Upungufu wa Addictive of Obesity (2013)

Nora D. Volkow, Gene-Jack Wang, Dardo Tomasi, na Ruben D. Muuza

Tazama ufafanuzi "Vielelezo vya wanyama vinaongoza Njia ya kuelewa zaidi Dawa ya Chakula na vile vile Inatoa Ushuhuda kwamba Dawa zinazotumiwa kwa mafanikio katika Matumizi ya Kulevya zinaweza kufanikiwa katika kutibu Uporaji"Ndani Biol Psychiatry, juzuu ya 74 kwenye ukurasa e11.

Akili zetu ni ngumu kujibu na kutafuta thawabu za haraka. Kwa hivyo, haishangazi kuwa watu wengi hula sana, ambayo kwa wengine inaweza kusababisha ugonjwa wa kunona, wakati wengine wanachukua dawa za kulevya, ambazo kwa wengine zinaweza kusababisha ulevi. Ingawa ulaji wa chakula na uzani wa mwili uko chini ya kanuni ya nyumbani, wakati chakula kizuri sana kinapatikana, uwezo wa kupinga hamu ya kula bawaba juu ya kujidhibiti. Hakuna mdhibiti wa nyumbani kuangalia ulaji wa dawa (pamoja na pombe); kwa hivyo, kanuni ya matumizi ya dawa za kulevya inaendeshwa zaidi na kujidhibiti au athari zisizohitajika (yaani, sedation kwa pombe). Machafuko katika michakato yote miwili ya uti wa mgongo ambayo inadhibiti usikivu wa malipo na zile ambazo udhibiti wa kizuizi huweza kusababisha ulaji wa chakula kwa watu wengine na kulazimisha ulaji wa madawa kwa wengine. Kuna ushahidi unaoongezeka kuwa usumbufu wa homeostasis ya nishati unaweza kuathiri mzunguko wa malipo na kwamba ulaji wa chakula unaovutia unaweza kusababisha mabadiliko katika mzunguko wa thawabu ambayo husababisha ulaji wa chakula unaohitajika kulingana na fadhila inayoonekana na ulevi. Utafiti wa ulevi umezalisha ushuhuda mpya ambao unaonyesha athari kuu kati ya sehemu ndogo za neural zinazosababisha ugonjwa wa ulevi na angalau aina fulani ya fetma. Utambuzi huu umesababisha mjadala mzuri kujaribu na kujua ni kwa kiwango gani shida hizi na zenye maumbo zinaingiliana na ikiwa au ufahamu wa kina zaidi wa mgongano kati ya mifumo ya majumbani na thawabu utaleta fursa za kipekee za kuzuia na matibabu ya ugonjwa wa kunona sana na madawa ya kulevya.

Tuzo, Sharti, na Kuhamasisha

Dawa ya unyanyasaji hufanya kazi kwa kuamsha mzunguko wa tuzo za DA, ambayo, ikiwa ni sugu, kwa watu walio katika mazingira magumu, inaweza kusababisha ulevi. Chakula fulani, haswa kile kilicho na sukari na mafuta, pia kina thawabu (40) na inaweza kusababisha tabia mbaya kama tabia katika wanyama wa maabara (41) na wanadamu (27). Hakika, vyakula vyenye kalori nyingi huweza kukuza ulaji kupita kiasi (yaani, kula ambayo haijapunguzwa kutoka kwa mahitaji ya nguvu) na kusababisha vyama vya ujifunzaji kati ya kichocheo na thawabu (ya kuweka masharti). Mali hii ya vyakula vyenye vyema vilivyotumika kuwa faida kwa mabadiliko wakati chakula kilikuwa kidogo, lakini katika mazingira ambamo vyakula kama hivyo ni vingi na ni vya kawaida, ni jukumu la hatari. Kwa hivyo, vyakula vyenye vyema, kama dawa za dhuluma, zinaonyesha kichocheo chenye nguvu cha mazingira, ambacho, kwa watu walio katika mazingira hatarishi, kina uwezo wa kuwezesha au kuzidisha uundaji wa tabia zisizodhibitiwa.

