DeltaFosB ในนิวเคลียส Accumbens เป็นสิ่งสำคัญสำหรับการเสริมผลของรางวัลทางเพศ (2010)

ความคิดเห็น: Delta FosB เป็นเครื่องหมายสำหรับการเสพติดทั้งหมดทั้งทางพฤติกรรมและทางเคมี เมื่อโมเลกุลนี้เพิ่มขึ้นในวงจรรางวัลก็ทำพฤติกรรมเสพติด เป็นหนึ่งในโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงของระบบประสาท การทดลองนี้แสดงให้เห็นว่าประสบการณ์ทางเพศเพิ่มขึ้นเช่นเดียวกับการติดยา ในการทดลองพวกเขาใช้พันธุวิศวกรรมเพื่อเพิ่มระดับที่สูงกว่า "ปกติ" สิ่งนี้ส่งผลให้มีการอำนวยความสะดวกในการทำกิจกรรมทางเพศมากขึ้น เราคิดว่าสิ่งนี้เกิดขึ้นกับการติดสื่อลามก

การศึกษาแบบเต็ม

Pitchers KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN, Coolen LM

ยีนสมอง Behav 2010 ต.ค. ; 9 (7): 831-40 ดอย: 10.1111 / j.1601-183X.2010.00621.x Epub 2010 ส.ค. 16

ภาควิชากายวิภาคศาสตร์และชีววิทยาของเซลล์โรงเรียนแพทย์และทันตแพทยศาสตร์ชูลิชมหาวิทยาลัยเวสเทิร์นออนทาริโอลอนดอนออนแทรีโอแคนาดา

บทคัดย่อ

พฤติกรรมทางเพศในหนูเพศผู้จะให้รางวัลและเสริมกำลัง อย่างไรก็ตามมีความรู้น้อยมากเกี่ยวกับกลไกเซลล์และโมเลกุลเฉพาะที่เป็นสื่อกลางในการให้รางวัลทางเพศหรือผลกระทบที่เสริมแรงของรางวัลในการแสดงออกของพฤติกรรมทางเพศในเวลาต่อมา การศึกษาครั้งนี้ทดสอบสมมติฐานที่ว่าΔFosBรูปแบบที่ถูกตัดทอนอย่างเสถียรของ FosB มีบทบาทสำคัญในการเสริมสร้างพฤติกรรมทางเพศและการอำนวยความสะดวกที่เกิดจากประสบการณ์ของแรงจูงใจทางเพศและประสิทธิภาพ

ประสบการณ์ทางเพศแสดงให้เห็นว่าก่อให้เกิด BFosB สะสมในบริเวณสมอง limbic หลายแห่งรวมถึงนิวเคลียส accumbens (NAc), เยื่อหุ้มสมอง prefrontal อยู่ตรงกลาง, พื้นที่ tegmental หน้าท้องและ caudate putamen แต่ไม่ใช่นิวเคลียส preoptic อยู่ตรงกลาง

ถัดไปการเหนี่ยวนำของ c-Fos ซึ่งเป็นเป้าหมายปลายน้ำ (ระงับ) ของΔFosBถูกวัดในสัตว์ที่มีประสบการณ์ทางเพศและไร้เดียงสา จำนวนเซลล์ c-Fos-immunoreactive ที่เกิดจากการผสมพันธุ์ลดลงอย่างมีนัยสำคัญในสัตว์ที่มีประสบการณ์ทางเพศสัมพันธ์กับการควบคุมทางเพศ

ในที่สุดระดับΔFosBและกิจกรรมใน NAc ถูกจัดการโดยใช้การถ่ายโอนยีนผ่านสื่อไวรัสเพื่อศึกษาบทบาทที่อาจเกิดขึ้นในการไกล่เกลี่ยประสบการณ์ทางเพศและการอำนวยความสะดวกที่เกิดจากประสบการณ์ทางเพศ สัตว์ที่มีการแสดงออกเกินΔFosBแสดงการปรับปรุงการอำนวยความสะดวกของการมีเพศสัมพันธ์กับประสบการณ์ทางเพศสัมพันธ์กับการควบคุม ในทางตรงกันข้ามการแสดงออกของΔJunDหุ้นส่วนที่มีผลผูกพันทางลบที่โดดเด่นของΔFosBลดทอนการอำนวยความสะดวกที่เกิดจากประสบการณ์ทางเพศและการบำรุงรักษาในระยะยาวของการอำนวยความสะดวกเมื่อเทียบกับโปรตีนเรืองแสงสีเขียวและΔFosB

การค้นพบเหล่านี้ร่วมกันสนับสนุนบทบาทที่สำคัญสำหรับการแสดงออกของΔFosBใน NAc เพื่อเสริมผลกระทบของพฤติกรรมทางเพศและการอำนวยความสะดวกที่เกิดจากประสบการณ์ทางเพศ

บทนำ

พฤติกรรมทางเพศนั้นให้ผลตอบแทนสูงและเป็นการเสริมสำหรับหนูตัวผู้ (Coolen และคณะ 2004; Pfaus อัล et. 2001) ยิ่งกว่านั้นประสบการณ์ทางเพศจะเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมและรางวัลทางเพศตามมา (Tenk อัล et. 2009) ด้วยประสบการณ์การผสมพันธุ์ซ้ำ ๆ พฤติกรรมทางเพศจะช่วยอำนวยความสะดวกหรือ“ ได้รับการเสริม” ซึ่งเห็นได้จากการลดเวลาแฝงเพื่อเริ่มการผสมพันธุ์และการอำนวยความสะดวกในการมีเพศสัมพันธ์ (ฟอร์ อัล et. 2004; Pfaus อัล et. 2001) อย่างไรก็ตามกลไกของเซลล์และโมเลกุลพื้นฐานของรางวัลทางเพศและการเสริมแรงนั้นเป็นที่เข้าใจได้ไม่ดี พฤติกรรมทางเพศและการชี้นำทางเพศที่ทำนายการผสมพันธุ์ได้แสดงให้เห็นว่าเป็นการกระตุ้นการแสดงออกของยีน c-fos ในระยะแรก ๆ ในระบบ mesolimbic ของหนูตัวผู้ฟอร์ อัล et. 2004; Pfaus อัล et. 2001) ยิ่งไปกว่านั้นเมื่อเร็ว ๆ นี้พบว่าประสบการณ์ทางเพศทำให้เกิดระบบประสาทในระยะยาวในระบบ mesolimbic หนูตัวผู้ (Frohmader อัล et. 2009; เหยือกน้ำ อัล et. 2010). นอกจากนี้ในหนูเพศผู้พบว่ามีเพศสัมพันธ์เพื่อกระตุ้นΔFosB a สมาชิกครอบครัวฟอสในนิวเคลียส accumbens (NAc) (วอลเลซ อัล et. 2008) ΔFosBซึ่งเป็นชุดต่อเนื่องแบบตัดปลายของ FosB เป็นสมาชิกที่ไม่เหมือนใครของตระกูล Fos เนื่องจากมีความเสถียรมากกว่า (Carle อัล et. 2007; Ulery-นาดส์ อัล et. 2008; Ulery อัล et. 2006) และมีบทบาทในการสร้างแรงจูงใจและรางวัลสำหรับยาเสพติดและการติดยาเสพติดในระยะยาวของระบบประสาทNestler อัล et. 2001) ΔFosBเป็นตัวประกอบการถอดรหัสแบบเฮเทอโรเมอริก (activator protein-1 (AP-1)) กับโปรตีนมิถุนายนโดยเฉพาะ JunD (เฉิน อัล et. 1995; Hiroi อัล et. 1998). ผ่านการแสดงออกที่ไม่สามารถอธิบายได้ของΔFosBส่วนใหญ่ถูก จำกัด ไว้ที่ striatum โดยใช้หนู bi-transgenic, ยาเสพติดที่มีลักษณะเหมือนฟีโนไทป์พฤติกรรมที่ผลิตแม้จะไม่มีการสัมผัสกับยาก่อนหน้านี้ (McClung อัล et. 2004) ฟีโนไทป์ของพฤติกรรมนี้รวมถึงการตอบสนองของหัวรถจักรไวต่อโคเคน (Kelz อัล et. 1999) เพิ่มการตั้งค่าสำหรับโคเคน (Kelz อัล et. 1999) และมอร์ฟีน (Zachariou อัล et. 2006) และเพิ่มการจัดการโคเคนด้วยตนเอง (คอล อัล et. 2003).

เช่นเดียวกับรางวัลยาเสพติดΔFosBถูกควบคุมโดยพฤติกรรมการให้รางวัลตามธรรมชาติและเป็นสื่อกลางในการแสดงออกถึงพฤติกรรมเหล่านี้ การแสดงออกของΔFosBใน NAc โดยใช้แบบจำลองหนูเพิ่มการทำงานของล้อแบบสมัครใจ (Werme อัล et. 2002), เครื่องมือตอบสนองสำหรับอาหาร (Olausson อัล et. 2006), การบริโภคซูโครส (วอลเลซ อัล et. 2008), และอำนวยความสะดวกชาย (วอลเลซ อัล et. 2008) และเพศหญิง (แบรดลีย์ อัล et. 2005) พฤติกรรมทางเพศ ดังนั้นΔFosBอาจมีส่วนร่วมในการไกล่เกลี่ยผลกระทบของประสบการณ์การให้รางวัลตามธรรมชาติ. Tเขาศึกษาปัจจุบันขยายการศึกษาก่อนหน้าโดยเฉพาะการตรวจสอบบทบาทของΔFosBใน NAc ในผลลัพธ์ระยะยาวของประสบการณ์ทางเพศต่อพฤติกรรมการผสมพันธุ์ที่ตามมาและการกระตุ้นประสาทในระบบ mesolimbic.

