Wajibu wa Ubongo wa Mkazo wa Ukimwi (2008)

George F. Koob^1,*

Maelezo ya Mwandishi ► Taarifa ya Hakimiliki na Leseni ►

Dawa ya madawa ya kulevya ni ugonjwa wa kurejeshwa kwa muda mrefu unaohusika na kulazimishwa kutafuta na kutumia madawa ya kulevya na umeshikamana na uharibifu wa mikoa ya ubongo ambayo hubaliana na malipo na shida. Utekelezaji wa mifumo ya mkazo wa ubongo ni hypothesized kuwa muhimu kwa hali ya hisia ya hisia zinazozalishwa na utegemezi unaosababisha madawa ya kulevya kutafuta njia za kuimarisha hasi. Uchunguzi huu unazingatia jukumu la mifumo ya mkazo wa ubongo (factor corticotropin-release factor, norepinephrine, orexin [hypocretin], vasopressin, dynorphin) na mifumo ya antistress ya ubongo (neuropeptide Y, nociceptin [orphanin FQ] katika utegemezi wa madawa ya kulevya, na kukazia kazi ya neuropharmacological ya mifumo ya extrahypothalamic katika amygdala iliyopanuliwa. Mkazo wa ubongo na mifumo ya antistress inaweza kuwa na jukumu muhimu katika mabadiliko na matengenezo ya utegemezi wa madawa ya kulevya mara moja ulipoanzishwa. Kuelewa jukumu la matatizo ya ubongo na mifumo ya antistress katika kulevya hutoa malengo ya riba kwa ajili ya matibabu na kuzuia madawa ya kulevya na ufahamu ndani ya shirika na kazi ya mzunguko wa kihisia wa kihisia wa kihisia.

1.2. Nguvu za Madawa ya kulevya

Dawa ya madawa ya kulevya ni ugonjwa wa kudumu tena ambao hutumiwa na matumizi ya madawa ya kulevya na kupoteza udhibiti wa ulaji wa madawa ya kulevya. Madawa ya kulevya inajumuisha hatua tatu: wasiwasi / kutarajia, binge / ulevi, na uondoaji / hasi huathiri, ambayo mara kwa mara msukumo hutawala katika hatua za mwanzo, na kulazimishwa huwa katika hatua za mwisho. Kama mtu anachocheka na msukumo na kulazimishwa, mabadiliko hutokea kutokana na kuimarisha mzuri tabia ya motisha kwa kuimarisha hasi kuendesha tabia iliyohamasishwa (Koob, 2004). Hatua hizi tatu hufikiriwa kama kulisha katika nyingine, kuwa na makali zaidi, na hatimaye kuongoza hali ya patholojia inayojulikana kama kulevya (Koob na Le Moal, 1997). The wasiwasi / kutarajia (nia) ya mzunguko wa kulevya kwa muda mrefu imekuwa hypothesized kuwa kipengele muhimu ya kurudi kwa binadamu na kufafanua kulevya kama ugonjwa wa muda mrefu ya upungufu (Majedwali 1 na Na22).

 

Meza 1

Ufafanuzi

 

Meza 2

Hatua za Mzunguko wa Madawa

Madawa mbalimbali huzalisha mifumo tofauti ya kulevya ambayo hujumuisha vipengele tofauti vya mzunguko wa kulevya, kulingana na kipimo, urefu wa matumizi, na hata mambo ya kitamaduni. Kwa dawa za opioids, madawa ya kulevya ya dawa ya kulevya, mfano wa madawa ya kulevya au ya kuvuta sigara ambayo hujumuisha kunywa, kuongezeka kwa uvumilivu, kuongezeka kwa ulaji, kuongezeka kwa dysphoria, usumbufu wa kimwili, na ishara ya kutolewa kwa kihisia wakati wa kujizuia. Mfano unaendelea ambapo madawa ya kulevya inapaswa kupatikana ili kuepuka dysphoria kali na wasiwasi uzoefu wakati wa kujizuia. Kunywa pombe au ulevi unaweza kufuata trajectory kama hiyo, lakini mfano wa kunywa dawa za mdomo mara nyingi hujulikana na binges ya ulaji wa pombe ambazo zinaweza kuwa siku za kila siku au siku za muda mrefu za kunywa sana na huwa na ugonjwa mkali wa kutolewa na kihisia. Madawa ya Nikotini inatofautiana na mwelekeo hapo juu, na ishara zisizo wazi za binge / ulevi hatua, na ina mfano wa ulaji unaojulikana na ulaji wa madawa ya kulevya sana isipokuwa wakati wa usingizi na hali mbaya za kihisia wakati wa kujizuia, ikiwa ni pamoja na dysphoria, kukata tamaa, na hamu kubwa. Kunywa pombe hufuata mfano sawa na opioids na tumbaku, pamoja na hatua kubwa ya ulevi, lakini kama matumizi ya muda mrefu yanaendelea, masomo yanaanza kuonyesha mfano wa matumizi ambayo hujulikana na ulevi wa muda mrefu wakati wa kuamka masaa ikifuatiwa na uondoaji unaohusisha dysphoria, kukata tamaa, na usingizi mateso. Madawa ya kisaikolojia (cocaine na amphetamines) inaonyesha mfano na sifa binge / ulevi hatua. Binges vile inaweza kuwa masaa au siku kwa muda mrefu na mara nyingi hufuatiwa na uondoaji ("ajali") unaojulikana na dysphoria kali na kutoweza. Tamaa kubwa ya madawa yote yanaweza kutarajia uondoaji (yaani, na opioids, pombe, nikotini) au mara nyingi hutokea baada ya kujiondoa kwa urahisi wakati tamaa inaendeshwa na cues zote za mazingira zinazoashiria kuwepo kwa madawa ya kulevya na ya ndani yaliyohusishwa na hali mbaya na mkazo.

Mifano ya wanyama wa dalili za kulevya kwa madawa maalum kama vile kuchochea, opioids, pombe, nikotini, na Δ⁹-tetrahydrocannabinol inaweza kuelezwa na mifano muhimu kwa hatua tofauti za mzunguko wa kulevya (Shippenberg na Koob, 2002) (Meza 2). Mifano ya wanyama kwa binge / ulevi hatua ya mzunguko wa madawa ya kulevya inaweza kufikiriwa kama kupima malipo ya pombe ya papo hapo, ambayo malipo yanaweza kuelezewa kama msisitizo mzuri na thamani ya ziada ya kihisia, kama vile radhi (Meza 1). Mifano ya wanyama wa malipo na kuimarishwa ni pana na imethibitishwa vizuri na hujumuisha dawa za kibinafsi za ufuatiliaji, ufuatiliaji wa mahali uliowekwa, na kupungua kwa vikwazo vya ubongo. Mifano ya wanyama wa uondoaji / hasi huathiri hatua ni pamoja na hali ya kupinga nafasi (badala ya kupendekezwa) kuondolewa kwa kasi au kujiondoa kwa hiari kutoka kwa utawala wa muda mrefu wa madawa ya kulevya, ongezeko la vikwazo vya ubongo, na ongezeko la kutegemea katika kutafuta madawa ya kulevya (Meza 2). Wafanyakazi wataongeza ubinafsi au uongozi wa madawa ya kulevya na upatikanaji wa kupatikana kwa madawa ya kulevya na wakati wa kujiondoa kutoka kwa hali ya tegemezi, kupimwa kwa kuongezeka kwa utawala wa madawa na kuongezeka kwa kazi ili kupata dawa. Kuongezeka kwa utawala binafsi katika wanyama wa tegemezi umeonekana kwa cocaine, methamphetamine, nikotini, heroin, na pombe (Ahmed et al., 2000; Ahmed na Koob, 1998; Kitamura et al., 2006; O'Dell na Koob, 2007; Roberts et al., 2000). Mfano huu utakuwa kipengele muhimu kwa tathmini ya jukumu la mifumo ya stress ya ubongo katika kulevya iliyoelezwa hapa chini.

Mifano ya wanyama wa tamaa (wasiwasi / kutarajia hatua) inahusisha kurejeshwa kwa kutafuta madawa ya kulevya kufuatia kupotea kutoka kwa madawa ya kulevya wenyewe, na cues zilizounganishwa na madawa ya kulevya,Shaham et al., 2003) (Meza 1). Urejeshwaji wa madawa ya kulevya kwanza unahusisha kupoteza na kisha sindano ya kupimia dawa. Ukamilifu wa kuimarisha kujibu au kiasi cha kujibu juu ya lever iliyoondolewa hapo awali hutumiwa kutafakari kichocheo cha tabia ya kutafuta madawa ya kulevya. Vile vile, msukumo unaohusishwa na madawa ya kulevya au wa madawa ya kulevya unaweza kuimarisha tabia ya kutafuta madawa ya kulevya (kurejeshewa kwa ufumbuzi). Kusimamishwa kwa ukatili unahusisha matumizi ya wasiwasi mkubwa ambao huimarisha tabia ya kutafuta madawa ya kulevya kwa wanyama ambao wamezimwa kutoka kwa madawa ya kulevya. Wanyanyasaji hawa wanaweza kujumuisha wasiwasi wa kimwili kama vile kupoteza, wasiwasi wa kisaikolojia kama vile kuzuia, au wasiwasi wa pharmacological kama yohimbine (Shaham et al., 2003). Katika panya zilizo na historia ya utegemezi, kujizuia kwa muda mrefu kunaweza kufafanuliwa kama kipindi baada ya uondoaji wa kimwili kimepotea ambapo upungufu wa ulaji wa ethanol juu ya msingi na uongezekaji wa msukumo wa msukumo unaendelea (kwa mfano, wiki 2-8 baada ya kuondolewa kutoka ethanol isiyo na muda mrefu). Ukatili wa muda mrefu umehusishwa na kuongezeka kwa vizuizi vya ubongo na kuongezeka kwa unyeti kwa tabia kama wasiwasi ambayo imeonyeshwa kuendelea na uondoaji wa papo hapo kwa wanyama wenye historia ya utegemezi. Ukarabati wa madawa ya kulevya wa kutafuta madawa ya kulevya na kusisitiza-ikiwa ni urejeshaji wa majimbo kama wasiwasi wakati wa kujikataa kwa muda mrefu utatumika katika ukaguzi wa sasa ili kuchunguza jukumu la mifumo ya matatizo ya ubongo katika kutarajia-kutarajia (hamu) hatua ya mzunguko wa kulevya (Meza 2).

Thesis ya tathmini hii ni kwamba kipengele muhimu cha mchakato wa kulevya kinahusisha ushirikiano mkubwa na mifumo ya mkazo wa ubongo na uharibifu wa mifumo ya ubongo ya ubongo ili kuzalisha hali mbaya ya kihisia ambayo inakuwa motisha mkubwa wa kutafuta madawa ya kulevya kuhusishwa na matumizi ya kulazimishwa katika uondoaji / hasi huathiri na wasiwasi / kutarajia (kutamani) hatua za mzunguko wa kulevya. Matumizi ya kudumu ya madawa ya kulevya kwa muda mrefu yamehusishwa na majibu ya kuenea kwa wasiwasi, na majibu haya ya kuenea yanachangia kulevya (Himmelsbach, 1941). Kupungua kwa mambo muhimu ya sio tu ya damu lakini pia matatizo ya ubongo ya neurocircuti yameweka misingi ya ufahamu mpya katika pathophysiolojia ya kulevya.

1.3. Ushawishi, Mchakato wa Wapinzani, na Mkazo

Kuhamasisha ni hali inayoongoza tabia katika uhusiano na mabadiliko katika mazingira (Hebb, 1949) na kushiriki sifa muhimu ya kawaida na dhana zetu za kuamka (Pfaff, 2006). Njia za kuhamasisha hupata nishati kutoka miongoni mwa nje (motisha) au miongoni mwa ndani (majimbo ya msingi au madereva). Kwa hiyo, msukumo au nchi zinazohamasisha sio mara kwa mara na hutofautiana kwa muda mrefu lakini kwa muda mrefu wamekuwa na hypothesized kuwa na matatizo ya homeostatic. Katika mazingira ya mienendo ya muda, Sulemani na Corbit waliunganisha dhana ya motisha na majimbo ya hedonic, affective, au kihisia katika kulevya na nadharia ya mchakato wa mpinzani wa msukumo (Solomon na Corbit, 1974) (Meza 1).

Hivi karibuni, nadharia ya mchakato wa mpinzani imekuwa kupanuliwa katika maeneo ya neurocircuitry na neurobiolojia ya madawa ya kulevya kutokana na mtazamo wa kisaikolojia (Koob na Le Moal, 2008). Utaratibu wa kupambana na hatua kama vile mchakato wa mpinzani ambao ni sehemu ya kawaida ya kiwango cha homeostatic ya kazi ya malipo ni hypothesized kushindwa kurudi kwa kawaida homeostatic mbalimbali na hivyo kuzalisha upungufu wa malipo ambayo ni maarufu katika kulevya. Mipango hii ya kukabiliana na uingilivu ilidhaniwa kupatanishwa na michakato miwili: ndani ya mfumo wa neuroadaptations na kati ya-mfumo wa neuroadaptations (Koob na Bloom, 1988) (Meza 1).

Kwa upitio wa sasa, mifumo iliyoboreshwa kama nuruadaptations kati ya-mfumo ni hypothesized kuhusisha mifumo ya stress ya ubongo na mifumo ya antistress ya ubongo. Mzunguko huu pia unaweza kufikiriwa kama utaratibu wa homeostatic antireward (Koob na Le Moal, 2008). Katika mfumo huu, madawa ya kulevya yanafikiriwa kama mzunguko wa kupungua kwa uharibifu wa ubongo / njia za antireward zinazoongezeka kwa kasi, na kusababisha matumizi ya madawa ya kulevya. Kusudi la tathmini hii ni kuchunguza mabadiliko ya neuroadaptational yanayotokea katika dhiki ya ubongo na mifumo ya antistress ili kuzingatia hali mbaya ya kihisia ambayo hutoa msukumo wa kulazimishwa kwa kulevya.

1.4 Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis

Agizo la hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) linafafanuliwa na miundo mitatu kuu: kiini cha msingi cha hypothalamus, lobe ya anterior ya tezi ya pituitary, na tezi ya adrenal (kwa ajili ya ukaguzi, ona Turnbull na Rivier, 1997). Neurons ya neurosafu katika mgawanyiko wa pembelioni ya kati ya kiini cha mviringo hufanya synthesize na kutolewa CRF ndani ya mishipa ya damu ya bandari inayoingia gland ya pituitary ya anterior. Kufungwa kwa CRF kwa CRF₁ receptor juu ya corticotropes pituitary induces kutolewa kwa homoni adrenocorticotropic (ACTH) katika mzunguko wa mfumo. ACTH, kwa upande mwingine, huchochea awali ya glucocorticoid na secretion kutoka kamba ya adrenal. Vasopressin iliyotolewa kutoka kwa neurons ya parvocellular ya kiini ya mviringo inazalisha madhara ya synergistic juu ya kutolewa kwa ACTH ambayo ni mediated na vasopressin V_1b receptors. Mhimili wa HPA unatengenezwa kwa njia nzuri kupitia maoni hasi kutokana na kuenea kwa glucorticoids ambayo hutenda kwenye receptor ya glucocorticoid, protini ya cytosolic ambayo hufanya kupitia kiini na utaratibu wa transcriptional, katika maeneo mawili ya ubongo: kiini cha mviringo na hippocampus. Neurons ya hypophysiotropiki ya kiini ya mviringo ya hypothalamus inakabiliwa na makadirio mengi yanayofanana, ikiwa ni pamoja na kutoka kwenye mfumo wa ubongo, nuclei nyingine za hypothalamic, na miundo ya viungo vya forebrain.

1.5. Iliyoongezwa Amygdala: Interface ya Stress na Madawa

Uchunguzi mpya wa kazi umetoa msaada kwa dhana ya kwamba substrates za neuroanatomical kwa athari nyingi za motisha za michuano ya mpinzani zinazohusishwa na utegemezi wa madawa ya kulevya zinaweza kuhusisha mzunguko wa kawaida wa neural ambao huunda chombo tofauti ndani ya msingi wa basal, unaitwa "amygdala iliyopanuliwa" (Koob na Le Moal, 2001). Amygdala iliyopanuliwa inawakilisha miundo ya miundo ambayo inajumuisha miundo kadhaa ya msingi ya basal: kiini cha kitanda cha terminalis ya stria, amygdala ya kati, na eneo la mpito katika sehemu ya nyuma ya kiini cha kati kilichokusanywa (yaani, posterior shell) (Heimer na Alheid, 1991). Miundo hii ina sawa katika morpholojia, immunohistochemistry, na kuunganishwa, na hupokea uhusiano wa aina tofauti kutoka kwenye viungo vya kiungo, hippocampus, amygdala ya msingi, midbrain, na hypothalamus ya nyuma. Kuunganisha kwa ufanisi kutoka kwa ngumu hii ni pamoja na pallidum ya ndani ya chini ya chini (sublenticular), eneo la ventral, makadirio mbalimbali ya ubongo, na labda inashangilia zaidi na mtazamo wa kazi, kielelezo kikubwa kwa hypothalamus ya juu (Heimer na Alheid, 1991). Mambo muhimu ya amygdala yaliyoongezwa yanajumuisha sio neurotransmitter tu zilizohusishwa na madhara ya kuimarisha madawa ya kulevya lakini pia vipengele vikubwa vya mifumo ya stress ya ubongo inayohusishwa na uimarishaji wa kudumu hasi (Koob na Le Moal, 2005). Jukumu la mifumo maalum ya neuropharmacological inayohusishwa na mifumo ya stress ya ubongo na amygdala iliyopanuliwa itafanyiwa kuchunguliwa katika sehemu zilizo hapa chini.

