT-141 (20 mg) ilipewa pamoja na uhamasishaji wa kimapenzi wa kuona (filamu za kigeni). Kuongezeka kwa mara 3 kwa shughuli za erectile kulizingatiwa katika masomo yaliyopewa PT-141 ikilinganishwa na placebo. Muda wa uundaji na ugumu wa penile pia uliongezeka sana baada ya usimamizi wa PT-141.

Utafiti uliosimamiwa wa nadharia ya crossover uliochukuliwa kwa nasibu, ikilinganisha matibabu ya wagonjwa wa 19 na ED na sildenafil (25 mg) peke yao dhidi ya sildenafil (25) na 7.5 mg ya intranasal PT-141 (Diamond et al., 2005). Usimamizi wa mawakala wawili ulisababisha muda mrefu wa kuongezeka kwa ugumu wa msingi (> 60%) ikilinganishwa na sildenafil peke yake wakati wa kikao cha ufuatiliaji cha 2.5-h. Mchanganyiko wa dawa ulivumiliwa vizuri bila athari kubwa iliyoongezeka zaidi ya sildenafil au PT-141 peke yake. Hakuna athari mbaya zilizoripotiwa baada ya utawala wa PT-141 katika masomo ya kawaida au kwa wagonjwa walio na ED.

Ni dhahiri kwamba MC receptor agonists inaweza kuwa na athari kwa wagonjwa na ED ambayo inaweza kuwa muhimu kliniki. Walakini, uhusiano kati ya ufanisi na athari mbaya lazima imedhamiriwa katika RCTs kubwa kabla ya idhini ya kisheria na kuanzishwa kliniki.

1. Papaverine.

Sindano ya papaverine ya intracavernosal ilikuwa tiba ya kwanza ya kliniki ya ufanisi wa dawa kwa ED (Virag, 1982). Dawa hiyo mara nyingi huwekwa kama kizuizi cha phosphodiesterase, lakini ina hali ngumu sana ya hatua na inaweza kuzingatiwa kama "dawa ya kaimu ya multilevel" (Andersson, 1994). Ni ngumu kujua ni ipi kati ya mifumo kadhaa inayowezekana ya hatua katika viwango vya juu ambavyo vinaweza kutarajiwa wakati dawa inapoingizwa ndani. Katika vitro, imeonyeshwa kuwa papaverine inapunguza mishipa ya penile, sinusoids za pango, na mishipa ya penile (Kirkeby et al., 1990). Katika mbwa, Juenemann et al. (1986) alionyesha kwamba papaverine ilikuwa na athari mbili za hemodynamic, kupunguza kupinga kwa uingizaji wa arterial na kuongeza upinzani kwa outflow venous. Athari ya mwisho, ambayo imeonyeshwa pia kwa mwanadamu (Delcour et al., 1987), inaweza kuwa inayohusiana na uanzishaji na papaverine ya utaratibu wa veno-occlusive. Papaverine ni nzuri lakini haitumiki tena kama monotherapy kwa sababu ya viwango vyake vya juu vya fibrosis na priapism.

2. Wahusika-wa Adrenoceptor.

Kwa sababu NA inachukuliwa kuwa moja ya sababu kuu kudumisha sauti laini ya misuli kwa kusisimua α-AR, inaweza kutarajiwa kwamba kuziba hizi receptors kunaweza kusababisha majibu ya erectile. Walakini, uzoefu wa matibabu ya wapinzani wa í-adrenoceptor kama monotherapy haujafanikiwa sana.