Kwa wanadamu, kumeza kwa chakula kinachoweza kutolewa kwa DA katika hali hiyo kwa usawa wa viwango vya kupendeza kwa unga (42) na inafanya malipo ya mzunguko wa malipo (43). Sanjari na masomo ya mapema, masomo ya kufikiria pia yameonyesha kuwa peptidi za anorexigenic (kwa mfano, insulini, leptin, peptide YY) hupunguza unyeti wa mfumo wa ujira wa ubongo hadi thawabu ya chakula, wakati zile za orexigenic (kwa mfano, ghrelin,) huongeza [tazama hakiki (44)]. Kwa kushangaza, masomo yote mawili ya kulaumiwa na feta yanaonyesha uanzishaji mdogo wa mizunguko ya malipo wakati unapewa dawa au chakula kinachoweza kusumbua, mtawaliwa (45). Hii ni hafifu kwani kuongezeka kwa DA kunaaminiwa kupatanisha maadili mema ya thawabu za dawa za kulevya na chakula; kwa hivyo, majibu yaliyopuuzwa ya DA wakati wa matumizi yanapaswa kutabiri kutoweka kwa tabia. Kwa kuwa hii sio inayoonekana katika kliniki, ilipendekezwa kuwa ilisababisha uanzishaji wa DA kwa matumizi (ya dawa za kulevya au chakula) inaweza kusababisha usumbufu kupita kiasi kulipa fidia majibu ya blunted ya mzunguko wa malipo (46). Uchunguzi wa mapema unaonyesha kwamba shughuli zilizopungua za DA katika VTA husababisha ongezeko kubwa la utumiaji wa vyakula vyenye mafuta mengi (47) Kuunga mkono dhana hii.

Kinyume na majibu ya malipo yaliyopuuzwa wakati wa matumizi ya thawabu, masomo yote mawili ya kulaumiwa na feta huonyesha majibu yaliyoleweshwa kwa hali zilizo na utabiri wa tuzo ya dawa au zawadi. Ukuu wa hizi DA huongezeka kwa masomo waliyotabiri hutabiri ukubwa wa tamaa za cue-ikiwa (48), na kwa wanyama, wanabiri bidii ambayo mnyama yuko tayari kutoa dawa hiyo (49). Ikilinganishwa na watu wenye uzito wa kawaida, watu feta wanaotazama picha za chakula cha kiwango cha juu cha kalori (kuchochea ambayo wameweka hali yao) ilionyesha uanzishaji ulioongezeka katika mikoa ya malipo na mizunguko ya motisha (NAc, dorsal striatum, orbitof Pambal cortex [OFC], cortex cterates ya nje [ACC], amygdala, hippocampus, na insula) (50). Vile vile, kwa watu walio feta wenye shida ya kula-kula, kutolewa kwa kiwango cha juu cha DA-wakati kufunuliwa na tabia za chakula-kulihusishwa na ukali wa shida hiyo (51).

Washirika wa kina wa glutamatergic kwa neurons za DA kutoka mikoa inayohusika na usindikaji wa thawabu (NAc), hali (amygdala, hippocampus, cortex ya mapema), na sifa ya usisitizo (orbitofrontal cortex) hurekebisha shughuli zao kwa kujibu cheni zenye masharti (31). Hasa zaidi, makadirio kutoka amygdala, hippocampus, na OFC kwa neurons za DA na kwa NAc yanahusika katika majibu yaliyowekwa kwa chakula (52) na dawa za kulevya (53). Hakika, tafiti za kufikiria zilionyesha kwamba wakati masomo ya kiume ya nonobese yalipoulizwa kuzuia hamu yao ya chakula wakati wa wazi kwa chakula, walipunguza shughuli katika amygdala, OFC, hippocampus, insula, na striatum; na kupungua kwa OFC kulihusishwa na upungufu wa tamaa ya chakula (54). Uzuiaji sawa wa shughuli za OFC (na NAc) ulizingatiwa katika wanyanyasaji wa cocaine wakati waliulizwa kuzuia hamu yao ya madawa ya kulevya wakati wa kukabiliwa na cocaine cues (55). Walakini, ikilinganishwa na visa vya chakula, tabia ya dawa za kulevya ni vichocheo vikali vya tabia ya kutafuta-nguvu kufuatia kipindi cha kukomesha. Kwa hivyo, mara tu baada ya kumalizika, tabia iliyoimarishwa kwa madawa ya kulevya hushambuliwa zaidi kwa kurudishwa kwa msisitizo kuliko tabia za kushinikizwa na chakula (56). Bado, mfadhaiko unahusishwa na matumizi ya vyakula vya kupendeza na kupata uzito na uanzishaji wa OFC unaotarajiwa kupata tuzo za chakula (57).

