Amphetamine hubadili tabia na maelekezo ya recepor ya mono wa mkojo wa mkojo wa kike wa mke (2011)

Res za Ubongo. Muswada wa mwandishi; inapatikana katika PMC Julai 25, 2011.

Imechapishwa katika fomu ya mwisho iliyopangwa kama:

PMCID: PMC3143067

NIHMSID: NIHMS312646

Toleo la mwisho la chapisho la mchapishaji linapatikana katika Ubongo Res

Angalia makala nyingine katika PMC kuwa Anatoa makala iliyochapishwa.

Nenda:

abstract

Hivi majuzi tumeanzisha prairie vole ya kijamii ya mke mmoja (Microtus ochrogaster) kama kielelezo cha mnyama cha kuchunguza kuhusika kwa dopamine ya mesocorticolimbic (DA) katika uharibifu unaosababishwa na amfetamini (AMPH) wa tabia ya kijamii. Kwa vile kazi zetu nyingi, hadi sasa, zimelenga wanaume, na tofauti za kijinsia zinaripotiwa kwa kawaida katika majibu ya kitabia na nyurobiolojia kwa AMPH, utafiti wa sasa uliundwa kuchunguza athari za kitabia na nyurobiolojia za matibabu ya AMPH katika voles ya prairie ya kike. Tulitumia dhana ya upendeleo wa mahali palipowekwa (CPP) ili kubainisha kiwiko cha kuitikia kipimo kwa athari za tabia za AMPH katika nyanda za juu za kike, na tukagundua kuwa hali ya chini hadi ya kati (0.2 na 1.0 mg/kg), lakini sio chini sana ( 0.1 mg/kg), vipimo vya AMPH vilisababisha CPP. Pia tuligundua kuwa kufichuliwa kwa kipimo kinachofaa kitabia cha AMPH (1.0 mg/kg) kulisababisha ongezeko la mkusanyiko wa DA katika nucleus accumbens (NAcc) na caudate putameni lakini si sehemu ya kati ya gamba la mbele la mbele au eneo la sehemu ya ventrikali (VTA). Hatimaye, mfiduo unaorudiwa wa AMPH (1.0 mg/kg mara moja kwa siku kwa siku 3 mfululizo; dhana ya sindano ambayo imeonyeshwa hivi karibuni kubadilisha usemi wa kipokezi cha DA na kudhoofisha uhusiano wa kijamii katika voles ya prairie ya kiume) iliongeza D1, lakini si D2, mRNA ya kipokezi. NAcc, na kupungua kwa kipokezi cha D2 mRNA na kipokezi kinachofanana na D2 katika VTA. Kwa pamoja, data hizi zinaonyesha kuwa AMPH hubadilisha uhamishaji wa nyuro wa mesocorticolimbic DA katika eneo- na namna mahususi ya vipokezi, ambayo, kwa upande wake, inaweza kuwa na matokeo makubwa kwa tabia ya kijamii katika voles ya prairie ya kike.

Keywords: Kichochezi cha kisaikolojia, Nucleus accumbens, eneo la sehemu ya ventrikali, Kipokezi kiotomatiki, Uunganishaji jozi, Upendeleo wa mahali penye masharti.

1. Utangulizi

Madawa ya kulevya yanafikiriwa kuwa na udhibiti mkubwa juu ya tabia, kwa sehemu, kupitia athari zake kwenye mfumo wa mesocorticolimbic dopamine (DA) (Kelley na Berridge, 2002; Nesse na Berridge, 1997; Nestler, 2004, 2005; Panksepp et al., 2002), mzunguko wa neva ambao unajumuisha seli zinazozalisha DA ambazo hutoka katika eneo la ventral tegmental (VTA) na mradi wa maeneo mbalimbali ya ubongo wa mbele, ikiwa ni pamoja na gamba la mbele la mbele la kati (PFC) na mkusanyiko wa kiini (NAcc). Sakiti hii ya neva iliyohifadhiwa sana, ambayo ina jukumu muhimu katika uzalishaji wa tabia zinazoelekezwa kwa lengo (Zahm, 2000) - pamoja na tabia zinazopatikana kila mahali kwa wanyama wote (kwa mfano, kulisha (Narayanan et al., 2010; Palmiter, 2007)) na zile ambazo ni maalum kwa spishi (kwa mfano, uhusiano wa jozi katika spishi za mke mmoja (Aragona na Wang, 2009; Curtis et al., 2006; Young et al., 2010)) - hubadilishwa kwa kiasi kikubwa na yatokanayo na madawa ya kulevya. Kwa mfano, mfiduo wa papo hapo na/au unaorudiwa wa matumizi mabaya ya vichochezi vya kisaikolojia, kama vile kokeini au amfetamini (AMPH), husababisha kutolewa kwa DA, usemi na usikivu wa vipokezi vya DA, na mofolojia ya niuroni ndani ya maeneo ya ubongo ya mesocorticolimbic (Henry et al., 1989; Henry na White, 1995; Hu et al., 2002; Nestler, 2005; Pierce na Kalivas, 1997; Robinson et al., 2001, 1988; Robinson na Kolb, 1997; Nyeupe na Kalivas, 1998) Inafikiriwa kuwa mabadiliko haya ya neva yanaweza kusababisha mabadiliko yanayosababishwa na dawa katika tabia ya wanyama (Robinson na Becker, 1986), pamoja na tabia za kijamii (kwa ukaguzi, ona (Young et al., 2011)).

Kazi ya hivi majuzi kutoka kwa maabara yetu imeanzisha prairie vole kama kielelezo cha wanyama ili kuchunguza kuhusika kwa mesocorticolimbic DA katika athari za dawa za unyanyasaji kwenye tabia ya kijamii (Liu et al., 2010) Prairie voles ni panya wenye mke mmoja kijamii ambao huunda mapendeleo kwa mwenzi anayefahamika (yaani, mapendeleo ya mwenzi) baada ya kuishi pamoja na/au kujamiiana kwa muda mrefu (Insel et al., 1995; Williams et al., 1992; Winslow et al., 1993), na mesocorticolimbic DA - hasa DA neurotransmission katika NAcc - ni muhimu kwa mchakato huu (Aragona et al., 2003, 2006; Aragona na Wang, 2009; Curtis et al., 2006; Gingrich et al., 2000; Liu na Wang, 2003; Wang et al., 1999; Young et al., 2010) Cha kufurahisha, kukaribiana na AMPH hubadilisha kwa kiasi kikubwa shughuli za mesocorticolimbic DA na uhamishaji wa nyuro katika voli ya prairie ya kiume. Kwa mfano, sindano moja ya AMPH iliongeza kwa kiasi kikubwa viwango vya DA vya ziada katika NAcc (Curtis na Wang, 2007) Zaidi ya hayo, siku tatu za kufichuliwa kwa AMPH, ambayo ilisababisha kuundwa kwa upendeleo wa mahali uliowekwa (CPP) wakati wa kuunganishwa na muktadha wa mazingira, ilibadilisha usemi wa kipokezi cha DA katika NAcc kwa namna mahususi ya kipokezi (Liu et al., 2010) Muhimu zaidi, matibabu haya haya ya dawa yalizuia uundaji wa mapendeleo ya washirika yanayotokana na kujamiiana, ikionyesha kwamba mabadiliko yanayotokana na AMPH katika upitishaji wa niuroni wa mesocorticolimbic DA yanaweza kusababisha uharibifu unaosababishwa na AMPH wa kuunganisha jozi katika spishi hii (Liu et al., 2010).

Ingawa tafiti zilizofafanuliwa hapo juu zimeanzisha prairie vole kama kielelezo bora cha kuchunguza uharibifu unaosababishwa na AMPH wa uhusiano wa kijamii na mifumo yake ya msingi ya neva, zilifanywa kwa wanaume pekee. Kwa hivyo, tunajua kidogo sana kuhusu athari za kitabia na neurobiological za AMPH katika voles ya prairie ya kike. Ushahidi upo unaopendekeza kwamba voles ya prairie ya kike ni nyeti zaidi kwa AMPH kuliko voles ya prairie ya kiume (Aragona et al., 2007) na tafiti katika spishi zingine huripoti tofauti za kijinsia katika athari za kitabia na neurobiological za AMPH na dawa zingine za unyanyasaji wa kisaikolojia (Becker na Hu, 2008; Fattore et al., 2008; Lynch, 2006) Kwa mfano, panya wa kike huonyesha shughuli kubwa ya locomotor na uingizaji wa haraka zaidi wa uhamasishaji wa tabia kwa kukabiliana na AMPH (Camp na Robinson, 1988), pata kokeini na methamphetamine kujisimamia haraka zaidi (Hu et al., 2004; Lynch, 2006; Lynch na Carroll, 1999; Roth na Carroll, 2004), na kuonyesha kiwango cha juu cha motisha ya kupata vichochezi vya kisaikolojia (Roberts et al., 1989; Roth na Carroll, 2004) kuliko wanaume. Zaidi ya hayo, tofauti za kijinsia zimeonekana katika majibu ya neurobiological kwa psychostimulants, ikiwa ni pamoja na tofauti katika kutolewa kwa DA ya AMPH-induced.Becker, 1990; Becker na Ramirez, 1981) kimetaboliki ya DA (Camp na Robinson, 1988), na usemi wa mapema wa jeni (Castner na Becker, 1996) Kuchunguza athari za kinyurolojia za AMPH katika voles ya prairie ya kike kwa hivyo ni muhimu ili kuanzisha kikamilifu kielelezo cha prairie vole kwa ajili ya tafiti zinazochunguza uhusiano kati ya dawa za unyanyasaji, tabia za kijamii, na mesocorticolimbic DA.

