โคเคนอยู่ในระดับต่ำบนบันไดมูลค่าของหนู: หลักฐานที่เป็นไปได้สำหรับความยืดหยุ่นต่อการติด (2010)

กรุณาหนึ่ง 2010; 5 (7): e11592
เผยแพร่ออนไลน์ 2010 Jul 28 ดอย:  10.1371 / journal.pone.0011592

Lauriane Cantin,# ¤a Magalie Lenoir,# ¤b Eric Augier,# Nathalie Vanhille,# Sarah Dubreucq,¤c Fuschia Serre,¤d Caroline Vouillacและ Serge H. Ahmed*

Kenji Hashimoto บรรณาธิการ

ข้อมูลผู้แต่ง► บันทึกบทความ► ข้อมูลลิขสิทธิ์และใบอนุญาต►

บทความนี้ได้รับ อ้างถึงโดย บทความอื่น ๆ ใน PMC

ไปที่:

นามธรรม

พื้นหลัง

การประเมินคุณค่าสัมพัทธ์ของโคเคนและการเปลี่ยนแปลงของการใช้ยาเรื้อรังเป็นเป้าหมายที่ยืนยาวในการวิจัยติดยาเสพติด น่าแปลกที่การทดลองล่าสุดในหนู - โดยโมเดลสัตว์ที่ใช้บ่อยที่สุดในสาขานี้ - ชี้ให้เห็นว่ามูลค่าของโคเคนต่ำกว่าที่คิดไว้ก่อนหน้านี้

ระเบียบวิธี / ผลการวิจัยหลัก

ที่นี่เรารายงานชุดการทดลองทางเลือกที่กำหนดตำแหน่งสัมพัทธ์ของโคเคนได้ดีขึ้นในบันไดค่าของหนู (เช่นการจัดอันดับตามลำดับของรางวัลที่แตกต่างกัน) หนูได้รับอนุญาตให้เลือกรับประทานโคเคนหรือน้ำดื่มที่มีรสหวานด้วยขัณฑสกรซึ่งเป็นทางเลือกที่ไม่จำเป็นทางชีววิทยา ด้วยการเปลี่ยนแปลงค่าใช้จ่ายและความเข้มข้นของน้ำหวานอย่างเป็นระบบเราพบว่าโคเคนอยู่ในระดับต่ำของบันไดค่าของหนูใหญ่ส่วนใหญ่ใกล้กับน้ำหวานที่มีความเข้มข้นต่ำที่สุด นอกจากนี้การวิเคราะห์ย้อนหลังของการทดลองทั้งหมดในช่วง 5 ปีที่ผ่านมาเปิดเผยว่าไม่ว่าโคเคนที่ผ่านมาจะใช้งานหนักแค่ไหนหนูส่วนใหญ่ก็พร้อมที่จะใช้โคเคนเพื่อทดแทนทางเลือกที่ไม่คุ้มค่า มีเพียงส่วนน้อยที่น้อยกว่า 15% ในระดับที่หนักที่สุดของการใช้โคเคนที่ผ่านมายังคงใช้โคเคนแม้ในขณะที่หิวและให้น้ำตาลธรรมชาติที่สามารถลดความต้องการแคลอรี่

สรุปผลการวิจัย / ความสำคัญ

รูปแบบของผลลัพธ์ (การเลิกโคเคนในหนูส่วนใหญ่การตั้งค่าโคเคนในหนูน้อย) ทำแผนที่ได้ดีกับระบาดวิทยาของการติดยาเสพติดโคเคนของมนุษย์และแสดงให้เห็นว่ามีเพียงส่วนน้อยของหนูที่เสี่ยงต่อการติดโคเคนในขณะที่คนส่วนใหญ่ ใช้. ความทนทานต่อการติดยาเสพติดเป็นที่สงสัยกันมานานแล้วในมนุษย์ แต่ไม่สามารถพิสูจน์ได้อย่างมั่นคงเพราะส่วนใหญ่เป็นการยากที่จะควบคุมย้อนหลังสำหรับความแตกต่างของการสัมผัสกับตัวยาและ / หรือความพร้อมใช้งานในผู้ใช้ยาของมนุษย์ ข้อสรุปนี้มีนัยสำคัญสำหรับการวิจัยพรีคลินิกเกี่ยวกับชีววิทยาของการติดยาเสพติดโคเคนและการพัฒนายาในอนาคต

ไปที่:

บทนำ

มูลค่ารางวัลทันทีของโคเคนโดยเฉพาะอย่างยิ่งถ้ามันถูกส่งไปยังสมองอย่างรวดเร็วหลังจากการสูบบุหรี่หรือฉีดยาเข้าเส้นเลือดดำเป็นที่เชื่อกันอย่างกว้างขวางว่าสูงกว่าของรางวัลทางธรรมชาติหรือทางสังคมส่วนใหญ่ - ความแตกต่างที่จะช่วยอธิบายศักยภาพ [1]-[5]. สมมติฐานนี้มีพื้นฐานมาจากรายงานย้อนหลังด้วยตนเองจากผู้เสพโคเคนในปัจจุบันหรืออดีตหรือจากหลักฐานจากสัตว์ทดลองที่ให้การเข้าถึงการจัดการโคเคนด้วยตนเองโดยไม่มีทางเลือกเชิงพฤติกรรม ดูเหมือนว่าจะได้รับการยืนยันแม้โดยทางอ้อมจากการวิจัยทางระบบประสาทแสดงให้เห็นว่าโคเคนกระตุ้นการหลั่งของโดปามีนใน ventral striatum ที่สูงผิดปกติและไม่ทำให้เกิดการสัมผัสกับยาซ้ำเมื่อเทียบกับที่ไม่ได้รับรางวัลเลย [3], [5], [6]. อย่างไรก็ตามการประมาณค่าสัมพัทธ์ของโคเคนในปัจจุบันหรืออดีตผู้เสพโคเคน - ซึ่งเป็นของชนกลุ่มน้อยที่ไม่ได้เป็นตัวแทน - มีแนวโน้มที่จะมีอคติในการคัดเลือกและดังนั้นจึงมีแนวโน้มที่จะนำไปสู่การประเมินค่าสูงเกินไป ไม่ต้องสงสัยเลยว่าโคเคนสามารถให้ผลตอบแทนสูงในคนที่อ่อนแอ [7]-[10]; ไม่ว่าจะเป็นเรื่องจริงในคนส่วนใหญ่ที่ยังไม่ได้เลือกอื่น ๆ [11]-[13]. ในทำนองเดียวกันแม้ว่าจะไม่มีข้อสงสัยว่าสัตว์ทดลองส่วนใหญ่จะจัดการโคเคนด้วยตนเองได้อย่างง่ายดายเมื่อไม่มีทางเลือกที่มีค่าอื่น ๆ หลักฐานนี้ในตัวมันเองไม่ได้ให้ข้อมูลเกี่ยวกับคุณค่าที่เกี่ยวข้องเมื่อเทียบกับของรางวัลอื่น ๆ ตามความเป็นจริงเนื่องจากผลงานของ Pickens และ Thompson ใน 1968 [14]มีการศึกษาวิจัยสัตว์ทดลองในปริมาณเล็กน้อยเพื่อเปรียบเทียบค่าของโคเคน (กล่าวคือเมื่อเปรียบเทียบกับรางวัลที่ไม่เกี่ยวข้อง) [15], [16].

การวิจัยล่าสุดใน (ไม่ได้เลือก) หนู - โดยสัตว์ทดลองที่ใช้บ่อยที่สุดในการวิจัยติดยาเสพติด [17] - ได้เปิดเผยว่าค่าสัมพัทธ์ของโคเคนอ่อนแอกว่าที่คิดไว้ก่อนหน้านี้อย่างน่าประหลาดใจ [18]-[21]. ตัวอย่างเช่นการใช้วิธีการทางเศรษฐกิจเชิงพฤติกรรมที่เชื่อถือได้เมื่อไม่นานมานี้ได้มีการประเมินในหนูที่หิวโหยจากสายพันธุ์ที่แตกต่างกันว่าค่ารางวัลอาหารส่วนใหญ่มากกว่ามูลค่ารางวัลโคเคนทางหลอดเลือดดำ [18], [19]ความแตกต่างที่ยังคงอยู่แม้จะติดตามการบริหารตนเองของโคเคนในระยะยาว [20]. เมื่อพิจารณาว่าอาหารมีความสำคัญต่อการอยู่รอดการเจริญเติบโตและการสืบพันธุ์ผลลัพธ์นี้อาจไม่น่าแปลกใจ บางทีน่าแปลกใจกว่านี้เราพบว่าเมื่อเสนอทางเลือกที่ไม่เหมือนกันหนูที่ไม่มีสิ่งกีดขวางส่วนใหญ่ก็ยอมแพ้ให้โคเคนใช้ดื่มน้ำที่มีรสหวานด้วยสารให้ความหวานที่ไม่มีแคลอรี่ (เช่นขัณฑสกร) [21] - พฤติกรรมการให้รางวัลที่ไม่จำเป็นทางชีวภาพอย่างอื่น การสังเกตนี้โดยทั่วไปสอดคล้องกับงานวิจัยก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่าการเข้าถึงรางวัลหรือกิจกรรมที่ไม่ใช่ยาเสพติดสามารถลดการบริหารโคเคนด้วยตนเองทั้งในหนูลิงและมนุษย์ [22]-[27]. การตั้งค่าสำหรับน้ำหวานไม่ได้เกิดจากความกระหายหรือพฤติกรรมการดื่มต่อ se และพบว่าแม้จะมีการกระตุ้นโคเคนสูงสุดและหลักฐานสำหรับการแพ้โคเคนที่แข็งแกร่ง [21] - การเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมที่มีการบันทึกไว้อย่างดีซึ่งเกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงแบบถาวรในสมองกลูตาเมตและโดพามีน [28]. ยังน่าแปลกใจยิ่งกว่านั้นหนูส่วนใหญ่งดการใช้โคเคนอย่างรวดเร็วเพื่อสนับสนุนทางเลือกที่ไม่มีทางเลือกอื่นหลังจากใช้โคเคนเป็นเวลานาน [21]. การวิจัยก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่าหลังจากการเข้าถึงการจัดการโคเคนด้วยตนเองอย่างต่อเนื่องหนูมีแนวโน้มที่จะเพิ่มปริมาณการบริโภคโคเคน [29]เพื่อทำงานให้หนักขึ้น [30] และมีความเสี่ยงที่จะแสวงหาและ / หรือขอรับโคเคน [31]. นอกจากนี้ความสามารถของโคเคนในการคืนสถานะโคเคนเพื่อค้นหาการสูญพันธุ์ - ปรากฏการณ์พฤติกรรมที่ได้รับการศึกษาอย่างมากในช่วง 10 ที่ผ่านมาเป็นแบบจำลองของการกำเริบหรือความอยาก [32]-[34] - เพิ่มขึ้นหลังจากการบริหารโคเคนเป็นระยะเวลานาน [35]-[38]. เห็นได้ชัดว่าการเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมเหล่านี้และอื่น ๆ ทั้งหมด [39] หักหลังการเพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่องในการเสริมแรงและ / หรือค่าตอบแทนของโคเคนจากการใช้ยาเสพติดเป็นเวลานาน อย่างไรก็ตามไม่ว่าปริมาณยาจะเพิ่มขึ้นขนาดใหญ่เพียงใดก็ตามดูเหมือนจะไม่เพียงพอที่จะแทนที่การตั้งค่าสำหรับทางเลือกที่ไม่ใช่ทางเลือกและส่งเสริมความนิยมโคเคนในหนู

จากการสำรวจทั้งหมดแสดงให้เห็นว่าการใช้โคเคนมีค่าสัมพัทธ์ต่ำอย่างน่าประหลาดใจในหนูส่วนใหญ่ เป้าหมายของชุดการทดลองปัจจุบันคือการทดสอบความน่าเชื่อถือและความเป็นไปได้ของข้อสรุปนี้และเพื่อกำหนดตำแหน่งของโคเคนที่แม่นยำยิ่งขึ้นบนบันไดมูลค่าของหนู (เช่นการจัดอันดับตามลำดับของรางวัลที่แตกต่างกัน) [40], [41]. อันดับแรกเราพยายามที่จะเปรียบเทียบผลลัพธ์จากขั้นตอนการเลือกกับวิธีการประเมินผลตอบแทนที่แตกต่างกัน - ตารางความก้าวหน้า (PR) [42]. ตารางการประชาสัมพันธ์เป็นวิธีการที่ใช้บ่อยที่สุดในการวัดมูลค่ารางวัลของรางวัลยาเสพติดและรางวัลที่ไม่ใช่ในสัตว์ทดลอง [43], [44]. ในกำหนดการประชาสัมพันธ์จำนวนงานสูงสุดที่หนูยอมรับให้ทำเพื่อเข้าถึงรางวัลที่กำหนด (เช่นเบรกพอยต์) ทำหน้าที่เป็นดัชนีของมูลค่า สังหรณ์ใจใครจะคาดหวังว่าหนูจะทำงานได้มากขึ้นเพื่อเข้าถึงรางวัลที่ต้องการ (เช่นน้ำหวาน) จากนั้นใช้ขั้นตอนทางเลือกเราพยายามวัดขนาดความแตกต่างของมูลค่ารางวัลระหว่างโคเคนและน้ำหวานอย่างแม่นยำ เพื่อให้บรรลุจุดประสงค์นี้เราจึงวัดจุดที่ไม่แยแส (หรือความเท่าเทียมกันของอัตนัย) ระหว่างรางวัล 2 โดยการปรับค่าใช้จ่ายและความเข้มข้นของน้ำหวาน [45], [46]. นอกจากนี้เรายังประเมินค่าตอบแทนที่เป็นเงื่อนไขของรางวัลแต่ละประเภทโดยการทดสอบหนูระหว่างการสูญพันธุ์ [47]. ในที่สุดเราทำการวิเคราะห์ย้อนหลังของการทดลองทางเลือกทั้งหมดที่ดำเนินการในห้องปฏิบัติการในช่วง 5 ปีที่ผ่านมาเพื่อประเมินอิทธิพลของความรุนแรงของการใช้โคเคนที่ผ่านมาตามความต้องการ โดยรวมแล้วเราพบว่าไม่ว่าโคเคนในอดีตจะจัดการด้วยตนเองมากน้อยเพียงใดโคเคนส่วนใหญ่เห็นคุณค่าของโคเคนอย่างไม่ดีและพร้อมที่จะงดใช้โคเคนเมื่อเสนอโอกาสในการเลือกที่แตกต่างกัน มีเพียงส่วนน้อยของหนูน้อยกว่า 15% ที่ระดับความรุนแรงสูงสุดของการใช้โคเคนที่ผ่านมาชอบโคเคนมากกว่ารางวัลทางเลือกอื่นแม้ว่าจะหิวและให้น้ำตาลธรรมชาติ (เช่นซูโครส) ที่สามารถบรรเทาความต้องการแคลอรี่ได้ การคงอยู่ของความพึงพอใจของโคเคนในการเผชิญกับการเดิมพันสูงแนะนำอย่างยิ่งสถานะของการติดยาเสพติด

ไปที่:

