การเสพติด: ความไวต่อรางวัลลดลงและความไวต่อความคาดหวังที่เพิ่มขึ้นสมคบคิดเพื่อครอบงำวงจรควบคุมสมอง (2010)

บทนำ

25 ปีสุดท้ายของการวิจัยทางประสาทวิทยาได้สร้างหลักฐานว่าการติดยาเสพติดเป็นโรคของสมองซึ่งเป็นข้อโต้แย้งที่ทรงพลังในการรักษามาตรฐานการรักษาพยาบาลแบบเดียวกันให้กับบุคคลที่ติดยาเสพติดเหมือนกับคนทั่วไปที่เป็นโรคอื่น ๆ โรคเบาหวาน. อันที่จริงการวิจัยเกี่ยวกับการเสพติดได้เริ่มเปิดเผยลำดับของเหตุการณ์และผลสืบเนื่องที่ยาวนานซึ่งอาจเป็นผลมาจากการใช้สารเสพติดอย่างต่อเนื่อง การศึกษาเหล่านี้แสดงให้เห็นว่าการใช้ยาซ้ำ ๆ สามารถกำหนดเป้าหมายโมเลกุลโมเลกุลและวงจรสมองได้อย่างไรและในที่สุดก็จะขัดขวางกระบวนการสั่งซื้อที่สูงขึ้นซึ่งส่งผลต่ออารมณ์ความรู้ความเข้าใจและพฤติกรรม เราได้เรียนรู้ว่าการเสพติดนั้นมีลักษณะเป็นวัฏจักรที่เพิ่มขึ้นของความผิดปกติในสมอง โดยทั่วไปแล้วการด้อยค่าจะเริ่มขึ้นในพื้นที่ดั้งเดิมที่มีวิวัฒนาการมากกว่าของสมองที่ประมวลผลการให้รางวัลและจากนั้นก็ย้ายไปยังพื้นที่อื่น ๆ ที่รับผิดชอบในการทำงานของการรับรู้ที่ซับซ้อนมากขึ้น ดังนั้นนอกเหนือจากการให้รางวัลบุคคลที่ติดยาเสพติดสามารถประสบกับการหยุดชะงักอย่างรุนแรงในการเรียนรู้ (ความจำการปรับสภาพความเคยชิน) การทำงานของผู้บริหาร (การยับยั้งแรงกระตุ้นการตัดสินใจการทำให้พอใจล่าช้า) การรับรู้ทางปัญญา ฟังก์ชั่น.

การวาดภาพส่วนใหญ่มาจากผลการศึกษาการถ่ายภาพสมองที่ใช้เอกซเรย์ปล่อยโพซิตรอน (PET) เราแนะนำวงจรสมองหลักที่ได้รับผลกระทบจากการใช้ยาเสพติดเรื้อรังและนำเสนอรูปแบบที่สอดคล้องกันตามที่ติดยาเสพติดเป็นผลสุทธิ การประมวลผลข้อมูลที่ไม่สมดุลในและระหว่างวงจรเหล่านี้ ความเข้าใจอย่างถี่ถ้วนเกี่ยวกับกระบวนการทางสมองแบบปรับตัวได้ (neuroplastic) เหล่านี้อย่างค่อยเป็นค่อยไปและปัจจัยเสี่ยงด้านชีวภาพและสิ่งแวดล้อมที่มีอิทธิพลต่อโอกาสของพวกเขานั้นเป็นสิ่งสำคัญสำหรับการพัฒนาวิธีการป้องกันและรักษาที่มีประสิทธิภาพมากขึ้น

ต้องใช้การโดปามีนสูง แต่สั้น ๆ

สิ่งแรกและสำคัญที่สุดคือโรคของระบบการให้รางวัลของสมอง ระบบนี้ใช้สารสื่อประสาทโดพามีน (DA) เป็นสกุลเงินหลักในการถ่ายทอดข้อมูล Brain DA มีบทบาทสำคัญในการประมวลผลข้อมูลเกี่ยวกับความสามารถ [1, 2] ซึ่งเป็นหัวใจของความสามารถในการควบคุมหรือมีอิทธิพลต่อรางวัล [3, 4] คาดหวังผลตอบแทน5], แรงจูงใจ, อารมณ์และความรู้สึกยินดี การปลดปล่อย DA ชั่วคราวในช่องท้องของสมองเป็นสิ่งที่จำเป็นแม้ว่าจะไม่เพียงพอ แต่เหตุการณ์ในกระบวนการที่ซับซ้อนซึ่งก่อให้เกิดความรู้สึกของรางวัล: การเพิ่มขึ้นของ DA ดูเหมือนจะสัมพันธ์ในเชิงบวกกับความเข้มของ "สูง" ที่ผู้เข้าร่วมได้รับ การตอบสนองที่มีเงื่อนไขจะเกิดขึ้นก็ต่อเมื่อ DA ถูกปล่อยออกมาซ้ำ ๆ เนื่องจากสิ่งเหล่านี้มีความคมชัดชั่วขณะกระชากเพื่อตอบสนองต่อยาหรือตัวชี้นำที่เกี่ยวข้องกับยา

