1. ไหว้วงษ์,
2. Kerstin A. Ford,
3. Nicole E. Pagels,
4. James E. McCutcheonและ
5. Michela Marinelli

+แสดงความผูกพัน

+ หมายเหตุผู้แต่ง

• ที่อยู่ปัจจุบันของ JE McCutcheon: Department of Psychology, University of Illinois at Chicago, Chicago, IL 60607

• ผลงานผู้เขียนหัวข้อ: WCW, JEM และ MM การออกแบบการวิจัย; WCW, KAF, NEP และ MM ทำการวิจัย; WCW, KAF, NEP, JEM และ MM วิเคราะห์ข้อมูล WCW, JEM และ MM เขียนบทความ

1. วารสารประสาทวิทยา 13 มีนาคม 2013, 33(11): 4913-4922; doi: 10.1523/JNEUROSCI.1371-12.2013

• นามธรรม
• ข้อความแบบเต็ม
• ข้อความแบบเต็ม (PDF)

นามธรรม

ในมนุษย์วัยรุ่นเป็นช่วงเวลาที่มีแนวโน้มสูงในการพัฒนาการติดยาเสพติดโคเคน ไม่ทราบว่าเกิดจากการเข้าถึงและการสัมผัสโคเคนในวัยนี้มากขึ้นหรือไม่หรือว่าสมองของวัยรุ่นมีความอ่อนไหวต่อคุณสมบัติการเสพติดของโคเคนหรือไม่ ที่นี่เราให้วัยรุ่นชาย (P42) และผู้ใหญ่ (∼P88) หนูไปตามกระบวนการจัดการด้วยตนเองของโคเคนที่หลากหลาย นอกจากนี้เพื่อตรวจสอบว่าความแตกต่างของพฤติกรรมเกี่ยวข้องกับความแตกต่างของพัฒนาการในกิจกรรมโดปามีนหรือไม่เราตรวจสอบและจัดการกิจกรรมของเซลล์ประสาทโดปามีน เมื่อเปรียบเทียบกับผู้ใหญ่หนูวัยรุ่นกินโคเคนได้ง่ายขึ้นมีความไวต่อยาลดลงแสดงให้เห็นถึงการเพิ่มขึ้นของปริมาณโคเคนและมีความไวต่อการเพิ่มขึ้นของราคาน้อยลง (กล่าวคือ“ ไม่ยืดหยุ่น”) ในแบบคู่ขนานวัยรุ่นยังแสดงให้เห็นถึงกิจกรรมที่เพิ่มขึ้นของเซลล์ประสาทในพื้นที่หน้าท้องของโดปามีนซึ่งเป็นคุณสมบัติที่เกี่ยวข้องกับพฤติกรรมการบริหารตนเองที่เพิ่มขึ้น การจัดการทางเภสัชวิทยาของโดปามีน D₂ ฟังก์ชั่นตัวรับกับ quinpirole (ตัวเอก) หรือ eticlopride (ศัตรู) เพื่อเปลี่ยนกิจกรรมของเซลล์ประสาทโดปามีน, กำจัดความแตกต่างของอายุในการบริหารโคเคนด้วยตนเอง ข้อมูลเหล่านี้แสดงให้เห็นถึงความสัมพันธ์เชิงสาเหตุระหว่างปัจจัยด้านพฤติกรรมและอิเลคโทรฟีโนโลยีของความรับผิดชอบต่อการเสพติดโคเคน โดยสรุปวัยรุ่นแสดงลักษณะพฤติกรรมและ electrophysiological ของความรับผิดติดยาเสพติดทำเป็น

บทนำ

วัยรุ่นเป็นช่วงเวลาที่มีแนวโน้มสูงในการพัฒนาการติดยาเสพติดโคเคนในมนุษย์ (Kandel และคณะ, 1992; Chambers et al., 2003; Johnston และคณะ, 2011) ตามที่ปรากฏโดยความก้าวหน้าของโรคอย่างรวดเร็วและอาการรุนแรงมากขึ้น (Anthony และ Petronis, 1995; Patton และคณะ, 2004; Reboussin และ Anthony, 2006; เฉินและคณะ, 2009) ยังไม่มีความชัดเจนว่าความไวที่เพิ่มขึ้นดังกล่าวเป็นผลมาจากการได้รับสารเสพติดและการทดลองที่มากขึ้นหรือไม่หรือว่าวัยรุ่นมีความไวต่อคุณสมบัติการเสพติดของโคเคนหรือไม่ ในการพิจารณาเรื่องนี้ในมนุษย์นั้นเป็นเรื่องยากเพราะเราไม่สามารถอธิบายถึงความแตกต่างของโอกาสในการเสพยาข้ามวัยได้ มันเป็นไปไม่ได้ที่จะศึกษาการใช้โคเคนในกรณีที่ไม่มีปัจจัยที่ไม่เกี่ยวข้องกับชีวภาพเช่นอิทธิพลทางสังคมและเศรษฐกิจที่มีต่อการใช้ยา

การใช้แบบจำลองสัตว์เราสามารถศึกษาการบริโภคยาภายใต้เงื่อนไขการเข้าถึงยาที่เท่าเทียมกัน แม้ว่าจะไม่มีงานด้านพฤติกรรมเพียงอย่างเดียวที่สามารถสร้างแบบจำลององค์ประกอบของการติดยาเสพติดได้ แต่กระบวนการดูแลตนเองที่แตกต่างกันสามารถสร้างแบบจำลองลักษณะเฉพาะของการใช้ยา (สำหรับการตรวจสอบดู Lynch และ Carroll, 2001) วรรณกรรมปัจจุบันแสดงให้เห็นว่าเมื่อเปรียบเทียบกับหนูผู้ใหญ่หนูวัยรุ่นใช้ยาเสพติดมากกว่าSchramm-Sapyta et al., 2009) เช่นแอลกอฮอล์ (Doremus และคณะ, 2005; Siegmund et al., 2005) นิโคตินและยาบ้า (เลวินและคณะ 2007; Shahbazi และคณะ, 2008) อย่างไรก็ตามการศึกษาเกี่ยวกับโคเคนไม่สอดคล้องกันและน่าเสียดายที่มีเพียงใช้ขั้นตอนการได้มาครั้งเดียว บางการศึกษาแสดงให้เห็นว่าวัยรุ่นมีปริมาณที่มากกว่าผู้ใหญ่ (Anker และ Carroll, 2010; Schramm-Sapyta et al., 2011) ในขณะที่คนอื่น ๆ แสดงให้เห็นว่าวัยรุ่นและผู้ใหญ่ไม่แตกต่างกัน (เลสลี่และคณะ 2004; Belluzzi et al., 2005; Frantz et al., 2007; Kantak et al., 2007; Kerstetter และ Kantak, 2007; Harvey และคณะ, 2009; Li และ Frantz, 2009) เพื่อจัดการกับความคลาดเคลื่อนเหล่านี้ที่นี่เราใช้ปริมาณโคเคนที่หลากหลายและขั้นตอนการดูแลตนเองเพื่อจำลองแบบหลายมิติของการใช้ยากล่าวคือการบริโภคและความไว ขั้นตอนการเข้าถึง], การเพิ่มปริมาณและการบริโภคโคเคนเป็นฟังก์ชั่นของราคา (ปริมาณโคเคนเมื่ออัตราส่วนที่จะได้รับยาเพิ่มขึ้น) จากการใช้ขั้นตอนเหล่านี้เราพบว่าเมื่อเปรียบเทียบกับหนูขาวหนูวัยรุ่นแสดงพฤติกรรมการดูแลตนเองของโคเคน

การจัดการโคเคนที่ทำเป็นเข้มแข็งมีความสัมพันธ์กับกิจกรรมที่เพิ่มขึ้นของ ventral tegmental area (VTA) เซลล์ประสาทโดปามีนในหนูผู้ใหญ่ (Marinelli และสีขาว 2000) สิ่งที่น่าสนใจคือกิจกรรมของเซลล์โดปามีนนั้นเพิ่มสูงขึ้นในช่วงวัยรุ่น (McCutcheon และ Marinelli, 2009; McCutcheon และคณะ, 2012) เราพยายามที่จะสร้างเวรกรรมระหว่างมาตรการทางพฤติกรรมและสรีรวิทยาของความรับผิดชอบในการติดยาเสพติดโดยการบริหารยาเสพติดที่ปรับเปลี่ยนกิจกรรมโดปามีนเซลล์ประสาทในระหว่างการบริหารโคเคนด้วยตนเอง โดยเฉพาะเราทดสอบสมมติฐานว่าการลดกิจกรรมของเซลล์ประสาทโดปามีนที่มีความคิดริเริ่มในหนูวัยรุ่นจะลดปริมาณโคเคนที่เพิ่มขึ้นตามระดับที่สังเกตได้ในผู้ใหญ่ ในทางกลับกันการเพิ่มกิจกรรมโดปามีนเซลล์ประสาทในผู้ใหญ่จะเพิ่มปริมาณโคเคนในระดับที่สังเกตได้ในวัยรุ่น

วัสดุและวิธีการ

ผลสอบ

โคเคนการดูแลตนเอง

การทดลอง 1: ความแตกต่างของอายุในการได้มาของการจัดการตนเอง

Sha,

เราเปรียบเทียบพฤติกรรมการบริหารตนเองสำหรับน้ำเกลือและโคเคนห้าโดส สำหรับปริมาณทั้งหมดการบริโภคโคเคนโดยปกติจะเสถียรหลังจาก 2 d ของการจัดการโคเคนด้วยตนเอง (ไม่แสดงข้อมูล); ดังนั้นโปรไฟล์การได้มาที่แสดงใน รูป 1A รวมเฉพาะข้อมูลตั้งแต่วันที่ 3 เป็นต้นไป

 

ดูรุ่นใหญ่กว่า: 

• ในหน้านี้
• ในหน้าต่างใหม่
• ดาวน์โหลดเป็น PowerPoint Slide

รูป 1 

การได้มาของพฤติกรรมการบริหารตนเองของโคเคนในปริมาณโคเคน A, ปริมาณน้ำเกลือหรือโคเคนที่ต่ำมาก (75 μg / kg ต่อการแช่), ต่ำ (150 μg / kg ต่อการแช่), ปานกลาง (300 μg / kg ต่อการแช่) ปานกลาง, (600 μg / kg ต่อการแช่), ปานกลาง หรือสูง (ขนาด 1200 μg / kg ต่อการแช่) ปริมาณในแต่ละวัน ShA (1.5 h) แต่ละจุดแทนค่าเฉลี่ย± SEM ของแต่ละกลุ่มในแต่ละเซสชันการจัดการตนเอง 1.5 ชั่วโมง วัยรุ่น (n = 6, 8, 8, 16, 20 และ 12) และผู้ใหญ่ (n = 6, 8, 9, 11, 18 และ 13) ที่ขนาด 0, 75, 150, 300, 600, และ 1200 μg / kg การผสมตามลำดับ; n = 14 สำหรับวัยรุ่นวัยก่อนวัยรุ่นในขนาด 300 μg / kg ต่อการแช่ B, การได้มาของการจัดการโคเคนด้วยตนเองในขนาดต่าง ๆ ของโคเคนในวัยรุ่นที่สัมพันธ์กับผู้ใหญ่ แต่ละจุดแสดงค่าเฉลี่ย± SEM ของวันที่จัดการด้วยตนเอง 3 ล่าสุดตามปริมาณที่แสดง A.