2.1. Kipengele cha Kutoa Corticotropin

Sababu ya kutolewa kwa Corticotropin ni polypeptide ya amino asidi ya 41 ambayo inadhibiti majibu ya homoni, ya huruma, na ya tabia kwa wasiwasi. Ufanisi mkubwa wa CRF kama immunoreactivity ni katika neocortex, amygdala kupanuliwa, septum medium, hypothalamus, thalamus, cerebellum, na midbrain autonomic na hind-ubongo nuclei (Swanson et al., 1983) (Kielelezo 1). CRF₁ receptor ina mengi, inaenea sana katika ubongo ambayo inakaribia kwa kiasi kikubwa na usambazaji wa CRF na urocortin 1. Ugunduzi wa peptidi nyingine na homoksi ya miundo, hasa familia ya urocortin (urocortins 1, -2, na -3), imesema majukumu makubwa ya neurotransmitter kwa mifumo ya CRF katika majibu ya tabia na uhuru wa kusisitiza (Bale na Vale, 2004) (angalia Data ya ziada inayopatikana mtandaoni). Urocortin 1 inafunga wote kwa CRF₁ na CRF₂ receptors na ina tofauti ya usambazaji wa neuroanatomical kuliko CRF. Aina 2 urocortins, urocortin 2 (Reyes et al., 2001) na urocortin 3 (Lewis et al., 2001), hutofautiana kutoka kwa urocortin 1 na CRF katika maelezo yao ya neuroanatomical, neuropharmacological, na usambazaji na ni ya mwisho ya CRF isiyochaguliwa₂ agonists.

 

Kielelezo 1

Localizations na Projections ya Stress Systems Stress Systems-Corticotropin-Releasing Factor

CRF katika kiini cha mviringo cha udhibiti wa hypothalamus ufumbuzi wa adrenal pituitary kwa dhiki (Turnbull na Rivier, 1997). Mabadiliko ya maendeleo katika mhimili wa HPA yanazingatiwa wakati wa mpito kutoka kwa utawala mkali hadi utawala usio na madawa ya kulevya. Usimamizi mzuri wa madawa ya kulevya zaidi katika wanyama huwahimiza mhimili wa HPA na inaweza kuwezesha shughuli za kwanza katika duru za kuchochea ubongo, kuwezesha malipo ya madawa ya kulevya, na matokeo yake kuwezesha upatikanaji wa tabia ya kutafuta madawa ya kulevya (Piazza et al., 1993; Waendaji, 1997; Piazza na Le Moal, 1997; Fahlke et al., 1996). Kwa utawala mara kwa mara wa cocaine, opiates, nikotini, na pombe, mabadiliko haya ya papo hapo yamevunjika au yaliyopigwa (Kreek na Koob, 1998; Rasmussen et al., 2000; Waendaji, 2002; Koob na Kreek, 2007; Sharp na Matta, 1993; Semba et al., 2004). Nadharia ya awali ilikuwa kwamba mwitikio wa atypical kwa wasiwasi huchangia kuendelea na kurudi kwa mzunguko wa utegemezi wa opioid, na hatimaye hypothesis hii iliongezwa kwa madawa mengine ya unyanyasaji (Kreek na Koob, 1998).

Muhimu kwa thesis ya sasa, viwango vya juu vinavyozunguka glucocorticoids vinaweza kulisha nyuma kuzima mhimili wa HPA lakini vinaweza "kuhamasisha" mifumo ya CRF katika kiini cha kati cha mifumo ya amygdala na norepinephrine katika amygdala ya msingi ambayo inajulikana kuhusika katika majibu ya tabia kwa wasiwasi (Imaki na al., 1991; Makino et al., 1994; Swanson na Simmons, 1989; Schulkin na al., 1994; Shepard et al., 2000). Kwa hivyo, wakati uanzishaji wa mhimili wa HPA unaweza kuwa na matumizi ya awali ya madawa ya kulevya na binge / ulevi hatua ya kulevya, uanzishaji wa HPA pia inaweza kusababisha uanzishaji wa baadae wa mifumo ya stress ya ubongo ya ziada ambayo inahusika na uondoaji / hasi huathiri hatua ya kulevya (Kreek na Koob, 1998; Koob na Le Moal, 2005; Koob na Kreek, 2007) (Kielelezo 2).

 

Kielelezo 2

Athari za Kuondolewa kwa Madawa ya Viwango vya CRF katika Amygdala

Ushahidi mkubwa sasa unaonyesha kuwa mifumo ya CRF ya extrahypothalamic imeanzishwa wakati wa maendeleo ya utegemezi wa pombe, na uanzishaji huu una umuhimu wa kuchochea. Wakati wa uondoaji wa ethanol, kutolewa kwa CRF huongezeka ndani ya kiini cha kati cha amygdala na kiini cha kitanda cha terminalis ya stria ya panya zilizotegemea (Funk et al., 2006; Merlo-Pich et al., 1995; Olive et al., 2002) (Takwimu 1B na Na2), 2), na dysregulation hii ya mifumo ya ubongo CRF ni hypothesized kuimarisha wote tabia kuimarishwa kama wasiwasi na kuboreshwa ethanol binafsi utawala zinazohusiana na uondoaji ethanol. Kusaidia hypothesis hii, CRF ya mfumo₁ wapinzani (Overstreet et al., 2004) au wachache wanaohusika na CRF wanaopata redio ya CRF α-helical CRF_9-41 na D-Phe CRF_12-41 wakati injected intracerebroventricularly (Baldwin et al., 1991) au moja kwa moja kwenye kiini cha kati cha amygdala (Rassnick et al., 1993) kupunguza kupunguzwa kwa ethanol-ikiwa kama wasiwasi kama tabia.

Mfiduo wa mzunguko mara nyingi wa mvuke wa ethanol sugu ili kushawishi utegemezi uliongezeka sana ulaji wa ethanol katika panya, wote wakati wa uondoaji wa papo hapo na wakati wa kujiondoa kwa muda mrefu (wiki 2 baada ya kujiondoa) (O'Dell et al., 2004; Rimondini et al., 2002). Usimamizi wa Intracerebroventricular na utawala wa moja kwa moja wa intracerebral ndani ya kiini cha kati cha amygdala ya CRF₁/ CRF₂ mpinzani wa peptidi ulizuia uongezekaji wa utegemezi wa uongozi wa ethanol wakati wa uondoaji wa papo hapo (Valdez et al., 2004). Vidonge vya utaratibu wa CRF ndogo ya molekuli₁ wapinzani pia walizuia ulaji wa ethanol uliohusishwa na uondoaji mkubwa wa ethanol (Knapp et al., 2004; Funk et al., 2007; Richardson et al., 2008) (Kielelezo 3). CRF₂ agonist injected ndani ya kiini kati ya amygdala alikuwa na athari sawa katika kupunguza ongezeko la ethanol binafsi utawala kuhusishwa na uondoaji wa papo hapo, na kuonyesha jukumu kwa CRF₂ receptors kinyume na ile ya CRF₁ receptors katika modulating ulaji wa ethanol katika wanyama tegemezi (Funk na Koob, 2007). Wafanyakazi wa CRF waliojeruhiwa kwa intracerebroventricularly au mfumo pia walimzuia uwezekano wa wasiwasi-kama majibu ya wasiwasi waliona wakati wa kujitenga muda mrefu (Breese et al., 2005; Valdez et al., 2003) na kuongezeka kwa utawala binafsi wa ethanol unaohusishwa na kukataa kwa muda mrefu (Valdez et al., 2004; Funk et al., 2006). Hakuna yeyote wa wapinzani wa CRF aliye na athari yoyote juu ya utawala binafsi wa ethanol katika panya zisizopendwa (Valdez et al., 2004). Takwimu hizi zinaonyesha jukumu muhimu kwa CRF, hasa ndani ya kiini cha kati cha amygdala, kwa kuzingatia kuongezeka kwa utawala unaohusishwa na utegemezi.

 

Kielelezo 3

Athari ya CRF₁ Mpinzani wa Receptor juu ya Pombe na Nikotini Self-Administration katika panya inavyotumiwa

Kuongezeka kwa kujieleza kwa CRF₁ receptors huhusishwa na ulaji wa ethanol unaosababishwa na matatizo katika Marchigian Sardinian (msP) pombe-kupendelea panya (Hansson et al., 2006) pamoja na wanyama waliochaguliwa katika hali isiyojitegemea (Sommer et al., 2008). Katika mstari wa panya wa msp wa kijiografia, upendeleo mkubwa wa ethanol ulihusishwa na polymorphism ya maumbile ya crhr1 promoter na ongezeko la CRF₁ wiani katika amygdala pamoja na kuongezeka kwa unyevu wa kusisitiza na kuongezeka kwa unyeti kwa CRF₁ mpinzani (Hansson et al., 2006). Katika panya zisizochaguliwa zilizochaguliwa kwa mzunguko uliokithiri wa ulevi na utegemezi wa ethanol, CRF₁ mshtakiwa alizuia kuongezeka kwa ulaji wa ethanol unaohusishwa na kujizuia kwa muda mrefu, athari ambazo zimechanganywa na upungufu wa CRF₁ gene na upungufu wa CRF₂ jeni katika amygdala (Sommer et al., 2008). Vijana wanaoshuhudia kwa kiwango cha C cha R1876831 iko kwenye intron ambayo inaweza uwezekano wa kuathiri nakala ya CRF₁ gene ya receptor kunywa pombe zaidi kwa kila tukio na alikuwa na kiwango cha juu cha maisha ya kunywa nzito kuhusiana na matukio mabaya ya maisha kuliko masomo yaliyobeba T allele (Blomeyer et al., 2008). Matokeo haya yanaonyesha uwezekano wa kusisimua kwamba baadhi ya polymorphisms moja-nucleotide katika idadi ya watu inaweza kutabiri uwezekano wa baadhi ya ndogo ya syndromes kunywa pombe na, labda zaidi ya kusisimua, wanaweza kutabiri msikivu kwa matumizi ya wapinzani CRF receptor katika matibabu ya ulevi.

Uingiliano sawa na CRF umezingatiwa na utegemezi unaohusishwa na cocaine, heroin, na nikotini. Usimamizi wa cocaine usio na matatizo hutoa majibu kama ya wasiwasi ambayo imefungwa na utawala wa intrarebroventricular wa CRF₁/ CRF₂ mpinzani (Sarnyai et al., 1995; Basso et al., 1999). CRF₁/ CRF₂ mgonjwa wa peptidi injected katika kiini kati ya amygdala na utaratibu wa utawala wa CRF₁ wapinzani walizuiliwa na hali ya kuepuka nafasi inayohusishwa na uondoaji wa opiate uliokithiri (Heinrichs et al., 1995; Stinus et al., 2005). Uondoaji wa opioid pia uliongezeka kwa kutolewa kwa CRF katika amygdala, iliyopimwa na microdialysis (vivo microdialysis)Weiss et al., 2001). CRF₁ panya ya kugonga haukufanikiwa kuonyeshe hali ya uondoaji wa opioid mahali pa hali na imeshindwa kuonyesha ongezeko la opioid-induced in dynorphin mRNA katika nucleus accumbens (Contarino na Papaleo, 2005). Mhusika wa CRF aliyejeruhiwa intracerebroventricularly alizuia madhara ya anxiogenic ya kujiondoa kutoka kwa sindano za bolus za nikotini (Tucci et al., 2003). Madhara ya anxiogenic ya kuondolewa kwa kasi kutoka kwa nikotini ya muda mrefu pia yalizuiwa na CRF₁ mpinzani wa receptor (George et al., 2007) (Kielelezo 2). CRF₁/ CRF₂ mpinzani wa peptidi pia amezuia kuongezeka kwa nicotini-ikiwa ni pamoja na vizingiti vya malipo ya ubongo (Bruijnzeel et al., 2007). Ufikiaji unaoendelea wa utawala wa kibinafsi wa cocaine kwa 12 hr, uondoaji wa opioid uliokithiri, na uondoaji wa nikotini uliokithiri uliondolewa kwa CRF katika amygdala wakati wa uondoaji, uliofanywa na microdialysis (vivo microdialysis)Richter na Weiss, 1999; Weiss et al., 2001; George et al., 2007) (Kielelezo 2). Usimamizi wa utaratibu wa CRF₁ wapinzani walibadilisha utawala binafsi wa cocaine, heroin, na nicotine zinazohusiana na upatikanaji wa kupanuliwa (Specio et al., 2008; George et al., 2007; TN Greenwell, CK Funk, P. Cottone, HN Richardson, SA Chen, K. Rice, MJ Lee, EP Zorrilla, na GFK, data isiyochapishwa).

Jukumu la CRF katika ukandamizaji wa kudhalilisha wa kutafuta madawa ya kulevya ifuatavyo matokeo ya matokeo sawa na nafasi yake katika madhara ya wasiwasi ya uondoaji wa papo hapo na utegemezi wa kuongezeka kwa ulaji wa madawa ya kulevya (kwa kitaalam, tazama Shaham et al., 2003; Lu et al., 2003) (Kielelezo 1B). CRF mchanganyiko₁/ CRF₂ wapinzani wanajitenga intracerebroventricularly na / au CRF₁ wapinzani wa molekuli ndogo walimzuia usumbufu wa kisaikolojia, opiate, pombe na uingizaji wa nicotine (Erb et al., 1998; Lu et al., 2001; Shaham et al., 1997, 1998; Shalev na al., 2006; Le et al., 2000; Liu na Weiss, 2002; Gehlert et al., 2007; Hansson et al., 2006; Zislis et al., 2007). Madhara haya yameelezwa kwa sindano za intracerebral ya CRF iliyochanganywa₁/ CRF₂ mpinzani au CRF ndogo-molekuli₁ mshtakiwa ndani ya kiini cha kitanda cha terminalis ya stria, raphe ya kati, na eneo la kijiji, lakini siyo amygdala au kiini accumbens (Le et al., 2002; Erb et al., 2001; Erb na Stewart, 1999; Wang et al., 2006, 2007), akionyesha kwamba maeneo mbalimbali, kama vile kiini cha kitanda cha terminalis ya stria, raphe ya kati, na eneo la kijiji, inaweza kuwa muhimu kwa kurudia tena kwa matatizo, kinyume na jukumu la CRF katika kujitegemea dawa za kujitegemea ambazo hutegemea imekuwa eneo la katikati ya amygdala (Funk et al., 2006).

Kwa muhtasari, mifumo ya CRF ya extrahypothalamic ina jukumu la kupatanisha madhara kama ya uondoaji wa papo hapo, ongezeko la matumizi ya madawa ya kulevya yanayohusiana na utegemezi, na kuimarishwa kwa matatizo ya madawa ya kulevya yote makubwa, ikiwa ni pamoja na psychostimulants, opioids, ethanol, nikotini, na (pamoja na masomo machache) ya cannabinoids. Mengi ya madhara hayo yamekuwa yamepangwa kwa amygdala iliyopanuliwa, na uondoaji wa papo hapo kutoka kwa madawa yote makubwa ya unyanyasaji iliongezeka kwa kutolewa kwa CRF katika kiini cha kati cha amygdala, kilichopimwa na microdialysis (vivo microdialysis)Takwimu 1B na Na2) .2). Mfano huu wa matokeo unaonyesha jukumu kubwa la CRF katika kupatanisha mataifa yasiyo ya hisia ambazo zina umuhimu mkubwa katika kudumisha hali ya tegemezi (Koob na Le Moal, 2005; Bruijnzeel na Gold, 2005).

2.2. Norepinephrin

Norepinephrine ni neurotransmitter imara katika mfumo mkuu wa neva na usambazaji mkubwa katika ubongo (Kielelezo 4) na ina kazi za kudanganya katika kuchochea, tahadhari, shida, wasiwasi, na matatizo ya maambukizi (tazama Supplemental Data). Miili ya kiini kwa mifumo ya norepinephrine ya ubongo inatoka katika pons ya dorsal na mfumo wa ubongo. Coculeus ya locus katika pons ya dorsal ni chanzo cha njia ya kuzingatia nadrenergic kwenye maelekezo na hippocampus, na makadirio ya mfumo wa ubongo hujiunga katika kifungu cha nuru ya kawaida ili kuidhinisha forebrain ya basal na hypothalamus.

 

Kielelezo 4

Localizations na Projections ya Systems Stress Systems-Norepinephrine

Norepinephrine hufunga kwa familia tatu tofauti za receptors-α₁, α₂, na β-adrenergic-kila mmoja na subtypes tatu receptor (Rohrer na Kobilka, 1998). Α₁ familia ya receptor inajumuisha α_1a, α_1b, na α_1d. Kila aina inawezesha phospholipase C na α₂ na ni pamoja na inositol phosphate mfumo wa mjumbe wa pili kupitia G G protini_q. Aa ya kati ya kazi₁ mpinzani wa receptor kutumika katika utafiti wa kutegemea madawa ya kulevya ni prazosin. Α₂ familia inajumuisha α_2a, α_2b, na α_2c. Kila aina inhibitisha adenylate cyclase kwa njia ya kuunganisha na protini ya kuzuia G inhibitory_i. Α mbili₂ madawa ya kawaida hutumiwa katika utafiti wa kutegemea madawa ya kulevya ni α₂ agonist clonidine na α₂ mpinzani yohimbine. Kwa sababu α₂ receptor ni hypothesized kuwa presynaptic, madawa haya kuzuia na kuwezesha kazi noradrenergic, kwa mtiririko huo. Familia ya β-adrenergic receptor inajumuisha β₁, β₂, na β₃. Kila aina inaharakisha adenylate cyclase kwa njia ya kuunganisha kwenye G ya protini G_s. Madawa machache ya β-adrenergic yamezingatiwa katika utafiti wa kutegemea madawa ya kulevya, ila isipokuwa mhusika mkuu wa β-adrenergic, labda kwa sababu ya uharibifu wa ubongo wa ubongo.