Results

หนูเก้าสิบเก้าตัวจากกลุ่ม 2 อิสระได้รับการฝึกครั้งแรกในการประชุมสลับกันทุกวันเพื่อควบคุมการกดด้วยตนเองทั้งน้ำหวานด้วยแซคคาริน (0.2%) หรือโคเคนทางหลอดเลือดดำ (0.25 mg) ภายใต้ตารางอัตราคงที่ 1 (FR) หนึ่งคำตอบจะได้รับหนึ่งรางวัล) (ดู รูป 1 และ วัสดุและวิธีการ) หลังจากการได้มาและเสถียรภาพของสมรรถนะ FR พวกเขาถูกทดสอบอีกทางหนึ่งภายใต้ตารางโปรเกรสซีฟอัตราส่วน 3 (PR) (เช่นความต้องการการตอบสนองเพิ่มขึ้นภายในเซสชันในขั้นตอนคงที่ของ 3 หลังจากแต่ละรางวัลที่ต่อเนื่อง) การบริหารเพื่อวัดจุดพักของรางวัลแต่ละประเภท (ดู รูป 1 และ วัสดุและวิธีการ) ในที่สุดหลังจากการรักษาเสถียรภาพของประสิทธิภาพการทำงานของหนูแล้วหนูตัวเดียวกันก็ถูกทดสอบในขั้นตอนการเลือกแบบไม่ต่อเนื่องเพื่อประเมินความชอบส่วนบุคคล (ดูที่ รูป 1 และ วัสดุและวิธีการ) ในตาราง FR หนูส่วนใหญ่จัดการจำนวนรางวัลสูงสุดที่สามารถใช้ได้ด้วยตนเองซึ่งถูก จำกัด ไว้ที่ 30 ต่อเซสชัน 3-h ในตารางการประชาสัมพันธ์หนูตอบโต้อย่างแข็งขันเพื่อโคเคนมากกว่าน้ำหวาน [F(1, 28) = 7.62 P รูปที่ 2A] เป็นผลให้พวกเขาได้รับปริมาณโคเคนมากกว่ารางวัลหวาน [F(1, 28) = 11.38 P รูปที่ 2B] และเบรกพอยต์ของโคเคนสูงกว่าจุดพักน้ำหวานสองเท่าF(1, 28) = 11.4 P รูป 2C] จากการค้นพบครั้งแรกการค้นพบเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าโคเคนมีมูลค่าสูงกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับรางวัลที่ไม่มีทางเลือกอื่น อย่างไรก็ตามเมื่อได้รับอนุญาตให้เลือกร่วมกันโดยเฉพาะระหว่างสองรางวัลหนูตัวเดียวกันที่ทำงานหนักกว่าโคเคนมากกว่าน้ำหวานในตารางการประชาสัมพันธ์ต้องการให้ชัดเจนมากกว่าในอดีต [จากวันที่ 1 ถึง 6: t(28)> 2.69, P รูปที่ 3A] การตั้งค่าสำหรับน้ำหวานเห็นได้ชัดในวันแรกของการเลือกและเพิ่มขึ้นหลังจากนั้น [F(5, 140) = 2.54 P<0.05]

รูป 1

รูป 1

แผนผังการออกแบบการทดลองครั้งแรก

รูป 2

รูป 2

ความแตกต่างของการประชาสัมพันธ์ตอบสนองต่อโคเคนและขัณฑสกร

รูป 3

รูป 3

เปรียบเทียบระหว่างขั้นตอนการประเมินผลรางวัล

เพื่อสำรวจที่มาของความขัดแย้งที่เห็นได้ชัดนี้ระหว่างขั้นตอนการประเมินผลรางวัลเราคำนวณความแตกต่างของจุดพักระหว่างน้ำหวานกับขัณฑสกรและโคเคนซึ่งเรียกว่าคะแนน PR หลังจากนั้น คะแนน PR เชิงบวกบ่งชี้ว่าหนูทำงานได้ดีกว่าน้ำหวานมากกว่าโคเคนและคะแนน PR เชิงลบแสดงถึงสิ่งที่ตรงกันข้าม จากนั้นเราวางแผนคะแนน PR แต่ละรายการด้วยคะแนนความพึงพอใจของแต่ละบุคคลตามที่วัดภายใต้ขั้นตอนการเลือกแบบไม่ต่อเนื่อง (ดูการวิเคราะห์ข้อมูลใน วัสดุและวิธีการ) และรับกราฟที่มีเส้นแย้ง 2 ที่กึ่งกลางที่ 0 ซึ่งจะกำหนดจตุภาค 4 (รูปที่ 3B) คะแนนด้านล่างบรรทัดไม่แยแสในแนวนอนบ่งชี้ว่าหนูแต่ละตัวที่ชอบโคเคนมากกว่าน้ำหวาน (เช่น 5 จากทั้งหมด 29; 17.2%); คะแนนทางด้านซ้ายของเส้นแนวตั้งแสดงว่าหนูที่ใช้โคเคนได้มากกว่าน้ำหวาน (เช่น 65.5%) เห็นได้ชัดว่าคนส่วนใหญ่ (65.5%; วงเปิด) มีพฤติกรรมที่ไม่สอดคล้องกันระหว่างขั้นตอนการประเมินผลรางวัล: พวกเขาทำงานมากขึ้น (หรือประมาณเท่ากัน) สำหรับโคเคนมากกว่าสำหรับน้ำหวานในตารางประชาสัมพันธ์ แต่ชอบมากกว่าหลังในระหว่างการเลือก มีเพียงส่วนน้อยของบุคคล (34.5%; วงปิด) เท่านั้นที่สอดคล้องกับพฤติกรรม การวิเคราะห์เชิงคุณภาพนี้ได้รับการยืนยันโดยการวิเคราะห์การถดถอยเชิงเส้นซึ่งแสดงให้เห็นว่าคะแนน PR นั้นแย่มากถึงแม้ว่าจะมีความสำคัญR2 = 0.15, F(1, 27) = 4.82 P<0.05]

ความขัดแย้งในผลลัพธ์ระหว่างกำหนดการประชาสัมพันธ์และขั้นตอนการเลือกแสดงให้เห็นว่าทั้งสองขั้นตอนการประเมินผลตอบแทนไม่ได้วัดในสิ่งเดียวกันทั้งหมด การวิจัยก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่าการตอบสนองต่อโคเคนภายใต้กำหนดการประชาสัมพันธ์ไม่เพียง แต่สะท้อนให้เห็นถึงคุณค่าของโคเคนเท่านั้น แต่ยังรวมถึงผลกระตุ้นโดยตรงของการสะสมโคเคนที่มีต่องานที่ทำหรือความพยายามในการผลิต [48]-[50]. ผลกระทบที่ไม่ขึ้นกับมูลค่าควรนำไปสู่การประเมินค่าโคเคนที่แท้จริงอย่างเป็นระบบในตารางการประชาสัมพันธ์ โปรดทราบว่ามีการป้องกันการสะสมโคเคนในขั้นตอนการเลือกโดยการเว้นวรรคการทดลองด้วยช่วงเวลา 10-min (ดูที่ วัสดุและวิธีการ) สิบนาทีเป็นเวลาที่ใช้ในการสลายตัวของยากระตุ้นโคเคน [21]. เพื่อทดสอบสมมติฐานนี้ 23 หนูเพิ่มเติมจากกลุ่มแยก 2 ได้รับการฝึกอบรมเหมือนกันตามที่อธิบายไว้ในการทดลองก่อนหน้ายกเว้นว่ากำหนดการ PR ได้รับการแก้ไขดังต่อไปนี้: ความล่าช้าคงที่ของ 10 min ถูกเพิ่มตามแต่ละรางวัลต่อเนื่อง ในแต่ละช่วงเวลาหลังการให้รางวัลล่าช้าคันโยกที่พร้อมใช้งานจะถูกหดกลับเพื่อหลีกเลี่ยงการสูญพันธุ์ การเพิ่มความล่าช้าหลังการให้รางวัลลดลงอย่างมากสำหรับการตอบสนองของโคเคน แต่ไม่ใช่สำหรับน้ำหวานที่มีขัณฑสกรเมื่อเทียบกับการทดลองก่อนหน้าโดยไม่มีความล่าช้า [Delay X Type of Reward: F(1, 50) = 5.84 P รูปที่ 4A] เป็นผลให้เบรกพอยต์ของโคเคนลดลงถึงระดับที่เทียบเท่ากับเบรกพอยต์ของน้ำหวานซึ่งยังคงที่ [รางวัลประเภท Delay X: F(1, 50) = 8.85 P รูปที่ 4B] ผลลัพธ์นี้ชี้ให้เห็นว่าทั้งสองรางวัลจะมีมูลค่าเท่ากัน อย่างไรก็ตามอีกครั้งเมื่อหนูตัวเดิมได้รับอนุญาตให้เลือกทั้งโคเคนหรือน้ำหวานพวกเขาแสดงความพึงพอใจทันทีและแรงกล้าสำหรับน้ำหวาน [จากวันที่ 1 ถึง 6 คะแนนความพึงพอใจสูงกว่าบรรทัดที่ไม่แยแส t(22)> 4.42, P<0.01] โดยรวมแล้วการทดลองสองครั้งแรกโดยไม่คาดคิดเผยให้เห็นว่าขั้นตอนการเลือกมีความละเอียดอ่อนและเชื่อถือได้มากกว่าสำหรับการประเมินมูลค่าสัมพัทธ์ของโคเคนมากกว่าตารางการประชาสัมพันธ์การทดลองครั้งหลังมีความลำเอียงในการเลือกโคเคน

รูป 4

รูป 4

ผลของความล่าช้าหลังการให้รางวัลกับการตอบสนองต่อการตอบสนองต่อโคเคน

ในการแยกแยะผลกระทบที่ชัดเจนจากการสะสมโคเคนต่อการประเมินมูลค่าสัมพัทธ์ของมันความแตกต่างในการตอบสนองโคเคนและน้ำหวานกับขัณฑสกรถูกวัดระหว่างการสูญพันธุ์ในกลุ่มหนูแยก (n = 12) หนูเหล่านี้ได้รับก่อนหน้านี้เป็นระยะเวลา 6 เดือน 59 สลับการใช้โคเคนและแซคคารินด้วยตนเองทุกวันตามด้วยการให้โคเคนและการบริหารตนเองขัณฑสกรประจำวันอีก 40 ครั้งตามด้วยการเลือก 52 ครั้ง เป็นผลให้พวกเขาได้รับโคเคนในปริมาณ 1296.7 ± 54.4 ทางหลอดเลือดดำที่สอดคล้องกับโคเคน 324.2 ± 13.6 มก. (ซึ่งประมาณ 926 มก. / กก.) ในระหว่างการทดสอบการสูญพันธุ์หนูสามารถเข้าถึงคันโยกที่เกี่ยวข้องกับโคเคนได้พร้อมกันเป็นเวลา 45 นาทีและคันโยกที่เกี่ยวข้องกับน้ำที่มีรสหวานด้วยขัณฑสกร แต่การตอบสนองของคันโยกใด ๆ ไม่มีผลตามโปรแกรม ดังนั้นในระหว่างการสูญพันธุ์การตอบสนองจะได้รับแรงจูงใจจากค่าแรงจูงใจที่มีเงื่อนไขซึ่งแต่ละคันได้รับมาก่อนหน้านี้จากรางวัลที่เกี่ยวข้อง สอดคล้องกับคะแนนความชอบก่อนการสูญพันธุ์ [10.4 ± 5.2% โคเคนที่เลือก t(11) = −7.60 P<0.01] แต่ไม่ใช่คะแนน PR ก่อนการสูญพันธุ์ [เบรกพอยต์ของโคเคน: 65.0 ± 7.8; จุดพักน้ำหวาน: 31.6 ± 2.5; F(1, 11) = 22.48 P<0.01] หนูตอบสนองต่อคันโยกที่เกี่ยวข้องกับน้ำหวานอย่างกระตือรือร้นมากกว่าที่คันโยกโคเคน [F(1, 11) = 6.88 P รูปที่ 5A) โดยเฉพาะภายใน 3 นาทีแรกที่ความแตกต่างในการตอบสนองต่อคันโยกทั้งสองนั้นเป็นระดับสูงสุด [ประเภทเวลาของรางวัล X: F(14, 154) = 6.74 P รูปที่ 5B] ผลลัพธ์นี้แสดงให้เห็นว่าเมื่อมีการออกฤทธิ์กระตุ้นโคเคนโดยตรงหนูจะทำงานมากกว่าที่จะได้รับน้ำหวานมากกว่าโคเคน

