ติดยาเสพติด: โรคแห่งการเรียนรู้และความทรงจำ (2005)

ติดยาเสพติดหมายถึงการใช้ยาเสพติดบังคับแม้จะมีผลกระทบเชิงลบ เป้าหมายของผู้ติดยานั้นแคบลงจนได้รับการใช้และการกู้คืนจากยาเสพติดแม้ว่าความล้มเหลวในบทบาทของชีวิตความเจ็บป่วยทางการแพทย์ความเสี่ยงต่อการถูกจำคุกและปัญหาอื่น ๆ ลักษณะสำคัญของการติดคือการดื้อดึง (1, 2). แม้ว่าบุคคลบางคนสามารถหยุดการใช้ยาสูบแอลกอฮอล์หรือยาเสพติดโดยไม่ได้ตั้งใจด้วยตนเองสำหรับบุคคลจำนวนมากที่มีความเสี่ยงจากปัจจัยทางพันธุกรรมและ nongenetic (3-5)ติดยาเสพติดพิสูจน์ให้เห็นว่าเป็นคนที่ดื้อรั้นเรื้อรังและอาการกำเริบ (2). ปัญหาที่สำคัญในการรักษาผู้ติดคือแม้หลังจากระยะเวลาปลอดยานาน แต่หลังจากอาการถอนครั้งล่าสุดได้ลดความเสี่ยงของการกำเริบมักจะตกตะกอนโดยตัวชี้นำที่เกี่ยวข้องกับยายังคงสูงมาก (6, 7). หากไม่ใช่กรณีนี้การรักษาอาจประกอบด้วยการขังคนที่ติดอยู่ในสภาพแวดล้อมที่ปลอดภัยจนกว่าอาการการถอนจะอยู่ข้างหลังพวกเขาอย่างสบายใจการออกคำเตือนอย่างเข้มงวดเกี่ยวกับพฤติกรรมในอนาคต

ความผิดปกติของหน่วยความจำมักถูกมองว่าเป็นเงื่อนไขที่เกี่ยวข้องกับการสูญเสียความจำ แต่ถ้าสมองจำได้มากเกินไปหรือมีพลังมากเกินไปบันทึกความสัมพันธ์ทางพยาธิวิทยา? ในช่วงทศวรรษที่ผ่านมาความก้าวหน้าในการทำความเข้าใจบทบาทของโดปามีนในการเรียนรู้ที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัล (8) ได้สร้างกรณีที่น่าสนใจสำหรับรูปแบบ "การเรียนรู้ทางพยาธิวิทยา" ของการเสพติดที่สอดคล้องกับการสังเกตที่ยาวนานเกี่ยวกับพฤติกรรมของคนที่ติดยาเสพติด (6). งานนี้พร้อมกับการวิเคราะห์เชิงปฏิบัติการล่าสุดของโดปามีน (9, 10)ได้เสนอกลไกที่ยาและสิ่งกระตุ้นที่เกี่ยวข้องกับยาเสพติดอาจได้รับพลังจูงใจ ในเวลาเดียวกันการตรวจสอบเซลล์และโมเลกุลได้เปิดเผยความคล้ายคลึงกันระหว่างการกระทำของยาเสพติดและรูปแบบการเรียนรู้และความทรงจำปกติ (11-14)โดยมีข้อแม้ว่าความรู้ของเราในปัจจุบันเกี่ยวกับวิธีการเข้ารหัสหน่วยความจำ (15) และมันยังคงมีอยู่ (15, 16) ยังห่างไกลจากความสมบูรณ์สำหรับระบบหน่วยความจำสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมใด ๆ ที่นี่ฉันยืนยันว่าติดยาเสพติดแสดงให้เห็นถึงการแย่งชิงพยาธิสภาพของกลไกประสาทของการเรียนรู้และความทรงจำที่ภายใต้สถานการณ์ปกติให้บริการเพื่อรูปร่างพฤติกรรมการอยู่รอดที่เกี่ยวข้องกับการแสวงหาของรางวัลและตัวชี้นำที่ทำนายพวกเขา (11, 17-20).

การหักหลังของระบบประสาทที่เกี่ยวข้องกับการแสวงหาของรางวัล

ความต้องการการอยู่รอดของแต่ละบุคคลและสปีชีส์เพื่อให้สิ่งมีชีวิตค้นหาและได้รับทรัพยากรที่จำเป็น (เช่นอาหารและที่พักพิง) และโอกาสในการผสมพันธุ์แม้จะมีต้นทุนและความเสี่ยงก็ตาม เป้าหมายตามธรรมชาติที่เกี่ยวข้องกับการอยู่รอดดังกล่าวทำหน้าที่เป็น“ รางวัล” กล่าวคือพวกเขาดำเนินตามความคาดหวังว่าการบริโภค (หรือการบริโภค) ของพวกเขาจะก่อให้เกิดผลลัพธ์ที่ต้องการ (กล่าวคือจะ“ ทำให้สิ่งต่างๆดีขึ้น”) พฤติกรรมที่มีเป้าหมายที่ให้รางวัลมักจะยังคงมีอยู่อย่างมากเพื่อให้ได้ข้อสรุปและเพิ่มขึ้นเมื่อเวลาผ่านไป (กล่าวคือเป็นการเสริมแรงในเชิงบวก) (21). แรงจูงใจภายในสหรัฐฯเช่นความกระหายความกระหายและความเร้าอารมณ์เพิ่มคุณค่าของเป้าหมายที่เกี่ยวข้องกับตัวชี้นำ - เป้าหมายและเป้าหมายและเพิ่มความสุขในการบริโภควัตถุเป้าหมาย (e กรัมอาหารรสชาติดีเมื่อหิว) (22). ตัวชี้นำภายนอกที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัล (สิ่งเร้าสิ่งเร้า) เช่นภาพหรือกลิ่นของอาหารหรือกลิ่นของผู้หญิงที่เป็น estrous สามารถเริ่มต้นหรือเสริมสร้างรัฐสร้างแรงบันดาลใจเพิ่มโอกาสที่ซับซ้อนและมักจะวนเวียนพฤติกรรมยากเช่นการหาอาหารหรือล่าสัตว์ อาหารจะถูกนำไปสู่ข้อสรุปที่ประสบความสำเร็จแม้จะเผชิญกับอุปสรรค ลำดับพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับการได้รับรางวัลที่ต้องการ (เช่นลำดับที่เกี่ยวข้องกับการล่าสัตว์หรือหาอาหาร) กลายเป็นความเข้าใจผิด เป็นผลให้ลำดับการดำเนินการที่ซับซ้อนสามารถดำเนินการได้อย่างราบรื่นและมีประสิทธิภาพมากเท่าที่นักกีฬาเรียนรู้กิจวัตรจนถึงจุดที่พวกเขาเป็นไปโดยอัตโนมัติ แต่ยังคงมีความยืดหยุ่นเพียงพอที่จะตอบสนองต่อภาระผูกพันหลายอย่าง สามารถใช้งานได้โดยอัตโนมัติโดยตัวชี้นำการทำนายของรางวัล (19, 23).