  • ขั้นแรกก่อตั้งขึ้นซึ่งพื้นที่สมองมีส่วนเกี่ยวข้องในวงจรรางวัลและพฤติกรรมทางเพศแสดงประสบการณ์ทางเพศที่เกิดขึ้นΔFosB
  • ถัดไปผลของการชักนำให้เกิดประสบการณ์ทางเพศΔFosBต่อการแสดงออกที่เกิดจากการผสมพันธุ์ของ c-Fos ซึ่งเป็นเป้าหมายปลายน้ำถูกกดโดย byFosB (Renthal อัล et. 2008) ได้รับการตรวจสอบแล้ว
  • ในที่สุดผลของการจัดการกิจกรรมΔFosBใน NAc (การแสดงออกของยีนมากกว่าและการแสดงออกของคู่หูที่มีผลกระทบทางลบที่มีอิทธิพล) ต่อพฤติกรรมทางเพศและการอำนวยความสะดวกที่เกิดจากประสบการณ์ของแรงจูงใจและประสิทธิภาพทางเพศถูกกำหนดโดยใช้เทคโนโลยี
ไปที่:

วิธี

สัตว์

ตัวเต็มวัย Sprague Dawley rats (200 – 225 grams) ได้จาก Charles River Laboratories (Senneville, QC, Canada) สัตว์ถูกเก็บไว้ในกรง Plexiglas ที่มีท่ออุโมงค์ในคู่เพศเดียวกันตลอดการทดลอง ห้องโคโลนีถูกควบคุมอุณหภูมิและดูแลรักษาในวงจร 12 / 12 hr แสงมืดพร้อมอาหารและน้ำ โฆษณาฟรี ยกเว้นในระหว่างการทดสอบพฤติกรรม ตัวกระตุ้นเพศหญิง (210 – 220 กรัม) สำหรับการผสมพันธุ์ได้รับการสอดใส่ใต้ผิวหนังที่มี 5% estradiol benzoate และคอเลสเตอรอล 95% ตามรังไข่ทวิภาคีภายใต้การดมยาสลบ (0.35g ketamine / 0.052g Xylazine) การเปิดรับทางเพศเกิดจากการบริหารของฮอร์โมน 500µg ในน้ำมันงา 0.1 mL ประมาณ 4 ชั่วโมงก่อนการทดสอบ ขั้นตอนทั้งหมดได้รับการอนุมัติจากคณะกรรมการดูแลสัตว์และการใช้งานของมหาวิทยาลัย Western Ontario และปฏิบัติตามแนวทาง CCAC ที่เกี่ยวข้องกับสัตว์มีกระดูกสันหลังในการวิจัย

พฤติกรรมทางเพศ

เซสชันการผสมพันธุ์เกิดขึ้นในช่วงที่มืดเร็ว (ระหว่าง 2 – 6 ชั่วโมงหลังจากเริ่มมีอาการในช่วงที่มืด) ภายใต้แสงไฟสลัวสีแดง ก่อนที่จะเริ่มการทดลองสัตว์ถูกสุ่มแบ่งออกเป็นกลุ่ม ในระหว่างการผสมพันธุ์เซสชันหนูเพศผู้ได้รับอนุญาตให้มีเพศสัมพันธ์กับอุทานหรือ 1 ชั่วโมงและบันทึกค่าพารามิเตอร์สำหรับพฤติกรรมทางเพศ ได้แก่ : ระยะเวลาในการขึ้นภูเขา (ML; เวลาจากการแนะนำตัวเมียจนถึงภูเขาแรก), เวลาแฝง intromission (IL) หญิงจนกระทั่งภูเขาแรกที่มีการสอดใส่ในช่องคลอด), ความล่าช้าในการหลั่ง (EL; เวลาจากการบุกรุกครั้งแรกจนถึงการพุ่งออกมา), ช่วงเวลาการโพสต์การพุ่งออกมา (PEI; เวลาจากการพุ่งออกมา การเจาะ) จำนวนของการเกิดอาการมึนงง (IM; การติดรวมถึงการสอดใส่ในช่องคลอด) และประสิทธิภาพการมีเพศสัมพันธ์ (CE = IM / (M + IM)) (Agmo 1997) จำนวนของการติดตั้งและการแจ้งเตือนไม่รวมอยู่ในการวิเคราะห์สำหรับสัตว์ที่ไม่แสดงอาการอุทาน ความล่าช้าในการติดเชื้อและการหายใจเข้าเป็นพารามิเตอร์ที่บ่งบอกถึงแรงจูงใจทางเพศในขณะที่ความล่าช้าในการหลั่งจำนวนการติดตั้งและประสิทธิภาพการมีเพศสัมพันธ์สะท้อนให้เห็นถึงประสิทธิภาพทางเพศ (ฮัลล์ 2002).

การทดลอง 1: การแสดงออกของΔFosB

หนูเพศผู้ที่ไร้สมรรถภาพทางเพศได้รับอนุญาตให้ผสมพันธุ์ในกรงทดสอบที่สะอาด (60 × 45 × 50 cm) สำหรับ 5 ติดต่อกันทุกวัน, ผสมพันธุ์รายวันหรือยังคงอยู่ทางเพศ ตารางเสริม 1 ร่างกระบวนทัศน์เชิงพฤติกรรมสำหรับกลุ่มทดลอง: naïve no sex (NNS; n = 5), naïve sex (NS; n = 5), ไม่มีเพศสัมพันธ์ (ENS; n = 5) และเพศที่มีประสบการณ์ (ES; n = 4) สัตว์ NS และ ES ได้เสียสละ 1 ชั่วโมงหลังจากการหลั่งในวันสุดท้ายของการผสมพันธุ์เพื่อตรวจสอบการแสดงออกของ c-Fos ที่เกิดจากการผสมพันธุ์ สัตว์ NNS ถูกเสียสละพร้อมกับสัตว์ ENS 24 ชั่วโมงหลังจากช่วงการผสมพันธุ์ครั้งสุดท้ายเพื่อตรวจสอบประสบการณ์ทางเพศที่เกิดจากΔFosB กลุ่มที่มีประสบการณ์ทางเพศได้รับการจับคู่กับพฤติกรรมทางเพศก่อนการทดสอบในภายหลัง ไม่พบความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญระหว่างกลุ่มสำหรับมาตรการเชิงพฤติกรรมใด ๆ ภายในเซสชั่นการผสมพันธุ์ที่เหมาะสมและการอำนวยความสะดวกที่เกิดจากประสบการณ์ทางเพศของพฤติกรรมทางเพศถูกแสดงโดยทั้งสองกลุ่มที่มีประสบการณ์ (ตารางเสริม 2) การควบคุมรวมถึงเพศชายที่ไร้เดียงสาจัดการพร้อมกับสัตว์ผสมพันธุ์เพื่อให้แน่ใจว่าได้สัมผัสกับกลิ่นของผู้หญิงและการพูดโดยไม่ต้องสัมผัสกับผู้หญิงโดยตรง

สัตว์ถูกวิสัญญีอย่างลึกซึ้งโดยใช้โซเดียมเพนโทบาบาร์บิทัล (270mg / kg; ip) และ perfused intracardially กับ 50 mL ของ 0.9% น้ำเกลือ 500 mL ของ 4% paraformaldehyde ในบัฟเฟอร์ 0.1 M สมองถูกลบและโพสต์คงที่สำหรับ 1 h ที่อุณหภูมิห้องในตรึงเดียวกันจากนั้นแช่ใน 20% ซูโครสและ 0.01% โซเดียมอะไซด์ใน 0.1 M PB และเก็บไว้ที่ 4 ° C ส่วนชเวียน (35 µm) ถูกตัดด้วย microtome แช่แข็ง (H400R, ไมครอน, ประเทศเยอรมนี) เก็บในซีรีย์สี่ขนานในสารละลาย cryoprotectant (30% sucrose และ 30% ethylene glycol ใน 0.1 M PB) ส่วนที่ลอยฟรีถูกล้างอย่างกว้างขวางด้วยน้ำเกลือบัฟเฟอร์ 20 M (PBS; pH 0.1 – 7.3) ระหว่างการฟักตัว ส่วนถูกสัมผัสกับ 7.4% H2O2 สำหรับ 10 ขั้นต่ำที่อุณหภูมิห้องเพื่อทำลาย peroxidases ภายนอกจากนั้นบล็อกในสารละลาย PBS + บ่มซึ่งเป็น PBS ที่ประกอบด้วย 0.1% bovine serum albumin (รายการแค็ตตาล็อก 005-000-121; Jackson ImmunoResearch Laboratories, West Grove, PA) และ 0.4% Triton -100 (รายการแคตตาล็อก BP151-500; Sigma-Aldrich) สำหรับ 1 h ส่วนนั้นถูกบ่มในชั่วข้ามคืนที่ 4 ° C ในแอนติบอดี polyclonal กระต่าย polosonal (1: 5K; sc-48 เทคโนโลยีชีวภาพ Santa Cruz, Santa Cruz, CA, USA) แอนติบอดี้ pan-FosB ได้รับการเลี้ยงดูจากภูมิภาคภายในที่แบ่งปันโดย FosB และΔFosB เซลล์ osFosB-IR มีลักษณะเฉพาะΔFosB-positive เพราะในช่วงเวลาหลังการกระตุ้น (24 ชั่วโมง) สิ่งกระตุ้น FosB ที่กระตุ้นการค้นพบทั้งหมดสามารถตรวจพบได้ลดลง (Perrotti อัล et. 2004; Perrotti อัล et. 2008) นอกจากนี้ในการทดลองนี้สัตว์ที่ผสมพันธุ์ในวันสุดท้าย (NS, ES) ได้ถูกสังเวย 1 h หลังจากการผสมพันธุ์ดังนั้นก่อนที่จะมีการแสดงออกของ FosB การวิเคราะห์แบบ Western blot ยืนยันการตรวจพบΔFosBที่ประมาณ 37 kD หลังจากการบ่มแอนติบอดีปฐมภูมิส่วนที่ถูกบ่มสำหรับ 1 h ในการต่อต้านกระต่ายกระต่าย biotin-conjugated IgG (1: 500 ใน PBS +; ห้องปฏิบัติการ Vector, Burlingame, CA, USA) และ 1 h ใน avidin-biotin-hoseradish peroxidase ; 1: 1K ใน PBS; Vector Laboratories, Burlingame, CA, USA) ต่อไปนี้ส่วนการฟักไข่ถูกประมวลผลด้วยวิธีใดวิธีหนึ่งดังต่อไปนี้:

1 การติดฉลากเพอรอกซิเดสเดี่ยว

ส่วนของสัตว์ NNS และ ENS ถูกนำมาใช้ในการวิเคราะห์สมองของการสะสมΔFosBที่เกิดจากประสบการณ์ทางเพศ ต่อจากศูนย์บ่มเพาะ ABC, เพอรอกซิเดสคอมเพล็กซ์ได้รับการมองเห็นหลังจากการรักษา 10 นาทีถึงสารละลาย chromogen ที่ประกอบด้วย 0.02% 3,3'-diaminobenzidine tetrahydrochloride (DAB; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) ปรับปรุงด้วย 0.02% นิกเกิลซัลเฟตใน 0.1 M PB ไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์ (0.015%) มีการล้างส่วนต่างๆอย่างทั่วถึงใน 0.1 M PB เพื่อยุติการเกิดปฏิกิริยาและติดตั้งลงบนแผ่น Superfrost พร้อมแก้วสไลด์ (ฟิชเชอร์, พิตต์สเบิร์ก, PA, สหรัฐอเมริกา) ด้วยเจลาติน 0.3% ใน ddH20 หลังจากการคายน้ำสไลด์ทั้งหมดจะถูกเลื่อนปิดด้วย DPX (dibutyl phthalate xylene)

2 อิมมูโนฟลูออเรสเซนต์คู่

ส่วนจากกลุ่มการทดลองทั้งสี่ที่มี NAc และ mPFC ใช้สำหรับการวิเคราะห์ analysisFosB และ c-Fos หลังจากบ่ม ABC แล้วส่วนจะถูกบ่มสำหรับ 10 min ด้วย biotinylated tyramide (BT; 1: 250 ใน PBS + 0.003% H2O2 ชุดขยายสัญญาณ Tyramid, NEN Life Sciences, Boston, MA) และสำหรับ 30 ขั้นต่ำกับ Alexa 488-conjugated strepavidin (1: 100; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA) ส่วนนั้นถูกบ่มในชั่วข้ามคืนด้วยแอนติบอดี polyclonal กระต่ายโดยเฉพาะรับรู้ c-Fos (1: 150; sc-52; เทคโนโลยีชีวภาพซานตาครูซ, ซานตาครูซ, แคลิฟอร์เนีย) ตามด้วยการบ่ม 30 ขั้นต่ำของแพะกับกระต่าย Cy3-conjugated (1: 200; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA, USA) หลังจากการย้อมสีส่วนถูกล้างอย่างทั่วถึงใน 0.1 M PB ติดตั้งบนภาพนิ่งแก้วรหัสด้วยเจลาติน 0.3% ใน ddH20 และแผ่นปิดเลาะด้วยวัสดุยึดติดน้ำ (Gelvatol) ที่มีสารช่วยลดการซีดจาง 1,4-diazabicyclo (2,2) ออกเทน (DABCO; 50 mg / ml, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) การควบคุมอิมมูโนฮิสโตเคมีรวมถึงการละเว้นแอนติบอดี้หลักอย่างใดอย่างหนึ่งหรือทั้งสองอย่างส่งผลให้ไม่มีการติดฉลากในช่วงความยาวคลื่นที่เหมาะสม

การวิเคราะห์ข้อมูล

การวิเคราะห์สมองของΔFosB

นักทดลองสองคนตาบอดไปทำการรักษาทำการสแกนสมองในสไลด์ที่มีรหัส ΔFosB-immunoreactive (-IR) เซลล์ทั่วสมองได้รับการวิเคราะห์แบบกึ่งปริมาณโดยใช้สเกลเพื่อแสดงจำนวนของΔFosB-positive cells ตามที่ระบุไว้ใน 1 ตาราง. นอกจากนี้จากการค้นพบแบบกึ่งปริมาณพบจำนวนของเซลล์ osFosB-IR โดยใช้พื้นที่มาตรฐานของการวิเคราะห์ในพื้นที่สมองที่เกี่ยวข้องในการให้รางวัลและพฤติกรรมทางเพศโดยใช้หลอดวาดภาพ lucida กล้องที่ติดอยู่กับกล้องจุลทรรศน์ Leica DMRD (Leica Microsystems GmbH, Wetzlar , เยอรมนี): NAc (core (C) และ shell (S); 400 × 600µm) วิเคราะห์ที่ระดับ rostral-caudal สามระดับ (ฟอร์ อัล et. 2004); ventral tegmental area (VTA; 1000 × 800µm) วิเคราะห์ที่ระดับ rostral-caudal สามระดับ (ฟอร์ อัล et. 2004) และหาง VTA (Perrotti อัล et. 2005); เยื่อหุ้มสมอง prefrontal (พื้นที่ cinglulate ล่วงหน้า (ACA); เยื่อหุ้มสมองก่อนวัยเรียน (PL); เยื่อหุ้มสมอง infralimbic (IL); 600 × 800µm แต่ละ); caudate putamen (CP; 800 × 800µm); และนิวเคลียส preoptic ตรงกลาง (MPN; 400 × 600 µm) (ตัวเลขเสริม 1 – 3) มีการนับสองส่วนต่อภูมิภาคย่อยและค่าเฉลี่ยต่อสัตว์สำหรับการคำนวณค่าเฉลี่ยของกลุ่ม มีการเปรียบเทียบค่าเฉลี่ยกลุ่มทางเพศและประสบการณ์ของเซลล์ osFosB-IR สำหรับแต่ละภูมิภาคย่อยโดยใช้การทดสอบทีไม่มีคู่

1 ตาราง    

บทสรุปของการแสดงออกของ osFosB ในสัตว์ที่ไร้เดียงสาและมีประสบการณ์
การวิเคราะห์ΔFosBและ c-Fos

ภาพถูกถ่ายโดยใช้กล้อง CCD ที่ระบายความร้อนด้วย (Microfire, Optronics) ที่ติดอยู่กับกล้องจุลทรรศน์ Leica (DM5000B, Leica Microsystems; Wetzlar, เยอรมนี) และซอฟต์แวร์ Neurolucida (MicroBrightfield Inc) พร้อมการตั้งค่ากล้องคงที่สำหรับทุกวิชา (ใช้วัตถุประสงค์ 10x) จำนวนเซลล์ที่แสดง c-Fos-IR หรือΔFosB-IR ในพื้นที่มาตรฐานของการวิเคราะห์ในแกนและปลอก NAc (400 × 600µm แต่ละตัว; รูปเพิ่มเติม 1) และ ACA ของ mPFC (600 × 800µm; รูปเพิ่มเติม 3) ถูกนับด้วยตนเองโดยผู้สังเกตการณ์ตาบอดกลุ่มทดลองในส่วน 2 ต่อสัตว์โดยใช้ซอฟต์แวร์ Neurolucida (MBF Bioscience, Williston, VT) และค่าเฉลี่ยต่อสัตว์ ค่าเฉลี่ยกลุ่มของเซลล์ c-Fos หรือΔFosBถูกนำมาเปรียบเทียบโดยใช้การวิเคราะห์ความแปรปรวนสองทาง (ปัจจัย: ประสบการณ์ทางเพศและกิจกรรมทางเพศ) และ Fisher LSD สำหรับการเปรียบเทียบหลังคลอดที่ระดับนัยสำคัญของ 0.05

การทดลอง 2: expression การจัดการนิพจน์ FosB

การถ่ายโอนยีนถ่ายทอดผ่านยีนไวรัส

หนูเพศผู้ไร้เดียงสาทางเพศ Sprague Dawley ถูกแบ่งแบบสุ่มเป็นกลุ่มก่อนการผ่าตัด stereotaxic สัตว์ทุกตัวได้รับ microinjections ทวิภาคีของเวกเตอร์ recombinant adeno-viral ที่เกี่ยวข้อง (rAAV) พาหะเข้ารหัส GFP (การควบคุม; n = 12), wild-type ΔFosB (n = 11) หรือหุ้นส่วนที่มีผลผูกพันเชิงลบของΔFosBที่เรียกว่า nJunD (n = 9) เข้าสู่ NAc ΔมิถุนายนลดลงΔการถอดความสื่อกลาง FosB โดยการแข่งขันซ้ำด้วยการแข่งขันΔFosBก่อนผูกภูมิภาค AP-1 ภายในยีนโปรโมเตอร์ (Winstanley อัล et. 2007) Virus titer ถูกพิจารณาโดย qPCR และประเมินผล ในร่างกาย ก่อนที่จะเริ่มการศึกษา Titer คือ 1 – 2 × 1011 อนุภาคติดเชื้อต่อมล. เวกเตอร์ rAAV ถูกฉีดในปริมาณ 1.5 µL / ด้านเหนือ 7 นาที (พิกัด: AP + 1.5, ML +/− 1.2 จาก Bregma; DV −7.6 จากพื้นผิวกะโหลกศีรษะตาม Paxinos และ Watson, 1998) โดยใช้เข็มฉีดยาแฮมิลตัน (5LLX เครื่องมือ Harvard, Holliston, MA, USA) เวกเตอร์ไม่ก่อให้เกิดพิษเกินกว่าการควบคุมเพียงอย่างเดียว (Winstanley et al, 2007; ดูรายละเอียดการเตรียม AAV ได้ที่ Hommel et al., 2003) การทดลองเกี่ยวกับพฤติกรรมเริ่มต้น 3 สัปดาห์หลังจากการฉีดเวกเตอร์ช่วยให้การติดเชื้อไวรัสที่ดีที่สุดและมีเสถียรภาพ (วอลเลซ อัล et. 2008) การแสดงออกของยีนในยอดชนิด murine ที่ 10 วันและยังคงเพิ่มขึ้นอย่างน้อย 6 เดือน (Winstanley อัล et. 2007) ในตอนท้ายของการทดลองสัตว์นั้นถูกทำให้ยุ่งเหยิง transcardially และส่วน NAc ถูกประมวลผลอิมมูโนสำหรับ GFP (1: 20K; แอนติบอดีต่อต้านแอนติบอดี GFP; Molecular Probes) โดยใช้ปฏิกิริยา ABC-peroxidase-DAB (ตามที่อธิบายไว้ด้านบน) ตรวจสอบสถานที่ฉีดโดยใช้ GFP เป็นเครื่องหมาย (รูปเพิ่มเติม 4) ΔFosBและΔ JUND vector ยังมีเซ็กเมนต์ที่แสดง GFP คั่นด้วยไซต์ ribosomal entry ภายในทำให้สามารถตรวจสอบบริเวณที่ฉีดโดยการสร้างภาพ GFP ในสัตว์ทุกตัว มีเพียงสัตว์ที่มีสถานที่ฉีดและการแพร่กระจายของไวรัสที่ จำกัด เฉพาะ NAc เท่านั้นที่รวมอยู่ในการวิเคราะห์ทางสถิติ การแพร่กระจายของไวรัสโดยทั่วไปถูก จำกัด อยู่ที่ส่วนหนึ่งของ NAc และไม่ได้แพร่กระจาย rostral-caudally ไปทั่วนิวเคลียส ยิ่งไปกว่านั้นการแพร่กระจายของไวรัสส่วนใหญ่ถูก จำกัด ที่เปลือกหรือแกนกลาง อย่างไรก็ตามความแปรปรวนของบริเวณที่ฉีดและการแพร่กระจายภายใน NAc ไม่ได้ส่งผลกระทบต่อพฤติกรรม ในที่สุดการฉีด GFP ไม่ส่งผลกระทบต่อพฤติกรรมทางเพศหรือการอำนวยความสะดวกในพฤติกรรมทางเพศเมื่อเปรียบเทียบกับสัตว์ที่ไม่ได้รับการผ่าตัดจากการศึกษาก่อนหน้า (ฟอร์ อัล et. 2004).

