DeltaFosB ควบคุมการทำงานของล้อ (2002)

ความคิดเห็น: DeltaFosb เป็นสวิทช์ระดับโมเลกุลที่สะสมอยู่ในสมองด้วยการบริหารยาเสพติดเรื้อรังไขมันสูงน้ำตาลสูงและการทำงานของวงล้อ มันเปลี่ยนสมองให้ไวต่อสิ่งที่กินมากไป มันเป็นปัจจัยที่ถอดความที่เปิดและปิดยีนที่เปลี่ยนโครงสร้างและการสื่อสารในวงจรรางวัลของสมอง สรุป: ข้อมูลเปิดเผยความคล้ายคลึงกันที่น่าทึ่งระหว่างยาเสพติดและการวิ่งแบบล้อเลื่อนและแนะนำบทบาทสำคัญสำหรับΔFosBในการควบคุมทั้งรางวัลธรรมชาติและยากระตุ้น.

วารสารประสาทวิทยาศาสตร์, 15 กันยายน 2002, 22 (18): 8133-8138;

Werme M, เมสเซอร์ซี, Olson L, Gilden L, Thorén P, Nestler EJ, เบรน.

+ ความผูกพันของผู้แต่ง

1 1 ภาควิชาประสาทวิทยาศาสตร์และ

2 2 สรีรวิทยาและเภสัชวิทยา, Karolinska Institutet, Stockholm, S-171 77 สวีเดนและ

3 3 ภาควิชาจิตเวชศาสตร์และศูนย์ประสาทวิทยาศาสตร์พื้นฐาน, มหาวิทยาลัยเท็กซัสศูนย์การแพทย์ตะวันตกเฉียงใต้, ดัลลัส, เท็กซัส 75390-9070

นามธรรม

ΔFosB เป็นปัจจัยการถอดความที่สะสมในลักษณะเฉพาะภูมิภาคในสมองหลังจากการก่อกวนเรื้อรัง ตัวอย่างเช่นการบริหารยาเสพติดซ้ำ ๆ จะเพิ่มระดับΔFosB ใน striatum ในการศึกษาปัจจุบันเราวิเคราะห์ผลของการวิ่งแบบล้อตามธรรมชาติซึ่งเป็นแบบจำลองสำหรับพฤติกรรมการให้รางวัลตามธรรมชาติในระดับΔFosB ในภูมิภาค striatal ยิ่งไปกว่านั้นหนูที่แสดงออกอย่างชัดเจนเกินจริง expressFosBในประชากรย่อยที่เฉพาะเจาะจงของเซลล์ประสาท striatal ถูกนำมาใช้เพื่อศึกษาบทบาทที่เป็นไปได้ของΔFosB เกี่ยวกับพฤติกรรมการทำงาน ลูอิสให้หนู โฆษณาฟรี การเข้าถึงล้อวิ่งสำหรับ 30 d ครอบคลุมสิ่งที่จะสอดคล้องกับ ∼10 km / d และแสดงระดับที่เพิ่มขึ้นของΔFosB ในนิวเคลียส accumbens เมื่อเทียบกับหนูสัมผัสกับล้อวิ่งล็อค หนูที่แสดงออกมากเกินไปΔFosB คัดเลือกในเซลล์ประสาทที่มีส่วนประกอบของ striatal dynorphin เพิ่มการทำงานของพวกเขาทุกวันเทียบกับ littermates ควบคุมในขณะที่หนูที่ overexpress expressFosB ส่วนใหญ่ในเซลล์ประสาทที่มีส่วนประกอบของ enkephalin striatal มีการทำงานน้อยกว่าการควบคุมอย่างมาก ข้อมูลจากการศึกษาปัจจุบันแสดงให้เห็นว่าเช่นยาเสพติดการละเมิดวิ่งสมัครใจเพิ่มระดับของΔFosB ในเส้นทางของรางวัลสมอง นอกจากนี้การแสดงออกของΔFosB ในประชากรเซลล์ประสาทเอาท์พุทที่โดดเด่น striatal เพิ่มพฤติกรรมการทำงาน เพราะงานก่อนหน้านี้ได้แสดงให้เห็นว่าFosB การแสดงออกมากเกินไปภายในประชากรของเซลล์ประสาทเดียวกันนี้เพิ่มคุณสมบัติที่คุ้มค่าของยาเสพติดการละเมิดผลการศึกษาปัจจุบันชี้ให้เห็นว่าΔFosB อาจมีบทบาทสำคัญในการควบคุมทั้งรางวัลธรรมชาติและรางวัลยากระตุ้น

ก่อนหน้า Section ถัดไป Section

บทนำ

ΔFosB เป็นของครอบครัว Fos ของปัจจัยการถอดความและมาจากยีน fosb ผ่านการต่อรอยทางเลือก ไม่เหมือนกับโปรตีน Fos อื่น ๆ ทั้งหมดที่มีครึ่งชีวิตสั้น 35 และ 37 kDa isoforms ของΔFosB สะสมในลักษณะเฉพาะภูมิภาคในสมองหลังจากการก่อกวนเรื้อรังหลายชนิดน่าจะเป็นเพราะความเสถียรที่สูงมากของไอโซฟอร์มเหล่านี้ (Hope et al., 1994a; เฉินและคณะ, 1997; Nestler et al., 1999) ระเบียบของΔFosB ในภูมิภาค striatal หลังจากการบริหารยาเสพติดซ้ำแล้วซ้ำอีกได้รับการศึกษาดีโดยเฉพาะอย่างยิ่ง (หวังว่าอัล, 1994b; Moratalla และคณะ, 1996; เฉินและคณะ, 1997; Nestler et al., 1999) เส้นทางโดปามีน mesolimbic มีบทบาทสำคัญในรางวัลยาเสพติด (Koob และคณะ, 1998) มันเกิดขึ้นในพื้นที่หน้าท้องของสมองส่วนกลางและสิ้นสุดในส่วนหน้าท้องของ striatum เรียกว่านิวเคลียส accumbens การบริหารแบบเฉียบพลันของยาเสพติดหลายชนิดในการละเมิดเป็นการชั่วคราวทำให้เกิดโปรตีนในครอบครัว Fos หลายชนิดในนิวเคลียส accumbens และใน striatum หลัง โปรตีนเหล่านี้ก่อให้เกิด heterodimers ร่วมกับโปรตีนในตระกูล Jun เพื่อสร้างโปรตีน activator-1 (AP-1) ซึ่งเป็นปัจจัยการถอดรหัสที่สลับซับซ้อนซึ่งมีครึ่งชีวิตสั้น ในทางตรงกันข้ามหลังจากการรักษาด้วยยาซ้ำ ๆ การเหนี่ยวนำของผลิตภัณฑ์ยีนต้นเหล่านี้ทันทีลดลงและแทนที่จะมีการสะสมที่มั่นคงของΔFosB ไอโซฟอร์ม ΔFosB heterodimerizes ส่วนใหญ่กับ JunD และในระดับที่น้อยลงด้วย JunB (Hiroi et al., 1998; Perez-Otano และคณะ, 1998) เพื่อสร้างสารประกอบเชิงซ้อน AP-1 ที่ยาวนานในบริเวณสมองที่เฉพาะเจาะจง มันได้รับการเสนอว่าคอมเพล็กซ์ AP-1 ที่ยาวนานเหล่านี้เป็นสื่อกลางของผลกระทบระยะยาวของยาเสพติดในทางที่ผิดเกี่ยวกับเส้นทางการให้รางวัลสมองที่มีการติดยาเสพติด (Nestler et al., 2001).