Inaonekana kana kwamba uanzishaji wa uamuzi wa DA kwa kanuni (pamoja na muktadha unaohusiana na dawa za kulevya) unahusika na hamu (ya kutaka), kama sababu ya tabia inayolenga kuteketeza thawabu inayotaka. Hakika, DA pia inaangazia motisha na uvumilivu (58). Kwa sababu kuchukua madawa ya kulevya inakuwa njia kuu ya motisha katika ulevi, masomo ya watu waliyokuwa wakilalamikiwa huchochewa na kuhamasishwa na mchakato wa kupata dawa hiyo lakini huondolewa na hujali wanapofunuliwa na shughuli zisizohusiana na dawa. Badilisha hii imesomwa kwa kulinganisha uanzishaji wa ubongo mbele au kutokuwepo kwa dalili za dawa. Kinyume na kupungua kwa shughuli za kwanza zilizoripotiwa katika dhulumu za wanyanyasaji wa cocaine wakati hazijachochewa na dawa za kulevya au madawa ya kulevya [tazama mapitio (59)], mikoa ya ndani na ya asili ya kitabia (ikiwa ni pamoja na OFC na ACC ya ndani) huamilishwa na yatokanayo na tamaa ya kuchochea ya kuchochea (ama madawa au vidokezo) (60,61). Pia, wakati wa -wadhuru wa kahawa aliyewachanganya kwa makusudi matamanio wakati waziwazi na dawa za kulevya, wale waliofaulu walipungua kimetaboliki katika medial OFC (michakato ya uhamasishaji ya kichocheo) na NAc (anatabiri thawabu) (55), sanjari na ushiriki wa OFC, ACC, na kutuliza kwa motisha iliyoimarishwa ya kupata dawa inayoonekana katika ulevi. OFC inahusika vivyo hivyo katika kuashiria thamani ya usisititi kwa chakula (62), kusaidia kutathmini utamu wake uliotarajiwa na kufurika kama kazi ya muktadha wake. Masomo ya uzani wa kawaida yaliyofunikwa na vifungu vya chakula yalionyesha shughuli kuongezeka kwa OFC, ambayo ilihusishwa na tamaa ya chakula (63). Kuna uthibitisho kwamba OFC pia inasaidia mkono kulisha kwa uangalifu wa cue (64) na kwamba inachangia kuzidisha, bila kujali ishara za njaa (65). Kwa kweli, mistari kadhaa ya utafiti inasaidia uhusiano wa kazi kati ya uharibifu wa OFC na kula chakula kilichoharibika, pamoja na shirika lililoripotiwa kati ya kula iliyozuiliwa katika vijana waliozeeka na kupunguzwa kwa kiasi cha OFC (66). Kwa kulinganisha, idadi kubwa ya matibabu ya OFC ilionekana kwa wagonjwa wa bulimia amanosa na wagonjwa wenye shida ya kula.67), na uharibifu wa OFC katika nyani wa rhesus imeripotiwa kusababisha hyperphagia (68).

Kuibuka kwa matamanio ya hali ya juu na motisha ya motisha, ambayo kwa chakula pia hufanyika kwa watu wenye afya ambao hawadhulumu (69), isingekuwa ya kuumiza kama isingekuwa pamoja na upungufu unaokua katika uwezo wa ubongo kuzuia tabia mbaya.

Kujidhibiti na Uwezo wa Kukataa Shawishi

Uwezo wa kuzuia majibu ya mapema na kujidhibiti kunachangia uwezo wa mtu wa kukandamiza tabia zisizofaa, kama vile kutumia dawa za kulevya au kula nyuma ya hatua ya kutosheka, na hivyo kuhariri hatari ya ulevi au fetma, mtawaliwa (70,71). Uchunguzi wa mapema na wa kliniki umependekeza kwamba kuharibika kwa dalili za uwongo wa DA kunaweza kudhoofisha hali ya kujidhibiti kama ilivyo ilivyo hapo chini.