As รูป 1A การแสดงวัยรุ่นและผู้ใหญ่จัดการน้ำเกลือในปริมาณใกล้เคียงกัน (ผลอายุ F_(1,10) = 0.01, ns), โคเคนในขนาดที่ต่ำมาก (75 μg / kg ต่อการแช่, ผลอายุ, F_(1,14) = 0.03, ns) และโคเคนในขนาดสูง (1200 μg / kg ต่อการแช่, ผลอายุ, F_(1,23) = 0.22, ns) วัยรุ่นจัดการโคเคนมากกว่าผู้ใหญ่ในขนาดต่ำ (150 μg / kg ต่อการแช่ผลอายุ F_(1,15) = 11.27, p <0.01), ปริมาณต่ำปานกลาง (300 μg / kg ต่อการฉีด, ผลของอายุ, F_(2,38) = 9.85, p <0.001) และขนาดปานกลาง (600 μg / kg ต่อการฉีดผลอายุ F_(1,36) = 19.83, p <0.001) นอกจากนี้ยังมีการทดสอบหนูในครรภ์ที่มีขนาดเล็กปานกลาง (300 μg / kg ต่อการให้ยา) การบริโภคแตกต่างกันตามอายุ (ผลของอายุ F_(2,38) = 2.85, p <0.001) โดยเฉพาะอย่างยิ่งวัยรุ่นก่อนวัยแรกรุ่นและผู้ใหญ่แสดงปริมาณโคเคน (ns) ที่ใกล้เคียงกันในขณะที่วัยรุ่นมีการบริโภคมากกว่าทั้งวัยรุ่นก่อนวัยและผู้ใหญ่ (p <0.001) รูป 1B แสดงการบริโภคเฉลี่ยสำหรับแต่ละโดสในช่วง 3 d สุดท้ายของการดูแลตนเองในแต่ละโดส ไม่ได้ทำการเปรียบเทียบกลุ่มโดยตรงเนื่องจากปริมาณที่แตกต่างกันถูกทดสอบในการทดลองแยกกันเป็นเวลาหลายเดือน ไม่รวมปริมาณต่ำสุด (75 μg / kg) เนื่องจากค่าเฉลี่ยของกลุ่มถูกบิดเบือนโดยหนูวัยรุ่นหนึ่งตัวและหนูตัวเต็มวัยหนึ่งตัวแสดงการกินยาในปริมาณที่สูงมากเนื่องจากมักจะเกิดขึ้นในขนาดที่ต่ำมาก รูปนี้แสดงให้เห็นถึงกราฟโค้งรูปตัวยู - การตอบสนองของการกลับตัวแบบคลาสสิกสำหรับการบริหารตนเองโคเคน (Lynch และ Carroll, 2001) ในทั้งกลุ่มอายุ

ต่อไปเราตรวจสอบว่าวัยรุ่นได้รับการบริหารตนเองได้เร็วกว่าผู้ใหญ่หรือไม่โดยการตรวจสอบสัดส่วนของหนูที่มาถึงการซื้อโคเคนด้วยตนเองและจำนวนวันที่ต้องใช้เพื่อให้ได้มา ในการทำการทดลองนี้เราได้สร้างเกณฑ์การได้มาตามที่เสนอโดย Mitchell และคณะ (2005) ใช้รางของการกระจายการตอบสนองแบบ bimodal บนอุปกรณ์ที่ใช้งานอยู่ซึ่งรวมอยู่ในเซสชันการดูแลตนเองทั้งหมด รางแสดงถึงจุดเปลี่ยนพฤติกรรมโดยที่หนูตอบสนองน้อยกว่าค่ารางยังไม่ได้เรียนรู้ความสัมพันธ์ระหว่างจมูกโผล่และให้รางวัลในขณะที่หนูตอบสนองมากกว่าค่ารางได้รับพฤติกรรมการบริหารตนเอง เราใช้กลุ่มหนูขนาดใหญ่ที่แยกจากกัน (วัยรุ่น n = 55; ผู้ใหญ่ n = 58) ซึ่งวัยรุ่นมีการบริโภคมากกว่าผู้ใหญ่อีกครั้ง (มะเดื่อ. 2A; ผลกระทบอายุ F_(1,111) = 26.89, p <0.001) ตัวเต็มวัยแสดงให้เห็นการกระจายของจมูกแบบ bimodal โดยมีรางที่ 15 จมูก ในทางตรงกันข้ามวัยรุ่นไม่ได้แสดงการกระจายแบบ bimodal เนื่องจากไม่มีอัตราการตอบสนองต่ำในสัดส่วนที่สูง (มะเดื่อ. 2C) แนะนำการได้มาซึ่งการบริหารตนเองอย่างรวดเร็วมากขึ้น ในความเป็นจริงการใช้เกณฑ์การได้มาของเงินทุน 15 วัยรุ่นแสดงให้เห็นว่าอัตราการได้มาซึ่งเร็วกว่าและสูงกว่าผู้ใหญ่ (มะเดื่อ. 2B; แน่นอนของฟิชเชอร์สองหาง p = 0.001) นอกจากนี้ในวันสุดท้าย 29% ของผู้ใหญ่ล้มเหลวในการปฏิบัติตามเกณฑ์การได้มาซึ่งตรงข้ามกับ 5% ในวัยรุ่นเท่านั้น ดังนั้นวัยรุ่นจึงมีแนวโน้มมากกว่าผู้ใหญ่ที่จะได้รับการดูแลตนเองจากโคเคนและได้รับมันเร็วขึ้น

 

ดูรุ่นใหญ่กว่า: 

• ในหน้านี้
• ในหน้าต่างใหม่
• ดาวน์โหลดเป็น PowerPoint Slide

รูป 2 

รูปแบบการได้มาของการจัดการโคเคนด้วยตนเองในขนาดปานกลาง (600 μg / kg ต่อการแช่) ในช่วง ShA (1.5 h) A, การบริโภคในกลุ่มที่ใช้เพื่อวัตถุประสงค์ในการกำหนดเกณฑ์การได้มา แต่ละจุดแทนค่าเฉลี่ย± SEM ของแต่ละกลุ่มในแต่ละเซสชันการจัดการตนเอง 1.5 ชั่วโมง สิ่งที่ใส่เข้าไป, บันทึกการแช่ตัวแทนจากวัยรุ่นและหนูที่เป็นผู้ใหญ่ในเซสชั่นการบริหารตนเองของ 1.5 ชั่วโมง B, อัตราการได้มาของการจัดการโคเคนด้วยตนเอง เส้นแสดงเปอร์เซ็นต์ของหนูที่บรรลุเกณฑ์การได้มา C, การกระจายของจมูกทิ่มในรูที่กระฉับกระเฉงในระหว่างการได้รับโคเคนด้วยตนเอง จำนวนจมูกโผล่ออกมาจากหนูทุกตัวและรอบทั้งหมดจะถูกมัดในช่วงเวลาของ 5 บาร์คือจำนวนของรูจมูกที่แอคทีฟที่กระตุ้นในแต่ละช่วงเวลาของ bin ที่เจาะจง วัยรุ่น n = 55; ผู้ใหญ่ n = 58

LGA

เพื่อให้แน่ใจว่าความแตกต่างในการบริโภคโคเคนไม่ได้เกิดจากการสุ่มตัวอย่างไม่เพียงพอเรายังเปรียบเทียบพฤติกรรมการซื้อของวัยรุ่นกับหนูโตใน LgA กับการบริหารโคเคนด้วยตนเอง เช่น รูป 3 แสดงให้เห็นว่าวัยรุ่นแสดงให้เห็นถึงการบริโภคโคเคนมากขึ้นเมื่อเทียบกับผู้ใหญ่ในขั้นตอน LgA (ช่วง 6 ชั่วโมง) (ผลอายุ F_(1,19) = 25.45, p <0.001; เอฟเฟกต์เซสชัน F_(9,171) = 9.89, p <0.001; อายุ×การโต้ตอบเซสชัน F_(9,171) = 3.41, p <0.001)

 

ดูรุ่นใหญ่กว่า: 

• ในหน้านี้
• ในหน้าต่างใหม่
• ดาวน์โหลดเป็น PowerPoint Slide

รูป 3 

การได้มาของพฤติกรรมการบริหารตนเองของโคเคนในขนาดปานกลาง (600 μg / kg ต่อการแช่) ในช่วง LgA (6 ชั่วโมง) แต่ละจุดแสดงถึงการรวมค่าเฉลี่ย± SEM ของแต่ละกลุ่มในแต่ละเซสชั่นการจัดการตนเองของ 6 h วัยรุ่น n = 9; ผู้ใหญ่ n = 12

การทดลอง 2: ความแตกต่างของอายุในการเพิ่มการจัดการโคเคนด้วยตนเอง

เพื่อให้ปริมาณที่เท่ากันระหว่างกลุ่มในระหว่างช่วงการฝึกอบรมที่นำหน้าการทดสอบการเลื่อนระดับการบริโภคถูก จำกัด ไว้ที่ 15 – 20 infusions ต่อเซสชัน (มะเดื่อ. 4A; ผลกระทบอายุ F_(1,18) = 2.56, ns; ผลเซสชั่น F_(7,126) = 3.53, p <0.01; อายุ×การโต้ตอบเซสชัน F_(7,126) = 0.39, ns) ในช่วงการฝึกอบรมเหล่านี้วัยรุ่นเร็วกว่าผู้ใหญ่ที่เข้าถึง 15 – 20 infusions (มะเดื่อ. 4A, สิ่งที่ใส่เข้าไป; t₍₂₀₎ = −2.92 p <0.01) จากนั้นหนูถูกแบ่งออกเป็นกลุ่ม ShA และ LgA โดยมีการบริโภคที่คล้ายกันในระหว่างการฝึกอบรม F_(1,18) = 0.006, ns; อายุ×ปฏิสัมพันธ์ของกลุ่ม, F_(1,18) = 0.12, ns)

 

ดูรุ่นใหญ่กว่า: 

• ในหน้านี้
• ในหน้าต่างใหม่
• ดาวน์โหลดเป็น PowerPoint Slide

รูป 4 

การเพิ่มการจัดการโคเคนด้วยตนเองในขนาดปานกลาง (600 μg / kg ต่อการแช่) Aจำกัด เซสชันการฝึกอบรมที่ทุกกลุ่ม จำกัด การจัดการด้วยตนเอง 15 – 20 ต่อเซสชันสองครั้งต่อวันสำหรับ 4 d โดยแต่ละเซสชันมีค่าสูงสุด 3 ชั่วโมง สิ่งที่ใส่เข้าไป, เวลาที่ใช้ในการเข้าถึงเงินทุน 15 – 20 ต่อเซสชัน (แถบสีดำ, วัยรุ่น; แถบสีขาว, ผู้ใหญ่) Bไอดีในช่วง 6 ชั่วโมง LGA Cไอดีระหว่าง 1.5 h ในกลุ่ม ShA และสำหรับ 1.5 h แรกในกลุ่ม LgA แต่ละจุดแสดงถึงการรวมค่าเฉลี่ย± SEM ของแต่ละกลุ่มในแต่ละเซสชั่นการดูแลตนเอง LgA วัยรุ่น n = 5; วัยรุ่น SHA n = 5; ผู้ใหญ่แอลจี n = 6; และผู้ใหญ่ SHA n = 6 * * * *p <0.05; **p <0.01; ***p <0.001 เทียบกับวันที่ 1

อันดับแรกเราวิเคราะห์การบริโภคมากกว่า 6 h ในกลุ่ม LgA เช่น รูป 4B การแสดงวัยรุ่นใช้โคเคนมากกว่าผู้ใหญ่โดยรวม (ผลอายุ F_(1,9) = 12.27, p <0.01); การบริโภคเปลี่ยนแปลงตลอดเวลา (ผลของเซสชัน F_(11,99) = 6.76, p <0.001) และความสัมพันธ์ระหว่างกลุ่มอายุก็เปลี่ยนไปตามกาลเวลาเช่นกัน (อายุ×การโต้ตอบเซสชัน, F_(11,99) = 8.31, p <0.001) ในความเป็นจริงการบริโภคโคเคนเพิ่มขึ้นในวัยรุ่น (ผลของเซสชั่นในวัยรุ่น F_(11,44) = 3.4, p <0.002) แต่ไม่ใช่ในผู้ใหญ่ (ผลของเซสชันในผู้ใหญ่ F_(11,55) = 1.2, ns) โดยเฉพาะปริมาณโคเคนในวัยรุ่นเริ่มเพิ่มขึ้นจากช่วงที่ 4 (p <0.05 เมื่อเทียบกับเซสชั่น 1) และเพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่องหลังจากนั้น (ทั้งหมด p ค่า <0.01) ในทางตรงกันข้ามการบริโภคโคเคนในผู้ใหญ่ไม่เคยเพิ่มขึ้น (ns สำหรับทุกเซสชันเทียบกับเซสชัน 1)