การศึกษาพฤติกรรมแสดงให้เห็นว่าล้อที่ทำงานในหนูเป็นรางวัล สมมติฐานนี้อยู่บนพื้นฐานของการทดลองแสดงให้เห็นว่า rats lever-press สำหรับการเข้าถึงล้อวิ่งและยังพัฒนาสภาพแวดล้อมที่เกี่ยวข้องกับผลกระทบของการวิ่งของล้อIversen, 1993; Belke, 1997; Lett et al., 2000) ยิ่งไปกว่านั้นหนูที่วิ่งเป็นระยะทางไกลในชีวิตประจำวันก็จะแสดงสัญญาณถอนเช่นความก้าวร้าวที่เพิ่มขึ้นเมื่อการเข้าถึงล้อวิ่งถูกปฏิเสธ (Hoffmann และคณะ, 1987) การสำรวจในหมู่นักวิ่งที่มุ่งมั่นของมนุษย์แนะนำว่าการวิ่งเป็นพฤติกรรมเสพติดสำหรับคนจำนวนมาก (Rudy และ Estok, 1989; แชปแมนและเดอคาสโตร 1990; Furst and Germone, 1993) แท้จริงแล้วการรันแสดงเกณฑ์หลายอย่างที่รวมอยู่ในคู่มือการวินิจฉัยทางสถิติ (สมาคมจิตแพทย์อเมริกัน 1994) สำหรับการวินิจฉัยการติดยาเสพติด

เป้าหมายของการศึกษาครั้งนี้เพื่อตรวจสอบว่าระดับΔFosB มีการเปลี่ยนแปลงโดยพฤติกรรมการให้รางวัลตามธรรมชาติเช่นการวิ่งและการแสดงออกที่ไม่ชัดเจนของΔFosBในภูมิภาค striatal อาจควบคุมพฤติกรรมการทำงาน เราแสดงให้เห็นที่นี่เช่นยาเสพติดFosB ในนิวเคลียส accumbens; นอกจากนี้การแสดงออกของΔFosB ในส่วนย่อยต่าง ๆ ของเซลล์ประสาทโครงร่างโครงร่างนั้นมีผลตรงกันข้ามกับการหมุนของล้อ ข้อมูลแสดงให้เห็นถึงความคล้ายคลึงกันที่น่าทึ่งระหว่างยาเสพติดและการวิ่งด้วยล้อและแนะนำบทบาทที่สำคัญสำหรับΔFosB ในการควบคุมผลตอบแทนที่เป็นธรรมชาติและยากระตุ้น

ส่วนก่อนหน้า ส่วนถัดไป

วัสดุและวิธีการ

สัตว์ ใช้หนูตัวเมียลูอิส (Møllegaard Breeding Center, Skansved, Denmark) ชั่งน้ำหนัก 250 กรัมเมื่อเริ่มการทดลอง หนูเข้าถึงได้ โฆษณาฟรี ลงน้ำอาหารและล้อวิ่ง พวกเขาอยู่ใน 12 hr รอบแสง / มืดด้วยไฟที่ 10 AM และไฟปิดที่กรง 10 PM (43 × 22 × 20 ซม.) มีล้อที่มีขนาดเส้นผ่านศูนย์กลาง 34 cm; ด้วยเหตุนี้การปฏิวัติครั้งเดียวจึงสอดคล้องกับ 1.07 m หลังจาก 4 สัปดาห์ของการวิ่งด้วยล้อด้วยความสมัครใจหนูถูกฆ่าโดยการตัดหัวและเนื้อเยื่อถูกนำไปใช้สำหรับการซับแบบตะวันตกหรือการปะติดด้วยน้ำยาตรึงและประมวลผลสำหรับอิมมูโนฮิสโตเคมีและ ในแหล่งกำเนิดการผสมพันธุ์