Utafiti wa sasa uliundwa kuchunguza athari za kitabia na neurobiological za kufichua kwa AMPH katika vole ya prairie ya kike. Tulitumia dhana ya CPP iliyoanzishwa hapo awali katika voles ya prairie ya kiume (Liu et al., 2010) kuchunguza umuhimu wa kitabia wa vipimo mbalimbali vya AMPH kwa wanawake. Kwa vile wanawake huwa na tabia ya kuonyesha unyeti mkubwa wa kitabia kwa AMPH kuliko wanaume (Aragona et al., 2007; Becker et al., 2001; Camp na Robinson, 1988), tulidhania kuwa voles za prairie za kike zinaweza kuunda CPP kwa viwango vya chini vya AMPH kuliko vile vilivyoripotiwa kwa wanaume. Pia tulichunguza athari za kufichua kwa AMPH kwenye mkusanyiko wa DA na usemi wa jeni za kipokezi cha DA na kufunga katika maeneo mbalimbali ya ubongo ya mesocorticolimbic. Tulidhania kuwa kufichua kwa AMPH kunaweza kubadilisha mkusanyiko wa DA na usemi wa vipokezi vya DA kwa namna ya kipokezi na mahususi ya eneo. Matokeo kutoka kwa utafiti wa sasa yatatoa maarifa muhimu kwa kazi ya baadaye ambayo inachunguza athari za AMPH kwenye tabia ya kijamii kwa wanawake wa spishi hii.

2. Matokeo

2.1. Jaribio la 1: CPP ya hali ya AMPH

Jaribio la 1 lilianzisha mkondo wa kujibu kipimo kwa CPP inayotokana na AMPH katika voles ya prairie ya kike. Ili hatimaye kulinganisha kipimo-mwitiko wa curve ya wanawake na wanaume, tulitumia dhana ya hali sawa na ile iliyoanzishwa hivi karibuni katika voles ya prairie ya kiume (Liu et al., 2010) Masomo yaliwekwa nasibu katika mojawapo ya vikundi vinne vya majaribio ambavyo vilitofautishwa na mkusanyiko wa AMPH [0.0 ()n=20), 0.1 (n=8), 0.2 (n=12), au 1.0 mg/kg (n=13)] walipokea wakati wa vipindi vya hali ya AMPH (angalia Taratibu za Majaribio kwa maelezo zaidi). Masomo yote yalijaribiwa uwepo wa CPP katika hali ya kutotumia dawa siku iliyofuata kipindi cha mwisho cha urekebishaji. CPP ilifafanuliwa na ongezeko kubwa la muda uliotumika katika ngome iliyounganishwa na dawa wakati wa jaribio la baada ya jaribio ikilinganishwa na jaribio la mapema.

Madawa ya kutibiwa kwa salini pekee [0.0 mg/kg; t(19)= 1.65; p<0.12] au salini iliyo na chini kabisa [0.1 mg/kg; t(7)= 1.89; pMkusanyiko wa <0.90] wa AMPH ulitumia muda sawa kitakwimu katika chumba kilichooanishwa na dawa kabla na baada ya kuwekewa hali na, kwa hivyo, haukuunda CPP.Kielelezo 1A) Badala yake, masomo yaliyotibiwa na 0.2 [t(11)= 2.77; p<0.02] au 1.0 mg/kg [t(12)= 2.53; p<0.03] AMPH ilionyesha CPP thabiti, kwani walitumia muda mwingi zaidi kwenye chumba kilichooanishwa na dawa wakati wa jaribio la baada ya jaribio kuliko jaribio la awali (Kielelezo 1A) Hakuna tofauti katika shughuli za locomotor zilibainika ndani au kati ya vikundi ama kabla au kufuatia matibabu ya dawa (Kielelezo 1B).

Mtini. 1 

Upendeleo wa mahali ulio na hali ya amfetamini (AMPH) (CPP) na shughuli za locomotor katika voli za kike. Wanawake waliopokea 0.0 (chumvi pekee) au 0.1 mg/kg AMPH wakati wa siku 3 za hali ya hewa hawakuunda CPP, kwani walitumia muda sawa. ...

2.2. Jaribio la 2: Matibabu ya AMPH yalibadilisha mkusanyiko wa mesocorticolimbic DA

Jaribio la 2 lilichunguza athari za matibabu moja ya AMPH kwenye mkusanyiko wa DA katika maeneo fulani ya ubongo ikiwa ni pamoja na PFC, NAcc, caudate putamen (CP) na VTA (Kielelezo 2A) Mada ziliwekwa kwa nasibu katika mojawapo ya vikundi viwili vya majaribio ambavyo vilipokea ama sindano moja ya ip ya 0.9% ya salini (n=6) au 1.0 mg/kg AMPH iliyoyeyushwa katika saline (n=6). Dozi hii ilichaguliwa kwa sababu ilitosha kushawishi CPP kwa wanawake (Jaribio la 1) na voles ya prairie ya kiume (Aragona et al., 2007; Liu et al., 2010), ikionyesha umuhimu wake wa kitabia kwa jinsia zote. Masomo yote yalitolewa dhabihu dakika 30 baada ya sindano, na mkusanyiko wa DA katika tishu zao za ubongo ulipimwa kwa kutumia kromatografia ya kioevu ya utendaji wa juu na kugundua electrochemical (HPLC-ECD).

Mtini. 2 

Madhara ya sindano moja ya AMPH (1 mg/kg) kwenye mkusanyiko wa DA katika maeneo ya ubongo ya mesocorticolimbic. Mchoro wa kimkakati wa maeneo ya kuchomwa kwa tishu kwa gamba la mbele la mbele (PFC), nucleus accumbens (NAcc), caudate putameni (CP) na ventral ...

Tiba moja ya AMPH ilibadilisha mkusanyiko wa DA kwa namna mahususi ya eneo ndani ya mfumo wa DA wa mesocorticolimbic (Kielelezo 2B) Masomo yaliyotibiwa na AMPH yalikuwa na mkusanyiko wa juu zaidi wa DA katika NAcc [t(10) = 2.06; p<0.03] na CP [t(10)= 2.07, p<0.03] kuliko vidhibiti vilivyochomwa na chumvi. Walakini, hakuna tofauti za kikundi zilizopatikana katika PFC [t(10)= 0.03; p<0.49] au VTA [t(10)= 1.41; p<0.09].

2.3. Majaribio ya 3 na 4: Mfiduo unaorudiwa wa AMPH hubadilisha usemi wa kipokezi cha mRNA cha DA na kumfunga

Majaribio ya 3 na 4 yalichunguza athari za matibabu ya AMPH yanayorudiwa kwenye kipokezi cha D1 na usemi wa kipokezi cha D2 mRNA na ufungaji wa kipokezi kama D1 na D2, mtawalia. Majaribio ya awali katika voles ya prairie ya kiume yameonyesha kuwa mfiduo unaorudiwa wa AMPH (1.0 mg/kg mara moja kwa siku kwa siku 3 mfululizo) hubadilisha sana usemi wa kipokezi cha DA katika NAcc 24 h baada ya sindano ya mwisho na kwamba mabadiliko haya yanaweza kusababisha uharibifu unaosababishwa na AMPH. uhusiano wa kijamii (Liu et al., 2010) Kwa hivyo, tulitumia dhana hii ya sindano ya dawa kuchunguza athari za kinyurolojia za kuambukizwa mara kwa mara kwa AMPH kwa wanawake. Mada ziliwekwa kwa nasibu katika mojawapo ya vikundi viwili vilivyopokea sindano za ip za salini (kudhibiti, n=6) au chumvi yenye 1.0 mg/kg AMPH (n=8), mara moja kwa siku kwa siku tatu mfululizo. Masomo yote yalitolewa dhabihu saa 24 kufuatia sindano ya mwisho. Msongamano wa kipokezi mRNA cha D1 na ufungaji wa kipokezi kama D1 ulipimwa katika NAcc na CP huku msongamano wa kipokezi cha D2 na kipokezi kama D2 ulipimwa katika NAcc, CP na VTA. Ufungaji wa vipokezi vya D1R mRNA na D1-kama vipokezi havikupimwa katika VTA kwa sababu ya ukosefu wa uwepo wao katika eneo hili la ubongo (Weiner na wenzake, 1991).

