methamphetamine ทำหน้าที่เกี่ยวกับประชากรย่อยของเซลล์ประสาทที่ควบคุมพฤติกรรมทางเพศในหนูตัวผู้ (2010)

ประสาท 2010 Mar 31; 166 (3): 771-84 doi: 10.1016 / j.neuroscience.2009.12.070 Epub 2010 ม.ค. 4

Frohmader KS, Wiskerke J, ปรีชาญาณ RA, เลห์แมนมินนิโซตา, ทำให้เย็นลง LM.

แหล่ง

ภาควิชากายวิภาคศาสตร์และชีววิทยาเซลล์โรงเรียนแพทย์และทันตแพทยศาสตร์ชูลิชมหาวิทยาลัยเวสเทิร์นออนทาริโอลอนดอนออนแคนาดาแคนาดา N6A 5C1

นามธรรม

Methamphetamine (Meth) เป็นยากระตุ้น การใช้ยาเสพติดมักเกี่ยวข้องกับการปฏิบัติพฤติกรรมเสี่ยงทางเพศและความชุกของ Human Immunodeficiency Virus และผู้ใช้ Meth รายงานถึงความต้องการทางเพศที่เพิ่มขึ้นความเร้าอารมณ์และความสุขทางเพศ พื้นฐานทางชีววิทยาสำหรับ Nexus เพศยานี้ไม่เป็นที่รู้จัก การศึกษาในปัจจุบันแสดงให้เห็นว่าการบริหาร Meth ในหนูตัวผู้เปิดใช้งานเซลล์ประสาทในบริเวณสมองของระบบ mesolimbic ที่เกี่ยวข้องในการควบคุมพฤติกรรมทางเพศ โดยเฉพาะ Meth และการผสมพันธุ์เซลล์เปิดใช้งานร่วมกันในนิวเคลียส accumbens แกนและเปลือก amygdala basolateral และเยื่อหุ้มสมอง cingulate ล่วงหน้า การค้นพบนี้แสดงให้เห็นว่าในทางตรงกันข้ามกับยาเสพติดในปัจจุบันที่เชื่อว่ามีการละเมิดสามารถเปิดใช้งานเซลล์เดียวกับ reinforcer ธรรมชาตินั่นคือพฤติกรรมทางเพศและในทางกลับกันอาจมีผลต่อการแสวงหารางวัลธรรมชาตินี้

คำสำคัญ: นิวเคลียส accumbens, amygdala basolateral, เยื่อหุ้มสมอง prefrontal, สารเสพติด, การทำสำเนา, ติดยาเสพติด

แรงจูงใจและผลตอบแทนได้รับการควบคุมโดยระบบ mesolimbic ซึ่งเป็นเครือข่ายเชื่อมต่อระหว่างส่วนต่าง ๆ ของสมองซึ่งประกอบด้วยส่วนหน้าท้องส่วนล่าง (VTA) นิวเคลียส accumbens (NAc), ชั้น amygdala และ medial prefrontal cortex (mPFC)ตวัด, 2004, Kalivas และ Volkow, 2005) มีหลักฐานเพียงพอที่ระบบ mesolimbic ถูกเปิดใช้งานเพื่อตอบสนองต่อสารทั้งสองของการละเมิดDi Chiara และ Imperato, 1988, Chang et al., 1997, Ranaldi et al., 1999) และพฤติกรรมที่ให้รางวัลตามธรรมชาติเช่นพฤติกรรมทางเพศ (Fiorino และคณะ, 1997, Balfour et al., 2004). พฤติกรรมทางเพศของผู้ชายโดยเฉพาะอย่างยิ่งการพุ่งออกมาเป็นสิ่งที่ให้รางวัลและเสริมแรงในแบบจำลองสัตว์ (Pfaus et al., 2001). หนูเพศผู้พัฒนาสถานที่ที่ชอบปรับอากาศ (CPP) ไปสู่การมีเพศสัมพันธ์ (Agmo และ Berenfeld, 1990, Martinez และ Paredes, 2001, เทน 2008) และจะทำงานของผู้ปฏิบัติการเพื่อให้สามารถเข้าถึงหญิงที่เปิดรับทางเพศได้ (Everitt และคณะ 1987, Everitt และ Stacey, 1987) ยาเสพติดยังเป็นการให้รางวัลและตอกย้ำและสัตว์ก็จะเรียนรู้ที่จะดูแลตนเองเกี่ยวกับการใช้สารเสพติดรวมถึงยาเสพติดนิโคตินแอลกอฮอล์และ psychostimulants (ปรีชาญาณ 1996, Pierce และ Kumaresan, 2006, Feltenstein and See, 2008) แม้ว่าจะเป็นที่รู้กันว่าทั้งยาเสพติดของการละเมิดและพฤติกรรมทางเพศเปิดใช้งานพื้นที่สมอง mesolimbic ขณะนี้ยังไม่ชัดเจนว่ายาเสพติดของการละเมิดมีอิทธิพลต่อเซลล์ประสาทเดียวกันที่เป็นสื่อกลางพฤติกรรมทางเพศ