3. Prostaglandin E₁ (Alprostadil).

PGE₁, aliyeingizwa kwa njia ya ndani, peke yake au kwa pamoja, leo ni matibabu ya safu ya pili kwa ED (Alexandre et al., 2007; Albersen et al., 2011). Sehemu kadhaa za athari zake na utumiaji wa kliniki zimepitiwa hapo awali (Linet na Ogrinc, 1996; Porst, 1996; Andersson, 2001; Alexandre et al., 2007). Katika majaribio ya kliniki, 40 kwa 70% ya wagonjwa wenye ED hujibu sindano ya intracavernosal ya PGE₁. Sababu ya wagonjwa wengi kutojibu haijulikani. Angulo et al. (2000) ilionyesha kuwa mchanganyiko wa PGE₁ na S-nitrosoglutathione mara kwa mara walishirikiana laini penile laini ikiwa au walishirikiana vizuri na PGE₁. Walipendekeza kwamba majibu ya kliniki ya PGE₁ inaweza kuwa mdogo kwa wagonjwa wengine na ukosefu wa majibu maalum ya misuli ya penile laini hadi PGE₁ wakati kudumisha uwezo wa kupumzika katika kukabiliana na mawakala kwamba kuamsha njia mbadala relaxant. Mchanganyiko wa PGE₁ na S-nitrosoglutathione alikuwa na mwingiliano wa pamoja ili kupumzika misuli laini ya penile, na ilikisiwa kwamba mchanganyiko kama huo unaweza kuwa na faida kubwa za matibabu katika matibabu ya ED kiume. Walakini, inaonekana kuna hakuna maendeleo mapya ya mchanganyiko huu.

PGE₁ ni metabolized katika tishu za penile kwa PHE₀ (Hatzinger et al., 1995), ambayo inafanya kazi kwa biolojia na inaweza kuchangia athari za PGE₁. PI₁ inaweza kuchukua hatua kwa kuzuia kutolewa kwa NA (Molderings et al., 1992), lakini hatua kuu ya PGE₁ na PGE₀ labda ni kuongeza viwango vya ndani vya cAMP katika seli laini za CC kupitia msukumo wa receptor ya EP (Palmer et al., 1994; Lin et al., 1995).

PGE₁ inajulikana kuwa na aina ya athari za maduka ya dawa. Kwa mfano, hutoa vasodilation ya kimfumo, huzuia mkusanyiko wa chembe, na huchochea shughuli za matumbo. Iliyosimamiwa kimfumo, dawa imekuwa ikitumiwa kliniki kwa kiwango kidogo. Kidogo inajulikana kuhusu pharmacokinetics yake, lakini ina muda mfupi wa kuchukua hatua na imechanganishwa kwa kiwango kikubwa. Kiasi cha 70% kinaweza kuchanganuliwa kwa kupita kwa njia moja kupitia mapafu (Golub et al., 1975), ambayo inaweza kuelezea kwa sehemu kwa nini husababisha athari mbaya ya mzunguko wakati imeingizwa kwa njia ya ndani.

4. Polypeptide ya Mimba ya Vasoactive.

Kama ilivyojadiliwa hapo awali, jukumu la VIP kama neurotransmitter na / au neuromodulator kwenye uume limewekwa na wachunguzi kadhaa, lakini umuhimu wake wa kisaikolojia kwa ujenzi wa penile haujaanzishwa (Andersson, 2001). Walakini, kutokuwa na uwezo wa VIP kutengeneza uundaji wakati kunapoingizwa ndani kwa watu wenye nguvu (Wagner na Gerstenberg, 1988) au wanaume walio na ED (Adaikan et al., 1986; Kiely et al., 1989; Roy et al., 1990) ilionyesha kuwa haiwezi kuwa mpatanishi mkuu wa NANC kwa kupumzika kwa tishu za penile erectile.

VIP imeonyeshwa kuleta athari nyingi. Ni vasodilator yenye nguvu, inazuia shughuli za uzazi katika aina nyingi za misuli laini, huchochea usumbufu wa moyo na mishipa mingi. Inachochea kimbunga cha adenylyl na malezi ya cAMP (Palmer et al., 1994; Fahrenkrug, 2001). VIP iliyopeanwa ndani inaweza kutengeneza hypotension, tachycardia, na kujaa (Frase et al., 1987; Krejs, 1988). Walakini, maisha ya plasma nusu ya peptide ni mafupi, ambayo inaweza kuchangia ukweli kwamba athari za kimfumo hazipatikani wakati zinasimamiwa kwa njia ya ndani (McMahon, 1996; Dinsmore et al., 1999; Sandhu et al., 1999).

