Ulaji ulaji wa chini wa μ-opioid na upatikanaji wa dopamine D2 / 3 katika ubongo wa porcine (2020)

Ripoti ya kisayansi kiasi 9, Nambari ya kifungu: 16918 (2019)

abstract

Matumizi tele ya sucrose husababisha tamaa-ya madawa ya kulevya ambayo inaweza kupitisha janga la fetma. Opioids na dopamine huelekeza athari za kuridhisha za dawa za kulevya, na thawabu asili kutoka kwa kuchochea kama chakula bora. Tulichunguza athari za kujitokeza kwa kutumia picha za PET na [11C] carfentanil (μ-opioid receptor agonist) na [11C] raclopride (dopamine D2 / 3 antagonist antagonist) katika minipigs saba za kike ambazo hazikufa. Kisha tukapeana minipigs upatikanaji wa suluhisho la saa moja kwa siku 12 mfululizo na kufanya mazoezi ya kufikiria tena masaa 24 baada ya ufikiaji wa mwisho wa kujitokeza. Katika mfano mdogo wa minipigs tano, tulifanya nyongeza [11C] kikao cha PET cha carfentanil baada ya kufichua kwanza. Tulihesabu uwezo wa kisheria wenye dhamana ya voxel (BPND) kutumia cerebellum kama eneo la kutoweza kuweka mahali penye nafasi, kuchambua tofauti na uchoraji wa ramani zisizo za kihesabu, na kufanya uchambuzi wa mkoa. Baada ya siku 12 za ufikiaji wa sucrose, BPND ya tracers zote mbili zilikuwa zimepungua sana katika striatum, mkusanyiko wa kiini, thalamus, amygdala, cortates cortex na cortex ya mbele, sanjari na kanuni ya chini ya msongamano wa receptor. Baada ya kufichua moja kwa moja, tulipata kupungua kwa [11C] carfentanil katika mkusanyiko wa kiini na cingrate cortex, sanjari na kutolewa kwa opioid. Upatikanaji wa chini wa receptors za opioid na dopamine zinaweza kuelezea uwezo wa addictive unaohusishwa na ulaji wa sucrose.

kuanzishwa

Asilimia tano ya idadi ya watu ulimwenguni wamezidi kliniki1. Kama alama ya dalili ya ugonjwa wa kimetaboliki, ugonjwa wa kunona huhusishwa na ugonjwa wa kisukari cha aina ya 2, ugonjwa wa moyo na mishipa, shida ya kupumua, na hatari ya unyogovu na uwezekano wa shida ya akili2. Matumizi ya kuongezeka kwa vyakula vyenye mnene wa nguvu imezidisha tofauti ya kisaikolojia kati ya njaa ya nyumbani inayofuata kunyimwa kwa chakula, na njaa ya hedon, au "kutamani", ambayo hufanyika kwa kukosekana kwa kunyimwa.3,4. Kama kanuni ya homeostatic peke yake haiwezi kusababisha kuongezeka kwa ugonjwa wa kunona sana, ni lazima kupima athari za mifumo ya ubongo ya ujira na radhi ya mali ya kulidisha ya chakula kinachoweza kusumbua.

Matumizi ya sugu huhusishwa na ugonjwa wa kunona sana, na sucrose inazidi kuzingatiwa kama dutu ya kuongeza nguvu5. Matokeo mengine yametofautiana na madai haya kwa sababu ya ugumu wa kutenganisha utumiaji wa chakula usio na shida kutoka kwa majibu ya chakula cha hedon, na katika kuamua kingo iliyoingizwa katika chakula kilichosindika, na pia njia tofauti ambazo chakula hubadilisha mzunguko wa ubongo kupitia njia za asili.6. Walakini, katika muktadha maalum, ulaji wa sucrose huleta thawabu na kutamani, kulinganishwa katika ukubwa na wale wanaosababishwa na madawa ya kulevya, ambayo husababisha kupuuzwa na kunenepa mwishowe.6,7.

Njaa inahusishwa na "kutaka" ambayo inahusiana sana na athari za dopaminergic neurotransication katika hali kadhaa za malipo8, lakini bado haijulikani ni wazi jinsi hatua ya dopamine (DA) imebadilishwa ili kujibu kula kwa kulazimishwa. Matumizi ya chakula bora inaweza kuhusishwa na "liking", iliyoelekezwa kimsingi na mfumo wa opioid wa asili, haswa receptor ya μ-opioid (μOR)9,10, ambayo inaweza kukuza ujanibishaji wakati wa kukataliwa. Katika ripoti ya sasa, tunapima madai kwamba sucrose inaongoza kwa kutolewa kwa opioid na dopamine ambayo hupunguza upatikanaji wa μOR na receptors za DA D2 / 3. Upatikanaji ni faharisi ya idadi ya vipokezi visivyoweza kufikiwa vinavyopatikana kwa tracer binding na kwa kanuni haifanani kati ya uimara wa ligand na wiani wa receptor11.

Mwanzo wa kula kulazimisha hutegemea mambo kadhaa, na masomo ya kulazimika kwa wanadamu huinua maswala ya maadili. Idadi kubwa ya masomo huzingatia tabia ya kulisha katika panya12. Ingawa panya zina "jino tamu", mifumo yao ya nyumbani ni muhimu kupata uzito, kimetaboliki, na aina ya mkusanyiko wa mafuta, hutofautiana sana na wanadamu. Minipig ya Göttingen ni mnyama mkubwa anaye na akili iliyo na akili ya gyrencephalic, ambayo inaweza kufananishwa kwa azimio la kutosha. Maeneo yake yaliyotajwa vizuri ya subcortical na pre mapemaal cortical13 kuwezesha tafsiri ya moja kwa moja kwa kazi ya ubongo wa binadamu. Hapa, tunatumia kufikiria positron tomography (PET) kujaribu katika vivo Upatikanaji wa μOR na DA D2 / 3 katika mfano wa minipig ya mfiduo wa chini wa uso wa sucrose. Katika mfano mdogo, tulachunguza athari za haraka za kuishi kwa afterOR baada ya kufichua kwanza. Mwishowe, tulijaribu uhusiano kati ya mabadiliko katika upatikanaji wa receptor ya tracers mbili.

Matokeo

Ramani za wastani za [11C] carfentanil na [11C] mbio zinazoweza kuwezesha (BPND) zinaonyeshwa kwenye Mtini. 1. Kuchambua mabadiliko yanayotokea baada ya mfiduo wa kwanza wa sucrose katika minipigs tano ikilinganishwa na msingi, na siku moja baada ya 12th uwekaji ufikiaji katika minipigs saba ikilinganishwa na msingi, tulitumia nadharia ya kuakisi mwili na uchanganuzi wa kikomo wote, njia iliyochaguliwa ya sampuli za saizi hii.14.

Kielelezo 1
figure1

Wastani wa uwezo wa kufungwa usio na nafasi wa voxel (BPND) ramani zilizowekwa juu ya picha za MRI katika mwonekano wa hali ya juu. Takwimu zinawasilishwa kwa [11C] carfentanil BPND ya minipigs 5 picha ya msingi, baada ya yatokanayo na sucrose na baada ya siku 12 ya mfiduo wa sucrose (safu ya juu). [11C] carfentanil BPND ya minipigs 7 iliyoonyeshwa kwa msingi na baada ya siku 12 ya ufikiaji wa sucrose imewasilishwa kwenye safu ya kati. [11C] raclopride BPND ya dakika 7 zote zilizopigwa picha ya msingi na baada ya siku 12 za ufikiaji wa sucrose zinaonyeshwa kwenye safu ya chini. Kumbuka kuwa ukubwa wa rangi ni muhimu kuonyesha [11C] raclopride BPND katika mikoa ya mbali.

Picha kamili ya ukubwa

Maonyesho ya awali ya sucrose

Katika minipigs tano zilizoonyeshwa na [11C] carfentanil kwa msingi na mara baada ya mfiduo wa kwanza, tuligundua tracer iliyofungwa kwa kiwango kirefu kwenye cortex ya anterior na mkusanyiko wa kiini cha kujibu sucrose, iliyoonyeshwa kwa rangi kwenye Mtini. 2, ikionyesha p <0.05. Tuligundua kama vile 14% ilipungua kwa kufunga tracer katika maeneo yote ikilinganishwa na msingi.

Kielelezo 2
figure2

Umuhimu unapungua katika [11C] carfentanil BPND baada ya mfiduo wa kwanza wa maji ya sucrose ikilinganishwa na msingi (n = 5). Sauti tu zilizo na maana (p Kupunguza Kumbuka kuwa kiwango cha juu cha umuhimu kinachoweza kufikiwa na wanyama 0.05 ni 1-5 ≈ 0.031 (tazama rangi ya bar). Takwimu zinawasilishwa kwenye sehemu za kikoni za ubongo wa nguruwe katika viwango vilivyoonyeshwa kwenye picha ya sagittal (kulia).

Picha kamili ya ukubwa

Siku 12 za ufikiaji wa sucrose

Kisha tukafanya uchambuzi wa minipigs saba zilizoonyeshwa na [11C] carfentanil kwa msingi na baada ya siku 12 ya ufikiaji sucrose na kupatikana kwa kupunguzwa sana tracer binding katika wanyama wazi-ikilinganishwa na msingi. Mikoa iliyoathiriwa sana inaonyeshwa kwa nyekundu kwenye Mtini. 3 (p <0.01) na ujumuishe sehemu za miundo ya kunusa, kiini cha kusanyiko / striatum ya ventral na gamba la muda / lobe, ikifuatiwa na maeneo yaliyoonyeshwa kwa manjano (p <0.015) ambayo ni pamoja na sehemu za gamba la upendeleo, gamba la cingate, amygdala na mfumo wa ubongo . Ili kupata BPND maadili na tathmini mabadiliko ya asilimia, tulifanya uchambuzi wa kikanda na tukapata maadili ya maana katika kila mkoa kwa msingi na baada ya utumiaji wa sucrose (Mtini. 4).