พฤติกรรมทางเพศ

สามสัปดาห์หลังจากการส่งมอบเวกเตอร์ไวรัสสัตว์ที่ได้รับการผสมพันธุ์หนึ่งครั้ง (หรือ 1 ชั่วโมง) สำหรับ 4 ติดต่อกันทุกวันการผสมพันธุ์ครั้งต่อวันจะได้รับประสบการณ์ทางเพศ (ช่วงประสบการณ์) และได้รับการทดสอบในภายหลัง และ 1 สัปดาห์ (ช่วงทดสอบ 2 และ 1) หลังจากช่วงประสบการณ์สุดท้าย พารามิเตอร์พฤติกรรมทางเพศถูกบันทึกไว้ในระหว่างช่วงการผสมพันธุ์ทั้งหมดตามที่อธิบายไว้ข้างต้น ความแตกต่างทางสถิติสำหรับพารามิเตอร์ทั้งหมดในแต่ละช่วงการผสมพันธุ์ถูกเปรียบเทียบภายในและระหว่างกลุ่มโดยใช้ ANOVAs ซ้ำสองทาง (ปัจจัย: การรักษาและการผสมพันธุ์เซสชัน) หรือ ANOVAs ทางเดียว (เวลาแฝงการหลั่งจำนวนเมาท์และ intromissions ปัจจัย: การรักษาหรือผสมพันธุ์ เซสชัน) ตามด้วย Fisher LSD หรือการทดสอบ Newman-Keuls สำหรับการเปรียบเทียบโพสต์เฉพาะกิจที่ระดับนัยสำคัญของ 2 โดยเฉพาะอย่างยิ่งผลกระทบเชิงอำนวยความสะดวกของประสบการณ์ทางเพศเกี่ยวกับพารามิเตอร์การผสมพันธุ์ถูกเปรียบเทียบระหว่างช่วงประสบการณ์ 0.05 (naïve) และช่วงประสบการณ์ 1, 2 หรือ 3 แต่ละกลุ่มรวมถึงระหว่างกลุ่มทดลองภายในแต่ละช่วงประสบการณ์ นอกจากนี้เพื่อวิเคราะห์ผลของการรักษา (เวกเตอร์) ในการอำนวยความสะดวกในระยะยาวของพฤติกรรมทางเพศพารามิเตอร์การผสมพันธุ์ถูกเปรียบเทียบระหว่างประสบการณ์เซสชั่น 4 และเซสชั่นการทดสอบ 4 และ 1 ภายในแต่ละกลุ่มการรักษาและเปรียบเทียบระหว่างกลุ่มทดลอง

ไปที่:

ผล

ประสบการณ์ทางเพศทำให้การสะสมΔFosB

เริ่มแรกทำการตรวจสอบปริมาณกึ่งปริมาณของการสะสมΔFosBทั่วสมองในเพศชายที่มีประสบการณ์ทางเพศเปรียบเทียบกับการควบคุมไร้เดียงสาทางเพศ สรุปผลการวิจัยโดยรวมไว้ใน 1 ตาราง. analysis การวิเคราะห์ FOSB-IR ได้รับการปรับปรุงโดยการกำหนดจำนวนของเซลล์ cellsFosB-IR ในหลาย ๆ ส่วนของสมองที่เชื่อมโยงกับ limbic โดยใช้พื้นที่การวิเคราะห์มาตรฐาน รูป 1 แสดงให้เห็นถึงภาพตัวแทนของ DAB-Ni การย้อมสี NAc ของสัตว์ไร้เดียงสาและสัตว์ที่มีประสบการณ์ สำคัญΔFosB up-regulas พบในอนุภูมิภาค mPFC (รูปที่ 2A), NAc core และ shell (2B), putuden caudate (2B) และ VTA (2C) ใน NAc มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในทุกระดับ rostral-caudal ในแกนและเชลล์ NAc และข้อมูลที่แสดงใน รูป 2 เป็นค่าเฉลี่ยของทุกระดับ rostro-caudal ในทางตรงกันข้ามไม่มีการเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในΔFosB-IR ในนิวเคลียส preoptic อยู่ตรงกลางของ hypothalamic (NNS: Avg 1.8 +/− 0.26; ENS: Avg 6.0 +/− 1.86)

รูป 1    

 

ภาพตัวแทนแสดงเซลล์ΔFosB-IR (สีดำ) ใน NAc ของnaïve no sex (A) และสัมผัสกับกลุ่มที่ไม่มีเซ็กส์ (B) aco: แถบมาตราส่วน aniss commissure หมายถึง 100 µm
รูป 2     

จำนวนเซลล์ΔFosB-IR ใน: A. infralimbic (IL), prelimbic (PL) และเยื่อหุ้มสมอง cingulate cortex (ACA) ก่อนหน้านี้ subregions ของเยื่อหุ้มสมอง prefrontal ตรงกลาง; B. นิวเคลียส accumbens แกนและเปลือกและ caudate putamen (CP); C. Rostral กลางหางและหาง ...

ประสบการณ์ทางเพศลดทอน c-Fos

ผลของประสบการณ์ทางเพศต่อระดับΔFosBใน NAc ได้รับการยืนยันโดยใช้เทคนิคการย้อมสีเรืองแสง นอกจากนี้ยังทำการวิเคราะห์ผลของประสบการณ์ทางเพศต่อการแสดงออกของ c-Fos รูป 3 แสดงภาพตัวแทนของΔFosB- (สีเขียว) และ c-Fos (สีแดง) -IR เซลล์ในกลุ่มการทดลองทั้งหมด (A, NNS; B, NS; C, ENS; D, ES) ประสบการณ์ทางเพศเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญΔFosBการแสดงออกในแกน NAc (รูปที่ 4A: F1,15 = 12.0; p = 0.003) และเชลล์ (รูป 4C: F1,15 = 9.3; p = 0.008) ในทางตรงกันข้ามการผสมพันธุ์ 1 ชั่วโมงก่อนการปะก็ไม่มีผลต่อการแสดงออกของΔFosB (รูปที่ 4A, C) และไม่มีปฏิสัมพันธ์ระหว่างประสบการณ์ทางเพศและการผสมพันธุ์ทันทีก่อนที่จะมีการตรวจพบปะ มีผลโดยรวมของการผสมพันธุ์ก่อนที่จะกระจายไปสู่การแสดงออกของ c-Fos ทั้งในแกน NAc (รูปที่ 4B: F1,15 = 27.4; p <0.001) และเชลล์ (รูปที่ 4D: F1,15 = 39.4; หน้า <0.001) นอกจากนี้ยังตรวจพบผลกระทบโดยรวมของประสบการณ์ทางเพศในแกนกลาง NAc (รูปที่ 4B: F1,15 = 6.1; p = 0.026) และเชลล์ (รูปที่ 4D: F1,15 = 1.7; p = 0.211) และการมีปฏิสัมพันธ์ระหว่างประสบการณ์ทางเพศและการผสมพันธุ์ก่อนที่จะมีเลือดไปเลี้ยงถูกตรวจพบในแกน NAc (F1,15 = 6.5; p = 0.022) โดยมีแนวโน้มอยู่ในเชลล์ (F1,15 = 1.7; p = 0.211; F1,15 = 3.4; p = 0.084) โพสต์เฉพาะกิจวิเคราะห์แสดงให้เห็นถึงการแสดงออก c-Fos การผสมพันธุ์ในแกนกลางและเปลือกของเพศชายnaïveทางเพศ (รูปที่ 4B, D) อย่างไรก็ตามในเพศชายที่มีประสบการณ์ทางเพศ, c-Fos ไม่ได้เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในแกน NAc (รูปที่ 4B) และลดทอนอย่างมีนัยสำคัญในเปลือก (รูปที่ 4D) ดังนั้นประสบการณ์ทางเพศทำให้การแสดงออกของ c-Fos ลดลง ค่า P สำหรับการเปรียบเทียบคู่ที่ชาญฉลาดโดยเฉพาะอยู่ในตำนานของตัวเลข

รูป 3     

ภาพตัวแทนแสดงΔFosB (สีเขียว) และ c-Fos (สีแดง) ใน NAc สำหรับแต่ละกลุ่มทดลอง แถบมาตราส่วนระบุว่า 100 µm
รูป 4     

ประสบการณ์ทางเพศที่เกิดขึ้นΔFosBและการชักนำให้เกิด c-Fos ตัวเลขของΔFosB (Core, A; Shell, C; ACA, E) หรือ c-Fos (Core, B; Shell, D; ACA, F) เซลล์ภูมิคุ้มกันสำหรับแต่ละกลุ่ม: NNS (n = 5), NS (n = 5), ENS (n = 5) หรือ ES (n = 4) แสดงข้อมูล ...