Mfiduo unaorudiwa wa AMPH ulibadilisha usemi wa kipokezi cha mRNA cha DA kwa namna ya kipokezi na mahususi ya eneo. Mada zilizopokea matibabu ya AMPH mara kwa mara zilionyesha kiwango cha juu zaidi cha uwekaji wa kipokezi cha D1 mRNA katika NAcc [t(12)= 2.85; p <0.01], lakini sio CP [t(12)= 1.96; p < 0.07], kuliko vidhibiti vilivyowekwa chumvi (Tini. 3A na B) Hakuna tofauti za kikundi zilizopatikana katika lebo ya kipokezi cha D2 mRNA katika NAcc [t(12)= 1.56; p < 0.14] au CP [t(12)= 1.79; p <0.10] (Tini. 3C na D) Hata hivyo, matibabu ya mara kwa mara ya AMPH yalipunguza kwa kiasi kikubwa kiwango cha D2 receptor mRNA katika VTA [t(12)= 3.11; p <0.01] (Tini. 3 na F).

Mtini. 3 

Madhara ya utawala unaorudiwa wa AMPH (1 mg/kg/siku kwa siku 3 mfululizo) kwenye kipokezi cha dopamini mRNA kuweka lebo kwenye vole ya kike. Tiba inayorudiwa ya AMPH iliongeza uwekaji lebo wa kipokezi cha D1 (D1R) mRNA kwenye nucleus accumbens (NAcc), lakini sivyo. ...

Mfiduo unaorudiwa wa AMPH haukuwa na athari kwa kipokezi kama D1 (Tini. 4A na B) au kipokezi kama D2 (Tini. 4C na D) viwango vya kumfunga katika NAcc [D1-kama: t(12)= 0.40; p < 0.35, D2-kama: t(12)= 0.77; p<0.23] au CP [D1-kama: t(12)= 0.63; p<0.27, D2-kama: t(12)= 0.91; p<0.19]. Hata hivyo, masomo yaliyotibiwa na AMPH yalikuwa na kiwango cha chini sana cha kipokezi kama D2 katika VTA kuliko vile vidhibiti vilivyodungwa chumvi [t(12)= 1.91; p<0.04] (Tini. 4E na F).

Mtini. 4 

Madhara ya utawala unaorudiwa wa AMPH (1 mg/kg/siku kwa siku 3 mfululizo) kwenye viwango vya kuunganisha vipokezi vya dopamini katika eneo la prairie la kike. Matibabu yanayorudiwa ya AMPH hayakubadilisha viwango vya kuunganisha vipokezi kama D1 (A na B) au D2-kama (C na D) katika ...

3. Majadiliano

Utafiti wa sasa ulichunguza athari za kitabia na nyurobiolojia za kufichua kwa AMPH katika voles ya prairie ya kike. Kwa pamoja, data yetu inaonyesha kuwa AMPH ina athari zinazotegemea kipimo kwenye tabia, huongeza mkusanyiko wa DA katika NAcc na CP, na hubadilisha usemi wa jeni la kipokezi cha DA na kumfunga kwa namna ya kipokezi na eneo mahususi. Data hizi hatimaye zinaweza kutoa maarifa muhimu kwa tafiti za baadaye zinazochunguza athari za AMPH kwenye tabia za kijamii kwa wanawake wa spishi hii.

CPP inaonyesha upendeleo kwa muktadha wa mazingira ambao umeunganishwa na kiimarishaji msingi (Bardo na Bevins, 2000) - katika kesi hii, AMPH - na mara nyingi hutumiwa kama kipimo kinachofaa kitabia, ingawa si cha moja kwa moja, cha malipo ya dawa. Matokeo yetu yanaonyesha kuwa prairie voles za kike huunda CPP baada ya matibabu yenye viwango vya chini hadi vya kati vya AMPH. Ikilinganishwa na matokeo yetu ya hivi majuzi katika voles ya prairie ya kiume ambayo yalipatikana kwa kutumia dhana sawa ya CPP (Liu et al., 2010), data hizi, kwa pamoja, zinaonyesha mabadiliko ya kushoto ya kipimo-mwitiko wa CPP katika voles ya prairie ya kike. Hasa, 0.2 mg/kg au dozi za juu zaidi za AMPH zilisababisha CPP kwa wanawake, ambapo 1.0 mg/kg au dozi za juu zaidi za AMPH zilihitajika ili kuanzishwa kwa CPP kwa wanaume (Liu et al., 2010) Mabadiliko haya ya upande wa kushoto katika mkondo wa mwitikio wa kipimo cha wanawake ni sawa na utafiti wa hapo awali wa prairie voles ambao ulitumia dhana tofauti ya hali (Aragona et al., 2007), na kupendekeza kwamba wanawake ni nyeti zaidi kwa athari za kitabia, na labda hatari zaidi kwa athari za malipo, za AMPH kuliko wanaume - matokeo ambayo yameonyeshwa mara kwa mara katika spishi zingine (Camp na Robinson, 1988; Hu et al., 2004; Lynch, 2006; Lynch na Carroll, 1999; Roberts et al., 1989; Roth na Carroll, 2004) na hiyo inaweza kuwa na athari muhimu kwa athari za AMPH kwenye tabia ya kijamii katika voles ya prairie ya kike.

Katika utafiti huu, tuligundua pia kwamba usimamizi wa AMPH - katika kipimo kinachofaa kitabia (1.0 mg/kg) kwa voles ya kike - iliongeza mkusanyiko wa DA katika NAcc na CP lakini sio PFC au VTA. Matokeo haya yanaonyesha uboreshaji wa mkusanyiko wa DA unaosababishwa na AMPH. Kama tafiti za awali katika idadi ya aina zimeonyesha uingizaji wa kutolewa kwa DA ya ziada katika NAcc na CP muda mfupi baada ya sindano ya AMPH (Cho et al., 1999; Clausing na Bowyer, 1999; Curtis na Wang, 2007; Di Chiara et al., 1993; Drevets et al., 2001), kuongezeka kwa mkusanyiko wa DA katika maeneo haya katika utafiti huu kunaweza kuwa kwa sababu ya uboreshaji wa AMPH wa kutolewa kwa DA. Walakini, kwa vile mkusanyiko wa DA pia huathiriwa na usanisi wa DA na kimetaboliki, uvumi huu unahitaji kujaribiwa katika majaribio zaidi. Zaidi ya hayo, kulikuwa na mwelekeo wa kuvutia wa kupungua kwa mkusanyiko wa DA katika VTA kufuatia kufichuliwa kwa AMPH katika voles ya prairie ya kike. Ingawa athari hii haikuwa muhimu (p < 0.09), majaribio zaidi yanahitajika ili kudhibiti au kuondoa athari ya AMPH kwenye mkusanyiko wa DA katika eneo hili la ubongo.

Ili kuelewa zaidi matokeo ya kinyurolojia ya kukaribiana kwa AMPH katika voles ya prairie ya kike, tulichunguza athari za matibabu ya mara kwa mara ya AMPH kwenye usemi wa mRNA wa kipokezi cha DA na kumfunga katika maeneo mbalimbali ya ubongo. Tulitumia kipimo cha AMPH na dhana ya sindano ambayo imeonyeshwa hivi karibuni kubadilisha usemi wa vipokezi vya DA na kudhoofisha tabia ya kijamii katika voles ya prairie ya kiume (Liu et al., 2010) Data zetu zinaonyesha kuwa mfiduo unaorudiwa wa AMPH uliongeza kwa kiasi kikubwa kiwango cha kipokezi cha D1 mRNA katika NAcc. Sawa, lakini sio muhimu (p <0.07), athari ilibainishwa katika CP, ikionyesha kuwa AMPH inaweza kuwa na athari kwenye usemi wa D1R mRNA katika eneo hili pia. Licha ya mabadiliko haya katika usemi wa jeni, kufichua kwa AMPH hakubadilisha kiwango cha kipokezi kinachofanana na D1 katika NAcc au CP. Kuna aina mbili za vipokezi vinavyofanana na D1 - vipokezi vya D1 na vipokezi vya D5 - vyote viwili vilikuwa na uwezo wa kuwekewa lebo na ligand inayofanana na D1 iliyotumiwa katika jaribio letu la kufunga vipokezi. Walakini, kwa vile vipokezi vya D5 karibu havipo katika NAcc na CP (Missale et al., 1998; Tiberi et al., 1991), data zetu zinaonyesha ukosefu wa mabadiliko, haswa, katika viwango vya protini vya kipokezi cha D1. Vile vile, ripoti za awali katika spishi zingine za panya zimeonyesha kuwa kufichuliwa mara kwa mara kwa AMPH au vichochezi vingine haibadilishi kwa uthabiti uhusiano wa kipokezi cha D1 au msongamano katika maeneo haya ya ubongo (kwa ukaguzi tazama)Pierce na Kalivas, 1997; Nyeupe na Kalivas, 1998)), licha ya kuimarisha mwitikio wa nyuroni za NAcc kwa vipokezi vya D1 kwa hadi mwezi mmoja kufuatia matibabu ya dawa (Henry et al., 1989; Henry na White, 1991, 1995) Pia haturipoti mabadiliko yoyote katika viwango vya kuunganisha vipokezi vya D2 mRNA au D2-kama vipokezi katika NAcc au CP katika nyanda za kike kufuatia matibabu ya AMPH, matokeo yanayolingana na yale ya panya na panya (Richtand et al., 1997; Sora et al., 1992) na pendekezo kwamba vipokezi vya NAcc D1 vina jukumu kubwa katika kukabiliana na mfiduo unaorudiwa wa AMPH (Berke na Hyman, 2000).