ที่น่าสนใจไม่ว่าโดยตรงหรือโดยอ้อมยาเสพติดทั้งหมดทำงานโดยกระตุ้นให้เกิดการเพิ่มขึ้นของ extracellular DA ชั่วคราวในพื้นที่สำคัญของระบบรางวัล (limbic)6, 7] โดยเฉพาะในนิวเคลียส accumbens (Nac) ที่อยู่ใน ventral striatum ไฟกระชากดังกล่าวมีลักษณะคล้ายกับและในบางกรณีเกินกว่าที่เพิ่มขึ้นทางสรีรวิทยาที่เกิดจากสิ่งเร้าที่น่าพอใจตามธรรมชาติ (มักจะเรียกว่า reinforcers ตามธรรมชาติหรือผลตอบแทน) อย่างที่เราคาดไว้การศึกษาการถ่ายภาพสมองของมนุษย์โดยใช้โพซิตรอนเล็ดลอดออกมา (PET) ได้แสดงให้เห็นอย่างชัดเจนว่าการเพิ่มขึ้นของ DA เกิดจากการใช้ยาประเภทต่าง ๆ (เช่น. สารกระตุ้นรูปที่ 1A), [8, 9] นิโคติน10] และแอลกอฮอล์ [11]) ภายใน ventral striatum เชื่อมโยงกับประสบการณ์ส่วนตัวของความรู้สึกสบาย (หรือสูง) ระหว่างมึนเมา [12, 13, 14] เนื่องจากการศึกษาสัตว์เลี้ยงสามารถทำได้ในกลุ่มคนที่ตื่นตัวดังนั้นจึงเป็นไปได้ที่จะวางแผนความสัมพันธ์ระหว่างรายงานเรื่องผลกระทบของยาเสพติด การศึกษาส่วนใหญ่มีรายงานว่าผู้ที่แสดง DA ที่ยิ่งใหญ่ที่สุดเพิ่มขึ้นตามการสัมผัสยา [แอมเฟตามีน, นิโคติน, แอลกอฮอล์, methylphenidate (MPH)] ยังรายงานสูงที่สุดหรือความรู้สึกสบาย (รูปที่ 1B).

การศึกษาเกี่ยวกับสัตว์และมนุษย์แสดงให้เห็นว่าความเร็วที่ยาเข้าสู่ร่างกายกระทำและออกจากสมอง (เช่น รายละเอียดทางเภสัชจลนศาสตร์ของมัน) มีบทบาทพื้นฐานในการกำหนดผลกระทบเสริม อันที่จริงยาเสพติดทุกชนิดที่มีเภสัชจลนศาสตร์สมองถูกวัดด้วย PET (โคเคน, MPH, เมทแอมเฟตามีนและนิโคติน) แสดงถึงโปรไฟล์ที่เหมือนกันเมื่อมีการบริหารทางหลอดเลือดดำ เช่นระดับสูงสุดในสมองของมนุษย์จะถึง 10 ขั้นต่ำ (รูปที่ 2A) และการดูดซึมอย่างรวดเร็วนี้เกี่ยวข้องกับ "สูง" (รูปที่ 2B) ตามสมาคมนี้ตามด้วยการทำให้แน่ใจว่ายาเสพติดเข้าสู่สมองอย่างช้าที่สุดควรเป็นวิธีที่มีประสิทธิภาพในการลดศักยภาพในการเสริมกำลังของมัน เราออกแบบการทดลองเพื่อทดสอบสมมติฐานนี้อย่างแม่นยำด้วยยากระตุ้น MPH ซึ่งเช่นโคเคนเพิ่ม DA โดยชะลอการขนส่งกลับเข้าไปในเซลล์ประสาท presynaptic (เช่น โดยบล็อกผู้ขนส่ง DA) จึงขยายสัญญาณ DA ที่จริงเราพบว่าในขณะที่การบริหารทางหลอดเลือดดำของ MPH มักจะร่าเริง MPH ปากเปล่าซึ่งยังเพิ่ม DA ใน striatum [15] แต่ด้วย 6- ถึง 12- พับช้ากว่าเภสัชจลนศาสตร์มักไม่ถูกมองว่าเป็นการเสริม [16, 17] ดังนั้นความล้มเหลวของ MPH ในช่องปาก - หรือยาบ้า [18] สำหรับเรื่องนั้น - การชักจูงคนสูงนั้นน่าจะเป็นภาพสะท้อนของการดูดซึมช้า ๆ เข้าสู่สมอง [19] ดังนั้นจึงมีเหตุผลที่จะเสนอการดำรงอยู่ของความสัมพันธ์ที่ใกล้ชิดระหว่างอัตราที่ยาเสพติดของการละเมิดเข้าสู่สมองซึ่งกำหนดความเร็วที่ DA เพิ่มขึ้นในช่องท้อง striatum และผลเสริมแรง [20, 21, 22] กล่าวอีกนัยหนึ่งสำหรับยาเสพติดที่จะออกแรงตอกย้ำผลกระทบนั้นจะต้องเพิ่ม DA ทันที ทำไมสิ่งนี้ควรเป็นเช่นนั้น?