Kielelezo 3
figure3

Umuhimu unapungua katika [11C] uwezo wa kumfunga carfentanil (BPND) kati ya msingi na baada ya siku 12 ya mfiduo wa maji sucrose (n = 7). Sauti zilizo na maana (p Kupungua kwa <0.05) huonyeshwa kama maeneo yenye rangi yaliyopangwa kwenye kupunguzwa kwa MRI ya T1 kutoka kwa atlasi ya ubongo ya stereotaxic minipig. Takwimu zinawasilishwa kwenye sehemu za ubongo wa koroni katika viwango vilivyoonyeshwa kwenye picha ya sagittal (chini kulia). Kumbuka kuwa kiwango cha juu cha umuhimu kinachoweza kufikiwa na wanyama 7 ni 2-7 ≈ 0.0078 (tazama rangi bar).

Picha kamili ya ukubwa
Kielelezo 4
figure4

Uchambuzi wa kikanda wa [11C] uwezo wa kumfunga carfentanil (BPND) kati ya msingi na baada ya siku 12 ya mfiduo wa maji sucrose (n = 7). Takwimu zimetolewa kama njia means kosa la kawaida.

Picha kamili ya ukubwa

Tulitumia [11C] mbio kama tracer ya DA D2 / 3 receptors katika mkoa wa striatal na extxpriatal maeneo ya ubongo katika minipigs kwa msingi na baada ya siku 12 ya ufikiaji wa sucrose. 1). Tuligundua kupungua kwa tracer katika wanyama walio wazi wa sucrose, ikilinganishwa na msingi na athari kubwa (p <0.01) katika maeneo ya gamba la upendeleo, kiini accumbens / ventral striatum, cingulate cortex, amygdala, thalamus, mesencephalon, mikoa ya hippocampal, na maeneo ya kunusa (Mtini. 5). Takwimu kutoka kwa uchambuzi wa mkoa huwasilishwa kwenye Mtini. 6.

Kielelezo 5
figure5

Umuhimu unapungua katika [11C] mbio zinazoweza kuwezesha (BPND) kati ya msingi na baada ya siku 12 ya mfiduo wa maji sucrose (n = 7). Sauti zilizo na maana (p Kupungua kwa <0.05) kunaonyeshwa kama maeneo yenye rangi yaliyopangwa kwenye kupunguzwa kwa MRI ya T1 kutoka kwa Atlas ya stereotaxic minipig. Takwimu zinawasilishwa kwenye sehemu za koroni za ubongo wa nguruwe katika viwango vilivyoonyeshwa kwenye picha ya sagittal (kulia chini). Kumbuka kuwa kiwango cha juu cha umuhimu kinachoweza kufikiwa na wanyama 7 ni 2-7 ≈ 0.0078 (tazama rangi bar).

Picha kamili ya ukubwa
Kielelezo 6
figure6

Uchambuzi wa kikanda wa [11C] mbio zinazoweza kuwezesha (BPND) kati ya msingi na baada ya siku 12 ya mfiduo wa maji sucrose (n = 7). Takwimu zimetolewa kama njia means kosa la kawaida.

Picha kamili ya ukubwa

Maungano kati ya [11C] raclopride na [11C] data ya carfentanil

Tulijaribu uhusiano kati ya [11C] raclopride na [11C] viwango vya mizani ya BPND katika mkoa wa striatal na zisizo za dhabiti kwenye minipigs kwa msingi na baada ya siku 12 za ulaji wa sucrose, bila vyama kuonwa. Kisha tukajaribu ikiwa kupungua kwa kufunga kwa tracer kulikuwa sawa, na tulilinganisha mabadiliko ya BPND kwa [11C] mbio na mabadiliko ya BPND kwa [11C] carfentanil tu kwenye minipigs ambayo ilikuwa na BP ya chiniND ya tracers zote mbili baada ya ulaji wa sucrose (n = 6). Tulipata miingiliano mibaya hasi katika upanibishaji wa wastani (r2 = 0.91, p <0.01), lakini sio katika maeneo ya kuzaa, mikoa (Mtini. 7).

Kielelezo 7
figure7

Maagano kati ya kabla ya baada ya kushuka kwa [11C] raclopride na [11C] uwezo wa kumfunga carfentanil (BPND) katika minipigs na tracer iliyopungua ya kumfunga baada ya ulaji wa sucrose (n = 6). Takwimu kutoka kwa mkoa wa wastani wa hali ya juu (juu) na striatum (chini) zimewasilishwa. Mgawo wa uamuzi (r2) na maadili ya p yanaonyeshwa kwa kila graph.

Picha kamili ya ukubwa

Majadiliano

Tuliamua athari za ufikiaji wa kurudia kwa sucrose kwenye opioid na neurotransuction ya DA katika ubongo wa mamalia. Longitudinal katika vivo Kufikiria kwa PET kwa receptors ya μOR na DA D2 / 3 ilifunua kupatikana kwa receptor katika mzunguko mzima wa malipo, pamoja na mkusanyiko wa kiini, kortini ya utangulizi, na gamba la uso wa uso wa uso. Matokeo yanaonyesha wazi kuwa sucrose huathiri njia za malipo kwa njia sawa na ile ya dawa za kulevya.

Ulaji wa sucrose kama dutu inayoweza kuharibika inajulikana kutolewa DA na kushawishi utegemezi katika panya15, na sucrose imeonyeshwa kufurahisha zaidi kuliko cocaine katika panya katika muktadha fulani. Kwa hivyo, panya hufanya kazi kwa bidii kupata sucrose kuliko cocaine, hata bila kukosekana kwa chakula5. Walakini, athari za sucrose zimedhibitiwa na mfumo wa homeostatic na mzunguko wa tuzo za hedonic16,17 ambayo inaweza kupatanisha tofauti kati ya nyanja za lishe na hedonic za hatua ya kujitolea18. Tulichagua ratiba ya saa moja kwa siku ili kukuza "kusanya", kwani masomo ya zamani katika panya yalifunua ulaji wa hali ya juu wakati wa saa ya kwanza ya upatikanaji wa kila siku katika ratiba ya vipindi.15,19. Uchunguzi wa tabia ya ulaji wa chakula mara nyingi hulenga wanyama walio na kizuizi cha chakula, lakini muundo huo hautoshi kuonyesha mifumo sawa ya neural inayohusika katika kunenepa sana. Nguruwe kwenye utafiti wa sasa haikuwa kizuizi cha chakula na ilipewa lishe ya kawaida ya lishe yao ya kawaida kwa kuongeza ufikiaji wa sucrose.

Vipokezi vya opioid (AU) vinaonyeshwa kwa urahisi katika ubongo, haswa katika miundo inayojulikana ya kurekebisha michakato ya kula na malipo20. AU zimeonyeshwa kuwa muhimu katika athari za kuridhisha na kurudisha nyuma kwa cocaine21,22,23,24. Mabadiliko katika kumfunga pia yamehusishwa na majibu ya nyumbani kwa kula na raha inayoambatana na chakula bora25. Hasa, "liking" ya chakula inahusishwa na mfumo wa asili wa opioid, haswa μOR9,10 kwenye ganda la mkusanyiko wa kiini na pallidum ya ventral26. Uingilizi wa μOR agonist katika sehemu tofauti za mkusanyiko wa seli na pallidum ya ndani inaboresha sana tabia ya "kupenda", pamoja na protini ya ulimi na kunyoa kwa paw, kufuatia ulaji mzuri wa chakula27,28,29. Ushuhuda zaidi wa kuashiria opioid katika usindikaji wa kanuni ya hedonic hutoka kwa wapinzani wa thatOR ambao hupata utumiaji wa kufakwa vizuri kwa wote wawili ad libitumwanyama wa kitoto na chakula walio na kizuizi, lakini kwa athari ndogo kwa ulaji wa hali zisizo za kawaida30,31. Kwa wanadamu, wapinzani wa zamani hupunguza ulaji wa chakula wa muda mfupi na hupunguza kupendeza kwa vyakula vyenye afya32,33,34. Ishara za Opioid katika amygdala ya chini pia inachangia chakula "kutaka" kupitia mabadiliko ya kutafuta thawabu na thamani ya chakula.35.

Na [11C] Carfentanil, tulipata picha za kumfunga tracer ambayo ni nyeti kwa viwango vya andOR na kutolewa kwa ubongo kwa opioids za asili.36,37. Tuligundua upotezaji wa haraka wa upatikanaji wa μOR katika maeneo ya mkusanyiko wa kiini na cortex ya anterior, maeneo maalum ya ubongo wa njia ya malipo, baada ya matumizi ya awali ya sucrose na minipigs tano, sanjari na kutolewa kwa opioid endoid. Uchunguzi wa zamani umeonyesha kuwa chakula bora inaweza kusababisha hisia za raha38 kwa kuchochea kutolewa kwa opioid. Baada ya siku 12 za ufikiaji wa uhuru, tuliona kupungua [11C] carfentanil binding, ambayo ina maelezo kadhaa iwezekanavyo39 pamoja na kutolewa kwa opioid endoid na kumfunga μOR, ,OR ujanibishaji kama matokeo ya kuongezeka kwa opioid, na kuongezeka kwa uanzishaji wa DA D2 / 3 inayoongoza kwa kusisitiza heterologous ya μOR40.