ผลของประสบการณ์ทางเพศต่อระดับ c-Fos ที่เกิดจากการผสมพันธุ์ไม่ได้ จำกัด อยู่ที่ NAc การลดทอนการแสดงออกของ c-Fos ที่คล้ายกันนั้นพบได้ใน ACA ในสัตว์ที่มีประสบการณ์ทางเพศสัมพันธ์กับการควบคุมทางเพศที่ไร้เดียงสา ประสบการณ์ทางเพศมีผลอย่างมากต่อการแสดงออกของ expressionFosB ใน ACA (รูปที่ 4E: F1,15 = 154.2; หน้า <0.001) การผสมพันธุ์ก่อนการแพร่กระจายไม่มีผลต่อการแสดงออกของΔFosB (รูป 4C) แต่เพิ่ม c-Fos อย่างมีนัยสำคัญ (รูปที่ 4F: F1,15 = 203.4; p <0.001) ใน ACA นอกจากนี้การแสดงออกของ c-Fos ที่เกิดจากการผสมพันธุ์ใน ACA ลดลงอย่างมีนัยสำคัญจากประสบการณ์ทางเพศ (รูปที่ 4F: F1,15 = 15.8; p = 0.001) ตรวจพบการมีปฏิสัมพันธ์สองทางระหว่างประสบการณ์ทางเพศและการผสมพันธุ์ก่อนที่จะมีเลือดไปเลี้ยงเพื่อแสดงออกทาง c-Fos (รูปที่ 4F: F1,15 = 15.1; หน้า <0.001) ค่า P สำหรับการเปรียบเทียบแบบคู่ที่เฉพาะเจาะจงอยู่ในตำนานตัวเลข สุดท้ายไม่มีการลดลงอย่างมีนัยสำคัญในการแสดงออกของ c-Fos ที่เกิดจากการผสมพันธุ์ในนิวเคลียสพรีออพติกที่อยู่ตรงกลาง (NS: เฉลี่ย 63.5 +/− 4.0; ES: เฉลี่ย 41.4 +/10.09 XNUMX) ซึ่งเป็นพื้นที่ที่ประสบการณ์การผสมพันธุ์ไม่ก่อให้เกิดความสำคัญ การแสดงออกของΔFosBเพิ่มขึ้นแสดงว่าการแสดงออกของ c-Fos ที่เกิดจากการผสมพันธุ์ไม่ได้รับผลกระทบในทุกพื้นที่ของสมอง

ΔFosBใน NAc เป็นสื่อกลางในการเสริมสร้างพฤติกรรมทางเพศ

เพื่อสำรวจกลไกระดับโมเลกุลที่มีศักยภาพสำหรับการเสริมสร้างพฤติกรรมทางเพศดังที่แสดงโดยการอำนวยความสะดวกในพฤติกรรมทางเพศที่เกิดจากประสบการณ์ผลของการยักย้ายถ่ายเทระดับΔFosBในท้องถิ่นและกิจกรรมการถอดความถูกกำหนด ประสบการณ์ทางเพศระหว่างสี่ช่วงประสบการณ์ที่ต่อเนื่องกันมีผลอย่างมากต่อความล่าช้าในการติด (รูปที่ 5A: F1,23 = 13.8; p = 0.001) เวลาแฝงการบุกรุก (รูปที่ 5B: F1,23 = 18.1; p <0.001) และเวลาแฝงในการหลั่ง (รูป 5C: GFP, F11,45 = 3.8; p = 0.006) สัตว์ควบคุม GFP แสดงการอำนวยความสะดวกที่เกิดจากประสบการณ์ที่คาดหวังของพฤติกรรมทางเพศและแสดงเวลาตอบสนองที่ต่ำลงอย่างมากสำหรับการเมานต์ครั้งแรกการหายใจครั้งแรกและการหลั่งในช่วงเซสชั่นประสบการณ์ 4รูปที่ 5A – C; ดูรูปที่ตำนานสำหรับค่า p) สิ่งอำนวยความสะดวกที่เกิดจากประสบการณ์นี้ของพฤติกรรมทางเพศก็ถูกพบในกลุ่มΔFosBสำหรับความล่าช้าและความล่าช้าในการติดเชื้อ แต่ไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญที่ตรวจพบในเวลาแฝงการหลั่ง (รูปที่ 5A – C) ในทางตรงกันข้ามสัตว์Δมิถุนายนแสดงการอำนวยความสะดวก แม้ว่าเวลาแฝงสำหรับการเมานต์, การเกิดขึ้นและการหลั่งได้ลดลงเมื่อมีการผสมพันธุ์ซ้ำแล้วซ้ำอีก แต่ไม่มีพารามิเตอร์ใดที่มีนัยสำคัญทางสถิติเมื่อเปรียบเทียบระหว่างช่วงประสบการณ์ 1 และ 4 (รูปที่ 5A – C) ระหว่างการเปรียบเทียบกลุ่มสำหรับแต่ละเซสชั่นประสบการณ์แสดงให้เห็นว่าΔJUNDมีเวลาแฝงที่นานกว่าในการเมานท์, intromit และ ejaculate ในระหว่างช่วงประสบการณ์เมื่อเปรียบเทียบกับΔFosBและ GFP (รูปที่ 5A – C) นอกจากนี้ประสบการณ์ทางเพศและการรักษามีผลอย่างมีนัยสำคัญต่อประสิทธิภาพการมีเพศสัมพันธ์ (รูปที่ 5F: ประสบการณ์ทางเพศ, F1,12 = 22.5; หน้า <0.001; การรักษา F1,12 = 3.3; p = 0.049) males ผู้ชาย FosB เพิ่มประสิทธิภาพการมีเพศสัมพันธ์ในระหว่างช่วงประสบการณ์ 4 เมื่อเทียบกับประสบการณ์ในช่วง 1 (รูปที่ 5F) นอกจากนี้สัตว์ΔFosBมีการเมานท์พุ่งออกมาน้อยลงอย่างมีนัยสำคัญในช่วงเซสชั่นประสบการณ์ 4 เมื่อเทียบกับเซสชั่นประสบการณ์ 1 (รูปที่ 5D: F10,43 = 4.1; p = 0.004) และΔJunDเพศชายมีการเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญก่อนพุ่งออกมาอย่างมีนัยสำคัญจึงลดประสิทธิภาพการมีเพศสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญกว่าทั้งสองกลุ่มอื่น ๆ (รูปที่ 5D และ F) ดังนั้นสัตว์ GFP และΔFosBจึงแสดงการอำนวยความสะดวกในการเริ่มต้นพฤติกรรมทางเพศและสมรรถภาพทางเพศในขณะที่สัตว์ whereas มิถุนายนไม่ได้ทำ

รูป 5     

พฤติกรรมทางเพศของ GFP (n = 12), ΔFosB (n = 11) และΔJunD (n = 9) สัตว์: ความล่าช้าในการติด (A), ความล่าช้าในการหลั่ง (C), เวลาในการหลั่ง (C), จำนวนการติดตั้ง (D), จำนวน intromissions (E) และประสิทธิภาพการรวม (F) แสดงข้อมูล ...

เพื่อทดสอบสมมติฐานที่ว่าการแสดงออกของΔFosBมีความสำคัญต่อการแสดงออกในระยะยาวของการอำนวยความสะดวกในพฤติกรรมทางเพศสัตว์ได้ทำการทดสอบสัตว์ 1 สัปดาห์ (ทดสอบเซสชัน 1) และ 2 สัปดาห์ (เซสชันทดสอบ 2) หลังจากสิ้นสุดประสบการณ์ อันที่จริงพฤติกรรมการอำนวยความสะดวกทางเพศได้รับการปรับปรุงในกลุ่ม GFP และΔFosBเนื่องจากไม่มีพารามิเตอร์พฤติกรรมที่แตกต่างกันระหว่างเซสชันการทดสอบ 1 หรือ 2 และประสบการณ์เซสชันสุดท้าย 4 ภายในกลุ่ม GFP และΔFosB (รูปที่ 5A – C; ยกเว้นความล่าช้าในการหลั่งและประสิทธิภาพการมีเพศสัมพันธ์ในเซสชั่นการทดสอบ 1 สำหรับสัตว์ΔFosB) ความแตกต่างที่สำคัญระหว่างสัตว์ un มิถุนายนและ GFP หรือΔFosBถูกตรวจพบในการทดสอบทั้งสองครั้งสำหรับพารามิเตอร์พฤติกรรมทางเพศทั้งหมด (รูปที่ 5A – F) ไม่มีความแตกต่างที่ตรวจพบระหว่างหรือภายในกลุ่มเมื่อเปรียบเทียบจำนวน intromissions, PEI หรือร้อยละของสัตว์ที่พุ่งออกมา (100% ของผู้ชายในทุกกลุ่มพุ่งออกมาในช่วงการผสมพันธุ์สี่ครั้งล่าสุด)

ไปที่:

อภิปราย

การศึกษาในปัจจุบันแสดงให้เห็นว่าประสบการณ์ทางเพศทำให้เกิดการสะสมของΔFosBในหลาย ๆ ส่วนของสมองที่เกี่ยวข้องกับ limbic รวมถึงแกน NAc และเปลือก, mPFC, VTA และ caudate putamen นอกจากนี้ประสบการณ์ทางเพศยังลดทอนการแสดงออกของการผสมพันธุ์ของ c-Fos ใน NAc และ ACA ในที่สุดΔFosBใน NAc แสดงให้เห็นว่ามีความสำคัญในการไกล่เกลี่ยการอำนวยความสะดวกในการผสมพันธุ์ในระหว่างการรับประสบการณ์ทางเพศและการแสดงออกในระยะยาวของการอำนวยความสะดวกที่เกิดจากประสบการณ์ของพฤติกรรมทางเพศ. โดยเฉพาะการลดการถอดความΔFosBที่ใช้การลดทอนการอำนวยความสะดวกที่เกิดจากแรงจูงใจและสมรรถภาพทางเพศในขณะที่การแสดงออกของΔFosBใน การเพิ่มความสะดวกของพฤติกรรมทางเพศที่เพิ่มขึ้นในแง่ของประสิทธิภาพทางเพศที่เพิ่มขึ้นด้วยประสบการณ์ที่น้อยลง การค้นพบในปัจจุบันสนับสนุนสมมติฐานที่ว่าΔFosBเป็นตัวกลางไกล่เกลี่ยที่สำคัญสำหรับพลาสติกและระบบประสาทในระยะยาวที่เกิดจากประสบการณ์ทางเพศ

การค้นพบในปัจจุบันขยายการศึกษาก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นถึงประสบการณ์ทางเพศที่เกิดขึ้นΔFosBใน NAc ในหนูตัวผู้ (วอลเลซ อัล et. 2008) และแฮมสเตอร์หญิง (พุ่มไม้ อัล et. 2009). วอลเลซและคณะ (2008) แสดงให้เห็นว่า rAAV-ΔFosBการแสดงออกที่เกินความจริงใน NAc ช่วยเพิ่มพฤติกรรมทางเพศในสัตว์ที่ไร้เดียงสาในช่วงการผสมพันธุ์ครั้งแรก เท่าที่เห็นจาก intromissions อุทานและโพสต์ - อุทานช่วงเวลาสั้น ๆ แต่ไม่มีผลในเพศชายที่มีประสบการณ์ทางเพศ (วอลเลซ อัล et. 2008).