ขึ้นอยู่กับขนาดและระยะเวลาของการยิงเส้นประสาทการส่งสัญญาณ DA สามารถใช้หนึ่งในสองรูปแบบพื้นฐาน: phasic หรือยาชูกำลัง การส่งสัญญาณของ Phasic นั้นมีลักษณะของแอมพลิจูดสูงและการยิงระเบิดสั้น ๆ ในขณะที่การส่งสัญญาณโทนิกมักจะมีแอมพลิจูดต่ำและเป็นเวลาที่ยืดเยื้อหรือยั่งยืนมากขึ้น ความแตกต่างมีความสำคัญเนื่องจากปรากฎว่าการส่งสัญญาณ DA ของ phasic เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับยาเสพติดในทางที่ผิดเพื่อกระตุ้น“ การตอบสนองแบบมีเงื่อนไข” ซึ่งเป็นหนึ่งในการเริ่มต้น neuroadaptations ที่ตามมาเพื่อเสริมแรงกระตุ้น หนึ่งในแง่มุมที่แตกต่างที่เชื่อมโยงสัญญาณ phasic กับการปรับสภาพคือการมีส่วนร่วมของ D2R และกลูตาเมต n-methyl-d- ตัวรับกรดเป็นกลาง (NMDA) [23] ในทางตรงกันข้ามสัญญาณยาชูกำลัง DA มีบทบาทในการปรับหน่วยความจำในการทำงานและกระบวนการบริหารอื่น ๆ คุณลักษณะบางอย่างที่แยกความแตกต่างของโหมดการส่งสัญญาณจากประเภท phasic นั้นส่วนใหญ่ทำงานผ่านตัวรับ DA ที่สัมพันธ์กันต่ำกว่า (ตัวรับ DA D1) อย่างไรก็ตามและถึงแม้จะมีกลไกต่าง ๆ ที่เกี่ยวข้องการได้รับยาที่ยืดเยื้อ (และการเปลี่ยนแปลงในการส่งสัญญาณ DA โทนิคผ่านตัวรับเหล่านี้) ก็มีส่วนเกี่ยวข้องในการเปลี่ยนแปลงทางระบบประสาท25] ผ่านการปรับเปลี่ยน NMDA และ alpha-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazone-propionate (AMPA) ตัวรับกลูตาเมต [24].

หลักฐานบ่งชี้ว่าการเพิ่มขึ้นของยากระตุ้นอย่างฉับพลันในการเลียนแบบเซลล์เชื้อเพลิง DA สิ่งนี้ช่วยอธิบายว่าทำไมการใช้สารเสพติดอย่างเรื้อรังสามารถทำให้เกิดการตอบสนองอย่างมีประสิทธิภาพต่อยานั้นความคาดหวังและความหมายมากมาย (คนสิ่งและสถานที่) ที่เกี่ยวข้องกับการใช้งาน อย่างไรก็ตามในขณะที่ผลเสริมแรงแบบเฉียบพลันของยาเสพติดที่ขึ้นอยู่กับการเพิ่มขึ้นของ DA อย่างรวดเร็วมีแนวโน้ม“ จำเป็น” สำหรับการพัฒนาของการติดยาเสพติดพวกเขาไม่ชัดเจน“ เพียงพอ” การสัมผัสยาซ้ำ ๆ ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในสมองทำงาน DA พัฒนาเพราะพวกเขาเป็นผลมาจาก neuroadaptations รองในระบบสารสื่อประสาทอื่น ๆ (เช่น กลูตาเมต [26] และอาจเป็นกรดγ-aminobutyiric (GABA)) ที่ในที่สุดก็ส่งผลกระทบต่อวงจรสมองเพิ่มเติมที่ปรับโดย DA วงจรเหล่านี้เป็นจุดสนใจของส่วนต่อไป

การใช้ยาเสพติดอย่างเรื้อรังจะทำให้ผู้รับสารโดปามีนและการผลิตโดปามีนลดลง: "สูง" ทื่อ

ความจริงที่ว่าการใช้ยาต้องกลายเป็นเรื้อรังก่อนที่การติดยาจะหยั่งรากเป็นข้อบ่งชี้ชัดเจนว่าโรคนั้นได้รับการบอกกล่าวล่วงหน้าในบุคคลที่มีความเสี่ยงเมื่อถูกรบกวนระบบการให้รางวัลซ้ำแล้วซ้ำอีก การก่อกวนเหล่านี้ในที่สุดสามารถนำไปสู่ ​​neuroadaptations ในวงจรอื่น ๆ อีกมากมาย (แรงจูงใจ / ไดรฟ์, การควบคุมการยับยั้ง / ฟังก์ชั่นการบริหารและหน่วยความจำ / ปรับอากาศ) ที่ถูกมอดูเลตโดย DA [27] ในบรรดาการปรับระบบประสาทที่มีการรายงานอย่างต่อเนื่องในเรื่องที่ติดยาเสพติดคือการลดลงอย่างมีนัยสำคัญในระดับของตัวรับ D2R (ความสัมพันธ์ที่สูง) และจำนวน DA ที่ออกโดยเซลล์ DA28] (มะเดื่อ. 3) ที่สำคัญการขาดดุลเหล่านี้มีความเกี่ยวข้องกับกิจกรรมการเผาผลาญในภูมิภาคลดลงในพื้นที่ของ prefrontal cortex (PFC) ที่มีความสำคัญสำหรับการบริหารที่เหมาะสม (เช่น aning cingulate gyrus (CG) และ orbitofrontal cortex (OFC)) (รูปที่ 4A) การสังเกตนี้ทำให้เรายืนยันว่านี่อาจเป็นหนึ่งในกลไกที่เชื่อมโยงการหยุดชะงักของยาที่เกิดจากการส่งสัญญาณ DA กับการบริหารยาบังคับและการขาดการควบคุมยาเสพติดที่มีลักษณะติดยาเสพติด29]. นอกจากนี้ภาวะ hypodopaminergic ที่เกิดขึ้นจะอธิบายได้ว่าบุคคลที่ติดยาเสพติดมีความไวต่อผลตอบแทนจากธรรมชาติลดลง (เช่นอาหารเพศ ฯลฯ ) และการใช้ยาตลอดไปเพื่อชดเชยการขาดดุลนี้ชั่วคราว [30] ข้อพิสูจน์ที่สำคัญของความรู้นี้ก็คือการจัดการกับการขาดดุลเหล่านี้ (โดยการเพิ่มระดับ D2R striatal และเพิ่มการปล่อย DA ใน striatum และ prefrontal ภูมิภาค) สามารถเสนอกลยุทธ์ทางคลินิกเพื่อแก้ไขผลกระทบของการติดยา [31] มีหลักฐานว่าการย้อนกลับสถานะ hypodopaminergic มีผลกระทบเชิงบวกต่อพฤติกรรมการใช้สารเสพติดหรือไม่? คำตอบคือใช่ การศึกษาของเราแสดงให้เห็นว่าโดยการบังคับให้เกินกำลังของ D2R ซึ่งอยู่ลึกเข้าไปในระบบการให้รางวัลของหนูโคเคนหรือแอลกอฮอล์ที่มีประสบการณ์เราสามารถลดการจัดการโคเคนด้วยตนเองได้อย่างมีนัยสำคัญ [31] หรือแอลกอฮอล์ [32] ตามลำดับ ยิ่งกว่านั้นในหนูและในผู้ใช้ยาบ้า33] ระดับการลดลงของ D2R นั้นสัมพันธ์กับแรงกระตุ้นและในหนูก็คาดการณ์รูปแบบการบังคับด้วยตนเองของการบริหารยาด้วยตนเอง (ดูด้านล่าง)

