Opiate-Induced Plastic Molecular na Cellular Plasticity ya Ventral Tegmental Area na Locus Coeruleus Catecholamine Neurons (2012)

Cold Spring Harb Perspect Med. 2012 Julai; 2 (7): a012070. doa: 10.1101 / cshperspect.a012070.

  1. Eric J. Nestler

+ Ushirikiano wa Mwandishi

  1. Idara ya Samaki ya Chuo Kikuu cha Neuroscience na Friedman Brain Taasisi, Mount Sinai School of Medicine, New York, New York 10029
  2. Mawasiliano: [barua pepe inalindwa]

abstract

Uchunguzi wa mabadiliko ya neuronal yaliyotokana na dawa za opiate ni muhimu hasa leo kutokana na matumizi yao ya kawaida na yasiyo ya upasuaji. Ijapokuwa mengi yanajulikana kuhusu matendo ya papo hapo ya madawa kama hayo kwenye mfumo wa neva, kazi kubwa bado inabaki kuelewa kikamilifu madhara yao ya muda mrefu. Hapa, tunalenga mabadiliko ya muda mrefu ambayo hutokea katika mikoa miwili ya ubongo ya kiafya ambayo inashirikisha vitendo tofauti vya tabia ya opiates: neurons ya upepo wa vita (VRA) ya dopaminergic, muhimu kwa ajili ya malipo ya madawa ya kulevya, na locus coeruleus (LC) noradrenergic neurons, muhimu kwa kimwili utegemezi na uondoaji. Tunazingatia mabadiliko katika seli, synaptic, na plastiki ya miundo katika mikoa hii ya ubongo inayochangia utegemezi wa opiate na kulevya. Kuelewa maamuzi ya molekuli ya plastiki hii ya opiate itakuwa muhimu kwa ajili ya maendeleo ya matibabu bora kwa ajili ya kulevya opiate na pengine dawa salama ya opiate kwa ajili ya matumizi ya dawa.

Kwa sababu ya mali zao za kupendeza, madawa ya kulevya yamekuwa yametumiwa kwa karne nyingi. Opiates ni pamoja na misombo inayotokana na poppi ya opiamu kama vile morphine na codeine, pamoja na derivatives nyingi za synthetic kama vile heroin, oxycodone, na hydrocodone. Kwa madhumuni ya tathmini hii, tunazingatia matendo ya morphine na heroin, kama haya yamekuwa yamejifunza zaidi katika mifumo ya mfano. Pamoja na ufanisi katika kutibu maumivu ya papo hapo, kuna matatizo makubwa na matumizi ya muda mrefu ya opiate, ikiwa ni pamoja na uvumilivu, utegemezi wa kimwili, na kulevya (Ballantyne na LaForge 2007). Matumizi mabaya ya madawa ya kulevya, na hasa maumivu ya kupunguza maumivu, yameongezeka sana katika miaka ya hivi karibuni kwa watu wazima na wachanga wa Marekani (Compton na Volkow 2006; Manchikanti et al. 2010). Matumizi ya matibabu ya opiates pia yameongezeka kwa kasi kama matibabu ya matatizo ya maumivu ya muda mrefu yamekuwa magumu zaidi (Kuehn 2007). Ingawa maadili ya matibabu ya maumivu ya muda mrefu na uwezo juu au matumizi ya dawa za opiate zinaweza kujadiliwa (Mashamba 2011), hakuna swali kwamba matumizi ya muda mrefu ya opiate husababishwa na neuroadaptations zinazosababisha madhara mbaya.

Utegemezi wa kimwili na utumiaji wa opiates mara moja walichukuliwa kuwa wahusishwa kwa karibu; hata hivyo, taratibu hizi sasa zinaaminika kuwa zimezingatiwa na utaratibu tofauti na mzunguko ndani ya ubongo (Koob na Le Moal 2001). Utegemezi wa kimwili unaonyeshwa kama dalili mbaya za kimwili (kwa mfano, jasho, maumivu ya tumbo, kuharisha) wakati dawa inapoondolewa. Ulevivu, au "utegemezi wa dutu" kama ilivyoelezwa na Mwongozo wa Utambuzi na Takwimu wa Matatizo ya Kisaikolojia, una athari kubwa ya muda mrefu juu ya afya na uzalishaji na inahusika na kulazimishwa kutafuta na kuchukua madawa ya kulevya licha ya matokeo mabaya. Sehemu, lakini si yote, ya phenotype hii inayoongeza uwezekano inaonyesha "utegemezi wa kisaikolojia," yaani, dalili mbaya za kihisia ambazo hutokea wakati wa uondoaji wa madawa ya kulevya.

Katika mapitio haya, tunazungumzia kile kinachojulikana kuhusu neuroadaptations, au plastiki inayotokana na ngozi, ambayo hutokea katika maeneo mawili ya ubongo matajiri katika catecholamine neurons, ambayo hufanya kazi muhimu katika opiate kulevya na utegemezi wa kimwili, kwa mtiririko huo: neurons dopaminergic ndani ya midbrain ventral tegmental eneo (VTA) na neurons noradrenergic ndani ya pontine locus coeruleus (LC). Mjadala huu unalenga aina tatu za plastiki iliyosababishwa na opiate katika mikoa hii: synaptic plastiki-mabadiliko ya kuendelea katika ugonjwa wa glutamatergic na GABAergic maambukizi ya synaptic (Dacher na Nugent 2011b; Luscher na Malenka 2011); mabadiliko ya plastiki-homeostatic katika cascades ya ishara ya ndani (Williams et al. 2001; Nestler 1992, 2004); na mabadiliko ya miundo ya plastiki-ya kudumu katika morphologia ya neuronal (Russo et al. 2010). Kutambua maamuzi ya molekuli ya aina hizi tatu za plastiki katika neurons za ubongo za ubongo hutumikia kama mfano wa plastiki ulioingizwa katika sehemu nyingine muhimu za mishipa ya kulevya na itakuwa muhimu kwa kuendeleza matibabu bora ya kulevya opiate na madawa ya kulevya ya salama ya opiate kwa analgesia.

HUDUMA YA MAJIBU

Historia

VTA imesoma sana katika matumizi mabaya ya madawa ya kulevya kutokana na jukumu lake la msingi katika malipo. Dopamine (DA) neurons katika mradi wa VTA kwa mikoa mbalimbali ya ubongo ikiwa ni pamoja na kiini accumbens (NAc), ambapo kuongezeka kwa uhuru wa DA imeshughulikiwa kwa kukabiliana na kila darasa la madawa ya kulevya (Di Chiara na Imperato 1988). Hata hivyo, wakati DA neurons ni sehemu maarufu (~60% -65%) ya kiini hiki cha midbrain, kuna tofauti nyingi za seli, pamoja na sehemu kubwa ya neva za GABA (30% -35%) na maelezo ya neurons ya glutamatergic ( 2% -3%) (Swanson 1982; Nair-Roberts et al. 2008; Sesack na Grace 2010). Vipindi vya DA na GABA ndani ya midbrain ya mviringo, kwa ujumla, mradi wa topographically (medial to lateral) na miundo kuu ya pato yenye NAC, kanda ya prefrontal (PFC), na amygdala (AMY) (kupanuliwa upya katika Sesack na Grace 2010) (Mtini. 1). Mipango ya msingi kwa VTA ni pamoja na pembejeo za pembejeo kutoka PFC, pedunculopontine na laterodorsal tegmentum (PPTg na LDT), pamoja na miundo mingi ya hivi karibuni (Geisler et al. 2007). Pembejeo za kuzuia VTA hazieleweki vizuri, lakini pembejeo kutoka kwa NAC, ventral pallidum, na kiini cha teopalini ya ki-mesopontine (RMTg) zimeripotiwa (Sesack na Grace 2010). Utafiti hadi sasa umeelekeza kwa kiasi kikubwa juu ya DA neurons katika VTA, na hususan wale mradi kwa NAC, kwa sababu ya jukumu muhimu la makadirio haya kwa malipo (Nestler 2004).

Kielelezo 1.  

Cartoon ya sehemu ya sagittal ya ubongo pigo kuonyesha VTA na LC na makadirio yao makubwa na efferent. Daergic (nyekundu) na neurons ya kibaya (bluu) katika mradi wa VTA kwa miundo ya limbic na cortical na kupokea glutamatergic (nyeusi-dash, PFC) na pembejeo ya GABAergic (bluu-dash, NAc, VP). Neurons ya Noradrenergic (kijani) katika LC mikoa mingi isiyosababishwa ikiwa ni pamoja na HIPP na PFC na kupokea pembejeo la glutamatergic kutoka PGi. Vifupisho: AMY, amygdala; HIPP, hippocampus; LC, locus coeruleus; NAC, kiini accumbens; PFC, kiti cha upendeleo; PGi, kiini paragigantocellularis; VP, pallidum ventral; VTA, eneo la kikanda.

Mabadiliko ya Papo hapo yaliyopatikana katika Shughuli za Neuronal

Kutokana na uwezo wa morphine papo hapo katika VTA ili kuongezea kuongezeka kwa DA katika NAC (Leone et al. 1991), kiasi kikubwa cha kazi imechunguza athari za maadili katika VTA. Alama ya morphine huongeza kiwango cha kupiga risasi cha DA neurons katika VTA (Gysling na Wang 1983). Athari hii ni mediated angalau kwa sehemu na binding ya morphine kwa Gi / okupunguzwa μ-opioid receptor (MOR) kwenye neurons za ndani za GABA, na hivyo kupunguza shughuli zao na kutolewa kwa GABA kwenye neurons za DA na kusababisha kuepuka maradhi ya DA neurons (Johnson na North 1992). Hata hivyo, tafsiri kubwa ya kazi ya kwanza ya electrophysiolojia ni ngumu na ushahidi unaoonyesha hali ya karibu isiyojulikana ya neurons ya VTA DA na GABA (kwa kawaida, morphology, na mali za electrophysiological) (Margolis et al. 2006), kufafanua haja ya kutambua neurons VTA alisoma zaidi kwa uhakika (kwa mfano, na immunohistochemistry, matumizi ya panya waandishi wa habari wa GFP, nk), jambo ambalo litajadiliwa kwa undani baadaye katika tathmini hii. Hapa, sisi hasa huzingatia opiates kwamba kutenda kama agonists katika MOR katika VTA, kama morphine, kama dawa hizi zinazalisha athari za manufaa mara nyingi alisoma katika madawa ya kulevya shamba. Hata hivyo, inajulikana kuwa receptors κ-opioid (KOR) pia huonyeshwa kwenye neurons za VTA DA, na kwamba uanzishaji wa receptors hizi unaweza kuzuia moja kwa moja kiwango cha kurusha cha neurons za DA (Margolis et al. 2003), uwezekano wa kuchangia madhara ya wasiwasi wa kappa. Uwezo wa opiates kuzalisha VTA DA neuron uanzishaji na kuzuia, na athari zawadi na aversive, ni ya kushangaza, na hii "yin-yang" modulation na jukumu la endogenous peptides opioid katika tuzo anastahili kuwa mtazamo wa utafiti wa baadaye.