รูปแบบพฤติกรรมการเสพติดของยาเสพติดทำให้ระลึกถึงผู้ที่ได้รับรางวัลตามธรรมชาติแม้ว่ารูปแบบของพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับยานั้นมีความโดดเด่นด้วยพลังของพวกเขาในการแทนที่เป้าหมายอื่นเกือบทั้งหมด เช่นเดียวกับการให้รางวัลตามธรรมชาติยาจะค้นหาในสิ่งที่คาดหวังถึงผลลัพธ์ในเชิงบวก (แม้จะมีความเป็นจริงที่เป็นอันตราย) แต่ในขณะที่แต่ละบุคคลติดยาเสพติดลึกลงไปการค้นหายาเสพติดต้องใช้พลังเช่นนี้ และบุคคลที่มีความเจ็บปวดจากการดื่มสุราหรือยาสูบเพื่อดื่มและสูบบุหรี่ (24). ด้วยการใช้ยาซ้ำ ๆ มาดัดแปลง homeostatic ที่ผลิตพึ่งพาซึ่งในกรณีของเครื่องดื่มแอลกอฮอล์และ opioids สามารถนำไปสู่อาการถอนที่น่าวิตกกับการหยุดยา การถอนตัวโดยเฉพาะอย่างยิ่งองค์ประกอบด้านอารมณ์นั้นถือได้ว่าเป็นแรงจูงใจ (25) และสามารถทำให้เป็นแบบอะนาล็อกกับความหิวหรือกระหายได้ แม้ว่าการหลีกเลี่ยงหรือการยุติอาการถอนเพิ่มแรงจูงใจที่จะได้รับยาเสพติด (26)การพึ่งพาและการถอนไม่ได้อธิบายการเสพติด (7, 19). ในรูปแบบสัตว์การคืนสถานะการบริหารจัดการยาด้วยตนเองหลังเลิกยามีแรงจูงใจอย่างมากจากการกลับไปใช้ยามากกว่าการถอน (27). อาจมีนัยสำคัญมากขึ้นการพึ่งพาและการถอนตัวไม่สามารถอธิบายลักษณะการคงอยู่ของความเสี่ยงการกำเริบของโรคได้นานหลังจากล้างพิษ (6, 7, 19).

อาการกำเริบหลังล้างพิษมักเกิดจากการชี้นำเช่นผู้คนสถานที่อุปกรณ์หรือความรู้สึกทางร่างกายที่เกี่ยวข้องกับการใช้ยาก่อนหน้า (6, 7) และโดยความเครียด (28). ฮอร์โมนความเครียดและความเครียดเช่นคอร์ติซอลมีผลกระทบทางสรีรวิทยาต่อเส้นทางการให้รางวัล แต่เป็นเรื่องที่น่าสนใจที่จะทราบว่าการแบ่งปันความเครียดกับยาเสพติดมีความสามารถในการกระตุ้นการปล่อยโดปามีน (28) และเพื่อเพิ่มความแข็งแรงของเซลล์ประสาทที่กระตุ้นการหลั่งเซลล์โดปามีนในพื้นที่หน้าท้อง (29). ตัวชี้นำเปิดใช้งานยาที่ต้องการ (11, 30)ค้นหายาเสพติด (19, 31)และการบริโภคยา เพลงที่ค้นหายา / จับเหยื่อที่ถูกกระตุ้นโดยตัวชี้นำที่เกี่ยวข้องกับยาจะต้องมีความยืดหยุ่นเพียงพอที่จะประสบความสำเร็จในโลกแห่งความเป็นจริง แต่ในเวลาเดียวกันพวกเขาจะต้องมีคุณภาพที่เกินกำลังและอัตโนมัติอย่างมีนัยสำคัญ (19, 23, 31). แน่นอนการเปิดใช้งานคิวขึ้นอยู่กับการค้นหายาอัตโนมัติได้รับการตั้งสมมติฐานที่จะมีบทบาทสำคัญในการกำเริบของโรค (18, 19, 23).

ความอยากเสพยาเสพติดแบบอัตนัยเป็นการแสดงออกถึงความต้องการยาเสพติด; ผู้ที่ติดยาเสพติดอาจถูกเข้าร่วมหรือมีประสบการณ์มากหากไม่มียาหรือถ้าผู้ติดยากำลังพยายาม จำกัด การใช้ (19, 23, 31). มันเป็นคำถามที่เปิดกว้างว่าความอยากยาเสพติดแบบอัตนัยซึ่งตรงข้ามกับกระบวนการกระตุ้นโดยอัตโนมัติส่วนใหญ่มีบทบาทสำคัญในการค้นหายาเสพติดและการเสพยา (32). แน่นอนบุคคลอาจแสวงหาและจัดการยาเสพติดด้วยตนเองแม้ในขณะที่การแก้ไขอย่างมีสติไม่เคยทำเช่นนั้นอีก

ในการตั้งค่าห้องปฏิบัติการการบริหารยา (33, 34) และตัวชี้นำที่เกี่ยวข้องกับยา (35-37) ได้รับการแสดงเพื่อผลิตยากระตุ้นและตอบสนองทางสรีรวิทยาเช่นการเปิดใช้งานของระบบประสาทขี้สงสาร แม้ว่าฉันทามติเต็มรูปแบบจะยังไม่เกิดขึ้น แต่การศึกษา neuroimaging โดยทั่วไปนั้นมีการรายงานการเคลื่อนไหวเพื่อตอบสนองต่อการชี้นำยาใน amygdala, หน้า cingulate ล่วงหน้า, prefrontal และ preorsal cortic orbital และ dorsolateral, นิวเคลียส accumbens

สมมติฐานโดปามีน

งานขนาดใหญ่ซึ่งรวมถึงการศึกษาทางเภสัชวิทยา, รอยโรค, การดัดแปรพันธุกรรมและ microdialysis ได้พิสูจน์แล้วว่าคุณสมบัติการให้รางวัลของยาเสพติดขึ้นอยู่กับความสามารถในการเพิ่มโดปามีนในประสาทโดยเซลล์ประสาทส่วนกลางสมองส่วนปลายบนนิวเคลียส (38-40)ซึ่งครอบครอง ventral striatum โดยเฉพาะภายในนิวเคลียส accumbens บริเวณเปลือก (41). การคาดการณ์พื้นที่หน้าท้องของโดพามีนไปยังพื้นที่ forebrain อื่น ๆ เช่นเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้าและอะมิกดาลาก็มีบทบาทสำคัญในการปรับพฤติกรรมการใช้ยา (42).

ยาเสพติดเป็นตัวแทนของตระกูลสารเคมีที่หลากหลายกระตุ้นหรือสกัดกั้นเป้าหมายโมเลกุลเริ่มต้นที่แตกต่างกันและมีการกระทำที่ไม่เกี่ยวข้องมากมายนอกพื้นที่หน้าท้อง / นิวเคลียส accumbens วงจร แต่ผ่านกลไกต่าง ๆ (เช่นดูการอ้างอิง 43, 44)ในที่สุดพวกมันทั้งหมดก็เพิ่มโดปามีน synaptic ภายในนิวเคลียส accumbens แม้จะมีบทบาทสำคัญโดปามีนไม่ได้เป็นเรื่องราวของยาเสพติดทั้งหมดโดยเฉพาะอย่างยิ่ง opioids นอกจากจะทำให้เกิดการปลดปล่อยโดปามีนแล้ว opioids อาจทำหน้าที่โดยตรงในนิวเคลียส accumbens เพื่อสร้างรางวัลและ norepinephrine อาจมีบทบาทในผลของ opioids ที่ให้ผลตอบแทนเช่นกัน (45).

งานล่าสุดที่ระดับพฤติกรรมสรีรวิทยาการคำนวณและระดับโมเลกุลได้เริ่มอธิบายกลไกที่โดปามีนกระทำในนิวเคลียส accumbens, prefrontal cortex และโครงสร้าง forebrain อื่น ๆ อาจยกระดับแรงจูงใจสำหรับการใช้ยาไปยังจุดที่ควบคุมการใช้ยา หายไป ข้อแม้ที่สำคัญสองประการในการทบทวนงานวิจัยนี้คือมันเป็นการทุจริตเสมอที่จะขยายสิ่งที่เราเรียนรู้จากสัตว์ทดลองทั่วไปไปสู่สถานการณ์ที่ซับซ้อนของมนุษย์เช่นการติดยาเสพติดและไม่มีการติดยาเสพติดแบบจำลองของสัตว์ ที่กล่าวว่าหลายปีที่ผ่านมาได้นำความคืบหน้าสำคัญในการตรวจสอบการเกิดโรคติดยาเสพติด