จากการศึกษาการถ่ายภาพยังแสดงให้เห็นว่าในมนุษย์การติดเชื้อมีความสัมพันธ์กับการลดลงของการปลดปล่อย DA ใน ventral striatum และในภูมิภาคอื่น ๆ ของ striatum และในการตอบสนองที่น่าพอใจของยาในผู้ใช้ยามะเดื่อ. 5) [34] นี่คือการค้นพบที่ไม่คาดคิดเนื่องจากมันได้รับการตั้งสมมติฐานว่าการติดยาเสพติดสะท้อนให้เห็นถึงความไวที่เพิ่มขึ้นต่อการตอบสนองของยาโดปามีน ในผู้เสพยาเสพติดการลดลงของการปล่อย DA อาจสะท้อนให้เห็นถึงระบบประสาทที่หยุดชะงักภายในวงจรรางวัล (เช่น ในเซลล์ประสาท DA ที่ปล่อย DA ใน striatum) หรืออีกทางหนึ่งคือการตอบรับแบบกระจัดกระจายของวงจรรางวัลโดย prefrontal (การควบคุมผู้บริหาร) หรือทางเดิน amygdalar (ทางอารมณ์) ทางเดิน (prefrontal-striatal, amygdalarstriatal ทางเดิน glutamatergic) เนื่องจากความผิดปกติของ dopaminergic บริสุทธิ์ใน striatum ดังที่เห็นในผู้ใช้ยาเสพติดเรื้อรังไม่สามารถอธิบายถึงลักษณะที่แสดงพฤติกรรมการเสพติดเช่นแรงกระตุ้นความอยากและการกำเริบของโรคที่เกิดขึ้นก่อนหน้านี้ เช่นเดียวกับ amygdala) ก็มีส่วนร่วมที่นี่เพราะการหยุดชะงักของพวกเขาจะเปิดใช้งานหรืออย่างน้อยก็มีอิทธิพลต่อลักษณะพฤติกรรมเหล่านี้

ระดับตัวรับ dopamine ที่ลดลง (DR2) ทำให้การควบคุมแรงกระตุ้นของเยื่อหุ้มสมอง prefrontal ลดลง

มีการตั้งสมมติฐานว่าการควบคุมความบกพร่องของพฤติกรรมการเสพยาเสพติดซึ่งเป็นลักษณะเฉพาะของการเสพติดอาจเกิดจากความผิดปกติบางอย่างในส่วนหน้าของสมอง [35] ขณะนี้มีหลักฐานจำนวนมากที่สนับสนุนความคิดนี้เริ่มต้นจากการศึกษาสัตว์ที่สำรวจความเชื่อมโยงระหว่าง D2R และการควบคุมพฤติกรรม การทดลองกับหนูแสดงให้เห็นอย่างชัดเจนว่าความสัมพันธ์ระหว่าง D2R ต่ำและแรงกระตุ้น [36] และระหว่างแรงกระตุ้นและการบริหารตนเองของยา37] แต่การเชื่อมต่อคืออะไร? ดังที่ได้กล่าวไว้ก่อนหน้านี้ในผู้ใช้ยาเสพติด D2R striatal ที่ต่ำกว่ามีความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญกับการเผาผลาญกลูโคสในสมองที่ต่ำกว่าในภูมิภาคที่สำคัญของ PFC เช่น OFC (เกี่ยวข้องกับการระบุลักษณะเด่นและมีผลทำให้พฤติกรรมบีบบังคับ) และ CG และการตรวจสอบข้อผิดพลาดและการหยุดชะงักส่งผลให้เกิดแรงกระตุ้น)รูปที่ 4B) [38, 39] ยิ่งไปกว่านั้นในการศึกษาที่เราดำเนินการในบุคคล (หมายถึง SD ±อายุ 24 ± 3 ปี) ประวัติครอบครัวของโรคพิษสุราเรื้อรัง แต่ผู้ที่ไม่ได้ติดสุราเองเราก็ค้นพบความสัมพันธ์ที่สำคัญระหว่าง D2R striatal และการเผาผลาญอาหารในภูมิภาคหน้าผาก , OFC, และ dorsolateral PFC) และยังอยู่ใน insula ล่วงหน้า (เกี่ยวข้องกับการ interoception, ความตระหนักในตนเองและความอยากยา)40] (มะเดื่อ. 6) ที่น่าสนใจบุคคลเหล่านี้มี D2R striatal สูงกว่าการควบคุมแบบจับคู่ที่ไม่มีประวัติครอบครัวเป็นโรคพิษสุราเรื้อรังแม้ว่าพวกเขาจะไม่แตกต่างกันในการเผาผลาญหน้าผาก ยิ่งไปกว่านั้นในส่วนควบคุมพบ D2R striatal ไม่สัมพันธ์กับการเผาผลาญหน้าผาก สิ่งนี้นำเราไปสู่การคาดเดาว่า D2R striatal ที่สูงกว่าปกติในผู้ที่มีความเสี่ยงทางพันธุกรรมสูงต่อโรคพิษสุราเรื้อรังจะป้องกันพวกเขาจากโรคพิษสุราเรื้อรังส่วนหนึ่งโดยการเสริมสร้างกิจกรรมในภูมิภาค prefrontal เมื่อรวมข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าระดับสูงของ D2R ใน striatum สามารถป้องกันยาเสพติดและติดยาเสพติดโดยการรักษาลักษณะ impulsivity ภายใต้การควบคุม เช่นโดยการควบคุมวงจรที่เกี่ยวข้องในการยับยั้งการตอบสนองพฤติกรรมและในการควบคุมอารมณ์