การศึกษาทางไฟฟ้าวิทยาได้แสดงให้เห็นว่าอาหารและโคเคนเปิดใช้งานเซลล์ประสาทใน NAc อย่างไรก็ตามทั้งสอง reinforcers ไม่เปิดใช้งานเซลล์เดียวกันภายใน NAc (Carelli และคณะ, 2000, Carelli และ Wondolowski, 2003) นอกจากนี้อาหารและซูโครสการบริหารตนเองไม่ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในระยะยาวของคุณสมบัติ electrophysiological ตามที่เกิดจากโคเคน (เฉินและคณะ, 2008). ในทางตรงกันข้ามคอลเลกชันของหลักฐานแสดงให้เห็นว่าพฤติกรรมทางเพศของผู้ชายและยาเสพติดของการละเมิดอาจทำหน้าที่ในเซลล์ประสาท mesolimbic เดียวกัน Psychostimulants และ opioids เปลี่ยนการแสดงออกของพฤติกรรมทางเพศในหนูตัวผู้ (Mitchell and Stewart, 1990, ฟิออรีโนและฟิลลิปส์ 1999a, Fiorino และ Phillips, 1999b). ข้อมูลล่าสุดจากห้องแล็บของเราแสดงให้เห็นว่าประสบการณ์ทางเพศเปลี่ยนแปลงการตอบสนองต่อยารักษาโรคจิตตามหลักฐานจากการตอบสนองของหัวรถจักรที่ไวต่อการรับรู้และการรับรู้ถึงผลตอบแทนที่ไวต่อยา d-amphetamine ในสัตว์ที่มีเพศสัมพันธ์ (Pitchers และคณะ, 2009). ก่อนหน้านี้มีการตอบสนองที่คล้ายกันเมื่อสัมผัสกับยาบ้าหรือยาเสพติดอื่น ๆ (Lett, 1989, Shippenberg และ Heidbreder, 1995, Shippenberg และคณะ, 1996, Vanderschuren และ Kalivas, 2000). การค้นพบเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าพฤติกรรมทางเพศและการตอบสนองต่อยาเสพติดนั้นถูกสื่อกลางโดยเซลล์ประสาทเดียวกันในระบบ mesolimbic ดังนั้นวัตถุประสงค์แรกของการศึกษาครั้งนี้คือเพื่อตรวจสอบการกระตุ้นระบบประสาทของระบบ mesolimbic โดยพฤติกรรมทางเพศและการบริหารยาในสัตว์ชนิดเดียวกัน โดยเฉพาะอย่างยิ่งเราทดสอบสมมติฐานว่า psychostimulant, methamphetamine (Meth) ทำหน้าที่โดยตรงกับเซลล์ประสาทที่ปกติเป็นสื่อกลางพฤติกรรมทางเพศ