หนูสองสายของ bitransgenic หนูที่สามารถชักนำให้เกิด overexpress expressFosB คัดเลือกในภูมิภาค striatal ภายใต้การควบคุมของระบบการควบคุมยีน tetracycline ก็ใช้ (เฉินและคณะ, 1998) ในหนึ่งบรรทัดเรียกว่า 11A, ΔFosB มีการแสดงออกอย่างชัดเจนมากเกินไปเพียงอย่างเดียวในเซลล์ประสาทแบบโครงร่างเกี่ยวกับการคลอดที่แสดงออกถึงไดโนฟิปไทด์ไดโอฟินหลังจากการกำจัดของด็อกซีไซคลิน (Kelz และคณะ, 1999) ในอีกบรรทัดหนึ่งเรียกว่า 11B, ΔFosB มีการแสดงออกอย่างเด่นชัดมากเกินไปในเซลล์ประสาทโครงกระดูกส่วนตาที่แสดง neuropeptide enkephalin หลังจากการกำจัดของ doxycycline แม้ว่าการแสดงออกบางอย่างจะเห็นในเซลล์ประสาท dynorphin เช่นกัน การควบคุมและΔFosB-overexpressing mice คือ littermate ภายในแต่ละบรรทัด (11A และ 11B) และมีโครงสร้างบิตเรนแบบเดียวกันซึ่งสามารถเปิดใช้งานได้โดยการกำจัด doxycycline หนูทุกตัวได้รับการตั้งท้องและเลี้ยงเชื้อ Tetracycline อนุพันธ์ doxycycline ที่ขนาด 100 μg / ml ในน้ำดื่ม ในฐานะที่เป็นผู้ใหญ่ครึ่งหนึ่งของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่เกิดขึ้นนั้นได้รับการบำรุงรักษาที่ doxycycline (ส่วนควบคุม); อีกครึ่งหนึ่งถูกลบออกจาก doxycycline (ΔFosB overexpressers) สำหรับการทดสอบที่เหลือ หกสัปดาห์หลังจากการกำจัดของ Doxycycline ซึ่งเวลาΔFosB การแสดงออกเป็นที่รู้จักกันให้มากที่สุด (เฉินและคณะ, 1998; Kelz และคณะ, 1999) ล้อวิ่งถูกปลดล็อคสำหรับหนูทั้งสองบน tetracycline (ส่วนควบคุม) และหนูบนน้ำประปา (Δ)FosB overexpressers) และการเริ่มต้นโดยสมัครใจ เพื่อแยกแยะความเป็นไปได้ที่ doxycycline ส่งผลกระทบต่อพฤติกรรมการวิ่งของล้อเราได้ทำการวิเคราะห์การวิ่งของล้อในหนู C57BL / 6 (Charles River, Uppsala, สวีเดน) ที่ได้รับการรักษาด้วย 100 μg / ml doxycycline ในสัปดาห์ 6 หนูถูกวางไว้ในกรงด้วย โฆษณาฟรี เข้าถึงล้อวิ่งและยังคงอยู่ใน tetracycline ระหว่างการทดลองทั้งหมด กลุ่มควบคุมได้รับน้ำดื่มปกติระหว่างการทดลองทั้งหมด กรงเมาส์ (22 × 16 × 14 cm) มีล้อวิ่งที่มีขนาดเส้นผ่าศูนย์กลาง 12.4 cm; ด้วยเหตุนี้การปฏิวัติครั้งเดียวจึงสอดคล้องกับ 0.39 m ข้อมูลการทำงานจากทั้งหนูและหนูถูกสุ่มตัวอย่างทุก ๆ 30 ขั้นต่ำโดยใช้ซอฟต์แวร์คอมพิวเตอร์ที่กำหนดเอง

ซับแบบตะวันตก สมองถูกกำจัดอย่างรวดเร็วจากหนูที่ถูกทำลายและถูกทำให้เย็นในบัฟเฟอร์ทางสรีรวิทยาของน้ำแข็ง การเจาะด้วยเส้นผ่านศูนย์กลาง 2 mm ถูกใช้เพื่อเก็บตัวอย่างเนื้อเยื่อจากนิวเคลียส accumbens และ putamen ที่อยู่ตรงกลางและด้านข้าง caudate ในแผ่นสมองส่วนหนา 1-mm-mm ที่ระดับ bregma 0.7 – 1.7 mm (Paxinos และ Watson, 1997) ตัวอย่างสมองถูกทำให้เป็นเนื้อเดียวกันใน 1% SDS และทำการหาปริมาณโปรตีนโดยใช้วิธีของโลว์รีย์ โฮโมจีเนทที่บรรจุระหว่างโปรตีน 5 และ 50 μgถูกโหลดลงบนเจล SDS-polyacrylamide gels และถูก electrophoresis ตามที่อธิบายไว้ แอนติบอดีต่อต้าน Fos กระต่าย (1: 4000; MJ Iadarola, สถาบันสุขภาพแห่งชาติ, Bethesda, MD) หรือแอนติบอดีต่อต้าน FosB (N-terminal) (1: 4000; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) ใช้สำหรับ การตรวจจับของΔFosB. ตรวจพบโปรตีนโดยใช้แอนติบอดี IgG พืชชนิดหนึ่ง peroxidase-conjugated (1: 2000; ห้องปฏิบัติการ Vector, Burlingame, CA) ตามด้วย chemiluminescence (DuPont NEN, Boston, MA) ระดับของ immunoreactivity (IR) ถูกหาปริมาณในระบบการวิเคราะห์ภาพที่ใช้ระบบปฏิบัติการ Macintosh และระดับโปรตีนในตัวอย่างทดลองเปรียบเทียบกับระดับของการควบคุม รอยเปื้อนถูกย้อมด้วย Amido black เพื่อยืนยันการรับน้ำหนักและการถ่ายโอนของเจลที่เท่ากัน นอกจากนี้ยังพบว่ามีการสร้างภูมิคุ้มกันบกพร่องในโปรตีน 68 kDa neurofilament ซึ่งไม่ได้แสดงความแตกต่างระหว่างกลุ่มทดลองและกลุ่มควบคุม

immunohistochemistry ลูอิสหนูที่วิ่งมานานหลายสัปดาห์ 4 และตัวควบคุมที่มีล้อล็อกนั้นได้รับการดมยาสลบอย่างล้ำลึกด้วย pentobarbital และ perfused intracardially ด้วย 50 ml of Ca²⁺- ฟรีสารละลายของ Tyrode (อุณหภูมิห้อง) รวมถึงเฮปาริน 0.1 มล. ตามด้วยสารตรึงขนาด 250 มล. (พาราฟอร์มัลดีไฮด์ 4% และกรดพิคริก 0.4% ใน 0.16m PBS, pH 7.4 ที่อุณหภูมิห้อง) สมองถูกแบ่งและเก็บรักษาไว้เป็นเวลา 1 ชั่วโมงแล้วล้างออกด้วย 0.1m PBS พร้อมด้วยซูโครส 10% และโซเดียมเอไซด์ 0.1% หลาย ๆ ครั้งในช่วง 24 ชั่วโมงที่ 4 ° C เพื่อป้องกันการแช่แข็ง สมองถูกแช่แข็งและมีการรวบรวมส่วนของโคโรนา 14 μmที่ระดับระหว่าง bregma 0.70 และ 1.70 mm ส่วนต่างๆถูกล้างสามครั้งเป็นเวลา 10 นาทีใน PBS ก่อนการฟักตัวข้ามคืน (4 ° C ในห้องความชื้น) ด้วยแอนติบอดีต่อต้าน FosB (N-terminal) หลักของ polyclonal (1: 500; เทคโนโลยีชีวภาพซานตาครูซ) ใน 0.3% Triton-PBS (150 μlต่อส่วน) ตามด้วยการล้างด้วย PBS สามครั้งเป็นเวลา 10 นาทีก่อนการฟักตัวเป็นเวลา 1 ชั่วโมงที่อุณหภูมิห้องด้วยแอนติบอดี IgG แอนติบอดีต่อกระต่าย biotinylated (1: 200; Vector Laboratories) ใน 0.3% Triton-PBS (150 μlต่อส่วน) อีกสามครั้งใน PBS เป็นเวลา 10 นาทีก่อนที่จะเพิ่ม avidin - biotin complex (1: 100 และ 1: 100 ตามลำดับใน 0.1 m PBS; 150 μlต่อส่วน) หลังจากล้าง 10 นาทีสามครั้งคอมเพล็กซ์จะถูกมองเห็นได้หลังจากการบ่ม 7 นาทีด้วยวัสดุพิมพ์ตามโปรโตคอลของผู้ผลิต (Vector Laboratories) ต่อมาส่วนต่างๆถูกล้างสามครั้งเป็นเวลา 5 นาที