Ugunduzi wa kuvutia katika utafiti huu ni kwamba matibabu ya AMPH yanayorudiwa yalipunguza kwa kiasi kikubwa viwango vya usemi wa jeni za kipokezi cha D2 na kipokezi kinachofunga D2 katika VTA ya voli za prairie za kike. Vipokezi vya D2 katika VTA viko kwenye maeneo ya somatodendritic ya niuroni za A10 DA (neuroni za makadirio ya DA ambazo hutoka katika VTA na mradi wa maeneo ya mesocorticolimbic) (Aghajanian na Bunney, 1977; Mercuri na wenzake, 1997; Oades na Halliday, 1987; White na Wang, 1984b) Vipokezi hivi hufanya kazi kama vipokeaji otomatiki na uanzishaji wao husababisha hyperpolarization ya membrane ya seli na kizuizi cha kurusha seli.Mercuri na wenzake, 1997) (kwa ukaguzi tazama (Mercuri na wenzake, 1992)), kupunguza kiasi cha DA iliyotolewa katika maeneo lengwa kama vile NAcc (Usiello et al., 2000) Ipasavyo, kizuizi cha vipokezi vya D2 au ufutaji wa jeni husababisha kukosekana kwa kizuizi cha seli ya A10 na kufurika kwa DA kwenye NAcc kwa kukabiliana na aina mbalimbali za vichocheo (Mercuri na wenzake, 1997; Rouge-Pont et al., 2002) Kwa hivyo, kupungua kwa vipokezi vya D2 katika VTA vilivyobainishwa katika utafiti wa sasa kunaweza kuonyesha udhibiti wa chini unaotokana na AMPH wa vipokezi vya kiotomatiki vya somatodendritic katika vole ya prairie ya kike. Kwa vile msongamano wa kipokezi kiotomatiki unahusiana kinyume na kasi ya shughuli za niuroni za A10 DA (White na Wang, 1984a), athari hii inaweza kusababisha kutolewa kwa DA na uhamishaji wa neva katika NAcc. Vile vile, utafiti wa awali umeonyesha unyeti mdogo wa vipokezi vya somatodendritic kwenye neurons za A10 DA baada ya kufichuliwa mara kwa mara kwa psychostimulant, na kusababisha kuongezeka kwa shughuli za hiari na kiwango cha kurusha basal cha seli za A10 DA.Henry et al., 1989ambayo inaweza kudumu kwa siku baada ya mwisho wa matibabu ya dawa (Ackerman na White, 1990) Ni muhimu kutambua, hata hivyo, kwamba vipokezi vyote viwili vya D2 na D3 vinaonyeshwa katika VTA na kuwekwa ndani kisanii kwenye nyuroni za dopamineji.Diaz et al., 1995; Mercuri na wenzake, 1997), ikionyesha kuwa kupungua kwa sasa kwa ufungaji wa vipokezi kama D2 kunaweza kuhusishwa na mabadiliko katika aidha ndogo au zote mbili. Ujuzi wa aina ndogo ya kipokezi kilichoathiriwa na kufichua kwa AMPH ni muhimu kwa tafsiri yetu ya data, kama D2, lakini si D3, vipokezi, ni muhimu kwa ajili ya kuzuia kipokezi kiotomatiki cha niuroni za DA (Mercuri na wenzake, 1997; Rouge-Pont et al., 2002) Bado, kwa kuwa usemi wa kipokezi cha D3 uko chini sana katika VTA ikilinganishwa na ile ya vipokezi vya D2 (Bouthenet et al., 1991), na spiperone inaonyesha mshikamano wa juu kwa D2 kuliko kipokezi cha D3 (Missale et al., 1998), kuna uwezekano kwamba athari za sasa kwenye ufungaji wa vipokezi kama D2 zinawakilisha kupungua mahususi kwa viwango vya D2, badala ya vipokezi vya D3.

Ingawa athari za kiakili za mfiduo unaorudiwa wa AMPH kwa wanawake zinaonyesha kufanana na zile zilizopatikana hapo awali kwenye voles ya prairie ya kiume (Liu et al., 2010), tofauti mbili muhimu zinaonekana. Kwanza, ingawa uzoefu wa AMPH uliongeza mRNA ya kipokezi cha D1 katika NAcc katika jinsia zote mbili, matokeo ya utendaji kazi ya unukuzi huu wa kuongezeka kwa wanaume yalidumishwa tu kwa wanaume (yaani, wanawake hawakuonyesha mabadiliko yoyote katika viwango vya kuunganisha vipokezi vya D1 ilhali AMPH iliongeza viwango vya kipokezi vya NAcc D1 katika wanaume). Tofauti hizi zinaweza kusababishwa na utumizi wa mbinu tofauti za upimaji kugundua matokeo haya ya utendaji (yaani, kufunga vipokezi kulitumiwa kwa wanawake ilhali ukaushaji wa Magharibi ulitumiwa kwa wanaume) au unaweza kuonyesha athari mahususi za kijinsia za matibabu yanayorudiwa ya AMPH kwenye vipokezi vya D1 ndani ya NAcc. ya prairie voles. Pili, matibabu ya AMPH hayakuwa na athari kwa usemi wa D2 receptor mRNA katika VTA katika voles ya prairie ya kiume (Liu et al., 2010), lakini iliipunguza kwa kiasi kikubwa, pamoja na viwango vya kuunganisha vipokezi vya D2, kwa wanawake—ikipendekeza zaidi kuwa athari za kinyurolojia za AMPH ni mahususi za ngono. Wazo hili linaungwa mkono na matokeo ya spishi zingine zinazoonyesha tofauti za kijinsia katika usemi wa jeni kufuatia matibabu ya AMPH (Castner na Becker, 1996).

Mabadiliko yanayotokana na AMPH katika mfumo wa mesocorticolimbic DA yanaweza kuwa na matokeo muhimu kwa tabia ya kijamii katika voles ya prairie. Kama ilivyotajwa hapo awali, voli za wanyama wazima za kiume na wa kike huunda vifungo vya kudumu baada ya kuoana (Carter et al., 1995; Williams et al., 1992; Winslow et al., 1993) na NAcc DA hudhibiti tabia hii katika jinsia zote mbili kwa namna mahususi ya kipokezi: Uwezeshaji wa kipokezi kama D2 hurahisisha na uwashaji wa kipokezi kama D1 huzuia uundaji wa mapendeleo ya mwenzi.Aragona et al., 2003, 2006; Aragona na Wang, 2009; Gingrich et al., 2000; Liu na Wang, 2003; Wang et al., 1999) Kwa hivyo, mabadiliko yanayotokana na AMPH katika maeneo ya ubongo ya mesocorticolimbic, ikiwa ni pamoja na yale yaliyoripotiwa hapa, yanaweza kuwa na madhara makubwa kwa tabia ya kuunganisha jozi katika eneo la prairie vole. Kwa wanaume, kwa mfano, ongezeko la AMPH-ikiwa katika vipokezi kama D1 katika NAcc hufikiriwa kuwa msingi wa uharibifu unaosababishwa na AMPH wa malezi ya upendeleo wa washirika (Liu et al., 2010), kwani uwezeshaji wa kipokezi cha NAcc D1 huzuia mapendeleo ya washirika yanayotokana na kujamiiana (Aragona et al., 2006) Zaidi ya hayo, kizuizi cha kifamasia cha vipokezi vya D1 wakati wa matibabu ya kipimo cha AMPH kiliondoa kwa kutegemea uharibifu unaosababishwa na AMPH wa uundaji wa upendeleo wa mshirika, ikionyesha zaidi kwamba AMPH inaweza kuharibu uhusiano wa jozi kupitia utaratibu wa upatanishi wa vipokezi wa D1.Liu et al., 2010) Kwa wanawake badala yake, kwa sababu ya ukosefu wa kizuizi cha kipokezi kiotomatiki kinachoonyeshwa na matokeo ya sasa (yaani, kupungua kwa usemi wa vipokezi vya D2 katika VTA), kutolewa kwa DA inayotokana na kujamiiana katika NAcc kunaweza kuimarishwa katika voli zilizotibiwa za AMPH. Miinuko thabiti katika mkusanyiko wa DA inawasha vipokezi vya mshikamano wa chini vya D1 (Richfield et al., 1989), urekebishaji huu wa neva unaweza kuwa na matokeo muhimu ya kitabia kwenye uhusiano wa kijamii kwa wanawake.