Meth เป็นหนึ่งในยาเสพติดที่ผิดกฎหมายมากที่สุดในโลก (NIDA, 2006, Ellkashef และคณะ, 2008)และมันถูกเชื่อมโยงกับพฤติกรรมทางเพศที่เปลี่ยนแปลงบ่อยครั้ง ที่น่าสนใจผู้ใช้ Meth รายงานความต้องการทางเพศที่เพิ่มขึ้นและความเร้าอารมณ์เช่นเดียวกับความสุขทางเพศที่เพิ่มขึ้น (Semple et al., 2002, Schilder และคณะ, 2005) ยิ่งไปกว่านั้น การละเมิดปรุงยามักเกี่ยวข้องกับพฤติกรรมบีบบังคับ (Rawson และคณะ, 2002). ผู้ใช้มักรายงานว่ามีคู่นอนจำนวนมากและมีแนวโน้มที่จะใช้การป้องกันน้อยกว่าผู้ใช้ยาเสพติดรายอื่น (Somlai และคณะ 2003, Springer และคณะ 2007) น่าเสียดายที่การศึกษาที่ระบุว่า Meth ใช้เป็นตัวทำนายพฤติกรรมเสี่ยงทางเพศนั้นมี จำกัด เนื่องจากพึ่งพารายงานที่ไม่ได้รับการยืนยันด้วยตนเอง (Elifson และคณะ, 2006) ดังนั้นจึงจำเป็นต้องมีการตรวจสอบเซลล์พื้นฐานของการเปลี่ยนแปลงที่เกิดจาก Meth ในพฤติกรรมทางเพศในแบบจำลองสัตว์เพื่อทำความเข้าใจกับการเชื่อมต่อยาเสพติดที่ซับซ้อน

ในมุมมองของหลักฐานที่ระบุข้างต้นแสดงให้เห็นว่ายาเสพติดของการละเมิดและโดยเฉพาะอย่างยิ่ง Meth อาจดำเนินการกับเซลล์ประสาทที่เกี่ยวข้องกับพฤติกรรมทางเพศตามปกติวัตถุประสงค์ของการศึกษาในปัจจุบันคือการตรวจสอบการเปิดใช้งานประสาทโดยพฤติกรรมทางเพศ. การศึกษาครั้งนี้ใช้เทคนิค neuroanatomical โดยใช้การสร้างภาพทางอิมมูโนฮีสโตเคมีของยีนระยะเริ่มแรก Fos และ Map Kinase (phosphorylated Map Kinase (pERK) ในทันทีเพื่อตรวจจับการกระตุ้นประสาทพร้อมกันโดยพฤติกรรมทางเพศและ Meth ตามลำดับ Fos แสดงออกภายในนิวเคลียสของเซลล์เท่านั้นโดยมีระดับการแสดงออกสูงสุด 30 – 90 นาทีหลังจากเปิดใช้งานเซลล์ประสาท มีหลักฐานเพียงพอว่ากิจกรรมทางเพศทำให้เกิดการแสดงออกของ Fos ในสมอง (Pfaus และ Heeb, 1997, Veening and Coolen, 1998) รวมถึงระบบ mesocorticolimbic (Robertson และคณะ, 1991, Balfour et al., 2004). นอกจากนี้ยังมีหลักฐานว่ายาที่ใช้ในทางที่ผิดกระตุ้นให้เกิดการแสดงออกของ pERK ภายในระบบ mesocorticolimbic (Valjent และคณะ, 2000, Valjent และคณะ, 2004, Valjent และคณะ, 2005) ตรงกันข้ามกับการแสดงออกของ Fos phosphorylation ของ ERK นั้นเป็นกระบวนการที่มีความเคลื่อนไหวสูงและเกิดขึ้นเพียง 5 – 20 นาทีหลังจากการกระตุ้นเซลล์ประสาทเท่านั้น โปรไฟล์ชั่วคราวที่แตกต่างกันของ Fos และ pERK ทำให้พวกเขาเป็นชุดเครื่องหมายในอุดมคติสำหรับการกระตุ้นเซลล์ประสาทในเวลาต่อมาด้วยการกระตุ้นสองอย่างที่แตกต่างกัน