ในแหล่งกำเนิด การผสมพันธุ์ สำหรับอิมมูโนวิทยารวมและในแหล่งกำเนิด การทดลองการผสมพันธุ์, ส่วนของสมองที่ได้รับการประมวลผลสำหรับอิมมูโนในแหล่งกำเนิด ไฮบริดซึ่งถูกดำเนินการเป็นหลักตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้า (Seroogy et al., 1989; Dagerlind และคณะ, 1992) oligonucleotide probes แปดสิบแปด mer ดีเอ็นเอเฉพาะสำหรับ dynorphin (296 – 345) (Douglass et al., 1989) และ enkephalin (235 – 282) (Zurawski และคณะ, 1986) mRNAs ถูกติดป้ายกำกับด้วย [α-³⁵S] dATP (ดูปองท์ NEN) ใน 3 ′สิ้นสุดโดยใช้ terminal deoxynucleotidyl transferase (Invitrogen, San Diego, CA) ไปยังกิจกรรมเฉพาะของ ∼1 × 10⁹ cpm / mg. ค็อกเทลไฮบริดไดเซชันประกอบด้วยฟอร์มาไมด์ 50%, 4 × SSC (1 × SSC คือ 0.15 ม. NaCl และ 0.015 โซเดียมซิเตรต, pH 7.0), สารละลาย 1 × Denhardt, 1% sarcosyl, 0.02 mNa₃PO₄, pH 7.0, 10% เดกซ์ทรานซัลเฟต, 0.06 m dithiothreitol และ 0.1 มก. / มล. ตัดอสุจิปลาแซลมอนดีเอ็นเอ การผสมพันธุ์ดำเนินการเป็นเวลา 18 ชม. ในห้องที่มีความชื้นที่ 42 ° C หลังจากไฮบริดสลีนส่วนต่างๆถูกล้างสี่ครั้งสำหรับ 20 ขั้นต่ำใน 1 × SSC ที่ 60 ° C หลังจากนั้นส่วนต่างๆจะถูกล้างในน้ำที่นึ่งด้วยความร้อนเป็นเวลา 10 วินาทีแห้งในแอลกอฮอล์และอากาศแห้ง ในที่สุดนั้นอิมัลชันติดตามนิวเคลียร์ NTB2 (เจือจาง 1: 1 ด้วยน้ำ Kodak, Rochester, NY) ถูกนำไปใช้โดยการจุ่ม หลังจากการเปิดรับ 2 – 4 สัปดาห์สไลด์ถูกพัฒนาด้วย D19 (Kodak) และแก้ไขด้วย Unifix (Kodak)

จำนวนเซลล์ที่เป็นบวกสำหรับ FosB-IR และเซลล์ colocalizing FosB-IR และ dynorphin mRNA หรือ enkephalin mRNA ในหนูหลังจาก 4 สัปดาห์ของการทำงาน (n = 8) และอยู่ในการควบคุม (n = 8) ดำเนินการในหนึ่งสไลด์ต่อสัตว์โดยผู้สังเกตการณ์อิสระตาบอดกับการออกแบบการทดลอง ทำการวิเคราะห์ที่ระดับ bregma 1.2 mm (Paxinos และ Watson, 1997).

วิธีการทางสถิติ เพื่อวิเคราะห์ความแตกต่างในΔFosB ระดับระหว่างการควบคุมและนักวิ่งในการทดลองแบบ blotting ตะวันตกและ immunohistochemistry t ทำการทดสอบ ผลของการแสดงออกมากเกินไปของΔFosB ในพฤติกรรมการทำงานในหนูแปลงพันธุ์ได้รับการวิเคราะห์โดยใช้ ANOVA แบบสองทางด้วยการวัดซ้ำการวิเคราะห์ผลกระทบภายในกลุ่มและระหว่างกลุ่ม (Statistica รุ่น 99; StatSoft, Tulsa, OK)

ส่วนก่อนหน้า ส่วนถัดไป

ผล

ระเบียบของΔFosB ในนิวเคลียส accumbens โดยล้อวิ่ง

ลูอิสหนูวางอยู่ในกรงที่มีล้อวิ่งเพิ่มปริมาณการวิ่งทุกวันเป็นเส้นตรงจนถึงวัน 13 เมื่อพวกมันเสถียรที่ 10.210 ± 590 m / d (หมายถึง± SEM) ระดับนี้ได้รับการดูแลรักษาอย่างต่อเนื่องตลอดวัน 32 เมื่อสัตว์ถูกนำมาใช้สำหรับการวิเคราะห์ทางชีวเคมี ในช่วง 4 d ล่าสุดหนูวิ่ง 8.910 ± 900 m / d พฤติกรรมการวิ่งในหนูลูอิสนี้คล้ายกับที่สังเกตไว้ก่อนหน้า (Werme et al., 1999) ต่อจากนั้นระดับของΔFosB ถูกวิเคราะห์โดย blotting ตะวันตกในนิวเคลียส accumbens และใน putamen อยู่ตรงกลางและด้านข้าง caudate ในการทำงาน (n = 7) และการควบคุม (n = 7) หนู ดังแสดงในรูปที่ 1ล้อวิ่งเพิ่มขึ้นΔFosB ระดับของ 37 และ 35 kDa isoforms ในนิวเคลียส accumbens (p <0.05) ในทางตรงกันข้ามไม่มีความแตกต่างในΔFosB ระดับระหว่างนักวิ่งและการควบคุมใน putamen อยู่ตรงกลางหรือด้านข้าง caudate (ไม่แสดงข้อมูล)

ดูรุ่นใหญ่กว่า:

ดาวน์โหลดเป็น PowerPoint Slide

มะเดื่อ. 1

ระเบียบของΔFosB โดยล้อวิ่ง ระดับของ 35 – 37 kDa มีค่าเท่ากับΔFosB ถูกวัดในนิวเคลียส accumbens โดยใช้ blotting ตะวันตกในหนูควบคุม (C) และในหนูที่ได้รับ 4 เป็นเวลาหลายสัปดาห์ของการวิ่งด้วยล้อแบบสมัครใจ (R). Topตัวแทน เลน จากรอยเปื้อน ข้อมูลแสดงเป็นค่าเฉลี่ย± SEM (ทั้งสองกลุ่ม n = 7) * * * *p <0.05.