จากนั้นเราเปรียบเทียบการเลื่อนระดับภายใต้เงื่อนไข ShA และ LgA โดยการวิเคราะห์ปริมาณจาก 1.5 h แรกของแต่ละเซสชันจากหนูทั้งสองกลุ่ม (Ahmed และ Koob, 1998); สิ่งนี้ทำกับอายุและสภาพการเข้าถึงเป็นปัจจัยระหว่างเรื่องและเซสชั่นเป็นปัจจัยภายในเรื่อง เช่น รูป 4C การแสดงอีกครั้งวัยรุ่นใช้โคเคนมากกว่าผู้ใหญ่โดยรวม (ผลอายุ F_(1,18) = 13.04, p <0.001); การบริโภคเปลี่ยนแปลงตลอดเวลา (ผลของเซสชัน F_(11,99) = 3.54, p <0.001) และความสัมพันธ์ระหว่างกลุ่มอายุและเงื่อนไขการเข้าถึงก็เปลี่ยนไปเมื่อเวลาผ่านไป (อายุ×การโต้ตอบเซสชัน, F_(11,198) = 4.55, p <0.001; เงื่อนไขการเข้าถึง×การโต้ตอบเซสชัน F_(11,198) = 1.84, p <0.05) การวิเคราะห์ในภายหลังของแต่ละกลุ่ม (แยกตามอายุและสภาพการเข้าถึง) พบว่าผลกระทบหลักของเซสชั่นเฉพาะในหนูวัยรุ่นที่อยู่ภายใต้สภาวะ LgA (LgA วัยรุ่น, F_(11,44) = 3.38, p <0.01; LgA สำหรับผู้ใหญ่, F_(11,55) = 1.20, ns; วัยรุ่น SHA F_(11,44) = 1.78, ns; ผู้ใหญ่ SHA F_(11,55) = 1.65, ns) โพสต์นี้ การทดสอบแสดงให้เห็นว่าสำหรับวัยรุ่นที่มี LgA ปริมาณที่เพิ่มขึ้นจากเซสชั่น 8 เป็นต้นไปเมื่อเทียบกับเซสชั่น 1 (p <0.05) ดังนั้นแม้ว่าจะมีการพิจารณาการทดสอบเพียง 1.5 ชั่วโมงแรก แต่การเพิ่มปริมาณโคเคนก็พบได้ในวัยรุ่นที่มี LgA แต่ไม่พบในวัยรุ่นที่มีภาวะ ShA หรือในผู้ใหญ่ภายใต้เงื่อนไข ShA หรือ LgA

การทดลอง 3: ความแตกต่างของอายุในการบริโภคโคเคนเป็นหน้าที่ของราคา

As รูป 5A แสดงให้เห็นว่าวัยรุ่นจมูกพุ่งมากกว่าผู้ใหญ่สำหรับโคเคนในปริมาณสูง (1200 μg / kg ต่อการแช่) สำหรับรูที่ใช้งานการตอบสนองเพิ่มขึ้นตามความต้องการของ FR (เช่นราคา) เพิ่มขึ้น (เอฟเฟกต์อัตราส่วน F_(4,68) = 15.55, p <0.001) และสิ่งนี้เกิดขึ้นกับวัยรุ่นมากกว่าผู้ใหญ่ (มะเดื่อ. 5; ผลกระทบอายุ F_(1,17) = 11.38, p <0.01; อายุ×อัตราส่วนปฏิสัมพันธ์ F_(4,68) = 2.85, p <0.05) โดยเฉพาะวัยรุ่นตอบสนองมากกว่าผู้ใหญ่ในราคาที่สูง (FR6, p <0.01; FR12, p <0.05; และ FR24 p <0.05) แต่ไม่ใช่ราคาต่ำ (FR1 และ FR3, ns) การตอบสนองของรูที่ไม่ใช้งานไม่เปลี่ยนแปลงเมื่ออัตราส่วนเพิ่มขึ้น (ผลของอัตราส่วน, F_(4,68) = 1.77, ns) ในทั้งกลุ่มอายุ (เอฟเฟกต์อายุ F_(1,17) = 3.04, ns; ปฏิสัมพันธ์×อายุอัตราส่วน F_(4,68) = 0.41, ns) การแยกแยะระหว่างหลุมที่มีการเคลื่อนไหวและไม่ได้ใช้งานนั้นแสดงให้เห็นอย่างชัดเจนเมื่ออัตราส่วนเพิ่มขึ้นโดยการเลือกปฏิบัติเริ่มปรากฏชัดเจนในระยะก่อนหน้านี้ในวัยรุ่นมากกว่าในผู้ใหญ่ (เอฟเฟกต์รู F_(1,17) = 63.09, p <0.001; อัตราส่วน×รูปฏิสัมพันธ์ F_(4,68) = 21.10, p <0.001; อัตราส่วน×รู×อายุปฏิสัมพันธ์ F_(4,68) = 3.71, p <0.01) โดยเฉพาะวัยรุ่นเลือกปฏิบัติที่ FR6, FR12 และ FR24 (p <0.05) ในขณะที่ผู้ใหญ่เลือกปฏิบัติเฉพาะที่ FR12 และ FR24 (p <0.05)

 

ดูรุ่นใหญ่กว่า: 

• ในหน้านี้
• ในหน้าต่างใหม่
• ดาวน์โหลดเป็น PowerPoint Slide

รูป 5 

การดูแลตนเองของโคเคน (1200 μg / kg ต่อการแช่) เป็นหน้าที่ของราคา Aจำนวนจมูกโผล่ขึ้นมาเมื่อราคาโคเคนเพิ่มขึ้นโดยเพิ่มค่า FR เพื่อรับยา Bการบริโภคโคเคน (จำนวน infusions ตนเอง) เป็นฟังก์ชั่นของราคา (เช่นอัตราส่วน) วางแผนในระดับลอการิทึมและเหมาะสมตามสมการอุปสงค์อุปสงค์ Q₀, ระดับการบริโภคในราคาต่ำสุด; α, ความยืดหยุ่นของความต้องการโคเคน; P_{แม็กซ์}ราคาที่พฤติกรรมเปลี่ยนจากไม่ยืดหยุ่นเป็นยืดหยุ่น R²สแควร์ของสัมประสิทธิ์ของสหสัมพันธ์ (เช่นสัมประสิทธิ์การตัดสินใจ) สำหรับเส้นโค้งที่พอดี แต่ละจุดแทนค่าเฉลี่ย± SEM ของแต่ละกลุ่มในวันที่สองสำหรับแต่ละอัตราส่วน วัยรุ่น n = 7; ผู้ใหญ่ n = 12 * * * *p <0.05; **p <0.01 เมื่อเทียบกับผู้ใหญ่

เราวิเคราะห์ลักษณะที่การบริโภค (เช่นจำนวนการฉีดเข้าด้วยตนเอง) แตกต่างกันไปตามฟังก์ชั่นของราคา (เช่นอัตราส่วน) โดยการปรับข้อมูลให้ตรงกับเส้นอุปสงค์อุปสงค์แบบเอ็กซ์โพเนนเชียลที่กำหนดโดย Hursh and Silberberg (2008). ข้อมูลจากทั้งวัยรุ่นและผู้ใหญ่เข้ากันได้ดีR² = 0.94 สำหรับวัยรุ่น; R² = 0.96 สำหรับผู้ใหญ่) และค่าจากเส้นโค้งเหล่านี้จะปรากฏขึ้น รูป 5B. คำถาม₀ (การบริโภคสูงสุดในราคาต่ำสุด) คล้ายคลึงกันในทุกช่วงอายุ (F_(1,5) = 0.001, ns) การบริโภคลดลงเนื่องจากฟังก์ชั่นของราคาและการลดลงของเด็กวัยรุ่นกับผู้ใหญ่สูงขึ้น นั่นคือวัยรุ่นมีαน้อยกว่าผู้ใหญ่ (F_(1,5) = 10.45, p <0.05) แสดงให้เห็นว่าความต้องการไม่ยืดหยุ่นในวัยรุ่นมากกว่าผู้ใหญ่

การทดลอง 4: ความแตกต่างของอายุกับระดับของโคเคนและสารในสมอง

มีแนวโน้มว่าวัยรุ่นจะมีระดับโคเคนในเลือดต่ำกว่า (923.24 ± 67.32 เทียบกับ 1119.73 ± 66.94 ng / ml t₍₉₎ = −2.05 p = 0.070) แต่ไม่ใช่ในสมอง (5135.20 ± 281.25 เทียบกับ 6947.00 ± 971.28 ng / g, t₍₉₎ = −1.64, ns) นอกจากนี้ยังมีแนวโน้มสำหรับวัยรุ่นที่จะมีระดับที่ต่ำกว่าของโคเคนเมทานอลเบนโซลีนกุนโคนีนในเลือด (754.72 ± 81.09 เทียบกับ 1086.70 ± 133.07 ng / ml, t₍₉₎ = −2.02 p = 0.074) และในสมอง (123.30 ± 13.80 เทียบกับ 184.38 ± 25.15 ng / g, t₍₉₎ = −2.00 p = 0.076) ไม่มีความแตกต่างของอายุอย่างมีนัยสำคัญในระดับของโคเคนเมตาโบไลต์ ecgonine-methyl-ester ในเลือด (105.84 ± 5.08 เทียบกับ 87.27 ± 9.48 ng / ml t₍₉₎ = 1.62, ns) หรือสมอง (138.54 ± 9.62 เทียบกับ 146.44 ± 5.36 ng / g, U₍₁₁₎ = 14.00, Z = −0.09, ns) ไม่มีความแตกต่างในเมตาโบไลต์ norcocaine ในเลือด (8.28 ± 0.96 เทียบกับ 11.77 ± 1.72, t₍₉₎ = −1.67, ns) ระดับ Norcocaine ในสมองส่วนใหญ่ไม่สามารถตรวจจับได้ (ไม่แสดงข้อมูล)

ในร่างกาย การบันทึกเซลล์พิเศษของเซลล์ประสาท VTA

เมื่อเปรียบเทียบกับผู้ใหญ่วัยรุ่นแสดงอัตราการยิงของเซลล์ประสาทโดปามีน VTA ที่สูงขึ้นโดย ∼1 Hz (∼24%) (มะเดื่อ. 6A; t₍₄₁₎ = 2.33; p <0.05) ปริมาณการระเบิดมีความคล้ายคลึงกันในทุกช่วงอายุ ค่านี้วัดเป็นเปอร์เซ็นต์ของ spikes ที่ปล่อยออกมาในการระเบิด (มะเดื่อ. 6A; t₍₄₁₎ = 0.30; ns) และความถี่ของเหตุการณ์ระเบิด (0.46 ± 0.08 เทียบกับ 0.51 ± 0.09 Hz, t₍₄₁₎ = −0.40; NS) อย่างไรก็ตามวัยรุ่นแสดงเหตุการณ์ระเบิดขนาดใหญ่กว่าผู้ใหญ่โดยมีหนามแหลมต่อการระเบิดมากขึ้น (มะเดื่อ. 6A; t₍₄₁₎ = 2.28; p <0.05) และแนวโน้มไปสู่ระยะเวลาการระเบิดที่นานขึ้น (256.76 ± 35.12 เทียบกับ 157.60 ± 33.40 ms, t₍₄₇₎ = 2.01, p = 0.051) เช่น รูป 6B แสดงให้เห็นว่าพื้นที่ของ VTA ที่ถูกสุ่มตัวอย่างนั้นเปรียบได้กับทุกช่วงอายุ (เอฟเฟกต์อายุ F_(1,41) = 2.71, ns; อายุ×ปฏิสัมพันธ์โครงสร้าง, F_(2,82) = 0.28, ns) พิกัด (หน่วยเป็นมิลลิเมตร) สำหรับวัยรุ่นกับผู้ใหญ่มีดังนี้: anteroposterior, 3.57 ± 0.04 vs 3.66 ± 0.05; ปานกลาง, 0.84 ± 0.05 เทียบกับ 0.97 ± 0.07; dorsoventral, 7.79 ± 0.05 เทียบกับ 7.84 ± 0.04 ผลลัพธ์จะคล้ายกันหากมีการวิเคราะห์เฉพาะเซลล์ที่บันทึกล่าสุดที่ทำเครื่องหมายด้วยสีย้อมสีเขียวเร็ว (ไม่แสดงข้อมูล)