ขั้นตอนการทดลอง

Subjects

ตัวเต็มวัย Sprague Dawley rats (210 – 225 g) ที่ได้รับจาก Charles River Laboratories (Montreal, QC, Canada) ตั้งอยู่สองตัวต่อกรงในกรงขนไก่มาตรฐาน (บ้านกรง) ห้องสัตว์ได้รับการบำรุงรักษาที่ 12 / 12 h ย้อนกลับวงจรแสง (ปิดไฟที่ 10.00 h) อาหารและน้ำก็ใช้ได้ โฆษณาฟรี ทำการทดสอบทั้งหมดในช่วงครึ่งแรกของเฟสมืดภายใต้แสงไฟสลัวแดง เพศหญิงกระตุ้นที่ใช้สำหรับพฤติกรรมทางเพศได้รับการตัดรังไข่ทั้งสองข้างภายใต้ยาสลบลึก (คีตามีน 13 mg / kg และไซลินซีน 87 mg / kg) และได้รับการฝังสอดใต้ผิวหนังที่ประกอบด้วย 5% estradiol benzoate (EB) และ 95% การเปิดรับทางเพศเกิดจากการบริหารใต้ผิวหนัง (SC) ของโปรเจสเตอโรน 500 μgในน้ำมันงา 0.1 ml ml 4 ชั่วโมงก่อนการทดสอบ ขั้นตอนทั้งหมดได้รับการอนุมัติจากคณะกรรมการการดูแลสัตว์ที่มหาวิทยาลัย Western Ontario และปฏิบัติตามแนวทางที่กำหนดโดยสภาการดูแลสัตว์แห่งแคนาดา

การออกแบบการทดลอง

การทดลอง 1 และ 2: หนูตัวผู้ (n = 37) ได้รับอนุญาตให้ผสมพันธุ์กับตัวเมียที่รับได้ต่อการพุ่งออกมาหนึ่งครั้ง (E) หรือสำหรับ 30 ขั้นต่ำซึ่งมาก่อนในกรงทดสอบที่สะอาด (60 × 45 × 50 ซม.) - ทำการทดสอบผสมพันธุ์ก่อนทุกสัปดาห์เพื่อรับประสบการณ์ทางเพศ ในช่วงสองช่วงหลังพารามิเตอร์มาตรฐานทั้งหมดสำหรับสมรรถภาพทางเพศถูกบันทึกรวมไปถึง: เวลาหน่วงของการเมานต์ (ML; เวลาจากการเปิดตัวของผู้หญิงจนกระทั่งถึงภูเขาแรก), เวลาแฝง intromission (IL; เวลาจากการแนะนำของผู้หญิงจนถึงภูเขาแรกด้วย การเจาะช่องคลอด), เวลาในการหลั่ง (EL; เวลานับจากการบุกรุกครั้งแรกถึงการพุ่งออกมา), ช่วงเวลาการโพสต์การพุ่งออกมา (PEI; เวลาจากการพุ่งออกไปจนถึงการฉีดเข้าครั้งแรกครั้งต่อไป), จำนวนม้านั่ง (M),Agmo, 1997) ผู้ชายทุกคนได้รับ 1 ml / kg ทุกวันฉีด 0.9% NaCl (saline; sc) 3 วันติดต่อกันก่อนวันทดสอบเพื่อให้คุ้นเคยกับการจัดการและการฉีด หนึ่งวันก่อนวันสอบชายทุกคนอยู่บ้านเดี่ยว ในผู้ชายที่มีประสบการณ์, Fos สามารถเกิดขึ้นได้โดยการชี้นำตามบริบทที่เกี่ยวข้องกับประสบการณ์ทางเพศก่อน (Balfour et al, 2004) ดังนั้นการผสมพันธุ์และการควบคุมทั้งหมดในระหว่างการทดสอบครั้งสุดท้ายได้ดำเนินการในกรงที่บ้าน (หลีกเลี่ยงการชี้นำที่มีการคาดการณ์ล่วงหน้า) เพื่อป้องกันไม่ให้มีการกระตุ้นการกระตุ้นด้วยคิวในผู้ชายที่ไม่มีการควบคุม เพศผู้ได้รับการแจกจ่ายไปยังกลุ่มทดลองแปดกลุ่มที่ไม่แตกต่างกันในการวัดสมรรถภาพทางเพศใด ๆ ในระหว่างช่วงการผสมพันธุ์สองครั้งล่าสุด (ไม่แสดงข้อมูล) ในระหว่างการทดสอบครั้งสุดท้ายเพศชายได้รับอนุญาตให้ผสมพันธุ์ในกรงที่บ้านของพวกเขาจนกว่าพวกเขาจะแสดงอุทาน (เพศ) หรือไม่ได้รับพันธมิตรหญิง (ไม่มีเพศ) ผู้ชายที่แต่งงานแล้วทุกคนจะถูกทำให้สมบูรณ์ 60 นาทีหลังจากการผสมพันธุ์เพื่อให้สามารถวิเคราะห์การแสดงออกของ Fos-induced เพศชายได้รับการฉีด 4 mg / kg Meth หรือ 1 ml / kg saline (sc) (n = 4 แต่ละอัน), 10 (การทดลอง 1) หรือ 15 (การทดลอง 2) นาทีก่อนที่จะไปสู่การฉีดยา ของ MAP kinase การให้ยาและเวลาก่อนการปะไปตามรายงานก่อนหน้า (Choe และคณะ, 2002, Choe and Wang, 2002, เฉินและเฉิน 2004, Mizoguchi และคณะ, 2004, Ishikawa และคณะ, 2006) กลุ่มควบคุมประกอบด้วยเพศชายที่ไม่ได้ผสมพันธุ์ แต่ได้รับ Meth 10 (n = 7) หรือ 15 (n = 5) นาทีก่อนที่จะเสียสละหรือฉีดน้ำเกลือ 10 (n = 5) หรือ 15 (n = 4) นาทีก่อนที่จะเสียสละ . หลังจากเสียสละสมองถูกประมวลผลเพื่ออิมมูโนวิทยา