การกระทำโดปามีน: สมมุติฐานการทำนายข้อผิดพลาดของรางวัล

การคาดการณ์ของโดปามีนจากพื้นที่หน้าท้องไปสู่นิวเคลียส accumbens เป็นองค์ประกอบสำคัญของวงจรการให้รางวัลสมอง วงจรนี้ให้สกุลเงินร่วมกันสำหรับการประเมินผลตอบแทนที่หลากหลายโดยสมอง (21, 46). ภายในพื้นที่หน้าท้อง / นิวเคลียส accumbens หน้าท้องจำเป็นต้องมีสิ่งกระตุ้นธรรมชาติโดปามีนเช่นอาหารและโอกาสในการผสมพันธุ์เพื่อให้รางวัล; ในทำนองเดียวกันโดปามีนเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับยาเสพติดในการผลิตรางวัล (22, 39, 40, 47). ความแตกต่างที่ชัดเจนที่สุดระหว่างวัตถุเป้าหมายตามธรรมชาติเช่นอาหารและยาเสพติดคือสิ่งหลังไม่มีความสามารถที่แท้จริงในการตอบสนองความต้องการทางชีวภาพ อย่างไรก็ตามเนื่องจากทั้งยาเสพติดและรางวัลธรรมชาติปล่อยโดปามีนในนิวเคลียส accumbens และโครงสร้าง forebrain อื่น ๆ ยาเสพติดเลียนแบบผลกระทบของรางวัลธรรมชาติและสามารถกำหนดพฤติกรรม (9, 22, 23). แท้จริงแล้วมันได้รับการตั้งสมมติฐานว่ายาเสพติดมีความได้เปรียบในการแข่งขันมากกว่าสิ่งเร้าตามธรรมชาติส่วนใหญ่ในการที่พวกเขาสามารถผลิตโดปามีนในระดับที่สูงขึ้นและกระตุ้นได้นานขึ้น

ข้อมูลใดบ้างที่ถูกเข้ารหัสโดยการปล่อยโดปามีน มุมมองก่อนหน้าของฟังก์ชั่นโดพามีนคือมันทำหน้าที่เป็นสัญญาณความน่าเชื่อถือ (สัญญาณความสุข) แต่มุมมองนี้ถูกเรียกโดยคำถามเกี่ยวกับการปิดล้อมทางเภสัชวิทยาแผล (48)และการศึกษาทางพันธุกรรม (49) ซึ่งสัตว์ยังคงชอบรางวัล (“ ชอบ”) เช่นซูโครสแม้ว่าโดพามีนจะหมดลง ยิ่งไปกว่านั้นการกระทำของนิโคตินยังคงเป็นปริศนาเสมอในบัญชีนี้เนื่องจากนิโคตินมีฤทธิ์เสพติดสูงและทำให้เกิดการปลดปล่อยโดปามีน แต่ให้ความรู้สึกสบายเพียงเล็กน้อย

แทนที่จะทำหน้าที่เป็นสัญญาณความชอบโดปามีนดูเหมือนจะส่งเสริมการเรียนรู้ที่เกี่ยวข้องกับผลตอบแทนผูกมัดคุณสมบัติความชอบของเป้าหมายที่ต้องการและการกระทำดังนั้นจึงสร้างพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับรางวัลที่ตามมา (48). ในชุดการทดลองที่สำคัญที่เกี่ยวข้องกับการบันทึกจากลิงแจ้งเตือนชูลท์ซและเพื่อนร่วมงาน (8, 50-52) ตรวจสอบสถานการณ์ภายใต้การที่โดปามีนเซลล์ประสาทส่วนกลางเกิดไฟไหม้ซึ่งสัมพันธ์กับการให้รางวัล การทดลองเหล่านี้ให้ข้อมูลทั่วไปที่สำคัญเกี่ยวกับโดปามีนอินพุต แต่ไม่เกี่ยวกับการกระทำที่ต่างกันของโดปามีนในนิวเคลียส accumbens, dorsal striatum, amygdala และเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้า Schultz et al. บันทึกจากเซลล์ประสาทโดปามีนขณะที่ลิงคาดหวังหรือบริโภคน้ำหวานซึ่งเป็นสิ่งกระตุ้นที่คุ้มค่า ลิงได้รับการฝึกฝนให้คาดหวังน้ำผลไม้หลังจากเวลาที่กำหนดไว้ตามคิวการได้ยินหรือการได้ยิน สิ่งที่เกิดขึ้นก็คือรูปแบบที่เปลี่ยนแปลงของการยิงของโดปามีนเซลล์ประสาทเมื่อลิงได้เรียนรู้สถานการณ์ภายใต้การให้รางวัล ในตื่นตัวลิงโดปามีนเซลล์ประสาทแสดงรูปแบบการยิง (ฐาน) ค่อนข้างสอดคล้อง; ทับลงบนลวดลายพื้นฐานนี้เป็นช่วงเวลาสั้น ๆ ของการระเบิดของกิจกรรมขัดขวางระยะเวลาที่กำหนดโดยประสบการณ์ก่อนหน้าของสัตว์ด้วยรางวัล โดยเฉพาะรางวัลที่ไม่คาดคิด (การส่งน้ำผลไม้) ก่อให้เกิดการยิงเพิ่มขึ้นชั่วคราว แต่เมื่อลิงรู้ว่าสัญญาณบางอย่าง (น้ำเสียงหรือแสง) ทำนายรางวัลนี้เวลาของกิจกรรม phasic นี้จะเปลี่ยนไป เซลล์ประสาทโดปามีนไม่แสดงอาการระเบิดแบบ phasic อีกต่อไปเพื่อตอบสนองต่อการส่งมอบน้ำผลไม้ แต่พวกเขาทำก่อนหน้านี้เพื่อตอบสนองต่อการกระตุ้นการทำนาย หากมีการนำเสนอสิ่งกระตุ้นที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัลตามปกติ แต่มีการระงับการให้รางวัลจะมีการหยุดการทำงานของโทปามีนในเซลล์ประสาทชั่วคราวในเวลาที่คาดว่าจะได้รับรางวัล ในทางตรงกันข้ามถ้ารางวัลมาในเวลาที่คาดไม่ถึงหรือเกินความคาดหมายจะมีการระเบิดอย่างกะทันหันในการยิง มันได้รับการตั้งสมมติฐานว่า phasic bursts และ pauses เหล่านี้เข้ารหัสสัญญาณการทำนายข้อผิดพลาด กิจกรรม Tonic ส่งสัญญาณว่าไม่มีการเบี่ยงเบนจากความคาดหวัง แต่ phasic bursts ส่งสัญญาณข้อผิดพลาดในการทำนายผลบวก (ดีกว่าที่คาดไว้) โดยอิงจากประวัติสรุปของการส่งมอบรางวัลและหยุดส่งสัญญาณข้อผิดพลาดการทำนายเชิงลบ (แย่กว่าที่คาดไว้) (9, 53). แม้ว่าจะสอดคล้องกับข้อสังเกตอื่น ๆ อีกมากมาย แต่การค้นพบของการทดลองที่เรียกร้องเหล่านี้ยังไม่ได้รับการจำลองแบบทั้งหมดในห้องปฏิบัติการอื่น ๆ และไม่ได้ดำเนินการเพื่อให้รางวัลยา ดังนั้นการใช้ยาเสพติดจึงยังคงเป็นแบบฮิวริสติก สิ่งสำคัญคือต้องสังเกตว่างานนี้จะทำนายความได้เปรียบเพิ่มเติมสำหรับยามากกว่ารางวัลธรรมชาติ เนื่องจากฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาโดยตรงความสามารถในการเพิ่มระดับโดพามีนเมื่อบริโภคจะไม่สลายไปเมื่อเวลาผ่านไป ดังนั้นสมองจะรับสัญญาณซ้ำ ๆ ว่ายา“ ดีกว่าที่คิด”