ในทางตรงกันข้ามการศึกษาในปัจจุบันแสดงให้เห็นว่าไม่มีผลกระทบของΔFosBการแสดงออกเกินในเพศชายที่ไร้สมรรถภาพทางเพศในระหว่างการทดสอบครั้งแรก แต่ในระหว่างและหลังจากการได้รับประสบการณ์ทางเพศ ΔFosB over-expressors แสดงให้เห็นถึงสมรรถภาพทางเพศที่เพิ่มขึ้น (ประสิทธิภาพการมีเพศสัมพันธ์ที่เพิ่มขึ้น) เมื่อเปรียบเทียบกับสัตว์ GFP

นอกจากนี้การศึกษาในปัจจุบันได้ทดสอบบทบาทของΔFosBโดยการปิดกั้น transFosB-mediated transcription โดยใช้เวกเตอร์ไวรัส virJunD-expressing การป้องกันการเพิ่มขึ้นที่เกิดจากประสบการณ์ในการแสดงออกΔFosBยับยั้งการอำนวยความสะดวกที่เกิดจากแรงจูงใจทางเพศ (เพิ่มขึ้นและแฝงแฝง intromission) เช่นเดียวกับประสิทธิภาพทางเพศ (แฝงหลั่งเพิ่มขึ้นและจำนวนของภูเขา) และการแสดงออกในระยะยาว

ดังนั้นข้อมูลเหล่านี้จึงเป็นข้อมูลแรกที่บ่งบอกถึงบทบาทที่จำเป็นสำหรับ osFosB ในการได้รับการอำนวยความสะดวกในพฤติกรรมทางเพศ นอกจากนี้ข้อมูลเหล่านี้ยังแสดงให้เห็นว่าΔFosBมีส่วนเกี่ยวข้องอย่างมากในการแสดงออกในระยะยาวของพฤติกรรมการอำนวยความสะดวกที่เกิดจากประสบการณ์ เราเสนอว่าการแสดงออกในระยะยาวของพฤติกรรมที่เอื้ออำนวยนี้แสดงถึงรูปแบบของความทรงจำเพื่อรับรางวัลตามธรรมชาติดังนั้นΔFosBใน NAc จึงเป็นสื่อกลางของหน่วยความจำรางวัล ประสบการณ์ทางเพศยังเพิ่มระดับΔFosBใน VTA และ mPFC ซึ่งเกี่ยวข้องกับรางวัลและความทรงจำ (ฟอร์ อัล et. 2004; ฟิลลิป อัล et. 2008). การศึกษาในอนาคตจะต้องอธิบายความสำคัญที่อาจเกิดขึ้นของΔFosB up-regulated ในพื้นที่เหล่านี้สำหรับหน่วยความจำรางวัล

expression การแสดงออกของ FosB มีความเสถียรสูงดังนั้นจึงมีศักยภาพที่ดีในการเป็นสื่อกลางโมเลกุลของการดัดแปลงแบบถาวรของสมองหลังจากการก่อกวนเรื้อรัง (Nestler อัล et. 2001). ΔFosBได้รับการแสดงให้เห็นว่าค่อยๆเพิ่มขึ้นใน NAc ผ่านการฉีดโคเคนหลายครั้งและยังคงอยู่นานถึงหลายสัปดาห์ (หวัง อัล et. 1992; หวัง อัล et. 1994). การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ในการแสดงออกของ NAc osFosB นั้นสัมพันธ์กับการให้ยาและการเสพติด (เจ้าแอนด์เนสเลอร์ 2004; McClung & Nestler 2003; McClung อัล et. 2004; Nestler 2004, 2005, 2008; Nestler อัล et. 2001; Zachariou อัล et. 2006) ในทางตรงกันข้ามบทบาทของΔFosBในการไกล่เกลี่ยรางวัลตามธรรมชาติได้รับการพิจารณาแล้ว หลักฐานล่าสุดแสดงให้เห็นว่าการเหนี่ยวนำΔFosBใน NAc นั้นเกี่ยวข้องกับการให้รางวัลตามธรรมชาติ levels ระดับ FOSB เพิ่มขึ้นในทำนองเดียวกันในการบริโภคน้ำตาลซูโครสและการวิ่งด้วยล้อ. การแสดงออกของΔFosBใน striatum โดยใช้หนู bitransgenic หรือเวกเตอร์ไวรัสในหนูทำให้การบริโภคซูโครสเพิ่มขึ้น แรงจูงใจที่เพิ่มขึ้นสำหรับอาหารและเพิ่มการทำงานของล้อเอง (Olausson อัล et. 2006; วอลเลซ อัล et. 2008; Werme อัล et. 2002) ข้อมูลปัจจุบันเพิ่มอย่างมากในรายงานเหล่านี้และสนับสนุนความคิดเพิ่มเติมที่ว่าΔFosBเป็นสื่อกลางที่สำคัญสำหรับการเสริมรางวัลและหน่วยความจำรางวัลธรรมชาติ

ΔFosBอาจเป็นสื่อกลางในการเสริมแรงพฤติกรรมทางเพศผ่านการเหนี่ยวนำของปั้นในระบบ mesolimbic แท้จริงแล้วประสบการณ์ทางเพศทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงระยะยาวในระบบ mesolimbic (แบรดลีย์และไมเซล 2001; Frohmader อัล et. 2009; เหยือกน้ำ อัล et. 2010) ระดับพฤติกรรมพฤติกรรมการตอบสนองของแอมเฟตามีนที่ได้รับไวต่อการกระตุ้นและแอมเฟตามีนที่เพิ่มขึ้นแสดงให้เห็นในหนูเพศผู้ที่มีประสบการณ์ทางเพศสัมพันธ์ (เหยือกน้ำ อัล et. 2010); การเปลี่ยนแปลงการตอบสนองของหัวรถจักรต่อแอมเฟตามีนก็ถูกพบกับแฮมสเตอร์หญิง (แบรดลีย์และไมเซล 2001) นอกจากนี้ยังพบว่ามีการเพิ่มจำนวนของกระดูกสันหลังและความซับซ้อนของดอกแดนดิไลต์ที่เพิ่มขึ้นหลังจากช่วงเวลางดเว้นจากประสบการณ์ทางเพศในหนูตัวผู้ (เหยือกน้ำ อัล et. 2010). การศึกษาปัจจุบันชี้ให้เห็นว่าΔFosBอาจเป็นตัวกลางไกล่เกลี่ยเฉพาะของผลลัพธ์ระยะยาวของประสบการณ์ทางเพศ ตามข้อตกลงΔFosBเพิ่งได้รับการแสดงให้เห็นว่ามีความสำคัญต่อการกระตุ้นการเปลี่ยนแปลงของกระดูกสันหลัง dendritic ในการตอบสนองต่อการบริหารโคเคนเรื้อรัง (ดิเอทซ์ อัล et. 2009; เขาวงกต อัล et. 2010).

ไม่ชัดเจนว่าสารสื่อประสาทต้นน้ำลำไหนที่รับผิดชอบในการกระตุ้นΔFosBใน NAc แต่ DA ได้รับการเสนอให้เป็นผู้สมัคร (ไนย์ อัล et. 1995). ยาเสพติดทั้งหมดที่ใช้ในทางที่ผิดรวมถึงโคเคนแอมเฟตามีนหลับใน cannabinoids และเอทานอลรวมถึงผลตอบแทนตามธรรมชาติเพิ่ม increaseFosB ใน NAc (Perrotti อัล et. 2005; วอลเลซ อัล et. 2008; Werme อัล et. 2002). ทั้งยาเสพติดและรางวัลธรรมชาติเพิ่มความเข้มข้นของ synaptic DA ใน NAc (Damsma อัล et. 1992; เฮอร์นันเดซและโฮเบล 1988a, b; Jenkins & Becker 2003). induction การเหนี่ยวนำ FosB จากยาเสพติดถูกแสดงในตัวรับ DA ที่มีเซลล์และเหนี่ยวนำให้เกิดโคเคนΔFosBถูกบล็อกโดย antagonis ตัวรับ D1 DAt (ไนย์ อัล et. 1995). ดังนั้นการปล่อย DA จึงถูกตั้งสมมติฐานเพื่อกระตุ้นการแสดงออกของΔFosBและดังนั้นจึงเป็นสื่อกลางเกี่ยวกับระบบประสาทของรางวัล. การสนับสนุนแนวคิดที่ว่า“ ระดับฟอสบีนั้นขึ้นอยู่กับการพึ่งพา DA คือการค้นพบว่าพื้นที่สมองที่มีการเปลี่ยนแปลงประสบการณ์ทางเพศระดับฟอสบีจะได้รับการป้อนข้อมูล dopaminergic ที่แข็งแกร่งจาก VTA รวมถึงเยื่อหุ้มสมอง prefrontal.