Kwa kuunga mkono matokeo ya sasa, [11C] masomo ya carfentanil ya wagonjwa walio na bulimia41fetma42,43,44, na shida ya kula-kula45, onyesha upatikanaji wa receptor uliopungua. Walakini, haya ni hali sugu wakati minipigs ilipokea tu sucrose kwa siku 12. Katika utafiti wa tabia ya kulisha kwa papo hapo kwa wanaume wenye afya, kulisha kulisababisha kutolewa kwa nguvu na kuenea kwa mfumo wa kueneza wa ubongo wa kizazi, wote mbele na kutokuwepo kwa hedonia, na kupendekeza kwamba kutolewa kwa opioid kunaonyesha majibu ya kimetaboliki na ya nyumbani, na vile vile hedonic, majibu25. Utafiti huu, pamoja na mwingine aliye na picha ya wagonjwa baada ya kula kioevu kilicho na ladha ya chokoleti44, inahusika moja kwa moja na uchunguzi wa papo hapo wa minipigs tano baada ya mfiduo wa kwanza wa kujitokeza, lakini ni tofauti na uchunguzi wa kujifunua kwa uso mdogo zaidi ya siku 12 ambapo kupatikana kwa uwezekano wa kupokelewa kwa receptor kunaonyesha kupindukia kwa kurudia na kutangamana kwa pamoja kwa μOR.

Cortex ya mapema ni muhimu katika kufanya maamuzi na kuorodhesha thamani ya vitu na kwa hivyo thereforeOR katika kortini ya mapema inaweza kuwajibika kwa tathmini iliyobadilishwa ya usiti wa chakula, ambayo inaweza kuongeza uwezo wa chakula. Tumepata kupungua kwa kufungwa katika kizuizi cha utangulizi, sanjari na tafiti zilizopita zikionyesha kuwa lishe kubwa ya mafuta hupunguza viwango vya μOR mRNA kwenye gombo la utangulizi.46 na kwamba infusion ya agonist ya μOR kwenye gamba la mapema huongeza ulaji wa chakula kitamu47. Tena, hata hivyo, suala linatokea ikiwa lishe kubwa ya mafuta ni hali ya sugu zaidi ambayo wapatanishi zaidi wanaweza kufuata kanuni, ikilinganishwa na muundo mfupi wa kulisha sucrose, kupendekeza kutolewa endelevu kwa opioids za asili ambazo huelekeza mzozo wa tracer carfentanil uliowekwa karibu na μOR. , hata baada ya siku 12 za kujitokeza.

DA imeingizwa katika tuzo zote kutoka kwa madawa ya kulevya na tabia. Matumizi ya kokaini sugu yamepatikana ili kuzuia kuashiria kwa DA48. Viwango vya receptor ya DA na D1 / 2 hubadilishwa na nikotini kwenye ubongo wa nguruwe49, na katika primates zisizo za kibinadamu zilizo na historia ya unyanyasaji wa kokaini50, sanjari na kuteremka kwa vipokezi vya D2 / 3 kwenye akili za watu walevi wa kokaini51,52. Kama ilivyo kwa madawa ya kulevya, sucrose imeonyeshwa kuorodhesha receptors za D119 na kuongeza kutolewa kwa DA53, ikiimarisha jukumu la DA kwa "kutaka" kuhusiana na chakula kinachoweza kulishwa. Uchunguzi wa awali wa PET umeonyesha kupungua kwa upatikanaji wa deptatal D D2 / 3 ya receptor katika ugonjwa wa kunona kupita kiasi dhidi ya uzito wa wastani54,55, sawa na ukubwa wa kupunguzwa kwa wagonjwa waliopata dawa za kulevya56, na kwa wanyama wenye mifano ya kunona57. Katika masomo ya panya, D2 / 3 kuporomoka kwa mapokezi kwenye striatum kukuza maendeleo ya kutafuta chakula kwa lazima katika panya na upatikanaji wa chakula bora57.

Uchunguzi wetu wa kupungua kwa upatikanaji wa receptor ya D2 / 3 kunaweza kuonyesha kiwango cha kuongezeka kwa DA katika kukabiliana na usisitizo wa motisho unaohusiana na ulaji wa sucrose kwani DA imetolewa kama sehemu ya utumiaji wa dawa za kulevya na shughuli zingine za kufurahisha.52,58,59,60. Wakati nguruwe walikuwa wasiosimamishwa wakati wa kufikiria, na hawakuwa wamepokea sucrose katika masaa 24, D2 / 3 BP ilipunguaND uwezekano mkubwa unaonyesha kupungua kwa idadi ya viboreshaji kulingana na ongezeko la muda mrefu la kutolewa kwa DA kwa kila moja ya siku 12 za ufikiaji wa sucrose. Kupunguza kunaweza kuongeza vizingiti vya ujira wa ubongo, kuhusishwa na kanuni za chini za receptors za DA D2. Hii inaweza kuelezea kuongezeka kwa madawa ya unyanyasaji yaliyoonekana kwenye masomo ya hapo awali ya kulaumiwa kwa panya ambayo ilisababisha hisia za msururu kwa cocaine, shinikizo la damu baada ya amphetamine ya kiwango cha chini, kuongezeka kwa ulaji wa pombe wakati wa kujiondoa sucrose, na uvumilivu kwa athari za analgesic za opiates.6.

Utafiti wa hapo awali wa kunona sana kwenye Göttingen minipig iliyogundua mtiririko wa damu ya ubongo kwenye kupunguzwa kwa mkusanyiko wa eneo, eneo la sehemu ya hewa (VTA) na gombo la utangulizi, na upigaji picha wa tomonografia moja ya mwili (SPECT) ya ubongo61. Sanjari na matokeo haya, tuliona kupunguzwa kwa DA D2 / 3 katika mkoa wa ventroforebrain ulio na kiinitete cha kiini na kwenye gombo la mapema. Viwango vya nje vya DA huongezeka mara 3 kwenye mkusanyiko wa kiini baada ya ulaji wa kawaida kwenye panya zinazoenda kwa uhuru unaopitishwa na kipaza sauti62. Katika wanyama wanaotegemea sucrose, ulaji wa mara kwa mara wa sucrose unaweza kusababisha kutolewa kwa DA kutoka kwa ganda la madini ya kiini63. Wanyama walisha lishe iliyozuiliwa na ufikiaji mdogo wa sucrose walikuwa na receptor ya chini ya DA D2 katika kiini cha kukusanya nuksi na dri ya dorsal64. Lishe iliyo na mafuta yenye kiwango cha juu na sucrose inaweza kusababisha kushuka kwa d1 na D2 ya receptor mRNA katika mkusanyiko wa kiini.65. Utafiti wa uchunguzi wa athari ya chakula kiweze kuharibika ulionyesha kuongezeka kwa kutolewa kwa DA katika mkusanyiko wa mkusanyiko wa kizazi na gamba la mapema wakati chakula kilizingatiwa riwaya; mara panya walipokuwa wamezoea chakula kipya, kutolewa zaidi kulinaswa kwenye mkusanyiko wa kiini, lakini sio kwenye gombo la mapema.66. Uwezo wa kutofautisha wa makao na hali ya shughuli katika maeneo mawili unaweza kuelezea ongezeko kubwa linaloonekana katika kortini ya mapema kuliko kwenye mkusanyiko wa minipigs wa minipigs uliofunuliwa na dutu inayofanana inayoweza kupotea baada ya siku kumi na mbili. Walakini, kwani hatukuwa taswira ya minipigs na [11C] mbio baada ya utawala wa kwanza wa sucrose, maelezo haya ni ya kukisia.

Kitongoji cha mbele kinasimamia utendaji wa mtendaji, kufanya maamuzi, na kujidhibiti67. Dysfunctional DA neurotransuction katika utangulizi wa kizuizi cha mbele cha mkojo husababisha usindikaji wa malipo, na kupendekeza kazi ya mtendaji iliyoharibika na ustadi wa kufanya maamuzi kwa watu feta68,69. Kwa kuongezea, utafiti wa PET wa binadamu uliobadilishwa umepungua kimetaboliki ya kortini na kupungua kwa kizuizi cha D2.70. Hapa, tunapata upatikanaji wa receptor wa D2 / 3 uliopunguzwa katika kingo ya mapema ikiwa ni pamoja na gamba la mviringo la nguruwe zilizo wazi kwenye mfumo wa sucrose.

Dopaminergic neurons ya VTA hutuma makadirio kwa hippocampus na amygdala, ambapo wanaunga mkono tabia kama tabia71 na upatanishe usimbuaji na kurudi kwa hali ya dawa72,73 na kumbukumbu za chakula74,75. Mawazo ya ubongo wa binadamu yameonyesha uanzishaji wa hippocampal katika kukabiliana na hamu ya chakula na kuonja76. Sawa na matokeo yetu ya kupatikana kwa hippocampal na amygdalar D2 / 3 kupatikana kwa majibu ya kujibu sucrose, ramani ya ubongo wa binadamu na [18F] fallypride ilionyesha kutolewa kwa cocaine cue-ikiwa ikiwa amygdala na hippocampus77. Katika akili za panya, mfiduo wa saratani ya cocaine ilisababisha kutolewa kwa DA katika amygdala78, na mabadiliko ya viwango vya DA vya amygdala vimeathiri tabia ya kutafuta cocaine-ikiwa79.