Uchunguzi wa kulinganisha umebaini kuwa kupatikana kwa receptors za driatal D2R ni uzoefu usiobadilika kwa kila aina ya madawa ya kulevya na ambayo inaweza kuendelea miezi kadhaa baada ya kurudishwa nyuma [upya kupitia (59)]. Vivyo hivyo, uchunguzi wa mapema umeonyesha kuwa utaftaji wa dawa za kurudia huhusiana na upunguzaji wa muda mrefu katika viwango vya D2R na kuashiria (72,73). Katika mashtaka, receptors za D2 zinaelekeza kuashiria kupitia njia isiyo ya moja kwa moja ambayo hutatua mikoa ya barafu, na kanuni zake za chini zinaongeza uhamasishaji wa madawa ya kulevya katika mifano ya wanyama (74), wakati upenyo wake unaingilia matumizi ya dawa za kulevya (75). Kwa kuongezea, kizuizi cha dXatUMXR au uanzishaji wa d2 receptor-expression striatal neurons (upatanishi kuashiria katika njia ya moja kwa moja ya striatal) huongeza usikivu wa tuzo za dawa (74). Unyonyaji wa ishara ya driatal D2R pia imeathiriwa kwa fetma (76,77) na ulaji mkubwa wa chakula katika panya za feta78). Walakini, kiwango ambacho kuna michakato sawa ya udhibiti wa njia za moja kwa moja (zilizopungua) na zisizo za moja kwa moja (zilizoongezeka) katika ugonjwa wa kunona bado haijulikani wazi.

Kupunguzwa kwa D2R ya dhabiti katika ulevi na ugonjwa wa kunona sana kunahusishwa na shughuli zilizopungua katika mikoa ya mapema inayohusika na sifa ya usaliti (OFC), kugundua makosa na kizuizi (ACC), na kufanya uamuzi (dorsolateral pre mapemaal cortex) (73,79,80). Kwa hivyo, kanuni zisizofaa za D2R-upatanishi wa Daini kuashiria kwa mikoa hii ya mbele katika masomo yaliyopuuzwa na ya feta inaweza kuweka chini ya dhamira ya motisha ya motisha ya madawa au chakula na ugumu wa kuzipinga (70,71). Kwa kuongezea, kwa sababu kuharibika kwa OFC na ACC kunahusishwa na tabia ya kulazimisha na kushawishi, moduleti isiyo na kipimo ya dopamine katika mikoa hii ina uwezekano wa kuchangia mifumo ya kulazimisha na isiyo na nguvu ya ulaji wa madawa ya kulevya au ulaji wa chakula (fetma).

Vivyo hivyo, kukosekana kwa dhibitisha wa zamani wa mkoa wa mapema kunaweza pia kudhoofisha hatari ya matumizi ya dawa za kulevya au matumizi ya chakula, ambayo inaweza kuzidishwa zaidi na kupungua kwa starehe ya D2R (labda madawa ya kulevya au ya kusisitiza mafadhaiko; haijulikani ikiwa mlo wa obesogenic unapungua D2R ). Hakika, tulionyesha kwamba masomo ambayo, licha ya kuwa na hatari kubwa ya maumbile kwa ulevi (historia chanya ya familia ya ulevi) hayakuwa walevi, yalikuwa na kiwango cha juu kuliko kawaida cha driatal D2R, ambayo ilihusishwa na metaboli ya kawaida ya utangulizi (81) ambayo ingeweza kuwalinda kutokana na ulevi. Kwa kufurahisha, utafiti wa hivi karibuni wa ndugu wanaojadiliana kwa madawa ya kulevya kwa madawa ya kuchochea uligundua kuwa OFC ya ndugu zao wa madawa ya kulevya ilikuwa ndogo sana kuliko ile ya watoto wa ndugu wasio na idara au masomo ya kudhibiti (82).