Uvutaji wa papo hapo uliofaa wa Sipatili

Mbali na mabadiliko katika shughuli za neuronal, kuna ripoti nyingi za plastiki ya synaptic inayotokana na opiates kali. Kama ilivyo na cocaine na madawa mengine ya unyanyasaji, sindano moja ya morphine ilionekana kuongeza ongezeko la α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) kwa N-Methyl-D-aspartic acid (NMDA) mikondo ya kusisimua baada ya masaada (EPSCs) Masaa ya 24 baada ya utawala, sawa na uwezekano wa muda mrefu (LTP) wa synapses ya glutamatergic kwenye neurons za DA (Saal et al. 2003). Hivi karibuni, pia imeripotiwa kwamba kifafa ya morphine inasababisha ugawaji wa AMPAR (AMPAR) kwa VTA kwa namna inayofanana na cocaine, hasa kuingiza GluA2-kukosa AMPARs (Brown et al. 2010). Brown et al. aliona ongezeko la kurekebisha index na kuongezeka kwa GluA2 AMPAR ya cytoplasm kwa kukabiliana na morphine papo hapo, athari ambayo hurekebishwa kwa kusisimua moja kwa moja kwa neurons za DA katika VTA kwa kutumia channelrhodposin ya kujieleza 2 (Brown et al. 2010), inahusisha moja kwa moja shughuli za DA / ishara ndani ya VTA kwa udhibiti wa glutamatergic. Takwimu hizi zinalingana na kazi ya awali ambayo GluA1, lakini si GluA2, uharibifu mkubwa wa VTA huwashawishi wanyama kwa tabia za kuanzisha na zawadi za morphine (Carlezon et al. 1997).

Opiates mazuri pia huathiri plastiki katika synapses ya GABAergic katika VTA. Kichocheo cha juu-frequency kimepatikana ili kuomba LTP kwenye vituo vya GABA (LTPGABA) juu ya neurons ya DA ya VTA, athari ambayo inategemea kuanzishwa kwa receptors za NMDA baada ya kujifungua (NMDAR) na kutolewa kwa oksidi ya nitriki (NO) kama mjumbe wa retrograde kutoka kwa neurons DA (Nugent et al. 2007). NO basi huongeza shughuli ya guanylyl cyclase (GC) katika neuron ya GABA, na kusababisha kuongezeka kwa GABA na LTPGABA. Dozi moja ya morphine inhibitisha LTPGABA kwa kupinga alama ya NO-GC-protini kinase G (PKG), kusababisha uharibifu wa udhibiti wa kawaida wa kuzuia (aliona 2 na masaa 24 kufuatia sindano, lakini si siku 5) (Nugent et al. 2007, 2009; Niehaus et al. 2010). Hivyo, kuvuruga kwa LTPGABA hutoa utaratibu mwingine wa uwezo wa opiates ya papo hapo ili kuongeza shughuli za VTA DA neuronal.

Hivi karibuni, aina nyingine ya plastiki ya VTA Gabaergic imeelezwa: unyogovu wa muda mrefu wa synapses ya GABAergic kwenye neurons za DA (LTDGABA) (Dacher na Nugent 2011a). Kutumia kusisimua chini ya mzunguko (LFS), imara LTDGABA katika seli za DA zilihusishwa kuwa, tofauti na LTPGABA, ilionyeshwa baada ya hali na haikutegemea NMDAR. Athari hii pia haikutegemea dalili ya endocannabinoid, lakini imefungwa na dopamine D2 receptor (D2R) mhusika wa sulpiride. Kushangaza, sindano moja ya morphine ilikuwa ya kutosha kuzuia LFS-induced LTDGABA Masaa ya 24 baada ya utawala, unaonyesha kwamba morphine inaweza kusimamia bidirectionally GABA plastiki katika VTA (Dacher na Nugent 2011a).

Ukatili wa Kisapapu ulio na uharibifu

Ingawa mabadiliko ya synaptic yanayotokea na opiates ya papo hapo yamekuwa ya sifa nzuri, mabadiliko ya muda mrefu hayakuwa. Hadi sasa, tafiti chache ikiwa tafiti zimezingatia mabadiliko katika gluatamatergic au plastiki ya GABAergic katika kukabiliana na utawala wa muda mrefu wa opiate. Hii inajumuisha ukosefu wa ujuzi wa kuwa kuna tofauti katika utawala wa madawa ya kulevya usiofaa, muhimu kuzingatiwa kutokana na kazi ya hivi karibuni inayoonyesha kwamba kuendelea kwa LTP katika VTA ya wanyama wasiokuwa na uongozi wa cocaine (hadi miezi 3) hutokea tu na yatokanayo ya cocaine ya kutosha (Chen et al. 2008).

Hata hivyo, inajulikana kuwa morphine sugu, kama morphine kali, huongeza shughuli za DA neuronal. Katika rekodi za vivo zifuatazo ongezeko la show la muda mrefu la morphine huongezeka kwa kiwango cha chini cha kupiga moto na shughuli zilizopasuka ambazo zinarudi kwenye msingi wakati wa uondoaji (Georges et al. 2006). Hii inatofautiana na kazi ya awali ambayo iliona kupungua kwa kuendelea kwa shughuli za DA katika panya zinazoondolewa kwa morphine (Diana et al. 1995, 1999). Sababu moja ya sababu ya tofauti hizi ni njia ya utawala inayotumiwa. Kwa mfano, Georges et al. utafiti uliotumia subcutaneous (sc) utaratibu wa kutolewa wa pellet ya kutolewa, ambayo imeonyeshwa kuwa na maelezo mazuri ya dawa ya dawa kuliko dhana ya kuongezeka ya kipimo cha muda mrefu kilichotumiwa Diana na al. tafiti. Kama ilivyoripotiwa hapo awali (Fischer et al. 2008), 24 hr baada ya pellet ya mwisho ya morphine, ngazi za morphine za damu hazipungua, zimebakia imara na kilele (~XUMUM ng / ml), wakati mfano wa sindano ya muda mrefu hutoa kilele cha juu (~XUMUM ng / ml) kwenye 3000 hr, na viwango vya damu chini ya 10,000 ng / ml baada ya hr 1 na haipatikani na hr 100. Mabadiliko katika kiwango cha DA cha kupiga risasi kutokana na kuondolewa kutoka korofa, kama kurudi kwa msingi au kupungua chini ya msingi, inaonekana kuwa inategemea mabadiliko katika kutolewa kwa GABA. Kuondolewa kutoka morphine ya muda mrefu huongeza maambukizi ya GABA yanayozuia maambukizi (IPSCs) na GABA kutolewa kwenye vidonda vya VTA DA (Bonci na Williams 1997), athari ambayo hivi karibuni imepatikana kuwa inategemea kuchapishwa kwa MOR na kwenye saini ya adenosine-5'-monophosphate (cAMP).Madhavan et al. 2010).

Mwingine mchangiaji wa kutofautiana kati ya masomo ni uharibifu wa VTA ikilinganishwa na LC (kama ilivyoelezwa hapo chini). Sio tu ugumu wa aina nyingi za seli (hasa GABA vs DA), lakini usambazaji wa aina za seli pia hutofautiana pamoja na mstari wa VTA rostral-caudal (Mtini. 2). Hasa, uwiano wa DA kwa GABA neurons ni juu sana katika mikoa ya VTA ya rostral (IFN, RL) ikilinganishwa na subregions caudal (PN, PIF) (Nair-Roberts et al. 2008). Tofauti hii ina umuhimu wa kazi kwa mabadiliko ya tabia ya morphine. HSV-GluA1 kuongezeka kwa uongezekaji iliongeza tabia ya kipaji cha morphine na sindano ndani ya VTA ya rostral, huku imetoa tabia ya uasi katika VTA ya caudal, athari pia iliona juu ya uharibifu wa virusi wa protini ya kondomu ya kipengele cha majibu (CREB) au phospholipase C gamma (PLCγ) (Carlezon et al. 2000; Bolanos et al. 2003; Olson et al. 2005). Tofauti hii inaweza kuonekana katika kiwango cha molekuli pia, kama vile morphine ya muda mrefu ilifanya kipengele cha majibu ya CAMP (CRE) -kutolewa kwa usahihi katika DA neurons katika VTA ya rostral na caudal, lakini ilionekana tu katika neurons zisizo za DA katika VTA ya rostral (Olson et al. 2005). Uchunguzi wa miundo huthibitisha tofauti tofauti za rostral-caudal, na zinaonyesha utata ulioongezwa wa regimen ya matibabu na pato la makadirio. GluA1 iliongezeka katika aina mbili za tyrosine hydroxylase (TH) - zilizopo (Daergic) na TH-negative (uwezekano wa GABAergic) wa dendrites katika parabrachial (PBP) VTA na sindano moja ya morphine. Kwa kulinganisha, na morphine ya muda mrefu, kulikuwa na ongezeko la GluA1 katika Pani ya Pani (PN) pamoja na eneo la PBP (Lane et al. 2008).

Kielelezo 2. 

Utaratibu wa seli na makadirio ndani ya VTA. Uwiano wa DA (nyekundu) kwa GABA (bluu) neurons hutofautiana kati ya VTA subnuclei na DA ya juu: ratiba za GABA zilizoonekana katika mikoa zaidi ya rostral kama kiini cha rostral (RL) ikilinganishwa na subnuclei zaidi ya caudal kama vile paranigral (PN) na parainterfascicular ( PIF) mikoa. Zaidi ya hayo, makadirio ya DA ya neuronal tofauti na VTA na mikoa zaidi ya mviringo kama kiini cha parabrachial (PBP) kinachoelezea shell ya baadaye ya NA (Lat Sh), ambapo mikoa ya kati kama vile PN ina makadirio mbalimbali ikiwa ni pamoja na amygdala (AMY), kanda ya prefrontal (PFC) , NAC msingi, na shell ya NAC (Med Sh). Kazi ndogo imechunguza makadirio ya GABA ya neuronal; kuna ushahidi kwamba GABA neurons katika PBP rostral kuwa na makadirio ya nguvu kwa PFC, ambapo kuna wachache rostral PVP DA neurons kwamba mradi wa PFC, lakini makadirio makubwa DA PBP makadirio; hii inaonyesha kuwa makadirio ya PBP-PFC sio tu yanayotafsiriwa kanda, lakini pia ni maalum-subtype maalum (Lammel et al. 2008). (Kihesabu cha seli kinatokana Nair-Roberts et al. 2008 na makadirio yanayotoka kwa tafiti za kupakia retrograde na Lammel et al. 2008.)