 

ดูรุ่นใหญ่กว่า: 

• ในหน้านี้
• ในหน้าต่างใหม่
• ดาวน์โหลดเป็น PowerPoint Slide

รูป 6 

A, กิจกรรมของโดปามีนเซลล์ประสาท ซ้าย, อัตราการยิง; กลางเดือยระเบิด (เปอร์เซ็นต์); ขวาขวากต่อการระเบิด แต่ละแถบแนวตั้งแสดงถึงค่าเฉลี่ย± SEM ของแต่ละกลุ่ม วัยรุ่น n = เซลล์ 24 จาก 11 หนู; ผู้ใหญ่ n = เซลล์ 19 จาก 11 หนู * * * *p <0.05 เมื่อเทียบกับผู้ใหญ่ Bตัวอย่างตำแหน่งของโดปามีนเซลล์ประสาทใน VTA สถานที่ตั้ง (ในหน่วยมิลลิเมตร) เป็น anteroposterior จากแลมบ์ดา (AP), กึ่งกลางจากกึ่งกลาง (ML) และ dorsoventral จากพื้นผิวของเยื่อหุ้มสมอง (DV) วงกลม / สี่เหลี่ยมแต่ละอันแสดงถึงที่ตั้งของโดปามีนเซลล์ประสาทเดี่ยว C, ภาพเนื้อเยื่อที่เป็นตัวแทนจากเซลล์ที่ถูกแทนด้วยกำลังสองใน B. ตำแหน่งอิเล็กโทรดถูกทำเครื่องหมายด้วยลูกศรสีดำ เส้นสีดำเป็นเครื่องหมายอ้างอิงและเป็นส่วนหนึ่งของชิ้นส่วนตาของกล้องจุลทรรศน์

ผลของยาเสพติดที่ปรับเปลี่ยนกิจกรรมโดปามีนเซลล์ประสาทต่อการบริหารตนเองของโคเคน

เราทดสอบความสัมพันธ์ระหว่างกิจกรรมของโดปามีนกับเซลล์ประสาทด้วยตนเองโดยการปรับกิจกรรมโดปามีนเซลล์ประสาททางเภสัชวิทยาและตรวจสอบผลกระทบต่อการบริหารตนเองโคเคนในปริมาณปานกลาง (600 μg / kg ต่อการแช่) Quinpirole, D₂ ตัวเอกตัวรับถูกนำมาใช้เพื่อลดกิจกรรมของเซลล์ประสาทและ eticlopride, D₂ ตัวรับศัตรูใช้เพื่อเพิ่มกิจกรรมของเซลล์ประสาท (Marinelli และคณะ, 2003) หนูได้รับการฝึกฝนครั้งแรกที่ FR1 สำหรับ 2 d (ไม่แสดงข้อมูล) จากนั้นพวกเขาได้รับการฝึกฝนที่ FR3 เป็นเวลา 4 วันเพิ่มเติม หนูถูกแบ่งออกเป็นสามกลุ่มที่มีปริมาณโคเคนที่คล้ายกัน F_(2,61) = 2.08, ns) ที่ถูกกำหนดให้รับน้ำเกลือ, quinpirole (0.2 μg / kg, sc), หรือ eticlopride (0.2 μg / kg, sc) ตามที่ปรากฏใน รูป 7ในระหว่างการปรับสภาพวัยรุ่นกับความแตกต่างของผู้ใหญ่ในการบริโภคโคเคนได้รับการรักษาในทุกกลุ่ม (ผลอายุ F_(1,61) = 31.08, p <0.001; ฤทธิ์ยา F_(2,61) = 2.08, ns; อายุ×ปฏิกิริยาระหว่างยา, F_(2,61) = 1.68, ns) จากนั้นเราเปรียบเทียบพฤติกรรมก่อน (การปรับสภาพ, ค่าเฉลี่ยของ 3 d ก่อนการรักษา) กับการรักษาหลังการรักษา (ภายหลังการรักษา) สิ่งนี้ทำโดยใช้จุดเวลา (ก่อนและหลัง) เป็นปัจจัยภายในเรื่องและอายุ (วัยรุ่นกับผู้ใหญ่) และยา (น้ำเกลือ quinpirole, eticlopride) เป็นปัจจัยระหว่างเรื่อง พฤติกรรมเปลี่ยนไปตามยาที่ใช้ (การโต้ตอบระหว่างยาและเวลา×จุด: F_(2,61) = 14,43, p <0.001) และอายุของอาสาสมัคร (อายุ×ปฏิสัมพันธ์ของจุดเวลา, F_(1,61) = 11.96, p <0.001; อายุ×ยา×ปฏิสัมพันธ์จุดเวลา F_(2,61) = 6.84, p <0.01) โดยเฉพาะอย่างยิ่งการให้น้ำเกลือไม่มีผลต่อกลุ่มอายุใด ๆ เช่นวัยรุ่นยังคงได้รับโคเคนในปริมาณที่สูงกว่าผู้ใหญ่ (สำหรับการรักษาหลังการรักษาวัยรุ่นกับผู้ใหญ่ p <0.05; การปรับสภาพและหลังการรักษา, ns) Quinpirole ระงับการบริโภคโคเคนในวัยรุ่นทำให้วัยรุ่น“ เหมือนผู้ใหญ่” (สำหรับการบำบัดหลังการรักษาวัยรุ่นกับผู้ใหญ่ ns การปรับสภาพของวัยรุ่นเทียบกับวัยรุ่นหลังการรักษา p <0.05) Eticlopride เพิ่มปริมาณโคเคนในผู้ใหญ่ทำให้พวกเขา "เหมือนวัยรุ่น" (สำหรับการรักษาหลังการรักษาวัยรุ่นกับผู้ใหญ่ ns การปรับสภาพของผู้ใหญ่เทียบกับการรักษาหลังการรักษาในผู้ใหญ่ p <0.001) เพื่อให้แน่ใจว่าผลของ quinpirole ไม่ใช่สิ่งประดิษฐ์ของพฤติกรรมพื้นฐานสูง (pre-quinpirole) ของวัยรุ่นเราได้ทำการวิเคราะห์ซ้ำอีกครั้งหลังจากไม่รวมหนูวัยรุ่นสามตัวที่มีปริมาณพื้นฐานสูงในกลุ่มนี้ ผลลัพธ์ใกล้เคียงกันแม้ว่าหนูเหล่านี้จะถูกกำจัดออกไป (ไม่แสดงข้อมูล)

 

ดูรุ่นใหญ่กว่า: 

• ในหน้านี้
• ในหน้าต่างใหม่
• ดาวน์โหลดเป็น PowerPoint Slide

รูป 7 

โคเคนการดูแลตนเองในระดับปานกลาง (600 μg / kg ต่อการแช่) ก่อน (ก่อน) และหลังจาก (หลัง) การบริหารยาเสพติดที่ปรับเปลี่ยนกิจกรรมโดปามีนเซลล์ประสาท แต่ละแถบแนวตั้งแสดงถึงค่าเฉลี่ย± SEM infusions / 1.5 h ของแต่ละกลุ่ม ค่าพื้นฐานคือค่าเฉลี่ยระหว่าง 3 d ก่อนการบริหารยา ค่าโพสต์ทันทีหลังจากการบริหารยา วัยรุ่น n = 11, 12 และ 11 สำหรับ saline, quinpirole และ eticlopride ตามลำดับ; ผู้ใหญ่ n = 11 ในแต่ละกลุ่ม * * * *p <0.05; ***p <0.001 เมื่อเทียบกับผู้ใหญ่ ^#p <0.05; ^{# # #}p <0.001 เทียบกับ Pre.

การสนทนา

ผลการศึกษาของเราแสดงให้เห็นว่าเมื่อเทียบกับผู้ใหญ่วัยรุ่นจะแสดงปริมาณโคเคนมากขึ้นได้รับการจัดการด้วยตนเองโคเคนอย่างรวดเร็วแสดงการเพิ่มขึ้นของปริมาณโคเคนทำงานหนักขึ้นสำหรับยาเสพติดและมีความไวต่อการเพิ่มขึ้นของราคาน้อยลง . นอกจากนี้การควบคุมตนเองของโคเคนที่เพิ่มขึ้นเกี่ยวข้องกับกิจกรรมที่เพิ่มขึ้นของเซลล์ประสาทโดปามีน VTA และสามารถกลับกับ quinpirole ซึ่งเป็นยาที่ยับยั้งการทำงานของเซลล์ประสาทเหล่านี้

เมื่อเปรียบเทียบกับผู้ใหญ่วัยรุ่นมีปริมาณโคเคนในปริมาณที่น้อยถึงปานกลางมากขึ้น (150 – 600 μg / kg ต่อการแช่) ปริมาณโคเคนที่เพิ่มขึ้นจะเห็นได้เมื่อหนูได้รับโคเคนหรือ LgA จากโคเคนซึ่งชี้ให้เห็นว่าความแตกต่างระหว่างวัยรุ่นกับผู้ใหญ่นั้นไม่ใช่สิ่งประดิษฐ์ของเวลาสุ่มตัวอย่างที่ไม่เพียงพอ ผลการศึกษาของเราสอดคล้องกับการศึกษาสองชิ้นแสดงให้เห็นว่าวัยรุ่นควบคุมตนเองโคเคนได้มากกว่าผู้ใหญ่ในขนาดต่ำ [400 μg / kg ต่อการแช่ (Anker และ Carroll, 2010)] หรือขนาดที่สูงปานกลาง [800 μg / kg ต่อการแช่ (Schramm-Sapyta et al., 2011)] เราขยายงานนี้โดยใช้ยาในปริมาณที่กว้างขึ้นซึ่งช่วยให้เราพิจารณาได้ว่าวัยรุ่นมีความไวมากกว่าโคเคน การได้มาซึ่งปริมาณโคเคนที่ปริมาณต่ำปานกลางที่คล้ายคลึงกันสามารถนำมาใช้เพื่อทดสอบความแตกต่างของความไวต่อผลกระทบที่มีคุณค่าของโคเคน (Piazza et al., 1989).

ความแตกต่างของพฤติกรรมมีความเฉพาะเจาะจงกับโคเคนเพราะไม่มีความแตกต่างของอายุในการตอบสนองต่อน้ำเกลือ ในทำนองเดียวกันความแตกต่างไม่ได้เห็นในปริมาณที่ต่ำมากของโคเคน (75 μg / kg ต่อการแช่) ซึ่งอาจต่ำกว่าเกณฑ์สำหรับหนูที่จะได้รับการบริหารตนเอง ในขนาดที่สูง (1200 μg / kg ต่อการแช่) วัยรุ่นและผู้ใหญ่ไม่แตกต่างกันในการบริโภคโคเคน สิ่งนี้คาดว่าเป็นเพราะความแตกต่างของความไวต่อยาไม่ได้ถูกสังเกตในขนาดที่สูง (Piazza et al., 2000) การค้นพบนี้ยังสอดคล้องกับการศึกษาที่ไม่แสดงปริมาณที่มากขึ้นในวัยรุ่นเมื่อเทียบกับผู้ใหญ่ที่ใช้ปริมาณโคเคนสูง (Kantak et al., 2007; Kerstetter และ Kantak, 2007).