Kwa kumalizia, utafiti wa sasa unaonyesha kuwa kipimo kinachofaa kitabia cha AMPH hubadilisha mkusanyiko wa DA na usemi wa vipokezi ndani ya mfumo wa mesocorticolimbic DA wa voles ya prairie ya kike, mzunguko muhimu unaohusika katika tabia ya kijamii ya mke mmoja ya spishi hii. Matokeo haya yanatoa msingi kwa ajili ya tafiti za baadaye katika voles ya kike ili kuchunguza athari za AMPH kwenye kuunganisha jozi na mifumo inayohusika ya neurochemical.

4. Taratibu za majaribio

4.1. Wanyama

Wanyama wa mwitu waliofugwa mateka (Microtus ochrogaster) waliotoka katika jamii za kusini mwa Illinois waliachishwa kunyonya wakiwa na umri wa siku 21 na kisha wakawekwa katika jozi za ndugu wa jinsia moja katika vizimba vya plastiki (sentimita 29×18×13) vilivyokuwa na matandiko ya mierezi. Zilidumishwa kwa mzunguko wa mwanga wa 14:10:giza (taa zinawaka saa 0700 h) na ad libitum upatikanaji wa chakula na maji. Halijoto ilidumishwa kwa 21±1 °C. Wanyama wote waliotumika katika utafiti huu walikuwa na umri wa kati ya siku 90 na 120. Majaribio yalifanywa kwa mujibu wa miongozo ya Kamati ya Kitaasisi ya Huduma na Matumizi ya Wanyama katika Chuo Kikuu cha Jimbo la Florida.

4.2. Mtazamo wa upendeleo wa mahali ulio na masharti

Kifaa cha CPP kilikuwa sawa na kile kilichoelezwa hapo awali na kilikuwa na vizimba viwili vya plastiki ambavyo vilikuwa vikionekana tofauti (nyeupe dhidi ya nyeusi) na vilivyounganishwa kimoja na kingine kwa mirija isiyo na mashimo.Aragona et al., 2007; Liu et al., 2010) Tulitumia dhana ya hali ya hewa iliyoandaliwa hivi karibuni katika voles ya prairie ya kiume (Liu et al., 2010) Kwa ufupi, masomo yote yalipewa mtihani wa awali wa dakika 30 siku ya 1 na muda uliotumika katika kila ngome ulihesabiwa. Ngome ambayo mtu alitumia muda mfupi wakati wa majaribio ya awali iliteuliwa kama ngome iliyooanishwa na dawa na nyingine iliteuliwa kuwa ngome iliyounganishwa na chumvi. Hali ilitokea wakati wa vipindi viwili vya dakika 40 kila siku kwa siku tatu zilizofuata (siku 2-4). Wakati wa vipindi vya asubuhi (0900 h) wahusika walipokea sindano za intraperitoneal (ip) za 0.0, 0.1, 0.2, au 1.0 mg/kg d-AMPH sulfate (Sigma, St. Louis, MO, USA) zilizoyeyushwa katika saline, mara moja kabla ya kuwekwa. kwenye ngome iliyounganishwa na dawa. Wakati wa vipindi vya mchana (saa 1500), wahusika walidungwa sindano ya ip ya chumvi mara moja kabla ya kuwekwa kwenye ngome iliyounganishwa na salini. Ratiba hii ya majaribio mawili kwa siku imetumika kwa panya (Campbell na Spear, 1999; Zhou et al., 2010) na ilitumika katika utafiti wetu wa awali katika voles ya prairie ya kiume (Liu et al., 2010) Zaidi ya hayo, dhana hii ilichaguliwa kwa sababu data yetu ya majaribio haikuonyesha tofauti zozote za tabia kati ya watu wanaoshughulikiwa kwa njia zisizo na usawa na zisizobadilika za sindano/conditioning (data ambayo haijachapishwa) na kwa sababu ratiba sanifu za sindano na mkusanyiko wa tishu zilikuwa muhimu kwa kipimo cha usemi wa alama wa DA katika majaribio yaliyofuata. na pia kwa kulinganisha moja kwa moja na data kutoka kwa voles ya prairie ya kiume (Liu et al., 2010) Siku ya 5, masomo yote yalijaribiwa kwa uwepo wa CPP katika dakika ya 30 baada ya mtihani. Idadi ya mara ambazo wanyama walivuka kati ya vizimba ilirekodiwa wakati wa majaribio ya kabla na baada ya majaribio na kutumika kama faharasa ya shughuli za locomotor.

4.3. Maandalizi ya tishu

Wahusika walikatwa kichwa kwa haraka dakika 30 baada ya kudungwa katika Majaribio ya 2 na 24 kufuatia kudungwa kwa mwisho katika Majaribio ya 3 na 4. Ubongo wao ulitolewa haraka na kugandishwa mara moja kwenye barafu kavu, kabla ya kuhifadhiwa kwa −80 °C. Akili kutoka kwa Majaribio ya 2 ziligawanywa kwa kasi kwa 300 μm na sehemu ziliwekwa kwenye slaidi za Superfrost/plus. Atlasi ya ubongo ya panya ya Paxinos na Watson (Paxinos na Watson, 1998) ilitumiwa kutambua maeneo mbalimbali ya ubongo, ikiwa ni pamoja na PFC (Sahani 8-10), NAcc (Sahani 9-11), CP (Sahani 10-12) na VTA (Sahani 40-43), ambayo tishu za nchi mbili hupiga. Kipenyo cha mm 1 kilichukuliwa (Kielelezo 2A) na kuhifadhiwa kwa −80 °C hadi kuchakatwa. Ingawa sio eneo la ubongo la mesocorticolimbic, CP ilijumuishwa katika uchanganuzi wetu kwa sababu, kama NAcc na PFC, inapokea maoni ya DAergic kutoka VTA (Oades na Halliday, 1987) lakini haionekani kuhusika katika udhibiti wa DAergic wa uundaji wa upendeleo wa washirika wa prairie vole (Aragona et al., 2003, 2006; Liu na Wang, 2003) Kwa Majaribio ya 3 na 4, akili zilikatwa katika seti 10 za sehemu za 14 μm ambazo ziliwekwa kwenye slaidi za Superfrost/plus.

4.4. Uchimbaji wa DA na uchambuzi wa HPLC-ECD

Uchimbaji wa DA ulifanyika kama ilivyoelezwa hapo awali (Aragona et al., 2002), isipokuwa sampuli za tishu ziliwekwa soni katika 50 μL ya 0.1 M perkloric acid na 0.02% EDTA. Mkusanyiko wa DA ulitathminiwa kwa kutumia kromatografia ya kioevu ya utendaji wa juu na ugunduzi wa kemikali ya kielektroniki (HPLC-ECD) kama ilivyoelezewa hapo awali (Curtis et al., 2003) isipokuwa zifuatazo. Awamu ya rununu ilijumuisha 75 mM sodiamu dihydrogen fosfati monohidrati, 1.7 mM 1-octanesulfoniki ya chumvi ya sodiamu, 0.01% triethylamine, 25 um EDTA, na 7% asetonitrile na pH ilirekebishwa hadi 3.0 na asidi ya fosforasi 85%. Kiwango cha mtiririko kilikuwa 0.5 ml / min. Mviringo wa kawaida na eneo la kilele vilihesabiwa kama ilivyoelezwa hapo awali (Aragona et al., 2003) Kikomo cha kugundua kilikuwa ~ pg 10 kwa kila sampuli.

4.5. Mseto wa in situ kwa kipokezi cha D1 na D2 mRNA

Seti mbadala za sehemu za ubongo kutoka kwa Jaribio la 3 zilichakatwa on-site uwekaji lebo ya mseto wa kipokezi cha DA mRNA. Antisense na sense riboprobes (zinazotolewa kwa ukarimu na Dk. O. Civelli katika Chuo Kikuu cha California, Irvine, CA), zilitumika kwa uwekaji lebo za vipokezi vya D1 na D2 mRNA na kutayarishwa kama ilivyoelezwa hapo awali (Liu et al., 2010) Uchunguzi uliwekwa lebo moja moja katika 37 ° C kwa h 1 katika bafa iliyoboreshwa ya unukuzi inayojumuisha 0.5 μg/μl ya kiolezo cha DNA husika, [35S]-CTP, 4 mM ya ATP, UTP, na GTP, 0.2 M dithiothreitol (DTT), RNasin (40 U/μl), na RNA polimasi (20 U/μl). Kisha kiolezo cha DNA kilichujwa kwa 1 U/μl DNaseI. Uchunguzi ulisafishwa kwa kutumia Safu wima za Chromatography (Bio-Rad, Hercules, CA) na kisha kuongezwa katika bafa ya mseto iliyojumuisha 50% ya formamide iliyoharibiwa, 10% dextran sulfate, 3× SSC, 10 mM sodium phosphate buffer (PB, pH 7.4), 1 × suluhisho la Denhardt, 0.2 mg/ml chachu tRNA, na 10 mM DTT kutoa 5×106 cpm/ml.