รูป 5

รูป 5

การสูญพันธุ์ของการตอบสนองพร้อมกันสำหรับโคเคนและขัณฑสกร

พร้อมกับงานวิจัยก่อนหน้า [21]ชุดการทดลองข้างต้นแนะนำอย่างยิ่งว่าสำหรับหนูส่วนใหญ่ค่าตอบแทนของโคเคนทางหลอดเลือดดำนั้นอ่อนกว่าค่าน้ำหวานที่ให้ความหวานด้วยขัณฑสกร ชุดการทดลองต่อไปนี้มีวัตถุประสงค์เพื่อการวัดปริมาณขนาดของความแตกต่างในมูลค่าของรางวัลอย่างแม่นยำโดยใช้การวิเคราะห์ผลกระทบต้นทุนที่ปรับให้เข้ากับกระบวนการทางเลือก (ดูที่ วัสดุและวิธีการ) ในการทดลองเหล่านี้หนูได้รับการฝึกครั้งแรกให้จัดการโคเคนหรือขัณฑสกรในวันอื่น ๆ ภายใต้ตารางการเสริมกำลังของ FR1 ตามที่อธิบายไว้ข้างต้น จากนั้นพวกเขาได้รับการทดสอบในขั้นตอนการคัดเลือกแบบไม่ต่อเนื่องในช่วงเวลาติดต่อกันอย่างน้อย 6 วันจนกว่าจะรักษาเสถียรภาพของความชอบหวาน (ไม่มีแนวโน้มเพิ่มขึ้นหรือลดลงตลอดทั้งวันที่ 3 ติดต่อกัน) ในการทดลองครั้งแรกซึ่งเกี่ยวข้องกับหนู 11 หลังจากรักษาเสถียรภาพของการตั้งค่าจำนวนการตอบสนองที่จำเป็นในการรับน้ำหวาน (หรือค่าใช้จ่าย) จะค่อยๆเพิ่มขึ้นจาก 1 เป็น 16 ครั้งสำหรับโคเคน (แก้ไขที่การตอบสนอง 2 ต่อรางวัล) การตั้งค่าและการระบุจุดที่ไม่สนใจ ประเด็นของความเฉยเมย (หรือบางครั้งเรียกว่าจุดแห่งความเท่าเทียมกันของอัตนัย) สอดคล้องกับต้นทุนสัมพัทธ์ที่หนูเลือกรางวัลอย่างเท่าเทียมกัน (ดู วัสดุและวิธีการ) จุดที่ไม่แยแสให้ตัวชี้วัดร่วมกันอย่างต่อเนื่องในการวัดและเปรียบเทียบค่าของรางวัลที่แตกต่างกันในรูปแบบของโคเคนทางหลอดเลือดดำกับน้ำหวาน ตัวอย่างเช่นถ้าจุดที่ไม่แยแสระหว่างโคเคนและแซคคารินเท่ากับ X ดังนั้นเราสามารถอนุมานได้ว่ามูลค่าของโคเคนนั้นเท่ากับมูลค่าของน้ำหวานเมื่อต้นทุนหลังมีค่า X มากกว่าโคเคน อย่างที่คาดไว้เมื่อค่าใช้จ่ายของน้ำหวานเพิ่มขึ้นด้วยขัณฑสกรเพิ่มขึ้นหนูก็เปลี่ยนพฤติกรรมชอบโคเคนอย่างต่อเนื่องF(4, 44) = 30.53 P รูปที่ 6A] ด้วยค่าใช้จ่ายสูงสุด (เช่น 16 คูณโคเคน) หนูทุกตัวเปลี่ยนการตั้งค่าไปเป็นโคเคน (เช่น 10 จากจำนวนทั้งหมดของ 11 ที่ไม่ใช่ยาที่เลือกใช้ยา) โปรดทราบว่าจำนวนการทดลองทางเลือกที่เสร็จสมบูรณ์ไม่ได้รับผลกระทบจากต้นทุนของขัณฑสกร [F(4, 44) = 1.6 NS; รูปที่ 6B]; นี่แสดงให้เห็นว่าการปรับเปลี่ยนในการตั้งค่าไม่ได้รับอิทธิพลจากการลดลงทั่วไปในประสิทธิภาพ ผลลัพธ์ที่คล้ายคลึงกันได้รับเมื่อต้นทุนสัมพัทธ์ของน้ำหวานเพิ่มขึ้นในลักษณะเซสชันภายใน [F(3, 33) = 22.54 P รูปที่ 6A, B], แนะนำว่าหนูทำการตัดสินใจโดยอาศัยความพยายามในการประเมินค่าตัวเลือกที่มีอยู่แบบทดลองใช้โดยทดลองใช้อย่างรวดเร็ว ที่สำคัญทั้งในระหว่างและระหว่างการพิจารณาเซสชั่นจุดของความเฉยเมยก็มาถึงเมื่อความพยายามเรียกร้องสำหรับน้ำหวานคือ 7.8 (ภายในการกำหนดเซสชั่น R2 = 0.98, P<0.01) ถึง 8.5 (การกำหนดระหว่างเซสชัน R2 = 0.99, P<0.01) เท่าของโคเคนโดยประมาณโดยการปรับความโค้งของข้อมูลเปอร์เซ็นต์ด้วยฟังก์ชันซิกมอยด์ปกติ (ดู วัสดุและวิธีการ) ค่าใช้จ่ายสัมพัทธ์ขนาดใหญ่นี้แสดงให้เห็นว่ามูลค่าของโคเคนนั้นต่ำกว่าค่าน้ำหวานที่ได้จากขัณฑสกร ในที่สุดเพื่อเพิ่มปริมาณค่าสัมพัทธ์ของโคเคนจุดของความเฉยเมย (หรืออัตนัยเท่าเทียมกัน) ระหว่างโคเคนและขัณฑสกรถูกวัดภายในเซสชั่นเป็นฟังก์ชั่นของความเข้มข้นของขัณฑสกร (0.0016 – 0.2%) ในกลุ่มเพิ่มเติม (n = 10) ของหนู ตามที่คาดไว้เส้นโค้งต้นทุนผลกระทบสำหรับการตั้งค่าขัณฑสกรถูกเลื่อนไปทางขวาพร้อมกับความเข้มข้นที่เพิ่มขึ้นของขัณฑสกร [ความเข้มข้นของ Saccharin: F(3, 27) = 14.26 P รูปที่ 7A] เป็นผลให้จุดของความไม่แยแส (ทั้งหมด R2 มากกว่า 0.96 P<0.01) ระหว่างโคเคนและขัณฑสกรเพิ่มขึ้นเชิงเส้นถึง 8.3 โดยมีความเข้มข้นของขัณฑสกร [R2 = 0.988, P รูปที่ 7B] สิ่งที่น่าสนใจโดยเฉพาะประเด็นของความเฉยเมยอยู่ใกล้ 1 ที่ความเข้มข้นของแซคคารินต่ำสุด (เช่น 0.0016%) แนะนำว่าโดยเฉลี่ยแล้วค่าของโคเคนในหลอดเลือดดำเท่ากับค่าของความเข้มข้นต่ำในหนูส่วนใหญ่

รูป 6

รูป 6

การประมาณค่าสัมพัทธ์ของโคเคน

รูป 7

รูป 7

การประมาณค่าสัมพัทธ์ของโคเคนเป็นหน้าที่ของความเข้มข้นของขัณฑสกร

แม้ว่าหนูส่วนใหญ่จะชอบกินน้ำหวานมากกว่าโคเคนทางหลอดเลือดดำ แต่เราก็ตรวจพบอย่างต่อเนื่องในการทดลองเกี่ยวกับการมีอยู่ของหนูที่ชอบโคเคนเพียงเล็กน้อย (เช่นการเลือกโคเคนมากกว่า 50% ของการทดลองที่เสร็จสมบูรณ์) ในการประมาณความถี่ของหนูที่ชอบโคเคนเราได้ทำการวิเคราะห์ย้อนหลังของการทดลองทางเลือกทั้งหมดที่ดำเนินการในห้องปฏิบัติการในช่วง 5 ปีที่ผ่านมารวมถึงหนูส่วนใหญ่ในชุดการทดลองปัจจุบัน การวิเคราะห์นี้แสดงให้เห็นว่าหนูเพียง 16 ตัวจากทั้งหมด 184 ตัว (กล่าวคือ 8.7%) ชอบโคเคนทางหลอดเลือดดำมากกว่าน้ำที่มีรสหวานด้วยขัณฑสกร เพื่อประเมินผลกระทบของการใช้โคเคนที่ผ่านมาต่อความถี่ของหนูที่ชอบโคเคนปริมาณโคเคนทั้งหมดที่ได้รับด้วยตนเองก่อนการทดสอบทางเลือกจะถูกคำนวณสำหรับแต่ละคน ปริมาณนี้อยู่ในช่วง 0 ถึง 486.8 มก. (หรือประมาณ 1388 มก. / กก.) และแบ่งเป็น 5 ช่วงเวลาเท่า ๆ กัน (เช่น 75 มก. ยกเว้นช่วงเปิดครั้งสุดท้าย) จึงกำหนดระดับความรุนแรงที่เพิ่มขึ้น 5 ระดับของการใช้โคเคนในอดีต (รูปที่ 8A) ความถี่ของคนที่ชอบโคเคนเพิ่มขึ้นเล็กน้อย แต่ไม่สำคัญกับความรุนแรงของโคเคนในอดีตที่ใช้ [Kruskal-Wallis, H(4, 184) = 3.47)] และอยู่ต่ำกว่า 15% (รูปที่ 8B) ในทำนองเดียวกันแม้ว่าความชอบในการใช้น้ำหวานลดลงเล็กน้อยจากความรุนแรงของการใช้โคเคนที่ผ่านมา แต่ก็ไม่เห็นได้ว่ามีการเปลี่ยนแปลงใด ๆ แม้ในระดับความรุนแรงสูงสุด [F(4, 179) = 2.42 P รูป 8C] ดังนั้นไม่ว่าโคเคนในการดูแลตนเองจะผ่านมานานแค่ไหน แต่โคเคนในหนูยังคงหายากและยอดเยี่ยม

รูป 8

รูป 8

ผลของความรุนแรงของการใช้โคเคนในอดีตต่อการเลือกโคเคน

ที่สำคัญความพึงพอใจของโคเคนในหนูที่ชอบโคเคนไม่ได้เกิดจากการขาดความสนใจหรือไม่ชอบน้ำหวานกับขัณฑสกรตั้งแต่ในระหว่างการทดลองการสุ่มตัวอย่าง Saccharin หนูเหล่านี้ดื่มมากเท่าหนูอื่น ๆ ส่วนใหญ่ (0.28 ± 0.02 ± 0.31 ml ต่อการเข้าถึง 0.01-s) ในทางตรงกันข้ามในระหว่างการสุ่มตัวอย่างโคเคนหนูที่ชอบโคเคนตอบสนองได้เร็วกว่าหนูส่วนใหญ่อื่น ๆ ในการจัดการโคเคนด้วยตนเอง [20 ± 16.0 กับ 7.6 ± 54.1 s; F(4, 179) = 2.42 P<0.05] บ่งบอกถึงความกระตือรือร้นในการใช้ยามากขึ้น ความกระตือรือร้นในการใช้โคเคนในหนูที่เลือกใช้โคเคนไม่ได้เกิดจากความไวที่เพิ่มขึ้นต่อผลของจิตประสาทของโคเคนทางหลอดเลือดดำ [กลุ่ม: F(1, 182) = 1.09, กลุ่ม x เวลา: F(9, 1638) = 1.72; รูป 9] ดังที่วัดได้จากการสุ่มตัวอย่างโคเคนครั้งแรกโดยเฉลี่ยในช่วงการทดสอบที่เสถียร 3 ครั้งล่าสุด ในที่สุดเพื่อตรวจสอบความแข็งแกร่งของการตั้งค่าโคเคนกลุ่มย่อยของหนูโคเคนที่ชอบโคเคนn = 3) ที่มีประวัติการฝึก FR1 (การบริหารโคเคนและขัณฑสกรด้วยตนเอง 24 ครั้งสลับกันทุกวัน) และการทดสอบทางเลือก (36 ครั้งต่อวัน) ถูก จำกัด อาหารอย่างเรื้อรัง (กล่าวคือ 85% ของน้ำหนักตัวที่ไม่ได้รับอาหาร) และได้รับอนุญาต ในการเลือกระหว่างโคเคนและขัณฑสกร (0.2%) และระหว่างโคเคนและซูโครส (10%) - น้ำตาลแคลอรี่ตามธรรมชาติ เป้าหมายของการทดแทนขัณฑสกรด้วยซูโครสในหนูที่ถูก จำกัด อาหารคือการเพิ่มมูลค่าและสัดส่วนของน้ำหวานโดยการเพิ่มประโยชน์ทางสรีรวิทยา (เช่นการบรรเทาความต้องการแคลอรี่) สอดคล้องกับการวิจัยก่อนหน้านี้ [51]เราแสดงให้เห็นในการศึกษานำร่องว่าหนูที่ถูก จำกัด อาหารส่วนใหญ่ชอบและทำงานหนักเพื่อให้ได้ซูโครส (5 – 20%) มากกว่าความเข้มข้นสูงสุดของ Saccharin ที่ทดสอบ (0.2%) (Eric Augier และ Serge Ahmed ข้อมูลที่ไม่ถูกเผยแพร่) นอกจากนี้ในกลุ่มย่อยแบบขนานของหนูที่มีข้อ จำกัด ด้านอาหารn = 8, กลุ่มประชากรตามรุ่นและประวัติพฤติกรรมเช่นเดียวกับหนูที่ชอบโคเคน 3 ตัวที่อธิบายไว้ข้างต้น) ซูโครสเลื่อนเส้นโค้งต้นทุนผลกระทบทั้งด้านล่างและด้านขวาสำหรับความชื่นชอบหวานมากกว่าโคเคน [ประเภทของสารให้ความหวาน: F(1, 7) = 21.62 P รูปที่ 10A] เป็นผลให้จุดที่ไม่แยแสระหว่างทั้งสองรางวัลเพิ่มขึ้นจากประมาณ 5.5 เป็น 10.6 ชี้ให้เห็นว่าซูโครสบวกกับความต้องการแคลอรี่เกือบสองเท่าของค่าน้ำหวานเมื่อเทียบกับโคเคน ในทางตรงกันข้ามในหนูที่ชอบโคเคนน้ำตาลซูโครสไม่ได้เปลี่ยนความต้องการโคเคนอย่างมีนัยสำคัญแม้จะต้องการแคลอรี่ [ประเภทของสารให้ความหวาน: F(1, 2) = 15.43; รูปที่ 10B].

รูป 9

รูป 9

การเคลื่อนไหวที่เกิดจากโคเคนเป็นหน้าที่ของความชอบส่วนบุคคล

รูป 10

รูป 10

ผลของการ จำกัด อาหารต่อความชอบโคเคน

ไปที่:

การสนทนา

คุณสมบัติที่สำคัญหลายประการของชุดการทดลองปัจจุบันต้องระบุไว้อย่างชัดเจนตั้งแต่เริ่มแรกเพื่อหลีกเลี่ยงความสับสนและ / หรือการตีความที่ผิดพลาดในภายหลัง อย่างแรกยกเว้นการทดลองครั้งสุดท้ายกับซูโครสหนูไม่ได้กินอาหารหรือน้ำตลอดการทดลองดังนั้นการเลือกน้ำหวาน - รางวัลทางเลือกที่ไม่มีทางเลือก - โคเคนรายงานที่นี่ไม่ได้เกิดจากความหิวหรือกระหาย ประการที่สองในการศึกษาในปัจจุบันหนูได้รับการฝึกฝนให้จัดการโคเคนด้วยตนเองและน้ำหวานเป็นเวลาหลายวันก่อนที่จะทำการทดสอบในขั้นตอนทางเลือก การฝึกอบรมครั้งแรกนี้แสดงให้เห็นอย่างชัดเจนว่าหนูสามารถจัดการโคเคนทางหลอดเลือดดำได้ด้วยตนเองเมื่อไม่มีตัวเลือกอื่น - แสดงให้เห็นอย่างพอเพียงในการวิจัยก่อนหน้านี้ [29], [31], [47], [52]. ประการที่สามในขั้นตอนการคัดเลือกแบบไม่ต่อเนื่องหนูได้รับอนุญาตให้เลือกทั้งโคเคนหรือน้ำหวานที่มีขัณฑสกร (เช่นตัวเลือกเป็นแบบพิเศษร่วมกันหรืออย่างใดอย่างหนึ่ง / หรือ) ด้วยเหตุนี้การเลือกหนึ่งรางวัลจึงไม่รวมถึงทางเลือกอื่นดังนั้นอนุญาตให้หนูแต่ละตัวแสดงความต้องการของตนได้ กล่าวอีกนัยหนึ่งการเลือกหนึ่งรางวัลเทียบเท่ากับการสละรางวัลทางเลือก ในแง่ของต้นทุนค่าเสียโอกาสค่าใช้จ่ายในการเลือกหนึ่งรางวัลสอดคล้องกับการสูญเสียโอกาสในการได้รับรางวัลอื่น ๆ ประการที่สี่จำนวนการทดลองเลือกถูก จำกัด เพียง 8 ต่อวันเพื่อป้องกันไม่ให้เกิดผลกระทบที่สับสนในที่สุดของการเบี่ยงเบนรางวัลที่แตกต่างกันในการประเมินมูลค่ารางวัล [53]. อย่างไรก็ตามในการศึกษานำร่องเราพบว่าการเพิ่มจำนวนการทดลองทางเลือกรายวันจนถึง 40 นั้นไม่มีผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญต่อความพึงพอใจที่น่าพอใจ (Sarah Dubreucq, Lauriane Cantin และ Serge Ahmed, ผลลัพธ์ที่ไม่ได้เผยแพร่) ประการที่ห้าการทดลองถูกเว้นระยะอย่างน้อย 10 นาทีเพื่อลดผลกระทบโดยตรงของการสะสมโคเคนต่อพฤติกรรมการบริโภคโคเคนต่อพฤติกรรมการบริโภคโคเคน - ผลกระทบที่เห็นได้ชัดว่ามีอคติต่อการเลือกโคเคนตามที่แนะนำในงานวิจัยอื่น [54]. อย่างไรก็ตามดังที่แสดงไว้ที่นี่ข้อควรระวังนี้ไม่จำเป็นเพราะหนูส่วนใหญ่เลือกที่จะไม่กินโคเคนต่อไป โปรดทราบว่าระยะห่างของการทดลองในตัวเองไม่ได้เป็นสาเหตุของการขาดความสนใจโคเคนของหนู เมื่อไม่มีทางเลือกอื่นให้หนูจัดการโคเคนด้วยตนเองโดยใช้ช่วงเวลาระหว่างปริมาณที่บังคับ 10 นาทีหรือนานกว่านั้น [21], [55]. ในที่สุดปริมาณหน่วยโคเคนที่ทดสอบในชุดการทดลองที่อธิบายข้างต้น (เช่น 0.25 mg ต่อการแช่) เป็นปริมาณปานกลางถึงสูงที่มีการใช้อย่างกว้างขวางในการวิจัยก่อนหน้านี้ในหนู [29], [38], [56]. ในความเป็นจริงดังที่แสดงในการศึกษาก่อนหน้านี้หนูส่วนใหญ่ยังคงชอบน้ำหวานที่มีขัณฑสกรอย่างต่อเนื่องแม้ว่าปริมาณหน่วยโคเคนเพิ่มขึ้น 6-fold จาก 0.25 ไปจนถึงขนาดที่ชักกระตุกของ 1.5 mg [21]. ที่สำคัญการขาดผลกระทบของปริมาณโคเคนในความชอบหวานก็เห็นได้จากการใช้ยาเสพติดเป็นเวลานานและการเพิ่มปริมาณการบริโภคแสดงให้เห็นว่าค่าสูงสุดของโคเคนต่ำกว่าค่าของน้ำหวาน [21]. การค้นพบเหล่านี้อธิบายว่าทำไมส่วนที่เหลือของการสนทนานี้จึงเน้นไปที่ค่าสัมพัทธ์ของโคเคนโดยไม่ขึ้นกับขนาดยา