Tofauti kati ya VV neurons ya VTA, kulingana na mkoa wao wa pato, wamekuwa na riba kubwa hivi karibuni, kama sasa imeanzishwa vizuri kuwa mali za electrophysiological ya neurons za DA zinatofautiana na makadirio. VTA DA neurons zinazoonyesha NAC zina ndogo sana mimih sasa kuliko neurons zinazoelezea amygdala ya msingi (BLA) (Ford et al. 2006), na kuna tofauti katika makadirio ndani ya NAc yenyewe, na neurons DA zinazoelekea NAc shellal ya juu kuonyesha zaidi juu mimih sasa kuliko DA neurons kwamba mradi wa NAc shell ya kati (Lammel et al. 2011). Kipindi cha uwezo wa AP (NE) cha neuroni za DA pia kinatofautiana na kupima, kama neurons za DA zinazojenga NAc zina muda mrefu zaidi wa AP, wakati wa muda mrefu wa PFC-projecting neuron AP ni mfupi, na neurons za AMY zinazojitokeza za DA zina muda mfupi zaidi (Margolis et al. 2008). Kwa kiasi kikubwa, majibu ya opiates pia yanaonekana kuwa tofauti ndani ya VTA kulingana na aina ya makadirio: DA neurons zinazoelezea NAc alijibu zaidi kwa KOR agonists kuliko neurons BLA-projecting, wakati athari kinyume alijulikana kwa ujibu kwa Mor / delta (DOR) agonist , ambayo ilikuwa na athari kubwa juu ya neurons za BLA-projecting (Ford et al. 2006). Hii ilitafsiriwa na madhara ya opiate ya presynaptically-mediated pia, kama KOR agonist imesababisha kuzuia zaidi ya GABAA IPSC ya neurons DA zinazoelezea BLA, wakati kulikuwa na kizuizi kikubwa cha KOR kiingilizi cha aganga cha GABAB IPSC katika neurons zinazoelezea NAc (Ford et al. 2006). Zaidi ya hayo, hivi karibuni imesababishwa kuwa modulation ya synapses excitatory juu ya DA neurons inatofautiana kulingana na makadirio (Lammel et al. 2011). Lammel na wenzake (2011) iligundua kwamba uwiano wa AMPA / NMDA uliongezeka kwa cocaine katika neurons za DA ambazo zilipangwa kwa NAC, lakini sio katika DA neurons zilizopangwa kwa PFC. Hata hivyo, uwiano wa AMPA / NMDA uliongezeka katika seli za DA zinazojitokeza kwa PFC kwa kukabiliana na kuchochea aversive (hindpaw formalin sindano), athari ambayo pia ilikuwa imeonekana katika DA neurons iliyopangwa kwa shell ya NAC ya baadaye, lakini haipo katika DA neurons inayoelekea NAC shell ya kati-inayoonyesha hterogeneity katika kukabiliana na mikoa ya lengo hili la makadirio (Lammel et al. 2011). Kwa wazi tafiti hizi zinaonyesha kuwa ufahamu zaidi wa mabadiliko ya synaptic yanayotokana na opiates mawili na ya muda mrefu yatahitaji kuunganisha habari juu ya pato la DA neurons zilizojifunza. Uendelezaji wa mbinu maalum za makadirio na mapambo zitatumika kufafanua masuala haya, kwa kuruhusu mzunguko maalum katika eneo hili lisilo na maana.

Ufuatiliaji-Uliofanywa na Maumbile ya Mipangilio

Umuhimu wa plastiki ya kisiasa ya kisiasa kwa mabadiliko ya kisasa na tabia imekuwa yamepitiwa hivi karibuni (Russo et al. 2010). Tafiti nyingi za plastiki za kimaumbile hadi sasa zimezingatia mabadiliko katika kinga ya morphologi au mgongo wa dendritic wa neurons katika mikoa yenye lengo la VTA, lakini maabara yetu ina uchunguzi wa marekebisho mengine ya miundo kwa kukabiliana na utawala wa sugu opiate, mabadiliko ya ukubwa wa VTA DA neuron soma. Sisi kwanza tuliona kwamba eneo la VTA DA eneo la neuroni linapungua ~25% kwa kukabiliana na utawala usio wa kawaida, lakini sio papo hapo, utawala wa morphine (Sklair-Tavron et al. 1996). Athari hii ilikuwa maalum kwa neurons DA katika VTA, kama seli za TH-hasi (uwezekano wa GABAergic) hazibadilishwa. Zaidi ya hayo, mabadiliko haya yanaweza kuzuiwa na mfumo wa naltrexone, unaonyesha kuwa alama ya MOR ilihitajika, na kuingizwa kwa ubongo wa ndani ya ubongo (BDNF) katika VTA pia ilizuia kupungua, na kuonyesha kwamba kupungua kwa neurotrophic ishara inaweza kuimarisha mabadiliko ya morphological. Muhimu sana, kupunguzwa kwa ukubwa wa VTA DA ya neuron soma huzingatiwa na utawala usio na muda mrefu wa heroin pamoja na morphine (Russo et al. 2007), katika itifaki za kibinafsi na za utawala (Spiga et al. 2003; Chu et al. 2007; Russo et al. 2007), na katika aina zote, kama hivi karibuni tulivyogundua athari hii kwenye panya na katika tishu za postmortem kutoka kwa washambuliaji wa heroin wanadamu (Mazei-Robison et al. 2011). Masomo ya kufuatilia hakupata ushahidi wa VTA DA kifo cha neuronal au kuumia (Sklair-Tavron et al. 1996; Russo et al. 2007) na kwamba kupungua kwa ukubwa wa seli huendelea kwa muda wa siku 14 baada ya utawala sugu wa morphine, lakini inarudi kwenye msingi kwa siku 30. Mstari huu unaonyesha malipo ya uvumilivu (Russo et al. 2007), ambayo matumizi ya madawa ya mara kwa mara hupunguza athari za madawa ya kulevya na husababisha kuongezeka kwa ulaji wa madawa ya kulevya, kama inavyoonekana kwa binadamu (O'Brien 2001).

Kutokana na kwamba BDNF ingeweza kuokoa mabadiliko ya miundo ya muda mrefu ya morphine, tulitaka kuchunguza ikiwa barabara za njia za chini za neurotrophic zilipatanisha plastiki hii ya miundo. Ingawa kuna ugomvi fulani kuhusu kama viwango vya BDNF wenyewe vinabadilishwa katika VTA kwa kukabiliana na utawala wa muda mrefu wa opiate (Numan et al. 1998; Chu et al. 2007; Koo et al. 2010), udhibiti umeandikwa katika njia kuu tatu za kuashiria chini ya BDNF: PLCγ, phosphatidylinositol 3'-kinase (PI3K), na protini kinase iliyoboreshwa na MAPOG (MAPK) (Russo et al. 2009). Kipindi cha morphine kinaongeza shughuli za njia ya PLCy (Wolf et al. 1999, 2007), hupunguza shughuli za njia ya PI3K, kama inavyopimwa na kupungua kwa insulini receptor substrate-2 (IRS2) na viwango vya phospho-AKT (Wolf et al. 1999; Russo et al. 2007; Mazei-Robison et al. 2011), na huongeza ongezeko la MAPK, kama inavyotokana na kuongezeka kwa phosphorylation na shughuli ya kichocheo ya protini kinase inayohusiana na extracellular (ERK) (Ortiz et al. 1995; Berhow et al. 1996; Liu et al. 2007). Kutumia uhaba mkubwa wa virusi, tumegundua kuwa ni mabadiliko ya hali ya kawaida ya morphine katika ishara ya PI3K ambayo inachangia mabadiliko ya kimapenzi: Ufafanuzi wa IRS2 mkubwa (IRS2dn) au AKTdn ilikuwa ya kutosha kupungua ukubwa wa soma ya VTA DA, wakati uhaba mkubwa wa aina ya mwitu IRS2 ulizuia kupunguzwa kwa morphine na kuongezeka kwa kiasi kikubwa cha AKT (AKTca) kikubwa cha soma (Russo et al. 2007; Mazei-Robison et al. 2011). Kwa upande mwingine, uzito mkubwa wa PLCY au ERK haukutosha kubadilisha ukubwa wa soma ya VTA DA (Russo et al. 2007). Kwa kiasi kikubwa, uhaba mkubwa wa IRS2 pia ulikuwa na uwezo wa kuzuia uvumilivu wa malipo ya morphine, unahusisha jukumu la plastiki ya kimuundo katika majibu ya tabia.

Kazi yetu ya hivi karibuni inashauri kwamba mabadiliko haya ya kimuundo yanaweza kuunganishwa kwa karibu na mabadiliko ya shughuli yanayotokana na opiates ya muda mrefu. Sawa na utafiti wa vivo na Georges et al. kujadiliwa hapo juu, tumegundua kwamba kiwango cha VTA DA cha kukimbia kiliongezeka kwa wakati huo huo ambapo ukubwa wa soma umepungua kwa panya ambazo zinajulikana kwa sugu ya morphine (Mazei-Robison et al. 2011).

Hata hivyo, tumegundua kwamba DA iliyotokana na NAC, kama ilivyopimwa na voltammetry ya vivo, kwa kweli imeshuka, ikitoa mapendekezo ya kuvunja katika uendeshaji na matokeo ya kawaida katika mzunguko wa malipo ya macholimbic.

Tulifafanua zaidi matokeo haya na tukagundua kwamba ufuatiliaji wa IRS2dn katika VTA, ambayo inatosha kupungua ukubwa wa DA soma, ilipungua pato la DA kwa NAc na pia kupungua kwa maneno kadhaa ya K+ subunits za kituo, kwa namna inayofanana na morphine ya muda mrefu.