ในทำนองเดียวกันเราตั้งสมมติฐานว่าภูมิภาค prefrontal มีส่วนร่วมในการลดการปล่อย DA striatal (และการเสริมแรง) ที่พบในผู้ติดยาเสพติดเนื่องจากพวกเขาควบคุมการยิงเซลล์ DA ในสมองส่วนกลางและการปลดปล่อย DA ใน striatum เพื่อทดสอบสมมติฐานนี้เราประเมินความสัมพันธ์ระหว่างเมแทบอลิซึมพื้นฐานใน PFC และการเพิ่มขึ้นของ striatal DA ที่เกิดจากการให้ทางหลอดเลือดดำของ MPH ในการควบคุมและในการล้างพิษแอลกอฮอล์ สอดคล้องกับสมมติฐานในผู้ติดสุราเราล้มเหลวในการตรวจสอบความสัมพันธ์ปกติระหว่างการเผาผลาญพื้นฐาน prefrontal และการเปิดตัว DA ใน striatum บอกว่าการลดลงของการทำเครื่องหมายในการปล่อย DA ใน striatum ที่เห็นในสุราที่สะท้อนในส่วนที่ไม่เหมาะสม34].

ดังนั้นเราจึงพบความสัมพันธ์ระหว่างกิจกรรมพื้นฐานที่ลดลงใน PFC และ D2R striatal ที่ลดลงในผู้ติดยาเสพติดและระหว่างกิจกรรม PFC พื้นฐานและการเปิดตัว DA ในการควบคุมที่ไม่ปรากฏในผู้ติดยาเสพติด ความสัมพันธ์เหล่านี้แสดงให้เห็นถึงการเชื่อมต่อที่แข็งแกร่งระหว่าง neuroadaptations ในเส้นทาง PFC และความผิดปกติของปลายน้ำในการให้รางวัล DA และระบบแรงจูงใจน่าจะเป็นเพราะอิทธิพลของ PFC ต่อแรงกระตุ้นและแรงกระตุ้น อย่างไรก็ตามสิ่งเหล่านี้ไม่สามารถอธิบายปรากฏการณ์พฤติกรรมเพิ่มเติมได้เช่นผลของการชี้นำที่เกี่ยวข้องกับยาในการกระตุ้นความอยากซึ่งน่าจะเกี่ยวข้องกับความทรงจำและวงจรการเรียนรู้

ความทรงจำที่มีเงื่อนไขและพฤติกรรมแบบแผนมาแทนที่ "สูง" เป็นไดรเวอร์

การกระตุ้นเซลล์ DA มากเกินไปใน ventral striatum ในที่สุดก็สร้างการเชื่อมต่อการทำงานใหม่ในสมองระหว่างการกระทำของความพึงพอใจกระตุ้นและเหตุการณ์สถานการณ์รอบข้าง (เช่นสภาพแวดล้อมประจำการเตรียมยา ฯลฯ ) วางใหม่ การเชื่อมโยงที่มีประสิทธิภาพซึ่งสามารถกระตุ้นพฤติกรรมได้ ในที่สุดหน่วยความจำหรือความคาดหวังของยาเสพติดสามารถก่อให้เกิดพฤติกรรมหุนหันพลันแล่นที่ทำให้คนติดยาเสพติด ด้วยการใช้ยาซ้ำหลายครั้งการยิงเซลล์ DA ใน striatum เริ่มเปลี่ยนการเรียนรู้แบบเชื่อมโยงทางประสาทวิทยา สิ่งนี้เอื้อต่อการรวมตัวของร่องรอยความจำ maladaptive ที่เชื่อมต่อกับยาเสพติดซึ่งช่วยอธิบายความสามารถของสิ่งเร้าที่เกี่ยวข้องกับยาทุกประเภท (ในความคาดหวังของการได้รับรางวัลยาเมื่อสัมผัสกับสิ่งกระตุ้นเหล่านี้)41] เพื่อกระตุ้นการทำงานของเซลล์เชื้อเพลิง DA และเนื่องจากบทบาทของ DA ในการสร้างแรงจูงใจการเพิ่ม DA เหล่านี้จึงกระตุ้นให้เกิดแรงจูงใจในการผลักดันเพื่อให้ได้รางวัล [42] ที่จริงแล้วเมื่อหนูสัมผัสกับสิ่งกระตุ้นที่เป็นกลางซึ่งถูกจับคู่กับยา (ปรับอากาศ) ซ้ำ ๆ มันสามารถกระตุ้นการเพิ่ม DA และคืนสถานะการบริหารยาด้วยตนเอง [43] การตอบสนองตามเงื่อนไขดังกล่าวเกี่ยวข้องกับความผิดปกติในการใช้สารเคมีในทางคลินิกเนื่องจากมีความรับผิดชอบในโอกาสสูงที่ผู้ติดยาจะกำเริบแม้ว่าจะผ่านการล้างพิษเป็นเวลานาน ตอนนี้เทคนิคการถ่ายภาพสมองช่วยให้เราสามารถทดสอบว่าการสัมผัสของมนุษย์กับตัวชี้นำที่เกี่ยวข้องกับยาสามารถกระตุ้นความอยากยาดังที่แสดงในสัตว์ทดลองหรือไม่