Uondoaji wa morphine uliokithiri huongeza kutolewa kwa norepinephrine katika kiini cha kati cha amygdala na kiini cha kitanda cha stalis terminalis (Watanabe et al., 2003; Fuentealba et al., 2000). Α noradrenergic₂ clonidine ya agonist, mpinzani wa norepinephrin wa kazi na vitendo vya presynaptic, imefungwa kukandamizwa katika kujibu kwa chakula wakati wa kuondolewa kwa opioid, kipimo cha sehemu ya motisha ya uondoaji opioid (Sparber na Meyer, 1978) na madhara ya kuchochea aversive (vikwazo vya mahali palipowekwa) ya uondoaji wa opioid (Schulteis et al., 1998). Kuongezeka kwa tabia ya wasiwasi ilionekana wakati wa cocaine na uondoaji wa morphine katika panya na ulizuiwa na wapinzani wa β-adrenergic propranolol na atenolol (Harris na Aston-Jones, 1993; Dhahabu na al., 1980). Madhara sawa yalitolewa na sindano za moja kwa moja za mpinzani wa β-adrenergic moja kwa moja kwenye kiini cha kati cha amygdala (Rudoy na van Bockstaele, 2007). Wapinzani wa Norepinephrine (β₁ mpinzani na α₂ agonist) injected katika kiini kando ya kitanda cha terminalis stria blocked precipitated opiate uondoaji-ikiwa ni nafasi nafasi (Delfs et al., 2000), na wapinzani wa β-adrenergic hutoa athari sawa wakati wa sindano ndani ya kiini cha kati cha amygdala (Watanabe et al., 2003). Uchunguzi uliosababishwa zaidi na madhara ya norepinephrine katika kuendesha opioid uondoaji ulionyesha kuwa vidonda vya vifurushi vyenye vidogo vingi vyenye uondoaji wa opioid (Delfs et al., 2000), lakini vidonda vyenye kamili vya kifuniko cha noradrenergic kutoka kwa locus coeruleus na neurotoxin 6-hydroxydopamine haukuzuia uharibifu wa mahali uliozalishwa na aversion ya mahali pa uondoaji wa opioid (Caille et al., 1999). Inapingana na masomo ya madhara ya aversive ya uondoaji opioid, α₁ praorein mshindi wa norepinephrin kupunguzwa heroin binafsi utawala katika panya tegemezi na kupanuliwa kupatikana (Greenwell et al., 2008). Prazosin pia imefunga kichocheo kilichoongezeka kwa kujiingiza kwa kiasi kikubwa cocaine binafsi katika ratiba ya uwiano wa kuendelea katika panya na upatikanaji wa kupanuliwa kwa madawa ya kulevya (utaratibu unaothibitishwa kuzalisha utegemezi) (Wee et al., 2008). Panya za upatikanaji wa kupanuliwa zilionyesha idadi ya neuroni iliyopungua kwa α₁ adrenergic-kama immunoreactivity katika kiini kitanda cha terminalis stria, na kupendekeza kwamba α₁ mfumo wa noradrenergic katika kiini cha kitanda cha terminalis ya stria pia inaweza kuhusishwa na utegemezi wa cocaine (Wee et al., 2008).

Ushahidi mkubwa pia umekusanya kupendekeza kwamba, kwa wanyama na wanadamu, mifumo ya kati ya noradrenergic inachukuliwa wakati wa uondoaji wa papo hapo kutoka ethanol na inaweza kuwa na maana ya motisha. Kunywa pombe kwa binadamu kunahusishwa na uanzishaji wa kazi ya noradrenergic, na ishara na dalili za uondoaji wa pombe kwa wanadamu zimezuiwa na blockade ya β-adrenergic postsynaptic (Romach na Wauzaji, 1991). Ishara ya uondoaji wa pombe pia imefungwa kwa wanyama kwa uongozi wa α₁ wapinzani na washambuliaji wa β-adrenergic na kuzuia blockade ya awali ya norepinephrine (Trzaskowska na Kostowski, 1983). Katika panya hutegemea, α₁ prazosin mpinzani alichagua kunywa kuongezeka kwa kuhusishwa na uondoaji wa papo hapo (Walker et al., 2008). Hivyo, kugeuza data zinaonyesha kwamba kuvuruga kwa noradrenergic kazi kuzuia ethanol kuimarisha, kwamba noradrenergic neurotransmission ni kuimarishwa wakati wa uondoaji ethanol, na kwamba walaadrenergic kazi wapinzani wanaweza kuzuia mambo ya uondoaji ethanol.

Ukimwi binafsi wa utawala (upatikanaji wa 23 hr) huongeza kutolewa kwa norepinephrine katika kiini kinachojulikana cha hypothalamus na amygdala, kinachohesabiwa na microdialysis (vivo microdialysis)Fu et al., 2001, 2003). Hata hivyo, wakati wa awamu ya matengenezo ya marehemu ya 23 hr upatikanaji wa nikotini, kutolewa kwa norepinephrine haikuinuliwa tena katika amygdala, ikitoa ushawishi wa athari / ustahimilivu (Fu et al., 2003).

Jukumu la norepinephrine katika upungufu wa mkazo pia hufuata mfano wa matokeo sawa na jukumu lake katika madhara ya wasiwasi wa uondoaji wa papo hapo na utegemezi unaosababishwa kutokana na ulaji wa madawa ya kulevya (kwa kitaalam, tazama Shaham et al., 2003; Lu et al., 2003). Α₂ adrenergic agonist clonidine ilipungua maradhi-ikiwa ni pamoja na kurejesha kwa cocaine, opiate, pombe, na nikotini kutafuta (Le et al., 2005; Erb et al., 2000; Shaham et al., 2000; Zislis et al., 2007). Α₂ mshtakiwa yohimbine kutafuta madawa ya kulevya kutafuta (Lee et al., 2004). Uchunguzi mdogo na sindano za intracrabral pia zimeathirika na uharibifu wa utendaji wa mfumo wa norepinephrine juu ya urejeshaji ikiwa unasababishwa na eneo la kifafa la morphine ambalo linapendekezwa na kiini cha kitanda cha terminalis ya stria (Wang et al., 2001). Wapinzani wa β-adrenergic unasimamiwa na mfumo pia umezuia mkazo wa kisaikolojia ikiwa ni pamoja na kutafuta cocaine (Leri et al., 2002).

2.3. Mfumo wa Dynorphin / κ Opioid

Dynorphins ni peptidi ya opioid inayotokana na mtangulizi wa prodynorphin na yana mlolongo wa leucine (leu) -enkephalin kwenye sehemu N-terminal ya molekuli na ni ligands endogenous endogenous kwa receptor κ opioid (Chavkin et al., 1982). Dynorphins zina usambazaji mkubwa katika mfumo mkuu wa neva (Watson et al., 1982) (Kielelezo 5) na kushiriki katika aina mbalimbali za mifumo ya kisaikolojia, ikiwa ni pamoja na kanuni ya neuroendocrine, udhibiti wa maumivu, shughuli za motor, kazi ya moyo, mishipa, joto la joto, tabia ya kulisha, na mkazo wa dhiki (Fallon na Leslie, 1986) (angalia Data ya Supplemental). Bidhaa zinazowezekana za usindikaji wa prodynorphin ni pamoja na dynorphin A (1-17), dynorphin A (1-8), na dynorphin B (1-29). Usambazaji wa immunocytochemical wa dynorphin A na -B unaonyesha miili muhimu ya seli na vituo vya ubongo katika maeneo ya ubongo kama vile kiini kikovu, kiini cha kitanda cha amygdala, kiini cha kitanda cha terminalis stria, na hypothalamus (Fallon na Leslie, 1986). Dynorphins hufunga kwenye receptors zote tatu za opioid lakini kuonyesha upendeleo kwa κ receptors (Chavkin et al., 1982). Utekelezaji wa mfumo wa dynorphin / κ hupokea matendo sawa na opioids nyingine lakini mara nyingi vitendo ambavyo vina kinyume na wale wa "receptors" ya opioid katika uwanja wa motisha, ambapo dynorphins huzalisha madhara ya ugonjwa wa dysphori kama vile wanyama na wanadamu (Shippenberg et al., 2007).

 

Kielelezo 5

Localizations na Projections ya Systems Stress Systems-Dynorphin

Dynorphin kwa muda mrefu imekuwa hypothesized kwa mediate mataifa hasi hisia. κ agoni hupokea maafaShippenberg et al., 2007) na unyogovu na dysphoria katika binadamu (Pfeiffer et al., 1986). Uanzishaji wa mifumo ya dynorphin katika kiini cha accumbens kwa muda mrefu imekuwa ikihusishwa na uanzishaji wa mifumo ya dopamine na cocaine na amphetamine. Utekelezaji wa Dopamine D₁ receptors huchochea kuenea kwa matukio ambayo hatimaye inaongoza kwenye phosphorylation ya kondomu ya kipengele cha majibu ya kampeni (CREB) na mabadiliko ya baadaye katika uelezeo wa jeni, hasa uanzishaji wa kujieleza kwa protachykinin na prodynorphin mRNA. Uanzishaji wa baadaye wa mifumo ya dynorphin inaweza kuchangia kwenye ugonjwa wa dysphoric unaohusishwa na utegemezi wa cocaine na pia maoni ili kupunguza kupunguzwa kwa dopamine (Nestler, 2005). Uanzishaji wa mifumo ya dynorphin pia inaweza kupatanisha sehemu ya dysphoric ya dhiki (Ardhi na al., 2008; McLaughlin et al., 2003).

Ushahidi wa jukumu la dynorphin / κ mfumo wa opioid katika vitendo vyenye neuroadaptive ya madawa mengine ya unyanyasaji ni msingi wote juu ya utafiti wa biochemical na wapinzani. Ushahidi mkubwa unaonyesha kuwa peptidi ya dynorphin na uelezeo wa kiini huanzishwa katika striatum, striral ya ventral, na amygdala wakati wa utawala mkali na wa muda mrefu wa cocaine na pombe (Spangler et al., 1993; Daunais et al., 1993; Lindholm et al., 2000). Miundo ya binge ya uongo wa utawala wa cocaine huongeza μ na κ opioid receptor wiani katika nucleus accumbens, cingulate cortex, na amygdala basolateral (Unterwald et al., 1994).

Uchaguzi mkubwa wa κ agonist, wakati unasimamiwa kwa muda mrefu kupitia minipump, uwezekano wa kunywa pombe athari katika panya na muda mrefu ethanol uzoefu, lakini sindano kali ya mpinzani κ hakuwa na athari, zinaonyesha uwezekano kwamba kunywa ethanol inaweza kuwa jaribio la kushinda athari za athari za κ agonists (Holter et al., 2000). Msaada wa moja kwa moja kwa dhana kwamba dynorphin ni sehemu ya mifumo mbaya ya kihisia iliyoajiriwa katika utegemezi ni uchunguzi kwamba wala-binaltorphimine, wakati injected intracerebroventricularly au mfumo, imefungwa ethanol binafsi utawala katika tegemezi lakini si katika wanyama zisizo tegemezi (Walker na Koob, 2008; BM Walker na GFK, data isiyochapishwa). κ kugonga panya pia kunywa ethanol chini katika mtihani mbili chupa mtihani kwa kutumia dozi kuongezeka kwa ethanol (Kovacs et al., 2005).

Uondoaji wa opiate umeonyeshwa kuongeza viwango vya dynorphin katika amygdala (Rattan et al., 1992) na kiini accumbens (Turchan et al., 1997). Wanyama wenye historia ya heroin binafsi utawala walionyesha viwango vya kuongezeka kwa dynorphin A na -B katika striatum kwa hatua wakati kabla ya kipindi cha pili cha uendeshaji binafsi cha utawala (Cappendijk et al., 1999). Dynorphin Intracerebroventricular Tiba ilipungua kwa kutolewa kwa heroin-kuchochea dopamine na kuongezeka sana kwa heroin binafsi utawala katika kila siku 5 hr vikao, ambapo mshirika wa κ alikuwa na athari tofauti (Xi et al., 1998).

Mkazo unasababisha shughuli za dynorphin, zinaonyesha uwezekano wa kuingiliana na mifumo ya CRF. Uzuiaji wa shughuli za dynorphin, ama kupitia upinzani wa κ receptor au uharibifu wa jeni la prodynorphin, imefungwa upungufu wa kisaikolojia ikiwa ni upendeleo wa mahali pa cocaine-ikiwa ni panya (McLaughlin et al., 2003) na imefungwa kuzuia mkazo wa kisaikolojia ya tabia ya kutafuta cocaine (Beardsley et al., 2005). Kulazimishwa kuogelea mkazo na kuvuliwa bila kuepukika kulizalisha mahali pa panya ambazo zilizuiwa na mshindani wa κ na dynorphin knockout, na hapa, CRF ilidhaniwa kuzalisha athari yake ya aversive kupitia CRF₂ mwingiliano wa receptor-dynorphin (Ardhi na al., 2008). Ushahidi pia unaonyesha kwamba urejeshaji wa tabia ya kutafuta madawa ya kulevya kupitia uanzishaji wa receptors ya opioid hupatanishiwa na CRF, na ufuatiliaji wa ugonjwa wa cocaine uliofanywa na agonist ulizuiwa na CRF₁ mpinzani (Valdez et al., 2007). Kwa hivyo, mfumo wa dynorphin / κ unasimamia udhibiti wa wanyama kwa wanyama katika kuzalisha athari za athari na kupunguza tabia ya kutafuta madawa, na majibu haya ya aversive yanaweza kuhusisha uingiliano wa usawa na kiini accumbens dopamine na mfumo wa ubongo wa CRF ya ziada.

2.4. Orexin

Orexin (inayojulikana pia kama hypocretin) -iyo neuroni hupata pekee kutoka hypothalamus iliyoelekea na mradi sana katika ubongo (Peyron et al., 1998), na uhifadhi mkubwa wa maeneo ya anatomia inayohusika katika kusimamia uchochezi, msukumo, na mkazo wa mkazo (Baldo et al., 2003) (Kielelezo 6) (angalia Data ya Supplemental). Orexin A na orexini B zina vitendo ambavyo vinapatanishiwa na receptors mbili za protini, OX₁ na OX₂ (pia inajulikana kama hypocretin 1 na -2, kwa mtiririko huo, lakini orexin A, orexin B, OX₁, na OX₂ ni Umoja wa Kimataifa unaokubaliwa wa uteuzi wa Pharmacology). OX₁ ina uhusiano wa juu wa orexin A, na OX₂ ina uhusiano wa sawa kwa orexin A na -B (Sakurai et al., 1998). Orexin neuropeptides orexin A na orexin B huwasiliana na mifumo ya noradrenergic, cholinergic, serotonergic, histaminergic, na dopaminergic, pamoja na mhimili wa HPA, kupatanisha kanuni ya usingizi, homeostasis ya nishati, na motisha, neuroendocrine, na kazi za moyo (Sutcliffe na Lecea, 2002).

 

Kielelezo 6

Localizations na Projections ya Stress Systems-Orexin (Hypocretin)

Jukumu kwa mifumo ya orexin katika michakato ya neuroadaptive inayohusishwa na utegemezi imekuwa hypothesized kwa kuzingatia ubongo arousal-stress kazi. Neurons ya Orexin imehusishwa na kutafuta madawa ya kulevya. Neurons ya Orexin katika hypothalamus iliyosababishwa imetengenezwa na cues zinazohusiana na tuzo, kama vile chakula au madawa ya kulevya, na kuchochea kwa kiasi kikubwa cha neuron ya hypothalamic orexin inarudi tena tabia ya kutafuta madawa ya kulevya katika panya (Harris et al., 2005). Injection ya OX₁ mshtakiwa ilipungua nafasi ya mahali inayozalishwa na morphine (Narita et al., 2006).

Kutumia mfano wa kikaboni wa kibinafsi wa utawala, uongozi wa orexini Kutafuta kisheria kimafuta kilichofutwa hapo awali, lakini badala ya uwezekano wa malipo, orexin A ilifanya upungufu wa mapato ya ubongo wa muda mrefu (Boutrel et al., 2005). Kurejeshwa kwa tabia ya kutafuta cocaine na orexin pia ilikuwa imefungwa na wapinzani wa noradrenergic au CRF. Uchanganyiko wa OX₁ mapokezi ya kuzuia uharibifu ikiwa ni pamoja na tabia ya kutafuta cocaine katika panya (Boutrel et al., 2005). Zaidi ya hayo, mkazo wa dhiki ilifanya athari ya kuchagua juu ya uanzishaji wa neurons ya orexin katika hypothalamus ya uharibifu wa mviringo, inayoongoza kwa dhana ya kwamba orexin neurons kwenye hypothalamus ya mviringo huthibitisha uanzishaji / malipo, wakati orexin neurons katika upungufu wa dhiki / kuamka / kumbukumbu (Harris na Aston-Jones, 2006). Orexin A, labda kutoka kwa hypothalamus ya uharibifu-wa kupoteza, hufanya neurons zinazoelezea CRF katika kiini kinachojulikana cha hypothalamus na kiini cha kati cha amygdala (Sakamoto et al., 2004). Neurons za CRF zisizo na neuroni zisizofaa, labda kutoka kwa amygdala iliyopanuliwa (Winsky-Sommerer et al., 2004), akitoa riwaya mfumo wa kushinikiza mkazo. Kwa ujumla, matokeo haya yanaonyesha uhusiano wa nguvu kati ya orexin na njia za malipo / mkazo katika kusimamia kurejeshwa kwa tabia za zamani za kuondokana na madawa ya kulevya. Mafunzo juu ya jukumu la receptors maalum ya orexin na maeneo maalum ya ubongo kwenye mambo ya motisha ya utegemezi wa madawa ya kulevya bado yanapaswa kuchunguzwa.

2.5. Vasopressin

Neptihypophysial peptide vasopressin ina vitendo katika mfumo mkuu wa neva pamoja na jukumu lake la kawaida kama homoni ya antidiuretic inayotokana na pituitary ya posterior (tazama Supplemental Data). Vasopressin inasambazwa sana katika ubongo nje ya hypothalamus, na viwango vya juu zaidi vya vasopressin viko katika suprachiasmatic na supraoptic nuclei, lakini viwango vingi pia vimeonekana katika septum na locus coeruleus (Kielelezo 7). Vasopressin neurons innervating amygdala kupanuliwa ni hypothesized kupata kutoka miili ya seli katika kiini kitanda kati ya terminalis stria (de Vries na Miller, 1998). Vasopressin hufunga kwa vitatu tofauti vya protini-vilivyounganishwa vya protini: V_1a, V_1b, na V₂. V₂ receptor inaonyeshwa karibu peke katika figo, ambako inaidhinisha hatua ya kupinga ya vasopressin. V_1a na V_1b receptors ni localized kwa ubongo, na usambazaji wa vasopressin receptor binding ni maarufu katika panya kupanuliwa amygdala, na viwango vya juu katika lateral na supracapsular kitanda kiini cha stria terminalis, kiini kati ya amygdala, na shell ya kiini accumbens (Veinante na Freund-Mercier, 1997).