Katika jitihada zetu za kutambua njia za kuashiria chini ya IRS2 / AKT ambazo zinapatanisha neuroadaptations zinazosababishwa na morphine, tulifanya uchunguzi wa kushangaza kwamba lengo la mamalia la mradi wa rapamycin (mTOR) ni 1 (mTORC1), njia iliyo imara katika ukuaji wa seli , kwa kweli iliongezeka na morphine ya muda mrefu. Kwa upande mwingine, tumeona kupungua kwa mTOR tata 2 (mTORC2) ishara, ambayo tuliendelea kuonyesha ni muhimu na ya kutosha kwa mabadiliko ya morphine katika ukubwa wa soma na shughuli za neuronal. Hasa, tumegundua kwamba uhaba mkubwa wa rafiki ya rapamycin-usio na hisia ya mTOR (Rictor), protini ya kipengele muhimu ya mTORC2, ilikuwa ya kutosha kuzuia kupungua kwa ukubwa wa soma na pia kuzuia ongezeko la kiwango cha kupigwa kwa DA neuron kwa njia ya uhuru wa seli: Dawa za DA tu katika VTA ambazo Rictor aliyekuwa na nguvu sana alikuwa na kiwango cha kupigia moto, ambapo seli za DA zilizo karibu bado zilionyesha ongezeko hilo. Hii inaonyesha kuwa mabadiliko ya ishara ya ndani ya neurons za DA yanaweza kupatanisha mabadiliko ya excitability yaliyotokana na opiates ya muda mrefu, labda kwa kubadili mzunguko wa AKT wa GABAA maji (Krishnan et al. 2008) au maneno ya K+ vituo (Mazei-Robison et al. 2011) (Mtini. 3). Kama ilivyo na msamaha wa IRS2, tumegundua kuwa mabadiliko ya shughuli ya mTORC2 yanayohusiana na tabia ya malipo ya morphine, kama kupungua kwa shughuli ya mTORC2 ilipungua kupendezwa kwa mahali pa eneo la morphine (CPP), huku kuongeza shughuli za MTORC2 zilikuwa za kutosha kushawishi CPP kwa kiwango kidogo cha morphine ambacho haichochezi hali ya mazingira katika wanyama kudhibiti.

Kielelezo 3. 

Kipindi cha morphine kinapungua ukubwa wa VTA DA soma bado huongeza msamaha wa neuronal, wakati uhamisho wa DA kwa NAc umepungua. Athari halisi ya morphine ni njia ya malipo ya chini, yaani, uvumilivu wa malipo. Down-regulation ya IRS2-AKT ishara (bluu) katika VTA inashughulikia madhara ya muda mrefu morphine juu ya ukubwa soma na excitability umeme; athari ya excitability ni mediated kupitia GABA ilipunguaA maji na ukandamizaji wa K+ kujieleza kwa njia. Morphine-induced chini-kanuni ya shughuli mTORC2 katika VTA ni muhimu kwa morphine-ikiwa ikiwa marekebisho morphological na kisaikolojia kama vile tolerance malipo. Tofauti na mTORC2, morphine ya muda mrefu huongeza shughuli ya MTORC1 (nyekundu), ambayo haionekani kuathiri moja kwa moja mabadiliko haya yaliyotokana na morphine. Kipindi cha morphine kinapungua pia kwa pato la DA kwa NAC, na pia kupungua kwa matawi ya dendritic na idadi ya miiba ya dendritic kwenye neuroni za GABA kati ya spiny katika NAC, zaidi ya kuzuia dalili ya kawaida ya DA katika mzunguko wa macholimbic.

Haiwezekani kwamba mabadiliko ya soma ni mabadiliko tu ya kimuundo yaliyotokana na opiates ya muda mrefu katika VTA. Kutokana na kupungua kwa namba ya mgongo wa dendritic na utata wa dendritic wa matawi ya neconi ya kati ya NAC ya panya hapo awali yaliyotolewa na morphine ya muda mrefu (Robinson na Kolb 1999; Robinson et al. 2002), tunatarajia kuwa mabadiliko ya dendritic pia yanatokea katika neurons za VTA DA. Uchunguzi wa sasa unaendelea kuelezea mabadiliko ya mageuzi ya kisaikolojia, pengo kubwa katika shamba, kama utafiti mmoja tu hadi sasa umebadili mabadiliko ya madawa ya kulevya katika usanifu wa dendritic wa VTA. Utafiti huu uligundua ongezeko la wiani wa mgongo wa dendritic katika sehemu moja ya neuroni ya VTA kwa kukabiliana na sindano kali ya cocaine, subtype hiyo iliyoonyeshwa kuonyesha ongezeko la uwiano wa NMDA / AMPA (Sarti et al. 2007). Takwimu kutoka kwa kazi yetu ya awali, kwamba urefu wa michakato ya VTA DA imepungua (~30%) katika panya zilizotambuliwa na morphine sugu (Sklair-Tavron et al. 1996), ni sawa na mabadiliko ya kimataifa katika usanifu wa VTA DA. Mabadiliko haya yanaweza pia kuelezea kupungua kwa pato la DA kwa NAC baada ya morphine sugu, kama tulivyoripotiwa hapo awali usafiri wa viwango na viwango vya protini za nyuurofilagi katika VTA (Beitner-Johnson et al. 1992, 1993), akionyesha kuwa morphine sugu pia huathiri muundo na kazi ya axonal. Kutokana na ugumu wa kikanda na makadirio katika neurons za VTA DA zilizobainishwa hapo juu, sasa tunachunguza kama mabadiliko haya ya kimuundo yanajumuishwa katika sehemu ndogo ya VTA DA neurons kutumia tracers fluorescent retrograde. Takwimu hizi zitakuwa muhimu kuelewa mabadiliko ya kimuundo na electrophysiological yaliyotokana na opiates ya muda mrefu na mizunguko ya pato husika.

Kama ilivyoelezwa hapo awali, tafiti kadhaa, wote wa molekuli na electrophysiological, zimetoa ushahidi kwamba utawala sugu wa opiate unamshawishi njia ya CAMP-CREB katika VTA (Bonci na Williams 1997; Olson et al. 2005; Madhavan et al. 2010). Pia, utafiti wa microarray ulifafanua mabadiliko ya kimataifa katika kujieleza kwa jeni yanayotokea katika VTA kwa kukabiliana na morphine ya muda mrefu (McClung et al. 2005). Kazi sasa inahitajika ili kufafanua usahihi wa seli za neuroadaptations hizi na pia kufuta matokeo yao ya kazi. Zaidi ya hayo, ingawa wengi wanafanya kazi kwenye VTA imekwisha kuzingatia neuroadaptations inayotokana na opiate ambayo inadhaniwa kutokea katika neurons za DA, ni muhimu kuchunguza plastiki inayotokana na madawa ya kulevya ambayo hutokea katika neurons ya VVU ya VTA, ambayo ni mojawapo ya malengo muhimu ya awali ya opiate hatua katika eneo hili la ubongo.

LOCUS COERULEUS

Historia

LC ni tovuti kuu ya norepinephrine (NE) inayohusiana na neurons katika ubongo (Dahlstrom na Fuxe 1965). Kama ilivyopitiwa awali (Aston-Jones na Bloom 1981a; Aston-Jones et al. 1991b; Berridge na Waterhouse 2003; Van Bockstaele et al. 2010), LC ni kiini cha wazi, kikaboni, kilicho na homogeneous, kilicho na neurons pekee pekee. Pembejeo kubwa kwa LC zinatoka kwenye kiini cha medalla paragigantocellularis (PGi) na kiini cha prepositus hypoglossus, na matokeo ya LC yanenea ikiwa ni pamoja na forebrain, cerebellum, brainstem, na kamba ya mgongo (Mtini. 1) (Berridge na Waterhouse 2003). Shughuli ya neuronal ya LC inalingana sana chini na kwa kukabiliana na msisitizo (Foote et al. 1980; Aston-Jones na Bloom 1981b; Aston-Jones et al. 1991a; Ishimatsu na Williams 1996). Neurons za LC zinatumika tu (Williams et al. 1991) na uanzishaji wao unahitaji NE kutolewa katika mikoa kadhaa ya forebrain ikiwa ni pamoja na cortex na hippocampus. LC kwa kiasi kikubwa hutumika kama kiini cha relay, kilicho na plastiki mdogo sana kinachojulikana hadi sasa, ingawa glutamate afferents kudhibiti shughuli za LC, hasa kutoka PGi (Ennis et al. 1992). Neurons za LC zinaelezea madarasa matatu kuu ya receptors ya opioid: MOR, DOR, na KOR kwa usambazaji tofauti, ingawa, kama vile VTA, majadiliano yetu ni mdogo kwa MOR, ambayo inahusika moja kwa moja katika utegemezi wa opiate na kulevya.

Uvutaji wa seli za upepo

Ingawa hakuna ushahidi wa plastiki ya jadi ya synaptic (yaani, LTP na LTD) katika LC, kuna plastiki iliyoelezwa vizuri. Kipengele cha pekee cha LC ni kwamba majibu yake mengi kwa vipio vya muda mrefu yanaweza kurejeshwa na kujifunza katika ngazi moja ya seli (Nestler et al. 1994; Nestler na Aghajanian 1997; Nestler 2004). Kufungwa kwa opiates (kwa mfano, morphine) kwa MOR inasababisha kupungua kwa shughuli za adenylyl cyclase (AC) na ishara ya CAMP (Duman et al. 1988). Ufungashaji mkubwa wa opiates kwa MOR pia hupunguza shughuli za pacemaker za LC neurons, kwa kiasi kikubwa kwa kuamsha K protini-gated ndani-rectifying K+ (GIRK) njia (Williams et al. 1982; Torrecilla et al. 2002). Hata hivyo, na uongozi wa muda mrefu wa opiate, kiwango cha risasi na cAMP inaashiria kurudi kwa msingi kwa sababu ya udhibiti wa njia ya cAMP, kuonyesha ustahimilivu (Aghajanian 1978; Duman et al. 1988; Nestler na Tallman 1988; Guitart na Nestler 1989; Kogan et al. 1992; Ivanov na Aston-Jones 2001). Hii ya plastiki inayotokana na utawala sugu opiate (yaani, cAMP njia ya juu-kanuni) inakuwa wazi juu ya uondoaji wa opiate, wakati kiwango cha kurusha cha LC neurons kinaongezeka pamoja na ongezeko kubwa la shughuli za CAMP, kuonyesha utegemea na uondoaji (Mtini. 4) (Aghajanian 1978; Rasmussen et al. 1990).

Kielelezo 4.  