Katika utafiti wa watu walio feta, shirika kati ya upatikanaji wa D2 / 3 na μOR, linalofahamika kuwa linapatikana katika mikoa ya mshikamano ya watu walio na konda, lilitatuliwa katika hali ya ndani80. Tulilinganisha maadili ya BPND ya tracers mbili kujaribu ikiwa data imezalisha athari hii. Tofauti na wanadamu wenye konda, akili za sasa za nguruwe hazikuwa na uhusiano kati ya maadili ya BPND ya tracers mbili, kwa msingi au baada ya mfiduo wa kujiondoa. Kisha tukajaribu ikiwa wanyama walio na kushuka kwa kiwango kikubwa cha kumfunga mfugo wa tracer pia watakuwa na kupungua kwa kiwango cha kufungwa kwa tracer carfentanil, lakini badala yake tulipata uunganisho hasi katika maeneo ya wastani ya kupanuka, na kupendekeza kwamba wanyama walio na mabadiliko makubwa ya uwezo wa kumfunga. tracer raclopride ilikuwa na mabadiliko ya chini kabisa ya uwezo wa kumfunga wa tracer carfentanil. Urafiki wa mgawanyiko kati ya mabadiliko unaonyesha kuwa athari za ulaji wa sucrose juu ya upatikanaji wa receptors husika zinasimamiwa kwa mwelekeo tofauti. Inajulikana kuwa matumizi ya kupita kiasi ya chakula bora, au dawa za kulevya, zinaweza kuendeshwa kwa kutaka au kupenda, au zote mbili60,81. Inawezekana kwamba ukubwa wa kutaka kuendeshwa na dopamine huondoa ukubwa wa kupenda unaendeshwa na opioids, au kinyume chake. Ushuhuda wa hivi karibuni unaashiria majukumu ya GABAA receptors katika VTA na vituo vya cholinergic katika striatum na labda cortex ambayo inafanya kazi kama swichi kati ya njia za kutegemea dopamine na dopamine-za kujitegemea za hatua ya opioid82,83 ambayo inaweza kuelezea usawa wa dopamine na athari za opioid katika mikoa ya eneo la porcine iliyoamuliwa hapa.

Upungufu wa PET, pia katika wanyama wakubwa, ni azimio ndogo ya anga ya malezi ambayo huathiri matokeo kutoka kwa maeneo madogo ya ubongo yanayohusika na tabia inayohusiana na chakula. Walakini, licha ya wasiwasi huu, [11C] mashindano ya mbio za mbio za zamani yalirekodiwa katika mkoa wa striati na wa kitabia84,85,86,87. Matumizi ya [11C] mashindano ya kuorodhesha aina ile ile ya vifaa vya kupokanzwa huwafufua wasiwasi kuhusu tofauti zinazowezekana za ushirika ambazo zinaweza kuathiri utumizi wa tracers tofauti za receptors zinazofanana katika mikoa tofauti. Utafiti wa hivi karibuni ulijumuisha rekodi za kumfunga kwa ulimwengu kwa [11C] mbio. Alakurtti et al. kupatikana kwa utaftaji mzuri wa hatua za kushinikiza mbio za striatal kwenye striatum, na nzuri tu kwa kuzaa wastani katika kortini85. Katika utafiti wa baadaye, Svensson et al. kujadili masuala kadhaa yanayoathiri utumiaji wa [11C] mbio kama alama ya upendeleo wa D2 / 3 katika uchunguzi wa wanadamu wenye afya, pamoja na uzazi duni katika kortini na kupungua kidogo kwa kumfunga kwa kizuizi kujibu kontena ya D2 / 388. Ulinganishaji wa majaribio ya uchunguzi ulifunua tofauti za 4-7% katika striatum na 13-59% katika mikoa ya kortini, lakini wakati kati ya mitihani uliongezwa kwa siku 20, tofauti na siku za taarifa zaidi za 1-2. Sababu kadhaa katika maisha ya masomo hayo zinaweza kuwa zilikuwa na wakati wa kushawishi matokeo. Hakika, tunaonyesha hapa kwamba kuongeza tu matumizi ya sucrose kwa utaratibu wa asubuhi kwa siku 12 kunaweza kuwa na ushawishi wa hatua za kisheria zilizopatikana wiki mbili baadaye. Vitu vingine vya kawaida kama kucheza michezo ya video, ununuzi, kuingia kwenye uhusiano mpya wa kimapenzi na shughuli za kimapenzi, kutumia dawa za kulevya au kubadilisha chakula na mazoezi kunaweza kushawishi viwango vya dopamine vya dopamine na uwezo wa kutofautisha kwa data kubwa. Utafiti uliopo katika minipigs ulianzisha usanidi uliodhibitiwa vizuri na kutofautisha pekee kutokuwepo au uwepo wa sucrose katika lishe. Katika muktadha huu, data kutoka kwa wanyama saba ilikuwa na viwango vya chini vya kutosha katika maeneo husika ya eneo kubaini kupunguzwa kwa maana kwa takwimu ili kujibu sucrose.

Kikomo cha utafiti wa sasa ni matumizi ya anesthetics inahitajika kuhakikisha uwepo wakati wa katika vivo mawazo ya wanyama. Madhara ya anesthetics maalum, na mwingiliano wao na dawa au mwingiliano mwingine, unaweza kuchafua kufungwa kwa radioligands89,90. Ketamine ni dawa ya kupambana na glutamatergic na athari ya haraka ya kutokamilika katika kipimo cha anesthetic91,92,93, ambayo hayapunguzii [11C] mbio zinajumuisha kwa wanadamu94. Walakini, S-ketamine ilipatikana ili kupunguza upatikanaji wa dopamine D2 / 3 receptors katika striatum ya fahamu zisizo za kibinadamu.95. Isoflurane ni anesthetic ya kawaida katika PET ya wanyama. Katika masomo ya zamani, tulipata mkusanyiko wa hali ya juu wa [11C] SCH23390, radioligand ya dopamine D1 receptors kuwa kubwa zaidi katika minipigs haifanyi kazi na isoflurane badala ya propofol, ikionyesha uwezekano wa ugonjwa wa neuropransia ya dopaminergic kwa athari ya ugonjwa wa anesthesia96. Katika utafiti wa sasa, minipigs yote yalionyeshwa kwa wakati wote chini ya dawa ya awali ya ketamine na anesthesia ya isoflurane, ikifanya kulinganisha kwa sasa kuwa halali.

Hitimisho

Matumizi mabaya ya chakula kinachoweza kuharibika inaweza kusababisha, na kuwa matokeo ya, ulevi na athari za moja kwa moja kwa afya kwa fetma. Tulijaribu madai kwamba opioids na thawabu za dopamine zinatibu, ni muhimu kwa kuishi na unyanyasaji wa madawa ya kulevya. Minipigs na upatikanaji wa suluhisho la sucrose siku 12 mfululizo ilionyesha kupungua kwa dopamine D2 / 3 na io − opioid receptor upatikanaji katika maeneo ya ubongo wa striatal na extxpriatal, ikimaanisha kuwa vyakula vyenye kiwango cha juu cha ushawishi wa ujira wa ubongo kwa njia zinazofanana na zile za madawa ya kulevya. huliwa. Mfiduo wa kwanza wa sucrose ulikuwa sawa na kutolewa kwa opioid katika mikoa ya ubongo inayotumika katika tuzo. Mabadiliko ya kupatikana kwa opioid na dopamine kuelezea uwezo wa addictive wa sucrose zinazotumiwa kwa ziada.

Vifaa na mbinu

Maadili ya wanyama

Utafiti huu ulipitishwa na kudhibitiwa na ukaguzi wa majaribio ya Wanyama wa Kideni na majaribio yote yalifanywa kwa mujibu wa maagizo ya 2010/63 / EU ya Bunge la Ulaya na Baraza juu ya Ulinzi wa Wanyama waliotumiwa kwa madhumuni ya kisayansi na miongozo ya ARDHI. Tulitumia minipigs saba wa kike wa miezi kumi na nne ya Göttingen (Ellegaard, Dalmose, Denmark). Minipigs walipatiwa lishe ya chakula cha pellet (6 dL, mara 2 kila siku, Huduma za Mlo maalum, Aarhus, Denmark) na maji ya bomba ad libitum. Joto la mazingira lilikuwa 20-22 ° C, unyevu wa jamaa 50-55%, na hewa ilibadilishwa mara nane kila saa.

Matumizi ya ndani ya sucrose

Tulifananisha minipigs saba na [11C] raclopride na [11C] carfentanil kwa msingi, na tena siku moja baada ya siku 12 mfululizo za mfiduo wa maji. Mfiduo wa sugu ulikuwa na saa moja ya sucrose (sucrose, Dansukker, Copenhagen, Denmark) upatikanaji wa maji (gramu 500 za sucrose katika lita 2 za maji), kila siku wakati wa siku 12. Kiasi cha ulaji wa sucrose kilirekodiwa na minipigs zote zilishwa lita 2 kwa kila siku. Sisi pia taswira tano ya minipigs sawa na [11C] carfentanil, dakika 30 baada ya ufikiaji wa kwanza wa sucrose, ili kusoma kutolewa kwa opioid kali.

Minipigs walipata wastani wa 13.6% ya uzito wa mwili kutoka 25.4 kg (± 0.73 SEM) kwa msingi hadi 28.9 kg (± 0.69 SEM) baada ya mfiduo wa siku 12 ya sucrose, ambayo ilikuwa kubwa zaidi (jaribio moja la mkia, p < 0.001) kuliko ongezeko lililoonekana katika sampuli ya minipigs za kudhibiti zilizopatikana katika masomo ya awali, ambapo uzito uliongezeka kwa wastani na 4.9% tu, wakati wa kipindi hicho cha maendeleo.