ด้วยการใช้ยาซ้ำหลายครั้งการยิงเซลล์ DA ใน striatum เริ่มเปลี่ยนการเรียนรู้แบบเชื่อมโยงทางประสาทวิทยา สิ่งนี้เอื้อต่อการรวมตัวของร่องรอยความจำ maladaptive ที่เชื่อมต่อกับยาเสพติดซึ่งช่วยอธิบายความสามารถของสิ่งเร้าที่เกี่ยวข้องกับยาทุกประเภท (ในความคาดหวังของการได้รับรางวัลยาเมื่อสัมผัสกับสิ่งกระตุ้นเหล่านี้)41] เพื่อกระตุ้นการทำงานของเซลล์เชื้อเพลิง DA และเนื่องจากบทบาทของ DA ในการสร้างแรงจูงใจการเพิ่ม DA เหล่านี้จึงกระตุ้นให้เกิดแรงจูงใจในการผลักดันเพื่อให้ได้รางวัล [42] ที่จริงแล้วเมื่อหนูสัมผัสกับสิ่งกระตุ้นที่เป็นกลางซึ่งถูกจับคู่กับยา (ปรับอากาศ) ซ้ำ ๆ มันสามารถกระตุ้นการเพิ่ม DA และคืนสถานะการบริหารยาด้วยตนเอง [43] การตอบสนองตามเงื่อนไขดังกล่าวเกี่ยวข้องกับความผิดปกติในการใช้สารเคมีในทางคลินิกเนื่องจากมีความรับผิดชอบในโอกาสสูงที่ผู้ติดยาจะกำเริบแม้ว่าจะผ่านการล้างพิษเป็นเวลานาน ตอนนี้เทคนิคการถ่ายภาพสมองช่วยให้เราสามารถทดสอบว่าการสัมผัสของมนุษย์กับตัวชี้นำที่เกี่ยวข้องกับยาสามารถกระตุ้นความอยากยาดังที่แสดงในสัตว์ทดลองหรือไม่

คำถามนี้ได้รับการตรวจสอบในผู้ใช้โคเคนที่ใช้งานอยู่ ใช้ PET และ [¹¹C] raclopride สองการศึกษาอิสระแสดงให้เห็นว่าการสัมผัสกับโคเคนวิดีโอคิว (ของอาสาสมัครสูบบุหรี่โคเคน) แต่ไม่ให้วิดีโอที่เป็นกลาง (จากฉากธรรมชาติ) เพิ่มขึ้นเกี่ยวกับทารกแรกเกิดในอาสาสมัครมนุษย์ติดโคเคน (มะเดื่อ. 7) และการเพิ่มขึ้นของค่า DA นั้นสัมพันธ์กับการรายงานความอยากยา44, 45] ยิ่งค่า DA สูงขึ้นก็ยิ่งเกิดจากการสัมผัสวิดีโอโคเคนความรุนแรงของความอยากยาก็ยิ่งมากขึ้น ยิ่งไปกว่านั้นขนาดของการเพิ่ม DA ยังสัมพันธ์กับคะแนนความรุนแรงของการเสพติดโดยเน้นความเกี่ยวข้องของการตอบสนองแบบมีเงื่อนไขในกลุ่มอาการทางคลินิกของการติดยา

เป็นสิ่งสำคัญที่จะต้องเน้นย้ำว่าแม้จะมีความแข็งแกร่งของสมาคม maladaptive เราเพิ่งรวบรวมหลักฐานใหม่บ่งชี้ว่าผู้เสพโคเคนยังคงมีความสามารถในการยับยั้งความอยาก ดังนั้นกลยุทธ์ในการเสริมความแข็งแกร่งให้กับการควบคุม fronto-striatal อาจมีประโยชน์ในการรักษา [46].

วางมันทั้งหมดเข้าด้วยกัน

คุณสมบัติที่อันตรายที่สุดบางประการของการติดยาเสพติดคือความอยากอย่างท่วมท้นที่จะเสพยาเสพติดที่สามารถกลับคืนสู่สภาพเดิมแม้กระทั่งหลังจากการเลิกยามานานหลายปีและความสามารถที่ลดลงอย่างรุนแรงของบุคคลที่ติดยาเสพติด