Immunohistochemistry เปิดเผยการมีอยู่ของΔFosBเชิงบวกเซลล์ในนิวเคลียส accumbens ของการควบคุม (n = 8) และกำลังทำงาน (n = 8) หนู จำนวนΔFosBเซลล์เชิงซ้อนในแกนกลางและเปลือกพบว่ามีจำนวนเซลล์ที่แสดง express เพิ่มขึ้นFosB-IR ในแกนกลาง (p <0.05) แต่ไม่อยู่ในเปลือกของนิวเคลียส accumbens หลังจากทำงาน (รูปที่2) อิมมูโนฮิโตเคมีรวมสำหรับΔFosB-IR และ ในแหล่งกำเนิด การผสมพันธุ์สำหรับ enkephalin หรือ dynorphin mRNA ในนิวเคลียส accumbens ถูกนำมาใช้เพื่อระบุชนิดของเซลล์ภายในบริเวณสมองนี้ซึ่งΔFosB ถูกเหนี่ยวนำโดยการทำงาน (รูปที่3) ในขณะที่จำนวนเซลล์ที่แสดงทั้ง dynorphin mRNA และ FosB-IR สูงกว่าในนักวิ่ง (n = 8) มากกว่าในตัวควบคุม (n = 8) (ตาราง1) จำนวนเฉลี่ยของเซลล์ที่แสดงทั้ง enkephalin mRNA และ FosB-IR ในนักวิ่งต่ำกว่าในการควบคุม (ตาราง 1) ผลกระทบเหล่านี้ปรากฏชัดเจนในการแบ่งแกนกลางของบริเวณสมองนี้ (ตาราง 1) ผลลัพธ์เหล่านี้บ่งชี้ว่าการเหนี่ยวนำของΔFosB โดยการทำงานเกิดขึ้นส่วนใหญ่ในชุดย่อยที่มี dynorphin ของนิวเคลียส accumbens เซลล์ประสาท

ดูรุ่นใหญ่กว่า:

ดาวน์โหลดเป็น PowerPoint Slide

มะเดื่อ. 2

การหมุนของล้อมีผลกับจำนวนของΔFosBเชิงบวกของเซลล์ในนิวเคลียส accumbensTop, โฟโตมิกโตกราฟกราฟของส่วนสมองหนูแสดงให้เห็นการเพิ่มจำนวนของΔFosBเชิงลบเซลล์ในนิวเคลียส accumbens หลักเมื่อนักวิ่ง (วิ่ง) ถูกเปรียบเทียบกับส่วนควบคุม (Ctr). ACAด้านหน้าก่อนกำหนดด้านล่าง, กราฟแท่งของจำนวนเซลล์ที่มีค่าเป็นบวกสำหรับΔFosB-IR ในด้านที่อยู่ตรงกลางของแกนกลางและเปลือกของนิวเคลียส accumbens ในหนูควบคุมและในหนูที่ได้รับ 4 สัปดาห์ของการทำงานของล้อสมัครใจ ข้อมูลแสดงเป็นค่าเฉลี่ย± SEM (ทั้งสองกลุ่ม n = 8) * * * *p <0.05.

ดูรุ่นใหญ่กว่า:

ดาวน์โหลดเป็น PowerPoint Slide

มะเดื่อ. 3

ความจำเพาะของเซลล์ของΔFosBอุปนัยโดยการวิ่งล้อ ตัวแทนโฟโตมิเตอร์กราฟของสมองส่วนหนูจากแปดคนแสดงให้เห็นถึงการรวมตัวกันของΔFosB-IR (นิวเคลียสสีน้ำตาล) และ dynorphin mRNA (ธัญพืชสีดำ) (a) หรือΔFosB-IR และ enkephalin mRNA ในแกนนิวเคลียส accumbens (b).

ดูตารางนี้:

1 ตาราง

ΔFosB ใน dynorphin และ enkephalin cells ในนิวเคลียส accumbens

ผลของΔFosB บนล้อวิ่ง

เพื่อศึกษาบทบาทที่เป็นไปได้ของΔFosB ในการควบคุมการวิ่งของล้อเราใช้หนูสองตัวที่อยู่ในระดับบิตFosB ภายในภูมิภาคของสัตว์ที่โตเต็มวัย (เฉินและคณะ, 1998; Kelz และคณะ, 1999) บรรทัด 11A ของ bitransgenic นั้นสามารถแสดงออกมาได้อย่างชัดเจนFosB แต่เพียงผู้เดียวภายในเซลล์ประสาทที่มี Dynorphin ใน striatum (Kelz และคณะ, 1999) ในขณะที่บรรทัด 11B ของ bitransgenic สามารถทำให้เกิด overexpress expressFosB เด่นชัดในเซลล์ประสาทที่มี enkephalin ในภูมิภาคนี้มีการแสดงออกบางอย่างที่เห็นในเซลล์ประสาท Dynorphin เช่นกัน (รูปที่ 4) หนูทั้งสองตั้งท้องและยกขึ้นบนด็อกซีไซคลินเพื่อรักษาΔFosBปิดใช้งานการแสดงออก (รูปที่ 4) (Kelz และคณะ, 1999) และครึ่งหนึ่งของผู้ทิ้งขยะถูกย้ายออกจาก doxycycline เมื่อผู้ใหญ่เปิดใช้ΔFosB การแสดงออก

ดูรุ่นใหญ่กว่า:

ดาวน์โหลดเป็น PowerPoint Slide

มะเดื่อ. 4

การแสดงออกของΔFosB ในหนู 11B วิเคราะห์ส่วนสมองสำหรับΔFosB-IR (นิวเคลียสสีน้ำตาล) ติดตามโดย ในแหล่งกำเนิด การผสมพันธุ์สัตว์สำหรับ Dynorphin mRNA (A) หรือ enkephalin mRNA (B) (ธัญพืชสีดำ) สังเกตการแสดงออกของΔFosB-IR ใน enkephalin-positive แต่ไม่ใช่ dynorphin-positive cells ของ 214 ΔFosB- เซลล์ที่นับได้ในหนู 11B สามตัว 73 ± 11% ก็มี enkephalin เป็นบวกและ 22 ± 6% ก็มีผลบวกด้วย dynorphin ไม่มีการติดฉลากซ้ำระหว่าง doubleFosB และเครื่องหมาย interneuron