ภาพรวมและจากการพิจารณาข้อมูลข้างต้นการศึกษาครั้งนี้แสดงให้เห็นว่าไม่ว่าโคเคนในอดีตจะจัดการด้วยตนเองได้มากเพียงใดหนูใหญ่ส่วนใหญ่ก็พร้อมที่จะใช้โคเคนเพื่อทำกิจกรรมที่ให้ผลตอบแทนที่ไม่จำเป็นทางชีวภาพ น้ำที่ให้ความหวานด้วยสารให้ความร้อนที่ไม่ใช่แคลอรี่ไม่จำเป็นต่อการเจริญเติบโตการอยู่รอดและ / หรือการสืบพันธุ์) มีเพียงส่วนน้อยของหนูน้อยกว่า 15% ที่ระดับความรุนแรงสูงสุดของการใช้โคเคนที่ผ่านมายังคงใช้โคเคนต่อไปแม้จะมีโอกาสในการเลือกที่แตกต่างกัน ที่สำคัญหนูไม่กี่ตัวเหล่านี้ยังคงชอบโคเคนแม้ในขณะที่หิวและให้น้ำตาลธรรมชาติ (เช่นซูโครส) ที่สามารถบรรเทาความต้องการแคลอรี่ของพวกเขาพฤติกรรมที่เรียกคืนการติดยาเสพติด (เช่นการใช้ยาอย่างต่อเนื่อง หรืออาชีพ) ในทางตรงกันข้ามการเลิกบุหรี่ที่เริ่มต้นเองอย่างรวดเร็วจากการใช้โคเคนในหนูใหญ่ส่วนใหญ่แสดงให้เห็นว่าคุณค่าของโคเคนในหลอดเลือดดำนั้นอ่อนแอกว่าที่คิดไว้ก่อนหน้านี้ ในการสนับสนุนการตีความนี้การวิเคราะห์ผลกระทบด้านต้นทุนอย่างเป็นระบบในหนูเหล่านี้เปิดเผยว่าโคเคนอยู่ในระดับต่ำตามค่าบันไดใกล้กับความเข้มข้นต่ำสุดของน้ำหวาน ตำแหน่ง hedonic นี้สามารถมองเห็นได้ในกราฟเดียวที่แสดงถึงการกระจายของจุดเฉยเมยที่สอดคล้องกับทางเลือกที่แตกต่างกันของโคเคนที่ทดสอบในชุดการทดลองปัจจุบัน (รูป 11) มูลค่าที่ต่ำของโคเคนอธิบายว่าทำไมค่าแรงจูงใจปรับอากาศของคันโยกที่เกี่ยวข้องกับโคเคนซึ่งวัดได้ในระหว่างการสูญพันธุ์ยังคงค่อนข้างต่ำแม้จะมีมากกว่า 1000 ซ้ำโคเคนการจัดการตนเองด้วยตนเองจากคันนี้ ค่าสัมพัทธ์ที่อ่อนแอของโคเคนในหลอดเลือดดำอาจอธิบายได้ว่าทำไมในการศึกษาก่อนหน้านี้การเพิ่มปริมาณโคเคน 6-fold (จาก 0.25 เป็นสูงสุด 1.5 mg) ก็ไม่เพียงพอที่จะเปลี่ยนการตั้งค่าโคเคน การปกครองเอง [21]. ท้ายที่สุดมันอาจช่วยอธิบายได้ว่าทำไมถึงศึกษาถึงความชอบของโคเคนบ่อยครั้งที่จำเป็นต้องเพิ่มค่าใช้จ่ายของรางวัลทางเลือก [57], [58]. ยกตัวอย่างเช่นในการศึกษาล่าสุดในลิงต้นทุนโคเคน (เช่น FR10) ต่ำกว่าต้นทุนอาหาร (เช่น FR100) ซึ่งเป็นที่โปรดปราน [57], [58]. ดังที่แสดงไว้ที่นี่เมื่อต้นทุนน้ำหวานสูงกว่าราคาโคเคนหนูชอบโคเคนมากเกินไป

รูป 11

รูป 11

ตำแหน่งของโคเคนบนบันไดมูลค่าของหนู

รูปแบบของผลลัพธ์นี้ (เช่นการเลิกโคเคนในหนูส่วนใหญ่การตั้งค่าโคเคนในหนูน้อย) สามารถตีความได้ว่าเป็นหลักฐานของความยืดหยุ่นและความอ่อนแอต่อการติดโคเคน [16]. โดยเฉพาะมันอาจชี้ให้เห็นว่ามีเพียงหนูน้อยเท่านั้นที่จะมีความเสี่ยงต่อโรคนี้ในกลุ่มคนส่วนใหญ่ที่มีความยืดหยุ่นนั่นคือบุคคลที่ไม่สามารถพัฒนาติดยาเสพติดแม้จะใช้ยาอย่างต่อเนื่อง ในการตั้งค่าการทดลองมาตรฐานที่ไม่มีตัวเลือกมากกว่าการใช้ยาหนูที่มีความยืดหยุ่นจะใช้โคเคนโดยค่าเริ่มต้นของตัวเลือกอื่นเท่านั้น พฤติกรรมของพวกเขาจะเป็น“ แค่ปฏิกิริยาที่คาดหวัง” ต่อสถานการณ์ที่ผิดปกติ (เช่นขาดทางเลือกหรือโอกาส) และไม่จำเป็นต้องสะท้อนถึงความผิดปกติที่เกี่ยวข้องกับการเสพติด [16]. การตีความในแง่ของความยืดหยุ่นและความเปราะบางต่อการติดแผนที่ได้ดีกับสิ่งที่เรารู้เกี่ยวกับระบาดวิทยาของการติดยาโดยทั่วไปและการติดยาเสพติดโคเคนโดยเฉพาะ ครั้งแรกในบรรดาประชากรทั่วไปที่มีอายุ 15 – 54 ปีประมาณ 12 – 16% ของผู้ที่เคยลองโคเคนยังคงพัฒนายาเสพติดโคเคน [59], [60]. ประการที่สองในบรรดาผู้ใช้โคเคนที่เพิ่งเริ่มมีอาการมีเพียงส่วนน้อยเท่านั้น (ตั้งแต่ 4 ถึง 16% ขึ้นอยู่กับรุ่นชั้นเรียนที่เลือก) จะกลายเป็นติดยาเสพติดโคเคนภายใน 24 เดือนหลังจากการเริ่มใช้โคเคน [61]. โดยรวมแล้วการค้นพบทางระบาดวิทยาเหล่านี้แสดงให้เห็นว่าผู้ใช้โคเคนมนุษย์ส่วนใหญ่ไม่ได้ติดยาเสพติดในที่สุดข้อสรุปที่เห็นได้ชัดว่าสอดคล้องกับรูปแบบการเลือกโคเคนที่สังเกตได้จากหนู อย่างไรก็ตามเป็นสิ่งสำคัญที่ต้องทราบว่าการตีความผลการวิจัยเหล่านี้ในแง่ของความยืดหยุ่นต่อการเสพติดโคเคนนั้นละเอียดอ่อนและไม่ชัดเจนในปัจจุบัน เป็นไปได้ว่าผู้ใช้โคเคนมนุษย์ส่วนใหญ่ไม่พัฒนาอาการเสพติดไม่ใช่เพราะมีความยืดหยุ่นตามที่ตั้งสมมติฐานไว้ที่นี่ แต่เพียงเพราะพวกเขาไม่ได้ใช้โคเคนอย่างเพียงพอ (เช่นเนื่องจากการตั้งค่าที่ไม่เป็นไปได้) ในการตัดสินใจระหว่างความเป็นไปได้ทั้งสองนี้อันดับแรกต้องระบุในหมู่คนที่เคยลองใช้โคเคนกับคนที่เคยใช้โคเคนอย่างกว้างขวางแล้วประเมินว่ามีกี่คนที่สามารถติดยาเสพติดโคเคนได้ (กล่าวคือไม่พัฒนายาเสพติด .

บางทีคนที่ใกล้เคียงที่สุดที่จะได้รับอุดมคติทางระบาดวิทยานี้ก็เป็นแบบเก่า แต่ก็ยังมีการสำรวจทางระบาดวิทยาของผู้ใช้เฮโรอีนโดย Lee Robins และเพื่อนร่วมงาน [62], [63]. การสำรวจครั้งนี้รายงานว่าทหารผ่านศึกเวียดนามส่วนใหญ่ (ประมาณ 90%) ซึ่งเคยใช้เฮโรอีนเป็นประจำในเวียดนามถึงแม้จะกลายเป็นเฮโรอีนขึ้นอยู่กับร่างกายและพร้อมที่จะหยุดใช้เฮโรอีนเมื่อกลับมาจากสงคราม [62]. มีเพียงส่วนน้อยของบุคคล (ประมาณ 10%) ที่ยังคงใช้เฮโรอีนต่อไปหลังสงคราม สำหรับทหารในช่วงสงครามของเวียดนามมีโอกาสเพียงเล็กน้อยและการใช้เฮโรอีนเป็นวิธีที่มีราคาถูกและหาได้ง่ายในการทำให้“ ชีวิตรับราชการทนได้”“ สนุกสนาน” และยังสามารถรับมือกับความเครียดของสงครามได้อีกด้วย [62]. เป็นผลให้ทหารอาจใช้เฮโรอีนโดยค่าเริ่มต้นของกิจกรรมที่ให้รางวัลหรือร้านอื่น ๆ และไม่ได้เพราะพวกเขาสูญเสียอำนาจในการควบคุมการใช้ยา การตีความนี้อธิบายว่าทำไมถึงมีการใช้เฮโรอีนเรื้อรังและหนักและมีหลักฐานการพึ่งพาทางกายภาพทหารผ่านศึกจำนวนมาก (เช่น 90%) หยุดใช้เฮโรอีนเมื่อกลับถึงบ้าน ดังนั้นแม้ว่าเฮโรอีนจะบริโภคอย่างหนัก แต่ทหารส่วนใหญ่ยังคงทนทานต่อการติดเฮโรอีน ดังที่ได้กล่าวไว้ข้างต้นในปัจจุบันยังไม่มีหลักฐานที่เทียบเท่ากับความยืดหยุ่นในการติดยาเสพติดโคเคนหลังจากการใช้โคเคนเรื้อรังและหนักในมนุษย์ อย่างไรก็ตามมีหลักฐานบางอย่างที่เป็นไปได้สำหรับความยืดหยุ่นต่อพฤติกรรมการติดยาเสพติดกับการใช้ยาโดปามีนเรื้อรังในโรคพาร์กินสัน [64], [65]. เพื่อชดเชยการสูญเสียเซลล์ประสาทโดปามีนในสมองที่ไม่สามารถกลับคืนสู่สภาพเดิมได้เนื่องจากผู้ป่วยโรคพาร์กินสันได้รับการรักษาด้วยการเปลี่ยนโดปามีนเรื้อรังรวมถึงโดปามีนสารตั้งต้นลีโวโดปาและโดปามีนโดยตรง ในการรักษาแบบเรื้อรังนี้ผู้ป่วยบางรายในที่สุดพัฒนาการใช้ยาโดปามีนมากเกินไปแม้จะมีผลข้างเคียงที่รุนแรงของมอเตอร์และมอเตอร์ [64]. ซินโดรมนี้มักจะเรียกว่าดาวน์ซินโดร dopamine dysregulation และขณะนี้มีการตั้งสมมติฐานที่จะคล้ายกับสถานะของการติดยาเสพติด [65]. ปัจจุบันมีการประมาณว่ากลุ่มอาการของโรคนี้จะปรากฏเฉพาะในผู้ป่วยกลุ่มเล็ก ๆ ที่ได้รับการรักษาด้วยการบำบัดทดแทนโดปามีนอย่างเรื้อรัง (กล่าวคือน้อยกว่า 10%) จึงแนะนำว่าคนส่วนใหญ่ที่เหลือจะมีความยืดหยุ่นต่อโรคนี้ .

สมมติฐานที่ว่าในหนูเช่นเดียวกับในมนุษย์มีเพียงผู้ใช้โคเคนส่วนน้อยเท่านั้นที่จะติดโคเคนแม้หลังจากใช้ยาอย่างกว้างขวาง แต่ก่อนหน้านี้นักวิจัยคนอื่น ๆ ใช้วิธีการที่แตกต่างกัน [66], [67]. แม้ว่านวัตกรรมและน่าสนใจความถูกต้องของวิธีการนี้ควรพิจารณาด้วยความระมัดระวัง มันขึ้นอยู่กับวิธีการทางสถิติแบบวงกลมที่ จำกัด การนิรนัยและโดยพลการให้น้อยกว่า 33% ความถี่สูงสุดที่เป็นไปได้ของหนูที่มีพฤติกรรมคล้ายติดยาเสพติด โดยเฉพาะอย่างยิ่งบุคคลถูกพิจารณาให้แสดงเกณฑ์การติดยาเสพติดที่เฉพาะเจาะจง (เช่นจุดพักสูงสำหรับโคเคนในกระบวนการประชาสัมพันธ์มาตรฐาน) หากคะแนนสำหรับเกณฑ์นี้สูงกว่า 66th เปอร์เซนต์การกระจาย เห็นได้ชัดว่าวิธีการขึ้นอยู่กับความถี่ของการระบุตัวตนในตอนเริ่มต้นนั้นพฤติกรรมที่คล้ายกับการเสพติดสามารถส่งผลกระทบต่อกลุ่มของหนูน้อยโดยมีความถี่สูงสุดที่กำหนดไว้ล่วงหน้าของ 33% การเพิ่มเกณฑ์ที่ขึ้นกับความถี่อื่นสามารถลดความถี่นี้ได้ตามสัดส่วนของระดับความสัมพันธ์ของอันดับระหว่างเกณฑ์ที่เลือกเท่านั้น ดังนั้นเมื่อนำไปใช้วิธีนี้จะสามารถระบุหนูน้อยที่มีพฤติกรรมเหมือนกัน ความจริงที่ว่ามันไม่สามารถออกแบบโดยอนุญาตให้ผลลัพธ์ที่แตกต่างก่อให้เกิดความกังวลเกี่ยวกับความถูกต้องในการวัดความถี่ของหนูที่มีความยืดหยุ่นหรือมีความเสี่ยงต่อพฤติกรรมคล้ายติดยาเสพติด ในทางตรงกันข้ามวิธีการคัดเลือกโดยใช้การเลือกที่ได้รับการสนับสนุนที่นี่ไม่ได้ตั้งขึ้นโดยพลการและล่วงหน้า จำกัด จำนวนความถี่สูงสุดที่เป็นไปได้ของหนูที่ชอบโคเคน โดยหลักการแล้วความถี่นี้สามารถบรรลุ 100% ความจริงที่ว่าความถี่สูงสุดที่สังเกตได้นั้นต่ำกว่ามาก (กล่าวคือ N15%) สามารถแสดงให้เห็นอย่างเป็นรูปธรรมได้มากกว่าการคาดการณ์ล่วงหน้าการติดยาเสพติดโคเคนที่ส่งผลกระทบต่อชนกลุ่มน้อยในทะเลที่มีความยืดหยุ่น ดังนั้นจากมุมมองวิธีการขั้นตอนการเลือกที่อธิบายไว้ที่นี่อาจทำหน้าที่เป็นตะแกรงที่เชื่อถือได้สำหรับการติดโคเคน: มันจะกำจัดหนูส่วนใหญ่ที่มีความยืดหยุ่นและเก็บหนูเพียงไม่กี่ตัวที่ติดโคเคน [16]. ในการสนับสนุนความถูกต้องของวิธีการเลือกตามตัวเลือกนี้การศึกษาทางห้องปฏิบัติการเมื่อเร็ว ๆ นี้ในมนุษย์แสดงให้เห็นว่าเมื่อได้รับการเลือกระหว่างโคเคนและเงินผู้ใช้โคเคนที่มีการวินิจฉัยตามการพึ่งพา DSM เลือกโคเคนบ่อยกว่า ผู้ใช้โคเคนระยะยาวโดยไม่คำนึงถึงจำนวนเงินที่มี [68].