Ubongo wa PET ya Ubongo

Tulifunga nguruwe mara moja na upatikanaji wa maji bure kabla ya kufikiria. Tulipanga medipigs za kabla na za anesthetised kama ilivyoelezea hapo awali97 na kuwawekea supine kwenye kifaa cha PET / CT (Nokia Biograph 64 Truepoint PET). Tulifanya uchunguzi wa kipimo cha chini cha kipimo cha kipimo cha chini cha kila kipimo cha PET cha ufafanuzi wa anatomiki na marekebisho ya kupatikana kwa data ya utando wa PET. Tulisimamia kwa ndani [11C] mbio ya msingi kwa kiwango cha chini (360 ± 18 MBq, shughuli maalum 77 ± 76 GBq / olmol, sindano sindano 0.12 ± 0.08 μg / kg) na baada ya siku 12 ya sucrose (374 ± 54 MBq, shughuli maalum 127 ± 85 GBq / μmol, sindano iliyojaa 0.06 ± 0.05 μg / kg), na [11C] carfentanil kwa msingi (377 ± 43 MBq, shughuli maalum 311 ± 195 GBq / μmol, sindano ya uzito 0.03 ± 0.02 μg / kg) na baada ya siku 12 za sucrose (337 ± 71 MBq, shughuli maalum 177 ± 157 GBq / μmol, sindano sindano 0.06 ± 0.08 μg / kg) kupitia mshipa wa sikio, katika chumvi ya mililita 10, wakati wa dakika ya kwanza ya skati ya dakika 90. Tulipanga upya data ya PET kwa kutumia TrueX 3D OSEM (iterations 3, subsets 21), matrix 256 x 256 × 109, na kichujio cha 2-mm Gauss, kwa kutumia muundo wa wakati wa 5 × 60, 3 × 300, 4 × 600 , Sekunde 2 × 900 (jumla ya muafaka 14, dakika 90). Katika msingi wa msingi na baada ya siku 12 za kujitokeza, minipigs zilichorwa na tracers zote mbili zilizoingizwa angalau dakika 100, kwa sababu ya nusu ya maisha ya [11C] Tracers za PET. Baada ya kumalizika kwa kikao cha mwisho cha PET, tulisisitiza mamilioni ya viini chini ya ugonjwa wa anesthesia na dawa ya kupindukia ya pentobarbital (100 mg / kg).

Mchanganuo wa takwimu na takwimu

Tulifanya hatua za kufanikiwa kwa kutumia PMOD 3.7 (PMOD Technologies Ltd, Zurich, Uswizi). Kufafanua vigezo vya mabadiliko ya taswira kutoka kwa picha za wastani za PET, tulitumia templeti maalum za ligand. Tulitumia matawi ya mabadiliko na shamba za kurutubisha kwenye safu inayolingana ya nguvu ya wakati wa PET. Tulitoa picha za usawa za [11C] mbio zinazoweza kuwezesha (BPND) kupitia njia ya kumbukumbu ya multilinear ya Ichise na wafanyikazi98. Tuliunda umiliki wa maandishi ya kichujio yaliyotengenezwa kando ambayo iliondoa kitengo cha kupata uzuiaji wa tishu za uchungi kwa wakati katika mkoa wa wiani wa receptor DA D2 / 3. Tulitoa picha za usawa za [11C] carfentanil kutumia utekelezaji wa mfano wa kumbukumbu ya kumbukumbu ya Logan99,100 na t * = dakika 30. Masomo ya [11C] carfentanil inayofungwa katika ubongo wa mwanadamu imetumia gamba la mwili kama sehemu ya kumbukumbu36; Walakini, katika nguruwe, kulingana na mikondo ya shughuli za wakati huo, kumfunga bila kutengenezea kulikuwa chini kwenye cerebellum kuliko sehemu ya pembeni, iliyoambatana na matokeo ya utafiti wa panya wa picha101. Kwa hivyo tulichagua cerebellum kama mkoa wa kumbukumbu katika utafiti wa sasa.

Uchambuzi wa takwimu

Tuliweka ramani kwa uchambuzi wa busara-voxel na Ramani ya Takwimu isiyo ya Parametric (SnPM v13.01, http://warwick.ac.uk/snpm) Sanduku la zana la SPM linalotumia nadharia isiyo ya ki-parametric kutoa mfumo wa uchunguzi wa takwimu, mbinu iliyoonyeshwa kufanya kazi vizuri kwa sampuli ndogo kutokana na udhibiti madhubuti wa picha za uwongo.14 na kutumika kama ilivyoelezwa hapo awali102. Mtaalam katika neuroanatomy ya nguruwe (DO) alilinganisha picha zilizosababishwa zikiwa kiwango cha umuhimu wa 5% kwa ateri ya azimio kuu la Göttingen minipig103,104 kufafanua na kuweka alama ya mikoa ya DA D2 / 3 iliyopungua na μOR BPND kutoka msingi hadi hali ya baada ya sucrose. Kisha tukafanya uchambuzi wa mkoa-wa-riba (ROI) ili kupata BPND maadili ya mikoa maalum iliyopatikana kuwa ya kuvutia kulingana na uchambuzi wa SnPM, pamoja na striatum, mkusanyiko wa nuksi, thalamus, amygdala, cortate cortex na cortex ya mbele. Hakuna takwimu za ziada zilizofanywa kwenye uchambuzi wa ROI, kwani mikoa hii tayari ilikuwa imeonekana kuwa muhimu kwa kutumia SnPM.

Marejeo

  1. 1.

    Smyth, S. & Heron, A. Kisukari na unene kupita kiasi: magonjwa ya milipuko ya mapacha. Nat Med 12, 75-80, https://doi.org/10.1038/nm0106-75 (2006).

  2. 2.

    Flegal, KM, Carroll, MD, Ogden, CL & Curtin, LR Kuenea na mwenendo wa fetma kati ya watu wazima wa Merika, 1999-2008. Jama 303, 235-241, https://doi.org/10.1001/jama.2009.2014 (2010).

  3. 3.

    Davis, CA et al. Dopamine ya "kutaka" na opioids ya "liking": kulinganisha kwa watu wazima feta na bila kula chakula kingi. Uzito (Silver Spring) 17, 1220-1225, https://doi.org/10.1038/oby.2009.52 (2009).

  4. 4.

    Drewnowski, A. Kunenepa na mazingira ya chakula: wiani wa nishati ya lishe na gharama za lishe. Jarida la Amerika la dawa ya kuzuia 27, 154-162, https://doi.org/10.1016/j.amepre.2004.06.011 (2004).

  5. 5.

    Lenoir, M., Serre, F., Cantin, L. & Ahmed, SH Utamu mkubwa unapita tuzo ya cocaine. PLoS moja 2, e698, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0000698 (2007).

  6. 6.

    Ahmed, S., Avena, NM, Berridge, KC, Gearhardt, A. & Guillem, K. Katika. Neuroscience katika karne ya 21 (ed. Phaff, DW) (Springer, 2012).

  7. 7.

    Avena, NM, Dhahabu, JA, Kroll, C. & Dhahabu, MS Maendeleo zaidi katika ugonjwa wa neva wa chakula na ulevi: sasisha hali ya sayansi. Lishe 28, 341-343, https://doi.org/10.1016/j.nut.2011.11.002 (2012).

  8. 8.

    Leyton, M. Katika Radhi za Ubongo (eds Kringelbach, ML & Berridge, KC) (Oxford University Press, 2010).

  9. 9.

    Nathan, PJ & Bullmore, ET Kutoka kwa hedonics ya ladha hadi gari la kuhamasisha: vipokezi vya kati vya opioid na tabia ya kula binge. Int J Neuropsychopharmacol 12, 995-1008, https://doi.org/10.1017/S146114570900039X (2009).

  10. 10.

    Berridge, KC thawabu ya Chakula: Sehemu ndogo za ubongo za kutaka na kupenda. Uhakiki wa mtazamo na uchunguzi wa biolojia 20, 1-25 (1996).

  11. 11.

    Gjedde, A., Wong, DF, Rosa-Neto, P. & Cumming, P. Ramani ya neuroreceptors kazini: juu ya ufafanuzi na ufafanuzi wa uwezo wa kumfunga baada ya miaka 20 ya maendeleo. Int Rev Neurobiol 63, 1-20, https://doi.org/10.1016/S0074-7742(05)63001-2 (2005).

  12. 12.

    Avena, NM, Bocarsly, ME & Hoebel, BG Mifano ya wanyama wa sukari na kula mafuta: uhusiano na ulevi wa chakula na kuongezeka kwa uzito wa mwili. Mbinu Mol Biol 829, 351-365, https://doi.org/10.1007/978-1-61779-458-2_23 (2012).

  13. 13.

    Jelsing, J. et al. Cortex ya mapema katika ubongo wa Gottingen minipig iliyoelezewa na vigezo vya makadirio ya neural na usanifu wa cyto. Bull Res Bull 70, 322-336, https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2006.06.009 (2006).

  14. 14.

    Nichols, TE & Holmes, AP Vipimo vya vibali vya nonparametric kwa neuroimaging ya kazi: mwanzo na mifano. Hum Brain Mapp 15, 1-25 (2002).

  15. 15.

    Avena, NM, Rada, P. & Hoebel, BG Ushahidi wa uraibu wa sukari: athari za tabia na neurochemical ya vipindi, ulaji wa sukari kupita kiasi. Uhakiki wa mtazamo na uchunguzi wa biolojia 32, 20-39, https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2007.04.019 (2008).

  16. 16.

    Alonso-Alonso, M. et al. Mfumo wa malipo ya chakula: mitazamo ya sasa na mahitaji ya utafiti wa siku zijazo. Rev 73, 296-307, https://doi.org/10.1093/nutrit/nuv002 (2015).

  17. 17.

    Figlewicz, DP, Bennett-Jay, JL, Kittleson, S., Sipols, AJ & Zavosh, A. Sucrose kujitawala na uanzishaji wa CNS katika panya. Am J Physiol Regul Integr Comp Comp Physiol 300, R876-884, https://doi.org/10.1152/ajpregu.00655.2010 (2011).

  18. 18.