11A หนูที่แสดงออกมากเกินไปΔFosB (ไม่มี doxycycline) (n = 7) ถูกค้นพบเพื่อเพิ่มระยะทางในการวิ่งประจำวันในช่วงสัปดาห์แรก 3 เมื่อเปรียบเทียบกับส่วนควบคุมของ littermate (รับ doxycycline) (n = 8) ซึ่งแสดงอัตราการวิ่งของพวกเขาหลังจาก 2 สัปดาห์ (รูปที่5 A) ในทางตรงกันข้ามที่โดดเด่นหนู 11B ที่แสดงออกมาเกินพิกัดΔFosB (n = 7) แสดงกิจกรรมการทำงานที่น้อยลงอย่างมากในช่วงสัปดาห์ที่ 2 และ 3 กว่าการควบคุม littermate (n = 6) (รูปที่ 5 B) ในการตรวจสอบความเป็นไปได้ที่ตัว doxycycline อาจเปลี่ยนพฤติกรรมการวิ่งเราเปรียบเทียบการวิ่งของล้อ C57BL / 6 กับทั้งที่มีและไม่มี doxycycline ในน้ำดื่ม ไม่พบความแตกต่างระหว่างกลุ่ม (ไม่แสดงข้อมูล)

ดูรุ่นใหญ่กว่า:

ดาวน์โหลดเป็น PowerPoint Slide

มะเดื่อ. 5

ผลของΔFosB พฤติกรรมการใช้ล้อมากเกินไปในหนูบิตเรนจิอง Aหนู Bitransgenic ดื่มน้ำประปามีการแสดงออกที่ชัดเจนของΔFosB ในเซลล์ประสาทแบบทารกแรกเกิด (น้ำ) และแสดงการวิ่งที่เพิ่มขึ้น (ระยะทางต่อวัน) ในช่วงสัปดาห์แรกของการเข้าถึงล้อรถ ในทางกลับกันการทิ้งเศษซากสัตว์เลี้ยงที่เหมือนกันทางพันธุกรรมควบคุมด้วยด็อกซีไซคลินในน้ำดื่มที่ไม่แสดงออกมากเกินไปΔFosB (Dox) แสดงการทำงานที่เพิ่มขึ้นสำหรับ 2 สัปดาห์แรกเท่านั้น B, อีกบรรทัดหนึ่งของ bitransgenic สายพันธุ์ของหนู, เรียกว่า 11B, ด้วยการแสดงออกที่ชัดเจนของΔFosB ส่วนใหญ่อยู่ในเซลล์ต้นกำเนิด enkephalin (น้ำ) แสดงการทำงานน้อยลงอย่างมากในช่วงสัปดาห์ที่ 2 และ 3 ของพวกเขาเปรียบเทียบกับ littermate ที่เหมือนกันทางพันธุกรรมที่ไม่แสดงออกมากเกินไปΔFosB (Dox) # หมายถึงการเพิ่มขึ้นของการวิ่ง (ระยะทางต่อสัปดาห์) ภายในกลุ่ม * หมายถึงความแตกต่างในการทำงานระหว่างΔFosBoverexpressers (น้ำ) และการควบคุม (Dox). เส้นแนวตั้ง ระบุเส้นขอบระหว่างสัปดาห์ 1 และ 2 เช่นเดียวกับสัปดาห์ 2 และ 3 เส้นแนวนอน ด้วยสัญลักษณ์ # อธิบายความแตกต่างทางสถิติระหว่างการทำงานรายสัปดาห์ภายในกลุ่ม ข้อมูลแสดงเป็นค่าเฉลี่ย (11A dox,n = 8; 11A น้ำ n = 7; 11B dox n = 6; 11B น้ำ n = 7)^# p <0.05;^## p <0.01;^{# # #} p <0.001; *p<0.05.

ส่วนก่อนหน้า ส่วนถัดไป

อภิปราย

ในการศึกษานี้เราแสดงให้เห็นว่าเหมือนกับการสัมผัสกับยาเสพติดซ้ำการวิ่งล้อเลื่อนเรื้อรังพฤติกรรมที่ให้รางวัลตามธรรมชาติFosB ในนิวเคลียส accumbens เป็นส่วนสำคัญของเส้นทางการให้รางวัลของสมอง นอกจากนี้เรายังแสดงให้เห็นว่าการแสดงออกของΔFosB ในเซลล์ของสัตว์ที่โตเต็มวัย dynorphin เพิ่มพฤติกรรมการทำงานในขณะที่ΔFosB การแสดงออกส่วนใหญ่ในเซลล์ประสาท striatal enkephalin มีผลตรงกันข้าม ข้อมูลเหล่านี้รองรับมุมมองที่ΔFosB มีส่วนร่วมอย่างยิ่งในผลกระทบระยะยาวของรางวัลจากธรรมชาติและยากระตุ้นและเน้นบทบาทสำคัญของΔFosB ในการควบคุมการทำงานของ striatal

การตอบสนองในระดับโมเลกุลที่คล้ายกันกับยาเสพติดและการละเมิด

ยาเสพติดของการละเมิดมีความหลากหลายเช่น psychostimulants, หลับในแอลกอฮอล์นิโคตินและ phencyclidine เพิ่มระดับของΔFosB ในนิวเคลียส accumbens (หวังว่าอัล, 1994b; Nye et al., 1995; Nye และ Nestler, 1996; Nestler et al., 1999) และที่นี่เราแสดงให้เห็นว่าพฤติกรรมการวิ่งเรื้อรังส่งผลให้เกิดการตอบสนองที่คล้ายกัน โคเคนเรื้อรังและการกระตุ้นทำให้เกิดการดัดแปลงเพิ่มเติมทั่วไปเช่นการเหนี่ยวนำของ dynorphin mRNA ในบางภูมิภาคของ striatum (Werme et al., 2000) ตามที่ระบุไว้ก่อนหน้านี้สำหรับโคเคนHiroi et al., 1997) การเหนี่ยวนำของΔFosB โดยการวิ่งนั้นแข็งแกร่งในแกนกลางมากกว่าในการแบ่งเปลือกของนิวเคลียส accumbens อย่างไรก็ตามΔFosBการเหนี่ยวนำโดยการวิ่งนั้น จำกัด อยู่ที่นิวเคลียส accumbens ในขณะที่ยาที่ใช้ในทางที่ผิดจะกระตุ้นโปรตีนใน putamen caudate เช่นกัน การศึกษาก่อนหน้าได้แสดงให้เห็นว่าΔFosB แสดงออกเพียงในเซลล์ประสาทโครงร่างของ striatum และโคเคนเรื้อรังนั้นเพิ่มขึ้นΔFosB โดยเฉพาะอย่างยิ่งในประชากรย่อยของเซลล์ประสาทฉายที่แสดง dynorphin (Moratalla และคณะ, 1996) ในการศึกษาปัจจุบันโดยใช้อิมมูโนฮิสโตเคมีรวมและในแหล่งกำเนิด การผสมพันธุ์ในส่วนเนื้อเยื่อเดียวกันเราแสดงให้เห็นว่าการวิ่งของล้อยังทำให้ΔFosB โดยเฉพาะภายในเซลล์ประสาท Dynorphin