การค้นพบในปัจจุบันมีความหมายหลายอย่างที่อาจเป็นไปได้สำหรับการวิจัยในอนาคตเกี่ยวกับรูปแบบการติดยาเสพติดของสัตว์ ก่อนการวิจัยก่อนหน้าเกี่ยวกับชีววิทยาของการติดยาเสพติดไม่ได้แยกความแตกต่างระหว่างสัตว์ที่มีโคเคนอย่างกว้างขวางใช้ส่วนน้อยที่เสี่ยงต่อการติดยาเสพติดจากคนส่วนใหญ่ที่มีความยืดหยุ่น [16]. เป็นผลให้การเปลี่ยนแปลงของสมองที่เกี่ยวข้องกับการใช้โคเคนอย่างกว้างขวางเป็นเรื่องยากที่จะตีความและความสำคัญของพวกเขาสำหรับระบบประสาทของการติดยาเสพติดโคเคนมีความไม่แน่นอน ในความเป็นจริงเนื่องจากสัตว์ที่ยืดหยุ่นกลับกลายเป็นตัวแทนของคนส่วนใหญ่เป็นไปได้ว่าการเปลี่ยนแปลงของสมองจำนวนมากเหล่านี้ไม่ได้เป็นตัวแทนของความสัมพันธ์ทางระบบประสาทของการติดยาเสพติด แต่ค่อนข้างอื่น ๆ . วิธีหนึ่งในการอธิบายประเด็นสำคัญนี้ในการวิจัยทางระบบประสาทในอนาคตก็คือการเปรียบเทียบและเปรียบเทียบความแตกต่างของหนูที่มีช่องโหว่กับระบบที่มีความยืดหยุ่นน้อย การเปรียบเทียบดังกล่าวสามารถนำข้อมูลเชิงลึกที่ไม่เคยเกิดขึ้นมาก่อนมาสู่ความผิดปกติของระบบประสาทซึ่งคาดการณ์ว่าจะเกิดจากการติดโคเคน ประการที่สองอีกนัยหนึ่งที่เกี่ยวข้องของการค้นพบในปัจจุบันคือความเกี่ยวข้องกับแบบจำลองพรีคลินิกของการจัดการโคเคนด้วยตนเองเพื่อการพัฒนายาเพื่อรักษาอาการเสพติดโคเคน แม้จะมีความหวังและคำมั่นสัญญามากมาย แต่การวิจัยเชิงทดลองเกี่ยวกับรูปแบบการติดยาเสพติดในสัตว์มีผลกระทบต่อการแปลเพียงเล็กน้อยเท่านั้น งานวิจัยนี้ระบุเป้าหมายทางเภสัชวิทยาที่อาจเกิดขึ้นมากมาย แต่ไม่มีวิธีการรักษาที่มีประสิทธิภาพสำหรับการเสพติดโคเคน [69]. ดังนั้นจึงมีความจำเป็นที่ชัดเจนยิ่งขึ้นในการปรับปรุงความถูกต้องในการทำนายของแบบจำลองการบริหารจัดการด้วยตนเอง preclinical ในการพัฒนายาเพื่อการติดยา ในบริบทนี้การคัดกรองยาสำหรับความสามารถในการลดการเลือกโคเคนในกลุ่มย่อยขนาดเล็กของหนูที่ชอบโคเคนอาจทำนายประสิทธิภาพการรักษาในผู้ติดโคเคนได้ดีกว่า

หนึ่งในเป้าหมายดั้งเดิมของการศึกษาปัจจุบันคือเพื่อยืนยันคุณค่าของโคเคนที่ลดลงตามที่คาดไว้ในขั้นตอนการคัดเลือกแบบไม่ต่อเนื่องโดยใช้ตารางการประชาสัมพันธ์คลาสสิก ขัดแย้งเราพบว่าแม้ว่าหนูส่วนใหญ่ชอบน้ำหวานมากกว่าโคเคนทางหลอดเลือดดำ แต่พวกเขาก็ทำงานหนักเพื่อให้ได้มาหลังมากกว่าเดิม ผลลัพธ์นี้เป็นการระลึกถึงปรากฏการณ์“ การพลิกกลับที่พึงพอใจ” ที่มีเอกสารดีในการวิจัยการตัดสินใจทางเศรษฐกิจในมนุษย์ (กล่าวคือวิชาเลือกทางเลือกทางเศรษฐกิจที่พวกเขาให้คุณค่าน้อยกว่าในการประเมินแบบอิสระ) [70]. อย่างไรก็ตามการสอบสวนเพิ่มเติมแสดงให้เห็นว่าสิ่งที่ขัดแย้งกันอย่างชัดเจนนี้เป็นผลมาจากความลำเอียงในตารางการประชาสัมพันธ์โคเคนด้วยตนเอง ตรงกันข้ามกับเบรกพอยต์ของน้ำหวานซึ่งขึ้นอยู่กับมูลค่าของรางวัลนี้จุดพักของโคเคนขึ้นอยู่กับผลกระทบอิสระสองประการ: มูลค่าของโคเคนที่กำหนดไว้และผลกระตุ้นโดยตรงของการสะสมโคเคนในการผลิตงานหรือความพยายาม [48], [50]. เมื่อหลังโคเคนลดผลกระทบต่อมูลค่าอิสระโดยการลดการสะสมโคเคนด้วยการทดลองเว้นระยะบังคับจุดพักของโคเคนจะลดลงอย่างมากการค้นพบที่สอดคล้องกับงานวิจัยก่อนหน้านี้ในลิง [49], [71]. ที่สำคัญการเข้าถึงระยะห่างของน้ำหวานไม่มีผลกระทบที่คล้ายกัน ดังนั้นจุดพักของโคเคนที่วัดในตารางเวลามาตรฐานของ PR ให้ค่าการประเมินค่าสูงของค่าโคเคนที่มีอคติเกินจริงซึ่งส่วนหนึ่งอธิบายถึงความคลาดเคลื่อนที่เห็นได้ชัดในขั้นตอนการเลือก เป็นไปได้ว่าด้วยการทดลอง PR ที่มีระยะห่างมากขึ้น (เช่นมากกว่า 10 ขั้นต่ำ) จุดพักของโคเคนอาจลดลงต่ำกว่าน้ำหวาน - คำทำนายที่รับประกันการวิจัยเพิ่มเติม อคติแบบเลือกนี้อาจอธิบายได้ว่าทำไมจุดพักของโคเคนจึงสูงกว่ายาเสพติดอื่น ๆ ที่ไม่ได้รับการกระตุ้น (เช่นเฮโรอีนนิโคติน) ซึ่งมีความเท่าเทียมกันหรือเสพติดมากกว่าโคเคนในมนุษย์ [72]-[74]. ดังนั้นชุดการทดลองในปัจจุบันจึงแสดงให้เห็นโดยไม่คาดคิดว่าตารางการประชาสัมพันธ์มาตรฐานมีความเอนเอียงในการคัดเลือกโคเคนดังนั้นจึงมีความเหมาะสมน้อยกว่าขั้นตอนการเลือกเพื่อประเมินมูลค่าสัมพัทธ์ อย่างไรก็ตามเป็นสิ่งที่ควรค่าแก่การกล่าวถึงที่นี่แม้ว่าการศึกษาในปัจจุบันจะแสดงให้เห็นถึงความสำคัญของคุณสมบัติในการกระตุ้นของโคเคนในจุดพักโคเคนที่สูงมากโดยปกติจะทำได้ในตาราง PR มาตรฐาน แต่มนุษย์มักจะจัดการโคเคนด้วยตนเองในรูปแบบการดื่มสุราที่คล้ายคลึงกันโดยมีช่วงเวลาที่ค่อนข้างสั้น ระหว่างปริมาณที่ต่อเนื่องกัน ดังนั้นอาจเป็นเรื่องที่ถูกต้องที่สุดสำหรับคำถามการวิจัยบางอย่างในการศึกษาช่วงเวลาสั้น ๆ ระหว่างการให้ยาด้วยตนเองในหนูแม้ว่าจุดพักที่ได้จะสะท้อนให้เห็นทั้งผลของการเสริมแรงและการกระตุ้น

ในที่สุดแม้จะมีข้อได้เปรียบมากมายวิธีการเลือกตามการระบุตัวบุคคลที่มีความเสี่ยงหรือยืดหยุ่นต่อการติดยาก็มีข้อ จำกัด ที่อาจเกิดขึ้นเช่นกัน บางทีข้อ จำกัด ที่สำคัญที่สุดคือการขาดความชอบเรื่องยาเสพติดเพียงอย่างเดียวอาจไม่ใช่หลักฐานที่เพียงพอสำหรับการพิจารณาคดีการติดยาเสพติดโคเคน ตัวอย่างเช่นในกรณีของการติด polysubstance การตั้งค่าสำหรับสารหนึ่งไม่ได้ออกกฎการติดกับสารอื่น ๆ มันแสดงให้เห็นว่าการติดอย่างใดอย่างหนึ่งนั้นแรงกว่าการติดแบบอื่น ในการศึกษาในปัจจุบันหากหนูติดทั้งน้ำหวานและโคเคนแล้วความชอบหวานจะบ่งบอกว่าการติดกับน้ำหวานนั้นแรงกว่าการติดโคเคน อย่างไรก็ตามแม้ว่าจะมีหลักฐานเพิ่มขึ้นสำหรับการติดอาหารและน้ำตาลในสัตว์และมนุษย์ [75]-[78], การติดยาเสพติดกับน้ำหวานและโคเคนไม่น่าจะอธิบายรูปแบบของการเลือกโคเคนที่รายงานที่นี่ ในการศึกษาก่อนหน้านี้หนูที่ใช้โคเคนจำนวนมากได้เปลี่ยนการตั้งค่าไปเป็นน้ำหวานภายในสองวันและหลังจากดื่มเมาน้อยกว่าน้ำหวาน 5 ml [21]. ดูเหมือนว่าไม่น่าเป็นไปได้มากที่หนูส่วนใหญ่อาจติดน้ำหวานได้อย่างรวดเร็วและติดตามการบริโภคในระดับต่ำ นอกจากนี้การประเมินในมนุษย์เมื่อเร็ว ๆ นี้แสดงให้เห็นว่าการติดอาหารเช่นการติดโคเคนจะส่งผลกระทบต่อคนส่วนน้อยเท่านั้น [76]. ในที่สุดและโดยทั่วไปเราต้องพิจารณาในการตีความการค้นพบในปัจจุบันว่าการตั้งค่าเพียงอย่างเดียวอาจเป็นหลักฐานที่ไม่เพียงพอสำหรับการอนุมานสถานะของการติดยาเสพติด สิ่งที่นับเป็นค่าใช้จ่ายโอกาสหรือผลกระทบเชิงลบที่เกี่ยวข้องกับการตั้งค่า ตัวอย่างเช่นหากใครแสดงให้เห็นว่าหนูตัวเมียชอบลูกของพวกมันมากกว่าโคเคนอย่างเป็นระบบพวกเราจะไม่พิจารณาการตั้งค่านี้อย่างถูกต้องว่าเป็นการสะท้อนถึงการเสพติด ความชอบของมารดาต่อลูกเป็นเรื่องปกติพฤติกรรมที่คาดหวังในหนูตัวเมียและการเลิกใช้โคเคนที่เกี่ยวข้องนั้นไม่ได้เป็นค่าใช้จ่ายที่สำคัญ ในทางกลับกันหากหนูเพศเมียน้อยคนชอบโคเคนต่อความเสียหายของสวัสดิการและ / หรือการเอาชีวิตรอดของลูกของพวกมันก็จะถูกก่อตั้งขึ้นในการตีความการตั้งค่าเช่นว่าเป็นหลักฐานที่เป็นไปได้สำหรับพฤติกรรมที่ติดยาเสพติด [79]-[81]. ที่จริงแล้วในกรณีนี้ค่าใช้จ่ายโอกาสค่อนข้างรุนแรงเนื่องจากนำไปสู่การลดลงของสมรรถภาพทางชีวภาพ ในการศึกษาปัจจุบันความพึงพอใจของโคเคนมีความสัมพันธ์กับสวัสดิการที่ลดลงขณะที่หนูยังหิวและเสนอน้ำตาลธรรมชาติ (เช่นซูโครส) ที่สามารถบรรเทาความต้องการแคลอรี่ได้ การคงอยู่ของความพึงพอใจของโคเคนในการเผชิญกับการเดิมพันสูงแนะนำอย่างยิ่งสถานะของการติดยาเสพติด

ไปที่:

วัสดุและวิธีการ

คำชี้แจงจริยธรรม

การทดลองทั้งหมดดำเนินการตามมาตรฐานของสถาบันและมาตรฐานการดูแลและการใช้สัตว์ทดลอง [พระราชบัญญัติสัตว์แห่งสหราชอาณาจักร (กระบวนการทางวิทยาศาสตร์), 1986; และแนวทางที่เกี่ยวข้อง คำสั่งสภาชุมชนแห่งยุโรป (86 / 609 / EEC, 24 พฤศจิกายน 1986) และคำสั่งของฝรั่งเศสเกี่ยวกับการใช้สัตว์ทดลอง (décret 87 – 848, 19 ตุลาคม 1987)] การทดลองทั้งหมดได้รับการอนุมัติจากคณะกรรมการบริการสัตวแพทย์ Gironde หมายเลขข้อตกลง B-33-063-5, 13 มิถุนายน 2006