Takwimu ya mawazo ya ubongo pia inasaidia wazo la kwamba mabadiliko ya kimuundo na kazini katika maeneo ya ubongo yaliyoingizwa katika utendaji kazi (pamoja na kizuizi) yanahusishwa na BMI ya juu kwa watu wengine wenye afya. Kwa mfano, uchunguzi wa kuwazia wenye nguvu wa wanawake wazee ulipata uhusiano mbaya kati ya BMI na suala la kijivu (pamoja na mikoa ya mbele), ambayo katika OFC, ilishikamana na kazi ya utendaji kazi mbaya (83). Utafiti mwingine ulipungua kupungua kwa kiwango cha mtiririko wa damu kwenye gamba la mapema linalohusishwa na uzito mkubwa katika masomo ya udhibiti wa afya (84,85), na uchunguzi wa utaftaji wa nguvu ya uchunguzi wa nguvu wa taarifa ulioripotiwa kuripotiwa utendaji kazi mtendaji katika wanawake feta (86). Vile vile, katika masomo ya udhibiti wa afya, BMI iliunganishwa vibaya na shughuli za kimetaboliki katika mikoa ya mapema ambayo shughuli ilitabiri alama juu ya vipimo vya kazi ya watendaji (87). Kwa kufurahisha, wahudumu waliofanikiwa huamsha mikoa ya mapema inayohusika katika udhibiti wa kuzuia (dorsolateral preortalal cortex na OFC) wakati wa kula (88). Hizi na tafiti zingine zinaonyesha uhusiano kati ya kazi ya mtendaji na ulevi na hatari ya kunenepa / phenotypes, na utafiti zaidi utasaidia kufafanua maelezo na tofauti kati ya phenotypes hizi.

Kwa wazi, tofauti za mtu binafsi katika kazi ya mtendaji zinaweza kuunda hatari ya kupungua kwa ugonjwa wa kunona sana kwa watu wengine baadaye (89). Kwa kufurahisha, uchunguzi wa sehemu ya uwezo wa watoto kujisimamia, kutatua shida, na kujihusisha na tabia za kiafya zilizoelekezwa kwa malengo ilidhihirisha ustadi wa utendaji kazi kuwa umeunganishwa vibaya sio tu na matumizi ya dawa lakini pia na matumizi ya vyakula vyenye kiwango cha juu cha kalori. na tabia ya kukaa chini (90).

Uhamasishaji wa Ishara za Kufikiria

Insula ya kati inachukua jukumu muhimu katika tamaa ya chakula, cocaine, na sigara (91-93). Umuhimu wake katika ulevi ulionyeshwa wakati uchunguzi uligundua kuwa wavutaji sigara ambao walipata kiharusi ambacho kiliharibu insula waliweza kuacha kwa urahisi na bila kupitia utashi au kurudi tena (94). Insula, haswa mikoa yake ya nje, inaunganishwa mara kwa mara kwa mikoa kadhaa ya mkono na inasaidia kazi za kufikiria, kuunganisha habari ya uhuru na taswira na hisia na motisha na kutoa ufahamu wa matakwa haya (95). Sanjari na dhana hii, tafiti nyingi za kudhani zinaonyesha uanzishaji wa insula wakati wa kutamani (95). Kwa hivyo, makabidhiano ya insula imependekezwa kama msemaji kusaidia kutabiri kurudi tena (96).

Insula pia ni eneo la msingi la gustatory, ambalo linashiriki katika nyanja nyingi za tabia za kula, kama vile ladha. Kwa kuongezea, insula ya rostral (iliyounganishwa na kortini ya ladha ya msingi) hutoa habari kwa OFC inayoathiri uwakilishi wake wa multimodal wa kupendeza au thawabu ya malipo ya chakula kinachoingia (97). Kwa sababu ya ushiriki wa insula katika ufahamu wa mwili, katika ufahamu wa kihemko (98), na kwa motisha na hisia (97), mchango wa uharibifu wa ndani katika kunona haifai kushangaza. Hakika, uwizi mkubwa wa tumbo husababisha uanzishaji wa insula ya nyuma, kielelezo cha uwezekano wa jukumu lake katika ufahamu wa nchi za mwili (kwa hali hii ya utimilifu) (99). Kwa kuongeza, kwa konda lakini sio katika masomo ya feta, kutafakari kwa tumbo kumesababisha uanzishaji wa amygdala na deactivation ya insula ya nje (100). Ukosefu wa mwitikio wa amygdalar katika masomo feta unaweza kuonyesha mwamko wa kufikiria wa hali ya mwili unaohusishwa na satiety (tumbo kamili). Hata ingawa muundo wa shughuli za insular na DA haujachunguzwa vibaya, inagunduliwa kuwa DA inahusika katika majibu juu ya kuonja kwa vyakula vyenye ladha ambavyo vinaingiliana kwa njia ya insula (101). Kwa kweli, kwa wanadamu, kuonja vyakula vyenye ladha viliamsha maeneo ya insula na midongo (102,103). Kwa kuongezea, kuashiria kwa DA kunaonekana pia kuwa muhimu kwa kuhisi maudhui ya kalori ya chakula. Kwa mfano, wakati wanawake wa kawaida walikuwa na ladha ya kutapika na kalori (sucrose), maeneo yote ya insula na mabehewa ya DA yakaanza kutumika, wakati kulawa tamu isiyokuwa na kalori (sucralose) iliamsha tu insula (103). Masomo ya feta yanaonyesha uanzishaji mkubwa kuliko wa masomo ya kawaida wakati wa kuonja unga wa kioevu na sukari na mafuta (102). Kwa kulinganisha, masomo ambao wamepona kutoka kwa anorexia amanosa huonyesha uanzishaji duni wa wakati wa kuonja kujitenga na hakuna chama cha hisia za kupendeza na uanzishaji wa ndani kama inavyoonekana katika masomo ya udhibiti (104).