    Tellez, LA et al. Duru zinazotenganisha hufunga maadili ya hedoniki na lishe ya sukari. Asili ya asili 19, 465-470, https://doi.org/10.1038/nn.4224 (2016).

  19. 19.

    Colantuoni, C. et al. Vipimo vingi vya ulaji wa sukari ambavyo vinamfunga dopamine na receptors za mu-opioid kwenye ubongo. Neuroreport 12, 3549-3552 (2001).

  20. 20.

    Pert, CB, Kuhar, MJ & Snyder, SH Opiate receptor: ujanibishaji wa autoradiographic katika ubongo wa panya. Proc Natl Acad Sci USA 73, 3729-3733 (1976).

  21. 21.

    Soderman, AR & Unterwald, EM Cocaine thawabu na kutokuwa na nguvu katika panya: tovuti za moduli ya mpokeaji wa opioid. Neuroscience 154, 1506-1516, https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2008.04.063 (2008).

  22. 22.

    Wadi, SJ, Martin, TJ & Roberts, DC Beta-funaltrexamine huathiri kujitawala kwa cocaine katika panya zinazojibu ratiba ya uwiano inayoendelea ya uimarishaji. Pharmacology, biochemistry, na tabia 75, 301-307 (2003).

  23. 23.

    Schroeder, JA et al. Jukumu la receptors za mu opioid katika shughuli zinazochochea koa, uhamasishaji, na thawabu katika panya. Psychopharmacology 195, 265-272, https://doi.org/10.1007/s00213-007-0883-z (2007).

  24. 24.

    Tang, XC, McFarland, K., Cagle, S. & Kalivas, PW urejesho unaosababishwa na Cocaine unahitaji kusisimua endogenous ya vipokezi vya mu-opioid kwenye pallidum ya ndani. Jarida la neuroscience: jarida rasmi la Jamii la Neuroscience 25, 4512-4520, https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0685-05.2005 (2005).

  25. 25.

    Tuulari, JJ et al. Kulisha Kutoa Opioids Asili kwa Wanadamu. J Neurosci 37, 8284-8291, https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0976-17.2017 (2017).

  26. 26.

    Smith, KS & Berridge, KC Opioid limbic mzunguko wa malipo: mwingiliano kati ya maeneo yenye joto ya hedonic ya kiini accumbens na ventral pallidum. J Neurosci 27, 1594-1605, https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.4205-06.2007 (2007).

  27. 27.

    Pecina, S. & Berridge, tovuti ya Opioid ya KC katika kiini cha mkusanyiko wa ganda hupatanisha kula na 'kupenda' kwa chakula: ramani inayotegemea manyoya ya Fos ndogo. Ubongo Res 863, 71-86 (2000).

  28. 28.

    Zhang, M. & Kelley, AE Ulaji wa suluhisho za saccharin, chumvi, na ethanoli huongezwa kwa kuingizwa kwa agonist wa opioid ndani ya kiini cha mkusanyiko. Psychopharmacology 159, 415-423, https://doi.org/10.1007/s00213-001-0932-y (2002).

  29. 29.

    Zhang, M., Gosnell, BA & Kelley, AE Ulaji wa chakula chenye mafuta mengi huchaguliwa kwa kusisimua na msukumo wa opioid receptor ndani ya kiini accumbens. Jarida la maduka ya dawa na matibabu ya majaribio 285, 908-914 (1998).

  30. 30.

    Levine, AS, Weldon, DT, Grace, M., Cleary, JP & Billington, CJ Naloxone huzuia sehemu hiyo ya kulisha inayoendeshwa na ladha tamu katika panya zilizozuiliwa na chakula. Am J Physiol 268, R248-252 (1995).

  31. 31.

    Kioo, MJ, Billington, CJ & Levine, AS Opioids na ulaji wa chakula: njia za neural zinazosambazwa? Neuropeptides 33, 360-368, https://doi.org/10.1054/npep.1999.0050 (1999).

  32. 32.

    Fantino, M., Hosotte, J. & Apfelbaum, M. Mpinzani wa opioid, naltrexone, hupunguza upendeleo wa sucrose kwa wanadamu. Am J Physiol 251, R91-96, https://doi.org/10.1152/ajpregu.1986.251.1.R91 (1986).

  33. 33.

    Arbisi, PA, Billington, CJ & Levine, AS Athari ya naltrexone juu ya kugundua ladha na kizingiti cha utambuzi. Hamu 32, 241-249, https://doi.org/10.1006/appe.1998.0217 (1999).

  34. 34.

    Drewnowski, A., Krahn, DD, Demitrack, MA, Nairn, K. & Gosnell, BA Naloxone, kizuizi cha opiate, hupunguza utumiaji wa vyakula vitamu vyenye mafuta mengi kwa wale wanaokula kupita kiasi na wanyororo wa kike. Am J Clin Nutr 61, 1206-1212 (1995).

  35. 35.

    Wassum, KM, Ostlund, SB, Maidment, NT & Balleine, BW Duru tofauti za opioid huamua kupendeza na kuhitajika kwa hafla za malipo. Proc Natl Acad Sci USA 106, 12512-12517, https://doi.org/10.1073/pnas.0905874106 (2009).

  36. 36.

    Colasanti, A. et al. Kutolewa kwa opioid ya asili katika mfumo wa ujira wa ubongo wa binadamu unaosababishwa na utawala wa amphetamine wa papo hapo. Biol Psychiatry 72, 371-377, https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2012.01.027 (2012).

  37. 37.

    Panya, mimi. et al. Amphetamine iliyotolewa kutolewa kwa asili ya opioid katika ubongo wa binadamu hugunduliwa na [11C] carfentanil PET: replication katika kikundi cha watu huru. Int J Neuropsychopharmacol, 1-6, https://doi.org/10.1017/S1461145714000704 (2014).

  38. 38.

    Yeomans, MR & Grey, peptidi za opioid za RW na udhibiti wa tabia ya kumeza binadamu. Uhakiki wa mtazamo na uchunguzi wa biolojia 26, 713-728 (2002).

  39. 39.

    Sprenger, T., Berthele, A., Platzer, S., Boecker, H. & Tolle, TR Nini cha kujifunza kutoka katika vivo mawazo ya opioidergic ya ubongo? Eur J Pain 9, 117-121, https://doi.org/10.1016/j.ejpain.2004.07.010 (2005).

  40. 40.

    Unterwald, EM & Cuntapay, M. Ushirikiano wa Dopamine-opioid katika striatum ya panya: jukumu la moduli kwa wapokeaji wa dopamine D1 katika upelekaji wa ishara ya upatanishi wa opioid. Neuropharmacology 39, 372-381 (2000).

  41. 41.

    Bencherif, B. et al. Mpokeaji wa kikanda wa mu-opioid anayefunga kwenye kortini ya insili hupunguzwa kwa bulimia amanosa na inaambatana na tabia ya kufunga. Jarida la dawa ya nyuklia: chapisho rasmi, Jamii ya Tiba ya Nuklia 46, 1349-1351 (2005).

  42. 42.

    Karlsson, HK et al. Fetma inahusishwa na kupungua kwa mu-opioid lakini dopamine D2 ya receptor ya upatikanaji katika ubongo. J Neurosci 35, 3959-3965, https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.4744-14.2015 (2015).

  43. 43.

    Karlsson, HK et al. Kupunguza uzito baada ya upasuaji wa bariatric kurejesha receptors za opioid ya ubongo katika kunenepa sana. Mol Psychiatry 21, 1057-1062, https://doi.org/10.1038/mp.2015.153 (2016).

  44. 44.

    Burghardt, PR, Rothberg, AE, Dykhuis, KE, Burant, CF & Zubieta, Taratibu za Opioid za Endolojia zinahusishwa na Unene na Kupunguza Uzito kwa Wanadamu. J Clin Endocrinol Metab 100, 3193-3201, https://doi.org/10.1210/jc.2015-1783 (2015).

  45. 45.

    Majuri, J. et al. Dopamine na Opioid Neurotransization katika Tabia ya Tabia: Utafiti wa PET kulinganisha katika Kamari ya Patholojia na Kula Kusaidia. Neuropsychopharmacology 42, 1169-1177, https://doi.org/10.1038/npp.2016.265 (2017).

  46. 46.

    Vucetic, Z., Kimmel, J. & Reyes, TM Chakula chenye mafuta mengi hutengeneza udhibiti wa epigenetic baada ya kuzaa wa receptor ya mu-opioid kwenye ubongo. Neuropsychopharmacology: Machapisho rasmi ya Chuo cha Amerika cha Neuropsychopharmacology 36, 1199-1206, https://doi.org/10.1038/npp.2011.4 (2011).

  47. 47.

    Mena, JD, Sadeghian, K. & Baldo, BA Uingizaji wa hyperphagia na ulaji wa kabohydrate na msukumo wa mu-opioid receptor katika mikoa iliyozungukwa ya gamba la mbele. Jarida la neuroscience: jarida rasmi la Jamii la Neuroscience 31, 3249-3260, https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2050-10.2011 (2011).

  48. 48.

    Park, K., Volkow, ND, Pan, Y. & Du, C. Kokeini sugu hupunguza ishara ya dopamine wakati wa ulevi wa cocaine na usawa wa D1 juu ya ishara ya receptor ya D2. Jarida la neuroscience: jarida rasmi la Jamii la Neuroscience 33, 15827-15836, https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1935-13.2013 (2013).

  49. 49.

    Kumming, P. et al. Athari za nikotini kali juu ya hemodynamics na kumfunga [11C] mbio ya kutengeneza dopamine D2,3 receptors katika ubongo wa nguruwe. NeuroImage 19, 1127-1136 (2003).

  50. 50.