การค้นพบว่าการให้รางวัลยาและการให้รางวัลตามธรรมชาตินั้นทำให้เกิดการปรับตัวในระดับโมเลกุลเดียวกันFosB) ภายในเซลล์ประสาทชนิดเดียวกันแสดงให้เห็นว่าทั้งสองอาจกระทำผ่านกลไกทั่วไปบางอย่าง กลไกที่พบได้ทั่วไปหนึ่งที่น่าเชื่อถือคือการเพิ่มการส่งโดปามีนไปยังนิวเคลียส accumbens การบริหารและการใช้ยาเสพติดแบบเฉียบพลันจะช่วยเพิ่มระดับโดปามีนนอกเซลล์ในบริเวณสมองนี้ (เป็นอิสระและ Yamamoto, 1985; Di Chiara และ Imperato, 1988; วิลสันและ Marsden, 1995) การรักษาซ้ำด้วย D₁ ตัวรับโดปามีน (+/−) - 6-chloro-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3H-benzazepin ไฮโดรโบรไมด์เพียงอย่างเดียวหรือใช้ร่วมกับ D₂ ตัวรับ quonpirole ตัวเอกจะเพิ่มระดับของΔFosB ในนิวเคลียส accumbens และหลัง striatum (Nye et al., 1995) ยาเสพติด psychostimulant เช่นโคเคนและยาบ้าซึ่งเป็น agonists โดปามีนทางอ้อมก็เพิ่มขึ้น increaseFosB ระดับในภูมิภาค striatal (Jaber et al., 1995; Nye et al., 1995) นอกจากนี้การบริหารเรื้อรังของ dopamine transporter antagonist 1- [2- (bis [4-fluorophenyl] methoxy) ethyl] -4- (3-hydroxy-3-phenylpropyl) piperazinyl decanoate สารยับยั้งการขนย้ายที่เลือกใช้ทำให้เกิดΔFosB ในบริเวณสมองเหล่านี้ (Nye et al., 1995) การค้นพบนี้แสดงให้เห็นถึงการเหนี่ยวนำของΔFosB ใน striatum หลังจากการรักษาต่างๆขึ้นอยู่กับโดปามีน

ผลตรงกันข้ามของΔFosB การแสดงออกมากเกินไปในเซลล์ประสาทที่เกี่ยวกับทารกแรกเกิดเมื่อเทียบกับ enkephalin เกี่ยวกับพฤติกรรมการวิ่งด้วยล้อ

หนู bitransgenic กับΔFosB การแสดงออกมากเกินไปที่เกิดจากการกำจัดด็อกซีไซคลินจากสัตว์ที่เป็นผู้ใหญ่ไม่แสดงความผิดปกติของพัฒนาการอย่างชัดเจน ในหนูที่ΔFosBการแสดงออกมากเกินไปเป็นสิ่งที่เลือกใช้สำหรับเซลล์รับแรงจากแรงกระทบตัวในขณะที่พฤติกรรมการทำงานเพิ่มขึ้นในช่วงสัปดาห์ 3 แรกของการวิ่งแทนที่จะเป็นสัปดาห์ 2 แรกที่เห็นสำหรับผู้ควบคุมการใช้ชีวิต ในการทำเครื่องหมายตรงกันข้ามFosB ส่วนใหญ่ในเซลล์ต้นกำเนิด enkephalin เซลล์วิ่งน้อยกว่า littermates ควบคุมของพวกเขาในช่วงสัปดาห์ที่ 2 และ 3 ของการทำงาน ที่น่าสนใจทั้งสองของ bitransgenic หนูศึกษาที่นี่ยังแสดงการตอบสนองพฤติกรรมที่แตกต่างกับยาเสพติด ในขณะที่การแสดงออกของΔFosB ในเซลล์ประสาท dynorphin เพิ่มผลตอบแทนของโคเคนและมอร์ฟีนKelz และคณะ, 1999; Nestler et al., 2001) การแสดงออกของΔFosB ส่วนใหญ่ในเซลล์ประสาท enkephalin จะไม่เปลี่ยนแปลงผลรางวัลของยาเหล่านี้

ผลตรงกันข้ามกับพฤติกรรมการวิ่งที่เห็นในหนูสองเส้นสามารถอธิบายได้โดยวงจรเชิงอนุพันธ์ของทั้งสองประชากรย่อยที่แตกต่างกันของเซลล์ประสาทในแนวตั้ง มากกว่าร้อยละ 90 ของเซลล์ประสาทแบบ striatal เป็นเซลล์ประสาทที่มีหนามปานกลางซึ่งใช้ GABA เป็นสารสื่อประสาท ประมาณครึ่งหนึ่งของเซลล์ประสาทเหล่านี้ยังแสดงระดับสูงของ dynorphin และสาร P (และในระดับหนึ่ง D₁ ตัวรับโดพามีน) (Gerfen et al., 1990; Le Moine และคณะ, 1991) และโครงการโดยตรงไปยังสมองส่วนกลาง อีกครึ่งหนึ่งแสดงระดับสูงของ enkephalin (และ D₂ตัวรับโดพามีน) (Gerfen et al., 1990; Le Moine และคณะ, 1990) และฉายทางอ้อมไปยังสมองส่วนกลางโดยผ่านทาง globus pallidus และนิวเคลียสใต้ผิวหนัง การเปิดใช้งานเส้นทางเดินตรงเพิ่มการเคลื่อนไหวในขณะที่การเปิดใช้งานเส้นทางเดินอ้อมลดการเคลื่อนที่ ดังนั้นการเปลี่ยนแปลงซึ่งกันและกันในพฤติกรรมการทำงานแสดงโดยสองบรรทัดของΔFosB- เมาส์ที่แสดงผลในการทดลองเหล่านี้สามารถสะท้อน reflectFosB- ลดการเปลี่ยนแปลงในความตื่นเต้นง่ายของทางตรงกับทางอ้อม ตามแนวเหล่านี้มันเป็นเรื่องที่น่าสนใจที่จะคาดการณ์ว่าการลดลงของการวิ่งของล้อที่เห็นในหนูหนูFosB ส่วนใหญ่ในเซลล์ประสาท enkephalin อาจสอดคล้องกับความจริงที่ว่ายาเสพติดโรคจิตรุ่นแรกซึ่งลดกิจกรรมของหัวรถจักรกระตุ้น,FosB คัดสรรภายในประชากรย่อยเส้นประสาทนี้ (Hiroi และ Graybiel, 1996; Atkins et al., 1999).