 

Kielelezo 7

Localizations na Projections ya Stress Systems Systems-Vasopressin

Ngazi za Vasopressin mRNA ziliongezeka kwa urahisi katika amygdala wakati wa mapema kujiondoa kwa heroin, na V_1b mpinzani wa receptor, SSR149415, imefungwa imara-ikiwa ni pamoja na kurejesha tabia ya kutafuta heroin, ikidai kuwa mifumo ya vasopressin katika amygdala inaweza kuwa sehemu muhimu ya matokeo ya kihisia ya uondoaji wa opioid (Zhou et al., 2008). Kutoka kwa muda mrefu au sugu ya ethanol ilipungua vasopressin-kama immunoreactivity katika hypothalamus na kiini kitanda cha stria terminalis makadirio kwa septum ya nyuma (Gulya et al., 1991). V kuchagua_1b kutegemea kiwango cha uvumilivu wa kuzuia dozi kimezuia ongezeko la utawala binafsi wa ethanol wakati wa kujiondoa kwenye panya zilizotegemea lakini hakuwa na athari kwa wanyama wasio na wanyama (S. Edwards et al., 2008, Soc. Neurosci., abstract). Hadi sasa, masomo machache yamegundua madhara ya motisha ya wapinzani wa vasopressin katika mifano ya wanyama ya utegemezi au kuleta mkazo ikiwa ni pamoja na madawa mengine ya unyanyasaji. Hata hivyo, nyaraka zinaonyesha kuwa V_1b wapinzani wana maelezo ya wasiwasi (ona Supplemental Data) na kwamba vasopressin na mapokezi yake yanaelezewa sana katika amygdala iliyopanuliwa inatoa hoja kwa kuwa mifumo ya vasopressin katika amygdala iliyopanuliwa inaweza kuwa na jukumu la kuongezeka kwa ulaji wa pombe unaohusishwa na utegemezi.

3.1. Neuropeptide Y

Neuropeptide Y (NPY) ni polypeptide ya amino ya 36 na vitendo vingi vya orexigenic na anxiolytic (ona Supplemental Data). NPY inasambazwa sana katika mfumo mkuu wa neva lakini kwa viwango vya juu katika amygdala iliyopanuliwa (Adrian et al., 1983) (Kielelezo 8). Vipengele vingi vya mpokeaji wa NPY vimejulikana, na Y₁ na Y₂ subtypes zaidi zinazohusika katika dhiki na vitendo vya madawa ya kulevya. Y₁ receptor ina usambazaji mkubwa katika ubongo wa panya, ambako hupatikana sana katika kortex, tubercle yenye makali, hippocampus, hypothalamus, na thalamus (Parker na Herzog, 1999). Usambazaji wa Y₂ receptors ni sawa na ile ya Y₁ receptors, ingawa Y₂ hotuba ya mapokezi haipatikani sana kwenye kamba na thalamus na zaidi katika hippocampus (Parker na Herzog, 1999). Y₁ receptors ni hypothesized kuwa postsynaptic na Y₂ receptors presynaptic (Heilig na Thorsell, 2002).

 

Kielelezo 8

Localizations na Projections ya Brain Antistress Systems-Neuropeptide Y

NPY imesimamiwa uingizaji wa ethanol ukiondolewa (Woldbye et al., 2002). Masomo ya baadaye kwa kutumia mifano ya wanyama ya kunywa-kunywa ikiwa ni pombe ilionyesha kuwa NPY ilitumiwa intracerebroventricularly kupunguza kupunguzwa kwa pombe pombe katika Wistar panya ikiwa walikuwa na historia ya utegemezi wa pombe zinazozalishwa na sugu ya muda mrefu ya kutolewa kwa mvuke pombe (Thorsell et al., 2005). NPY intracerebroventricularly kusimamiwa pia alisisitiza ulaji pombe katika panya selectively bred kwa high upendeleo pombe lakini hakuwa na kubadilisha ulaji wa pombe katika pombe yao ya chini-kupendelea wenzao (Badia-Elder et al., 2001, 2003). Madhara ya kuondokana ya NPY iliyosaidiwa na intracerebroventricularly juu ya kunywa kwa ethanol katika p rats ni kuimarishwa na kwa muda mrefu baada ya vipindi vya kunywa pombe (Gilpin et al., 2003). Utawala wa Intracerebroventricular wa NPY haukuathiri ulaji mdogo wa upatikanaji wa pombe usio na panya na panya za Wistar (Badia-Elder et al., 2001).

Kutokana na ushahidi kwamba madhara ya kupambana na wasiwasi kama ya NPY yanapatanishwa na tata ya kati au ya msingi ya amygdala (Heilig et al., 1994), tovuti ya mantiki ya kuchunguza kupunguzwa kwa NPY kwa kutosha kwa ethanol ulaji ni kiini cha kati cha amygdala. Uondoaji wa Ethanol ulipungua protini ya NPY katika kiini cha kati na kikuu cha amygdala (Roy na Pandey, 2002). Uingizaji wa vector encoding virusi kabla ya NPY moja kwa moja ndani ya katikati ya amygdala kupunguzwa-kuendelea kupatikana pombe kunywa na Long-Evans panya ambayo yalionyesha tabia ya wasiwasi kama katika mlolongo plus elevated (Primeaux et al., 2006). Katika panya za Wistar na historia ya utegemezi na vipindi vingi vya kujiacha, visa ya virusi vyenye virusi vya vidonda vya virusi vya NPY ya NPY imepunguza tabia ya wasiwasi na hutolewa kwa muda mrefu wa kunywa pombe (Thorsell et al., 2007). Katika panya na historia ndefu ya matumizi ya pombe, infusions ya NPY moja kwa moja ndani ya katikati ya amygdala kunywa pombe kunywa tu katika P rats kwamba walikuwa chini ya vipindi vya kulazimishwa kunywa pombe (Gilpin et al., 2008). P rats yameonyeshwa kuwa na viwango vya chini vya msingi vya NPY katika kiini cha kati cha tabia ya amygdala na ya juu ya wasiwasi kama tabia ikilinganishwa na panya za pombe zisizo na pombe (Suzuki et al., 2004; Pandey et al., 2005). Kuongezeka kwa shughuli ya NPY katika kiini cha kati cha amygdala, kilichozalishwa kupitia mabadiliko katika kazi ya CREB au utawala wa moja kwa moja wa NPY, kupungua kwa ulaji wa ethanol na tabia kama wasiwasi katika P rats na historia fupi ya kujitegemea (Pandey et al. 2005). NPY ya kutosha iliyosimamiwa kwenye kiini cha kati cha amygdala pia ilipungua kwa kiasi kikubwa kunywa pombe na panya hutegemea pombe lakini si kwa udhibiti wa njaa (Gilpin et al., 2008), kuthibitisha matokeo yaliyotajwa na uingizaji wa vector virusi-ikiwa ya NPY shughuli (Thorsell et al., 2007).

Wote Y₁ na Y₂ subtypes receptor ni kushiriki katika kunywa kupindukia kuhusishwa na utegemezi wa pombe. Y₁ kikwazo cha receptor panya show inaongeza matumizi ya pombe (Thiele et al., 2002). Kwa upande mwingine, Y₂ kikwazo cha receptor panya kunywa kiasi kidogo cha pombe (Thiele et al., 2004). Utafiti wa Pharmacological umethibitisha kwamba blockade ya Y₁ receptors huongeza ulaji wa ethanol katika panya ya C57BL / 6 high-drinking (Sparta et al., 2004) na blockade ya Y₂ receptors hupungua ulaji wa ethanol katika wanyama wa kutegemea (Rimondini et al., 2005) na katika wanyama wanaoitikia ethanol katika suluhisho la tamu (Thorsell et al., 2002). Y₁ panya ya kubisha na Y₁ wapinzani wanaonyesha wasifu wa wasiwasi, na Y₂ panya ya kubisha na Y₂ wapinzani wanaonyesha wasiwasi kama vile wasiwasi, na hivyo kutoa kiungo muhimu kati ya mfumo wa NPY, majibu kama ya wasiwasi, na ulaji wa pombe katika wanyama wa kutegemea (Valdez na Koob, 2004). Pamoja na kazi kubwa katika wanyama wa tegemezi, tafiti hizi zinaonyesha kwamba mfumo wa NPY unaweza kubadilisha athari yake juu ya kunywa wakati wa mpito kutoka kwa wasio na mteja kwenda kwenye kunywa kwa tegemezi.

Masomo haya yanasema kwamba mabadiliko yote ya kujitokeza na ya pombe katika shughuli za NPY katika amygdala yanaweza kuhusika sio tu katika kupatanisha majibu kama ya wasiwasi lakini pia katika athari za motisha za utegemezi wa ethanol. Nadharia moja ni kwamba shughuli iliyopungua ya NPY, sawa na shughuli za kuongezeka kwa CRF, zinaweza kutoa msingi wa kuchochea pombe uhuru wa utawala wakati wa uondoaji wa pombe au uhaba wa muda mrefu unaosababisha kunywa pombe (Heilig et al., 1994).

NPY imehusishwa na utegemezi wa madawa mengine ya unyanyasaji, lakini maandishi ya mbali hayakuwa ya kina. Matatizo ya heroin ya muda mrefu yaliongezeka kwa shughuli za neuron za NPY kupimwa na immunohistochemistry katika kiini cha thalamic paraventricular na kiini cha kitanda cha stria terminalis (D'Este et al., 2006). NPY iliyosimamiwa kwa uingilivu ilizuia ishara ya somatic ya kujiondoa kutoka morphine iliyosababishwa na mpinzani wa opioid naloxone, na mabadiliko haya ya tabia yalifuatana na kupungua kwa c-fos kujieleza katika coeruleus ya locus, kiini kando ya septal, periaqueductal kijivu, cingulate na frontal cortices, na kiini septohippocampal (Clausen et al., 2001). Analog za peptidi za NPY na NPY zilizosimamiwa kwa uingizaji wa damu zilipungua kwa kuondoa pembejeo za kulexone-precipitated katika panya (Woldbye et al., 1998).

3.2. Nociceptin (Orphanin FQ)

Nociceptin ni ligand endogenous kwa receptor ya nociceptin / orphanin FQ peptide (NOP) (iliyokubalika Umoja wa Kimataifa juu ya uteuzi wa Pharmacology; mpokeaji pia amejulikana kama mpokeaji opioid ya recepor au opioid receptor-kama-1, au ORL-1 receptor ) (Mollereau et al., 1994). Nociceptin ni polypeptide ya amino asidi ya 17 inayohusiana na peptide ya opioid dynorphin A (Reinscheid et al., 1995; Meunier et al., 1995). Nociceptin haina kumfunga kwa μ, δ, au κ receptors, na hakuna opioids inayojulikana imefungwa kwa mpokeaji wa NOP. Uchunguzi wa ramani ya ubongo umeonyesha kuwa usambazaji wa neuroanatomical wa nociceptin na receptor yake ni tofauti na ile ya peptidi nyingine za opioid na labda inawakilisha mizunguko ya muda mfupi ya makadirio (Neal et al., 1999) (Kielelezo 9). Uzito mkubwa zaidi wa nociceptin na receptor yake huweza kupatikana katika kamba, amygdala, kiini cha kitanda cha stalis terminalis, kamba ya mapendekezo ya kati, eneo la ventral, hypothalamus ya nyuma, nucleus accumbens, na maeneo mengi ya ubongo, ikiwa ni pamoja na locer coeruleus na raphe (Darland et al., 1998; Neal et al., 1999).

 

Kielelezo 9

Localizations na Projections ya Brain Antistress Systems-Nociceptin / Orphanin FQ

Vipindi vya kupiganaji vya NOP, wapinzani, na vikwazo vina madhara mengi ya kazi, ikiwa ni pamoja na kuzuia matatizo ya matatizo, ikiwa ni madhara ya wasiwasi na madawa ya kulevya (tazama Supplemental Data). Kwa mujibu wa jukumu la nociceptin katika majibu yanayohusiana na matatizo, mfumo wa nociceptin pia unaweza kupunguza utegemezi kupitia vitendo vya mifumo ya kihisia ya kihisia inayohusika katika majibu ya matatizo ya ubongo. Tiba ya intracerebroventricular na nociceptin (Ciccocioppo et al., 1999, 2004) au wapiganaji wa mapokezi ya NOP ya peptidi (Economidou et al., 2006) kwa kiasi kikubwa kupungua kwa matumizi ya ethanol katika panya msP. Madhara haya yalizuiwa na mpinzani wa nociceptin (Ciccocioppo et al., 2003). Hata hivyo, panya ya NOP ya kicheko iliyopitia kwenye C57BL / 6 background pia ilionyesha kupungua kwa matumizi ya ethanol katika mtihani wa uchaguzi wa chupa mbili (Sakoori na Murphy, 2008), na baadhi ya regimens ya uongozi wa NOP receptor agonist iliongezeka ulaji wa ethanol (Economidou et al., 2006).

Nociceptin kwa kiasi kikubwa kupunguza upungufu wa dhiki ya ethanol- (lakini si cocaine-) kutafuta tabia katika panya ya Wistar (Martin-Fardon et al., 2000) na kukamilisha-ikiwa reinstatement katika panya msP (Ciccocioppo et al., 2003). Aidha, uanzishaji wa receptor wa NOP ulizuiliwa na madawa ya kulevya ikiwa ni pamoja na upangilio wa ethanol- na morphine-ikiwa ulipendekezwa mahali panya (Kuzmin et al., 2003; Shoblock et al., 2005) na kuzuia tabia ya kurejesha tena katika mfano wa kunywa pombe katika panya ya msP (Kuzmin et al., 2007).

Kwa hivyo, uanzishaji wa mfumo wa nociceptin ulipungua madhara ya madawa ya unyanyasaji yaliyopimwa na upendeleo wa mahali, yaliyotokana na athari za antistress, imefungwa matumizi ya ethanol katika mstari uliochaguliwa kwa kibadala unaojulikana kuwa hypersensitive kwa wasiwasi, na kupungua kwa kurejesha kwa tabia ya kutafuta madawa ya kulevya. Kuchunguza jukumu la nociceptin katika kunywa-kunywa ikiwa ni pamoja na ujanibishaji wa tovuti yake ya utekelezaji kwa matokeo yake juu ya kunywa bado kwa ajili ya kazi ya baadaye.

6.1. Hitilafu ya Msaidizi wa Pembea-Msaidizi kama Mwezeshaji

Kama ilivyoelezwa hapo juu, madawa yote ya unyanyasaji hushirikisha mhimili wa HPA wakati wa upatikanaji wa kuchukua madawa ya kulevya na tena wakati wa uondoaji wa papo hapo kutoka kwa madawa ya kulevya, na CRF zote mbili na vasopressin katika kiini kinachojulikana cha udhibiti wa hypothalamus majibu haya. Hata hivyo, kama mzunguko wa kuchukua madawa ya kulevya na uondoaji unaendelea, majibu ya HPA ya mhimili inaonyesha uvumilivu, lakini kurudia kwa ubongo kwa viwango vya juu vya glucorticoids inaweza kuendelea kuwa na athari kubwa juu ya mifumo ya stress ya extrahypothalamic ya ubongo. Ushahidi mkubwa unaonyesha kwamba glucocorticoids "kuhamasisha" mfumo wa CRF katika amygdala (Imaki na al., 1991; Makino et al., 1994; Swanson na Simmons, 1989). Kwa hivyo, ushiriki wa mifumo ya matatizo ya ubongo inaweza kuchangia hali mbaya ya kihisia ambayo inatofautiana na muda kufuatia sindano moja ya madawa ya kulevya, lakini kwa utawala mara kwa mara wa madawa ya kulevya huongezeka kwa wakati (au hushindwa kurudi kwa msingi wa msingi wa homeostatic), kinyume chake kwa mhimili wa HPA, kuanzisha mfumo usiofaa wa kuimarisha (tazama pia sehemu ya "Allostasis na Addiction" chini). Kwa hivyo, mhimili wa HPA na glucocorticoids huhusishwa na upeo wa juu kwa uhalisi na uwezeshaji wa malipo katika matumizi ya madawa ya awali na pia inaweza kuhusishwa na mabadiliko ya uwezekano katika sehemu nyingi za neuraxis, hasa katika mifumo ya amygdala iliyopanuliwa ambapo huchangia kuhama kutoka homeostasis kwa pathophysiolojia inayohusishwa na matumizi mabaya ya madawa ya kulevya. Matokeo haya yanaonyesha kwamba uanzishaji wa sehemu ya HPA ya dhiki inaweza kuwa na jukumu muhimu katika kuwezesha malipo na ubongo wa mifumo ya neurochemical inayohusishwa na maendeleo ya kulevya.

6.2. Mchakato wa Upinzani / Kati ya-Mfumo wa Neuroadaptations

Kama ilivyoelezwa hapo juu, mchakato wa wapinzani, kati ya mifumo ya neuroadaptations (Meza 1) ni hypothesized kuhusisha uanzishaji wa mifumo ya neurotransmitter iliyoshirikishwa katika tathmini hii kama mifumo ya ubongo ya kusisitiza. Kwa hiyo, kuajiri mfumo wa CRF hutokea wakati wa maendeleo ya utegemezi wa madawa ya kulevya yote ambayo ina umuhimu wa motisha (Kielelezo 1B hapo juu), lakini ziada kati ya mfumo wa neuroadaptations zinazohusishwa na uondoaji motisha ni pamoja na kuanzishwa kwa mfumo dynorphin / κ opioid, norepinephrine ubongo mfumo wa mfumo, mfumo wa ziada wa vasopressin mfumo, na uwezekano wa mfumo wa orexin. Zaidi ya hayo, uanzishaji wa mifumo ya stress ya ubongo inaweza kuchangia tu hali mbaya ya kuhamasisha inayohusishwa na kujizuia kwa urahisi lakini pia inaweza kuchangia uwezekano wa wasiwasi wa kuzingatia wakati wa kujitenga kwa muda mrefu kwa wanadamu. Hata hivyo, mifumo ya antistress ya ubongo, kama NPY na nociceptin, pia inaweza kuathiriwa wakati wa maendeleo ya utegemezi, hivyo kuondoa mfumo wa kurejesha homeostasis (Koob na Le Moal, 2008). Matokeo haya yanaonyesha kuwa motisha kuendelea na matumizi ya madawa wakati wa utegemezi sio tu ni pamoja na mabadiliko katika kazi ya wasio na dhamana wanaohusishwa na athari za kuimarisha madawa ya kulevya wakati wa maendeleo ya utegemezi, kama vile dopamine, peptidi ya opioid, serotonin, na GABA, lakini pia kuajiri mifumo ya mkazo wa ubongo na / au uharibifu wa mifumo ya antistress ya ubongo (Koob na Le Moal, 2005).