Kama ilivyoelezwa, Wagner na Gerstenberg (1988) ilionyesha kuwa VIP, hata katika kiwango cha juu (60 μg), haikuweza kushawishi ujazo kwenye sindano ya intracavernosal kwa wanaume wenye nguvu. Kwa upande mwingine, wakati unatumiwa sanjari na msukumo wa kuona au wa kusisimua, VIP ya uingilivu iliwezesha uundaji wa kawaida. Kiely et al. (1989) sindano ya VIP, papaverine, na mchanganyiko wa dawa hizi na phentolamine intracorporally kwa wanaume wa 12 walio na ED ya sababu tofauti. Walithibitisha kwamba VIP pekee ni duni katika kuchochea miundo ya penile ya wanadamu. Walakini, pamoja na papaverine, VIP ilizalisha ugumu wa penile sawa na ile iliyopatikana na papaverine na phentolamine. Gerstenberg et al. (1992) iliyosimamiwa VIP pamoja na phentolamine intracavernosally kwa wagonjwa wa 52 wenye shida ya erectile. Asilimia 40 ya wagonjwa walikuwa wamepokea matibabu na papaverine peke yao au na papaverine pamoja na phentolamine. Baada ya kuchochea ngono, wagonjwa wote walipata uundaji wa kutosha kwa kupenya. Wagonjwa hao hapo awali walitibiwa papaverine au papaverine / phentolamine walisema kwamba hatua ya mchanganyiko wa VIP ilikuwa zaidi kama mzunguko wa kawaida wa uhusiano. Hakuna mgonjwa aliye na maendeleo ya utabiri, ugonjwa wa nyuzi, au shida nyingine yoyote (Gerstenberg et al., 1992). Matokeo haya mazuri yamehakikishwa na wachunguzi wengine (McMahon, 1996; Dinsmore na Alderdice, 1998; Dinsmore et al., 1999; Sandhu et al., 1999; Dinsmore na Wyllie, 2008). Hivyo, Sandhu et al. (1999) iliyopatikana katika uchunguzi unaotarajiwa, wa vipofu-viwili, na kudhibitiwa kwa wagonjwa wa 304 na psychogenic ED, kwa kutumia sindano ya riwaya ya auto, kwamba zaidi ya 81% ya wagonjwa na 76% ya washirika waliripoti hali bora ya maisha. Matokeo sawa yalipatikana na Dinsmore et al. (1999). Kwa msingi wa majaribio haya ya kliniki, ufanisi na usalama wa mchanganyiko wote imethibitishwa, na mchanganyiko huo umeidhinisha kwa matibabu ya wanaume walio na ED huko Uingereza, Denmark, na New Zealand. Athari mbaya zinazoonekana sana zilikuwa za usoni na maumivu ya kichwa.

5. Apomorphine.

Katika utafiti uliodhibitiwa na placebo, na upofu-mara mbili juu ya watu waliojitolea wenye afya, ilionyeshwa kuwa apomorphine, iliingiza sindano (0.25-0.75 mg), iliweza kushawishi (Lal et al., 1984). Hii ilithibitishwa na Danjou et al. (1988), kuonyesha kwamba apomorphine imetoa erection na uwezekano wa erection ikiwa ni kuchochea Visual erotic. Hakukuwa na ongezeko la libido, ambalo lilikubaliana na uchunguzi uliopita (Julien na Zaidi, 1984). Katika wagonjwa wa 28 na ED, Lal et al. (1989) aligundua kwamba 17 ilijibu kwa kuimarishwa baada ya apomorphine ndogo ya chini (0.25-1.0 g); hakuna erection iliyopangwa baada ya placebo. Segraves et al. (1991) pia inasimamiwa apomorphine kwa njia ya chini (0.25-1.0 g) kwa wanaume 12 walio na ED ya kisaikolojia katika utafiti uliodhibitiwa mara mbili-kipofu na wa-placebo. Waligundua ongezeko linalohusiana na kipimo katika kiwango cha juu cha penile. Erection na ongezeko la 1-cm katika mduara mkubwa wa penile ilipatikana kwa wagonjwa 11 kati ya 12.