ในมนุษย์การโจมตีของวัยแรกรุ่นจะแนะนำให้ตรงกับการโจมตีของสารเสพติด (Patton และคณะ, 2004) ที่นี่เราพบว่าการเพิ่มขึ้นของการจัดการโคเคนด้วยตนเองเกิดขึ้นเฉพาะในหนูวัยรุ่นที่เกิดในวัยแรกรุ่นไม่ใช่ก่อนหน้านี้ สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่าวัยรุ่นหลังวัยเรียนเป็นหน้าต่าง“ เสี่ยง” สำหรับการเสพติดโคเคน สิ่งนี้อาจช่วยอธิบายได้ว่าทำไมการศึกษาบางอย่างโดยใช้หนูวัยรุ่นที่อายุน้อยกว่าไม่พบความแตกต่างระหว่างการบริโภคระหว่างวัยรุ่นกับผู้ใหญ่ (เลสลี่และคณะ 2004; Belluzzi et al., 2005; Frantz et al., 2007; Kantak et al., 2007; Kerstetter และ Kantak, 2007; Harvey และคณะ, 2009; Li และ Frantz, 2009) ความแตกต่างในการผสมระหว่างการทดลองอาจรวมถึงความแตกต่างอื่น ๆ ตัวอย่างเช่นสองการศึกษาที่ไม่พบความแตกต่างในการบริโภคโคเคนวัยรุ่นและผู้ใหญ่ (เลสลี่และคณะ 2004; Belluzzi et al., 2005) ถูกดำเนินการในระหว่างที่ไม่ได้ใช้งานมากกว่าเฟสที่ใช้งานของรอบแสง / มืด นอกจากนี้ในการศึกษาข้างต้นหนูถูกเก็บเดี่ยว ๆ แทนที่จะเป็นที่ตั้งของกลุ่ม เราเลือกที่จะจัดกลุ่มหนูวัยรุ่นบ้านเนื่องจากกลุ่มวัยรุ่นมีความโดดเด่นจากการมีปฏิสัมพันธ์ทางสังคมที่แข็งแกร่งและพฤติกรรมการเล่น (หอกและเบรก 1983; Vanderschuren และคณะ, 1997; ดักลาสและคณะ, 2004) ปัจจัยสำคัญอีกประการหนึ่งคืออายุการหย่านมซึ่งมีผลต่อผลการทดลอง (ไวลีย์และอีแวนส์ 2009) หนูที่ซื้อผ่านผู้ขายในเชิงพาณิชย์จะหย่านมเมื่อใดก็ได้จาก P17 ถึง P24 (Harlan) หรือ P19 ถึง P23 (Charles River) เราขอให้การหย่านมเกิดขึ้นกับ P21 โดยตรงเพื่อป้องกันผลกระทบที่ไม่พึงประสงค์จากการหย่านมแปรปรวน

ปริมาณโคเคนเพิ่มขึ้นในวัยรุ่นหลังวัยเรียน แต่ไม่ได้อยู่ในผู้ใหญ่ การเพิ่มแบบจำลองปรากฏการณ์ในผู้ติดยาเสพติดเมื่อการบริโภคยาเปลี่ยนจากการใช้มั่นคงเพื่อมากเกินไป (อาเหม็ด 2011) พฤติกรรมประเภทนี้เป็นเครื่องหมายสำหรับการพึ่งพายาเสพติดตามคู่มือการวินิจฉัยและสถิติของความผิดปกติทางจิตรุ่น IV (สมาคมจิตแพทย์อเมริกัน 2000) ดังนั้นการเพิ่มระดับมากขึ้นในวัยรุ่นมากกว่าในผู้ใหญ่เป็นตัวบ่งชี้เพิ่มเติมของความรับผิดติดยาเสพติดที่มากขึ้น จากการศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้พบว่าวัยรุ่น แต่ไม่ใช่ผู้ใหญ่ได้เพิ่มการบริโภคโคเคนหรือยาบ้าAnker และคณะ, 2012; Zlebnik และคณะ, 2012) มีสาเหตุหลายประการที่ทำให้เราไม่สังเกตเห็นการเพิ่มของผู้ใหญ่ ปัจจัยที่เป็นไปได้มากที่สุดคือการฝึกอบรมระยะยาว (∼10 d) เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการพัฒนาระดับสูงในภายหลัง (Ahmed et al., 2000; Knackstedt และ Kalivas, 2007; อาเหม็ด 2011) ด้วยระยะเวลาที่ จำกัด ของวัยรุ่นเราถูกกักตัวไว้ในการฝึกอบรมระยะสั้น (4 d) ซึ่งอาจป้องกันการเพิ่มระดับในผู้ใหญ่ นอกจากนี้การเลื่อนระดับขึ้นอยู่กับความเครียดและวัสดุพิมพ์ฟรีแมนและคณะ, 2009; Picetti และคณะ, 2010); มันแข็งแกร่งใน Long – EvansQuadros และ Miczek, 2009), Wistar (Ahmed และ Koob, 1998) และ Sprague Dawley หนูที่ซื้อมาจาก Harlan (Ferrario et al., 2005; Mantsch et al., 2008) แต่ปรากฏว่าแข็งแกร่งน้อยกว่าในหนู Sprague Dawley ที่ซื้อจาก Charles River (Knackstedt และ Kalivas, 2007; Kelamangalath และ Wagner, 2010) ซึ่งเราใช้ในการศึกษานี้

คุณสมบัติของการติดยาเสพติดก็คือการที่ผู้เสพติดใช้เวลาและความพยายามในการรับยามากสมาคมจิตแพทย์อเมริกัน 2000) และการบริโภคของพวกเขาไม่สำคัญต่อการเพิ่มราคา (Bickel et al., 2011) เราทำแบบจำลองนี้โดยการวัดปริมาณของหนูทำงานที่จะทำเพื่อให้ได้โคเคนภายใต้การเพิ่มขึ้นของราคาโคเคน (Griffiths และคณะ, 1978; Risner และ Silcox, 1981) นอกจากนี้เรายังประเมินวิธีการบริโภคที่แตกต่างกันไปตามฟังก์ชั่นของราคาโดยการปรับข้อมูลของเราให้ตรงกับความต้องการแบบเอ็กซ์โปเนนเชียลBickel et al., 2000; Hursh and Silberberg, 2008) การศึกษาของเราแสดงให้เห็นว่าวัยรุ่นหลังวัยเรียนทำงานมากกว่าผู้ใหญ่ในการได้รับโคเคน นอกจากนี้การบริโภคโคเคนของพวกเขามีความไวต่อการเพิ่มขึ้นของราคาน้อยลง (เช่นพฤติกรรมของพวกเขาไม่ยืดหยุ่นมากขึ้น) การค้นพบเหล่านี้แสดงให้เห็นว่าวัยรุ่นแสดงลักษณะนิสัยของการเสพติด

กลไกอะไรที่ช่วยเพิ่มความรับผิดในการเสพติดเพิ่มขึ้นในวัยรุ่น? สมองวัยรุ่นผ่านการเปลี่ยนแปลงขององค์กรและการทำงานอย่างกว้างขวางรวมถึงการเปลี่ยนแปลงในระบบโดปามีน mesolimbic (Andersen et al., 1997; หอก 2000; Wahlstrom และคณะ, 2010) เราได้แสดงให้เห็นก่อนหน้านี้ว่ากิจกรรมของ VTA dopamine neurons peaks ในช่วงวัยรุ่น (McCutcheon และ Marinelli, 2009; McCutcheon และคณะ, 2012) ที่นี่เราทำซ้ำสิ่งที่ค้นพบเหล่านี้โดยใช้สารตั้งต้นที่แตกต่างกันของหนู (Crl: Sprague Dawley จากแม่น้ำ Charles ในการศึกษาปัจจุบันกับ Hsd: Sprague Dawley จาก Harlan ในการศึกษาก่อนหน้า); เราพบว่ากิจกรรมของโดปามีนเซลล์ประสาทในหนูวัยรุ่นนั้นสูงกว่ากิจกรรมในผู้ใหญ่ ∼24% ในรูปแบบสมมุติอีกรูปแบบหนึ่งของความอ่อนแอของการเสพติด - การตอบกลับสูงและหนูที่ตอบกลับต่ำ - การเพิ่มขึ้นของกิจกรรมโดปามีนเซลล์ประสาทคล้ายกันแสดงให้เห็นว่าเกี่ยวข้องกับพฤติกรรมการดูแลตนเองที่เพิ่มขึ้น (Marinelli และสีขาว 2000; McCutcheon และคณะ, 2009) กิจกรรมที่เพิ่มมากขึ้นของระบบโดปามีนอาจจูงใจวัยรุ่นให้เสพยาเสพติด (Doremus-Fitzwater และคณะ, 2010) เราพยายามที่จะสร้างเวรกรรมระหว่างการรับประทานยาและกิจกรรมโดปามีนเซลล์ประสาทโดยจัดการกับกิจกรรมโดปามีนเซลล์ประสาทด้วยเครื่อง D₂ ตัวเอกรับเพื่อลดกิจกรรมหรือศัตรูเพื่อเพิ่มกิจกรรม โดยการใช้ยาเหล่านี้เราจะย้อนกลับความแตกต่างของอายุในการบริโภคโคเคนแสดงให้เห็นว่าความแตกต่างของพฤติกรรมขึ้นอยู่กับกิจกรรมของโดปามีนเซลล์ประสาท สิ่งนี้ชี้ให้เห็นการเชื่อมโยงเชิงสาเหตุระหว่างการค้นพบทางสรีรวิทยาและพฤติกรรมของเราและเผยกลไกที่เป็นไปได้สำหรับเป้าหมายการรักษา การส่งตัวแทนทางเภสัชวิทยาอย่างเป็นระบบอาจมีข้อผิดพลาด อย่างไรก็ตามเราเลือกขนาดตัวรับ autoreceptor-selective ซึ่งทำหน้าที่เป็นศูนย์กลางที่ร่างกายโดปามีน (Pucak และ Grace, 1991) ปริมาณที่เราเลือกเทียบได้กับปริมาณที่เราและคนอื่นใช้เพื่อสร้างการเปลี่ยนแปลงในการยิงของโดปามีนเซลล์ประสาท, การปล่อยโดปามีนและพฤติกรรม (Robertson และคณะ, 1993; Marinelli และคณะ, 2003; Zeeb et al., 2009) ไม่น่าเป็นไปได้ที่ปริมาณของ quinpirole ที่เราใช้อย่างมีนัยสำคัญ postsynaptic เปิดใช้งาน₂รับคลาสเนื่องจากการเปิดใช้งานตัวรับเหล่านี้เพิ่มขึ้นแทนที่จะลดลงการบริโภคยา (โฮเวลและคณะ, 1997).