Subjects

Naïve, ผู้ใหญ่ (2 เดือนและครึ่งเก่าเมื่อเริ่มการทดลอง), ตัวผู้, หนู Wistar (n  = 83, Charles River, France) เสร็จสิ้นการศึกษาในปัจจุบัน หนูอยู่ในกลุ่มละสองหรือสามตัวและได้รับการดูแลในวงจรแสง - ย้อนแสง - มืด 12 ชม.) และวิวาเรียมที่ควบคุมอุณหภูมิ (22 ° C) การทดสอบพฤติกรรมทั้งหมดเกิดขึ้นในช่วงมืดของวงจรแสง - มืด มีอาหารและน้ำให้ในกรงบ้านได้อย่างอิสระยกเว้นเมื่อระบุไว้ด้านล่าง อาหารประกอบด้วยหนูมาตรฐาน A04 (SAFE, อาหารสัตว์วิทยาศาสตร์และวิศวกรรม, Augy, ฝรั่งเศส) ซึ่งมีคาร์โบไฮเดรต 60% (แป้งข้าวโพดส่วนใหญ่), โปรตีน 16%, น้ำ 12%, แร่ธาตุ 5%, 3% ของ ไขมันและ 4% ของเซลลูโลส ไม่มีการเติมน้ำตาลสังเคราะห์หรือกลั่น

อุปกรณ์

ห้องปฏิบัติการที่เหมือนกันสิบสอง (30 × 40 × 36 ซม.) ถูกนำมาใช้สำหรับการฝึกอบรมและการทดสอบพฤติกรรมทั้งหมด (Imétronic, ฝรั่งเศส) ห้องทั้งหมดตั้งอยู่ห่างจากห้องอาณานิคมในห้องที่มีแสงสลัว พวกเขาถูกล้อมรอบเป็นรายบุคคลในห้องไม้ที่มีลำโพงเสียงสีขาว (45 ± 6 dB) สำหรับการลดทอนเสียงและพัดลมดูดอากาศสำหรับการระบายอากาศ แต่ละห้องมีพื้นตะแกรงเหล็กสแตนเลสที่อนุญาตให้เก็บขยะในถาดที่ถอดออกได้ที่มีขี้เลื่อยข้าวโพด แต่ละห้องประกอบด้วยสองแผงทึบแสงด้านขวาและด้านซ้ายและสองผนังด้านหลังและด้านหน้า Plexiglas Plexiglas (ด้านหน้าด้านข้างสอดคล้องกับการเข้า / ออกของห้อง) แผงควบคุมแต่ละอันมีคันโยกแบบยืดหดได้อัตโนมัติติดตั้งบนเส้นกึ่งกลางและ 7 ซม. เหนือตาราง แผงตัวควบคุมด้านซ้ายมีการติดตั้งรางน้ำดื่มรูปทรงกระบอกแบบยืดหดได้ 9.5 ซม. ทางด้านซ้ายของคันโยกและ 6 ซม. เหนือตาราง วงจร lickometer อนุญาตให้ตรวจสอบและบันทึกการเลีย ไดโอดแสงสีขาว (1.2 cm OD) ติดตั้ง 8.51cm เหนือคันโยกแต่ละอัน (จากกึ่งกลางของไดโอด) แต่ละห้องมีการติดตั้งปั๊มฉีดยาสองกระบอกไว้ด้านนอกของห้อง ปั๊มหนึ่งกระบอกฉีดยาถูกควบคุมโดยคันโยกด้านซ้ายและส่งน้ำที่มีรสหวานด้วยสารละลายขัณฑสกรเข้าไปในรางน้ำดื่มผ่านท่อซิลิโคน (Dow Corning Corporation, Michigan, USA) ปั๊มอีกตัวถูกควบคุมโดยคันโยกที่ถูกต้องและส่งมอบยาแก้ปัญหาผ่านท่อ Tygon (Cole Parmer) ที่เชื่อมต่อผ่านการหมุนของของเหลวแบบช่องทางเดียว (Lomir biomedical inc., Quebec, Canada) ไปยังตัวเชื่อมต่อ cannula (Plastics One, Roanoke, VA) ) ที่ด้านหลังของสัตว์ ท่อ Tygon ได้รับการป้องกันโดยสปริงสแตนเลส (0.3 cm ID, 0.5 cm OD) (Aquitaine Ressort, ฝรั่งเศส) ซึ่งถูกแขวนไว้ที่กึ่งกลางของห้องจากขั้วต่อสายหมุน การเคลื่อนไหวในแนวดิ่งของสัตว์ได้รับการชดเชยด้วยอุปกรณ์ถ่วงน้ำหนักถ่วง

ศัลยกรรม

Anesthetized rats [chloral hydrate (500 mg / kg, ip, JT Baker, เนเธอร์แลนด์) หรือส่วนผสมของ xylazine (15 mg / kg, ip, Merial, ฝรั่งเศส) และ ketamine (110 mg / kg, ip, Bayer Pharma, ฝรั่งเศส )] ได้รับการเตรียมการผ่าตัดด้วยสายสวนแบบ Silastic (Dow Corning Corporation, Michigan, USA) ในเส้นเลือดคอขวาที่ออกจากผิวหนังตรงกลางหลังประมาณ 2 ซม. ใต้กระดูกสะบัก หลังการผ่าตัดสวนล้างด้วยน้ำยาฆ่าเชื้อ 0.15 ml ทุกวันที่มี heparinized saline (280 IU / ml) (Sanofi-Synthelabo ฝรั่งเศส) และ ampicilline (Panpharma ประเทศฝรั่งเศส) เมื่อสงสัยว่ามีการรั่วไหลของสายสวนสายสวนนี้ถูกตรวจสอบโดยการให้ยาทางหลอดเลือดดำของ etomidate (1 mg / kg, Braun Medical, ฝรั่งเศส) ซึ่งเป็นยาชาชนิดไม่ออกฤทธิ์สั้น การทดสอบพฤติกรรมเริ่มขึ้น 7 – 10 วันหลังการผ่าตัด

กำหนดอัตราส่วนคงที่

หนูผ่าตัดและหนูทดลองได้รับการฝึกฝนภายใต้ตารางอัตราคงที่ 1 (FR1) ของขัณฑสกรและโคเคนการจัดการตนเองในการประชุมสลับกันทุกวันหกวันต่อสัปดาห์ ในส่วนของแซคคารินนั้นก้านที่เกี่ยวข้องกับแซคคารินจะถูกขยายออกเพื่อทำเครื่องหมายการเริ่มของเซสชั่นและเพื่อส่งสัญญาณความพร้อมใช้งานของแซคคาริน คันอื่น ๆ ยังคงหด คันหนึ่งที่กดบนคันโยกขยายได้รับรางวัลจากการเข้าถึง 20-s ของน้ำที่ให้รสหวานด้วย 0.2% ของโซเดียม saccharin ที่ส่งมอบในถ้วยดื่มที่อยู่ติดกัน เหนือคันโยก ในช่วงระยะหมดเวลาการตอบสนองไม่มีผลตามกำหนดการ 20 แรกของ 3-s แต่ละอันที่เข้าถึงน้ำหวานถ้วยดื่มถูกเติมด้วยน้ำหวานโดยอัตโนมัติ ในช่วง 20 s ครั้งต่อไปจะมีปริมาณน้ำหวานเพิ่มขึ้นตามความต้องการโดยการเลียโดยสมัครใจ (ประมาณ 17 มล. ต่อเลีย 0.02) โปรดทราบว่าการเข้าถึง 10 ของน้ำหวานเป็นการเข้าถึงสั้น ๆ เมื่อได้รับสิทธิ์ในการเข้าถึงน้ำหวานหนูสามารถดื่มได้เกือบตลอดเวลาในช่วง 20 – 20 นาทีก่อนที่จะถึงความเต็มอิ่ม (Magalie Lenoir และ Serge Ahmed ซึ่งเป็นข้อสังเกตที่ไม่ได้เผยแพร่) ในการประชุมโคเคนคันโยกที่เกี่ยวข้องกับโคเคนถูกขยายเพื่อทำเครื่องหมายการโจมตีของเซสชั่นและเพื่อส่งสัญญาณความพร้อมของโคเคน คันโยกที่เกี่ยวข้องกับขัณฑสกรยังคงหดกลับ คันหนึ่งที่กดบนคันโยกขยายได้รับรางวัลหนึ่งโคคาเลน 30 mg ทางหลอดเลือดดำในปริมาณของ 0.25 ml ที่ส่งผ่าน 0.15 s และเริ่มต้นเวลา 4-s ร่วมด้วยสัญญาณไฟส่องสว่างของคิวคิวเหนือแสง . ในช่วงระยะหมดเวลาการตอบสนองไม่มีผลตามกำหนดการ ปริมาณโคเคนมีการใช้กันอย่างแพร่หลายในการวิจัยก่อนหน้านี้เกี่ยวกับการบริหารตนเองของโคเคนรวมถึงการวิจัยของเราเอง การประชุมสิ้นสุดลงหลังจากหนูได้รับรางวัลสูงสุดของ 20 saccharin หรือโคเคนหรือ 30 ชั่วโมงผ่านไปแล้ว

ตารางอัตราก้าวหน้า

หลังจากการฝึกอบรมในตาราง FR หนูจะถูกทดสอบภายใต้ตารางโปรเกรสซีฟอัตราส่วน (PR) เชิงเส้นของ saccharin หรือโคเคนการบริหารตนเองด้วยตนเองในการประชุมรายวันสลับกันหกวันต่อสัปดาห์ เงื่อนไขการทดลองทั้งหมดเหมือนกันกับที่ใช้ในกำหนดการ FR ยกเว้นว่าข้อกำหนดการตอบสนองหรือต้นทุนเพิ่มขึ้นภายในเซสชันโดยการเพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่องของ 3 ตามการให้รางวัลหวานหรือโคเคนแต่ละรางวัล (เช่น 1, 4, 7, 10 ... ) เซสชัน PR สิ้นสุดลงหลังจาก 30 นาทีผ่านไปโดยไม่มีรางวัลหรือ 4 ชั่วโมงผ่านไปแล้ว หลังจากการรักษาเสถียรภาพของการทำงานเซสชัน PR หยุดภายใน 3 h สำหรับหนูส่วนใหญ่ (เช่นมากกว่า 90%) จุดพักถูกกำหนดให้เป็นข้อกำหนดการตอบสนองที่เสร็จสมบูรณ์ครั้งล่าสุดและสอดคล้องกับจำนวนรางวัลทั้งหมดที่ได้รับระหว่างการประชาสัมพันธ์

ขั้นตอนการเลือกแบบไม่ต่อเนื่อง

หนูได้รับอนุญาตให้เลือกระหว่างช่วงเวลาติดต่อกันหลายวันระหว่างคันโยกที่เกี่ยวข้องกับโคเคน (คัน C) และคันโยกที่เกี่ยวข้องกับน้ำหวานด้วยขัณฑสกร (ก้าน S) ในขั้นตอนการคัดเลือกแบบไม่ต่อเนื่อง แต่ละเซสชันตัวเลือกรายวันประกอบด้วยการทดลองแบบไม่ต่อเนื่อง 12 ระยะห่างโดย 10 ขั้นต่ำและแบ่งออกเป็นสองขั้นตอนต่อเนื่องการสุ่มตัวอย่าง (การทดลอง 4) และตัวเลือก (การทดลอง 8) ในระหว่างการสุ่มตัวอย่างการทดลองแต่ละครั้งเริ่มต้นด้วยการนำเสนอคันเดียวหนึ่งตัวในคำสั่งทางเลือกนี้: C - S - C - S. Lever C ถูกนำเสนอเป็นครั้งแรกเพื่อป้องกันไม่ให้เกิดความเกลียดชังที่เกิดจากยา หากหนูตอบสนองภายใน 5 นาทีบนคันโยกที่มีอยู่พวกเขาจะได้รับรางวัลจากรางวัลที่เกี่ยวข้อง (เช่น 0.25 mg โคเคนที่ให้ทางหลอดเลือดดำหรือ 20-s เข้าถึงน้ำหวานด้วย 0.2% saccharin ตามที่อธิบายไว้ข้างต้น) การจัดส่งรางวัลถูกส่งสัญญาณโดยการดึงคันโยกและไฟ 40-s ของแสงคิวเหนือคันโยกนี้ หากหนูไม่ตอบสนองภายใน 5 ขั้นต่ำคันโยกจะดึงกลับและไม่มีการส่งคิวหรือแสง ดังนั้นในระหว่างการสุ่มตัวอย่างหนูได้รับอนุญาตให้ประเมินแต่ละรางวัลแยกกันก่อนตัดสินใจเลือก ในระหว่างการเลือกแต่ละการทดลองเริ่มต้นด้วยการนำเสนอพร้อมกันของคันโยกทั้ง S และ C หนูต้องเลือกคันโยกหนึ่งในสองคัน ในระหว่างการเลือกการส่งมอบรางวัลจะส่งสัญญาณโดยการดึงทั้งคันโยกและไฟ 40-s ของไฟคิวข้างบนคันโยกที่เลือก หากหนูไม่ตอบสนองต่อคันใดคันหนึ่งภายใน 5 นาทีคันโยกทั้งสองคันจะถูกดึงกลับและไม่มีการส่งคิวหรือแสง ข้อกำหนดการตอบสนองของรางวัลแต่ละชุดถูกกำหนดเป็น 2 คำตอบต่อเนื่องเพื่อหลีกเลี่ยงการเลือกโดยไม่ตั้งใจในที่สุด การตอบสนองบนคันโยกสำรองก่อนที่ความพึงพอใจของข้อกำหนดการตอบสนองจะรีเซ็ต อย่างไรก็ตามการรีเซ็ตการตอบสนองเกิดขึ้นน้อยมาก

การประเมินเชิงปริมาณของมูลค่าโคเคน: การกำหนดระหว่างเซสชัน

หลังจากรักษาเสถียรภาพของความพึงพอใจ (เช่นไม่มีแนวโน้มเพิ่มขึ้นหรือลดลงในช่วงเวลา 3 ติดต่อกัน) จำนวนการตอบสนองหรือค่าใช้จ่ายที่จำเป็นสำหรับการได้รับน้ำหวานที่มีขัณฑสกร - รางวัลที่ต้องการ - ค่อยๆเพิ่มขึ้นระหว่างเซสชันจาก 1 ถึง 16 ครั้งสำหรับโคเคน คงที่ (เช่น 2 การตอบสนองต่อรางวัล) เป้าหมายคือการสร้างการเปลี่ยนแปลงในการตั้งค่าในการวัดจุดของความเฉยเมย (หรือความเท่าเทียมกันของอัตนัย) ระหว่างรางวัล 2 ค่าใช้จ่ายแต่ละระดับได้รับการทดสอบอย่างน้อย 5 เซสชันที่ต่อเนื่องกันและจนกว่าจะมีเสถียรภาพของประสิทธิภาพของตัวเลือก จุดของความเฉยเมยระหว่างรางวัล 2 ถูกประเมินโดยการปรับเส้นโค้งเอฟเฟกต์ต้นทุน (เฉลี่ยกลุ่ม) ด้วยฟังก์ชั่น sigmoid ปกติ (เช่นพารามิเตอร์สามพารามิเตอร์) (การถดถอยแบบไม่เป็นเชิงเส้นกำลังสองน้อยที่สุด Sigmaplot 2002 รุ่น 8.02) สำหรับการปรับเส้นโค้งข้อมูลถูกแสดงเป็นเปอร์เซ็นต์ของตัวเลือกโคเคนโดยมีชุดสูงสุดที่ 100% กราฟจุดที่ไม่สนใจนั้นสอดคล้องกับต้นทุนสัมพัทธ์ของทางเลือกที่เส้นโค้งที่ติดตั้งข้ามเส้นความเฉยเมยของ 50%