การทดลอง 3: เนื่องจาก Meth ขนาดสูงถูกใช้ในการทดลอง 1 และ 2 การทดลองทางประสาทวิทยาเพิ่มเติมได้ดำเนินการเพื่อตรวจสอบว่าพฤติกรรมทางเพศและการลดขนาดของ Meth ทำให้เกิดรูปแบบที่ขึ้นกับปริมาณของการกระตุ้นประสาทที่ทับซ้อนกัน การศึกษานี้ดำเนินการในลักษณะเดียวกันกับการทดลอง 1 และ 2 อย่างไรก็ตามในการทดสอบครั้งสุดท้ายกลุ่มที่แต่งงานแล้วและกลุ่มที่ไม่มีการจัดการ (n = 6 แต่ละกลุ่ม) ได้รับ 1 mg / kg Meth (SC) 15 ขั้นต่ำก่อนที่จะเสียสละ

การทดลอง 4: เพื่อทดสอบว่าการกระตุ้นของระบบประสาทที่เกิดจากเพศและ Meth นั้นมีความเฉพาะเจาะจงสำหรับ Meth หรือไม่การทดลองนี้ศึกษาว่ารูปแบบที่คล้ายกันของการเปิดใช้งานระบบประสาทที่ทับซ้อนกันสามารถมองเห็นได้ด้วย psychostimulant d-amphetamine (Amph) การทดลองนี้ดำเนินการในลักษณะเดียวกับการทดลอง 1 และ 2 อย่างไรก็ตามในการทดสอบขั้นสุดท้ายเพศผู้ได้รับยาทั้ง Amph (5 mg / kg) หรือ saline (1 mg / kg) (sc) 15 นาทีก่อนที่จะเสียสละ (n = 5 แต่ละครั้ง) ผู้ชายที่ไม่ได้รับการควบคุมจะได้รับน้ำเกลือหรือ Amph 15 นาทีก่อนที่จะเสียสละ ภาพรวมของกลุ่มการทดลองที่ใช้ในการทดลอง 1 – 4 มีให้ใน 1 ตาราง.