เบอริดจ์และโรบินสัน (48) แสดงให้เห็นว่าโดปามีนไม่จำเป็นสำหรับคุณสมบัติที่น่าพึงพอใจ (เฮโดนิก) ของซูโครสซึ่งในการตรวจสอบของพวกเขายังคง "ชอบ" โดยหนูที่ใช้โดพามีนหมดไป แต่พวกเขากลับเสนอว่านิวเคลียส accumbens การถ่ายทอดโดปามีนเป็นสื่อกลางในการมอบหมาย“ แรงจูงใจ” ให้กับรางวัลและตัวชี้นำที่เกี่ยวข้องกับรางวัลซึ่งในเวลาต่อมาสัญญาณเหล่านี้สามารถกระตุ้นให้เกิดสถานะ“ ต้องการ” สำหรับวัตถุเป้าหมายโดยแตกต่างจาก“ ความชอบ” ในมุมมองของพวกเขาสัตว์ยังคงสามารถ "ชอบ" บางสิ่งบางอย่างได้หากไม่มีการถ่ายทอดโดพามีน แต่สัตว์ไม่สามารถใช้ข้อมูลนี้เพื่อกระตุ้นพฤติกรรมที่จำเป็นในการได้มา โดยรวมแล้วสามารถสรุปได้ว่าการปลดปล่อยโดปามีนไม่ใช่การแสดงถึงคุณสมบัติทางเฮโดนิกของวัตถุภายใน การทดลองโดย Schultz et al. แทนที่จะแนะนำว่าโดปามีนทำหน้าที่เป็นสัญญาณความผิดพลาดในการคาดการณ์ที่กำหนดพฤติกรรมเพื่อให้ได้รับรางวัลอย่างมีประสิทธิภาพสูงสุด

มุมมองของฟังก์ชั่นโดพามีนนี้สอดคล้องกับแบบจำลองการคำนวณของการเรียนรู้การเสริมแรง (9, 53, 54). แบบจำลองการเรียนรู้แบบเสริมกำลังตั้งอยู่บนสมมติฐานที่ว่าเป้าหมายของสิ่งมีชีวิตคือการเรียนรู้ที่จะดำเนินการในลักษณะที่จะได้รับผลตอบแทนสูงสุดในอนาคต เมื่อนำแบบจำลองดังกล่าวไปใช้กับข้อมูลทางสรีรวิทยาที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้การหยุดชั่วคราวและการเพิ่มระยะของเซลล์ประสาทโดปามีนอาจเกิดขึ้นได้เนื่องจากการแสดงข้อผิดพลาดในการทำนายรางวัลซึ่งการกระทำตามแผนหรือตามความเป็นจริงของลิง ("ตัวแทน") ถูก "วิพากษ์วิจารณ์" โดย สัญญาณเสริมแรง (เช่นรางวัลที่ดีขึ้นแย่ลงหรือตามที่คาดการณ์ไว้) การปลดปล่อยโดปามีนสามารถกำหนดรูปแบบการเรียนรู้ที่ให้รางวัลกระตุ้นเพื่อปรับปรุงการทำนายในขณะที่มันยังทำให้เกิดการเรียนรู้ที่กระตุ้นด้วยการกระทำเช่นการตอบสนองพฤติกรรมต่อสิ่งเร้าที่เกี่ยวข้องกับรางวัล (8, 9). เนื่องจากความเป็นไปได้ที่ยาเสพติดจะมีมากกว่าสิ่งเร้าตามธรรมชาติในความน่าเชื่อถือปริมาณและการคงอยู่ของระดับโดปามีนที่เพิ่มขึ้นของ synaptic การทำนายผลของสมมติฐานเหล่านี้จะทำให้เกิดการกระตุ้นนัยสำคัญของการชี้นำ ในเวลาเดียวกันก็ยังไม่มีความชัดเจน ตัวอย่างเช่นในลิงที่ทำการศึกษาโดยชูลทซ์และเพื่อนร่วมงานการระเบิดและหยุดสั้น ๆ ในการยิงของโดปามีนเซลล์ประสาททำหน้าที่เป็นสัญญาณทำนายข้อผิดพลาด อย่างไรก็ตามยาเสพติดเช่นแอมเฟตามีนอาจทำหน้าที่เป็นเวลาหลายชั่วโมงและจะส่งผลกระทบต่อรูปแบบปกติของการปล่อยโดพามีนทั้งโทนิกและเฟสิกเพื่อสร้างสัญญาณโดปามีนที่ผิดปกติอย่างไม่มีการลด ผลกระทบของจลนศาสตร์โดปามีนที่เกี่ยวข้องกับยาที่มีต่อพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัลเป็นเพียงการเริ่มต้นที่จะศึกษา (55).

บทบาทสำหรับ Cortex Prefrontal

ภายใต้สถานการณ์ปกติสิ่งมีชีวิตให้ความสำคัญกับเป้าหมายมากมายทำให้จำเป็นต้องเลือกสิ่งมีชีวิต ลักษณะสำคัญของการติดคือการ จำกัด ทางพยาธิวิทยาของการเลือกเป้าหมายให้กับผู้ที่เกี่ยวข้องกับยาเสพติด การเป็นตัวแทนของเป้าหมายการกำหนดมูลค่าให้กับพวกเขาและการเลือกของการกระทำขึ้นอยู่กับการประเมินมูลค่าที่เกิดขึ้นอยู่กับเยื่อหุ้มสมอง prefrontal (56-59). ความสำเร็จของพฤติกรรมที่มุ่งเป้าไปที่เป้าหมายไม่ว่าจะเป็นอาหาร (หรือในยุคปัจจุบันช้อปปิ้ง) สำหรับอาหารหรือหาอาหารสำหรับเฮโรอีนนั้นจำเป็นต้องมีการดำเนินการที่ซับซ้อนและต่อเนื่องที่ต้องได้รับการดูแลแม้จะมีอุปสรรคและสิ่งรบกวน การควบคุมความรู้ความเข้าใจที่อนุญาตให้พฤติกรรมมุ่งเป้าไปที่การดำเนินการสู่ข้อสรุปที่ประสบความสำเร็จนั้นเป็นความคิดที่ขึ้นอยู่กับการบำรุงรักษาอย่างแข็งขันของการเป็นตัวแทนเป้าหมายภายในเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้า (56, 59). นอกจากนี้ยังได้รับการตั้งสมมติฐานว่าความสามารถในการอัปเดตข้อมูลภายในเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้าเพื่อให้สามารถเลือกเป้าหมายใหม่และหลีกเลี่ยงความมุมานะได้โดยการปล่อยโดปามีนจาก phasic (8, 60).

ถ้าปล่อย dasamine phasic ให้สัญญาณ gating ในเยื่อหุ้มสมอง prefrontal, ยาเสพติดจะผลิตสัญญาณที่มีศักยภาพ แต่บิดเบี้ยวอย่างมากที่ขัดขวางการเรียนรู้ที่เกี่ยวข้องกับ dopamine ปกติในเยื่อหุ้มสมอง prefrontal เช่นเดียวกับในนิวเคลียส accumbens และ dorsal striatum (9, 19). ยิ่งไปกว่านั้นในคนที่ติดสารเสพติดการดัดแปลงระบบประสาทเพื่อการทิ้งสารโดปามิเนอร์จิคที่ซ้ำซ้อนและมากเกินไป (61) อาจลดการตอบสนองต่อการให้รางวัลตามธรรมชาติหรือการชี้นำที่เกี่ยวข้องกับรางวัลซึ่งกระตุ้นการกระตุ้นโดปามีนที่อ่อนแอลงเมื่อเทียบกับยาที่ทำให้โดปามีนปล่อยออกมาโดยตรง นั่นคือสิ่งเร้าตามธรรมชาติอาจล้มเหลวในการเปิดกลไกการ gating ล่วงหน้า prefrontal ในบุคคลที่ติดยาเสพติดและดังนั้นจึงล้มเหลวที่จะมีอิทธิพลต่อการเลือกเป้าหมาย ผลที่เกิดขึ้นจากสถานการณ์ดังกล่าวน่าจะเป็นการแสดงให้เห็นถึงความเอนเอียงของโลกที่มีน้ำหนักเกินอย่างมีนัยสำคัญต่อตัวชี้นำที่เกี่ยวข้องกับยาเสพติดและห่างไกลจากตัวเลือกอื่น ๆ ทำให้เกิดการสูญเสียการควบคุมการใช้ยา เป็นที่น่าสนใจที่จะทราบว่าการศึกษา neuroimaging เบื้องต้นรายงานรูปแบบที่ผิดปกติของการเปิดใช้งานในเยื่อหุ้มสมอง cingulate และเยื่อหุ้มสมอง prefrontal โคจรในวิชาที่ติดยาเสพติด (62-64).