Upande wa giza wa Vipimo vya kuongeza

Upande wa giza wa ulevi ulipendekezwa hapo awali na Koob na Le Moal (105) kuelezea mpito ambao watu wanaotumia dawa za kulevya wanapata kati ya utumiaji wa dawa za kwanza, wa kupendeza, ambao kwa matumizi ya kurudia, husababisha utumiaji wa dawa za kulevya kupunguza hali mbaya za mhemko. Hivi karibuni, Parylak et al. (106) tumependekeza kwamba mabadiliko kama hayo yanaweza kutokea katika ulevi wa chakula na yatokanayo na vyakula vya obesogenic. Walionyesha kuwa zote mbili katika ulevi wa madawa ya kulevya na katika visa fulani vya kunona sana au shida ya kula, mafadhaiko na hisia hasi (unyogovu, wasiwasi) zinaweza kusababisha madawa ya kulazimisha (kwa ulevi) au ulaji wa chakula kwa wanadamu (ugonjwa wa kunona sana na shida za kula). Mfano wao unaonyesha umuhimu wa mizunguko ya ubongo ambayo hurekebisha kurudi tena kwa dhiki na antire, ambayo huimarishwa baada ya utaftaji wa dawa za kulevya mara kadhaa lakini pia baada ya upatikanaji wa chakula bora. Kilicho kati kati ya mfano wao ni unyeti ulioimarishwa wa amygdala iliyopanuliwa na kuongezeka kwa kuashiria kupitia sababu ya kutolewa kwa corticotropin na peptides zinazohusiana na corticotropin, ambazo zinajibu majibu ya mafadhaiko.

Sambamba, utambuzi kwamba habenula inasimamia kizuizi cha kupigwa kwa neuroni ya VTA DA wakati malipo yanayotarajiwa hayatengenezwi (107) pia inaathiri mkoa huu katika kuchangia mzunguko wa antire kama hiyo. Kwa hivyo, unyeti ulioimarishwa wa habenula, kama matokeo ya mfiduo sugu wa madawa ya kulevya, unaweza kupitisha kazi kubwa kwa tahadhari za dawa za kulevya na pia kuchangia majimbo ya dysphoric wakati wa kujiondoa. Hakika, uanzishaji wa habenula ya baadaye, katika mifano ya wanyama wa dawa ya cocaine au heroin, umehusishwa na kurudi tena (108,109). Habenula pia imeathiriwa katika thawabu ya chakula: neurons kwenye nostaliti ya tezi ya tezi, ambayo hupokea pembejeo kubwa kutoka kwa habenula ya baadaye, mradi kwa neurons za VTA DA na huamilishwa baada ya kunyimwa chakula (110). Matokeo haya yanaambatana na jukumu la habenula ya baadaye katika kupatanisha majibu kwa uchochezi au majimbo kama vile yale yanayotokea wakati wa kula chakula au uondoaji wa dawa za kulevya.

Utafiti huu uliungwa mkono na Taasisi ya Kitaifa ya Afya (Programu ya Utafiti wa Intramural ya Taasisi ya Kitaifa ya ulevi na unywaji pombe).

Waandishi hawaripoti maslahi ya kifedha ya biomedical au migogoro ya uwezekano wa maslahi.