Udhibiti wa njia ya cAMP katika LC kama utaratibu wa kuvumiliana na utegemezi wa opiate. juu jopo, Opiates inhibitisha kazi ya kazi ya njia ya cAMP (inavyoonyeshwa na viwango vya seli za cAMP na phosphorylation ya kondomu inayotokana na cAMP). Kwa kuongezeka kwa opiate, shughuli za kazi za njia ya CAMP hatua kwa hatua hupunguza, na huongeza viwango vya juu zaidi vya udhibiti baada ya kuondolewa kwa opiate (kwa mfano, kwa uongozi wa opioid receptor antagonist naloxone). Mabadiliko haya katika hali ya kazi ya njia ya cAMP ni mediated kupitia induction ya cyclases adenylyl (AC) na protini kinase A (PKA) kwa kukabiliana na utawala sugu wa opiates. Utoaji wa enzymes hizi husababisha upungufu wa taratibu katika shughuli za kazi ya njia ya cAMP ambayo hutokea wakati wa kutolewa kwa opiate sugu (uvumilivu na utegemezi) na kuanzishwa kwa njia ya cAMP iliona juu ya kuondolewa kwa opiate (kujiondoa). Bottom jopo, Opiates kuzuia neurons LC kwa kuongeza conductance ya ndani ya kuimarisha K+ kituo kupitia kupatanisha na subtypes ya Gi / o na, labda, kwa kupunguza Na+-kutegemea ndani ya sasa kwa njia ya kuunganisha na Gi / o na kuzuia matokeo ya AC, viwango vya kupunguzwa vya shughuli za PKA, na kupunguzwa kwa phosphorylation ya kituo au pampu inayohusika. Kuzuia njia ya cAMP pia hupunguza phosphorylation ya protini nyingine nyingi, na hivyo, huathiri michakato mingi ya neuronal. Kwa mfano, hupunguza hali ya phosphorylation ya protini ya kipengele cha majibu ya cAMP (CREB), ambayo huanzisha baadhi ya mabadiliko ya muda mrefu katika kazi ya LC. Utawala wa morphine unaongezeka kwa kiwango cha ACI, ACVIII, PKA kichocheo (cat.) Na subunits za udhibiti, na phosphoprotein kadhaa, ikiwa ni pamoja na CREB na tyrosine hydroxylase (TH) (iliyoonyeshwa na mishale nyekundu). Mabadiliko haya huchangia kwenye phenotype iliyobadilishwa ya hali ya kulevya. Kwa mfano, excitability ya ndani ya LC neurons ni kuongezeka kwa shughuli kuimarishwa ya njia ya cAMP na Na+-kutegemea ndani ya sasa, ambayo inachangia uvumilivu, utegemezi, na uondoaji ulionyeshwa na neurons hizi. Udhibiti wa ACVIII na TH umeunganishwa kupitia CREB, ambapo udhibiti wa ACI na subunits za PKA huonekana kutokea kwa njia isiyojulikana, CREB-kujitegemea.

Vipimo hivi vinaingiliana kupitia udhibiti wa juu wa protini kadhaa za ishara katika njia ya cAMP ikiwa ni pamoja na AC1 / 8 (Matsuoka et al. 1994; Lane-Ladd et al. 1997; Zachariou et al. 2008), protini kinase inayotokana na cAMP (PKA) (Nestler na Tallman 1988), CREB (Guitart et al. 1992; Shaw-Lutchman et al. 2002; Han et al. 2006), na TH na BDNF-malengo ya CREB ya chini (Guitart et al. 1989; Akbarian et al. 2002). Opiates ya muda mrefu pia hushawishi GIRK2 / 3 kujieleza katika LC (Cruz et al. 2008) pamoja na jeni nyingine nyingi kama ilivyofunuliwa na uchambuzi mdogo (McClung et al. 2005). Zaidi ya hayo, hivi karibuni imeonyeshwa, kwa kutumia mfano wa kitamaduni cha LC, kwamba shughuli za umeme za LC neuroni zinazoongezeka kwa sababu ya opiates ya muda mrefu husababishwa na uanzishaji wa moja kwa moja wa MOR juu ya LC NE neurons, na kuhusisha hali ya ndani ya upasuaji wa nyumbani (Cao et al. 2010). Njia hii ilitambua jukumu muhimu kwa CREB katika shughuli za pacemaker na ongezeko la morphine-kuongezeka kwa kiwango cha LC cha kurusha (Han et al. 2006; Cao et al. 2010), athari ambayo pia ilionyeshwa katika panya na kikwazo cha maendeleo ya awali ya CREB maalum kwa neurons NE (Parlato et al. 2010). Hatimaye, uanzishaji huu wa LC neuronal kurusha, na njia iliyosimamiwa CAMP-CREB njia, ambayo inashughulikia kurusha kuongezeka, umeonyeshwa katika tafiti nyingi kuwa muhimu na kutosha kupatanisha dalili kadhaa za uondoaji opiate kimwili (Lane-Ladd et al. 1997; Punch et al. 1997; Han et al. 2006).

Ingawa wengi wa ngozi ya opiate-induced ilivyoelezwa hapa ni iliyowekwa kwa kuwa ndani ya LC neurons NE, kuna baadhi ya ushahidi kwamba sugu morphine pia inaweza ushawishi pembejeo kwa LC kama kuna ongezeko la mara kwa mara EPSC mzunguko katika vipande kutoka morphine kutibiwa panya (Torrecilla et al. 2008). Zaidi ya hayo, kuna ongezeko la kutolewa kwa glutamate na aspartate katika LC katika vivo katika panya za morphine-kuondolewa na matumizi ya ndani ya wapinzani wa amino asilia katika LC sehemu ya kuzuia ongezeko la kuondoa-kuongezeka kwa shughuli za LC (Akaoka na Aston-Jones 1991; Aghajanian et al. 1994).

Mgogoro mwingine unabakia kama mabadiliko katika CAMP-CREB yanaonyesha katika neurons za LC na katika shughuli za neuronal za LC zinahusiana na tabia za uondoaji wa opiate. Kwa mfano, vidonda vya LC, au kikwazo cha maendeleo ya shughuli za CREB katika neurons za LC NE, hawezi kushindwa kubadili dalili za uondoaji (Christie et al. 1997; Parlato et al. 2010). Kwa kulinganisha, tumeonyesha kuwa mzunguko wa shughuli za njia ya cAMP au ya CREB katika LC ya wanyama wazima kwa kawaida huzuia tabia kadhaa za uondoaji (Lane-Ladd et al. 1997; Punch et al. 1997; Han et al. 2006). Tunaamini kwamba mambo kadhaa muhimu yanaelezea matokeo haya tofauti. Kwanza, LC ni moja tu ya maeneo kadhaa ya ubongo muhimu kwa utegemezi wa opiate kimwili na uondoaji (Koob na Le Moal 2001). Haishangazi kwamba wanyama wenye LC zilizopuuzwa bado wanaendeleza utegemezi wa kimwili ulioingiliwa na kuimarishwa zaidi kwa substrates nyingine za neural. Pili, ni dhahiri sana kwamba zana zingine zinazotumiwa kuendesha shughuli za njia ya LAMP katika LC (kwa mfano, infusion ya ndani ya activators au inhibitors za PKA) huathiri mchanganyiko wa glutamatergic katika eneo hili, ambayo pia inaonekana kuonyesha mabadiliko ya plastiki (ikiwa ni pamoja na njia ya upandaji up- kanuni) baada ya morphine sugu (Nestler 1992; Christie et al. 1997). Tatu, pamoja na jukumu la uwezekano wa matukio haya ya glutamatergic, hakuna swali kwamba plastiki ya ndani ya LC NE neurons pia inahusishwa, kwa sababu kugonga ndani ya CREB kutoka kwa watu wazima LC (ambayo haiwezi kuathiri vitu vyenye mishipa) huzuia kuongezeka kwa msukumo wa morphine ya LC NE neurons na kuzuia uondoaji (Cao et al. 2010; V Zachariou na EJ Nestler, unpubl.). Ukosefu wa athari ya kikwazo cha CREB kutoka kwa neurons hizi katika panya ya mkuro wa masharti (Parlato et al. 2010) inaonyesha fidia za maendeleo ambazo zinasisitiza matumizi ya mifano ya kwanza ya kubisha na inasisitiza umuhimu wa kutumia maambukizi ya jeni katika ubongo wazima wa watu wazima wakati wa kusoma plastiki ya watu wazima.

Kwa hiyo, utajiri wa ushahidi wa majaribio unaanzisha up-udhibiti wa njia ya CAMP-CREB kama utaratibu wa plastiki ya ndani ya plastiki katika LC NE neurons katika maendeleo ya utegemezi wa opiate kimwili. Pia ni muhimu kusisitiza umuhimu wa kihistoria wa kazi hii juu ya LC, kwa kuwa ulikuwa kama mfumo wa mfano wa vitendo vya muda mrefu vya opiates kwenye ubongo: kwa kuzingatia uchunguzi huu wa awali wa LC, up-udhibiti wa CAMP-CREB njia imekuwa imeonyeshwa kuwa njia ya kawaida ya uvumilivu wa opiate, utegemezi, na uondoaji katika mikoa mingi ya mifumo ya neva na ya pembeni na kwa kweli inawakilisha mojawapo ya mifano bora zaidi ya msingi wa Masi ya madawa ya kulevya (Nestler 2001, 2004).

UFUMU WA UFUFUJI WA UCHIMU

Hadi sasa, haijawahi maelezo ya plastiki ya kimuundo katika neurons za LC kwa kukabiliana na utawala wa muda mrefu wa opiate. Kwa sasa tunaangalia kama mabadiliko yoyote ya ukubwa wa soma hutokea katika neurons hizi zinazofanana na mabadiliko yaliyoonekana katika neurons za DA katika VTA. Hata hivyo, mistari miwili ya ushahidi inaonyesha kwamba mabadiliko haya yanaweza kuwa yasiyofaa katika LC. Kwanza, usafiri wa kawaida wa axoni na viwango vya protini za nyuurofilament zilizingatiwa katika LC baada ya morphine sugu kinyume na VTA (Beitner-Johnson et al. 1992; Beitner-Johnson na Nestler 1993), wakidai kuwa msaada wa trophic wa muundo wa neuronal hauwezi kuathirika. Pili, tulipoona kuwa kiwango cha kuongezeka kwa kupiga risasi ni mchangiaji muhimu wa mabadiliko katika ukubwa wa soma, tofauti kati ya udhibiti wa opiate wa viwango vya kurusha kwa LC na VTA inaweza kuwa muhimu. Kwa hiyo, katika VTA, opiates acutely na kwa muda mrefu kuongeza kiwango cha kurusha katika vipande na katika vivo, na tunaona kupungua kwa ukubwa wa kiini kuchanganyikiwa na na matokeo ya ongezeko hili katika kiwango cha kurusha. Kiwango hiki cha ongezeko basi kinasimama, au hata hupungua chini ya msingi, kwa wanyama walioondolewa kutoka opiate. Kwa sababu kuna ushahidi kutoka kwa kazi yetu wenyewe (Russo et al. 2007), na wengine (Spiga et al. 2003), kwamba ukubwa wa soma pia umepungua kwa pointi hizi za baadaye, wakati kiwango cha kukimbia kimepungua, inaweza kuwa ni ongezeko la awali la kiwango cha kupiga moto ambacho ni muhimu kwa kuingiza au kutengeneza mabadiliko ya kimaadili. Kwa upande mwingine, shughuli za LC neuronal zimepungua kwa utawala wa morphine, zinarudi kuelekea viwango vya msingi katika vivo na utawala sugu, na huongezeka tu juu ya viwango vya kawaida juu ya uondoaji wa opiate. (Maonyesho haya yatofautiana na yale yanayotokea katika tamaduni za kipigo vya ubongo, ambapo kiwango cha kuongezeka kwa kurusha na cAMP-CREB njia ya juu-sheria hutokea katika hali ya muda mrefu ya kutibiwa morphine [bila kutegemea]Cao et al. 2010]. Mazingatio haya yanasema kwamba, wakati morphine sugu haiwezi kushawishi mabadiliko katika plastiki ya kimuundo katika LC neurons katika vivo, kuondolewa kutoka morphine inaweza. Kwa kuzingatia wazo hili, matokeo kutoka kwa utafiti wetu wa microarray wa LC iligundua kwamba jeni kadhaa zinazohusika katika ukuaji wa seli na muundo hupunguzwa au haubadilishwa na morphine sugu, lakini huongezeka kwa uondoaji (McClung et al. 2005). Inajulikana kuwa kupungua kwa muda mrefu katika kiwango cha basal cha kurusha cha LC neurons haitoshi kubadilisha ukubwa wa soma, kama kikwazo cha CREB mapema kutoka kwa LC NE neurons hakuwa na mabadiliko ya ukubwa wa neuronal lakini ilipungua shughuli za basal (Parlato et al. 2010). Hata hivyo, sisi pia hatukuona tofauti katika ukubwa wa soma ya VTA DA wakati tulivyosema K+ channel ili kupunguza kiwango cha kurusha.Mazei-Robison et al. 2011), hivyo Parlato et al. uchunguzi hauzuia uwezekano wa mabadiliko ya morphine ya uondoaji. Hata hivyo, ni lazima ieleweke kwamba utaratibu wa kupatanisha mabadiliko katika kiwango cha kurusha kati ya mikoa miwili ya ubongo ni tofauti sana, na mabadiliko katika ishara ya AKT, GABAA mikondo, na K+ Ufafanuzi wa kituo unahusishwa katika VTA na ishara ya CAMP-CREB inayohusishwa na LC.