แม้ว่าจะต้องมีการสอบสวนเพิ่มเติมทางด้านประสาทวิทยาเพื่อทำความเข้าใจถึงผลกระทบของสัญญาณโทนิคและยาโทปามีน แต่วิธีการที่ยาเสพติดรบกวนพวกเขาและผลการทำงานของการหยุดชะงักนั้นปัจจุบันความเข้าใจบทบาทของโดปามีนทั้งในการเรียนรู้ - การเรียนรู้การปฏิบัติมีความหมายที่สำคัญหลายประการสำหรับการพัฒนาของการติดยาเสพติด ตัวชี้นำที่คาดการณ์ความพร้อมของยาจะใช้เวลาในการสร้างแรงจูงใจมหาศาลผ่านการกระทำโดปามีนในนิวเคลียส accumbens และเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้าและการค้นหายาเสพติดจะถูกรวมเข้าด้วยกันอย่างมีประสิทธิภาพโดยการกระทำโดปามีนในเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้า (9, 18, 19, 23, 65).

ผลกระทบของความจำเพาะของตัวชี้นำที่เกี่ยวข้องกับยา

กระตุ้น - รางวัลและการเรียนรู้เพื่อกระตุ้นการกระทำเชื่อมโยงตัวชี้นำที่เฉพาะเจาะจงซึ่งเกิดขึ้นในบริบทที่เฉพาะเจาะจงโดยมีผลกระทบเฉพาะอย่างเช่นการ "ต้องการ" รางวัลการดำเนินการเพื่อให้ได้มาซึ่งรางวัลและการบริโภครางวัล (สิ่งสำคัญของบริบทคือการส่งคิวให้รางวัลมากหรือน้อยใกล้เคียงกัน [66]; ตัวอย่างเช่นการได้รับคิวที่เกี่ยวข้องกับยาในห้องปฏิบัติการมีความหมายที่แตกต่างกันสำหรับการกระทำมากกว่าการประสบกับคิวเดียวกันบนถนน) การเรียนรู้ถึงความสำคัญของคิวและการเชื่อมต่อข้อมูลที่มีการตอบสนองที่เหมาะสมนั้น ในสมอง ข้อมูลที่เก็บไว้นี้จะต้องเป็นตัวแทนภายในของสิ่งเร้าที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัลการประเมินค่าและลำดับของลำดับการดำเนินการเพื่อให้คิวสามารถกระตุ้นการตอบสนองพฤติกรรมที่มีประสิทธิภาพและประสิทธิผล (19). สิ่งนี้จะต้องเป็นจริงสำหรับสัญญาณเตือนภัยที่เป็นอันตราย

หากสมมติฐานการคาดการณ์ผิดพลาดของการกระทำโดปามีนถูกต้องต้องมีการเติม phasic dopamine เพื่อให้สมองได้รับการปรับปรุงความสำคัญในการทำนายของตัวชี้นำ หากสมมติฐานโดปามีน gating ของฟังก์ชั่นเยื่อหุ้มสมอง prefrontal ถูกต้องโดปามีน phasic จะต้องปรับปรุงการเลือกเป้าหมาย อย่างไรก็ตามทั้งสองกรณีโดพามีนให้ข้อมูลทั่วไปเกี่ยวกับสถานะแรงจูงใจของสิ่งมีชีวิต เซลล์ประสาทโดปามีนไม่ได้ระบุข้อมูลโดยละเอียดเกี่ยวกับการรับรู้แผนการหรือการกระทำที่เกี่ยวข้องกับรางวัล สถาปัตยกรรมของระบบโดปามีน - ร่างกายเซลล์จำนวนค่อนข้างน้อยที่ตั้งอยู่ในสมองส่วนกลางที่อาจยิงกันและแผ่ขยายออกไปทั่วทั้งสมองโดยมีเซลล์ประสาทเดี่ยวที่มีเป้าหมายหลายเป้าหมาย - ไม่เอื้อต่อการจัดเก็บข้อมูลที่แม่นยำ (67). แต่สถาปัตยกรรม "เหมือนสเปรย์" นี้เหมาะอย่างยิ่งสำหรับการประสานการตอบสนองต่อสิ่งเร้าที่สำคัญในวงจรสมองจำนวนมากที่สนับสนุนการนำเสนอข้อมูลทางประสาทสัมผัสหรือลำดับการกระทำที่แม่นยำ ข้อมูลที่แม่นยำเกี่ยวกับสิ่งกระตุ้นและสิ่งที่คาดการณ์ (เช่นตรอกบางอย่างพิธีกรรมบางอย่างหรือกลิ่นบางอย่าง แต่ไม่ใช่กลิ่นที่เกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิด - ทำนายการให้ยา) ขึ้นอยู่กับระบบประสาทสัมผัสและความจำที่บันทึกรายละเอียดของประสบการณ์ ด้วยความเที่ยงตรงสูง ข้อมูลเฉพาะเกี่ยวกับตัวชี้นำการประเมินความสำคัญและการตอบสนองของมอเตอร์ที่เรียนรู้ขึ้นอยู่กับวงจรที่รองรับการส่งผ่านสื่อประสาทแบบจุดต่อจุดที่แม่นยำและใช้สารสื่อประสาทที่กระตุ้นเช่นกลูตาเมต ดังนั้นจึงเป็นปฏิสัมพันธ์ที่เชื่อมโยงระหว่างเซลล์ประสาทกลูตาเมตและโดปามีนในโครงสร้างที่มีความหลากหลายเช่นนิวเคลียสแอคคัมเบน, คอร์เทกซ์ส่วนหน้า, อะมิกดาลาและเดอร์ทัล striatum (68, 69) ที่รวบรวมข้อมูลทางประสาทสัมผัสที่เฉพาะเจาะจงหรือลำดับการดำเนินการที่เฉพาะเจาะจงกับข้อมูลเกี่ยวกับสถานะแรงจูงใจของสิ่งมีชีวิตและแรงจูงใจนูนของชี้นำในสภาพแวดล้อม ข้อกำหนดการใช้งานสำหรับการบันทึกข้อมูลรายละเอียดเกี่ยวกับสิ่งเร้าที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัลและการตอบสนองการกระทำมีแนวโน้มที่จะคล้ายกับรูปแบบอื่น ๆ ของหน่วยความจำระยะยาวที่เชื่อมโยงในรูปแบบอื่น ๆ ซึ่งต่อไปนี้สมมติฐานที่ติดยาเสพติด (11, 19).