การศึกษาบางอย่างชี้ให้เห็นว่าระดับโคเคนในสมองมีความคล้ายคลึงกันระหว่างวัยรุ่นกับผู้ใหญ่หลังจากการส่งผ่านทางช่องท้องหรือทางหลอดเลือดดำ (Caster และคณะ, 2005; Frantz et al., 2007; Schramm-Sapyta et al., 2011) ผลการศึกษาของเราชี้ให้เห็นว่าระดับของโคเคนและโคเคนโคเคนในวัยรุ่นต่ำกว่าผู้ใหญ่เล็กน้อย อย่างไรก็ตามมันไม่น่าเป็นไปได้ที่ความแตกต่างของระดับโคเคนหรือเมแทบอลิซึมของบัญชีจะทำให้ปริมาณโคเคนที่มากขึ้นของวัยรุ่น เมื่อเปรียบเทียบกับผู้ใหญ่วัยรุ่นมีปริมาณโคเคนปริมาณสูงเมื่อราคายาเพิ่มขึ้น แต่มีปริมาณใกล้เคียงกันในราคาต่ำ (FR1) การชดเชยโคเคนที่เกี่ยวข้องกับเมแทบอลิซึมของการบริโภคโคเคนจะเห็นได้ในราคาที่ต่ำและสูง

การเปลี่ยนแปลงที่ครบกำหนดในมาตรการทางปัญญาและพฤติกรรมอาจมีส่วนร่วมในความแตกต่างที่เกี่ยวข้องกับอายุในการจัดการโคเคนด้วยตนเอง วัยรุ่นได้รับการพิจารณาว่าเป็น“ ผู้รับความเสี่ยง” และแสดงความพึงพอใจและการสำรวจสภาพแวดล้อมที่แปลกใหม่กว่าผู้ใหญ่ (ดักลาสและคณะ, 2003; Stansfield และ Kirstein, 2006) มันได้รับการแนะนำว่าการรับความเสี่ยงในวัยรุ่นเกิดจากความไม่ตรงกันระหว่างความแปลกใหม่และการแสวงหาความรู้สึก (ซึ่งเพิ่มขึ้นในวัยรุ่น) และการควบคุมตนเอง (ซึ่งเพิ่มขึ้นเมื่อผู้ใหญ่)Steinberg, 2004) หลักฐานที่น่าเชื่อถือในทำนองเดียวกันแสดงให้เห็นว่าการปรับแต่งการควบคุมการยับยั้งในขณะที่สัตว์ที่โตเต็มที่อาจอธิบายพฤติกรรมลดความเสี่ยง (Ridderinkhof และ van der Molen, 1997; Geier และคณะ 2010) และการยับยั้งพฤติกรรมที่มากขึ้น (Sturman และคณะ, 2010; Andrzejewski และคณะ, 2011) ในช่วงวัยรุ่นมากกว่าในช่วงวัยรุ่น แม้ว่าเราไม่ได้ทดสอบลักษณะเหล่านี้ที่นี่ปัจจัยเหล่านี้อาจทำให้เกิดความเสี่ยงต่อการติดยาเสพติดในวัยรุ่น

การค้นพบของเราแสดงให้เห็นว่าวัยรุ่นหลังวัยเรียนมีความอ่อนไหวมากกว่าผู้ใหญ่ต่อคุณสมบัติที่ติดได้ของโคเคน นอกจากนี้ความรับผิดชอบต่อการติดยาเสพติดที่เพิ่มขึ้นนี้ในวัยรุ่นมีความสัมพันธ์กับกิจกรรมที่เพิ่มขึ้นของเซลล์ประสาทโดปามีน VTA และสามารถย้อนกลับได้ด้วยยาที่ยับยั้งกิจกรรมของเซลล์ประสาทเหล่านี้ ดังนั้นการค้นพบของเราให้ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับกลไกทางประสาทของความรับผิดชอบต่อการติดสารเสพติดของวัยรุ่นโดยเน้นเซลล์ประสาทโดปามีนเป็นองค์ประกอบสำคัญของความเสี่ยงต่อการติดสารเสพติด การค้นพบของเรายังชี้ให้เห็นว่าความไวต่อการติดยาเสพติดโคเคนเป็นผลิตภัณฑ์ของระบบประสาทของวัยรุ่นและสามารถแสดงให้เห็นในกรณีที่ไม่มีอิทธิพลทางสังคมและเศรษฐกิจภายนอก ดังนั้นกลยุทธ์การรักษาที่กำหนดเป้าหมายปัจจัยเสี่ยงทางชีวภาพในช่วงวัยรุ่นควรให้ความสำคัญสูงเนื่องจากวัยรุ่นให้ความรู้สึกไวต่อพฤติกรรมเสพติด

เชิงอรรถ

• ได้รับมีนาคม 8, 2012
• การแก้ไขได้รับธันวาคม 28, 2012
• ยอมรับมกราคม 26, 2013

• งานนี้ได้รับการสนับสนุนโดยสถาบันสุขภาพแห่งชาติให้สิทธิ์ R01DA020654 เราขอขอบคุณ Mitch Beales และ Lorissa Lamoureux สำหรับความช่วยเหลือด้านเทคนิคดร. Serge Ahmed สำหรับข้อมูลที่เป็นประโยชน์เกี่ยวกับขั้นตอนการเลื่อนระดับและ Dr. Robert Messing สำหรับความคิดเห็นที่เป็นประโยชน์เกี่ยวกับต้นฉบับนี้ เราขอขอบคุณดร. เดฟมู้ดดี้และบุคลากรของศูนย์พิษวิทยามนุษย์ที่มหาวิทยาลัยยูทาห์ในการวิเคราะห์ระดับโคเคนในสมองด้วยการสนับสนุนของสถาบันแห่งชาติเรื่องสัญญาการใช้ยาเสพติด N01DA-9-7767 เราขอขอบคุณดร. พีทโรมาของสถาบันทรัพยากรพฤติกรรม (www.ibrinc.org) สำหรับคำแนะนำของเขาในการวิเคราะห์ข้อมูลโดยใช้แบบจำลองชี้แจงความต้องการ

• ผู้เขียนประกาศไม่มีผลประโยชน์ทางการเงินในการแข่งขัน

• จดหมายควรส่งไปยัง Michela Marinelli, ภาควิชาเภสัชวิทยาเซลล์และโมเลกุล, Rosalind Franklin มหาวิทยาลัยแพทยศาสตร์และวิทยาศาสตร์, โรงเรียนแพทย์ชิคาโก, 3333 Green Bay Road, North Chicago, IL 60064 [ป้องกันอีเมล]

อ้างอิง

1. ↵
   1. อาเหม็ด

   (2011) ในรูปแบบสัตว์ของการติดยาเสพติด, Neuromethods, การเพิ่มการใช้ยา, ed Olmstead M (Humana, New York)

   ค้นหา Google Scholar
2. ↵
   1. อาเหม็ด SH
   2. Koob GF

   (1998) การเปลี่ยนผ่านจากการบริโภคยาในระดับปานกลางถึงมากเกินไป: การเปลี่ยนแปลงในจุด hedonic set วิทยาศาสตร์ 282: 298 300-

   บทคัดย่อ / ข้อความแบบเต็มฟรี
3. ↵
   1. อาเหม็ด SH
   2. วอล์คเกอร์ JR
   3. Koob GF

   (2000) การเพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่องของแรงจูงใจที่จะใช้เฮโรอีนในหนูที่มีประวัติของการเพิ่มขึ้นของยาเสพติด Neuropsychopharmacology 22: 413 421-

   CrossRefเมด
4. ↵
   1. สมาคมจิตแพทย์อเมริกัน

   (2000) คู่มือการวินิจฉัยและสถิติของความผิดปกติทางจิต (American Psychiatric Association, Washington, DC) Text Revision Edition, Ed 4

5. ↵
   1. Andersen SL
   2. Rutstein M
   3. Benzo JM
   4. Hostetter JC
   5. Teicher MH

   (1997) ความแตกต่างระหว่างเพศในการรับและการกำจัดโดปามีนมากเกินไป Neuroreport 8: 1495 1498-

   CrossRefเมด
6. ↵
   1. Andrzejewski ME
   2. Schochet TL
   3. Feit EC
   4. แฮร์ริสอาร์
   5. McKee BL
   6. เคลลี่ AE

   (2011) การเปรียบเทียบพฤติกรรมหนูผู้ใหญ่และวัยรุ่นในการเรียนรู้การผ่าตัดการสูญพันธุ์และกระบวนทัศน์การยับยั้งพฤติกรรม Behav Neurosci 125: 93 105-

   CrossRefเมด
7. ↵
   1. Anker JJ
   2. แคร์รอล ME

   (2010) คืนสถานะของโคเคนที่เกิดจากการใช้ยาชี้นำและความเครียดในหนูวัยรุ่นและหนูโต Psychopharmacology (Berl) 208: 211 222-

   CrossRefเมด
8. ↵
   1. Anker JJ
   2. บารอน TR
   3. Zlebnik NE,
   4. แคร์รอล ME

   (2012) การเพิ่มการจัดการยาบ้าของเมทแอมเฟตามีนในหนูวัยรุ่นและหนูโต ยาเสพติดแอลกอฮอล์ขึ้นอยู่กับ 124: 149 153-

   CrossRefเมด
9. ↵
   1. แอนโทนี่เจซี
   2. Petronis KR

   (1995) การใช้ยาก่อนกำหนดและความเสี่ยงของปัญหายาเสพติดในภายหลัง ยาเสพติดแอลกอฮอล์ขึ้นอยู่กับ 40: 9 15-

   CrossRefเมด
10. ↵
    1. Belluzzi JD
    2. วังอา
    3. เลสลี่ FM

    (2005) Acetaldehyde ช่วยเพิ่มการได้รับนิโคตินด้วยตนเองในหนูวัยรุ่น Neuropsychopharmacology 30: 705 712-

    CrossRefเมด
11. ↵
    1. Bickel WK
    2. Marsch LA,
    3. แคร์รอล ME

    (2000) การรื้อโครงสร้างการเสริมประสิทธิภาพแบบสัมพัทธ์และกำหนดมาตรการของการเสริมกำลังเภสัชวิทยาด้วยเศรษฐศาสตร์พฤติกรรม: ข้อเสนอเชิงทฤษฎี Psychopharmacology (Berl) 153: 44 56-

    CrossRefเมด
12. ↵
    1. Bickel WK
    2. Jarmolowicz DP
    3. Mueller ET,
    4. Gatchalian KM

    (2011) เศรษฐศาสตร์พฤติกรรมและประสาทเศรษฐศาสตร์ของโรคเสริมแรง: ผลกระทบสำหรับสาเหตุและการรักษาติดยาเสพติด Curr Psychiatry Rep 13: 406 415-

    CrossRefเมด
13. ↵
    1. Bunney BS
    2. วอลเตอร์ส JR
    3. Roth RH
    4. Aghajanian GK

    (1973) เซลล์ประสาทโดปามีน: ผลของยารักษาโรคจิตและยาบ้าต่อกิจกรรมเซลล์เดี่ยว J Pharmacol Exp Ther 185: 560 571-

    บทคัดย่อ / ข้อความแบบเต็มฟรี
14. ↵
    1. Cassidy RN
    2. Dallery J

    (2012) ผลของชนิดเศรษฐกิจและนิโคตินต่อคุณค่าที่สำคัญของอาหารในหนู J Exp ทวารหนัก Behav 97: 183 202-

    CrossRefเมด
15. ↵
    1. ลูกล้อ JM
    2. Walker QD
    3. คุณ CM

    (2005) การตอบสนองเชิงพฤติกรรมขั้นสูงต่อโคเคนปริมาณซ้ำในหนูวัยรุ่น Psychopharmacology (Berl) 183: 218 225-

    CrossRefเมด
16. ↵
    1. ห้อง RA
    2. เทย์เลอร์ JR
    3. Potenza MN

    (2003) พัฒนาการทางระบบประสาทของแรงจูงใจในวัยรุ่น: ช่วงเวลาที่สำคัญของการติดช่องโหว่ ฉันคือจิตเวชศาสตร์ 160: 1041 1052-

    CrossRefเมด
17. ↵
    1. เฉิน CY
    2. Storr CL
    3. แอนโทนี่เจซี

    (2009) การใช้ยาก่อนกำหนดและความเสี่ยงต่อปัญหาการพึ่งพายาเสพติด ติดยาเสพติด Behav 34: 319 322-

    CrossRefเมด
18. ↵
    1. Doremus TL
    2. Brunell SC
    3. Rajendran P
    4. หอก LP

    (2005) ปัจจัยที่มีอิทธิพลต่อการบริโภคเอทานอลในวัยรุ่นเมื่อเทียบกับหนูโต แอลกอฮอล์ Clin ค่าใช้จ่าย Res 29: 1796 1808-

    CrossRefเมด
19. ↵
    1. Doremus-Fitzwater TL,
    2. Varlinskaya EI,
    3. หอก LP