    Moore, RJ, Vinsant, SL, Nader, MA, Porrino, LJ & Friedman, DP Athari ya kujisimamia kwa cocaine juu ya receptors Dopamine D2 katika nyani wa rhesus. Sinepsi 30, 88–96, doi:10.1002/(SICI)1098-2396(199809)30:1<88::AID-SYN11>3.0.CO;2-L (1998).

  51. 51.

    Volkow, ND et al. Aina ya cocaine na dopamine katika dorsal striatum: utaratibu wa kutamani katika madawa ya kulevya ya cocaine. Jarida la neuroscience: jarida rasmi la Jamii la Neuroscience 26, 6583-6588, https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1544-06.2006 (2006).

  52. 52.

    Wong, DF et al. Kuongezeka kwa makazi ya dopamine receptors katika striatum ya binadamu wakati wa cueine-elicited cocaine tamaa. Neuropsychopharmacology 31, 2716-2727, https://doi.org/10.1038/sj.npp.1301194 (2006).

  53. 53.

    Hajnal, A., Smith, GP & Norgren, R. Kusisimua kwa mdomo wa sucrose huongeza kusanyiko la dopamine kwenye panya. Am J Physiol Regul Integr Comp Comp Physiol 286, R31-37, https://doi.org/10.1152/ajpregu.00282.2003 (2004).

  54. 54.

    Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ, Baler, R. & Telang, F. Kufikiria jukumu la dopamine katika utumiaji wa dawa za kulevya na ulevi. Neuropharmacology 56(Duka 1), 3-8, https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2008.05.022 (2009).

  55. 55.

    Wang, GJ et al. Dopamine ya ubongo na fetma. Lancet 357, 354-357 (2001).

  56. 56.

    Wang. Jarida la magonjwa ya kulevya 23, 39-53, https://doi.org/10.1300/J069v23n03_04 (2004).

  57. 57.

    Johnson, PM & Kenny, PJ Dopamine D2 receptors katika dysfunction-kama malipo ya malipo na kula kwa lazima katika panya feta. Asili ya asili 13, 635-641, https://doi.org/10.1038/nn.2519 (2010).

  58. 58.

    Berridge, KC & Kringelbach, ML Neuroscience inayofaa ya raha: thawabu kwa wanadamu na wanyama. Psychopharmacology 199, 457-480, https://doi.org/10.1007/s00213-008-1099-6 (2008).

  59. 59.

    Berridge, KC & Kringelbach, ML Mifumo ya raha katika ubongo. Neuron 86, 646-664, https://doi.org/10.1016/j.neuron.2015.02.018 (2015).

  60. 60.

    Schultz, W. Predictive malipo ya ishara ya dopamine neurons. J Neurophysiol 80, 1-27, https://doi.org/10.1152/jn.1998.80.1.1 (1998).

  61. 61.

    Val-Laillet, D., Layec, S., Guerin, S., Meurice, P. & Malbert, CH Mabadiliko katika shughuli za ubongo baada ya unene uliosababishwa na lishe. Fetma 19, 749-756, https://doi.org/10.1038/oby.2010.292 (2011).

  62. 62.

    Hajnal, A. & Norgren, R. Kukusanya utaratibu wa dopamine katika ulaji wa sucrose. Ubongo Res 904, 76-84 (2001).

  63. 63.

    Rada, P., Avena, NM & Hoebel, BG kila siku akinywa sukari mara kwa mara hutoa dopamine kwenye ganda la mkusanyiko. Neuroscience 134, 737-744, https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2005.04.043 (2005).

  64. 64.

    Bello, NT, Lucas, LR & Hajnal, A. Ufikiaji wa kurudia wa ushawishi huathiri ushawishi wa dopamini D2 receptor katika striatum. Neuroreport 13, 1575-1578 (2002).

  65. 65.

    Pia, J. et al. Dopamine D1 receptor gene expression inapungua kwenye mkusanyiko wa msukumo juu ya mfiduo wa muda mrefu wa chakula bora na hutofautiana kulingana na phenotype ya uchovu wa chakula katika panya. Neuroscience 171, 779-787, https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2010.09.046 (2010).

  66. 66.

    Bassareo, V. & Di Chiara, G. Ushawishi tofauti wa mifumo ya ujamaa na isiyo ya ushirika juu ya mwitikio wa upelekaji wa upendeleo na mkusanyiko wa dopamine kwa vichocheo vya chakula katika panya wanaolisha ad libitum. J Neurosci 17, 851-861 (1997).

  67. 67.

    Volkow, ND, Wang, GJ, Tomasi, D. & Baler, RD Mizunguko isiyo na usawa ya neuronal katika ulevi. Curr Opin Neurobiol 23, 639-648, https://doi.org/10.1016/j.conb.2013.01.002 (2013).

  68. 68.

    Brogan, A., Hevey, D. & Pignatti, R. Anorexia, bulimia, na unene kupita kiasi: upungufu wa kufanya maamuzi juu ya Iowa Kamari Task (IGT). J Int Neuropsychol Soc 16, 711-715, https://doi.org/10.1017/S1355617710000354 (2010).

  69. 69.

    Davis, C., Levitan, RD, Muglia, P., Bewell, C. & Kennedy, JL Upungufu wa maamuzi na kula kupita kiasi: mfano hatari wa kunona sana. Obes Res 12, 929-935, https://doi.org/10.1038/oby.2004.113 (2004).

  70. 70.

    Volkow, ND et al. Vidokezo vya chini vya dopamine striatal D2 zinahusishwa na kimetaboliki ya mapema katika masomo ya feta: sababu zinazochangia. NeuroImage 42, 1537-1543, https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2008.06.002 (2008).

  71. 71.

    Lingawi, NW & Balleine, BW Kiini kikuu cha Amygdala kinashirikiana na striatum ya dorsolateral kudhibiti upatikanaji wa tabia. J Neurosci 32, 1073-1081, https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.4806-11.2012 (2012).

  72. 72.

    Msaada, S. et al. Uanzishaji wa mizunguko ya kumbukumbu wakati wa kutamani cueine-elicited cocaine. Proc Natl Acad Sci USA 93, 12040-12045 (1996).

  73. 73.

    Mtoto wa watoto, AR et al. Uanzishaji wa limbiki wakati wa tamaa ya cocaine iliyosababisha Am J Psychiatry 156, 11-18, https://doi.org/10.1176/ajp.156.1.11 (1999).

  74. 74.

    Mahler, SV & Berridge, KC Je! Ni lini na lini "unataka"? Msingi wa Amygdala unaolenga kutia moyo juu ya sukari na ngono. Psychopharmacology 221, 407-426, https://doi.org/10.1007/s00213-011-2588-6 (2012).

  75. 75.

    Koob, GF & Volkow, ND Neurobiology ya kulevya: uchambuzi wa neurocircuitry. Lancet Psychiatry 3, 760-773, https://doi.org/10.1016/S2215-0366(16)00104-8 (2016).

  76. 76.

    Haase, L., Cerf-Ducastel, B. & Murphy, C. Uanzishaji wa Cortical kujibu vichocheo safi vya ladha wakati wa hali ya kisaikolojia ya njaa na shibe. NeuroImage 44, 1008-1021, https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2008.09.044 (2009).

  77. 77.

    Fotros, A. et al. Tolea la kutolewa kwa dopamine ya Cocaine cue-ikiwa katika amygdala na hippocampus: azimio la juu la PET [(1) (8) F] fallypride ya utafiti katika washiriki wa tegemezi la cocaine. Neuropsychopharmacology 38, 1780-1788, https://doi.org/10.1038/npp.2013.77 (2013).

  78. 78.

    Weiss, F. et al. Udhibiti wa tabia ya kutafuta cocaine na kuchochea inayohusiana na madawa ya kulevya katika panya: athari za kufufua kwa viwango vya mwendeshaji vinavyozimwa na vya nje vya dopamine katika amygdala na mkusanyiko wa nuclei. Proc Natl Acad Sci USA 97, 4321-4326 (2000).

  79. 79.

    Berglind, WJ, Kesi, JM, Parker, Mbunge, Fuchs, RA & Tazama, RE Dopamine D1 au D2 receptor antagonism ndani ya amygdala ya msingi hubadilisha tofauti upatikanaji wa vyama vya cue-cue vinavyohitajika kwa urejeshwaji wa kushawishi wa kutafuta-cocaine. Neuroscience 137, 699-706, https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2005.08.064 (2006).

  80. 80.

    Tuominen, L. et al. Kuingiliana kwa mwingiliano wa dopamine-opiate ya mesolimbic katika fetma. NeuroImage 122, 80-86, https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2015.08.001 (2015).

  81. 81.

    Schultz, W. Behavioral dopamine ishara. Mwelekeo wa Neurosci 30, 203-210, https://doi.org/10.1016/j.tins.2007.03.007 (2007).

  82. 82.

    Ting, AKR & van der Kooy, D. Neurobiolojia ya motisha ya opiate. Cold Spring Harb Perspect Med 2, https://doi.org/10.1101/cshperspect.a012096 (2012).

  83. 83.

    Mamaligas, AA, Cai, Y. & Ford, CP Nicotinic na opioid receptor kanuni ya maambukizi ya dopamine ya kuzaa D2-receptor. Sci Rep 6, 37834, https://doi.org/10.1038/srep37834 (2016).

  84. 84.

    Nomura, Y. et al. Kushuka kwa uhusiano kwa dopamine D2 / 3 kwa kipimo kinachohusiana na umri wa [C-11] katika maeneo ya ubongo wa mwanadamu ambao sio wa starehe: Ulinganisho wa njia nne. NeuroImage 41, T133-T133, https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2008.04.101 (2008).

  85. 85.

    Alakurti, K. et al. Kuegemea kwa muda mrefu kwa jaribio la kudumu la dopamine dopamine D2 / 3 inayofungwa: kusoma na [(11) C] mbio za juu na Suluhisho la juu la PET. J Cereb damu Flow Metab 35, 1199-1205, https://doi.org/10.1038/jcbfm.2015.53 (2015).