โรบินสันและเบอริดจ์ (30, 70) เสนอมุมมองทางเลือก - สมมุติฐานการกระตุ้นอาการแพ้จากการเสพติด ในมุมมองนี้การบริหารยาประจำวันก่อให้เกิดความอดทนต่อผลกระทบของยาบางชนิด แต่การเพิ่มประสิทธิภาพแบบก้าวหน้าหรือการแพ้ของผู้อื่น (71). ตัวอย่างเช่นในหนูการฉีดโคเคนหรือแอมเฟตามีนในแต่ละวันจะทำให้เกิดการเคลื่อนไหวของหัวรถจักรเพิ่มขึ้น การทำให้แพ้เป็นแบบจำลองที่น่าดึงดูดสำหรับการเสพติดเนื่องจากการทำให้ไวเป็นกระบวนการที่มีอายุยืนและเนื่องจากการทำให้ไวบางอย่างสามารถแสดงออกในลักษณะที่สัมพันธ์กับบริบท (72). ดังนั้นตัวอย่างเช่นหากหนูได้รับการฉีดยาแอมเฟตามีนทุกวันในกรงทดสอบแทนที่จะเป็นกรงในบ้านพวกมันจะแสดงพฤติกรรมของหัวรถจักรที่ไวต่อความรู้สึกเมื่อวางไว้ในกรงทดสอบนั้นอีกครั้ง ทฤษฎีการกระตุ้นให้เกิดอาการแพ้ระบุว่าเช่นเดียวกับพฤติกรรมของหัวรถจักรสามารถทำให้รู้สึกไวได้การใช้ยาซ้ำ ๆ จะกระตุ้นระบบประสาทที่กำหนดความรู้สึกจูงใจ (ตรงข้ามกับคุณค่าทางพันธุกรรมหรือ "ความชอบ") ต่อยาและตัวชี้นำที่เกี่ยวข้องกับยา ความรู้สึกจูงใจนี้จะนำไปสู่การ "ต้องการ" ยาที่รุนแรงซึ่งสามารถกระตุ้นได้ด้วยสัญญาณที่เกี่ยวข้องกับยา (30, 70). ในหลักมุมมองการกระตุ้นอาการแพ้นั้นสอดคล้องกับมุมมองที่โดปามีนทำหน้าที่เป็นสัญญาณทำนายการผิดพลาดของรางวัล (9). นอกจากนี้ยังดูเหมือนว่าจะไม่มีข้อโต้แย้งว่าการส่งเสริมความหมายของการชี้นำที่เกี่ยวข้องกับยานั้นเพิ่มขึ้นในผู้ติดยาเสพติด ยิ่งไปกว่านั้นไม่มีความขัดแย้งใด ๆ ที่ความสามารถของตัวชี้นำเหล่านี้ในการกระตุ้นให้เกิดความต้องการยาหรือการแสวงหายาเสพติดขึ้นอยู่กับกลไกการเรียนรู้แบบเชื่อมโยง ประเด็นของความไม่ลงรอยกันคือกลไกประสาทของการทำให้แพ้ตามที่เข้าใจกันในปัจจุบันจากแบบจำลองของสัตว์มีบทบาทสำคัญในการเสพติดของมนุษย์หรือไม่ ในแบบจำลองสัตว์นั้นพฤติกรรมของหัวรถจักรไวแสงจะเริ่มขึ้นในพื้นที่หน้าท้องและจากนั้นจะแสดงในนิวเคลียส accumbens (73, 74)น่าจะผ่านการเพิ่มประสิทธิภาพของการตอบสนองโดปามีน เนื่องจากความสม่ำเสมอของสัมพัทธ์ของหน้าท้องพื้นที่ tegmental ประมาณการไปยังนิวเคลียส accumbens หรือเยื่อหุ้มสมอง prefrontal และความสามารถของการคาดการณ์เหล่านี้ในการโต้ตอบกับเซลล์ประสาทจำนวนมากมันเป็นเรื่องยากที่จะอธิบายวิธีการตอบสนองโดปามีนที่เฉพาะเจาะจง ตัวชี้นำที่เกี่ยวข้องโดยไม่เรียกใช้กลไกของหน่วยความจำเชื่อมโยง แม้จะมีวรรณกรรมทดลองที่ยังสับสนอยู่หลักฐานล่าสุดจากการศึกษาของหนูที่น่าพิศวงของยีนที่ขาดฟังก์ชั่น AMPA กลูตาเมตตัวรับพบว่าการแยกตัวระหว่างการกระตุ้นด้วยโคเคนที่เกิดจากโคเคน (ซึ่งถูกเก็บไว้ในหนูที่น่าพิศวง) นั่นคือหนูไม่ได้แสดงให้เห็นถึงการตอบสนองของหัวรถจักรที่มีเงื่อนไขอีกต่อไปเมื่ออยู่ในบริบทที่เกี่ยวข้องกับโคเคนก่อนหน้านี้ (75). อย่างน้อยการทดลองเหล่านี้เน้นบทบาทที่สำคัญของกลไกการเรียนรู้แบบเชื่อมโยงสำหรับการเข้ารหัส โดยเฉพาะ ตัวชี้นำยาและสำหรับการเชื่อมโยงสัญญาณเหล่านี้ด้วย โดยเฉพาะ การตอบสนอง (19, 23). แม้ว่าจะมีการกระตุ้นให้เกิดอาการแพ้ในมนุษย์ (ซึ่งไม่ได้ทำอย่างน่าเชื่อ) แต่ก็ไม่มีความชัดเจนว่าบทบาทของมันจะเกินกว่าการเสริมกลไกการเรียนรู้ที่ต้องพึ่งพาโดปามีนโดยการเพิ่มการปลดปล่อยโดปามีนในบริบทเฉพาะ ในที่สุดมันก็เป็นกลไกการเรียนรู้ที่มีความรับผิดชอบในการเข้ารหัสการเป็นตัวแทนของตัวชี้นำยาที่มีมูลค่าสูงและมีประสิทธิภาพสูงและสำหรับการเชื่อมโยงพวกเขากับพฤติกรรมการแสวงหายาเสพติดและการตอบสนองทางอารมณ์

ในที่สุดคำอธิบายของการติดต้องใช้ทฤษฎีของการติดตา มีคำถามมากมายเกี่ยวกับกลไกที่ความทรงจำระยะยาวยังคงมีอยู่เป็นเวลาหลายปีหรือตลอดชีวิต (15, 16, 76). จากมุมมองนี้การตอบสนองโดปามีนที่ไวต่อยาและตัวชี้นำยาอาจนำไปสู่การรวมความทรงจำที่เกี่ยวข้องกับยาเสพติดเข้าด้วยกัน แต่ดูเหมือนว่าการคงอยู่ของการเสพติดน่าจะเป็นไปตามการเปลี่ยนแปลงของประสาทและวงจร หน่วยความจำเชื่อมโยงในระยะยาว (15, 16).

กลไกเซลล์และโมเลกุลของการเสพติดและความจำระยะยาว

ตามโดยนัยของการอภิปรายข้างต้นกลไกระดับโมเลกุลและเซลล์ของผู้สมัครในการเสพติดในระดับพฤติกรรมและระบบในท้ายที่สุดจะต้องอธิบายว่า 1) การปล่อยโดปามีนซ้ำหลายครั้งรวมพฤติกรรมการใช้ยาเข้าสู่การใช้ยาเสพติดอย่างไร 2) ความเสี่ยงของการกำเริบของยา - รัฐอิสระสามารถคงอยู่ได้เป็นปีและ 3) ตัวชี้นำที่เกี่ยวข้องกับยาเสพติดเข้ามาควบคุมพฤติกรรมได้อย่างไร กลไกการส่งสัญญาณภายในเซลล์ที่สร้างความยืดหยุ่นแบบซินแนปติกเป็นกลไกการสมัครที่น่าสนใจสำหรับการเสพติดเนื่องจากสามารถเปลี่ยนสัญญาณที่เกิดจากยาเช่นการปลดปล่อยโดปามีนเป็นการเปลี่ยนแปลงในระยะยาวในการทำงานของระบบประสาทและในที่สุดก็เป็นการเปลี่ยนแปลงของวงจรประสาท ความเป็นพลาสติกแบบซิแนปติกมีความซับซ้อน แต่สามารถแบ่งออกเป็นกลไกแบบฮิวริสติกที่เปลี่ยนความแข็งแรงหรือ "น้ำหนัก" ของการเชื่อมต่อที่มีอยู่และสิ่งที่อาจนำไปสู่การสร้างไซแนปส์หรือการกำจัดและการปรับปรุงโครงสร้างของเดนไดรต์หรือแอกซอน (15).