MAFUNZO YA KUFUNA

Pamoja, data kutoka kwa VTA na LC zinaonyesha mabadiliko makubwa na muhimu katika plastiki ya sambamba, seli na miundo ambayo inathibitisha athari za kudumu za madawa ya opiate kwenye neukoni za catoklamine za ubongo na aina nyingine za neuronal katika mikoa hii, ambayo huwa na ushawishi wa malipo ya madawa na utegemezi . Ingawa plastiki ambayo inakabiliwa na hatua kubwa ya opiate katika mikoa miwili, na hatua ya kawaida ya opiate katika LC, ina sifa nzuri sana, utafiti wa siku zijazo unahitajika kupanua plastiki ambayo hutokea na utawala wa muda mrefu wa VTA kwa heshima na tofauti zinazoonekana katika aina nyingi za seli na katika mifumo ya pembejeo nyingi-pato hata kwa aina moja ya seli. Maendeleo hayo yatachangia ufahamu bora wa jinsi opiates hushawishi eneo hili la ubongo ili kudhibiti malipo na hatimaye kulevya. Uelewa huo wa mabadiliko ya kudumu yaliyotokana na opiates katika VTA na LC itaimarisha sio tu elimu yetu ya etiology ya utegemezi wa opiate na kulevya, lakini pia itatusaidia kuelezea hatua za matibabu ya riwaya.

SHUKURANI

Tungependa kumshukuru AJ Robison na Jessica Ables kwa msaada wa kisanii.