ยีนเป้าหมายควบคุมโดยΔFosB

ผลกระทบของΔFosB ในฟังก์ชั่นเซลล์ประสาทมีการไกล่เกลี่ยสันนิษฐานผ่านการควบคุมของยีนอื่น ๆ เนื่องจากยีนจำนวนมากมีไซต์ฉันทามติสำหรับคอมเพล็กซ์ AP-1 ในภูมิภาคก่อการของพวกเขามันเป็นไปได้ว่าการกระทำของΔFosB ในเซลล์ประสาทเกี่ยวข้องกับผลกระทบที่ซับซ้อนในยีนจำนวนมาก มีเพียงไม่กี่คนที่ได้รับการระบุถึงวันที่ แอมป์กลูตาเมตตัวรับหน่วยย่อย 2 (GluR2) ถูกควบคุมโดยΔFosB ในนิวเคลียส accumbens ผลไม่เห็นใน striatum หลัง (Kelz และคณะ, 1999) ไคเนสที่พึ่งพา Cyclin 5 (Cdk5) มีการควบคุมทั้งในนิวเคลียส accumbens และ dorsal striatum (Bibb et al., 2001) เอฟเฟกต์เหล่านี้สามารถเป็นสื่อกลางผ่านไซต์ AP-1 ที่มีอยู่ในภูมิภาคโปรโมเตอร์ของยีนเหล่านี้ (Brene et al., 2000; เฉินและคณะ, 2000) กฎระเบียบของ GluR2 คาดว่าจะเปลี่ยนความตื่นเต้นง่ายทางไฟฟ้าของเซลล์ประสาทตาโดยการเปลี่ยนความไวตัวรับ AMPA ระเบียบของ Cdk5 อาจเปลี่ยนแปลงความตื่นเต้นง่ายของเซลล์ประสาทเหล่านี้ผ่านทางเดินที่เกี่ยวข้องกับโดปามีนและฟอสโฟ - โปรตีน - 32 ซึ่งได้รับการเสริมสมรรถนะสูงในเซลล์ประสาทกลางเรณูกลาง (Brene et al., 1994; Bibb et al., 1999) อย่างไรก็ตามจำเป็นต้องมีการทำงานเพิ่มเติมเพื่อระบุวิถีทางโมเลกุลที่แม่นยำโดยที่ΔFosB, ผ่านการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของยีนอื่น ๆ , เปลี่ยนแปลงสถานะการทำงานของ striatal dynorphin และเซลล์ประสาท enkephalin

สรุป

การค้นพบว่าการดัดแปลงโมเลกุลที่คล้ายกันเกิดขึ้นในนิวเคลียส accumbens ในสถานการณ์การให้รางวัลตามธรรมชาติและการกระตุ้นด้วยยาแนะนำว่ากลไก neurobiological ทั่วไปอาจควบคุมพฤติกรรมการให้รางวัลทั้งสองประเภท ความคล้ายคลึงกันที่สำคัญระหว่างพฤติกรรมเหล่านี้คือลักษณะเสพติด ΔFosB ถูกเหนี่ยวนำโดยทั้งพฤติกรรมและช่วยเพิ่มทั้งพฤติกรรมเมื่อแสดงออกอย่างอิสระในเซลล์ประสาท dynorphin striatal บางทีΔFosBเมื่อแสดงออกในเซลล์ประสาทเหล่านี้ให้ความรู้สึกไววงจรประสาทที่เกี่ยวข้องกับพฤติกรรมบีบบังคับ แม้ว่าการเก็งกำไรความรู้ที่เพิ่มขึ้นเกี่ยวกับΔFosB แสดงให้เห็นว่ามันหรือเส้นทางโมเลกุลต่าง ๆ ที่ควบคุมอาจเป็นเป้าหมายที่เหมาะสมสำหรับการพัฒนาของการรักษาทางเภสัชวิทยาสำหรับช่วงของความผิดปกติ ตัวอย่างของสิ่งเหล่านี้อาจเป็นพฤติกรรมบีบบังคับซึ่งรวมถึงไม่เพียง แต่การติดยาเสพติด แต่ยังรวมถึงความผิดปกติของการรับประทานการพนันทางพยาธิสภาพการออกกำลังกายที่มากเกินไป

ส่วนก่อนหน้า ส่วนถัดไป

เชิงอรรถ

รับมกราคม 29, 2002
การแก้ไขได้รับมิถุนายน 11, 2002
ยอมรับมิถุนายน 12, 2002

งานนี้ได้รับการสนับสนุนโดยสภาวิจัยแห่งสวีเดน (03185, 11642 และ 04762), Centrum för idrottsforskning (CIF 86 / 01), สถาบันยาเสพติดแห่งชาติและ สถาบันแห่งชาติที่จจิ้ง. เราขอขอบคุณ Karin Pernold และ Karin Lundströmerสำหรับความช่วยเหลือด้านเทคนิคที่ยอดเยี่ยม
การติดต่อควรส่งไปยัง Stefan Brenéกรมประสาทวิทยาสถาบัน Karolinska สตอกโฮล์ม S-171 77 สวีเดน E-mail: [ป้องกันอีเมล].

ลิขสิทธิ์© 2002 Society for Neuroscience

ส่วนก่อนหน้า

ข้อมูลอ้างอิง

↵
1. สมาคมจิตแพทย์อเมริกัน

(1994) คู่มือการวินิจฉัยและสถิติของความผิดปกติทางจิต Ed 4 (American Psychiatric, Washington, DC)

↵
1. Atkins JB
2. Chlan-Fourney J,
3. Nye HE
4. Hiroi N
5. Carlezon WA Jr.
6. Nestler EJ

(1999) การเหนี่ยวนำเฉพาะภูมิภาคของΔFosBโดยการบริหารซ้ำของยาต้านโรคจิตทั่วไปที่ผิดปกติ ไซแนปส์ 33: 118 – 128

ข้อมูลน่าสนใจเพิ่มเติม