การประเมินเชิงปริมาณของมูลค่าสัมพัทธ์ของโคเคน: การพิจารณาภายในเซสชัน

หลังจากการตั้งค่าคงที่ค่าใช้จ่ายสัมพัทธ์ของน้ำหวาน - รางวัลที่ต้องการ - เพิ่มขึ้นอย่างค่อยเป็นค่อยไปในเซสชั่นภายในทุกการทดลองทางเลือก 4 ในการวิเคราะห์ต้นทุนและผลกระทบภายในเซสชั่นแรกซึ่งดำเนินการในหนูตัวเดียวกันหลังจากการวิเคราะห์ระหว่างเซสชั่นมีการทดลองเลือกแบบไม่ต่อเนื่อง 16 ทั้งหมดซึ่งสอดคล้องกับระดับต้นทุนน้ำหวาน 4: 1, 4, 8 และ 16 คูณค่าโคเคนในคำสั่งนี้ ในการวิเคราะห์ผลกระทบต้นทุนภายในเซสชันทั้งหมดที่เกิดขึ้นในแต่ละเซสชันแต่ละวันประกอบด้วยการทดลองสุ่มตัวอย่าง 4 เช่นเดียวกับในขั้นตอนมาตรฐานตามด้วยการทดลองเลือกแบบไม่ต่อเนื่อง 20 ที่สอดคล้องกับระดับ 5 ของต้นทุนสัมพัทธ์: 1, 2, 4, 8, 16, 5 คูณค่าโคเคนในคำสั่งนี้ มิฉะนั้นเงื่อนไขการทดลองจะเหมือนกับเงื่อนไขในขั้นตอนการเลือกมาตรฐาน สำหรับตัวแปรที่ทดสอบแต่ละตัว (เช่นความเข้มข้นของขัณฑสกร) หนูจะได้รับการทดสอบอย่างน้อย XNUMX เซสชันติดต่อกันและจนกว่าจะคงตัวของเส้นโค้งเอฟเฟกต์ต้นทุนภายในเซสชัน จุดที่ไม่แยแสระหว่างโคเคนและน้ำหวานประเมินโดยการปรับโค้งตามที่อธิบายไว้ข้างต้น

การวิเคราะห์ย้อนหลังของความถี่ของบุคคลที่ชอบโคเคน

ในช่วงหลายปีที่ผ่านมา 5 จำนวนหนู 184 ที่เป็นของกลุ่มอิสระ 13 ได้รับการทดสอบในขั้นตอนการเลือกที่อธิบายไว้ข้างต้นในช่วงเวลาอย่างน้อยวันละติดต่อกัน 5 ต่อเนื่องจนกระทั่งพฤติกรรมมีเสถียรภาพ (เช่น 3% ช่วง: 50 ถึง 58%; มัธยฐาน: 100] และไม่ลดหรือเพิ่มแนวโน้มของคะแนนความพึงพอใจ; ดูเพิ่มเติม, การวิเคราะห์ข้อมูล) ข้อมูลจากหนูเหล่านี้ถูกเผยแพร่ที่อื่น [21]แม้ว่าจะไม่ได้อยู่ในรูปแบบนี้ (เช่นความถี่) และไม่เป็นหน้าที่ของการใช้โคเคนในอดีต หนูเหล่านี้มีประวัติความเป็นมาที่หลากหลายของการควบคุมตนเองของโคเคนก่อนที่จะทำการทดสอบทางเลือก เป็นผลให้ปริมาณโคเคนที่บริหารด้วยตนเองอยู่ในช่วงตั้งแต่ 0 ถึง 486 mg (หรือประมาณ 1388 mg / kg) และกำหนดระดับความรุนแรง 5: 0 (n = 43), 1–75 (n = 66), 76–150 (n = 52), 151–225 (n = 10),> 226 มก. (n  = 13) จากนั้นเราจึงประมาณความถี่ของหนูที่ชอบโคเคนโดยการนับตามระดับความรุนแรงของจำนวนบุคคลที่มีคะแนนความชอบต่ำกว่า 0 (เช่นตัวเลือกโคเคน> 50% ของการทดลองใน 3 เซสชันที่เสถียรดูการวิเคราะห์ข้อมูล)

ยาเสพติด

โคเคนไฮโดรคลอไรด์ (Coopération Pharmaceutique Française, ฝรั่งเศส) ถูกละลายในถุงฆ่าเชื้อ 500-ml ของ 0.9% NaCl และเก็บไว้ที่อุณหภูมิห้อง (21 ± 2 ° C) ปริมาณยาที่แสดงเป็นน้ำหนักของเกลือ โซเดียมซัคคาริน (ซิกม่า - อัลริช, ฝรั่งเศส) หรือซูโครส (ซิกม่า - อัลริช, ฝรั่งเศส) ถูกละลายในน้ำประปาที่อุณหภูมิห้อง (21 ± 2 ° C) โซลูชั่นหวานถูกต่ออายุในแต่ละวัน

การวิเคราะห์ข้อมูล

ระดับความไม่แยแสระหว่างน้ำหวานกับขัณฑสกร (หรือซูโครส) และโคเคนได้รับการปรับให้เป็นมาตรฐานอย่างสะดวกที่ 0 ในขั้นตอนการเลือกแบบไม่ต่อเนื่อง คะแนนที่สูงกว่า 0 แสดงถึงการตั้งค่าสำหรับทางเลือกที่ไม่ใช้ยา (กล่าวคือการเลือกรางวัลนี้> 50% ของการทดลองทางเลือกที่เสร็จสมบูรณ์) ในขณะที่คะแนนต่ำกว่า 0 แสดงถึงความพึงพอใจสำหรับโคเคน (กล่าวคือการเลือกรางวัลนี้> 50% ของการทดลองทางเลือกที่สมบูรณ์) ในตารางการประชาสัมพันธ์คะแนนจะสอดคล้องกับความแตกต่างของจุดพักระหว่างทางเลือกที่ไม่ใช้ยาและโคเคน บุคคลที่มีคะแนน PR ระหว่าง −3 ถึง +3 (กล่าวคือสอดคล้องกับความแตกต่างของขนาดขั้นตอนเดียวในตาราง PR3) ได้รับการพิจารณาให้ทำงานเท่ากันสำหรับรางวัลทั้งสองประเภท การวิเคราะห์ทางสถิติดำเนินการโดยใช้ Statistica เวอร์ชัน 7.1 (Statsoft, Inc France)

ไปที่:

กิตติกรรมประกาศ

เราขอบคุณ Anne Fayoux และ Stephane Lelgouach สำหรับการดูแลสัตว์ Pierre Gonzalez สำหรับความช่วยเหลือด้านเทคนิค Marie-HélèneBruyèresสำหรับความช่วยเหลือด้านการจัดการ Christian Darrack สำหรับความช่วยเหลือด้านการสกัดข้อมูลและ Alain Labarriere เราขอขอบคุณดร. Sallouha Aidoudi, Karyn Guillem และ Kevin Freeman สำหรับความคิดเห็นของพวกเขาเกี่ยวกับร่างก่อนหน้าและ Prs Bernard Bioulac และ Michel Le Moal สำหรับการสนับสนุนทั่วไป ในที่สุดเราขอขอบคุณผู้ตรวจสอบที่ไม่ระบุชื่อสองคนสำหรับความคิดเห็นที่สร้างสรรค์และสร้างสรรค์

ไปที่:

เชิงอรรถ

การแข่งขันความสนใจ: ผู้เขียนได้ประกาศว่าไม่มีความสนใจในการแข่งขันอยู่

เงินทุน: งานนี้ได้รับการสนับสนุนทุนจาก Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Victor-Segalen Bordeaux 2, Conseil Régional d'Aquitaine, National Research Agency (ANR), Fondation pour la Recherche Médicale (FRM) และ Mission Interministérielle de Lutte contre la Drogue et la Toxicomanie (MILDT) ผู้ให้ทุนไม่มีบทบาทในการออกแบบการศึกษาการรวบรวมและการวิเคราะห์ข้อมูลการตัดสินใจเผยแพร่หรือจัดทำต้นฉบับ

ไปที่:

อ้างอิง

1 Dackis CA, Gold MS แนวคิดใหม่ในการติดยาเสพติดโคเคน: สมมติฐานการสูญเสียโดปามีน Neurosci Biobehav รายได้ 1985; 9: 469 – 477 [PubMed]

2 กาวิน FH ติดยาเสพติดโคเคน: จิตวิทยาและสรีรวิทยา วิทยาศาสตร์. 1991; 251: 1580 1586- [PubMed]

3 Redish AD การเสพติดเป็นกระบวนการคำนวณผิดพลาด วิทยาศาสตร์. 2004; 306: 1944 1947- [PubMed]

4 Van Dyck C, Byck R. Cocaine วิทยาศาสตร์อเมริกัน 1982; 246: 128 141- [PubMed]

5 Volkow ND, Wise RA. การติดยาเสพติดจะช่วยให้เราเข้าใจโรคอ้วนได้อย่างไร Nat Neurosci 2005; 8: 555 560- [PubMed]

6 Di Chiara G. การติดยาเสพติดเนื่องจากความผิดปกติของการเรียนรู้แบบเชื่อมโยงกับโดปามีน Eur J Pharmacol 1999; 375: 13 30- [PubMed]

7 Davidson ES, Finch JF, Schenk S. ความแปรปรวนของการตอบสนองต่อโคเคนแบบอัตนัย: ประสบการณ์เริ่มต้นของนักศึกษา ติดยาเสพติด Behav 1993; 18: 445 453- [PubMed]

8 Haertzen CA, Kocher TR, Miyasato K. การเสริมกำลังจากประสบการณ์การใช้ยาครั้งแรกสามารถทำนายนิสัยการเสพยาและ / หรือการติดยาเสพติดในภายหลัง: ผลลัพธ์ที่ได้จากกาแฟบุหรี่แอลกอฮอล์แอลกอฮอล์ barbiturates ยากล่อมประสาทเล็กและใหญ่ยากระตุ้นกัญชายาหลอน โคเคน. ยาเสพติดแอลกอฮอล์ขึ้นอยู่กับ 1983; 11: 147 165- [PubMed]

9 Lambert NM, McLeod M, Schenk S. การตอบสนองแบบอัตนัยต่อประสบการณ์เบื้องต้นเกี่ยวกับโคเคน: การสำรวจทฤษฎีกระตุ้นความรู้สึกไวต่อยาเสพติด ติดยาเสพติด 2006; 101: 713 725- [PubMed]

10 Sofuoglu M, Brown S, Dudish-Poulsen S, Hatsukami DK ความแตกต่างของแต่ละบุคคลในการตอบสนองแบบอัตนัยต่อโคเคนรมควันในมนุษย์ การเสพสุราของ Am Am ​​Drug 2000; 26: 591 602- [PubMed]

11 Goldstein RZ, Woicik PA, Moeller SJ, Telang F, Jayne M, และคณะ ความตื่นเต้นและความต้องการของรางวัลยาเสพติดและไม่ใช่ยาเสพติดในผู้ใช้โคเคนที่ใช้งานอยู่: แบบสอบถาม STRAP-R เจ Psychopharmacol 2010; 24: 257 266- [บทความฟรี PMC] [PubMed]

12 Volkow ND, วัง GJ, ฟาวเลอร์ JS, โลแกนเจ, Gatley SJ, และคณะ การทำนายการเสริมแรงการตอบสนองต่อ psychostimulants ในมนุษย์โดยระดับโดปามีนสมอง D2 ฉันคือจิตเวชศาสตร์ 1999; 156: 1440 1443- [PubMed]

13 Volkow ND, วัง GJ, ฟาวเลอร์ JS, ธานอสพีพี, โลแกนเจ, และคณะ ผู้รับสมอง DA D2 ทำนายผลเสริมแรงของสารกระตุ้นในมนุษย์: การศึกษาการจำลองแบบ ไซแนปส์ 2002; 46: 79 82- [PubMed]

14 Pickens R, Thompson T. พฤติกรรมการเสริมโคเคนในหนู: ผลของขนาดการเสริมแรงและขนาดอัตราส่วนคงที่ J Pharmacol Exp Ther. 1968; 161: 122 129- [PubMed]

15 อาเหม็ด SH ความไม่สมดุลระหว่างความพร้อมของรางวัลยาและไม่ใช่ยา: ปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญสำหรับการติดยาเสพติด Eur J Pharmacol 2005; 526: 9 20- [PubMed]

16 อาเหม็ด SH Neurosci Biobehav Rev ในการกด; 2010 วิกฤตการตรวจสอบความถูกต้องของแบบจำลองสัตว์ของการติดยาเสพติด: นอกเหนือจากการใช้ยาที่ไม่มีระเบียบไปสู่การติดยา [PubMed]

17 สัปดาห์ที่ JR การติดมอร์ฟีนทดลอง: วิธีการฉีดยาเข้าเส้นเลือดดำอัตโนมัติในหนูที่ไม่ได้รับการควบคุม วิทยาศาสตร์. 1962; 138: 143 144- [PubMed]

18 Christensen CJ, Kohut SJ, ผู้ดูแล S, Silberberg A, Riley AL ความต้องการอาหารและโคเคนในหนูฟิสเชอร์และลูอิส Behav Neurosci 2009; 123: 165 171- [PubMed]

19 Christensen CJ, Silberberg A, Hursh SR, Huntsberry ME, Riley AL คุณค่าที่สำคัญของโคเคนและอาหารในหนู: การทดสอบแบบจำลองเลขชี้กำลังของอุปสงค์ Psychopharmacology (Berl) 2008; 198: 221 – 229 [PubMed]

20 Christensen CJ, Silberberg A, Hursh SR, Roma PG, Riley AL ความต้องการโคเคนและอาหารเมื่อเวลาผ่านไป Pharmacol Biochem Behav 2008; 91: 209 216- [บทความฟรี PMC] [PubMed]

21 Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH ความหวานที่เข้มข้นเกินกว่ารางวัลโคเคน กรุณาหนึ่ง 2007; 2: e698 [บทความฟรี PMC] [PubMed]

22 Carroll ME, Lac ST Autoshaping iv cocaine การจัดการตัวเองในหนู: ผลกระทบของการเสริมทางเลือกที่ไม่มีทางเลือกในการซื้อกิจการ Psychopharmacology (Berl) 1993; 110: 5 – 12 [PubMed]

23 Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL reinforcer แบบไม่ใช้งานพร้อมกันช่วยป้องกันการได้มาหรือลดการบำรุงรักษาพฤติกรรมเสริมโคเคน Psychopharmacology (Berl) 1989; 97: 23 – 29 [PubMed]

24 Haney M. การควบคุมตนเองของโคเคนกัญชาและเฮโรอีนในห้องปฏิบัติการของมนุษย์: ประโยชน์และข้อผิดพลาด ติดยาเสพติด Biol 2009; 14: 9 21- [บทความฟรี PMC] [PubMed]

25 Nader MA, Woolverton WL ผลของการเพิ่มขนาดตัวเสริมทางเลือกต่อการเลือกใช้ยาในขั้นตอนการเลือกแบบไม่ต่อเนื่อง Psychopharmacology (Berl) 1991; 105: 169 – 174 [PubMed]

26 Higgins ST, Bickel WK, Hughes JR อิทธิพลของสารเสริมทางเลือกต่อการจัดการตนเองของโคเคน นิยายวิทยาศาสตร์ 1994; 55: 179 187- [PubMed]