เราได้เสนอรูปแบบการติดยาเสพติด [47] ที่อธิบายถึงลักษณะหลายมิติของโรคนี้โดยเสนอเครือข่ายของวงจรสี่สัมพันธ์ซึ่งรวมเอาท์พุท - ทำงานผิดปกติสามารถอธิบายหลายลักษณะพฤติกรรมพฤติกรรมของการติดยาเสพติด: (a) รางวัลรวมทั้งหลายนิวเคลียสในปมประสาทโดยเฉพาะ ventral striatum ซึ่ง Nac ได้รับข้อมูลจากพื้นที่หน้าท้องและส่งต่อข้อมูลไปยัง ventral pallidum (VP); (b) แรงจูงใจ / แรงขับอยู่ใน OFC, subcallosal cortex, striatum ด้านหลังและ cortex ยนต์; (c) ความทรงจำและการเรียนรู้ตั้งอยู่ใน amygdala และฮิบโป; และ (d) การวางแผนและการควบคุมตั้งอยู่ในคอร์เทกซ์ prefrontal นอก dorsolateral, CG ด้านหน้าและเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้าด้อยกว่า วงจรทั้งสี่นี้ได้รับ Innervations โดยตรงจากเซลล์ประสาท DA แต่ก็มีการเชื่อมต่อกับอีกคนหนึ่งผ่านการฉายโดยตรงหรือโดยอ้อม (ส่วนใหญ่กลูตาเมต)

วงจรทั้งสี่ในรูปแบบนี้ทำงานร่วมกันและการดำเนินงานของพวกเขาเปลี่ยนไปด้วยประสบการณ์ แต่ละอันเชื่อมโยงกับแนวคิดที่สำคัญตามลำดับ ได้แก่ : ความดี (รางวัล) สถานะภายใน (แรงจูงใจ / แรงขับ) การเชื่อมโยงที่เรียนรู้ (หน่วยความจำการปรับสภาพ) และการแก้ไขข้อขัดแย้ง (การควบคุม) นอกจากนี้วงจรเหล่านี้ยังมีปฏิสัมพันธ์กับวงจรที่เกี่ยวข้องกับอารมณ์ (รวมถึงการเกิดปฏิกิริยาความเครียด) [48] และด้วยการขัดขวาง (ซึ่งส่งผลให้เกิดการรับรู้ถึงความอยากยาและอารมณ์)49] เราได้เสนอว่ารูปแบบของกิจกรรมในเครือข่ายสี่วงจรที่ระบุไว้ที่นี่มีผลต่อวิธีการที่บุคคลทั่วไปทำการเลือกในการแข่งขันทางเลือก ตัวเลือกเหล่านี้ได้รับอิทธิพลอย่างเป็นระบบโดยรางวัลหน่วยความจำ / ปรับอากาศแรงจูงใจและวงจรควบคุมและสิ่งเหล่านี้จะถูกปรับโดยวงจรที่รองรับอารมณ์และการรับรู้อย่างมีสติ (รูปที่ 8A).

การตอบสนองต่อสิ่งเร้าได้รับผลกระทบจากความได้เปรียบชั่วขณะนั่นคือรางวัลที่คาดหวัง ในทางกลับกันความคาดหวังของรางวัลจะถูกประมวลผลโดยเซลล์ประสาท DA ที่คาดการณ์ไว้ใน ventral striatum และได้รับอิทธิพลจากการฉายกลูตามาเทอจิกจาก OFC (ซึ่งกำหนดค่าความดีเป็นหน้าที่ของบริบท) และ amygdala / hippocampus มูลค่าของสิ่งเร้านั้นถูกถ่วงน้ำหนัก (เทียบกับ) ของสิ่งเร้าทางเลือกอื่น ๆ แต่ยังเปลี่ยนเป็นหน้าที่ของความต้องการภายในของแต่ละบุคคลซึ่งถูกปรับด้วยอารมณ์ (รวมถึงการเกิดปฏิกิริยาความเครียด) และการรับรู้แบบ interoceptive โดยเฉพาะอย่างยิ่งการสัมผัสกับความเครียดช่วยเพิ่มคุณค่าความสำคัญของยาเสพติดในขณะเดียวกันก็ลดการควบคุม amygdala ล่วงหน้า [50] นอกจากนี้เนื่องจากการได้รับยาเรื้อรังมีการเชื่อมโยงกับการตอบสนองต่อความเครียดที่เพิ่มขึ้นซึ่งอธิบายว่าทำไมความเครียดสามารถกระตุ้นให้เกิดการกำเริบของยาบ่อยครั้งในสถานการณ์ทางคลินิก ยิ่งค่าความทนทานของตัวกระตุ้นมากขึ้นเท่าที่เคยมีมาก่อนหน้านี้จากประสบการณ์ที่ได้รับการจดจำมากขึ้นการกระตุ้นวงจรแรงจูงใจและแรงขับที่จะได้รับก็ยิ่งมากขึ้นเท่านั้น การตัดสินใจเกี่ยวกับความรู้ความเข้าใจในการกระทำ (หรือไม่) ในการจัดหาสิ่งเร้านั้นดำเนินการโดย PFC และ CG ซึ่งชั่งน้ำหนักความสมดุลระหว่างผลบวกทันทีกับผลลัพธ์เชิงลบที่ล่าช้าและโดยเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้า (Broadmann Area 44) ซึ่งทำงานเพื่อยับยั้งการตอบสนองที่รวดเร็วในการกระทำ [51].

ตามโมเดลนี้ในหัวข้อที่ติด (รูปที่ 8B) ค่าความคงทนของยาเสพติดและความหมายที่เกี่ยวข้องเพิ่มขึ้นด้วยค่าใช้จ่ายของรางวัลอื่น ๆ (ธรรมชาติ) ซึ่งลดความสำคัญลงอย่างเห็นได้ชัด สิ่งนี้จะอธิบายแรงจูงใจที่เพิ่มขึ้นในการค้นหายาเสพติด อย่างไรก็ตามการได้รับยาเสพติดแบบเฉียบพลันยังส่งผลต่อเกณฑ์การให้รางวัลซึ่งส่งผลให้ความไวของวงจรการให้รางวัลลดน้อยลง52] ซึ่งช่วยอธิบายการลดคุณค่าของผู้เสริมกำลังที่ไม่ใช่ยาในผู้ติดยาด้วย เหตุผลอีกประการหนึ่งสำหรับการเพิ่มความทนทานของยาคือการขาดความเคยชินในการตอบสนอง DA ต่อยาเสพติด (ความอดทน) เปรียบเทียบกับการทำให้คุ้นเคยตามปกติที่มีอยู่สำหรับรางวัลตามธรรมชาติและผลลัพธ์ที่เต็มไปด้วยความสุข [53].