Shirika la neuroanatomical kuunganisha hizi ubongo arousal-stress na antistress mifumo inaweza kuwa amygdala kupanuliwa. Kwa hivyo, amygdala iliyopanuliwa inaweza kuwakilisha substrate ya neuroanatomical kwa athari mbaya juu ya kazi ya malipo inayozalishwa na shida ambayo husaidia kuendesha utawala wa madawa ya kulevya (Koob na Le Moal, 2008) (Kielelezo 10). Amygdala iliyopanuliwa ina jukumu la kuunganisha mataifa ya kihisia kama vile kujieleza kwa majibu ya hofu yaliyowekwa katika hali ya kati ya amygdala (Phelps na Le Doux, 2005) na usindikaji wa maumivu ya kihisia (Neugebauer et al., 2004) (tazama hapo juu). Ushirikiano wa data kutoka kwa ugonjwa wa neurobiolojia ya kulevya na kutoka kwa neuroscience tabia ya tabia ya hofu na maumivu ya uhakika kwa substrate tajiri kwa ajili ya ushirikiano wa uchochezi wa kihisia kuhusiana na msukumo wa kuendelea-stress (Pfaff, 2006) na hutoa ufahamu si tu katika utaratibu wa dysregulation kihisia katika madawa ya kulevya lakini pia katika utaratibu wa hisia wenyewe.

Maendeleo ya hali ya kihisia ya kihisia ambayo inasababisha kuimarishwa kwa madhara ya kulevya ni hypothesized kuhusisha plastiki ya muda mrefu, inayoendelea katika shughuli za mzunguko wa neural kupatanisha mifumo ya motisha inayotokana na kuajiriwa kwa mifumo ya antireward inayoendesha mataifa ya aversive. Ya uondoaji / hasi huathiri hatua iliyoelezwa hapo juu ina mambo muhimu ya motisha, kama vile kuumiza sugu, maumivu ya kihisia, malaise, dysphoria, alexithymia, na kupoteza motisha kwa ajili ya malipo ya asili, na inajulikana kwa wanyama kwa kuongezeka kwa vizuizi vya malipo wakati wa kujiondoa madawa ya kulevya yote makubwa. Antireward ni dhana kulingana na dhana kwamba mifumo ya ubongo ikopo ili kupunguza kikomo (Koob na Le Moal, 1997, 2005, 2008). Kama kutegemeana na uondoaji kuendeleza, mifumo ya ubongo ya ubongo kama CRF, norepinephrine, dynorphin, vasopressin, na uwezekano wa orexini hutumiwa kuajiriwa kuzalisha matatizo kama vile hali ya aversive (Koob na Le Moal, 2001; Nestler, 2005; Aston-Jones et al., 1999) (Kielelezo 10). Thesis ya sasa pia inasema kuwa mifumo ya antistress, kama vile NPY na orexin ambayo huenda ikawa na majibu ya dhiki, pia inaweza kuathiriwa. Wakati huo huo, kupungua kwa kazi ya malipo hutokea ndani ya mizunguko ya motisha ya amygdala iliyopanuliwa kwa nguvu ya kimataifa (Kielelezo 10). Mchanganyiko wa kupungua kwa kazi ya neurotransmitter ya malipo, uajiri wa mifumo ya antireward, na mifumo ya antistress iliyoathiriwa hutoa chanzo kikubwa cha kuimarisha hasi ambayo inachangia tabia ya kulazimisha madawa ya kulevya na kulevya.

6.3. Stress Systems katika Relapse

Ingawa chini ya maendeleo isipokuwa katika masomo na CRF na norepinephrin, mifumo ya ubongo ya ubongo pia inaweza kuchangia tatizo kubwa la kulevya kwa madawa ya kulevya ya kurudia tena, ambapo walezi hurudi kwa madawa ya kulevya kwa muda mrefu baada ya kujiondoa kwa kasi. Ya wasiwasi / kutarajia (tamaa) hujumuisha michakato miwili: kukataa kwa muda mrefu na kurudia kwa matatizo. Katika wanyama, kujizuia kwa muda mrefu kunaweza kuhusisha kuongezeka kwa unyevu kwa mkazo au kuongezeka kwa madawa ya kulevya kwa muda mrefu baada ya uondoaji wa papo hapo, wote ambao umeonekana katika masomo ya pombe (Valdez na Koob, 2004). Kutumia CRF kama mfano katika kujiondoa kwa muda mrefu, CRF inadhibitishwa ili kuchangia hali ya kihisia hasi ya kihisia ambayo inatoa msingi wa kutafuta madawa ya kulevya (Valdez et al., 2002; Valdez na Koob, 2004).

Urejeshaji wa kisaikolojia ni thabiti na umeunganishwa na vipengele tofauti vya mifumo hiyo ya stress ya ubongo inayohusishwa na utegemezi wa madawa ya kulevya, kama ilivyoelezwa hapo juu (kwa ajili ya ukaguzi, ona Shaham et al., 2000, 2003). Katika kurejeshwa kwa sababu ya mkazo, mifumo ya CRF kwenye kiini cha kitanda cha terminalis ya stria imeanzishwa wakati wasiwasi wa papo hapo husababisha kupungua tena (Shaham et al., 2003). Wanamgambo wa CRF kuzuia mkazo-ikiwa ni urejeshaji wa cocaine, pombe, na opioid binafsi utawala (Erb et al., 1998; Liu na Weiss, 2002; Shaham et al., 1998; Zislis et al., 2007). Hata hivyo, kuimarishwa kwa mkazo hutokea bila kujitegemea kwa mshikamano wa dhiki ya HPA (Erb et al., 1998; Le et al., 2000; Shaham et al., 1997). Mifumo mingine ya ugumu wa ubongo inayohusishwa na urejeshaji ikiwa ni pamoja na norepinephrine, orexin, vasopressin, na nociceptin (tazama hapo juu). Hivyo, mifumo ya matatizo ya ubongo inaweza kuathiri wote uondoaji / hasi huathiri hatua na wasiwasi / kutarajia hatua ya mzunguko wa madawa ya kulevya, ingawa kwa kushirikiana vipengele tofauti vya mfumo wa kihisia wa amygdala (kiini cha kati cha amygdala dhidi ya kitanda cha kitanda cha stalis terminalis; angalia hapo juu), na uharibifu ambao una hali mbaya ya kihisia ya utegemezi wa madawa huendelea wakati wa muda mrefu kujizuia kuweka tone kwa uwezekano wa "kutamani" kwa kuanzishwa kwa madawa ya kulevya, ya cue- na stress-reinstatement sasa inaendeshwa na hypofunctioning, na uwezekano wa upya, mfumo wa prefrontal (Volkow na Fowler, 2000).

6.4. Allostasis na kulevya

Mfumo wa jumla wa dhana katika tathmini hii ni kwamba utegemezi wa madawa ya kulevya unawakilisha mapumziko na utaratibu wa udhibiti wa ubongo wa homeostatic ambao hudhibiti hali ya kihisia ya wanyama. Hata hivyo, asili ya ushiriki wa matatizo ya ubongo na mifumo ya antistress zinazozalishwa na mara kwa mara kujitegemea utawala wa madawa ya kulevya inasema kuwa mtazamo wa kulevya kwa madawa ya kulevya unaoonyesha kuvunja rahisi na homeostasis haitoshi kueleza mambo kadhaa muhimu ya kulevya. Madawa ya kulevya, sawa na matatizo mengine ya muda mrefu ya kisaikolojia, kama vile shinikizo la damu, hudhuru kwa muda, inakabiliwa na ushawishi mkubwa wa mazingira (mfano, wasiwasi wa nje), na huacha majani ya neural yaliyobaki ambayo inaruhusu "utabiri" wa haraka hata miezi na miaka detoxification na kujizuia. Tabia hizi za kulevya kwa madawa ya kulevya zimesababisha upyaji wa madawa ya kulevya kama zaidi ya uharibifu wa homeostatic wa kazi ya kihisia lakini badala ya kuvunja nguvu na homeostasis ya mifumo hii, inayoitwa allostasis.

Allostasis inafafanuliwa kama "utulivu kwa njia ya mabadiliko" na ni tofauti na homeostasis kwa sababu chakula cha mbele, badala ya maoni mabaya, taratibu zinafikiriwa kushiriki (Sterling na Eyer, 1988). Hata hivyo, hakika uwezo huu wa kuhamasisha rasilimali haraka na kutumia utaratibu wa kulisha husababisha hali ya allostatic ikiwa mifumo haina muda wa kutosha ili upya tena homeostasis. An hali ya allostatic inaweza kuelezwa kama hali ya kupotoka kwa muda mrefu wa mfumo wa udhibiti kutoka kwa kiwango cha kawaida cha kazi (homeostatic).

Mifumo ya mkazo wa ubongo hujibu kwa haraka kwa changamoto zinazozamiwa kwa homeostasis lakini ni polepole kufanya kazi au hazifungi kwa urahisi mara moja tu (Koob, 1999). Kwa hiyo, utaratibu wa kisaikolojia ambao unaruhusu majibu ya haraka na endelevu ya changamoto ya mazingira inakuwa injini ya ugonjwa kama muda wa kutosha au rasilimali hazipatikani kuzima majibu. Hivyo, uingiliano kati ya CRF na norepinephrine katika ubongo na basal forebrain, uingiliano kati ya orexin na CRF katika hypothalamus na basbrain ya msingi, na ushirikiano kati ya CRF na vasopressin na / au orexin inaweza kusababisha hali mbaya ya kihisia ya kihisia (Koob, 1999). Mfumo sawa wa allostatic unaweza kuwa hypothesized kushiriki katika kuendesha ugonjwa wa kuhusishwa na matatizo ya ubongo na mifumo ya antistress katika kulevya (Koob na Le Moal, 2001). Changamoto zilizopigwa (kwa mfano, pamoja na madawa ya kulevya) husababisha majaribio ya ubongo kupitia mabadiliko ya Masi, seli, na neurocircuitry kudumisha utulivu, lakini kwa gharama. Kwa mfumo wa kulevya wa madawa ya kulevya uliofanywa hapa, upungufu wa mabaki kutoka kwa kanuni ya kawaida ya malipo ya ubongo huitwa a hali ya allostatic. Hali hii inawakilisha mchanganyiko wa muda mrefu wa hatua ya kuweka malipo ambayo hutolewa na mabadiliko mengi ya neurobiological, ikiwa ni pamoja na kupungua kwa kazi za mzunguko wa malipo, kupoteza udhibiti wa mtendaji, na kuwezesha vyama vya kujibu, lakini pia kuajiri mifumo ya matatizo ya ubongo na kuathiriana na mifumo ya antistress ya ubongo. Madhara haya yote huchangia kwa kulazimishwa kwa kutafuta madawa ya kulevya na madawa ya kulevya inayojulikana kama kulevya (Koob na Le Moal, 2008).

Kazi hii iliungwa mkono na Fedha za Taifa za Taasisi za Afya kutoka Taasisi ya Taifa ya Unywaji wa Madawa ya kulevya, Taasisi ya Taifa ya Unywaji wa Pombe na Ulevi, na Taasisi ya Taifa ya Ugonjwa wa Kisukari na Ugonjwa wa Ugonjwa wa Digestive na Kido, na fedha binafsi kutoka Kituo cha Pearson cha Ulevi na Udhavivu Utafiti. Mwandishi angependa kumshukuru Michael Arends na Mellany Santos kwa msaada wao na maandalizi ya mantiki, Janet Mkunga kwa msaada wake muhimu kwa takwimu, Dk. Charles Neal kwa kazi yake juu ya usambazaji wa neuroanatomical wa nociceptin (Neal et al., 1999) na kwa msaada wake Kielelezo 9, na Dr Michel Le Moal kwa majadiliano na mfumo wa dhana. Mwandishi pia angependa kuwashukuru watu wanaofuata kwa maoni muhimu na majadiliano juu ya maandishi: Dr Heather Richardson, Dk. Scott Edwards, Daktari Dong Ji, Dk. Kaushik Misra, Dk. Laura Orio, Dk Nick Gilpin, Dr Olivier George, Dk. Marisa Roberto, Dr. Sunmee Wee, na Dr Benjamin Boutrel. Hii ni namba ya uchapishaji 19397 kutoka Taasisi ya Utafiti ya Scripps.

DATA YA MAFUNZO

Takwimu za ziada zinaweza kupatikana na makala hii mtandaoni http://www.neuron.org/cgi/content/full/59/1/11/DC1/.