    (2010) ระบบสร้างแรงบันดาลใจในวัยรุ่น: ความหมายที่เป็นไปได้สำหรับความแตกต่างของอายุในการใช้สารเสพติดและพฤติกรรมเสี่ยงอื่น ๆ สมอง Cogn 72: 114 123-

    CrossRefเมด
20. ↵
    1. ดักลาส
    2. Varlinskaya EI,
    3. หอก LP

    (2003) การปรับสภาพสถานที่ใหม่ในหนูวัยรุ่นและหนูตัวผู้และตัวเมียสำหรับผู้ใหญ่: ผลของการแยกทางสังคม Physiol Behav 80: 317 325-

    CrossRefเมด
21. ↵
    1. ดักลาส
    2. Varlinskaya EI,
    3. หอก LP

    (2004) คุณสมบัติการให้รางวัลของการปฏิสัมพันธ์ทางสังคมในวัยรุ่นและหนูตัวผู้และตัวเมียที่เป็นผู้ใหญ่: ผลกระทบของสังคมกับการแยกที่อยู่อาศัยของอาสาสมัครและคู่ค้า Dev Psychobiol 45: 153 162-

    CrossRefเมด
22. ↵
    1. Ferrario CR
    2. Gorny G
    3. Crombag HS
    4. ลี่วาย
    5. Kolb B
    6. Robinson TE

    (2005) ความหนาแน่นของระบบประสาทและพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนจากการควบคุมการใช้โคเคนที่เพิ่มขึ้น จิตเวช Biol 58: 751 759-

    CrossRefเมด
23. ↵
    1. Frantz KJ
    2. O'Dell LE,
    3. พาร์สันส์ LH

    (2007) การตอบสนองเชิงพฤติกรรมและระบบประสาทของโคเคนในหนูที่เป็นวัยรุ่นและผู้ใหญ่ Neuropsychopharmacology 32: 625 637-

    CrossRefเมด
24. ↵
    1. ฟรีแมน KB
    2. Kearns DN,
    3. โคฮุท SJ
    4. Riley AL

    (2009) ความแตกต่างของความเครียดในรูปแบบของการใช้ยาระหว่างการเข้าถึงโคเคนด้วยตนเองเป็นเวลานาน Behav Neurosci 123: 156 164-

    CrossRefเมด
25. ↵
    1. Geier CF
    2. Terwilliger R
    3. Teslovich T,
    4. Velanova K
    5. Luna B

    (2010) สิ่งมีชีวิตในกระบวนการให้รางวัลและอิทธิพลที่มีต่อการควบคุมการยับยั้งในวัยรุ่น Cortex cereb 20: 1613 1629-

    บทคัดย่อ / ข้อความแบบเต็มฟรี
26. ↵
    1. เกรซ AA
    2. Bunney BS

    (1983) อิเล็กโทรวิทยาสรีรวิทยาในเซลล์และนอกเซลล์ของเซลล์ประสาทโดปามิเนอร์จิคแบบนิโกร 1 การระบุและการจำแนกลักษณะ Neuroscience 10: 301 315-

    CrossRefเมด
27. ↵
    1. เกรซ AA
    2. Bunney BS

    (1984) การควบคุมรูปแบบการยิงในเซลล์ประสาทโดปามีนนิกรัล: การแทงเดี่ยวครั้งเดียว Neurosci J 4: 2866 2876-

    นามธรรม
28. ↵
    1. Griffiths RR
    2. Brady JV
    3. Snell JD

    (1978) ประสิทธิภาพของอัตราส่วนแบบก้าวหน้ารักษาโดยการใช้ยา: การเปรียบเทียบโคเคน, ไดเอทติโพรพิออน, คลอร์เฟนเทอรีนและเฟนฟลูรามีน Psychopharmacology (Berl) 56: 5 13-

    CrossRefเมด
29. ↵
    1. ฮาร์วีย์ RC
    2. เดมโบร KA
    3. Rajagopalan K
    4. MM ใบ้
    5. กันตาค KM

    (2009) ผลของโคเคนที่จัดการด้วยตนเองในหนูวัยรุ่นและหนูเพศผู้ผู้ใหญ่ต่อการทำงานของระบบประสาทที่เกี่ยวข้องกับ orbitofrontal cortex Psychopharmacology (Berl) 206: 61 71-

    CrossRefเมด
30. ↵
    1. ธรรมด๊าธรรมดา LL,
    2. Czoty PW
    3. เบิร์ด LD

    (1997) ปฏิกิริยาทางเภสัชวิทยาระหว่างเซโรโทนินและโดปามีนต่อพฤติกรรมในลิงกระรอก Psychopharmacology (Berl) 131: 40 48-

    CrossRefเมด
31. ↵
    1. Hursh SR

    (1993) เศรษฐศาสตร์พฤติกรรมศาสตร์ของการบริหารจัดการยาด้วยตนเอง: บทนำ ยาเสพติดแอลกอฮอล์ขึ้นอยู่กับ 33: 165 172-

    CrossRefเมด
32. ↵
    1. Hursh SR
    2. Roma PG

    (2013) เศรษฐศาสตร์เชิงพฤติกรรมและนโยบายสาธารณะเชิงอารมณ์ J Exp ทวารหนัก Behav 99: 98 124-

    เมด
33. ↵
    1. Hursh SR
    2. Silberberg A

    (2008) ความต้องการทางเศรษฐกิจและคุณค่าที่สำคัญ Psychol Rev 115: 186 198-

    CrossRefเมด
34. ↵
    1. จอห์นสตันแอลดี
    2. โอมัลเลย์น.
    3. ลังแมน JG
    4. Schulenberg JE

    (2011) ติดตามผลการดำเนินงานระดับชาติในอนาคตเกี่ยวกับการใช้ยาเสพติดของวัยรุ่น: ภาพรวมของการค้นพบที่สำคัญ, 2010 (สถาบันวิจัยสังคม, มหาวิทยาลัยมิชิแกน, Ann Arbor, MI)

    ค้นหา Google Scholar
35. ↵
    1. Kandel DB
    2. ยามากุจิเค
    3. เฉินเค

    (1992) ขั้นตอนของความก้าวหน้าในการมีส่วนร่วมของยาเสพติดตั้งแต่วัยรุ่นจนถึงวัยผู้ใหญ่: หลักฐานเพิ่มเติมสำหรับทฤษฎีเกตเวย์ เจสตั๊ดแอลกอฮอล์ 53: 447 457-

    เมด
36. ↵
    1. Kantak KM
    2. CM Goodrich
    3. Uribe V

    (2007) อิทธิพลของเพศวัณโรคและอายุที่เริ่มมีอาการเกี่ยวกับการใช้ยาโคเคนในหนูขาว (Rattus norvegicus) Exp Clin Psychopharmacol 15: 37 47-

    CrossRefเมด
37. ↵
    1. Kelamangalath L
    2. แว็กเนอร์ JJ

    (2010) การรักษาด้วย D-serine ช่วยลดการกลับคืนสู่สภาพเดิมของโคเคนในหนูหลังการเข้าถึงการควบคุมตนเองของโคเคน Neuroscience 169: 1127 1135-

    CrossRefเมด
38. ↵
    1. Kerstetter KA
    2. กันตาค KM

    (2007) ผลกระทบที่แตกต่างกันของโคเคนที่ควบคุมด้วยตนเองในหนูวัยรุ่นและหนูตัวเต็มวัยในการเรียนรู้การกระตุ้นด้วยการให้รางวัล Psychopharmacology (Berl) 194: 403 411-

    CrossRefเมด
39. ↵
    1. Knackstedt LA,
    2. Kalivas PW

    (2007) การเข้าถึงการจัดการโคเคนด้วยตนเองอย่างต่อเนื่องช่วยเพิ่มการคืนสถานะยาเสพติดที่เตรียมไว้ แต่ไม่ไวต่อการกระตุ้นพฤติกรรม J Pharmacol Exp Ther 322: 1103 1109-

    บทคัดย่อ / ข้อความแบบเต็มฟรี
40. ↵
    1. Kolho KL,
    2. Nikula H
    3. Huhtaniemi I

    (1988) การสุกแก่ทางเพศของหนูเพศผู้รักษาด้วย postnatally โดยมีคู่ต่อสู้ gonadotrophin-releasing ฮอร์โมน J Endocrinol 116: 241 246-

    บทคัดย่อ / ข้อความแบบเต็มฟรี
41. ↵
    1. เลสลี่ FM
    2. Loughlin SE
    3. วังอา
    4. เปเรซ L
    5. Lotfipour S
    6. Belluzzia JD

    (2004) การพัฒนาวัยรุ่นของการตอบสนองต่อสิ่งเร้าที่กระตุ้น forebrain: ข้อมูลเชิงลึกจากการศึกษาสัตว์ Ann NY Acad Sci 1021: 148 159-

    CrossRefเมด
42. ↵
    1. เลวิน ED
    2. Lawrence SS,
    3. Petro A
    4. ฮอร์ตันเค
    5. Rezvani AH,
    6. Seidler FJ
    7. Slotkin TA

    (2007) วัยรุ่นกับนิโคตินที่เริ่มมีอาการด้วยตนเองในหนูตัวผู้: ระยะเวลาของผลและนิโคตินตัวรับผลต่างกันมีความสัมพันธ์กัน Neurotoxicol Teratol 29: 458 465-

    CrossRefเมด
43. ↵
    1. หลี่ซี
    2. Frantz KJ

    (2009) การลดการฟักตัวของโคเคนในหนูที่ถูกฝึกให้ใช้โคเคนด้วยตนเองในระหว่างการเจาะ Psychopharmacology (Berl) 204: 725 733-

    CrossRefเมด
44. ↵
    1. หลิน SN
    2. Moody DE
    3. Bigelow GE
    4. Foltz RL

    (2001) วิธีโครมาโทกราฟีของเหลว - ความดันบรรยากาศที่ได้รับการพิสูจน์แล้วทางอิออไนเซชั่น - วิธีตีสโตรมิเตอร์มวลสารสำหรับการวัดปริมาณโคเคนและเบนโซอิลกอนซีนในพลาสมาของมนุษย์ J Anal Toxicol 25: 497 503-

    บทคัดย่อ / ข้อความแบบเต็มฟรี
45. ↵
    1. หลิน SN
    2. Walsh SL
    3. Moody DE
    4. Foltz RL

    (2003) การตรวจสอบและกำหนดเวลาของโคเคน N-ออกไซด์และสารโคเคนโคเคนอื่น ๆ ในพลาสมาของมนุษย์โดยเทคนิคโครมาโทกราฟีของเหลว ก้นเคมี 75: 4335 4340-

    CrossRefเมด
46. ↵
    1. Lynch WJ
    2. แคร์รอล ME

    (2001) ข้อบังคับการรับประทานยา Exp Clin Psychopharmacol 9: 131 143-

    CrossRefเมด
47. ↵
    1. Mantsch JR
    2. Yuferov V,
    3. Mathieu-Kia AM
    4. โฮ
    5. Kreek MJ

    (2004) ผลของการเข้าถึงปริมาณโคเคนที่สูงและต่ำต่อการควบคุมตนเอง, การคืนสถานะโคเคนที่เกิดจากโคเคนและระดับสมอง mRNA ในหนู Psychopharmacology (Berl) 175: 26 36-

    CrossRefเมด
48. ↵
    1. Mantsch JR
    2. เบเกอร์ DA
    3. ฟรานซิส DM
    4. Katz ES
    5. Hoks MA
    6. เสิร์จ JP

    (2008) Stressor- และ corticotropin ปล่อยภาวะแทรกซ้อนที่เกิดจากปัจจัยกระตุ้นและการตอบสนองเชิงพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับความเครียดจะเพิ่มขึ้นหลังจากโคเคนการเข้าถึงตนเองระยะยาวโดยหนู Psychopharmacology (Berl) 195: 591 603-