ดังที่ได้อธิบายไปแล้วความจำเพาะของตัวชี้นำยาและความสัมพันธ์ของพวกเขากับลำดับพฤติกรรมที่เฉพาะเจาะจงชี้ให้เห็นว่าอย่างน้อยกลไกบางอย่างของการติดที่ต้องมีการเชื่อมโยงจะต้องเชื่อมโยงและ synapse เฉพาะ กลไกของผู้สมัครที่ดีที่สุดสำหรับการเปลี่ยนความแข็งแรงของซินแนปติกที่มีทั้งความสัมพันธ์และการซิงโครนัสโดยเฉพาะคือศักยภาพในระยะยาวและภาวะซึมเศร้าในระยะยาว กลไกเหล่านี้ได้รับการตั้งสมมติฐานว่าจะมีบทบาทสำคัญในรูปแบบพลาสติกที่ขึ้นกับประสบการณ์หลายรูปแบบรวมถึงรูปแบบการเรียนรู้และความทรงจำที่หลากหลาย (77, 78). กลไกดังกล่าวของพลาสติก synaptic อาจนำไปสู่การปรับโครงสร้างวงจรประสาทโดยการเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของยีนและโปรตีนในเซลล์ประสาทที่ได้รับสัญญาณที่เพิ่มขึ้นหรือลดลงอันเป็นผลมาจากศักยภาพระยะยาวหรือภาวะซึมเศร้าในระยะยาว potentiation ระยะยาวและภาวะซึมเศร้าในระยะยาวจึงกลายเป็นกลไกที่สำคัญสำหรับการปรับเปลี่ยนยากระตุ้นการทำงานของวงจรประสาทที่จะเกิดขึ้นกับการติดยาเสพติด (11). ขณะนี้มีหลักฐานที่ดีว่ากลไกทั้งสองเกิดขึ้นในนิวเคลียส accumbens และเป้าหมายอื่น ๆ ของเซลล์ประสาทโดปามีน mesolimbic ซึ่งเป็นผลมาจากการใช้ยาและหลักฐานการเติบโตบ่งชี้ว่าพวกเขาอาจมีบทบาทสำคัญในการพัฒนาของการติดยาเสพติด การอภิปรายโดยละเอียดเกี่ยวกับสิ่งที่ค้นพบเหล่านี้เกินขอบเขตของการตรวจสอบนี้ (สำหรับความเห็นโปรดดูการอ้างอิง 11, 79-81). กลไกระดับโมเลกุลที่มีศักยภาพ potentiation ในระยะยาวและภาวะซึมเศร้าในระยะยาวรวมถึงการควบคุมภาวะฟอสโฟรีเลชั่นของโปรตีนที่สำคัญการเปลี่ยนแปลงในความพร้อมของตัวรับกลูตาเมตที่ synapse และการควบคุมการแสดงออกของยีน (78, 82).

คำถามที่ว่าความทรงจำยังคงมีอยู่ (15, 16, 76) มีความเกี่ยวข้องอย่างมากกับการติดยาเสพติดและยังไม่ได้รับคำตอบที่น่าพอใจ แต่ในที่สุดความคิดนั้นก็คือการมีส่วนร่วมในการปรับโครงสร้างทางกายภาพของไซแนปส์และวงจร ผลการยั่วยุช่วงต้นแสดงให้เห็นว่าแอมเฟตามีนและโคเคนสามารถสร้างการเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยาใน dendrites ภายในนิวเคลียส accumbens และเยื่อหุ้มสมอง prefrontal (83, 84).

กลไกการรับสมัครที่สำคัญสำหรับการเปลี่ยนแปลงทางกายภาพของ dendrites, axons และ synapses คือการเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากยาในการแสดงออกของยีนหรือการแปลโปรตีน ในช่วงเวลาที่แน่นอนการควบคุมยีนสองประเภทสามารถนำไปสู่ความทรงจำระยะยาวรวมถึงกระบวนการหน่วยความจำทางพยาธิวิทยาที่ตั้งสมมติฐานเกี่ยวกับการติดยาเสพติด: 1) การขึ้นหรือลงของการแสดงออกของยีนหรือโปรตีนและ 2 ) การระเบิดของการแสดงออกของยีน (หรือการแปลโปรตีน) ที่นำไปสู่การเปลี่ยนแปลงทางกายภาพของ synapses (เช่นการเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยาที่นำไปสู่การเปลี่ยนแปลงในความแข็งแรงของ synaptic การสร้าง synapses ใหม่หรือการตัดทอนของ synapses ที่มีอยู่) วงจร ทั้งสองประเภทของการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของยีนได้รับการสังเกตในการตอบสนองต่อการกระตุ้นโดปามีนและยาเสพติดเช่นโคเคน (85, 86).

การเปลี่ยนแปลงของโมเลกุลที่มีอายุยาวนานที่สุดซึ่งเป็นที่ทราบกันว่าเกิดขึ้นในการตอบสนองต่อยาเสพติด (และสิ่งเร้าอื่น ๆ ) ในนิวเคลียส accumbens และ dorsal striatum นั้นเป็นกฎระเบียบที่มีความเสถียร (85). ที่ปลายอีกด้านของสเปกตรัมชั่วคราวคือการแสดงออกชั่วคราว (นาทีถึงชั่วโมง) ของยีนจำนวนมากขึ้นอยู่กับการกระตุ้นการทำงานของโดปามีน D₁ ตัวรับและปัจจัยการถอดความ CREB ซึ่งเป็นโปรตีนที่จับกับองค์ประกอบการตอบสนองของ AMP (86). CREB ถูกเปิดใช้งานโดยไคเนสโปรตีนหลายชนิดรวมถึงไคเนสโปรตีนที่ขึ้นอยู่กับวงจรแอมป์และ Ca หลายตัว²⁺- โปรตีนไคเนสอิสระเช่นแคลเซียม / เคลโดดูลินโปรตีนไคเนสประเภท IV (87, 88). เนื่องจาก CREB สามารถตอบสนองทั้ง AMP และ Ca²⁺ เส้นทางเดินและดังนั้นจึงสามารถทำหน้าที่เป็นเครื่องตรวจจับความบังเอิญการเปิดใช้งานของมันถูกมองว่าเป็นตัวเลือกสำหรับการมีส่วนร่วมในศักยภาพระยะยาวและในความจำเชื่อมโยง ในความเป็นจริงงานวิจัยขนาดใหญ่ทั้งในสัตว์ไม่มีกระดูกสันหลังและหนูสนับสนุนบทบาทที่สำคัญสำหรับ CREB ในหน่วยความจำระยะยาว (สำหรับความคิดเห็นดูการอ้างอิง 87 และ 88).

ได้รับทฤษฎีการติดยาเสพติดเป็นการแย่งชิงทางพยาธิวิทยาของหน่วยความจำระยะยาวได้รับบทบาทที่เพิ่มขึ้นอย่างมากสำหรับ CREB ในหลายรูปแบบของหน่วยความจำระยะยาว (87, 88)และให้ความสามารถของโคเคนและยาบ้าเพื่อเปิดใช้งาน CREB (88-90)มีความสนใจอย่างมากในบทบาทที่เป็นไปได้ของ CREB ในการรวมความทรงจำที่เกี่ยวข้องกับรางวัล (11, 19). หลักฐานโดยตรงสำหรับบทบาทดังกล่าวยังขาดอยู่ อย่างไรก็ตามมีหลักฐานที่ค่อนข้างเชื่อมโยงกับการกระตุ้นโคเคนและแอมเฟตามีนของโดปามีน₁ receptor – CREB pathway เพื่อความอดทนและการพึ่งพา ยีนเป้าหมายที่ได้รับการศึกษาที่ดีที่สุดของ CREB ซึ่งอาจเกี่ยวข้องกับความอดทนและการพึ่งพาอาศัยกันคือยีน prodynorphin (91-93)ซึ่งเข้ารหัสเอ็นเปปไทด์ opioid ไดโอพอนอลโพนิไทด์ที่เป็นตัวรับตัวรับคาปาปาโอปิออยด์ โคเคนหรือแอมเฟตามีนนำไปสู่การกระตุ้นโดปามีนใน D₁ ตัวรับในเซลล์ประสาทในนิวเคลียส accumbens และหลัง striatum นำไปสู่การสร้าง phosphorylation CREB และกระตุ้นการแสดงออกของยีน prodynorphin (93). ส่งผลให้เปปไทด์ dynorphin ถูกส่งไปยังแกนที่เป็นหลักประกันของเซลล์ต้นกำเนิดจากการที่พวกเขายับยั้งการปล่อยโดปามีนจากขั้วของเซลล์ประสาทโดปามีนในสมองส่วนกลางดังนั้นจึงลดการตอบสนองของระบบโดปามีน (91, 94). D₁ การรับสารเพิ่มขึ้นใน dynorphin จึงสามารถตีความได้ว่าเป็นการปรับ homeostatic เพื่อกระตุ้นโดปามีนมากเกินไปของเซลล์ประสาทเป้าหมายในนิวเคลียส accumbens และ dorsal striatum ที่ป้อนกลับเพื่อรองรับการหลั่งโดปามีนต่อไป (91). สอดคล้องกับความคิดนี้การแสดงออกของ CREB ในนิวเคลียส accumbens ไกล่เกลี่ยโดยเวกเตอร์ไวรัสเพิ่มการแสดงออกของยีน prodynorphin และลดผลกระทบที่ได้รับรางวัลของโคเคน (95). ผลกระทบที่คุ้มค่าของโคเคนสามารถเรียกคืนได้ในแบบจำลองนี้โดยการจัดการของตัวรับคูปปา (95).