1. Adrian TE, Allen JM, Bloom SR, Ghatei MA, Rossor MN, Roberts GW, Crow TJ, Tatemoto K, Polak JM. Neuropeptide Y usambazaji katika ubongo wa binadamu. Hali. 1983; 306: 584-586. [PubMed]
2. Ahmed SH, Koob GF. Uhamiaji kutoka kwa wastani wa ulaji wa madawa ya kulevya: mabadiliko katika hatua ya kuweka hedonic. Sayansi. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
3. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Kuongezeka kwa kuendelea katika msukumo wa kuchukua heroin katika panya na historia ya kuenea kwa madawa ya kulevya. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 413-421. [PubMed]
4. Chama cha Kisaikolojia cha Marekani. Mwongozo wa Utambuzi na Takwimu wa Matatizo ya Kisaikolojia. 4. Washington, DC: Press ya Marekani ya Psychiatric; 1994.
5. Anton B, Fein J, Kwa T, Li X, Silberstein L, Evans CJ. Ujanibishaji wa Immunohistochemical wa ORL-1 katika mfumo mkuu wa neva wa panya. J Comp Neurol. 1996; 368: 229-251. [PubMed]
6. Aston-Jones G, Delfs JM, Druhan J, Zhu Y. Kiini cha kitanda cha terminalis ya stria: Tovuti ya lengo kwa vitendo vya noradrenergic katika uondoaji wa opiate. Katika: McGinty JF, mhariri. Kuendelea na Striatum ya Ventral hadi Amygdala Iliyoongezwa: Matokeo ya Neuropsychiatry na Drug Abuse (kichwa cha mfululizo: Annals ya New York Academy of Sciences, vol. 877) New York: Chuo Kikuu cha New York; 1999. pp. 486-498. [PubMed]
7. Badia-Mzee NE, Stewart RB, Powrozek TA, Roy KF, Murphy JM, Li TK. Athari ya neuropeptide Y (NPY) juu ya ulaji wa mdomo wa ethanol katika Wistar, pombe-kupendelea (P), na -inapendekeza panya (NP). Kliniki ya Pombe ya Exp. 2001; 25: 386-390. [PubMed]
8. Badia-Mzee NE, Stewart RB, Powrozek TA, Murphy JM, Li TK. Athari ya neuropeptidi Y juu ya sucrose na ulaji wa ethanol na tabia kama wasiwasi katika kunywa pombe ya juu (HAD) na pombe chini ya kunywa pombe (LAD). Kliniki ya Pombe ya Exp. 2003; 27: 894-899. [PubMed]
9. Baldo BA, Daniel RA, Berridge CW, Kelley AE. Usambazaji wa ugawaji wa orexin / hypocretin- na dopamini-β-hydroxylase nyuzi isiyo na uwezo katika maeneo ya ubongo wa panya yanayopinga kuamka, msukumo, na dhiki. J Comp Neurol. 2003; 464: 220-237. [PubMed]
10. Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. Mgongano wa CRF inachukua majibu ya "anxiogenic" kwa uondoaji wa ethanol kwenye panya. Psychopharmacology (Berl) 1991; 103: 227-232. [PubMed]
11. Bale TL, Vale WW. CRF na CRF receptors: jukumu la ujibu wa dhiki na tabia nyingine. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004; 44: 525-557. [PubMed]
12. Basso AM, Spina M, Rivier J, Vale W, Koob GF. Mgongano wa sababu ya Corticotropin huzuia athari ya "anxiogenic-like" katika dhana ya kujitetea ya kujitetea lakini si katika mlolongo wa juu unaofuatia baada ya cocaine ya muda mrefu katika panya. Psychopharmacology (Berl) 1999; 145: 21-30. [PubMed]
13. Mwandishi wa Beardsley, Howard JL, Shelton KL, Carroll FI. Madhara tofauti ya mpinzani wa ripoti ya kope opioid receptor riwaya, JDTic, juu ya kurejeshwa kwa kutafuta cocaine ikiwa ni pamoja na shinikizo la shinikizo la vs cocaine primes na madhara yake ya kupambana na uchochezi katika panya. Psychopharmacology (Berl) 2005; 183: 118-126. [PubMed]
14. Bernard JF, Besson JM. Spino (trigemino) pontoamygdaloid njia: ushahidi electrophysiological kwa ushiriki katika michakato ya maumivu. J Neurophysiol. 1990; 63: 473-490. [PubMed]
15. Blomeyer D, Treutlein J, Esser G, Schmidt MH, Schumann G, Laucht M. Kuingiliana kati ya jeni la CRHR1 na matukio ya maisha yenye shida hutabiri matumizi ya pombe nzito ya vijana. Biol Psychiatry. 2008; 63: 146-151. [PubMed]
16. Boutrel B, Kenny PJ, Specio SE, Martin-Fardon R, Markou A, Koob GF, de Leaa L. Wajibu wa hypocretin katika kukabiliana na upungufu wa mkazo wa tabia ya kutafuta cocaine. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102: 19168-19173. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
17. Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ, Navarro M. Kabla ya uondoaji wa ethanol nyingi huongeza hali ya wasiwasi-kama ya wasiwasi: uharibifu wa CRF₁- na wapinzani wa benzodiazepine-receptor na 5-HT_1a-upokeaji wa agonist. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 1662-1669. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
18. Bruijnzeel AW, MS Gold. Jukumu la peptidi-kama hupunguza peptidi kama sababu ya ugonjwa wa cannabis, nikotini, na utegemezi wa pombe. Ubongo Res Brain Res Rev. 2005; 49: 505-528. [PubMed]
19. Bruijnzeel AW, Marcinkiewcz C, Isaac S, Booth MM, Dennis DM, Dhahabu MS. Madhara ya buprenorphine juu ya uondoaji wa fentanyl katika panya. Psychopharmacology (Berl) 2007; 191: 931-941. [PubMed]
20. Burchfield S. Jibu la mkazo: mtazamo mpya. Psychosom Med. 1979; 41: 661-672. [PubMed]
21. Caille S, Espejo EF, JP ya Jenerali, Cador M, Koob GF, Stinus L. Jumla ya lesion ya neurochemical ya neurons ya noradrenergic ya coeruleus ya locus haibadili ilaxone-precipitated au opiate kujiondoa uondoaji wala haiathiri uwezo wa clonidine kurejesha uondoaji opiate . J Pharmacol Exp Ther. 1999; 290: 881-892. [PubMed]
22. Cappendijk SL, Hurd YL, Nylander I, van Ree JM, Terenius L. A heroin-, lakini sio ya kutarajia ya cocaine, kujitegemea utawala hupunguza mabadiliko ya peptidi za ubongo. Eur J Pharmacol. 1999; 365: 175-182. [PubMed]
23. Celerier E, Laulin JP, JB Corcuff, Le Moal M, Simonnet G. Kuimarisha maendeleo ya hyperalgesia iliyochelewa kutokana na utawala wa heroin mara kwa mara: mchakato wa kuhamasisha. J Neurosci. 2001; 21: 4074-4080. [PubMed]
24. Chavkin C, James IF, Goldstein A. Dynorphin ni ligand endogenous ya receptor κ opioid. Sayansi. 1982; 215: 413-415. [PubMed]
25. Ciccocioppo R, Panocka I, Polidori C, Regoli D, Massi M. Athari ya nociceptin kwenye ulaji wa pombe katika pombe-kupendelea panya. Psychopharmacology (Berl) 1999; 141: 220-224. [PubMed]
26. Ciccocioppo R, Economidou D, Fedeli A, Massi M. Mfumo wa mapokezi ya nciceptin / orphanin FQ / NOP kama lengo la matibabu ya matumizi mabaya ya pombe: mapitio ya kazi ya hivi karibuni katika pombe-kupendelea panya. Physiol Behav. 2003; 79: 121-128. [PubMed]
27. Ciccocioppo R, Economidou D, Fedeli A, Angeletti S, Weiss F, Heilig M, Massi M. Uzuiaji wa utawala binafsi wa ethanol na urekebishajiji wa tabia ya kutafuta pombe na antiopioid peptide nociceptin / orphanin FQ katika pombe-kupendelea panya. Psychopharmacology (Berl) 2004; 172: 170-178. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
28. Clausen TR, Moller M, Woldbye DP. Athari ya kuzuia neuropeptidi Y juu ya uondoaji wa morphine inafanyika na kupunguzwa kwa c-fos kujieleza katika maeneo maalum ya ubongo. J Neurosci Res. 2001; 64: 410-417. [PubMed]
29. Contarino A, Papaleo F. Njia ya corticotropin-ikitoa sababu ya receptor-1 njia inakabiliana na hali mbaya za uondoaji wa opiate. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102: 18649-18654. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
30. Darland T, Heinricher MM, Grand DK. Orphanin FQ / nociceptin: jukumu la maumivu na analgesia, lakini mengi zaidi. Mwelekeo wa Neurosci. 1998; 21: 215-221. [PubMed]
31. Dawais JB, Roberts DC, McGinty JF. Usimamizi wa kibinafsi wa Cocaine huongeza preprodynorphin, lakini si c-fos, mRNA katika striatum ya panya. Neuroreport. 1993; 4: 543-546. [PubMed]
32. Davis M, Rainnie D, Cassell M. Neurotransmission katika panya amygdala kuhusiana na hofu na wasiwasi. Mwelekeo wa Neurosci. 1994; 17: 208-214. [PubMed]
33. Siku HE, Curran EJ, Watson SJ, Jr, Akil H. Watu wanaojitokeza kwa njia ya neurochemical katika kiini cha katikati ya panya ya amygdala na kiini cha kitanda cha stalis terminalis: ushahidi wa kuanzishwa kwao kwa interleukin-1β J Comp Neurol. 1999; 413: 113-128. [PubMed]
34. de Vries GJ, Miller MA. Anatomy na kazi ya mifumo ya vasopressin ya ziada ya vimelea katika ubongo. Katika: Mjini IJA, Burbach JPH, wa Wied D, wahariri. Maendeleo katika Ubongo Vasopressin (kichwa cha mfululizo: Maendeleo ya Utafiti wa Ubongo, voltage 119) New York: Elsevier; 1998. pp. 3-20. [PubMed]
35. Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenaline katika forebrain ventral ni muhimu kwa opiate uondoaji-ikiwa inversion. Hali. 2000; 403: 430-434. [PubMed]
36. D'Este L, Casini A, Pontieri FE, Renda TG. Mabadiliko katika mifumo ya neuropeptide FF na NPY immunohistochemical katika ubongo wa panya chini ya matibabu ya heroin. Resin ya ubongo. 2006; 1083: 151-158. [PubMed]
37. Dumont EC, Williams JT. Noradrenaline husababisha GABA_A uzuiaji wa kitanda cha kitanda cha stria terminalis neurons kinachoelezea eneo la kijiji. J Neurosci. 2004; 24: 8198-8204. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
38. Economidou D, Fedeli A, Martin-Fardon R, Weiss F, Massi M, Ciccocioppo R. Athari ya nociceptin riwaya / orphanin FQ-NOP receptor ligands juu ya kunywa ethanol katika pombe-kupendelea panya msP. Peptides. 2006; 27: 3299-3306. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
39. Edwards S, Graham DL, Bachtell RK, Mwenyewe DW. Uvumilivu maalum wa kikoa kwa cocaine-iliyosimamiwa cAMP-tegemezi protini phosphorylation kufuatia sugu binafsi utawala. Eur J Neurosci. 2007; 25: 2201-2213. [PubMed]
40. Egli RE, Kash TL, Choo K, Savchenko V, Matthews RT, Blakely RD, DG Winder. Norepinephrine inachukua maambukizi ya glutamatergic kwenye kiini cha kitanda cha terminalis ya stria. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 657-668. [PubMed]
41. Erb S, Stewart J. Jukumu kwa kiini cha kitanda cha terminalis ya stria, lakini si amygdala, katika madhara ya sababu ya corticotropin-kutolewa kwenye uhamisho wa kisaikolojia wa kutafuta cocaine. J Neurosci. 1999; 19: RC35. [PubMed]
42. Erb S, Shaham Y, Stewart J. Jukumu la sababu ya corticotropin-kutolewa na corticosterone katika ugonjwa wa stress na cocaine-ikiwa husababishwa na cocaine kutafuta panya. J Neurosci. 1998; 18: 5529-5536. [PubMed]
43. Erb S, Hitchcott PK, Rajabi H, Mueller D, Shaham Y, Stewart J. α₂ Aconists receptor agonists kuzuia stress-ikiwa reinstatement ya cocaine kutafuta. Neuropsychopharmacology. 2000; 23: 138-150. [PubMed]
44. Erb S, Salmaso N, Rodaros D, Stewart J. Jukumu la njia ya CRF kutoka kiini cha kati cha amygdala hadi kiini cha kitanda cha terminalis ya stria katika ukandamizaji wa cocaine ambao hutafuta matatizo kwa panya. Psychopharmacology (Berl) 2001; 158: 360-365. [PubMed]
45. Fahlke C, Hård E, Hansen S. Kuwezesha matumizi ya ethanol na infusions ya intracerebroventricular ya corticosterone. Psychopharmacology (Berl) 1996; 127: 133-139. [PubMed]
46. Fallon JH, Leslie FM. Usambazaji wa dynorphin na pekee ya enkephalin katika ubongo wa panya. J Comp Neurol. 1986; 249: 293-336. [PubMed]
47. Futa MI, Bustos G, Gysling K. Noradrenaline inhibitisha kutolewa kwa glutamate katika kiini cha kitanda cha panya cha stalis terminalis: katika vivo microdialysis. J Neurosci Res. 1999; 55: 311-320. [PubMed]
48. Fu Y, Matta SG, Brower VG, Sharp BM. Norepinephrine secretion katika kiini hypothalamic paraventricular ya panya wakati upatikanaji wa ukomo wa Nikotini binafsi kuendeshwa: katika vivo utafiti microdialysis. J Neurosci. 2001; 21: 8979-8989. [PubMed]
49. Fu Y, Matta SG, Kane VB, Sharp BM. Norepinephrine kutolewa katika amygdala ya panya wakati wa muda mrefu sukari binafsi utawala: katika vivo utafiti microdialysis. Neuropharmacology. 2003; 45: 514-523. [PubMed]
50. Fuentealba JA, Forray MI, Gysling K. Chini ya matibabu ya morphine na uondoaji kuongezeka kwa viwango vya ziada ya norepinephrine katika kiini cha panya kitanda cha terminalis ya stria. J Neurochem. 2000; 75: 741-748. [PubMed]
51. Funk CK, Koob GF. CRF₂ agonist inasimamiwa ndani ya kiini cha kati cha amygdala hupunguza uongozi wa ethanol katika panya za kutegemea ethanol. Resin ya ubongo. 2007; 1155: 172-178. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
52. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Sababu ya kutolewa kwa Corticotropin ndani ya kiini cha kati cha amygdala hupatanisha ubinafsi wa utawala wa ethanol katika uondoaji, panya hutegemea ethanol. J Neurosci. 2006; 26: 11324-11332. [PubMed]
53. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Vidokezo vya Corticotropin sababu ya wapiganaji wa 1 huchagua udhibiti binafsi wa ethanol katika panya za kutegemea ethanol. Biol Psychiatry. 2007; 61: 78-86. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
54. Gehlert DR, Cippitelli A, Thorsell A, Le AD, Hipskind PA, Hamdouchi C, Lu J, Hembre EJ, Cramer J, Song M, et al. 3- (4-Chloro-2-morpholin-4-yl-thiazol-5-yl) -8- (1-ethylpropyl) -2,6-dimethyl-imidazo [1,2-b] pyridazine: riwaya-mpangilio wa ubongo, kupatikana kwa kinga ya corticotropin-releasing factor receptor 1 antagonist na ufanisi katika mifano ya wanyama ya ulevi. J Neurosci. 2007; 27: 2718-2726. [PubMed]
55. George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF. CRF-CRF₁ mfumo wa uanzishaji unahusisha ongezeko la kuondoa-kuongezeka kwa utawala wa kibinadamu katika nicotini-tegemezi-panya. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104: 17198-17203. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
56. Gilpin NW, Stewart RB, Murphy JM, Li TK, Badia-Mzee NE. Neuropeptide Y inapunguza ulaji wa mdomo wa ethanol katika pombe-kupendelea (P) panya baada ya kipindi cha kumwagika kwa ethanol. Kliniki ya Pombe ya Exp. 2003; 27: 787-794. [PubMed]
57. Gilpin NW, Misra K, Koob GF. Neuropeptide Y katika kiini cha kati cha amygdala huzuia kupunguzwa kwa sababu ya kunywa pombe. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 90: 475-480. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
58. Waendaji NE. Jukumu la neuroendocrine katika kuimarisha cocaine. Psychoneuroendocrinology. 1997; 22: 237-259. [PubMed]
59. Waendaji NE. Matatizo ya kulevya na ya kokaini. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 301: 785-789. [PubMed]
60. Dhahabu MS, Pottash AL, Sweeney DR, Davies RK, Kleber HD. Clonidine hupunguza wasiwasi unaohusiana na uondoaji wa opiate: uwezekano wa mwingiliano wa opiate noradrenergic katika wasiwasi na hofu. Vitendo vya Pombe vya Chini Matumizi mabaya. 1980; 1: 239-246. [PubMed]
61. Greenwood-Van Meerveld B, Gibson M, Gunter W, Shepard J, Foreman R, Myers D. Stereotaxic utoaji wa corticosterone kwa amygdala hupunguza ukali wa koloni katika panya. Resin ya ubongo. 2001; 893: 135-142. [PubMed]
62. Greenwell TN, Walker BM, Cottone P, Zorrilla EP, Koob GF. Α₁ adrenergic receptor mpinzani prazosin inapunguza heroin binafsi utawala katika panya na kupanuliwa upatikanaji wa utawala heroin. Pharmacol Biochem Behav. 2008 katika vyombo vya habari. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
63. Gulya K, Dave JR, Hoffman PL. Kumeza ethanol ya muda mrefu hupungua vasopressin mRNA katika hypothalamic na extrahypothalamic nuclei ya ubongo wa panya. Resin ya ubongo. 1991; 557: 129-135. [PubMed]
64. Hansson AC, Cippitelli A, Sommer WH, Fedeli A, Bjork K, Soverchia L, Terasmaa A, Massi M, Heilig M, Ciccocioppo R. Tofauti katika eneo la panya la Crhr1 na uelewa wa kurudi kwenye pombe linalotokana na matatizo ya mazingira. Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103: 15236-15241. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
65. Harris GC, wapinzani wa Aston-Jones G. Beta-adrenergic wanakataza uondoaji wa wasiwasi katika panya ya cocaine-na morte inayotegemea. Psychopharmacology (Berl) 1993; 113: 131-136. [PubMed]
66. Harris GC, Aston-Jones G. Arousal na malipo: dichotomy katika orexin kazi. Mwelekeo wa Neurosci. 2006; 29: 571-577. [PubMed]
67. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Jukumu la neurons ya orexin ya hypothalamic katika kutafuta kutafuta. Hali. 2005; 437: 556-559. [PubMed]
68. Hebb DO. Shirika la Tabia: Nadharia ya Neuropsychological. New York: Wiley; 1949.
69. Heilig M. mfumo wa NPY katika dhiki, wasiwasi na unyogovu. Neuropeptides. 2004; 38: 213-224. [PubMed]
70. Heilig M, Thorsell A. Brain neuropeptide Y (NPY) katika dhiki na utegemezi wa pombe. Rev Neurosci. 2002; 13: 85-94. [PubMed]
71. Heilig M, Koob GF, Ekman R, Britton KT. Sababu ya Corticotropin-kutolewa na neuropeptide Y: jukumu katika ushirikiano wa kihisia. Mwelekeo wa Neurosci. 1994; 17: 80-85. [PubMed]
72. Heimer L, Alheid G. Piecing pamoja puzzle ya basal forebrain anatomy. Kwenye: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I, wahariri. Msingi Forebrain: Anatomy to Function (kichwa cha mfululizo: Maendeleo katika Dawa na Biolojia ya Jaribio, vol. 295) New York: Press Plenum; 1991. pp. 1-42. [PubMed]
73. Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. Ukandamizaji wa sababu ya corticotropin-kutolewa katika amygdala huzuia matokeo mabaya ya kufuta morphine. Behav Pharmacol. 1995; 6: 74-80. [PubMed]
74. Hennessy JW, Levine S. Stress, arousal, na mfumo wa pituitary-adrenal: hypothesis ya psychoendocrine. Katika: Sprague JM, Epstein AN, wahariri. Maendeleo katika Psychobiology na Psychology ya Physiological. 8. New York: Press Academic; 1979. pp. 133-178.
75. Himmelsbach CK. Mafunzo juu ya uhusiano wa madawa ya kulevya kwa mfumo wa neva wa uhuru: matokeo ya vipimo vya baridi pressor. J Pharmacol Exp Ther. 1941; 73: 91-98.
76. Holter SM, Henniger MS, Lipkowski AW, Spanagel R. Kappa-opioid receptors na kurudia-kama kunywa katika panya ya muda mrefu ethanol-uzoefu. Psychopharmacology (Berl) 2000; 153: 93-102. [PubMed]
77. Huber D, Veinante P, Stoop R. Vasopressin na oktotocin huwavutia watu tofauti sana katikati ya amygdala. Sayansi. 2005; 308: 245-248. [PubMed]
78. Imaki T, Nahan JL, Rivier C, Sawchenko PE, Vale W. Udhibiti tofauti wa corticotropin-ikitoa factor mRNA katika maeneo ya ubongo wa panya na glucocorticoids na dhiki. J Neurosci. 1991; 11: 585-599. [PubMed]
79. Isoardi NA, Bertotto ME, ID ya Martijena, Molina VA, Carrer HF. Ukosefu wa kuzuia maoni juu ya amygdala ya msingi ya panya ifuatayo shida au kuondolewa kwa dawa za sedative-hypnotic. Eur J Neurosci. 2007; 26: 1036-1044. [PubMed]
80. Kash TL, Winder DG. Neuropeptide Y na corticotropin-kutolewa sababu bi-directionally modulate inhibitory maambukizi synaptic katika kiini kitanda cha terminalis stria. Neuropharmacology. 2006; 51: 1013-1022. [PubMed]
81. Khachaturian H, Lewis ME, Schafer MKH, Watson SJ. Anatomy ya mifumo ya opioid ya CNS. Mwelekeo wa Neurosci. 1985; 8: 111-119.
82. Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. Uongezekaji wa methamphetamine binafsi utawala katika panya: kazi ya athari-athari. Psychopharmacology (Berl) 2006; 186: 48-53. [PubMed]
83. DJ Knapp, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR. SB242084, flumazenil, na CRA1000 kuzuia ethanol kujiondoa-ikiwa wasiwasi katika panya. Pombe. 2004; 32: 101-111. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
84. Koob GF. Sababu ya kutolewa kwa Corticotropin, norepinephrine na dhiki. Biol Psychiatry. 1999; 46: 1167-1180. [PubMed]
85. Koob GF. Maoni ya kimapenzi ya motisha: maana ya psychopathology. Katika: Bevins RA, Bardo MT, wahariri. Sababu za kuhamasisha katika Etiology ya Drug Abuse (kichwa cha mfululizo: Nebraska Mkutano juu ya Motivation, voltage 50) Lincoln NE: Chuo Kikuu cha Nebraska Press; 2004. pp. 1-18.
86. Koob GF, Bloom FE. Mfumo wa seli na Masi ya utegemezi wa madawa ya kulevya. Sayansi. 1988; 242: 715-723. [PubMed]
87. Koob GF, Le Moal M. Madawa ya kulevya: hedonic homeostatic dysregulation. Sayansi. 1997; 278: 52-58. [PubMed]
88. Koob GF, Le Moal M. Madawa ya kulevya, uharibifu wa malipo, na allostasis. Neuropsychopharmacology. 2001; 24: 97-129. [PubMed]
89. Koob GF, Le Moal M. Uvutaji wa malipo ya neurocircuitry na "upande wa giza" wa madawa ya kulevya. Nat Neurosci. 2005; 8: 1442-1444. [PubMed]
90. Koob GF, Le Moal M. Neurobiolojia ya Kulevya. London: Press Academic; 2006.
91. Koob GF, Kreek MJ. Mkazo, dysregulation ya njia ya malipo ya madawa ya kulevya, na mabadiliko ya utegemezi wa madawa ya kulevya. Am J Psychiatry. 2007; 164: 1149-1159. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
92. Koob GF, Le Moal M. Madawa na mfumo wa antireward wa ubongo. Annu Rev Psychol. 2008; 59: 29-53. [PubMed]
93. Kovacs KM, Szakall I, O'Brien D, Wang R, Vinod KY, Saito M, Simonin F, Kieffer BL, Vadasz C. Ilipungua mdomo binafsi uongozi wa pombe katika panya ya kipeni ya receptor ya opioid. Kliniki ya Pombe ya Exp. 2005; 29: 730-738. [PubMed]
94. Kreek MJ, Koob GF. Utegemezi wa madawa ya kulevya: Mkazo na dysregulation ya pathways ya njia ya ubongo. Dawa ya Dawa Inategemea. 1998; 51: 23-47. [PubMed]
95. Kuzmin A, Sandin J, Terenius L, Ogren SO. Upatikanaji, kujieleza, na kurejeshwa kwa upendeleo wa mahali pa hali ya ethanol katika panya: athari za opioid receptor-kama 1 receptor agonists na naloxone. J Pharmacol Exp Ther. 2003; 304: 310-318. [PubMed]
96. Kuzmin A, Kreek MJ, Bakalkin G, Liljequist S. Mtoto wa nociceptin / orphanin FQ receptor agonist Ro 64-6198 hupunguza pombe ubinafsi na huzuia upungufu wa pombe kama vile kunywa pombe. Neuropsychopharmacology. 2007; 32: 902-910. [PubMed]
97. BB Land, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. Sehemu ya dysphoric ya dhiki ni encoded na activation ya dynorphin kappa-opioid mfumo. J Neurosci. 2008; 28: 407-414. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
98. AD, Harding S, Juzytsch W, Watchus J, Shalev U, Shaham Y. Jukumu la sababu ya corticotrophin-ikitoa kutokana na upungufu wa matatizo ya pombe katika panya. Psychopharmacology (Berl) 2000; 150: 317-324. [PubMed]
99. AD, Harding S, Juzytsch W, Fletcher PJ, Shaham Y. Jukumu la sababu ya corticotropin-ikitoa katika kiini cha raphe ya kati ya kurudi pombe. J Neurosci. 2002; 22: 7844-7849. [PubMed]
100. Le AD, Harding S, Juzytsch W, Funk D, Shaham Y. Wajibu wa adrenoceptors ya alpha-2 katika ukandamizaji wa madawa ya kulevya na kutafuta pombe binafsi katika panya. Psychopharmacology (Berl) 2005; 179: 366-373. [PubMed]
101. Lee B, Tiefenbacher S, Platt DM, Spealman RD. Pharmacological blockade ya α₂-adrenoceptors induces urejeshaji wa tabia ya cocaine-kutafuta katika nyani squirrel. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 686-693. [PubMed]
102. Leri F, Flores J, Rodaros D, Stewart J. Blockade ya kuzuia mkazo lakini si cocaine-ikiwa ni urejeshaji na infusion ya wapinzani wa noradrenergic ndani ya kiini cha kitanda cha terminalis stria au kiini cha kati cha amygdala. J Neurosci. 2002; 22: 5713-5718. [PubMed]
103. Lewis K, Li C, Perrin MH, Blount A, Kunitake K, Donaldson C, Vaughan J, Reyes TM, Gulyas J, Fischer W, et al. Utambulisho wa urocortin III, mwanachama wa ziada wa familia ya corticotropin-releasing factor (CRF) yenye ushirikiano mkubwa wa receptor CRF2. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98: 7570-7575. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
104. Lindholm S, Ploj K, Franck J, Nylander I. Utawala wa ethanol uliorudiwa husababisha mabadiliko ya muda mfupi na ya muda mrefu katika viwango vya enkephalin na dynorphin tishu katika ubongo wa panya. Pombe. 2000; 22: 165-171. [PubMed]
105. Liu X, Weiss F. Athari ya kuongeza mkazo wa dhiki na madawa ya kulevya juu ya kurejeshwa kwa ethanol kutafuta: kuongezeka kwa historia ya utegemezi na jukumu la kuanzishwa kwa muda mfupi kwa sababu ya corticotropin-kutolewa na utaratibu wa opioid. J Neurosci. 2002; 22: 7856-7861. [PubMed]
106. Lu L, Liu D, Ceng X. Aina ya aina ya receptor ya Corticotropin hupatanisha urejeshaji wa mkazo kwa hali ya cocaine-conditioned mahali panya. Eur J Pharmacol. 1; 2001: 415-203. [PubMed]
107. Lu L, Shepard JD, Hall FS, Shaham Y. Athari ya wasiwasi wa mazingira juu ya uimarishaji wa opiate na psychostimulant, kurejesha na ubaguzi katika panya: mapitio. Neurosci Biobehav Mchungaji 2003; 27: 457-491. [PubMed]
108. Makino S, Dhahabu PW, Schulkin J. Corticosterone athari juu ya corticotropin-ikitoa homoni mRNA katika kiini cha kati cha amygdala na mkoa wa parvocellular ya kiini cha mviringo cha hypothalamus. Resin ya ubongo. 1994; 640: 105-112. [PubMed]
109. Martin-Fardon R, Ciccocioppo R, Massi M, Weiss F. Nociceptin huzuia mkazo wa ethanol-lakini sio kutafuta cocaine katika panya. Neuroreport. 2000; 11: 1939-1943. [PubMed]
110. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. ΔFosB: kubadilisha molekuli kwa kukabiliana na muda mrefu katika ubongo. Ubongo Res Mol Brain Res. 2004; 132: 146-154. [PubMed]
111. McLaughlin JP, Marton-Popovici M, Chavkin C. κ Opioid kupinga upinzani na prodynorphin jeni kuvuruga kuzuia matatizo-ikiwa ni tabia ya majibu. J Neurosci. 2003; 23: 5674-5683. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
112. Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Kuongezeka kwa kiwango cha ziada cha corticotropin-kutolewa kama ngazi ya immunoreactivity katika amygdala ya panya macho wakati wa kuzuia stress na kuondoa ethanol kama kipimo kwa microdialysis. J Neurosci. 1995; 15: 5439-5447. [PubMed]
113. Meunier JC, Mollereau C, Toll L, Suaudeau C, Moisand C, Alvinerie P, Butour JL, Guillemot JC, Ferrara P, Monsarrat B, et al. Kutengwa na muundo wa agonist endogenous wa receptor-kama ORL1 receptor. Hali. 1995; 377: 532-535. [PubMed]
114. Mollereau C, Parmentier M, Mailleux P, Butour JL, Moisand C, Chalon P, Caput D, Vassart G, Meunier JC. ORL1, mwanachama wa riwaya wa familia ya receptor ya opioid. Kupiga kamba, kujieleza kwa kazi na ujanibishaji. FEBS Lett. 1994; 341: 33-38. [PubMed]
115. Nambu T, Sakurai T, Mizukami K, Hosoya Y, Yanagisawa M, Goto K. Usambazaji wa neurons ya orexin katika ubongo wa panya wa watu wazima. Resin ya ubongo. 1999; 827: 243-260. [PubMed]
116. Narita M, Nagumo Y, Hashimoto S, Narita M, Khotib J, Miyatake M, Sakurai T, Yanagisawa M, Nakamachi T, Shioda S, Suzuki T. Ushirikiano wa moja kwa moja wa mifumo ya orexinergic katika kuanzishwa kwa njia ya dopamine ya macholimbic na tabia zinazohusiana na kwa morphine. J Neurosci. 2006; 26: 398-405. [PubMed]
117. Jal, Jr, Mansour A, Reinscheid R, Nothacker HP, Civelli O, Watson SJ., Jr Ujanibishaji wa Natima FQ (nociceptin) peptidi na Mtume RNA katika mfumo mkuu wa neva wa panya. J Comp Neurol. 1999; 406: 503-547. [PubMed]
118. Nestler EJ. Je! Kuna njia ya kawaida ya Masi kwa ajili ya kulevya? Nat Neurosci. 2005; 8: 1445-1449. [PubMed]
119. Neugebauer V, Li W, Bird GC, Han JS. Maumivu ya amygdala na ya kuendelea. Mwanasayansi. 2004; 10: 221-234. [PubMed]
120. Nie Z, Schweitzer P, Roberts AJ, Madamba SG, Moore SD, Siggins GR. Ethanol huongeza maambukizi ya GABAergic kati ya amygdala kupitia receptors CRF1. Sayansi. 2004; 303: 1512-1514. [PubMed]
121. O'Dell LE, Koob GF. 'Athari ya kunyimwa kwa Nikotini' katika panya na upatikanaji wa muda wa 23-saa ya uingizaji wa ubinafsi wa nikotini. Pharmacol Biochem Behav. 2007; 86: 346-353. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
122. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF. Kuimarisha pombe uhuru wa utawala baada ya mzunguko wa mvuke wa kutosha wa pombe. Kliniki ya Pombe ya Exp. 2004; 28: 1676-1682. [PubMed]
123. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Vipimo vya CRF vilivyoongezeka vilivyo kwenye kiini cha kitanda cha terminalis ya stria wakati uondoaji wa ethanol na kupunguza ulaji wa ethanol inayofuata. Pharmacol Biochem Behav. 2002; 72: 213-220. [PubMed]
124. Overstreet DH, DJ Knapp, Breese GR. Mzunguko wa tabia nyingi za uondoaji wa ethanol kama vile tabia ya wasiwasi na CRF na CRF₁ receptors. Pharmacol Biochem Behav. 2004; 77: 405-413. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
125. Pandey SC, Zhang H, Roy A, Xu T. Upungufu katika ishara ya amygdaloid ya msimu-msikivu wa protini inayojumuisha husaidia jukumu la maumbile kwa wasiwasi na ulevi. J Clin Invest. 2005; 115: 2762-2773. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
126. Parker RM, Herzog H. Mgawanyiko wa Mkoa wa mRNA ya Y-receptor katika ubongo wa panya. Eur J Neurosci. 1999; 11: 1431-1448. [PubMed]
127. Peyron C, Tighe DK, van den Pol AN, de Leaa L, Heller HC, Sutcliffe JG, Kilduff TS. Neurons zenye mradi wa hypocretin (orexin) kwa mifumo mingi ya neuronal. J Neurosci. 1998; 18: 9996-10015. [PubMed]
128. Pfaff D. Brain Arousal na Nadharia ya Habari: Njia za Neural na Genetic. Cambridge, MA: Chuo Kikuu cha Harvard Press; 2006.
129. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. Psychotomimesis iliyoidhinishwa na receptors κ opiate. Sayansi. 1986; 233: 774-776. [PubMed]
130. Phelps EA, Le Doux JE. Mchango wa amygdala kwa usindikaji wa kihisia: kutoka kwa mifano ya wanyama hadi tabia ya kibinadamu. Neuron. 2005; 48: 175-187. [PubMed]
131. Piazza PV, Deroche V, Deminière JM, Maccari S, Le Moal M, Simon H. Corticosterone katika viwango vingi vya shida huwa na nguvu za kuimarisha: matokeo ya tabia za kutafuta hisia. Proc Natl Acad Sci USA. 1993; 90: 11738-11742. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
132. Piazza PV, Le Moal M. Glucocorticoids kama sehemu ya kibiolojia ya malipo: matokeo ya kisaikolojia na pathophysiological. Ubongo Res Brain Res Rev. 1997; 25: 359-372. [PubMed]
133. SD Primeaux, Wilson SP, Bray GA, DA DA, Wilson MA. Kuzidisha zaidi ya neuropeptidi Y katika kiini cha kati cha amygdala hupunguza ufanisi wa ethanol katika panya "wasiwasi". Kliniki ya Pombe ya Exp. 2006; 30: 791-801. [PubMed]
134. Rainnie DG, Bergeron R, Sajdyk TJ, Patil M, Gehlert DR, Shekhar A. Corticotrophin iliyotolewa kwa sababu ya plastiki ya synaptic katika amygdala inatafsiri matatizo katika matatizo ya kihisia. J Neurosci. 2004; 24: 3471-3479. [PubMed]
135. Rasmussen DD, Boldt BM, CA Bryant, Mitton DR, Larsen SA, Wilkinson CW. Suala la ethanol kila siku na uondoaji: 1. Mabadiliko ya muda mrefu katika mhimili wa hypothalamo-pituitary-adrenal. Kliniki ya Pombe ya Exp. 2000; 24: 1836-1849. [PubMed]
136. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF. Microinjection ya mgonjwa wa corticotropin-kutolewa sababu katika kiini kati ya amygdala inaruhusu anxiogenic-kama madhara ya uondoaji ethanol. Resin ya ubongo. 1993; 605: 25-32. [PubMed]
137. Rattan AK, Koo KL, Tejwani GA, Bhargava HN. Matokeo ya utegemezi wa uvumilivu wa morphine na kujizuia kwenye viwango vya dynorphin immunoreactive (1-13) katika maeneo ya ubongo, spinal cord, gland pituitary na tishu za pembeni za panya. Resin ya ubongo. 1992; 584: 207-212. [PubMed]
138. Reinscheid RK, Nothacker HP, Bourson A, Ardati A, Henningsen RA, Bunzow JR, Grand DK, Langen H, Monsma FJ, Jr, Civelli O. Orphanin FQ: neuropeptide ambayo inafanya opioid kama G protini-coupled receptor. Sayansi. 1995; 270: 792-794. [PubMed]
139. Reyes TM, Lewis K, Perrin MH, Kunitake KS, Vaughan J, Arias CA, Hogenesch JB, Gulyas J, Rivier J, Vale WW, Sawchenko PE. Urocortin II: Mjumbe wa familia ya neva ya corticotropin-releasing factor (CRF) ambayo imechaguliwa kwa aina ya aina ya 2 CRF. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98: 2843-2848. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
140. Richardson HN, Zhao Y, Fekete EM, Funk CK, Wiringching P, Janda KD, EP Zorrilla, Koob GF. MPZP: riwaya ndogo ya molekuli corticotropin-ikitoa aina ya aina ya 1 receptor (CRF₁) mpinzani. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 88: 497-510. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
141. Richter RM, Weiss F. In vivo ya CRF iliyotolewa katika amygdala ya panya imeongezeka wakati wa kukatwa kwa cocaine katika panya za kujitegemea. Sambamba. 1999; 32: 254-261. [PubMed]
142. Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Kuongezeka kwa muda mrefu katika matumizi ya ethanol kwa hiari na udhibiti wa transcriptional katika ubongo wa panya baada ya kutolewa kwa pombe. FASEB J. 2002; 16: 27-35. [PubMed]
143. Rimondini R, Thorsell A, Heilig M. Ukandamizaji wa uongozi wa ethanol na neuropeptide Y (NPY) Y2 mhusika wa kupinga BIIE0246: ushahidi wa kuhamasishwa kwa panya na historia ya utegemezi. Neurosci Lett. 2005; 375: 129-133. [PubMed]
144. Robbins TW, Everitt BJ. Mifumo ya Arousal na tahadhari. Katika: Gazzaniga MS, mhariri. Neuroscience ya Kuelewa. Cambridge, MA: Press ya MIT; 1995. pp. 703-720.
145. Roberto M, Siggins GR. Fomu ya Nociceptin / orphanin FQ presynaptically itapungua maambukizi ya GABAergic na huzuia ongezeko la ethanol-induced ya GABA kutolewa katika amygdala kati. Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103: 9715-9720. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
146. Roberto M, Madamba SG, Moore SD, Mk mrefu, Siggins GR. Ethanol huongeza maambukizi ya GABAergic katika tovuti zote mbili za kabla na za postsynaptic katika panya ya amygdala ya neuroni. Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100: 2053-2058. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
147. Roberto M, Madamba SG, Stouffer DG, Parsons LH, Siggins GR. GABA iliongezeka katika amygdala ya kati ya panya hutegemea ethanol. J Neurosci. 2004; 24: 10159-10166. [PubMed]
148. Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Kunywa kwa ethanol nyingi kufuatia historia ya utegemezi: mfano wa wanyama wa allostasis. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 581-594. [PubMed]
149. Rodriguez de Fonseca F, Carrera MRA, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Kuanzishwa kwa sababu ya corticotropin-kutolewa katika mfumo wa limbic wakati wa uondoaji wa cannabinoid. Sayansi. 1997; 276: 2050-2054. [PubMed]
150. Rohrer DK, Kobilka BK. Uelewa kutoka kwa vivo marekebisho ya adrenergic receptor jeni msemo. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1998; 38: 351-373. [PubMed]
151. Romach MK, Wauzaji EM. Usimamizi wa syndrome ya uondoaji pombe. Annu Rev Med. 1991; 42: 323-340. [PubMed]
152. Roy A, Pandey SC. Kupungua kwa seli za seli za neuropeptide katika miundo ya ubongo wakati wa uondoaji wa ethanol baada ya mfiduo wa ethanol sugu. Kliniki ya Pombe ya Exp. 2002; 26: 796-803. [PubMed]
153. Rudoy CA, van Bockstaele EJ. Betaxolol, beta ya kuchagua (1) -adrenergic receptor antagonist, hupunguza tabia ya wasiwasi wakati wa kujiondoa mapema kutokana na utawala wa cocaine sugu katika panya. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007; 31: 1119-1129. [PubMed]
154. Sakamoto F, Yamada S, Ueta Y. Kituo cha orexini kinachotumiwa katikati-kinachofanya neurons zinazozalishwa na corticotropini katika kiini cha hypothalamic paraventricular na katikati ya amygdaloid ya panya: uwezekano wa kuingilia kati ya orexins katikati ya neurons kati ya CRF iliyosababishwa na matatizo. Regul Pept. 2004; 118: 183-191. [PubMed]
155. Sakoori K, Murphy NP. Nociceptin Endogenous (orphanin FQ) inachukua hali ya basal hedonic na majibu ya papo hapo kwa methamphetamine na ethanol, lakini husaidia majibu ya muda mrefu. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 877-891. [PubMed]
156. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H, ​​Williams SC, Richardson JA, Kozlowski GP, Wilson S, et al. Orexins na receptors ya orexin: familia ya neuropeptidi ya hypothalamic na G receptors ya protini iliyounganishwa ambayo hudhibiti tabia ya kulisha. Kiini. 1998; 92: 573-585. [PubMed]
157. Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Brain corticotropin-kutolewa sababu inahusisha tabia ya "wasiwasi" ikiwa ni pamoja na uondoaji wa cocaine katika panya. Resin ya ubongo. 1995; 675: 89-97. [PubMed]
158. Schulkin J, BS McEwen, Gold PW. Allostasis, amygdala, na kutarajia angst. Neurosci Biobehav Mchungaji 1994; 18: 385-396. [PubMed]
159. Schulteis G, Stinus L, Risbrough VB, Koob GF. Clonidine huzuia upatikanaji lakini sio maelezo ya uondoaji wa opiate uliowekwa kwenye panya. Neuropsychopharmacology. 1998; 19: 406-416. [PubMed]
160. Selye H. A syndrome zinazozalishwa na mawakala mbalimbali ya machafu. Hali. 1936; 138: 32.
161. Semba J, Wakuta M, Maeda J, Suhara T. Uondoaji wa Nikotini husababishwa na uingizaji wa mzunguko wa hypothalamic-pituitary-adrenal kwa matatizo ya panya: matokeo ya kupungua kwa unyogovu wakati wa kukata sigara. Psychoneuroendocrinology. 2004; 29: 215-226. [PubMed]
162. Shaham Y, Funk D, Erb S, Brown TJ, CD Walker, Stewart J. Corticotropin-kutolewa sababu, lakini sio corticosterone, inahusishwa na kurudia kwa matatizo ya heroin-kutafuta panya. J Neurosci. 1997; 17: 2605-2614. [PubMed]
163. Shaham Y, Erb S, Leung S, Buczek Y, Stewart J. CP-154,526, mpinzani aliyechaguliwa, asiye na peptidi ya receptor ya corticotropin-kutolewa factor1 inakabiliwa na upungufu wa matatizo ya kulevya kwa madawa ya kulevya katika panya ya cocaine na yenye ujuzi wa heroin. Psychopharmacology (Berl) 1998; 137: 184-190. [PubMed]
164. Shaham Y, Erb S, Stewart J. Stress-induced relapse kwa heroin na cocaine kutafuta panya: mapitio. Ubongo Res Brain Res Rev. 2000; 33: 13-33. [PubMed]
165. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Mfano wa kurejesha tena wa madawa ya kulevya: historia, mbinu na matokeo makubwa. Psychopharmacology (Berl) 2003; 168: 3-20. [PubMed]
166. Shalev U, Finnie PS, Quinn T, Tobin S, Wahi P. Jukumu la sababu ya corticotropin-kutolewa, lakini sio corticosterone, katika upungufu wa chakula-kupunguzwa-ikiwa ni pamoja na kurejesha kwa heroin kutafuta panya. Psychopharmacology (Berl) 2006; 187: 376-384. [PubMed]
167. Sharp BM, Matta SG. Kuchunguza kwa microdialysis katika vivo microdialysis ya nicotine-ikiwa ni norepinephrine secretion kutoka hypothalamic paraventricular kiini ya panya kwa uhuru kusonga: dozi-utegemezi na desensitization. Endocrinology. 1993; 133: 11-19. [PubMed]
168. Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, Duman RS, Storm D, Nestler EJ. Ramani za kikoa na za mkononi za nakala ya majibu ya majibu ya majibu ya cAMP wakati wa uondoaji wa morphine wa naltrex-moja-precipitated. J Neurosci. 2002; 22: 3663-3672. [PubMed]
169. Shepard JD, Barron KW, Myers DA. Utoaji wa Corticosterone kwa amygdala huongeza mkojo wa corticotropin-hutoa mRNA katikati ya kiini cha amygdaloid na tabia kama ya wasiwasi. Resin ya ubongo. 2000; 861: 288-295. [PubMed]
170. Shippenberg TS, Koob GF. Mafanikio ya hivi karibuni katika mifano ya wanyama wa kulevya na kulevya. Katika: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, wahariri. Neuropsychopharmacology: Uzazi wa Tano wa Maendeleo. Philadelphia: Lippincott Williams na Wilkins; 2002. pp. 1381-1397.
171. Shippenberg TS, Zapata A, Chefer VI. Dynorphin na pathophysiolojia ya madawa ya kulevya. Pharmacol Ther. 2007; 116: 306-321. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
172. Shoblock JR, Wichmann J, Maidment NT. Athari ya agonist ya ORL-1 ya kazi, Ro 64-6198, juu ya upatikanaji, kujieleza, kutoweka, na kurejeshwa kwa upendeleo wa eneo la morphine. Neuropharmacology. 2005; 49: 439-446. [PubMed]
173. Solomon RL, Corbit JD. Nadharia ya mchakato wa msukumo: 1. Mienendo ya muda ya kuathiri. Mshauri wa Psycho 1974; 81: 119-145. [PubMed]
174. Sommer WH, Rimondini R, Hansson AC, Hipskind PA, Gehlert DR, Barr CS, Heilig MA. Kupitishwa kwa ulaji wa pombe kwa hiari, uelewa wa tabia ya msisitizo, na amygdala kuelezea msongamano baada ya historia ya utegemezi. Biol Psychiatry. 1; 2008: 63-139. [PubMed]
175. Maneno ZH, Takemori AE. Kuchochea kwa sababu ya corticotropin-kutolewa kwa kutolewa kwa dynorphin immunoreactive A kutoka panya ya mgongo wa ndani ya vitro. Eur J Pharmacol. 1992; 222: 27-32. [PubMed]
176. Spangler R, Unterwald EM, Kreek MJ. "Binge" utawala wa kocaini inasababisha ongezeko la kudumu la mradi wa prodynorphin katika caudate-putamen ya panya. Ubongo Res Mol Brain Res. 1993; 19: 323-327. [PubMed]
177. Sparber SB, Meyer DR. Clonidine inakabiliwa na ukandamizaji wa bilexone unaosababishwa na tabia na hali ya kupoteza uzito katika panya zinazotegemea morphine. Pharmacol Biochem Behav. 1978; 9: 319-325. [PubMed]
178. Sparta DR, Fee JR, Hayes DM, DJ Knapp, MacNeil DJ, Thiele TE. Usimamizi wa pembeni na kati ya neuropeptide ya kuchagua Y Y1 receptor antagonist inasisitiza ulaji wa ethanol na panya C57BL / 6J. Kliniki ya Pombe ya Exp. 2004; 28: 1324-1330. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
179. Specio SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla EP, Koob GF. CRF₁ wapiganaji wa mapokezi wanazuia kuongezeka kwa cocaine binafsi katika utawala. Psychopharmacology (Berl) 2008; 196: 473-482. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
180. Sterling P, Eyer J. Allostasis: dhana mpya ya kuelezea ugonjwa wa dhiki. Katika: Fisher S, Sababu J, wahariri. Kitabu cha Mkazo wa Maisha, Utambuzi na Afya. Chichiester: John Wiley; 1988. pp. 629-649.
181. Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. Buprenorphine na CRF₁ mshindani kuzuia upatikanaji wa opiate uondoaji-ikiwa hali conditioned nafasi katika panya. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 90-98. [PubMed]
182. Sutcliffe JG, de Lecea L. Wafikiri: kuweka kizingiti cha kuamka. Nat Rev Neurosci. 2002; 3: 339-349. [PubMed]
183. Suzuki R, Lumeng L, McBride WJ, Li TK, Hwang BH. Kupunguza neuropeptide Y mRNA kujieleza katika kiini kati ya amygdala ya pombe kupendelea (P) panya: uwezekano wake kushiriki katika pombe upendeleo na wasiwasi. Resin ya ubongo. 2004; 1014: 251-254. [PubMed]
184. Swanson LW, Simmons DM. Tofauti ya homoni ya steroid na mishipa ya neural kwenye viwango vya mlipuko wa peptidi katika seli za CRH za kiini cha mviringo: uchanganyiko wa histochemical katika panya. J Comp Neurol. 1989; 285: 413-435. [PubMed]
185. Swanson LW, Sawchenko PE, Rivier J, Vale W. Shirika la ovine corticotropin-ikitoa sababu za seli zisizo na mwilini na nyuzi katika ubongo wa panya: utafiti wa immunohistochemical. Neuroendocrinology. 1983; 36: 165-186. [PubMed]
186. Thiele TE, Koh MT, Pedrazzini T. Utoaji wa pombe kwa hiari hudhibitiwa kupitia neuropeptide Y Y1 receptor. J Neurosci. 2002; 22: RC208. [PubMed]
187. Thiele TE, Naveilhan P, Ernfors P. Tathmini ya matumizi ya ethanol na kunywa maji kwa NPY Y₂ kikwazo cha kukubalika kwa receptor. Peptides. 2004; 25: 975-983. [PubMed]
188. Thorsell A, Rimondini R, Heilig M. Blockade ya neuropeptide kati Y (NPY) Y2 receptors inapunguza ethanol binafsi utawala katika panya. Neurosci Lett. 2002; 332: 1-4. [PubMed]
189. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Athari ya neuropeptide Y na kutolewa kwa corticotropin sababu ya ulaji wa ethanol katika panya za Wistar: mwingiliano na mfiduo wa ethanol sugu. Behav Ubongo Res. 2005; 161: 133-140. [PubMed]
190. Thorsell A, Rapon-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, Mfalme A, Lekic D, Koob GF, Sanna PP. Virusi vector-induced amygdala NPY over-kujieleza inverses kuongeza ulaji wa pombe unasababishwa na kunyimwa mara kwa mara katika panya Wistar. Ubongo. 2007; 130: 1330-1337. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
191. Trzaskowska E, Kostowski W. Mafunzo zaidi juu ya jukumu la mifumo ya noradrenergic katika ugonjwa wa uondoaji wa ethanol katika panya. Pol J Pharmacol Pharm. 1983; 35: 351-358. [PubMed]
192. Tucci S, Cheeta S, Seth P, Faili SE. Corticotropin ikitoa sababu ya mpinzani, CR-α-helical_9-41, inaruhusu hali ya nicotini iliyopangwa, lakini sio wasiwasi, wasiwasi. Psychopharmacology (Berl) 2003; 167: 251-256. [PubMed]
193. Turchan J, Lason W, Budziszewska B, Przewlocka B. Athari za utawala mmoja na mara kwa mara wa morphine juu ya prodynorphin, proenkephalin na dopamine D2 receptor gene expression katika ubongo wa panya. Neuropeptides. 1997; 31: 24-28. [PubMed]
194. Turnbull AV, Rivier C. Corticotropin-releasing factor (CRF) na majibu ya endocrine kusisitiza: receptors CRF, protini ya kumfunga, na peptidi zinazohusiana. Pro Soc Exp Biol Med. 1997; 215: 1-10. [PubMed]
195. Unterwald EM, Rubenfeld JM, Kreek MJ. Utawala wa kocaini unaorudiwa upregulates kappa na mu, lakini sio delta, opioid receptors. Neuroreport. 1994; 5: 1613-1616. [PubMed]
196. Valdez GR, Koob GF. Allostasis na dysregulation ya sababu corticotropin-kutolewa na mifumo ya neuropeptide Y: matokeo kwa maendeleo ya ulevi. Pharmacol Biochem Behav. 2004; 79: 671-689. [PubMed]
197. Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP, Koob GF. Kuongezeka kwa uongozi wa ethanol na tabia kama wasiwasi wakati wa kujiondoa kwa papo hapo na kukataa kwa muda mrefu: kanuni na sababu ya corticotropin-releasing. Kliniki ya Pombe ya Exp. 2002; 26: 1494-1501. [PubMed]
198. Valdez GR, Zorrilla EP, Roberts AJ, Koob GF. Uchanganyiko wa sababu ya corticotropin-kutolewa huzuia kuimarishwa kwa mkazo wa msisitizo uliopatikana wakati wa kunyimwa kwa muda mrefu wa ethanol. Pombe. 2003; 29: 55-60. [PubMed]
199. Valdez GR, Sabino V, Koob GF. Kuongezeka kwa tabia kama wasiwasi na uongozi wa ethanol katika panya zilizotegemea: kugeuza kupitia corticotropin-kutolewa sababu-2 receptor uanzishaji. Kliniki ya Pombe ya Exp. 2004; 28: 865-872. [PubMed]
200. Valdez GR, Platt DM, Rowlett JK, Rüedi-Bettschen D, Spealman RD. κ Kutolewa kwa agonist kwa urejeshaji wa cocaine kutafuta nyani za squirrel: jukumu la utaratibu wa opioid na mkazo. J Pharmacol Exp Ther. 2007; 323: 525-533. [PubMed]
201. Veinante P, Freund-Mercier MJ. Usambazaji wa maeneo ya oktotocin na vasopressin katika kondoo hupanuliwa amygdala: utafiti wake. J Comp Neurol. 1997; 383: 305-325. [PubMed]
202. Volkow ND, Fowler JS. Madawa ya kulevya, ugonjwa wa kulazimishwa na kuendesha gari: Ushiriki wa cortex ya orbitofrontal. Cereb Cortex. 2000; 10: 318-325. [PubMed]
203. Walker BM, Koob GF. Ushahidi wa dawa kwa ajili ya jukumu la motisha la mifumo ya κ-opioid katika utegemezi wa ethanol. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 643-652. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
204. Walker BM, Rasmussen DD, Raskind MA, Koob GF. α₁-Noradrenergic receptor antagonism kuzuia ongezeko-kutekelezwa induced katika kukabiliana na ethanol. Kliniki ya Pombe ya Exp. 2008; 42: 91-97. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
205. Wang X, Cen X, Lu L. Noradrenaline katika kiini cha kitanda cha terminalis ya stria ni muhimu kwa kuimarishwa kwa hali ya mkazo ya upendeleo wa eneo la morphine katika panya. Eur J Pharmacol. 2001; 432: 153-161. [PubMed]
206. Wang J, Fang Q, Liu Z, Lu L. Madhara maalum ya Mkoa wa ubongo corticotropin-kutolewa sababu receptor aina 1 blockade juu ya uchochezi-stress-au dawa-priming-ikiwa reinstatement ya morphine conditioned nafasi ya panya. Psychopharmacology (Berl) 2006; 185: 19-28. [PubMed]
207. Wang B, Wewe ZB, Mchele KC, Mjuzi RA. Kurudia kwa sababu ya ukandamizaji wa kocaini kutafuta: majukumu ya CRF (2) receptor na CRF-binding protini katika eneo ventral tegmental ya panya. Psychopharmacology (Berl) 2007; 193: 283-294. [PubMed]
208. Watanabe T, Nakagawa T, Yamamoto R, Maeda A, Minami M, Satoh M. Uingizaji wa mfumo wa noradrenergic ndani ya kiini cha kati cha amygdala katika eneo la halixone-lililopunguzwa la morphine lililosababishwa na hali ya kupotoshwa kwa panya. Psychopharmacology (Berl) 2003; 170: 80-88. [PubMed]
209. Watson SJ, Khachaturian H, Akil H, Coy DH, Goldstein A. Kulinganishwa kwa usambazaji wa mifumo ya dynorphin na mifumo ya enkephalin katika ubongo. Sayansi. 1982; 218: 1134-1136. [PubMed]
210. Wee S, CD ya Mandyam, Dk Lekic, Koob GF. α₁-Noradrenergic jukumu katika kuongezeka motisha kwa ulaji wa cocaine katika panya na upatikanaji wa muda mrefu. Eur Neuropsychopharmacol. 2008; 18: 303-311. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
211. Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla EP, Valdez GR, Ben-Shahar O, Angeletti S, Richter RR. Tabia ya kutafuta madawa ya kulevya na kurudia tena. Neuroadaptation, stress, na hali ya hali. Katika: Quinones-Jenab V, mhariri. Msingi wa Biolojia wa Uvutaji wa Cocaine (kichwa cha mfululizo: Annals ya Chuo cha Sayansi cha New York, vol. 937) New York: Chuo cha Sayansi cha New York; 2001. pp. 1-26. [PubMed]
212. Winsky-Sommerer R, Yamanaka A, Diano S, Borok E, Roberts AJ, Sakurai T, Kilduff TS, Horvath TL, de Leaa L. Ushirikiano kati ya mfumo wa sababu ya corticotropin-releasing na hypocretins (orexins): mzunguko wa riwaya unaoingilia majibu ya dhiki . J Neurosci. 2004; 24: 11439-11448. [PubMed]
213. Woldbye DP, Klemp K, Madsen TM. Neuropeptide Y inachukua nexone-precipitated uondoaji morphine kupitia receptors Y5 kama. J Pharmacol Exp Ther. 1998; 284: 633-636. [PubMed]
214. Woldbye DP, Ulrichsen J, Haugbol S, Bolwig TG. Utoaji wa Ethanol katika panya unasimamiwa na udhibiti wa intracerebroventricular wa neuropeptide Y. Pombe Pombe. 2002; 37: 318-321. [PubMed]
215. Xi ZX, Fuller SA, Stein EA. Dopamine kutolewa katika kiini accumbens wakati heroin binafsi utawala ni modulated na kappa opioid receptors: an katika vivo utafiti wa voltammetry ya haraka. J Pharmacol Exp Ther. 1998; 284: 151-161. [PubMed]
216. Zhou Y, Leri F, Cummins E, Hoeschele M, Kreek MJ. Ushiriki wa arginine vasopressin na V1b receptor katika heroin uondoaji na heroin kutafuta precipitated na stress na heroin. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 226-236. [PubMed]
217. Zislis G, Desai TV, Prado M, Shah HP, Bruijnzeel AW. Athari za mpinzani wa CRF D-Phe CRF_(12-41) na α2-adrenergic receptor agonist clonidine juu ya kusisitiza-ikiwa reinstatement tabia ya nicotine katika panya. Neuropharmacology. 2007; 53: 958-966. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]