ยิ่งกว่านั้นการสัมผัสกับสิ่งเร้าที่มีเงื่อนไขเพียงพอที่จะเพิ่มเกณฑ์การให้รางวัล [54]; ดังนั้นเราจะทำนายว่าในคนที่ติดยาเสพติดการสัมผัสกับสภาพแวดล้อมที่มีตัวชี้นำที่มีเงื่อนไขจะยิ่งทำให้ความไวลดลงต่อผลตอบแทนตามธรรมชาติ ในกรณีที่ไม่มีการแข่งขันโดยผู้สนับสนุนรายอื่นการเรียนรู้แบบมีเงื่อนไขจะยกระดับการได้รับยาไปสู่ระดับแรงผลักดันหลักสำหรับแต่ละบุคคล เราตั้งสมมติฐานว่าตัวชี้นำของยา (หรือความเครียด) ส่งผลให้เกิดการเพิ่ม DA อย่างรวดเร็วใน Nac ใน ventral striatum และใน dorsal striatum ที่ผลักดันแรงจูงใจในการใช้ยาและไม่สามารถต่อต้าน PFC ที่ผิดปกติได้อย่างเหมาะสม ดังนั้นในการบริโภคยาและความมึนเมาการเพิ่มประสิทธิภาพของสัญญาณ DA จะส่งผลให้เกิดการกระตุ้นแรงกระตุ้น / แรงขับและวงจรความจำที่สอดคล้องกันซึ่งจะหยุดการทำงานของสาร PFC (การยับยั้งล่วงหน้าเกิดขึ้นกับการกระตุ้น amygdala รุนแรง)50], บล็อกอำนาจของ PFC เพื่อควบคุมแรงจูงใจ / วงจรไดรฟ์ หากไม่มีการควบคุมการยับยั้งนี้จะมีการสร้างข้อเสนอแนะในเชิงบวกซึ่งส่งผลให้เกิดการบริโภคยาเสพติด เนื่องจากปฏิสัมพันธ์ระหว่างวงจรเป็นแบบสองทิศทางการเปิดใช้งานเครือข่ายในระหว่างการมึนเมาทำหน้าที่เพื่อเสริมสร้างความทนทานของมูลค่าของยาเสพติดและการปรับสภาพเพื่อชี้นำยา

สรุป

ในระยะสั้นเราเสนอรูปแบบที่บัญชีสำหรับติดยาเสพติดดังต่อไปนี้: ในระหว่างการติดยามูลค่าเพิ่มของตัวชี้นำยาในวงจรความทรงจำไดรฟ์รางวัลความคาดหวังและเพิ่มแรงจูงใจในการบริโภคยาเสพติดเอาชนะการควบคุมยับยั้งโดย PFC ผิดปกติแล้ว ถึงแม้ว่าการเพิ่มขึ้นของยากระตุ้นจะลดทอนอย่างเห็นได้ชัดในอาสาสมัครที่ติดยา แต่ผลทางเภสัชวิทยาของยาก็กลายเป็นการตอบสนองแบบมีเงื่อนไขในตัวเองขับแรงจูงใจที่จะทานยาต่อไปและกระตุ้นห่วงตอบรับเชิงบวกในขณะนี้ ของวงจรควบคุม prefrontal ในเวลาเดียวกันการเสพติดก็มีแนวโน้มที่จะปรับเทียบวงจรที่สร้างอารมณ์และการรับรู้อย่างมีสติ (แสดงด้วยเฉดสีเทาเข้ม) (รูปที่ 8B) ในวิธีการที่หากได้รับการยืนยันในการทดลองจะเอียงยอดดุลออกไปจากการควบคุมการยับยั้งและต่อความอยากและการใช้ยาเสพติด

เรายอมรับว่านี่เป็นรูปแบบที่ง่ายขึ้น: เราตระหนักดีว่าสมองส่วนอื่น ๆ ต้องมีส่วนร่วมในวงจรเหล่านี้ด้วยเช่นกันภูมิภาคหนึ่งอาจมีส่วนร่วมในหลายวงจรและวงจรอื่น ๆ ก็น่าจะเกี่ยวข้องกับการติดยาด้วย นอกจากนี้แม้ว่ารุ่นนี้มุ่งเน้นไปที่ DA แต่ก็เห็นได้ชัดจากการศึกษาพรีคลินิกที่การปรับเปลี่ยนในการฉายกลูตาเมตส์จิกเป็นสื่อกลางในการดัดแปลงหลายอย่างที่พบในการติดยาเสพติดและเราได้พูดถึงที่นี่ นอกจากนี้ยังเห็นได้จากการศึกษา preclinical ที่สารสื่อประสาทอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้องในการเสริมฤทธิ์ของยาเสพติดรวมทั้ง cannabinoids และ opioids น่าเสียดายที่เมื่อไม่นานมานี้การ จำกัด การเข้าถึงตัวติดตามคลื่นวิทยุสำหรับการถ่ายภาพด้วย PET ได้จำกัดความสามารถในการตรวจสอบการมีส่วนร่วมของสารสื่อประสาทอื่น ๆ ในการให้รางวัลยาเสพติดและการติดยา

ตัวย่อ