การดัดแปลงแบบ Homeostatic เช่นการเหนี่ยวนำของ dynorphin ซึ่งลดการตอบสนองของระบบโดปามีนดูเหมือนจะมีบทบาทในการพึ่งพาและถอนตัว (26, 96). ได้รับการ จำกัด บทบาทของการพึ่งพาในการเกิดโรคของการติดยาเสพติด (6, 11, 19, 27, 40)การศึกษาอื่น ๆ ได้มุ่งเน้นไปที่กลไกโมเลกุลที่มีศักยภาพที่อาจนำไปสู่การเพิ่มประสิทธิภาพของรางวัลยา (สำหรับความคิดเห็นดูอ้างอิง 12, 13). ผู้สมัครที่ดีที่สุดในปัจจุบันคือปัจจัยการถอดความΔFosB การแสดงออกอย่างต่อเนื่องเป็นเวลานานของΔFosBในรูปแบบเมาส์ดัดแปรพันธุกรรมที่เพิ่มขึ้นส่งผลให้รางวัลของโคเคนและการแสดงออกของ CREB และการแสดงออกในระยะสั้นของΔFosBมีผลตรงกันข้ามกับการลดลงของรางวัลยา (97). นอกจากนี้การแสดงออกของยีนที่แตกต่างกันอย่างชัดเจนในสมองของหนูถูกสร้างโดยการแสดงออกที่ยาวนานของΔFosBเมื่อเทียบกับ CREB หรือการแสดงออกในระยะสั้นของΔFosB (97). ผลกระทบของการค้นพบเหล่านี้คืออย่างน้อยมียีนบางตัวที่แสดงถึงปลายน้ำของ CREB เช่นยีน pro-dynorphin (93)มีส่วนร่วมในความอดทนและการพึ่งพาอาศัยกันและยีนที่แสดงออกมาทางปลายน้ำของΔFosBอาจเป็นผู้สมัครเพื่อเพิ่มการตอบสนองต่อรางวัลและเพื่อชี้นำที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัล การวิเคราะห์มีความซับซ้อนโดยเทคโนโลยีการทดลองที่มีอยู่เพราะกลไกทั้งหมดเพื่อการแสดงออกที่เกินจริง CREB เกินกว่าช่วงเวลาปกติ (นาที) ของ CREB phosphorylation และ dephosphorylation ภายใต้สถานการณ์ปกติ ดังนั้นบทบาทของ CREB ในการรวมความทรงจำที่เกี่ยวข้องกับผลตอบแทนไม่ควรทิ้งบนพื้นฐานของหลักฐานที่มีอยู่ ความพยายามใหม่ในการพัฒนาแบบจำลองการเสพติดสัตว์ (98, 99) อาจพิสูจน์ได้ว่ามีประโยชน์อย่างมากในความพยายามที่เกี่ยวข้องกับการแสดงออกของยีนที่ทำให้เกิดยาเสพติดให้สัมพันธ์กับพลาสติกซินแน็ปติกการเปลี่ยนแปลงของไซแนปส์และพฤติกรรมที่เกี่ยวข้อง

สรุป

นามธรรม  |  การหักหลังของระบบประสาทที่เกี่ยวข้องกับการแสวงหาของรางวัล  |  ผลกระทบของความจำเพาะของตัวชี้นำที่เกี่ยวข้องกับยา  |  กลไกเซลล์และโมเลกุลของการเสพติดและความจำระยะยาว  |  สรุป  |  อ้างอิง

สมมติฐานโดปามีนของการกระทำยาได้รับสกุลเงินน้อยกว่าสองทศวรรษที่ผ่านมา (38-40). ในเวลานั้นโดปามีนเป็นแนวคิดหลักในการส่งสัญญาณความน่าเชื่อถือและการเสพติดเป็นที่เข้าใจกันอย่างกว้างขวางในแง่ของความชอบด้วยการพึ่งพาและถอนตัวจากการถูกมองว่าเป็นตัวขับเคลื่อนหลักของการเสพยาเสพติด ความพยายามล่าสุดในการวิเคราะห์ระดับต่างๆได้ให้ภาพที่ชัดเจนยิ่งขึ้นและมีความซับซ้อนมากขึ้นของการกระทำโดปามีนและวิธีที่มันอาจก่อให้เกิดการเสพติดได้ แต่ข้อมูลใหม่และโครงสร้างทางทฤษฎีใหม่ได้สร้างคำถามขึ้นมามากมาย ในการตรวจสอบนี้ฉันแย้งว่าสิ่งที่เรารู้เกี่ยวกับการติดยาเสพติดวันที่ดีที่สุดถูกจับโดยมุมมองที่แสดงถึงการแย่งชิงทางพยาธิวิทยาของกลไกของการเรียนรู้ที่เกี่ยวข้องกับรางวัลและหน่วยความจำ อย่างไรก็ตามมันก็ควรจะชัดเจนว่าปริศนาหลายชิ้นหายไปรวมถึงบางส่วนที่มีขนาดใหญ่เช่นลักษณะที่แม่นยำซึ่งยาที่แตกต่างกันส่งผลกระทบต่อยาชูกำลังและโทปามีน phasic ส่งสัญญาณในวงจรต่าง ๆ ผลการทำงานของการหยุดชะงักนั้นและ กลไกระดับเซลล์และระดับโมเลกุลที่ยาเสพติดสร้างและสร้างวงจรยาใหม่ ความท้าทายเหล่านี้แม้จะมีความรู้พื้นฐานและประสาทวิทยาศาสตร์ทางคลินิกได้ผลิตภาพของการติดยาเสพติดที่ถูกต้องและมีประสิทธิภาพมากขึ้นกว่าที่เรามีไม่กี่ปีที่ผ่านมา

ได้รับสิงหาคม 19, 2004; ได้รับการปรับปรุงแก้ไขเมื่อ พ.ย. 15, 2004; ยอมรับธันวาคม 3, 2004 จากภาควิชาชีววิทยาโรงเรียนแพทย์ฮาร์วาร์ดบอสตัน; และสำนักงานพระครูมหาวิทยาลัยฮาร์วาร์ด ที่อยู่ในการติดต่อและพิมพ์ซ้ำเพื่อขอให้ดร. Hyman สำนักงานพระครู, Massachusetts Hall, มหาวิทยาลัยฮาร์วาร์ด, Cambridge, MA 02138; [ป้องกันอีเมล] (E-mail)

อ้างอิง

นามธรรม  |  การหักหลังของระบบประสาทที่เกี่ยวข้องกับการแสวงหาของรางวัล  |  ผลกระทบของความจำเพาะของตัวชี้นำที่เกี่ยวข้องกับยา  |  กลไกเซลล์และโมเลกุลของการเสพติดและความจำระยะยาว  |  สรุป  |  อ้างอิง