1 ตาราง      

ภาพรวมของกลุ่มทดลองที่รวมอยู่ในการทดลอง 1 – 4

การเตรียมเนื้อเยื่อ

สัตว์ถูกวิสัญญีด้วย pentobarbital (270 mg / kg; ip) และ perfused transcardially ด้วยน้ำเกลือ 5 ml ตามด้วย 500 ml 4% paraformaldehyde ใน 0.1 M phosphate buffer (PB) สมองถูกลบและโพสต์คงที่สำหรับ 1 h ที่อุณหภูมิห้องในตรึงเดียวกันจากนั้นแช่ใน 20% ซูโครสและ 0.01% Sodium Azide ใน 0.1 M PB และเก็บไว้ที่ 4 ° C ส่วนโคโรนา (35 μm) ถูกตัดบน microtome แช่แข็ง (H400R, ไมครอน, เยอรมนี) เก็บในซีรีย์สี่ขนานในสารละลาย cryoprotectant (30% sucrose และ 30% ethylene glycol ใน 0.1 M PB) และเก็บไว้ที่ 20 ° C การประมวลผล

immunohistochemistry

ทำการบ่มที่อุณหภูมิห้องด้วยความปั่นป่วนเบา ๆ ส่วนที่ลอยฟรีถูกล้างอย่างกว้างขวางด้วย 0.1 M Phosphate-buffered saline (PBS) ระหว่างการฟักตัว ส่วนถูกบ่มใน 1% H2O2 สำหรับ 10 นาทีจากนั้นบล็อกในโซลูชันการบ่ม (PBS ที่มี 0.1% bovine serum albumin และ 0.4% Triton X-100) สำหรับ 1 ชั่วโมง

เงย / เหลวไหล

เนื้อเยื่อถูกบ่มในชั่วข้ามคืนด้วยแอนติบอดี polyclonal กระต่ายกับแผนที่ p42 และ p44 kinases ERK1 และ 2 XX ตามลำดับ 1 400: 1: 19: 1: 4.000: 2: 3: 21: 9101: 1: 1: 500 ศูนย์บ่มเพาะ 1 ชม. พร้อมแอนตี้ - กระต่ายลาติน IgG (1000: 10; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA) และ avidin-horseradish peroxidase complex (ABC Elite; 1: 250; Vector Laboratories, Burlingame, CA) จากนั้นเนื้อเยื่อจะถูกบ่มเป็น 0.003 min ด้วย biotinylated tyramide (BT; XNUMX: XNUMX ใน PBS + XNUMX% H2O2; ชุดขยายสัญญาณ Tyramid, NEN Life Sciences, Boston, MA) และสำหรับ 30 ขั้นต่ำกับ Alexa 488 conjugated strepavidin (1: 100; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA) ถัดไปเนื้อเยื่อถูกบ่มในชั่วข้ามคืนด้วยแอนติบอดี polyclonal กระต่ายกับ c-Fos (1: 500; SC-52; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) ตามด้วย 30 min incubation พร้อมกับ anti-rabbit Alexa 555 (1: 200; Jackson Immunoresearch Laboratories Laboratories, West Grove, PA) หลังจากการย้อมสีส่วนถูกล้างอย่างทั่วถึงใน 0.1 M PB ติดตั้งบนสไลด์แก้วที่มีเจลาติน 0.3% ใน ddH20 และแผ่นปิดครอบด้วยสารยึดติดน้ำ (Gelvatol) ที่มีสารป้องกันการซีดจาง 1,4-diazabicyclo (2,2) ออกเทน (DABCO; 50 mg / ml, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) การควบคุมอิมมูโนฮิสโตเคมีรวมถึงการละเว้นแอนติบอดี้หลักอย่างใดอย่างหนึ่งหรือทั้งสองอย่างส่งผลให้ไม่มีการติดฉลากในช่วงความยาวคลื่นที่เหมาะสม