    CrossRefเมด
49. ↵
    1. Marinelli M
    2. FJ สีขาว

    (2000) ความอ่อนแอที่เพิ่มขึ้นของการดูแลตนเองของโคเคนมีความเกี่ยวข้องกับการกระตุ้นแรงกระตุ้นของเซลล์ประสาทโดปามีนในสมองส่วนกลาง Neurosci J 20: 8876 8885-

    บทคัดย่อ / ข้อความแบบเต็มฟรี
50. ↵
    1. Marinelli M
    2. คูเปอร์ DC
    3. เบเคอร์ LK
    4. FJ สีขาว

    (2003) แรงกระตุ้นของเซลล์ประสาทโดปามีนในสมองส่วนกลางปรับพฤติกรรมการแสวงหายา Psychopharmacology (Berl) 168: 84 98-

    CrossRefเมด
51. ↵
    1. Marinelli M
    2. รูดิค CN
    3. หู XT
    4. FJ สีขาว

    (2006) ความตื่นเต้นง่ายของเซลล์ประสาทโดปามีน: การปรับและผลกระทบทางสรีรวิทยา ระบบประสาทส่วนกลางผิดปกติของระบบประสาทส่วนกลาง 5: 79 97-

    CrossRefเมด
52. ↵
    1. McCutcheon JE
    2. Marinelli M

    (2009) เรื่องอายุ Eur J Neurosci 29: 997 1014-

    CrossRefเมด
53. ↵
    1. McCutcheon JE
    2. FJ สีขาว
    3. Marinelli M

    (2009) ความแตกต่างของแต่ละบุคคลในการปรับระบบเซลล์โดปามีนตามการจัดการโคเคนด้วยตนเอง จิตเวช Biol 66: 801 803-

    CrossRefเมด
54. ↵
    1. McCutcheon JE
    2. คอนราด KL
    3. คาร์ SB
    4. ฟอร์ด KA
    5. McGehee DS
    6. Marinelli M

    (2012) เซลล์ประสาทโดปามีนในพื้นที่หน้าท้องจะยิงเร็วกว่าหนูวัยรุ่นมากกว่าผู้ใหญ่ J Neurophysiol 108: 1620 1630-

    บทคัดย่อ / ข้อความแบบเต็มฟรี
55. ↵
    1. มิตเชลล์ JM
    2. คันนิงแฮม CL
    3. ทำเครื่องหมาย GP

    (2005) กิจกรรม Locomotor ทำนายการได้มาของพฤติกรรมการบริหารตนเอง แต่ไม่บริโภคโคเคน Behav Neurosci 119: 464 472-

    CrossRefเมด
56. ↵
    1. Patton GC
    2. McMorris BJ
    3. Toumbourou JW
    4. Hemphill SA
    5. Donath S
    6. Catalano RF

    (2004) วัยแรกรุ่นและการเริ่มใช้สารเสพติด กุมารเวชศาสต​​ร์ 114: e300-e306

    บทคัดย่อ / ข้อความแบบเต็มฟรี
57. ↵
    1. Piazza PV
    2. Deminière JM
    3. Le Moal M,
    4. Simon H

    (1989) ปัจจัยที่ทำนายความอ่อนแอของแต่ละแอมเฟตามีนด้วยตนเอง วิทยาศาสตร์ 245: 1511 1513-

    บทคัดย่อ / ข้อความแบบเต็มฟรี
58. ↵
    1. Piazza PV
    2. Deroche-Gamonent V,
    3. รูจ - ปงต์ F
    4. เลอโมล

    (2000) การเลื่อนในแนวตั้งในฟังก์ชั่นการตอบสนองต่อการดูแลตนเองด้วยการคาดการณ์ว่าฟีโนไทป์ที่มีความเสี่ยงต่อยาเสพติดมักจะชอบเสพติด Neurosci J 20: 4226 4232-

    บทคัดย่อ / ข้อความแบบเต็มฟรี
59. ↵
    1. Picetti R
    2. โฮ
    3. Butelman ER
    4. Kreek MJ

    (2010) ปริมาณที่ต้องการและการเพิ่มปริมาณในการจัดการโคเคนแบบเข้าถึงตนเองในหนู Fischer และ Lewis Psychopharmacology (Berl) 211: 313 323-

    CrossRefเมด
60. ↵
    1. Pucak ML
    2. เกรซ AA

    (1991) การลดลงของโดพามีนบางส่วนส่งผลให้เซลล์ประสาทโดปามีนที่มีความไวสูงเป็นอะพอมอร์ฟินเหลืออยู่ ไซแนปส์ 9: 144 155-

    CrossRefเมด
61. ↵
    1. Quadros IM
    2. Miczek KA

    (2009) สองโหมดของการดื่มสุราโคเคนเข้มข้น: ความคงทนเพิ่มขึ้นหลังจากความเครียดพ่ายแพ้ทางสังคมและอัตราการบริโภคที่เพิ่มขึ้นเนื่องจากสภาพการเข้าถึงที่เพิ่มขึ้นในหนู Psychopharmacology (Berl) 206: 109 120-

    CrossRefเมด
62. ↵
    1. Reboussin BA
    2. แอนโทนี่เจซี

    (2006) มีหลักฐานทางระบาดวิทยาที่สนับสนุนความคิดที่ว่าโคเคนพึ่งพาอาศัยโคเคนเกิดขึ้นเร็ว ๆ นี้หลังจากมีการใช้โคเคนหรือไม่? Neuropsychopharmacology 31: 2055 2064-

    CrossRefเมด
63. ↵
    1. Ridderinkhof KR,
    2. Van der Molen MW

    (1997) ทรัพยากรทางจิตความเร็วในการประมวลผลและการควบคุมการยับยั้ง: มุมมองการพัฒนา Biol Psychol 45: 241 261-

    CrossRefเมด
64. ↵
    1. Risner ME
    2. Silcox DL

    (1981) การดูแลตนเองด้วยการใช้ยาจิตเวชโดยสุนัขบีเกิ้ลในกระบวนทัศน์อัตราส่วนที่ก้าวหน้า Psychopharmacology (Berl) 75: 25 30-

    CrossRefเมด
65. ↵
    1. โรเบิร์ตสันส์ GS
    2. ถ้ำ CS
    3. วิลสันซี
    4. Jakubovic A
    5. Fibiger HC

    (1993) ในการเปรียบเทียบผลกระทบของร่างกายของ quinpirole และ agonists สมมุติโดปามีนอสติคสมมุติ B-HT 920 และ SND 919 ต่อโดปามีนและ acetylcholine อิสระ J Pharmacol Exp Ther 264: 1344 1351-

    บทคัดย่อ / ข้อความแบบเต็มฟรี
66. ↵
    1. Schramm-Sapyta NL,
    2. Walker QD
    3. ลูกล้อ JM
    4. เลวิน ED
    5. คุณ CM

    (2009) วัยรุ่นมีความเสี่ยงต่อการติดยามากกว่าผู้ใหญ่หรือไม่ หลักฐานจากสัตว์จำลอง Psychopharmacology (Berl) 206: 1 21-

    CrossRef
67. ↵
    1. Schramm-Sapyta NL,
    2. MC Cauley
    3. Stangl DK
    4. Glowacz S
    5. Stepp KA
    6. เลวิน ED
    7. คุณ CM

    (2011) บทบาทของความแตกต่างระหว่างบุคคลและพัฒนาการในการบริโภคโคเคนโดยสมัครใจในหนู Psychopharmacology (Berl) 215: 493 504-

    CrossRefเมด
68. ↵
    1. Shahbazi M
    2. Moffett AM,
    3. วิลเลียมส์ BF
    4. Frantz KJ

    (2008) แอมเฟตามีนที่ขึ้นกับอายุและการดูแลตนเองในหนู Psychopharmacology (Berl) 196: 71 81-

    CrossRefเมด
69. ↵
    1. Siegmund S,
    2. Vengeliene V
    3. MV นักร้อง
    4. Spanagel R

    (2005) อิทธิพลของอายุที่เริ่มมีอาการดื่มต่อการจัดการตนเองในระยะยาวของเอทานอลด้วยขั้นตอนการกีดกันและความเครียด แอลกอฮอล์ Clin ค่าใช้จ่าย Res 29: 1139 1145-

    CrossRefเมด
70. ↵
    1. หอก LP

    (2000) สมองวัยรุ่นและอาการทางพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับอายุ Neurosci Biobehav Rev 24: 417 463-

    CrossRefเมด
71. ↵
    1. หอก LP
    2. เบรก SC

    (1983) Periadolescence: พฤติกรรมที่ขึ้นกับอายุและการตอบสนองทางเภสัชวิทยาในหนู Dev Psychobiol 16: 83 109-

    CrossRefเมด
72. ↵
    1. สแตนฟิลด์ KH
    2. Kirstein CL

    (2006) ผลของความแปลกใหม่ต่อพฤติกรรมในหนูวัยรุ่นและผู้ใหญ่ Dev Psychobiol 48: 10 15-

    CrossRefเมด
73. ↵
    1. Steinberg L

    (2004) ความเสี่ยงในวัยรุ่น: การเปลี่ยนแปลงอะไรและทำไม? Ann NY Acad Sci 1021: 51 58-

    CrossRefเมด
74. ↵
    1. Sturman DA
    2. Mandell DR
    3. Moghaddam B

    (2010) วัยรุ่นแสดงความแตกต่างเชิงพฤติกรรมจากผู้ใหญ่ระหว่างการเรียนรู้ด้วยมือและการสูญพันธุ์ Behav Neurosci 124: 16 25-

    CrossRefเมด
75. ↵
    1. Twining RC
    2. Bolan M
    3. PS Grigson

    (2009) การจัดส่งโคเคนแบบแอกทีฟเป็น aversive และป้องกันแรงจูงใจสำหรับยาเสพติดในหนู Behav Neurosci 123: 913 925-

    CrossRefเมด
76. ↵
    1. แมสซาชูเซตส์
    2. เกรซ AA

    (2012) คุณหรือไม่ใช่คุณ? ความท้าทายที่เกี่ยวข้องกับการระบุเซลล์ประสาทโดปามีนทางสรีรวิทยา เทรนด์ Neurosci 35: 422 430-

    CrossRefเมด
77. ↵
    1. Vanderschuren LJ,
    2. Niesink RJ
    3. Van Ree JM

    (1997) ชีววิทยาของพฤติกรรมการเล่นทางสังคมในหนู Neurosci Biobehav Rev 21: 309 326-

    CrossRefเมด
78. ↵
    1. Wahlstrom D
    2. คอลลินส์ P
    3. สีขาว T
    4. Luciana M

    (2010) การเปลี่ยนแปลงทางพัฒนาการของสารสื่อประสาทโดปามีนในวัยรุ่น: ผลกระทบเชิงพฤติกรรมและปัญหาในการประเมิน สมอง Cogn 72: 146 159-

    CrossRefเมด
79. ↵
    1. ไวลีย์แอล
    2. Evans RL

    (2009) เพื่อผสมพันธุ์หรือไม่ผสมพันธุ์? การประเมินเชิงประจักษ์ของผลกระทบของยาในหนูวัยรุ่น Int J Dev Neurosci 27: 9 20-

    CrossRefเมด
80. ↵
    1. Zeeb FD
    2. Robbins TW
    3. Winstanley แคลิฟอร์เนีย

    (2009) การปรับ Serotonergic และ dopaminergic ของพฤติกรรมการพนันตามการประเมินโดยใช้งานการพนันหนูใหม่ Neuropsychopharmacology 34: 2329 2343-

    CrossRefเมด
81. ↵
    1. Zlebnik NE,
    2. Anker JJ
    3. แคร์รอล ME

    (2012) การออกกำลังกายเพื่อลดการเพิ่มการจัดการโคเคนด้วยตนเองในหนูวัยรุ่นและหนูตัวเต็มวัย Psychopharmacology (Berl) 224: 387 400-

    CrossRefเมด