Maelezo ya chini

MAREJELEO

  1. ↵
    Aghajanian GK. 1978. Ukatili wa neurones locus coeruleus kwa morphine na kukandamiza majibu ya kujiondoa na clonidine. Nature 276: 186-188.
  2. ↵
    Aghajanian GK, Kogan JH, Moghaddam B. 1994. Kuondolewa kwa uhamisho huongeza glutamate na machafu ya aspart katika locer coeruleus: Utafiti wa microdialysis. Ubongo Res 636: 126-130.
  3. ↵
    Akaoka H, ​​Aston-Jones G. 1991. Uharibifu wa uondoaji-ikiwa unaosababishwa na neurons locus coeruleus ni kikubwa mediated na excitatory excitatory amino asidi pembejeo. J Neurosci 11: 3830-3839.
  4. ↵
    Akbarian S, Rios M, Liu RJ, SJ Gold, Fong HF, Zeiler S, Coppola V, Tessarollo L, Jones KR, Nestler EJ, et al. 2002. Kutoka kwa ubongo-inayotokana na neurotrophic ni muhimu kwa plastiki inayotokana na opiate ya neurons ya noradrenergic. J Neurosci 22: 4153-4162.
  5. ↵
    Aston-Jones G, Bloom FE. 1981a. Shughuli ya norepinephrine zilizo na locus coeruleus neurons katika tabia ya panya inatarajia kushuka kwa mzunguko wa kulala. J Neurosci 1: 876-886.
  6. ↵
    Aston-Jones G, Bloom FE. 1981b. Norepinephrine-containing locus coeruleus neurons katika tabia ya panya maonyesho yaliyotamkwa kwa yasiyo ya hatari ya kikwazo mazingira. J Neurosci 1: 887-900.
  7. ↵
    Aston-Jones G, Chiang C, Alexinsky T. 1991a. Kuondolewa kwa norudrenergic locus coeruleus neurons katika tabia ya panya na nyani zinaonyesha jukumu la kuwa macho. Ubatizo wa Ubongo wa Prog 88: 501-520.
  8. ↵
    Aston-Jones G, Shipley MT, Chouvet G, Ennis M, van Bockstaele E, Pieribone V, Shiekhattar R, Akaoka H, ​​Drolet G, Astier B, et al. 1991b. Udhibiti tofauti wa neurons locus coeruleus: Anatomy, physiology na pharmacology. Ubatizo wa Ubongo wa Prog 88: 47-75.
  9. ↵
    Ballantyne JC, LaForge KS. 2007. Utegemezi wa opioid na kulevya wakati wa matibabu ya opioid ya maumivu ya muda mrefu. maumivu 129: 235-255.
  10. ↵
    Beitner-Johnson D, Nestler EJ. 1993. Suala la morphine huharibika usafiri wa axoplasmic katika mfumo wa dopamine ya panya ya macho. Neuroreport 5: 57-60.
  11. ↵
    Beitner-Johnson D, Guitart X, Nestler EJ. 1992. Proteins za ukimwi na mfumo wa dopamine wa macho: Udhibiti wa kawaida na sugu ya morphine na ya muda mrefu ya cocaine katika eneo la panya la eneo la panya. J Neurosci 12: 2165-2176.
  12. ↵
    Berhow MT, Hiroi N, Nestler EJ. 1996. Udhibiti wa ERK (signal extracellular iliyoandaliwa kinase), sehemu ya mzunguko wa signal transductive ya neurotrophin, katika mfumo wa dopamine ya panya ya macho ya mkojo na kufidhiliwa kwa muda mrefu na morphine au cocaine. J Neurosci 16: 4707-4715.
  13. ↵
    Berridge CW, Waterhouse BD. 2003. Mfumo wa coeruleus-noradrenergic wa locus: Mzunguko wa hali ya tabia na mchakato wa utambuzi wa hali. Ubongo Res Ubongo Res Rev 42: 33-84.
  14. ↵
    Bolanos CA, Perrotti LI, Edwards S, Eisch AJ, Barrot M, Olson VG, Russell DS, Neve RL, Nestler EJ. 2003. Phospholipase Mgamu katika mikoa tofauti ya eneo la kijiji kikubwa differentially modulates tabia-kuhusiana na tabia. J Neurosci 23: 7569-7576.
  15. ↵
    Bonci A, Williams JT. 1997. Uwezekano wa kuongeza GABA wakati wa kuondolewa kutoka morphine. J Neurosci 17: 796-803.
  16. ↵
    Brown MT, Bellone C, Mameli M, Labouebe G, Bocklisch C, Balland B, Dahan L, Lujan R, Deisseroth K, Luscher C. 2010. Ugawaji wa mapokezi ya AMPA inayotokana na madawa ya kulevya huchaguliwa kwa kuchochea msukumo wa dopamine neuron. PLoS ONE 5: e15870.
  17. ↵
    Cao JL, Vialou VF, Lobo MK, Robison AJ, Neve RL, Cooper DC, Nestler EJ, Han MH. 2010. Jukumu muhimu la kipengele cha majibu cha cAMP-cAMP kinachofungamana na protini kwa njia ya upangilio wa homeostatic uliofanywa na opiate ya neurons ya locus coeruleus. Proc Natl Acad Sci 107: 17011-17016.
  18. ↵
    Carlezon WA Jr., Boundy VA, Haile CN, Lane SB, Kalb RG, Neve RL, Nestler EJ. 1997. Sensitization kwa morphine ikiwa ni pamoja na virusi mediated kuhamishwa. Bilim 277: 812-814.
  19. ↵
    Carlezon WA Jr., Haile CN, Coppersmith R, Hayashi Y, Malinow R, Neve RL, Nestler EJ. 2000. Maeneo tofauti ya malipo ya opiate na upungufu ndani ya midbrain kutambuliwa kwa kutumia virusi vimelea herpes rahisix inayoonyesha GluR1. J Neurosci 20: RC62.
  20. ↵
    Chen BT, Bowers MS, Martin M, Hopf FW, AM Guillory, Carelli RM, Chou JK, Bonci A. 2008. Cocaine lakini si malipo ya asili ya utawala wa kibinafsi wala infusion ya cocaine isiyosababishwa hutoa LTP iliyoendelea katika VTA. Neuron 59: 288-297.
  21. ↵
    Christie MJ, Williams JT, Osborne PB, Bellchambers CE. 1997. Wapi wapi katika uondoaji wa opioid? Mwelekeo Pharmacol Sci 18: 134-140.
  22. ↵
    Chu NN, Zuo YF, Meng L, Lee DY, Han JS, Cui CL. 2007. Kichocheo cha umeme cha pembeni kilibadilisha kupungua kwa ukubwa wa kiini na kuongezeka kwa kiwango cha BDNF katika eneo la msingi la panya katika panya zilizosababishwa na panya za morphine. Ubongo Res 1182C: 90-98.
  23. ↵
    Compton WM, Volkow ND. 2006. Ongezeko kubwa la matumizi mabaya ya opioid nchini Marekani: Mateso na mikakati. Dawa ya Dawa Inategemea 81: 103-107.
  24. ↵
    Cruz HG, Berton F, Sollini M, Blanchet C, Pravetoni M, Wickman K, Luscher C. 2008. Ukosefu na uokoaji wa uondoaji wa morphine katika panya ya GIRK / Kir3 ya kubisha. J Neurosci 28: 4069-4077.
  25. ↵
    Dacher M, Nugent FS. 2011a. Njia ya Morphine iliyotengenezwa kwa LTD katika synapses ya GABAergic katika eneo la eneo la kijiji. Neuropharmacology 61: 1166-1171.
  26. ↵
    Dacher M, Nugent FS. 2011b. Opiates na plastiki. Neuropharmacology 61: 1088-1096.
  27. ↵
    Dahlstrom A, Fuxe K. 1965. Ushahidi wa kuwepo kwa nje ya nyuzi za ujasiri za noradrenaline katika mizizi ya mviringo wa kamba ya mgongo. Uzoefu 21: 409-410.
  28. ↵
    Diana M, Pistis M, Muntoni A, Gessa G. 1995. Upungufu mkubwa wa shughuli za upungufu wa dopaminergic neuronal katika panya zilizoondoka panya. J Pharmacol Exp Ther 272: 781-785.
  29. ↵
    Diana M, Muntoni AL, Pistis M, Melis M, Gessa GL. 1999. Kupungua kwa kudumu kwa shughuli za dopamini za neuronal za kupendeza baada ya kuondolewa kwa morphine. Eur J Neurosci 11: 1037-1041.
  30. ↵
    Di Chiara G, Imperato A. 1988. Dawa za kulevya zilizotumiwa na wanadamu zinaongeza viwango vya synaptic dopamine katika mfumo wa macho wa panya kwa uhuru. Proc Natl Acad Sci 85: 5274-5278.
  31. ↵
    Duman RS, Tallman JF, Nestler EJ. 1988. Papo hapo na sugu ya opiate-udhibiti wa adenylate cyclase katika ubongo: Madhara maalum katika locus coeruleus. J Pharmacol Exp Ther 246: 1033-1039.
  32. ↵
    Ennis M, Aston-Jones G, Shiekhattar R. 1992. Activation ya neurons locus coeruleus na kiini paragigantocellularis au fujo ya kusisimua sensory ni mediated na intracoerulear excitatory amino asidi neurotransmission. Ubongo Res 598: 185-195.
  33. ↵
    Mashamba HL. 2011. Shida ya daktari: analgesics opiate na maumivu ya muda mrefu. Neuron 69: 591-594.
  34. ↵
    Fischer SJ, Arguello AA, Charlton JJ, Fuller DC, Zachariou V, Eisch AJ. 2008. Kiwango cha damu cha Morphine, utegemezi, na udhibiti wa ukuaji wa eneo la hippocampal subgranular hutegemea utawala wa utawala. Neuroscience 151: 1217-1224.
  35. ↵
    Foote SL, Aston-Jones G, Bloom FE. 1980. Kuchochea shughuli za neurons za locus coeruleus katika rats na nyani macho ni kazi ya kuchochea hisia na kuamka. Proc Natl Acad Sci 77: 3033-3037.
  36. ↵
    Ford CP, Mark GP, Williams JT. 2006. Mali na uharibifu wa opioid ya neurons ya macholimbic ya dopamine inatofautiana kulingana na eneo la lengo. J Neurosci 26: 2788-2797.
  37. ↵
    Geisler S, Derst C, Veh RW, Zahm DS. 2007. Mazungumzo ya Glutamatergic ya eneo la mkoa wa pembe katika panya. J Neurosci 27: 5730-5743.
  38. ↵
    Georges F, Le Moine C, Aston-Jones G. 2006. Hakuna athari ya morphine juu ya neurons ya tepial ya dopamini wakati wa uondoaji. J Neurosci 26: 5720-5726.
  39. ↵
    Guitart X, Nestler EJ. 1989. Utambulisho wa phosphoproteins (morpine) na cyclic AMP-regulated (MARPPs) katika locus coeruleus na mikoa mingine ya ubongo wa panya: Kanuni na morphine kali na ya muda mrefu. J Neurosci 9: 4371-4387.
  40. ↵
    Guitart X, Thompson MA, Mirante CK, Greenberg ME, Nestler EJ. 1992. Udhibiti wa protini ya kipengele cha majibu ya AMP (CREB) ya phosphorylation na morphine ya papo hapo na ya muda mrefu katika panya ya coeruleus ya panya. J Neurochem 58: 1168-1171.
  41. ↵
    Gysling K, Wang RY. 1983. Activation ya Morphine ya nexons ya A10 katika panya. Ubongo Res 277: 119-127.
  42. ↵
    Han MH, Bolanos CA, Green TA, Olson VG, Neve RL, Liu RJ, Aghajanian GK, Nestler EJ. 2006. Jukumu la protini ya kipengele cha majibu ya cAMP katika kanda ya locus ceruleus: Udhibiti wa shughuli za neuronal na tabia za uondoaji opiate. J Neurosci 26: 4624-4629.
  43. ↵
    Ishimatsu M, Williams JT. 1996. Shughuli ya sambamba katika matokeo ya locus coeruleus kutoka kwa ushirikiano wa dendritic katika mikoa ya pericoerulear. J Neurosci 16: 5196-5204.
  44. ↵
    Ivanov A, Aston-Jones G. 2001. Uondoaji wa opiate wa ndani kwa neurons locus coeruleus katika vitro. J Neurophysiol 85: 2388-2397.
  45. ↵
    Johnson SW, Kaskazini RA. 1992. Opioids hucherahisha neurons ya dopamine na hyperpolarization ya interneurons za ndani. J Neurosci 12: 483-488.
  46. ↵
    Kogan JH, Nestler EJ, Aghajanian GK. 1992. Viwango vya juu vya kupiga basal ya neurons za locus coeruleus katika vipande vya ubongo kutoka panya za kutegemea opiate: Chama na majibu yaliyoimarishwa kwa 8-Br-cAMP. Eur J Pharmacol 211: 47-53.
  47. ↵
    Koo JW, Mazei-Robison MS, Laplant Q, Dietz DM, Ferguson D, Lobo M, Ohnishi YN, Feng J, Ohnishi YH, Mouzon E, et al. 2010. Wajibu wa BDNF katika VTA katika kusimamia majibu na tabia ya majibu kwa morphine. In Mkutano wa Mwaka wa 40, Neuroscience 2010, #368.5, Society for Neuroscience, Washington, DC
  48. ↵
    Koob GF, Le Moal M. 2001. Madawa ya kulevya, uharibifu wa malipo, na allostasis. Neuropsychopharmacology 24: 97-129.
  49. ↵
    Krishnan V, Han MH, Mazei-Robison M, SD Iniguez, Ables JL, Vialou V, Berton O, Ghose S, Covington HE 3rd., Wiley MD, et al. 2008. Athari ya AKT ndani ya eneo la eneo la udhibiti linasimamia majibu ya simu za mkononi na tabia ya kuvutia. Biol Psychiatry 64: 691-700.
  50. ↵
    Kuehn BM. 2007. Maagizo ya opioid yanaongezeka: Ongeza kwa matumizi ya halali na unyanyasaji. Jama 297: 249-251.
  51. ↵
    Lammel S, Hetzel A, Häckel O, Jones I, Liss B, Roeper J. 2008. Vipengele vya kipekee vya neurons za misafa ya ndani ya mfumo wa dopamine mbili ya mesocorticolimbic. Neuron 57: 760-773.
  52. ↵
    Lammel S, Ion DI, Roeper J, Malenka RC. 2011. Mzunguko maalum wa vipimo vya synopses ya dopamine neuron na msukumo wa aversive na yenye malipo. Neuron 70: 855-862.
  53. ↵