Sehemu za ubongo ziliwekwa katika 4% ya paraformaldehyde katika saline 0.1 M phosphate buffered (PBS) saa 4 °C kwa dakika 20, kuoshwa katika PBS kwa dakika 10, na kutibiwa kwa anhidridi asetiki 0.25% katika triethanolamine (pH 8.0) kwa dakika 15 ili kupunguza. kisheria isiyo maalum. Kisha slaidi zilioshwa kwa 2× saline sodium citrate (SSC), ikapungukiwa na maji kupitia kuongezeka kwa viwango vya ethanoli (ETOH) (70, 95, na 100%), na kukaushwa kwa hewa.

Kila slaidi ilipokea suluhisho la mseto la 100 μl lililo na linalofaa 35Kichunguzi chenye lebo ya S, kiliteleza na kisha kuingizwa kwenye 55 °C katika chumba chenye unyevunyevu usiku kucha. Baada ya kuangukiwa, vifuniko viliondolewa katika 2× SSC, slaidi zilioshwa mara mbili kwa 2× SSC kwa dakika 5 na kisha kuosha kwa 37 °C kwa saa 1 kwenye bafa ya RNase (8 mM Tris–HCl, 0.8 mM EDTA, na 0.4). M NaCl, pH 8.0) iliyo na 25 mg/ml RNaseA. Kisha, slaidi zilioshwa kwa viwango vinavyopungua vya SSC (2× SSC, 1× SSC, na 0.5× SSC) kwa dakika 5 kila moja na ziliwekwa ndani ya 0.1× SSC kwa 65 °C kwa dakika 60. Hatimaye, slaidi zililetwa kwenye halijoto ya kawaida, zikapungukiwa na maji kupitia viwango vya juu vya ETOH, na kukaushwa kwa hewa. Sehemu zilipendekezwa kwa filamu ya BioMax MR (Kodak, Rochester, NY) kwa vipindi tofauti vya wakati, kulingana na uchunguzi na eneo la kuvutia, ili kuunda taswira bora zaidi. Kwa NAcc na CP, sehemu zenye lebo za D1R na D2R mRNA zilipendekezwa kurekodiwa kwa saa 14 na 60, mtawalia, huku sehemu zilizowekwa lebo ya kuunganisha vipokezi kama vile D1 na D2 ziliidhinishwa kwa saa 15 na 6.5, mtawalia. Kwa VTA, sehemu zilizo na lebo ya D2R mRNA ziliidhinishwa kwa saa 60 na zile zilizowekewa lebo ya kuunganisha kama D2 zilipendekezwa kwa saa 40. Udhibiti wa hisia za RNA pia ulijaribiwa kwa kila uchunguzi na haukutoa lebo, kama ilivyotarajiwa.

4.6. otoradiografia ya kipokezi cha DA

Kwa Majaribio ya 4, seti mbadala za sehemu za ubongo zilichakatwa kwa otoradiografia ya kipokezi kama D1-kama D2. Ligand inayofanana na D1 [125I] SCH23982 na ligand inayofanana na D2 [125I] 2′-iodospiperone zilipatikana kutoka kwa PerkinElmer (Waltham, MA). Autoradiography ya kipokezi cha DA ilifanywa kama ilivyoelezwa hapo awali (Aragona et al., 2006).

4.7. Uchambuzi wa data

Kwa Jaribio la 1, CPP ilifafanuliwa na ongezeko kubwa la muda uliotumika katika ngome iliyooanishwa na madawa ya kulevya wakati wa jaribio la baada ya jaribio ikilinganishwa na jaribio la awali, kama inavyopimwa na jozi. t-jaribio. Shughuli ya locomotor ilichanganuliwa kwa kutumia njia mbili za kurudia hatua za ANOVA kulinganisha mwendo wa kabla dhidi ya mtihani baada ya mtihani (ubadilifu wa ndani ya somo) na mwendo kwa matibabu (kutofautisha kati ya somo). Kwa Jaribio la 2, mkusanyiko wa DA wa kila sampuli ulirekebishwa kwa kutumia jumla ya mkusanyiko wa protini ya sampuli hiyo ili kudhibiti kiasi cha tishu zilizokusanywa. Thamani iliyosawazishwa ya ukolezi wa DA (pg/μg tishu) ilibadilishwa hadi asilimia ya wastani wa mkusanyiko wa DA wa udhibiti wa chumvi. Kwa kila eneo la ubongo, asilimia ya mkusanyiko wa DA kati ya vikundi ililinganishwa na a t-jaribio. Katika Majaribio ya 3 na 4, taswira za otomatiki zilichanganuliwa kwa msongamano wa macho wa kuweka lebo za mRNA au kipokezi kinachofunga katika NAcc, CP na VTA kwa kutumia programu ya picha ya kompyuta (NIH IMAGE 1.60) (PFC haikujumuishwa katika uchanganuzi kwani eneo hili halikuonyesha jibu lolote. kwa matibabu ya AMPH katika Jaribio la 2). Kiwango cha rostral/caudal cha uchanganuzi wa picha kwa NAcc, CP na VTA kilikuwa sawa na ilivyoelezwa kwa Jaribio la 2. Tofauti ya Neuroanatomical kati ya NAcc na CP ilifanywa kwa kutumia atlasi ya ubongo ya Paxinos na Watson (Paxinos na Watson, 1998) kama mwongozo, ukirejelea umbo la uwekaji lebo na eneo la commissure ya mbele. Sehemu za kila eneo la ubongo zililinganishwa anatomiki kati ya masomo, na njia za kibinafsi kwa kila somo zilipatikana kwa kupima msongamano wa macho kwa pande mbili katika sehemu tatu kutoka kwa kila eneo la ubongo kwa mnyama. Msongamano wa usuli ulitolewa kutoka kwa kipimo cha kila sehemu. Misongamano ya mwisho ya macho ilibadilishwa hadi asilimia ya maana ya udhibiti wa chumvi. Tofauti za vikundi katika mRNA au viwango vya kuunganisha ndani ya eneo la ubongo vilichanganuliwa kwa kila kipokezi cha DA kwa kutumia a t-taka. Kiwango cha umuhimu kiliwekwa p

Shukrani

Tunamshukuru Kevin Young na Adam Smith kwa usomaji wao wa kina wa muswada. Kazi hii iliungwa mkono na Taasisi za Kitaifa za Ruzuku za Afya DAF31-25570 kwa KAY, MHF31-79600 kwa KLG, na DAR01-19627, DAK02-23048, na MHR01-58616 kwa ZXW.

Maelezo ya chini

Vifupisho: AMPH, amfetamini; ANOVA, uchambuzi wa tofauti; CP, caudate putamen; CPP, upendeleo wa mahali uliowekwa; DTT, dithiothreitol; DA, dopamini; ETOH, ethanoli; HPLC, kromatografia ya kioevu ya utendaji wa juu; ip, intraperitoneal; PCF, gamba la mbele la kati; NAcc, nucleus accumbens; PBS, phosphate buffered saline; SSC, saline sodium citrate; PB, buffer ya phosphate ya sodiamu; VTA, eneo la sehemu ya tumbo