  86. 86.

    Piccini, P., Pavese, N. & Brooks, DJ Endogenous dopamine kutolewa baada ya changamoto za kifamasia katika ugonjwa wa Parkinson. Ann Neurol 53, 647-653, https://doi.org/10.1002/ana.10526 (2003).

  87. 87.

    Sawamoto, N. et al. Upungufu wa utambuzi na kutolewa kwa dopamine ya striato-frontal katika ugonjwa wa Parkinson. Ubongo 131, 1294-1302, https://doi.org/10.1093/brain/awn054 (2008).

  88. 88.

    Svensson, JE et al. Uthibitisho na kuegemea kwa upendeleo wa mipaka [(11) C] ya usawa katika akili ya mwanadamu hai. NeuroImage, 116143, https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2019.116143 (2019).

  89. 89.

    Tsukada, H. et al. Anesthesia ya Isoflurane huongeza athari za kinga ya cocaine na GBR12909 kwenye usafirishaji wa dopamine: Masomo ya PET pamoja na virutubishi katika ubongo wa tumbili. Ubongo Res 849, 85-96 (1999).

  90. 90.

    Hassan, W. et al. Utafiti wa PET ya mashindano ya [11C] ya kufunga ndani ya paka ya macho: athari za anesthetics na jukumu la mtiririko wa damu ya ubongo. Jarida la Ulaya la dawa za nyuklia na mawazo ya kimasi 30, 141-148, https://doi.org/10.1007/s00259-002-0904-4 (2003).

  91. 91.

    Serafini, G., Howland, RH, Rovedi, F., Girardi, P. & Amore, M. Jukumu la ketamine katika unyogovu sugu wa matibabu: mapitio ya kimfumo. Curr Neuropharmacol 12, 444-461, https://doi.org/10.2174/1570159X12666140619204251 (2014).

  92. 92.

    Berman, RM et al. Athari za kukandamiza kwa ketamine kwa wagonjwa waliofadhaika. Biol Psychiatry 47, 351-354 (2000).

  93. 93.

    Browne, CA & Lucki, I. Athari za kukandamiza za ketamine: mifumo inayosimamia dawa za kukandamiza riwaya ya haraka. Front Pharmacol 4, 161, https://doi.org/10.3389/fphar.2013.00161 (2013).

  94. 94.

    Alato, S. et al. Ketamine haina kupungua striatal dopamine D2 receptor kumfunga kwa mwanadamu. Psychopharmacology 164, 401-406, https://doi.org/10.1007/s00213-002-1236-6 (2002).

  95. 95.

    Hashimoto, K., Kakiuchi, T., Ohba, H., Nishiyama, S. & Tsukada, H. Kupunguza dopamini D2 / 3 receptor inayofunga katika striatum baada ya utawala mmoja wa esketamine, lakini sio R-ketamine: PET soma katika nyani fahamu. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 267, 173-176, https://doi.org/10.1007/s00406-016-0692-7 (2017).

  96. 96.

    Alstrup, AK et al. Athari za anesthesia na spishi juu ya kuchukua au kumfunga kwa radioligands katika vivo katika Gottingen minipig. Utafiti wa BioMed kimataifa 2013, 808713, https://doi.org/10.1155/2013/808713 (2013).

  97. 97.

    Lillethorup, TP et al. Longitudinal monoaminergic PET imaging ya kizuizi sugu cha proteni katika minipigs. Sci Rep 8, 15715, https://doi.org/10.1038/s41598-018-34084-5 (2018).

  98. 98.

    Ichise, M., Toyama, H., Innis, RB & Carson, Mikakati ya RE ya kuboresha makadirio ya parameter ya neuroreceptor kwa uchambuzi wa laini ya kurudia J Cereb damu Flow Metab 22, 1271-1281, https://doi.org/10.1097/01.WCB.0000038000.34930.4E (2002).

  99. 99.

    Logan, J. et al. Utoaji wa kiwango cha usambazaji bila sampuli ya damu kutoka kwa uchambuzi wa picha ya data ya PET. J Cereb damu Flow Metab 16, 834-840, https://doi.org/10.1097/00004647-199609000-00008 (1996).

  100. 100.

    Endres, CJ, Bencherif, B., Hilton, J., Madar, I. & Frost, JJ Upimaji wa vipokezi vya mu-opioid ya ubongo na [11C] carfentanil: mbinu za rejea-tishu. Nucl Med Biol 30, 177-186 (2003).

  101. 101.

    Panksepp, J. & Bishop, P. Ramani ya autoradiographic ya (3H) diprenorphine inayojifunga kwenye ubongo wa panya: athari za mwingiliano wa kijamii. Bull Res Bull 7, 405-410 (1981).

  102. 102.

    Landau, AM et al. Kuchochea kwa umeme kwa nguvu huathiri tofauti ((11) C] MDL100,907 kumfunga kwa ceptical na subcortical 5HT2A receptors katika ubongo wa porcine. J Psychopharmacol, 269881119836212, https://doi.org/10.1177/0269881119836212 (2019).

  103. 103.

    Bjarkam, CR, Glud, AN, Orlowski, D., Sorensen, JCH & Palomero-Gallagher, N. Telencephalon ya minipig ya Gottingen, cytoarchitecture na anatomy ya uso wa uso. Funzo la Muundo wa Ubongo 222, 2093-2114, https://doi.org/10.1007/s00429-016-1327-5 (2017).

  104. 104.

    Orlowski, D., Glud, AN, Palomero-Gallagher, N., Sorensen, JCH & Bjarkam, CR Atlasi za kihistoria za ubongo wa Gottingen minipig. Helioni 5, e01363, https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2019.e01363 (2019).

Pakua kumbukumbu

Shukrani

Chuo Kikuu cha Aarhus "Ruzuku ya Maendeleo ya Mradi wa AU" kwa AML ilifadhili utafiti. Tunashukuru kwa msaada wa kiufundi kutoka kwa wafanyikazi katika Kituo cha PET cha Chuo Kikuu cha Aarhus na Shamba la Chuo Kikuu cha Aarhus kwa msaada wa matibabu ya wanyama. Tunamshukuru Profesa Morten Kringelbach, Profesa Jørgen Scheel-Kruger na Profesa Mshirika Arne Møller kwa msaada katika uanzishaji wa masomo haya.

Maelezo ya Mwandishi

Misimamo

  1. Idara ya Tiba ya Nyuklia na Kituo cha PET, Chuo Kikuu cha Aarhus, Aarhus, Denmark
    • Michael Winterdahl
    • , Ove Noer
    • , Anna C. Schacht
    • , Steen Jakobsen
    • , Aage KO Alstrup
    • , Albert Gjedde
    •  & Anne M. Landau
  2. Idara ya Neurosurgery na CENSE, Hospitali ya Chuo Kikuu cha Aarhus, Aarhus, Denmark
    • Dariusz Orlowski
  3. Idara ya Tiba ya Nyuklia, Chuo Kikuu cha Kusini mwa Denmark na Hospitali ya Chuo Kikuu cha Odense, Odense, Denmark
    • Albert Gjedde
  4. Idara ya Neuroscience, Chuo Kikuu cha Copenhagen, Copenhagen, Denmark
    • Albert Gjedde
  5. Idara ya Neurology na Neurosurgery, Chuo Kikuu cha McGill, Montreal, Canada
    • Albert Gjedde
  6. Kitengo cha Kutafsiri Neuropsychiatry, Chuo Kikuu cha Aarhus, Aarhus, Denmark
    • Anne M. Landau

Michango

MW na AML iliyoundwa utafiti na uchambuzi; ACS na SJ ilibadilisha tracers za PET; MW, AKOA na AML walishughulikia minipigs na kufanya skara za PET; MW, ON na AML walifanya uchambuzi wa data; JE ilitoa utaalam wa anatomiki, MW, AG na AML walitafsiri data; MW na AML waliandika muswada huo na msaada kutoka kwa AG; waandishi wote kupitisha toleo la mwisho la muswada huo.

Mwandishi mwandishi

Mawasiliano kwa Anne M. Landau.

Tamko la maadili

Mashindano ya maslahi ya

Waandishi hutangaza maslahi yoyote ya mashindano.

Maelezo ya ziada

Ujumbe wa Mchapishaji Hali ya Springer inabakia neutral kuhusiana na madai ya mamlaka katika ramani zilizochapishwa na ushirika wa taasisi.

Haki na vibali

Ufikiaji Wazi Nakala hii ina leseni chini ya leseni ya kimataifa ya ubunifu wa Commons Attribution 4.0, ambayo inaruhusu kutumia, kushiriki, kurekebisha, kusambaza na kuzaliana kwa hali yoyote ya kati au fomati, mradi tu utatoa sifa sahihi kwa mwandishi (mwandishi) wa kwanza na chanzo, toa unganisha kwa leseni ya Creative Commons, na uonyeshe ikiwa mabadiliko yalifanywa. Picha au nyenzo zingine za mtu wa tatu katika nakala hii ni pamoja na leseni ya nakala ya ubunifu wa Commons, isipokuwa imeonyeshwa vinginevyo kwenye mstari wa mkopo kwa nyenzo hiyo. Ikiwa nyenzo hazijajumuishwa katika leseni ya ubunifu wa Commons ya nakala na matumizi yako yaliyokusudiwa hayaruhusiwi na kanuni za kisheria au kuzidi matumizi yanayoruhusiwa, utahitaji kupata idhini moja kwa moja kutoka kwa mmiliki wa hakimiliki. Ili kuona nakala ya leseni hii, tembelea http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Nakala na Idhini