อย่างไรก็ตามในทางตรงกันข้ามΔFosBจะไม่เพิ่มขึ้นในพื้นที่ preoptic อยู่ตรงกลางถึงแม้ว่าพื้นที่นี้จะได้รับการป้อนข้อมูล dopaminergic แม้ว่าจะมาจากแหล่ง hypothalamic (Miller & Lonstein 2009) การศึกษาในอนาคตมีความจำเป็นเพื่อทดสอบว่าการแสดงออกของΔFosBการผสมพันธุ์และผลกระทบของประสบการณ์ทางเพศต่อแรงจูงใจและสมรรถภาพทางเพศขึ้นอยู่กับการกระทำของ DA หรือไม่ บทบาทของ DA ในการให้รางวัลทางเพศในหนูผู้ชายยังไม่ชัดเจน (Agmo & Berenfeld 1990; Pfaus 2009) มีหลักฐานที่เพียงพอว่า DA ถูกปล่อยออกมาใน NAc ระหว่างการสัมผัสกับผู้หญิงหรือผสมพันธุ์ (Damsma อัล et. 1992) และเซลล์ประสาท DA ถูกเปิดใช้งานในระหว่างพฤติกรรมทางเพศ (ฟอร์ อัล et. 2004) อย่างไรก็ตามการฉีดอย่างเป็นระบบของคู่ต่อสู้ตัวรับ DA ไม่ได้ป้องกันการตั้งค่าสถานที่ที่มีรางวัลทางเพศ (Agmo & Berenfeld 1990) และสมมติฐานที่ว่า DA มีความสำคัญต่อการเสริมการผสมพันธุ์ที่เกิดจากประสบการณ์

นอกจากนี้ยังไม่ชัดเจนว่าผู้ไกล่เกลี่ยปลายน้ำของΔFosBมีผลต่อพฤติกรรมทางเพศอย่างไร ΔFosBแสดงให้เห็นว่าทำหน้าที่เป็นทั้งตัวเร่งปฏิกิริยาการถอดรหัสและตัวอัดผ่านกลไก AP-1 ที่ขึ้นต่อกัน (McClung & Nestler 2003; Peakman อัล et. 2003) มีการระบุยีนเป้าหมายจำนวนมากรวมถึงยีนต้น (c-fos) ในทันทีหวัง อัล et. 1992; หวัง อัล et. 1994; มอร์แกนและเคอร์แรน 1989; Renthal อัล et. 2008; เหวย อัล et. 2006), cdk5 (บิ๊บ อัล et. 2001), dynorphin (Zachariou อัล et. 2006), sirtuin-1 (Renthal อัล et. 2009), หน่วยย่อยของNFκB (อ่างทอง อัล et. 2001)และหน่วยรับ Glutamate AMPA GluR2 หน่วยย่อย (Kelz อัล et. 1999) ผลลัพธ์ปัจจุบันแสดงให้เห็นว่าระดับ c-Fos ที่เกิดจากการผสมพันธุ์ลดลงจากประสบการณ์ทางเพศในพื้นที่สมองที่มีΔFosB (NAc และ ACA) เพิ่มขึ้น การปราบปรามของ c-Fos จะขึ้นอยู่กับระยะเวลาตั้งแต่การผสมพันธุ์ครั้งล่าสุดและการผสมพันธุ์ซ้ำเช่นเดียวกับในการศึกษาก่อนหน้านี้การลดลงของ c-Fos ไม่ถูกตรวจพบในหนูเพศชายที่ทดสอบ 1 สัปดาห์หลังจากการผสมพันธุ์ครั้งสุดท้ายฟอร์ อัล et. 2004) หรือหลังจากประสบการณ์ทางเพศประกอบด้วยการผสมพันธุ์เพียงครั้งเดียว (Lopez & Ettenberg 2002) นอกจากนี้การค้นพบในปัจจุบันนั้นสอดคล้องกับหลักฐานที่ว่าΔFosBยับยั้งยีน c-fos หลังจากได้รับยาบ้าเรื้อรัง (Renthal อัล et. 2008) สอดคล้องกับสิ่งที่ค้นพบเหล่านี้การเหนี่ยวนำของ mRNAs ในช่วงต้นของยีนทันที (c-fos, fosB, c-jun, junB และ zif268) ลดลงหลังจากการฉีดโคเคนซ้ำ ๆ เมื่อเทียบกับการฉีดยาแบบเฉียบพลัน (หวัง อัล et. 1992; หวัง อัล et. 1994) และแอมเฟตามีนที่เกิดจาก c-fos ถูกระงับหลังจากถอนตัวจากการบริหารแอมเฟตามีนเรื้อรัง (Jaber อัล et. 1995; Renthal อัล et. 2008) ความเกี่ยวข้องในการใช้งานของการลดการแสดงออกของ c-Fos หลังจากการรักษาด้วยยาเรื้อรังหรือประสบการณ์ทางเพศยังไม่ชัดเจนและได้รับการแนะนำว่าเป็นกลไก homeostatic ที่สำคัญในการควบคุมความไวของสัตว์เพื่อรับรางวัลซ้ำ ๆRenthal อัล et. 2008).

โดยสรุปการศึกษาในปัจจุบันแสดงให้เห็นว่าΔFosBใน NAc มีบทบาทสำคัญในหน่วยความจำรางวัลทางเพศสนับสนุนความเป็นไปได้ที่ΔFosBมีความสำคัญสำหรับการเสริมแรงและความจำรางวัลทั่วไป. ผลการวิจัยจากการศึกษาปัจจุบันอธิบายให้เราเข้าใจถึงกลไกของเซลล์และโมเลกุลที่เป็นสื่อกลางในการให้รางวัลและแรงจูงใจทางเพศและเพิ่มเนื้อหาของวรรณกรรมที่แสดงให้เห็นว่าΔFosBเป็นผู้เล่นที่สำคัญในการพัฒนายาเสพติดโดยแสดงบทบาท forFosB การสนับสนุน

ไปที่:

วัสดุเสริม

Supp Fig S1-S4 & ตาราง S1-S2

ไปที่:

กิตติกรรมประกาศ

งานวิจัยนี้ได้รับการสนับสนุนโดยทุนสนับสนุนจากสถาบันวิจัยสุขภาพแห่งแคนาดาถึง LMC สถาบันสุขภาพจิตแห่งชาติถึง EJN และสภาวิจัยวิทยาศาสตร์ธรรมชาติและวิศวกรรมแห่งแคนาดาถึง KKP และ LMC

ไปที่:

ข้อมูลอ้างอิง

  • Agmo A. พฤติกรรมทางเพศของหนูชาย Brain Res Protoc สมอง 1997;1: 203 209- [PubMed]
  • Agmo A, Berenfeld R. เสริมคุณสมบัติของการพุ่งออกมาในหนูตัวผู้: บทบาทของ opioids และโดปามีน Behav Neurosci 1990;104: 177 182- [PubMed]
  • Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Holland J, Schaeffer E, Nestler EJ การชักนำให้เกิดปัจจัยนิวเคลียร์ - คัปปาในนิวเคลียส accumbens โดยการบริหารโคเคนเรื้อรัง J Neurochem 2001;79: 221 224- [PubMed]
  • ฟอร์ ME, Yu L, Coolen LM พฤติกรรมทางเพศและการชี้นำด้านสิ่งแวดล้อมที่เกี่ยวข้องกับเพศเปิดใช้งานระบบ mesolimbic ในหนูตัวผู้ Neuropsychopharmacology 2004;29: 718 730- [PubMed]
  • Bibb JA, Chen J, Taylor JR, Svenningsson P, Nishi A, Snyder GL, Yan Z, Sagawa ZK, Ouimet CC, Nairn AC, Nestler EJ, Greengard P. ผลกระทบของการสัมผัสโคเคนแบบเรื้อรังกับโปรตีนโคเคน CdkNUMX ธรรมชาติ 2001;410: 376 380- [PubMed]
  • Bradley KC, Haas AR, Meisel RL 6-Hydroxydopamine แผลในแฮมสเตอร์เพศหญิง (Mesocricetus auratus) ยกเลิกผลกระทบที่ไวต่อประสบการณ์ทางเพศต่อการมีเพศสัมพันธ์กับเพศชาย Behav Neurosci 2005;119: 224 232- [PubMed]
  • แบรดลีย์ KC, Meisel RL การชักนำให้เกิดพฤติกรรมทางเพศของ c-Fos ในนิวเคลียส accumbens และแอมเฟตามีนที่ได้รับการกระตุ้นด้วยการเคลื่อนไหวของแอมเฟตามีนจากประสบการณ์ทางเพศก่อนหน้านี้ในแฮมสเตอร์ซีเรียเพศเมีย J Neurosci 2001;21: 2123 2130- [PubMed]
  • Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ กลไกที่ขึ้นกับโปรตีนและ - อิสระสำหรับการทำให้เสถียร FosB: การจำแนกโดเมน FosB degron และผลกระทบต่อเสถียรภาพ DeltaFosB Eur J Neurosci 2007;25: 3009 3019- [PubMed]
  • Chao J, Nestler EJ ชีววิทยาโมเลกุลของการติดยาเสพติด Annu Rev Med 2004;55: 113 132- [PubMed]
  • Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, Nestler EJ ระเบียบของเดลต้า FosB และโปรตีนที่คล้ายกับ FosB โดยการรักษาด้วยไฟฟ้าและโคเคน เภสัชวิทยาระดับโมเลกุล 1995;48: 880 889- [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, DW ตัวเอง การแสดงออกของเซลล์มากเกินไปเฉพาะของ DeltaFosB ช่วยเพิ่มแรงจูงใจสำหรับโคเคน J Neurosci 2003;23: 2488 2493- [PubMed]
  • Coolen LM, Allard J, Truitt WA, Mckenna KE ศูนย์กลางการควบคุมการหลั่ง Behiol Behav 2004;83: 203 215- [PubMed]
  • Damsma G, Pfaus JG, Wenkstern D, Phillips AG, Fibiger HC พฤติกรรมทางเพศเพิ่มการส่งโดปามีนในนิวเคลียส accumbens และ striatum ของหนูเพศผู้: เปรียบเทียบกับความแปลกใหม่และการเคลื่อนไหว Behav Neurosci 1992;106: 181 191- [PubMed]
  • Dietz DM, Maze I, Mechanic M, Vialou V, Dietz KC, Iniguez SD, Laplant Q, Russo SJ, เฟอร์กูสัน D, Nestler EJ บทบาทที่สำคัญสำหรับΔFosBในการควบคุมโคเคนของกระดูกสันหลัง dendritic ของนิวเคลียส accumbens เซลล์ประสาท สมาคมประสาทวิทยาศาสตร์. 2009
  • Frohmader KS, Pitchers KK, Balfour ME, Coolen LM ความสุขในการผสม: ทบทวนผลกระทบของยาที่มีต่อพฤติกรรมทางเพศในมนุษย์และสัตว์ทดลอง Horm Behav 2009 ในการกด
  • Hedges VL, Chakravarty S, Nestler EJ, Meisel RL เดลต้าฟอสบีแสดงออกอย่างรวดเร็วในนิวเคลียส accumbens ช่วยเพิ่มรางวัลทางเพศในแฮมสเตอร์ซีเรียหญิง ยีนสมอง Behav 2009;8: 442 449- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • Hernandez L, Hoebel BG การให้อาหารและการกระตุ้น hypothalamic จะเพิ่มการหมุนเวียนของโดปามีนใน accumbens Behiol Behav 1988a;44: 599 606- [PubMed]
  • Hernandez L, Hoebel BG รางวัลอาหารและโคเคนเพิ่มโดปามีนนอกเซลล์ในนิวเคลียส accumbens ตามที่วัดโดย microdialysis ชีวิตวิทย์ 1988b;42: 1705 1712- [PubMed]
  • Hiroi N, Marek GJ, Brown JR, Ye H, Saudou F, Vaidya VA, Duman RS, Greenberg ME, Nestler EJ บทบาทสำคัญของยีน fosB ในการกระทำระดับโมเลกุลเซลล์และพฤติกรรมของการชักด้วยไฟฟ้าแบบเรื้อรัง J Neurosci 1998;18: 6952 6962- [PubMed]
  • Hommel JD, เซียร์ RM, Georgescu D, Simmons DL, DiLeone RJ การพังทลายของยีนท้องถิ่นในสมองโดยใช้การรบกวน RNA ของไวรัส Nat Med 2003;9: 1539 1544- [PubMed]
  • Hope B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ ระเบียบว่าด้วยการแสดงออกของยีนในระยะเริ่มแรกและ AP-1 มีผลผูกพันในนิวเคลียสหนูโดยการโคเคนเรื้อรัง Proc Natl Acad Sci สหรัฐ A. 1992;89: 5764 5768- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • Hope BT, Nye HE, Kelz MB, DW ตัวเอง, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ การเหนี่ยวนำของคอมเพล็กซ์ AP-1 ที่ยาวนานประกอบด้วยโปรตีน Fos-like ที่เปลี่ยนแปลงในสมองโดยโคเคนเรื้อรังและการรักษาอื่น ๆ เซลล์ประสาท 1994;13: 1235 1244- [PubMed]
  • ฮัลล์ EM, Meisel RL, Sachs BD พฤติกรรมทางเพศชาย. Horm Behav 2002;1: 1 139-
  • Jaber M, Cador M, Dumartin B, Normand E, Stinus L, Bloch B. การรักษาแอมเฟตามีนแบบเฉียบพลันและเรื้อรังแตกต่างกันควบคุม neuropeptide messenger ระดับ RNA และ Fos immunoreactivity ในเซลล์ประสาทส่วนล่างของหนู ประสาท 1995;65: 1041 1050- [PubMed]
  • Jenkins WJ, Becker JB การเพิ่มโดปามีนแบบไดนามิกในระหว่างการมีเพศสัมพันธ์ในหนูเพศเมีย Eur J Neurosci 2003;18: 1997 2001- [PubMed]
  • Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, DW ตนเอง, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ การแสดงออกของปัจจัยการถอดรหัส deltaFosB ในสมองควบคุมความไวต่อโคเคน ธรรมชาติ 1999;401: 272 276- [PubMed]
  • Lopez HH, Ettenberg A. การสัมผัสกับหนูเพศเมียก่อให้เกิดความแตกต่างในการชักนำ c-fos ระหว่างหนูเพศผู้ที่ไร้เดียงสาและผู้มีประสบการณ์ สมอง Res 2002;947: 57 66- [PubMed]
  • เขาวงกตฉัน, Covington HE, 3rd, Dietz DM, LaPlant Q, Renthal W, Russo SJ, ช่าง M, Mouzon E, Neve RL, Haggarty SJ, Ren Y, Sampath SC, Hurd YL, Greengard P, Tarakhovsky A, Schaefer A, Nestler EJ บทบาทสำคัญของฮิสโตนเมทิลtransferase G9a ในพลาสติกที่เกิดจากโคเคน วิทยาศาสตร์ 2010;327: 213 216- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • McClung CA, Nestler EJ ระเบียบการแสดงออกของยีนและรางวัลโคเคนโดย CREB และ DeltaFosB Nat Neurosci 2003;6: 1208 1215- [PubMed]
  • McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ DeltaFosB: สวิตช์ระดับโมเลกุลสำหรับการปรับตัวในระยะยาวในสมอง สมอง Res Res Mol สมอง 2004;132: 146 154- [PubMed]
  • มิลเลอร์ SM, Lonstein JS การประมาณค่าโดปามีนไปยังบริเวณ preoptic ตรงกลางของหนูหลังคลอด ประสาท 2009;159: 1384 1396- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • มอร์แกน JI, เคอร์แรนต. กระตุ้นการมีเพศสัมพันธ์ในเซลล์ประสาท: บทบาทของยีนต้นเซลล์ทันที Trends Neurosci 1989;12: 459 462- [PubMed]
  • Nestler EJ กลไกระดับโมเลกุลของการติดยา Neuropharmacology 2004;47 เสริม 1: 24 – 32 [PubMed]
  • Nestler EJ ชีววิทยาของการเสพติดโคเคน วิทย์มุมมองเชิงปฏิบัติ 2005;3: 4 10- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • Nestler EJ ทบทวน กลไกการติดยาเสพติด: บทบาทของ DeltaFosB Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2008;363: 3245 3255- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • Nestler EJ, Barrot M, DW เอง DeltaFosB: สวิตช์โมเลกุลที่ยั่งยืนสำหรับการติดยาเสพติด Proc Natl Acad Sci สหรัฐ A. 2001;98: 11042 11046- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ การศึกษาทางเภสัชวิทยาของกฎระเบียบของการเหนี่ยวนำแอนติเจนที่เกี่ยวข้องกับ FOS เรื้อรังโดยโคเคนใน striatum และนิวเคลียส accumbens J Pharmacol Exp Ther. 1995;275: 1671 1680- [PubMed]
  • Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR DeltaFosB ในนิวเคลียส accumbens ควบคุมพฤติกรรมเครื่องมือเสริมแรงจูงใจและแรงจูงใจ J Neurosci 2006;26: 9196 9204- [PubMed]
  • MC Peakman, Colby C, Perrotti LI, Tekumalla P, Carle T, Ulery P, Chao J, Duman C, Steffen C, Monteggia L, อัลเลน MR, หุ้น JL, Duman RS, McNeish JD, Barrot M, ตัวเอง DW, Nestler EJ , Schaeffer E. Inducible, การแสดงออกเฉพาะภูมิภาคของสมองของการกลายพันธุ์เชิงลบที่โดดเด่นของ c-Jun ในหนูดัดแปลงพันธุกรรมลดความไวต่อโคเคน สมอง Res 2003;970: 73 86- [PubMed]
  • Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, Wallace DL, DW ตนเอง, Nestler EJ, Barrot M. DeltaFosB สะสมอยู่ในประชากรเซลล์ GABAergic ในหางหลังของการรักษาทางจิต Eur J Neurosci 2005;21: 2817 2824- [PubMed]
  • Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ การเหนี่ยวนำของ deltaFosB ในโครงสร้างสมองที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัลหลังจากความเครียดเรื้อรัง J Neurosci 2004;24: 10594 10602- [PubMed]
  • Perrotti LI, ผู้ประกอบ RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, DW ตนเอง, Nestler EJ รูปแบบที่แตกต่างของการเหนี่ยวนำ DeltaFosB ในสมองโดยยาเสพติด ไซแนปส์ 2008;62: 358 369- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • Pfaus JG เส้นทางสู่ความต้องการทางเพศ J Sex Med 2009;6: 1506 1533- [PubMed]
  • Pfaus JG, Kippin TE, Centeno S. การปรับสภาพและพฤติกรรมทางเพศ: บทวิจารณ์ Horm Behav 2001;40: 291 321- [PubMed]
  • Phillips AG, Vacca G, Ahn S. มุมมองจากบนลงล่างของโดปามีนแรงจูงใจและความทรงจำ Pharmacol Biochem Behav 2008;90: 236 249- [PubMed]
  • Pitchers KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM Neuroplasticity ในระบบ mesolimbic เกิดจากการได้รับรางวัลตามธรรมชาติและการเลิกบุหรี่ตามมา จิตเวชศาสต​​ร์ Biol 2010;67: 872 879- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • Renthal W, Carle TL, Maze I, Covington HE, 3rd, Truong HT, Alibhai I, Kumar A, Montgomery RL, Olson EN, Nestler EJ Delta FosB ไกล่เกลี่ย desensitization epigenetic ของยีน c-fos หลังจากการสัมผัสยาบ้าเรื้อรัง J Neurosci 2008;28: 7344 7349- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • Renthal W, Kumar A, Xiao G, Wilkinson M, Covington HE, 3rd, เขาวงกตฉัน, Sikder D, Robison AJ, LaPlant Q, Dietz DM, รุสโซ SJ, Vialou V, Chakravarty S, Kodadek TJ, Nestler EJ การวิเคราะห์โครมาตินอย่างกว้างขวางของโครโมโซมโดยโคเคนเผยให้เห็นบทบาทของ sirtuins เซลล์ประสาท 2009;62: 335 348- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • CM Tenk, Wilson H, Zhang Q, Pitchers KK, Coolen LM รางวัลทางเพศสำหรับหนูเพศผู้: ผลของประสบการณ์ทางเพศต่อความชอบในสถานที่ที่เกี่ยวข้องกับการหลั่งและการเกิดอาการไม่พึงประสงค์ Horm Behav 2009;55: 93 97- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • Ulery-Reynolds PG, Castillo MA, Vialou V, Russo SJ, Nestler EJ phosphorylation ของ DeltaFosB ไกล่เกลี่ยความมั่นคงในร่างกาย ประสาท 2008
  • Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ ระเบียบความมั่นคง DeltaFosB โดย phosphorylation J Neurosci 2006;26: 5131 5142- [PubMed]
  • Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham DL, Green TA, Kirk A, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolanos-Guzman CA อิทธิพลของ DeltaFosB ในนิวเคลียสมีผลต่อพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัลตามธรรมชาติ J Neurosci 2008;28: 10272 10277- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Brene S. Delta FosB ควบคุมการวิ่งของล้อ J Neurosci 2002;22: 8133 8138- [PubMed]
  • Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DE, กรีนทา, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone RJ, รุสโซ SJ, Garth WJ, DW ส่วนตัว, Nestler EJ การเหนี่ยวนำ DeltaFosB ในเยื่อหุ้มสมอง orbitofrontal ไกล่เกลี่ยความอดทนต่อความผิดปกติของความรู้ความเข้าใจโคเคนที่เกิดขึ้น J Neurosci 2007;27: 10497 10507- [PubMed]
  • Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ มีบทบาทสำคัญสำหรับ DeltaFosB ในนิวเคลียส accumbens ในการกระทำมอร์ฟีน Nat Neurosci 2006;9: 205 211- [PubMed]
  • Zhang J, Zhang L, Jiao H, Zhang Q, Zhang D, Lou D, Katz JL, Xu M. c-Fos อำนวยความสะดวกในการได้มาและการสูญเสียของการเปลี่ยนแปลงแบบถาวรที่เกิดจากโคเคน J Neurosci 2006;26: 13287 13296- [PubMed]