Haiwezi kutengwa kuwa kikundi kidogo cha wagonjwa wasio na nguvu kinaweza kuwa na uharibifu wa kazi za dopaminergic ya kati na kwamba kanuni ya kuchochea dopamine ya receptor inaweza kutumika sio tu kwa uchunguzi bali pia kwa matibabu. Uwezo wa matibabu ya apomorphine subcutaneous, hata hivyo, inaonekana kuwa mdogo kwa sababu ya athari za mara kwa mara zinazojitokeza. Dozi kubwa (yaani, hadi 5-6 mg kwa wagonjwa wazima) inaweza kusababisha unyogovu wa kupumua, na katika kiwango cha chini cha kipimo (0.25-0.75 mg) ambapo athari za uboreshaji wa penile zinaweza kuonyeshwa, emesis, kuamka, usingizi, kichefuchefu cha muda mfupi, uvimbe, kufurika, na kizunguzungu vinaweza kutokea (Lal et al., 1984; Segraves et al., 1991). Lal et al. (1987) waligundua kuwa watangazaji, lakini sio waulizaji, wana athari mbaya. Walakini, apomorphine iliyosimamiwa kwa upole haionekani kuwa na athari ya kukubalika / athari ya upande, na haitumiki tena kwa matibabu.

6. Linsidomine hidrojeni na nyingine hakuna wafadhili.

Linsidomine, metabolite inayotumika ya molsidomine ya dawa ya antijeni, inaaminika kutenda kwa ukombozi wa nonenzymatic wa NO (Kujisikia, 1992). Dawa ya dawa ya linsidomine ilifanya kuwa njia mbadala ya kufurahisha kwa matibabu ya ndani ya masomo ya ED na masomo ya awali yalionekana kuwa ya kuahidi. Walakini, matokeo chanya ya awali hayakuthibitishwa (Andersson, 2001), na dawa haitumiki tena matibabu.

Maswala ya KUTOSA wafadhili kama vile SNP yanaonekana kuwa madhubuti kutibu ED lakini yamekuwa na ubishani kwa sababu ya athari mbaya (Martinez-Piñeiro et al., 1995; Martínez-Piñeiro et al., 1998; Shamloul et al., 2005). Lasker et al. (2010) ilionyesha kwenye panya ambayo nitriti ya sodiamu (NaNO₂), iliyosimamiwa intracavernosally, iliongezeka ICP, ilipungua shinikizo ya mfumo wa arterial, na ilikuwa 1000-mara chini ya nguvu kuliko SNP ya wafadhili. Walipendekeza kwamba katika panya, NaNO₂ inabadilishwa kuwa NO ya vasoactive katika chumba cha kulala cha mafuta na kitanda cha mfumo wa mishipa na mifumo tofauti. Kwa hivyo, majaribio na Inhibitor ya NOS l-NAME na xanthine oxidoreductase inhibitor allopurinol walipendekeza kwamba nitrite bioactivation katika Corpora ilielekezwa kupitia eNOS, wakati bioactivation ya nitrite katika vitanda vya mfumo wa mishipa ilisababishwa sana na shughuli ya xanthine oxidoreductase. Ilipendekezwa pia kuwa uwezo wa nitriti kuongeza shughuli za erectile huchochea uchunguzi zaidi katika utumiaji wa nitriti kama wakala wa matibabu kwa ED.

7. Tiba ya Mchanganyiko.

Phentolamine, papaverine, PGE₁, na VIP ni maajenti inayoweza kutumiwa inayotumika sana katika tiba mchanganyiko kutibu ED. Kwa nadharia, tiba ya mchanganyiko inaweza kutoa ufanisi bora, kwa sababu dawa nyingi zinaweza kudhaniwa kutenda sawa lakini kupunguzwa kwa athari za athari na gharama kwa kipimo pia kunaweza kutarajiwa. Mchanganyiko unaotumiwa mara nyingi ni trimix, mchanganyiko wa papaverine, phentolamine, na PGE₁. Bechara et al. (1996) waliripoti matokeo bora na mchanganyiko kuliko na PGE₁ peke yangu. Walakini, Seyam et al. (2005) ikilinganishwa na trimix ukitumia kipimo cha 1-mg cha phentolamine na kipimo tofauti cha papaverine na PGE₁ na kipimo cha 20-μg cha PGE1, hakupata tofauti yoyote kubwa katika athari za hemodynamic, ugumu, maumivu, na kujiridhisha kati ya dawa hizo mbili. Walakini, trimix ilizalisha muda mrefu wa kuunda na kuzingatia zaidi kuliko PGE₁. Hii na matibabu mengine mengi ya mchanganyiko bado hayapatikani kuwa na maandishi. Walakini, mchanganyiko wa VIP na phentolamine umeidhinishwa katika nchi kadhaa.