MAREJELEO

  1. Ackerman JM, White FJ. A10 somatodendritic dopamine autoreceptor unyeti kufuatia kujiondoa kutoka kwa matibabu ya mara kwa mara ya kokeni. Neurosci. Lett. 1990;117:181–187. [PubMed]
  2. Aghajanian GK, Bunney BS. Dopamine "autoreceptors": sifa za kifamasia kwa masomo ya kurekodi seli moja ya microiontophoretic. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1977;297:1–7. [PubMed]
  3. Aragona BJ, Wang Z. Udhibiti wa Dopamine wa chaguo la kijamii katika spishi za panya za mke mmoja. Mbele. Tabia. Neurosci. 2009;3:1–11.
  4. Aragona BJ, Curtis JT, Davidson AJ, Wang Z, Stephan FK. Uchunguzi wa kitabia na wa neva wa kujifunza mahali pa wakati wa circadian kwenye panya. J. Biol. Midundo. 2002;17:330–344. [PubMed]
  5. Aragona BJ, Liu Y, Curtis JT, Stephan FK, Wang Z. Jukumu muhimu kwa nucleus accumbens dopamine katika uundaji wa upendeleo wa mshirika katika voles ya prairie ya kiume. J. Neurosci. 2003;23:3483–3490. [PubMed]
  6. Aragona BJ, Liu Y, Yu YJ, Curtis JT, Detwiler JM, Insel TR, Wang Z. Nucleus accumbens dopamini hupatanisha uundaji na matengenezo ya vifungo vya jozi ya mke mmoja. Nat. Neurosci. 2006;9:133–139. [PubMed]
  7. Aragona BJ, Detwiler JM, Wang Z. Zawadi ya amfetamini katika eneo la prairie vole ya mke mmoja. Neurosci. Lett. 2007;418:190–194. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  8. Bardo MT, Bevins RA. Upendeleo wa mahali ulio na masharti: inaongeza nini kwa uelewa wetu wa mapema wa malipo ya dawa? Saikolojia ya Dawa (Berl.) 2000;153:31–43. [PubMed]
  9. Becker JB. Athari ya moja kwa moja ya 17 beta-estradiol kwenye striatum: tofauti za kijinsia katika kutolewa kwa dopamini. Synapse. 1990;5:157–164. [PubMed]
  10. Becker JB, Hu M. Tofauti za jinsia katika matumizi mabaya ya dawa za kulevya. Mbele. Neuroendocrinol. 2008;29:36–47. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  11. Becker JB, Ramirez VD. Tofauti za kijinsia katika amfetamini zilichochea utolewaji wa katekisimu kutoka kwa tishu za panya. Res za Ubongo. 1981;204:361–372. [PubMed]
  12. Becker JB, Molenda H, Hummer DL. Tofauti za kijinsia katika majibu ya kitabia kwa kokeni na amfetamini. Athari kwa taratibu za kupatanisha tofauti za kijinsia katika matumizi mabaya ya dawa za kulevya. Ann. NY Acd. Sayansi. 2001;937:172–187. [PubMed]
  13. Berke JD, Hyman SE. Madawa ya kulevya, dopamine, na mifumo ya molekuli ya kumbukumbu. Neuron. 2000; 25: 515-532. [PubMed]
  14. Bouthenet ML, Souil E, Mbunge wa Martres, Sokoloff P, Giros B, Schwartz JC. Ujanibishaji wa kipokezi cha dopamine D3 mRNA katika ubongo wa panya kwa kutumia histokemia ya mseto ya in situ: kulinganisha na kipokezi cha dopamine D2 mRNA. Res za Ubongo. 1991;564:203–219. [PubMed]
  15. Kambi DM, Robinson TE. Uwezekano wa uhamasishaji. I. Tofauti za kijinsia katika athari za kudumu za matibabu sugu ya D-amfetamini kwenye mwendo, tabia potofu na monoamines za ubongo. Tabia. Res za Ubongo. 1988;30:55–68. [PubMed]
  16. Campbell J, Spear LP. Madhara ya kushughulikia mapema kwa uwezeshaji wa locomotor inayotokana na amfetamini na upendeleo wa mahali uliowekwa katika panya mzima. Saikolojia ya Dawa (Berl.) 1999;143:183–189. [PubMed]
  17. Carter CS, DeVries AC, Getz LL. Sehemu ndogo za kisaikolojia za mamalia wa mke mmoja: mfano wa prairie vole. Neurosci. Biobehav. Rev. 1995;19:303–314. [PubMed]
  18. Castner SA, Becker JB. Tofauti za kijinsia katika athari za amfetamini kwenye usemi wa mapema wa jeni katika panya dorsal striatum. Res za Ubongo. 1996;712:245–257. [PubMed]
  19. Cho AK, Melega WP, Kuczenski R, Segal DS, Schmitz DA. Dopamini ya caudate-putameni na profaili za majibu potofu baada ya amfetamini ya mishipa na chini ya ngozi. Synapse. 1999;31:125–133. [PubMed]
  20. Clausing P, Bowyer JF. Muda wa halijoto ya ubongo na viwango vya caudate/putameni microdialysate ya amfetamini na dopamini katika panya baada ya dozi nyingi za D-amfetamini. Ann. NY Acd. Sayansi. 1999;890:495–504. [PubMed]
  21. Curtis JT, Wang Z. Athari za amfetamini katika panya wa mikrotine: utafiti linganishi unaotumia spishi zenye mke mmoja na zisizo na maadili. Neuroscience. 2007;148:857–866. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  22. Curtis JT, Stowe JR, Wang Z. Madhara tofauti ya mwingiliano wa ndani katika mfumo wa dapamine wa uzazi katika jamii za kijamii na zisizo za kijamii. Neuroscience. 2003; 118: 1165-1173. [PubMed]
  23. Curtis JT, Liu Y, Aragona BJ, Wang Z. Dopamine na ndoa ya mke mmoja. Res za Ubongo. 2006;1126:76–90. [PubMed]
  24. Di Chiara G, Tanda G, Frau R, Carboni E. Kuhusu kutolewa kwa upendeleo kwa dopamini katika kiini kinachokusanywa na amfetamini: ushahidi zaidi unaopatikana kwa uchunguzi wa dialysis makini uliopandikizwa wima. Saikolojia ya Dawa (Berl.) 1993;112:398–402. [PubMed]
  25. Diaz J, Levesque D, Lammers CH, Griffon N, Mbunge wa Martres, Schwartz JC, Sokoloff P. Tabia za kifani za niuroni zinazoonyesha kipokezi cha dopamini D3 kwenye ubongo wa panya. Neuroscience. 1995;65:731–745. [PubMed]
  26. Drevets WC, Gautier C, Price JC, Kupfer DJ, Kinahan PE, Grace AA, Price JL, Mathis CA. Utoaji wa dopamini unaotokana na amfetamini katika striatum ya tumbo ya binadamu huhusiana na furaha. Bioli. Saikolojia. 2001;49:81–96. [PubMed]
  27. Fattore L, Altea S, Fratta W. Tofauti za kijinsia katika uraibu wa madawa ya kulevya: mapitio ya masomo ya wanyama na binadamu. Afya ya Wanawake (Lond. Engl.) 2008;4:51–65. [PubMed]
  28. Gingrich B, Liu Y, Cascio C, Wang Z, Insel TR. Dopamine D2 receptors katika kiini accumbens ni muhimu kwa attachment ya kijamii katika milima ya kijiji voles (Microtus ochrogaster) Tabia. Neurosci. 2000;114:173–183. [PubMed]
  29. Henry DJ, White FJ. Utawala unaorudiwa wa kokeini husababisha uimarishwaji unaoendelea wa unyeti wa kipokezi cha D1 ndani ya nucleus ya panya. J. Pharmacol. Mwisho. Hapo. 1991;258:882–890. [PubMed]
  30. Henry DJ, White FJ. Udumifu wa uhamasishaji wa tabia kwa ulinganifu wa kokeini uliimarisha kizuizi cha nucleus accumbens neurons. J. Neurosci. 1995;15:6287–6299. [PubMed]
  31. Henry DJ, Greene MA, White FJ. Athari za kielektroniki za kokeini katika mfumo wa dopamine wa mesoaccumbens: utawala unaorudiwa. J. Pharmacol. Mwisho. Hapo. 1989;251:833–839. [PubMed]
  32. Hu XT, Koeltzow TE, Cooper DC, Robertson GS, White FJ, Vezina P. Utawala unaorudiwa wa eneo la sehemu ya tumbo la amfetamini hubadilisha ishara ya kipokezi cha dopamini D1 katika mkusanyiko wa kiini. Synapse. 2002;45:159–170. [PubMed]
  33. Hu M, Crombag HS, Robinson TE, Becker JB. Msingi wa kibayolojia wa tofauti za kijinsia katika mwelekeo wa kujitawala kokeni. Neuropsychopharmacology. 2004;29:81–85. [PubMed]
  34. Insel TR, Preston S, Winslow JT. Kuoana kwa mwanaume mwenye mke mmoja: matokeo ya kitabia. Physiol. Tabia. 1995;57:615–627. [PubMed]
  35. Kelley AE, Berridge KC. Sayansi ya neva ya zawadi asili: umuhimu kwa dawa za kulevya. J. Neurosci. 2002;22:3306–3311. [PubMed]
  36. Liu Y, Wang ZX. Nucleus accumbens oktotocin na dopamine huingiliana ili kudhibiti malezi ya dhamana ya jozi katika mizinga ya kijiji cha kike. Neuroscience. 2003; 121: 537-544. [PubMed]
  37. Liu Y, Aragona BJ, Young KA, Dietz DM, Kabbaj M, Mazei-Robison M, Nestler EJ, Wang Z. Nucleus accumbens dopamini hupatanisha uharibifu unaosababishwa na amfetamini wa uhusiano wa kijamii katika spishi ya panya wa mke mmoja. Proc.Natl. Acad.Sci.USA 2010;107:1217–1222. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  38. Lynch WJ. Tofauti za kijinsia katika kuathiriwa na kujitawala kwa dawa. Mwisho. Kliniki. Psychopharmacol. 2006;14:34–41. [PubMed]