    Lane DA, Lessard AA, Chan J, Colago EE, Zhou Y, Schlussman SD, Kreek MJ, Pickel VM. 2008. Mabadiliko maalum ya kikanda katika usambazaji wa subcellular ya sub-AMP receptor GluR1 katika eneo la panya la eneo baada ya utawala mkali au sugu wa morphine. J Neurosci 28: 9670-9681.
  54. ↵
    Lane-Ladd SB, Pineda J, Boundy VA, Pfeuffer T, Krupinski J, Aghajanian GK, Nestler EJ. 1997. CREB (protini ya kipengele cha majibu ya cAMP) katika coeruleus ya locus: ushahidi wa kimwili, kiikolojia, na tabia ya jukumu la utegemezi wa opiate. J Neurosci 17: 7890-7901.
  55. ↵
    Leone P, Pocock D, Mwenye busara RA. 1991. Mchanganyiko wa Morphine-dopamini: Moraline ya ventral huongeza nucleus accumbens dopamine kutolewa. Pharmacol Biochem Behav 39: 469-472.
  56. ↵
    Liu Y, Wang Y, Jiang Z, Wan C, Zhou W, Wang Z. 2007. Njia ya kuashiria ishara iliyosababishwa na ishara ya ziada inayohusishwa na usambazaji inahusishwa na ufanisi wa malipo ya morphine kwa mPer1. Neuroscience 146: 265-271.
  57. ↵
    Luscher C, Malenka RC. 2011. Madawa ya dawa ya kulevya ya dawa ya kulevya katika kulevya: Kutoka kwa mabadiliko ya Masi kwa marekebisho ya mzunguko. Neuron 69: 650-663.
  58. ↵
    Madhavan A, He L, Stuber GD, Bonci A, Whistler JL. 2010. endocytosis ndogo ya opioid receptor kuzuia uingizajiji katika eneo la msingi la GABA maambukizi yaliyotokana na kuondolewa kwa morphine ya naloxone-precipitated. J Neurosci 30: 3276-3286.
  59. ↵
    Manchikanti L, Washiriki B, Ailinani H, Pampati V. 2010. Matumizi ya matibabu, unyanyasaji, na matumizi yasiyo ya madawa ya opioids: mtazamo wa miaka kumi. Daktari wa Maumivu 13: 401-435.
  60. ↵
    Margolis EB, Hjelmstad GO, Bonci A, Fields HL. 2003. Wagopaji wa Kappi-opioid moja kwa moja huzuia neurons za dopaminergic midbrain. J Neurosci 23: 9981-9986.
  61. ↵
    Margolis EB, Lock H, Hjelmstad GO, Fields HL. 2006. Eneo la kijiji limeonekana tena: Je, kuna marker electrophysiological kwa neurons ya dopaminergic? J Physiol 577: 907-924.
  62. ↵
    Margolis EB, Mitchell JM, Ishikawa J, Hjelmstad GO, Fields HL. 2008. Midbrain dopamine neurons: Lengo la kupima huamua muda wa uwezekano wa muda na dhibamu ya Dopamine D (2) ya upokeaji. J Neurosci 28: 8908-8913.
  63. ↵
    Matsuoka I, Maldonado R, Chagua N, Noel F, Hanoune J, Roques BP. 1994. Usimamizi wa kisiasa unaosababishwa husababisha ongezeko maalum la kanda ya aina ya ubongo aina VIII adenylyl cyclase mRNA. Eur J Pharmacol 268: 215-221.
  64. ↵
    Mazei-Robison MS, Koo JW, Friedman AK, Lansink CS, Robison AJ, Vinish M, Krishnan V, Kim S, Siuta MA, Galli A, et al. 2011. Jukumu la kuashiria mTOR na shughuli za neuronal katika mabadiliko ya morphine-induced in eneo la msingi tegmental dopamine neurons. Neuron 72: 977-990.
  65. ↵
    McClung CA, Nestler EJ, Zachariou V. 2005. Udhibiti wa kujieleza kwa jeni na morphine sugu na uondoaji wa morphine katika eneo la locus ceruleus na eneo la kijiji. J Neurosci 25: 6005-6015.
  66. ↵
    Nair-Roberts RG, Chatelain-Badie SD, Benson E, White-Cooper H, Bolam JP, Ungless MA. 2008. Makadirio ya stereological ya dopaminergic, Nebau ya GABAergic na glutamatergic katika eneo la kijiji, kikubwa cha nigra na eneo la retrorubral katika panya. Neuroscience 152: 1024-1031.
  67. ↵
    Nestler EJ. 1992. Njia za molekuli za madawa ya kulevya. J Neurosci 12: 2439-2450.
  68. ↵
    Nestler EJ. 2001. Msingi wa msingi wa plastiki ya muda mrefu ya kulevya. Asili Rev Neurosci 2: 119-128.
  69. ↵
    Nestler EJ. 2004. Mapitio ya kihistoria: Njia za molekuli na za mkononi za utata wa opiate na cocaine. Mwelekeo Pharmacol Sci 25: 210-218.
  70. ↵
    Nestler EJ, Aghajanian GK. 1997. Msingi na seli za kulevya. Bilim 278: 58-63.
  71. ↵
    Nestler EJ, Tallman JF. 1988. Matibabu ya kinga ya kifafa huongeza shughuli ya protini kinase ya kutegemea AMP katika kondoo locus coeruleus. Mol Pharmacol 33: 127-132.
  72. ↵
    Nestler EJ, Alreja M, Aghajanian GK. 1994. Njia za molekuli na za mkononi za vitendo vya opiate: Mafunzo katika kanda ya locus coeruleus. Bull Res Bull 35: 521-528.
  73. ↵
    Niehaus JL, Murali M, Kauer JA. 2010. Dawa za unyanyasaji na uharibifu wa shida LTP kwa synapses inhibitory katika eneo ventral tegmental. Eur J Neurosci 32: 108-117.
  74. ↵
    Nugent FS, Penick EC, Kauer JA. 2007. Opioids kuzuia uwezekano wa muda mrefu wa synapses inhibitory. Nature 446: 1086-1090.
  75. ↵
    Nugent FS, Niehaus JL, Kauer JA. 2009. PKG na PKA ishara katika LTP kwenye vifupisho vya GABAergic. Neuropsychopharmacology 34: 1829-1842.
  76. ↵
    Numan S, Lane-Ladd SB, Zhang L, Lundgren KH, Russell DS, Seroogy KB, EJ Nestler. 1998. Tofauti ya udhibiti wa mishipa ya neurotrophini na trk ya receptor katika nuclei ya catecholaminergic wakati wa matibabu ya muda mrefu ya opiate na uondoaji. J Neurosci 18: 10700-10708.
  77. ↵
    O'Brien CP. 2001. Dawa ya kulevya na matumizi mabaya ya madawa ya kulevya. Katika Goodman na Gilman's msingi wa dawa ya dawa (ed JG Hardman, LE Limbird, AG Gilman), pp. 621-642. McGraw-Hill, New York.
  78. ↵
    Olson VG, Zabetian CP, Bolanos CA, Edwards S, Barrot M, Eisch AJ, Hughes T, Self DW, Neve RL, Nestler EJ. 2005. Udhibiti wa malipo ya madawa ya kulevya kwa protini ya kipengele cha majibu ya kampeni: Ushahidi kwa mikoa miwili inayojulikana ya eneo la eneo la kijiji. J Neurosci 25: 5553-5562.
  79. ↵
    Ortiz J, Harris HW, Guitart X, Rw Terwilliger, Haycock JW, Nestler EJ. 1995. Programu kinachojulikana ya protein kinases (ERK) na ERK kinase (MEK) katika ubongo: Usambazaji wa kikanda na udhibiti wa morphine sugu. J Neurosci 15: 1285-1297.
  80. ↵
    Parlato R, Cruz H, Otto C, Murtra P, Parkitna JR, Martin M, Bura SA, Begus-Nahrmann Y, von Bohlen und Halbach O, Maldonado R, et al. 2010. Athari za uingizaji wa aina ya kiini ya kipengele cha nakala ya msikivu wa cAMP katika neurons ya noradrenergic kwenye tabia ya locus coeruleus kukimbia na tabia ya kujiondoa baada ya kufidhiliwa kwa muda mrefu kwa morphine. J Neurochem 115: 563-573.
  81. ↵
    Punch L, Self DW, Nestler EJ, Taylor JR. 1997. Kupinga mzunguko wa tabia za uondoaji opiate juu ya microinfusion ya protini kinase Ahibitisho dhidi ya activator ndani ya coeruleus ya locus au kijivu cha periaqueductal. J Neurosci 17: 8520-8527.
  82. ↵
    Rasmussen K, Beitner-Johnson DB, Krystal JH, Aghajanian GK, Nestler EJ. 1990. Uondoaji wa uondoaji na cousuleus ya panya: Hali ya tabia, electrophysiological, na biochemical correlates. J Neurosci 10: 2308-2317.
  83. ↵
    Robinson TE, Kolb B. 1999. Morphine hubadili muundo wa neurons katika kiini accumbens na neocortex ya panya. Sinepsi 33: 160-162.
  84. ↵
    Robinson TE, Gorny G, Savage VR, Kolb B. 2002. Inenea lakini matokeo maalum ya kanda ya experimenter- dhidi ya morphine inayosimamiwa binafsi juu ya misuli ya dendritic katika kiini accumcums, hippocampus, na neocortex ya panya watu wazima. Sinepsi 46: 271-279.
  85. ↵
    Russo SJ, Bolanos CA, Theobald DE, DeCarolis NA, Renthal W, Kumar A, Winstanley CA, Renthal NE, Wiley MD, Self DW, et al. 2007. IRS2-Akt njia katika midbrain dopamine neurons inasimamia majibu ya tabia na seli kwa opiates. Nat Neurosci 10: 93-99.
  86. ↵
    Russo SJ, Mazei-Robison MS, Ables JL, EJ Nestler. 2009. Sababu za neurotrophic na plastiki ya kiafya katika kulevya. Neuropharmacology 56 (Suppl 1): 73-82.
  87. ↵
    Russo SJ, Dietz DM, Dumitriu D, Morrison JH, Malenka RC, Nestler EJ. 2010. Synapse ya addicted: utaratibu wa synaptic na plastiki ya kimuundo katika kiini accumbens. Mwelekeo wa Neurosci 33: 267-276.
  88. ↵
    Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC. 2003. Madawa ya unyanyasaji na dhiki hufanya mabadiliko ya kawaida ya synaptic katika neurons ya dopamini. Neuron 37: 577-582.
  89. ↵
    Sarti F, Borgland SL, Kharazia VN, Bonci A. 2007. Kutoka kwa ufumbuzi wa cocaine hubadilisha wiani wa mgongo na uwezekano wa muda mrefu katika eneo la kijiji. Eur J Neurosci 26: 749-756.
  90. ↵
    Sesack SR, Grace AA. 2010. Cortico Basal malipo ya mtandao wa Ganglia: Microcircuitry. Neuropsychopharmacology 35: 27-47.
  91. ↵
    Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, Duman RS, Storm D, Nestler EJ. 2002. Ramani ya mikoa na ya mkononi ya nakala ya majibu ya majibu ya majibu ya cAMP wakati wa uondoaji wa morphine uliosababishwa na naltrexone. J Neurosci 22: 3663-3672.
  92. ↵
    Sklair-Tavron L, Shi WX, Lane SB, Harris HW, Bunney BS, Nestler EJ. 1996. Kinga ya morphine inasababisha mabadiliko inayoonekana katika morpholojia ya nelioni ya dopamine ya macho. Proc Natl Acad Sci 93: 11202-11207.
  93. ↵
    Spiga S, Serra GP, Puddu MC, Foddai M, Diana M. 2003. Morphine uondoaji-uliosababisha kutofautiana katika VTA: Confocal laser skanning microscopy. Eur J Neurosci 17: 605-612.
  94. ↵
    Swanson LW. 1982. Makadirio ya eneo la eneo la karibu na mikoa iliyo karibu: Mtazamo wa retrograde wa umeme wa umeme na uchunguzi wa immunofluorescence katika panya. Bull Res Bull 9: 321-353.
  95. ↵
    Torrecilla M, Marker CL, Cintora SC, Stoffel M, Williams JT, Wickman K. 2002. Njia za potassiamu za G-protini zilizo na Kirununi na Kirununi za sub-Kir3.2 zinazingatia madhara ya kuzuia maambukizi ya opioids kwenye neurons ya locus ceruleus. J Neurosci 22: 4328-4334.
  96. ↵
    Torrecilla M, Quillinan N, Williams JT, Wickman K. 2008. Udhibiti wa kabla na baada ya utaratibu wa neurons wa locus baada ya matibabu ya sugu ya kifafa: Utafiti wa panya za GIRK-knockout. Eur J Neurosci 28: 618-624.
  97. ↵
    Van Bockstaele EJ, Reyes BA, Valentino RJ. 2010. Coeruleus ya locus: kiini muhimu ambapo shida na opioids hupatanisha kupatanisha uwezekano wa kuua unyanyasaji. Ubongo Res 1314: 162-174.
  98. ↵
    Williams JT, Egan TM, Kaskazini RA. 1982. Enkephalin inafungua njia za potasiamu kwenye neuroni za mamalia kuu. Nature 299: 74-77.
  99. ↵
    Williams JT, Bobker DH, Harris GC. 1991. Uwezo wa Synaptic katika neurons locus coeruleus katika vipande vya ubongo. Ubatizo wa Ubongo wa Prog 88: 167-172.
  100. ↵
    Williams JT, Christie MJ, Manzoni O. 2001. Mipangilio ya seli na synaptic inayohusisha utegemezi wa opioid. Physiol Rev 81: 299-343.
  101. ↵
    Wolf DH, Numan S, Nestler EJ, Russell DS. 1999. Udhibiti wa Mgamu wa Phospholipase katika mfumo wa dopamini ya macholimbic na utawala sugu wa morphine. J Neurochem 73: 1520-1528.
  102. ↵
    Wolf DH, Nestler EJ, Russell DS. 2007. Udhibiti wa PLCgamma neuronal na morphine ya muda mrefu. Ubongo Res 1156: 9-20.
  103. ↵
    Zachariou V, Liu R, LaPlant Q, Xiao G, Renthal W, Chan GC, Dhoruba DR, Aghajanian G, Nestler EJ. 2008. Majukumu ya tofauti ya cyclases ya adenylyl 1 na 8 katika utegemezi wa opiate: Tabia ya tabia, electrophysiological, na masomo. Biol Psychiatry 63: 1013-1021.