27 Spealman RD พฤติกรรมที่ได้รับการดูแลโดยการยกเลิกตารางโคเคนที่จัดการเอง วิทยาศาสตร์. 1979; 204: 1231 1233- [PubMed]

28 Vanderschuren LJ, Kalivas PW. การเปลี่ยนแปลงในการส่งโดปามินเนอร์จิคและกลูตามาเทอจิคในการเหนี่ยวนำและการแสดงออกของการกระตุ้นให้เกิดพฤติกรรม: การทบทวนที่สำคัญของการศึกษาพรีคลินิก Psychopharmacology (Berl) 2000; 151: 99 – 120 [PubMed]

29 Ahmed SH, Koob GF การเปลี่ยนจากระดับปานกลางไปสู่การรับประทานยามากเกินไป: เปลี่ยนจุด hedonic set วิทยาศาสตร์. 1998; 282: 298 300- [PubMed]

30 Paterson NE, Markou A. แรงจูงใจที่เพิ่มขึ้นสำหรับโคเคนที่บริหารด้วยตนเองหลังจากปริมาณโคเคนที่เพิ่มขึ้น Neuroreport 2003; 14: 2229 2232- [PubMed]

31 Vanderschuren LJ, Everitt BJ การแสวงหายาเสพติดกลายเป็นเรื่องต้องทำหลังจากโคเคนเป็นเวลานาน วิทยาศาสตร์. 2004; 305: 1017 1019- [PubMed]

32 Epstein DH, Preston KL, Stewart J, Shaham Y. ไปสู่รูปแบบการกำเริบของยา: การประเมินความถูกต้องของกระบวนการคืนสภาพ Psychopharmacology (Berl) 2006; 189: 1 – 16 [บทความฟรี PMC] [PubMed]

33 Kalivas PW. สมมุติฐานสภาวะสมดุลของกลูตาเมตของการเสพติด Nat Rev Neurosci 2009; 10: 561 572- [PubMed]

34 Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. ชีววิทยาของการกำเริบเฮโรอีนและโคเคนที่กำลังมองหา: ความคิดเห็น Pharmacol Rev. 2002; 54: 1 – 42 [PubMed]

35 Kippin TE, Fuchs RA ดู RE การมีส่วนร่วมของการสัมผัสโคเคนที่อาจเกิดขึ้นและไม่ติดขัดเป็นเวลานานเพื่อเพิ่มสถานะการค้นหาโคเคนในหนู Psychopharmacology (Berl) 2006; 187: 60 – 67 [PubMed]

36 Knackstedt LA, Kalivas PW การเข้าถึงการจัดการโคเคนด้วยตนเองอย่างต่อเนื่องจะช่วยให้สถานะยาเสพติดกลับเป็นปกติ แต่ไม่ทำให้เกิดอาการแพ้ J Pharmacol Exp Ther. 2007; 322: 1103 1109- [PubMed]

37 Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ ผลของการเข้าถึงปริมาณโคเคนที่สูงเมื่อเทียบกับปริมาณน้อยต่อการดูแลตนเองการคืนสถานะเดิมของโคเคนและระดับ mRNA ของสมองในหนูขาว Psychopharmacology (Berl) 2004; 175: 26 – 36 [PubMed]

38 Ahmed SH, Cador M. การแยกจากกันของการแพ้ทางจิตจากการบริโภคโคเคนที่ต้องกระทำ Neuropsychopharmacology 2006; 31: 563 571- [PubMed]

39 อาเหม็ด SH การเพิ่มขึ้นของการใช้ยา ใน: Olmstead MC, editor Neuromethods: แบบจำลองสัตว์ของการติดยาเสพติด Humana press, Inc. Vol in press; 2009

40 Hollard V, Davison MC การตั้งค่าสำหรับผู้สนับสนุนที่แตกต่างกันในเชิงคุณภาพ J Exp ทวารหนัก Behav 1971; 16: 375 380- [บทความฟรี PMC] [PubMed]

41 HL การไต่ระดับด้วยการจับคู่ความน่าเชื่อถือในนกพิราบ J Exp ทวารหนัก Behav 1976; 26: 335 347- [บทความฟรี PMC] [PubMed]

42 Hodos W. Progressive ratio เป็นการวัดความแข็งแกร่งของรางวัล วิทยาศาสตร์. 1961; 134: 943 944- [PubMed]

43 ริชาร์ดสัน NR, Roberts DC ตารางอัตราก้าวหน้าในการศึกษาการควบคุมตนเองของยาในหนู: วิธีการประเมินประสิทธิภาพการเสริมแรง วิธีการ J Neurosci 1996; 66: 1 11- [PubMed]

44 Stafford D, LeSage MG, Glowa JR ตารางอัตราก้าวหน้าของการส่งมอบยาในการวิเคราะห์การบริหารจัดการยาด้วยตนเอง: การทบทวน Psychopharmacology (Berl) 1998; 139: 169 – 184 [PubMed]

45. รัสบ์โคเฮนใช่ การประเมินค่าการเปล่งเสียงของลิง Rhesus ระหว่างงานที่เลือกได้ฟรี โปรดหนึ่ง 2009; 4: e7834 [บทความฟรี PMC] [PubMed]

46 มาซูร์ JE ทางเลือก. ใน: Iverson IH, Lattal KA, บรรณาธิการ เทคนิคในพฤติกรรมศาสตร์และวิทยาศาสตร์ประสาท: การวิเคราะห์การทดลองของพฤติกรรมส่วนที่ 1 อัมสเตอร์ดัม: Elsevier Science Publishers BV; 1991 pp. 219 – 250

47 กริมม์เจดับบลิว, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. การแก้ไขปัญหาระบบประสาท บ่มเพาะความอยากโคเคนหลังจากถอนตัว ธรรมชาติ. 2001; 412: 141 142- [บทความฟรี PMC] [PubMed]

48 สีน้ำตาล G, สตีเฟนส์ DN ผลของโคเคนต่อการตอบสนองต่อเอทานอลหรือซูโครสภายใต้ตารางอัตราส่วนความก้าวหน้า Behav Pharmacol 2002; 13: 157 162- [PubMed]

49 Martelle JL, Czoty PW, Nader MA ผลของระยะเวลาหมดเวลาต่อความแข็งแรงของโคเคนที่ประเมินภายใต้ตารางอัตราส่วนความก้าวหน้าในลิงจำพวก Behav Pharmacol 2008; 19: 743 746- [บทความฟรี PMC] [PubMed]

50 Poncelet M, Chermat R, Soubrie P, Simon P. ตารางอัตราความก้าวหน้าเป็นแบบจำลองสำหรับการศึกษากิจกรรมกระตุ้นจิตของยาเสพติดในหนู Psychopharmacology (Berl) 1983; 80: 184 – 189 [PubMed]

51 Sclafani A. การควบคุมเชิงบวกหลังพฤติกรรมการกลืนกิน ความกระหาย. 2001; 36: 79 83- [PubMed]

52 Carroll ME, Lac ST การได้รับยาบ้า iv และโคเคนด้วยตนเองในหนูเป็นหน้าที่ของยา Psychopharmacology (Berl) 1997; 129: 206 – 214 [PubMed]

53 Elsmore TF, Fletcher GV, Conrad DG, Sodetz FJ การลดการบริโภคเฮโรอีนในลิงบาบูนโดยข้อ จำกัด ทางเศรษฐกิจ Pharmacol Biochem Behav 1980; 13: 729 731- [PubMed]

54 Aigner TG, Balster RL พฤติกรรมทางเลือกในลิงจำพวก: โคเคนกับอาหาร วิทยาศาสตร์. 1978; 201: 534 535- [PubMed]

55 Fitch TE, Roberts DC ผลกระทบของขนาดยาและข้อ จำกัด การเข้าถึงต่อระยะเวลาของการจัดการโคเคนด้วยตนเองในหนู ยาเสพติดแอลกอฮอล์ขึ้นอยู่กับ 1993; 33: 119 128- [PubMed]

56 อาเหม็ด SH, เคนนี PJ, Koob GF, Markou A. หลักฐานทางประสาทวิทยาสำหรับอัลลอฮอลิกแบบเฮโดนิกที่เกี่ยวข้องกับการเพิ่มการใช้โคเคน Nat Neurosci 2002; 5: 625 626- [PubMed]

57 SS Negus การประเมินทางเลือกอย่างรวดเร็วระหว่างโคเคนและอาหารในลิงจำพวก: ผลกระทบของการจัดการสิ่งแวดล้อมและการรักษาด้วย d-amphetamine และ flupenthixol Neuropsychopharmacology 2003; 28: 919 931- [PubMed]

58 SS Negus ผลของการลงโทษต่อการเลือกระหว่างโคเคนและอาหารในลิงจำพวก Psychopharmacology (Berl) 2005; 181: 244 – 252 [PubMed]

59 Anthony JC, Warner LA, เคสเลอร์ RC ระบาดวิทยาเชิงเปรียบเทียบของการพึ่งพายาสูบแอลกอฮอล์สารควบคุมและยาสูดดม: ผลการสำรวจพื้นฐานจากการสำรวจ Comorbidity แห่งชาติ Psychopharmacology เชิงทดลองและคลินิก 1994; 2: 224 268-

60 Degenhardt L, Bohnert KM, Anthony JC การประเมินโคเคนและการพึ่งพายาอื่น ๆ ในประชากรทั่วไป:“ รั้วรอบขอบชิด” กับ“ ไม่ได้รับการผ่าตัด” ยาเสพติดแอลกอฮอล์ขึ้นอยู่กับ 2008; 93: 227 232- [บทความฟรี PMC] [PubMed]

61 Reboussin BA, Anthony JC มีหลักฐานทางระบาดวิทยาที่สนับสนุนความคิดที่ว่าซินโดรมการพึ่งพาโคเคนเกิดขึ้นไม่นานหลังจากเริ่มมีการใช้โคเคน? Neuropsychopharmacology 2006; 31: 2055 2064- [บทความฟรี PMC] [PubMed]

62. โรบินส์แอลเอ็น. การบรรยายอนุสรณ์ Thomas James Okey ครั้งที่หก ทหารผ่านศึกเวียดนามฟื้นตัวอย่างรวดเร็วจากการติดเฮโรอีน: ความบังเอิญหรือความคาดหวังตามปกติ? การเสพติด 1993; 88: 1041–1054 [PubMed]

63 Robins LN, Davis DH, Goodwin DW การใช้ยาโดยกองทัพสหรัฐฯเกณฑ์คนในเวียดนาม: การติดตามกลับบ้าน Am J Epidemiol 1974; 99: 235 249- [PubMed]

64. Voon V, Fernagut PO, Wickens J, Baunez C, Rodriguez M และอื่น ๆ การกระตุ้นด้วยยาโดปามีนแบบเรื้อรังในโรคพาร์คินสัน: จากดายสกินไปจนถึงความผิดปกติของการควบคุมแรงกระตุ้น มีดหมอประสาท. 2009; 8: 1140–1149 [PubMed]

65. อีแวนส์ AH ลีส์ AJ. Dopamine dysregulation syndrome ในโรคพาร์คินสัน Curr Opin Neurol 2004; 17: 393–398 [PubMed]

66 Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV หลักฐานพฤติกรรมการเสพติดในหนู วิทยาศาสตร์. 2004; 305: 1014 1017- [PubMed]

67 Belin D, มี.ค. AC, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ ความหุนหันพลันแล่นสูงคาดการณ์ว่าสวิตช์จะถ่ายโคเคน วิทยาศาสตร์. 2008; 320: 1352 1355- [บทความฟรี PMC] [PubMed]

68 SL Walsh, Donny EC, Nuzzo PA, Umbricht A, Bigelow GE การละเมิดโคเคนกับการพึ่งพาโคเคน: การตอบสนองด้วยตนเองของโคเคนและการตอบสนองทางเภสัชจลนศาสตร์ในห้องปฏิบัติการของมนุษย์ ยาเสพติดแอลกอฮอล์ขึ้นอยู่กับ 2010; 106: 28 37- [บทความฟรี PMC] [PubMed]

69 Koob GF, Kenneth Lloyd G, Mason BJ การพัฒนาเภสัชบำบัดสำหรับการติดยาเสพติด: แนวทางหินศิลาโรเซตตา. แน็ตยาเสพติด Rev Rev 2009; 8: 500 515- [บทความฟรี PMC] [PubMed]

70 Tversky A, Kahneman D. กรอบของการตัดสินใจและจิตวิทยาของการเลือก วิทยาศาสตร์. 1981; 211: 453 458- [PubMed]

71 Woolverton WL, Ranaldi R, Wang Z, Ordway GA, Paul IA, et al. เสริมกำลังของลิแกนด์ขนย้ายโดปามีนนวนิยาย: กลไกของเภสัชพลศาสตร์และเภสัชจลนศาสตร์ J Pharmacol Exp Ther. 2002; 303: 211 217- [PubMed]

72 แอนโทนี่เจซี ระบาดวิทยาของการติดยา ใน: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, บรรณาธิการ Neuropsychopharmacology: ความก้าวหน้ารุ่นที่ห้า ฟิลาเดลเฟีย: Lippincott Williams และ Wilkins; 2002 pp. 1557 – 1573

73 Hughes JR, Helzer JE, Lindberg SA ความชุกของการพึ่งพานิโคตินจาก DSM / ICD ยาเสพติดแอลกอฮอล์ขึ้นอยู่กับ 2006; 85: 91 102- [PubMed]

74 ณัฐดีคิง LA, Saulsbury W, Blakemore C. การพัฒนาระดับเหตุผลเพื่อประเมินอันตรายของยาเสพติดในทางที่ผิดที่อาจเกิดขึ้น มีดหมอ 2007; 369: 1047 1053- [PubMed]

75 Avena NM, Rada P, Hoebel BG หลักฐานสำหรับการติดน้ำตาล: ผลกระทบด้านพฤติกรรมและระบบประสาทของการบริโภคน้ำตาลที่มากเกินไป Neurosci Biobehav รายได้ 2008; 32: 20 – 39 [บทความฟรี PMC] [PubMed]

76 Gearhardt AN, Corbin WR, Brownell KD การตรวจสอบเบื้องต้นของมาตราส่วนการติดอาหารของเยล ความกระหาย. 2009; 52: 430 436- [PubMed]

77 Rogers PJ, Smit HJ ความอยากอาหารและ“ การเสพติด” อาหาร: การทบทวนที่สำคัญของหลักฐานจากมุมมองด้านชีวจิตสังคม Pharmacol Biochem Behav 2000; 66: 3 14- [PubMed]

78 Pelchat ML การติดอาหารในคน J Nutr 2009; 139: 620 622- [PubMed]

79 Mattson BJ, Williams S, Rosenblatt JS, Morrell JI การเปรียบเทียบสิ่งเร้าที่เสริมแรงสองประการคือลูกและโคเคนตลอดระยะเวลาหลังคลอด Behav Neurosci 2001; 115: 683 694- [PubMed]

80 Mattson BJ, Williams SE, Rosenblatt JS, Morrell JI การตั้งค่าสำหรับห้องโคเคนหรือลูกสุนัขที่เกี่ยวข้องกับความแตกต่างอย่างอื่นพฤติกรรมหลังคลอดมารดาที่เหมือนกันหนู Psychopharmacology (Berl) 2003; 167: 1 – 8 [บทความฟรี PMC] [PubMed]

81 Seip KM, Pereira M, Wansaw MP, Reiss JI, Dziopa EI และคณะ แรงกระตุ้นจากโคเคนตลอดช่วงหลังคลอดของหนูตัวเมีย Psychopharmacology (Berl) 2008; 199: 119 – 130 [บทความฟรี PMC] [PubMed]