  39. Lynch WJ, Carroll ME. Tofauti za ngono katika upataji wa kokeini inayojiendesha kwa njia ya mishipa na heroini katika panya. Saikolojia ya Dawa (Berl.) 1999;144:77–82. [PubMed]
  40. Mercuri NB, Calabresi P, Bernardi G. Vitendo vya kielektroniki vya dawa za dopamini na dopamineji kwenye niuroni za substantia nigra pars compacta na eneo la sehemu ya tumbo. Sayansi ya Maisha. 1992;51:711–718. [PubMed]
  41. Mercuri NB, Saiardi A, Bonci A, Picetti R, Calabresi P, Bernardi G, Borrelli E. Kupoteza utendakazi wa kipokezi kiotomatiki katika niuroni za dopamineji kutoka kwa panya wenye upungufu wa kipokezi cha dopamine D2. Neuroscience. 1997;79:323–327. [PubMed]
  42. Missale C, Nash SR, Robinson SW, Jaber M, Caron MG. Vipokezi vya dopamine: kutoka kwa muundo hadi kazi. Physiol. Ufu. 1998;78:189–225. [PubMed]
  43. Narayanan NS, Guarnieri DJ, DiLeone RJ. Homoni za kimetaboliki, mizunguko ya dopamini, na kulisha. Mbele. Neuroendocrinol. 2010;31:104–112. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  44. Nesse RM, Berridge KC. Matumizi ya dawa za kisaikolojia katika mtazamo wa mageuzi. Sayansi. 1997;278:63–66. [PubMed]
  45. Nestler EJ. Njia za molekuli za madawa ya kulevya. Neuropharmacology. 2004; 47 (Suppl 1): 24-32. [PubMed]
  46. Nestler EJ. Je, kuna njia ya kawaida ya molekuli ya uraibu? Nat. Neurosci. 2005;8:1445–1449. [PubMed]
  47. Oades RD, Halliday GM. Mfumo wa ventral tegmental (A10): neurobiolojia. 1. Anatomy na muunganisho. Res za Ubongo. 1987;434:117–165. [PubMed]
  48. Palmiter RD. Je, dopamine mpatanishi wa physiologically wa tabia ya kulisha? Mwelekeo wa Neurosci. 2007; 30: 375-381. [PubMed]
  49. Panksepp J, Knutson B, Burgdorf J. Jukumu la mifumo ya kihisia ya ubongo katika uraibu: mtazamo wa mageuzi ya neva na mtindo mpya wa `kujiripoti' kwa wanyama. Uraibu. 2002;97:459–469. [PubMed]
  50. Paxinos G, Watson C. Ubongo wa Panya katika Viwianishi vya Stereotaxic. Vyombo vya Habari vya Kielimu; San Diego, CA: 1998.
  51. Pierce RC, Kalivas PW. Muundo wa mzunguko wa usemi wa uhamasishaji wa kitabia kwa vichochezi vinavyofanana na amfetamini. Res za Ubongo. Res za Ubongo. Ufu. 1997;25:192–216. [PubMed]
  52. Richfield EK, Penney JB, Young AB. Ulinganisho wa hali ya anatomical na mshikamano kati ya dopamine D1 na receptors D2 katika mfumo mkuu wa neva. Neuroscience. 1989; 30: 767-777. [PubMed]
  53. Richtand NM, Kelsoe JR, Kuczenski R, Segal DS. Ukadiriaji wa viwango vya dopamini D1 na D2 mRNA ya vipokezi vinavyohusishwa na ukuzaji wa uhamasishaji wa tabia katika panya waliotibiwa na amfetamini. Neurochem. Int. 1997;31:131–137. [PubMed]
  54. Roberts DC, Bennett SA, Vickers GJ. Mzunguko wa estrosi huathiri kujitawala kwa kokeini kwenye ratiba ya uwiano unaoendelea katika panya. Saikolojia ya Dawa (Berl.) 1989;98:408–411. [PubMed]
  55. Robinson TE, Becker JB. Kuendeleza mabadiliko katika ubongo na tabia zinazozalishwa na utawala wa amphetamine sugu: mapitio na tathmini ya mifano ya wanyama ya psychosis ya amphetamine. Resin ya ubongo. 1986; 396: 157-198. [PubMed]
  56. Robinson TE, Kolb B. Marekebisho yanayoendelea ya miundo katika mkusanyiko wa kiini na niuroni za gamba la mbele zinazozalishwa na uzoefu wa awali wa amfetamini. J. Neurosci. 1997;17:8491–8497. [PubMed]
  57. Robinson TE, Jurson PA, Bennett JA, Bentgen KM. Kuhamasishwa kwa kuendelea na dopamine neurotransmission katika striral (ventucleus accumbens) zinazozalishwa na uzoefu wa awali na (+) - amphetamine: utafiti wa microdialysis katika panya kwa uhuru kusonga. Resin ya ubongo. 1988; 462: 211-222. [PubMed]
  58. Robinson TE, Gorny G, Mitton E, Kolb B. Cocaine kujitegemea utawala hubadilisha morpholojia ya dendrites na misuli ya dendritic katika kiini accumbens na neocortex. Sambamba. 2001; 39: 257-266. [PubMed]
  59. Roth ME, Carroll ME. Tofauti za kijinsia katika upataji wa udhibiti wa kibinafsi wa methamphetamine wa IV na matengenezo ya baadaye chini ya ratiba ya uwiano unaoendelea katika panya. Saikolojia ya Dawa (Berl.) 2004;172:443–449. [PubMed]
  60. Rouge-Pont F, Usiello A, Benoit-Marand M, Gonon F, Piazza PV, Borrelli E. Mabadiliko katika dopamini ya ziada inayotokana na mofini na kokeini: udhibiti muhimu kwa vipokezi vya D2. J. Neurosci. 2002;22:3293–3301. [PubMed]
  61. Sora I, Fujiwara Y, Tomita H, Ishizu H, Akiyama K, Otsuki S, Yamamura HI. Ukosefu wa athari za matibabu ya haloperidol au methamphetamine kwenye viwango vya mRNA vya isoform mbili za vipokezi vya dopamini D2 katika ubongo wa panya. Jpn. J. Psychiatry Neurol. 1992;46:967–973. [PubMed]
  62. Tiberi M, Jarvie KR, Silvia C, Falardeau P, Gingrich JA, Godinot N, Bertrand L, Yang-Feng TL, Fremeau RT, Jr., Caron MG. Uunganishaji, sifa za molekuli, na ugawaji wa kromosomu wa jeni inayosimba kipokezi cha pili cha kipokezi cha D1: muundo wa usemi tofauti katika ubongo wa panya ikilinganishwa na kipokezi cha D1A. Proc. Natl. Acad. Sayansi. Marekani 1991;88:7491–7495. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  63. Usiello A, Baik JH, Rouge-Pont F, Picetti R, Dierich A, LeMeur M, Piazza PV, Borrelli E. Kazi tofauti za isoforms mbili za vipokezi vya dopamini D2. Asili. 2000;408:199–203. [PubMed]
  64. Wang Z, Yu G, Cascio C, Liu Y, Gingrich B, Insel TR. Dopamine D2 udhibiti wa mpangilio wa mapendekezo ya mpenzi katika hifadhi ya kijiji cha wanawake (Microtus ochrogaster): utaratibu wa kuunganisha jozi? Tabia. Neurosci. 1999;113:602–611. [PubMed]
  65. Weiner DM, Levey AI, Sunahara RK, Niznik HB, O'Dowd BF, Seeman P, Brann MR. D1 na D2 kipokezi cha dopamini mRNA katika ubongo wa panya. Proc. Natl. Acad. Sayansi. Marekani 1991;88:1859–1863. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  66. White FJ, Kalivas PW. Marekebisho ya neva yanayohusika katika uraibu wa amfetamini na kokeini. Pombe ya Dawa hutegemea. 1998;51:141–153. [PubMed]
  67. White FJ, Wang RY. Niuroni za dopamini za A10: jukumu la vipokezi otomatiki katika kubainisha kiwango cha kurusha risasi na unyeti kwa agonisti za dopamini. Sayansi ya Maisha. 1984a;34:1161–1170. [PubMed]
  68. White FJ, Wang RY. Tabia ya kifamasia ya vipokezi vya dopamini katika eneo la sehemu ya panya ya ventral: masomo ya microiontophoretic. J. Pharmacol. Mwisho. Hapo. 1984b;231:275–280. [PubMed]
  69. Williams JR, Catania KC, Carter CS. Maendeleo ya mapendekezo ya mpenzi katika hifadhi ya kijiji cha kike (Microtus ochrogaster): jukumu la uzoefu wa kijamii na ngono. Horm. Tabia. 1992;26:339–349. [PubMed]
  70. Winslow JT, Hastings N, Carter CS, Harbaugh CR, Insel TR. jukumu la vasopressini ya kati katika uhusiano wa jozi katika voles ya prairie ya mke mmoja. Asili. 1993;365:545–548. [PubMed]
  71. KA Young, Gobrogge KL, Liu Y, Wang Z. Neurobiolojia ya kuunganisha jozi: maarifa kutoka kwa panya mwenye mke mmoja kijamii. Mbele. Neuroendocrinol. 2010 doi:10.1016/j.yfrne.2010.07.006. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  72. Vijana KA, Gobrogge KL, Wang ZX. Jukumu la dopamine ya mesocorticolimbic katika kudhibiti mwingiliano kati ya dawa za unyanyasaji na tabia ya kijamii. Neurosci. Biobehav. Mch. 2011;35:498–515. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  73. Zahm DS. Mtazamo shirikishi wa nyuroanatomia kwa baadhi ya sehemu ndogo za gamba la kukabiliana na hali kwa msisitizo juu ya mkusanyiko wa kiini. Neurosci. Biobehav. Ufu. 2000;24:85–105. [PubMed]
  74. Zhou JY, Mo ZX, Zhou SW. Athari ya rhynchophylline kwenye viwango vya nyurotransmita kuu katika ubongo wa panya unaosababishwa na hali ya amfetamini. Fitoterapia. 2010;81(7):844–848. [PubMed]