การวิเคราะห์ข้อมูล

พฤติกรรมทางเพศ

สำหรับการทดลองทั้งสี่นั้นพารามิเตอร์มาตรฐานสำหรับการมีเพศสัมพันธ์ถูกบันทึกไว้ตามที่อธิบายไว้ข้างต้นและวิเคราะห์โดยใช้การวิเคราะห์ความแปรปรวน (ANOVA) การวิเคราะห์ข้อมูลพฤติกรรมทางเพศในช่วงวันทดสอบสุดท้ายไม่พบความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญระหว่างกลุ่มในพารามิเตอร์ใด ๆ ของการมีเพศสัมพันธ์

pERK / จำนวนเซลล์ Fos

เซลล์เดี่ยวและคู่ที่มีฉลากสำหรับ Fos และ pERK จะถูกนับในระดับคอดของเอ็นคอร์แกนกลางและเปลือกย่อย, อะมิกดาลา basolateral amygdala (BLA), ชั้นกลางของอะไมก์ดา (MEApd), กลางอะไมก์ดาลา (CeA), นิวเคลียสเตียงด้านข้างของ stria terminalis (BNSTpm และ BNSTpl) และบริเวณหน้า cingulated (ACA), prelimbic (PL), และ subralions (IL) ของ mPFC ภาพถูกถ่ายโดยใช้กล้อง CCD ที่ระบายความร้อนด้วย (Microfire, Optronics) ที่ติดอยู่กับกล้องจุลทรรศน์ Leica (DM500B, Leica Microsystems, Wetzlar, เยอรมนี) และซอฟต์แวร์ Neurolucida (MicroBrightfield Inc) พร้อมการตั้งค่ากล้องคงที่สำหรับทุกวิชา (ใช้วัตถุประสงค์ 10x) ใช้ซอฟต์แวร์ neurolucida พื้นที่ของการวิเคราะห์ถูกกำหนดตามสถานที่สำคัญสเวนสัน, 1998) ที่ไม่ซ้ำกันสำหรับแต่ละพื้นที่สมอง (ดู รูป 1) พื้นที่มาตรฐานของการวิเคราะห์ถูกนำมาใช้ในทุกพื้นที่ยกเว้นแกน NAc และเปลือก ในพื้นที่หลังการแสดงออกของ pERK และ Fos ไม่เหมือนกันและปรากฏในรูปแบบแพทช์เหมือน ดังนั้นแกนทั้งหมดและเปลือกหอยจึงถูกกำหนดโดยอิงตามจุดสังเกต (ช่องด้านข้าง, ช่องว่างด้านหน้า, และเกาะต่างๆของ Calleja) พื้นที่ของการวิเคราะห์ไม่แตกต่างกันระหว่างกลุ่มการทดลองและเป็น 1.3 mm2 ในแกน NAc และเปลือก พื้นที่มาตรฐานของการวิเคราะห์สำหรับพื้นที่ที่เหลืออยู่คือ: 1.6 mm2 ใน BLA, 2.5 และ 2.25 mm2 ใน MEApd และ CeA ตามลำดับ 1.0 mm2 ใน MPN, 1.25 mm2 ในส่วนย่อยของ BNST และ mPFC และ 3.15 mm2 ใน VTA สองส่วนถูกนับทั้งสองด้านสำหรับแต่ละพื้นที่สมองต่อสัตว์และจำนวนเซลล์เดี่ยวและคู่ที่มีฉลากสำหรับ pERK และ Fos รวมถึงคำนวณเปอร์เซ็นต์ของเซลล์ pERK ที่แสดงเครื่องหมาย Fos สำหรับการทดลอง 1, 2 และ 4 ค่าเฉลี่ยของกลุ่มถูกนำมาเปรียบเทียบโดยใช้การวิเคราะห์ความแปรปรวนสองทาง (ปัจจัย: การผสมพันธุ์และยาเสพติด) และ LSD ของฟิชเชอร์ โพสต์เฉพาะกิจ เปรียบเทียบที่ระดับนัยสำคัญของ 0.05 สำหรับการทดสอบ 3 ค่าเฉลี่ยกลุ่มถูกนำมาเปรียบเทียบโดยใช้การทดสอบ t แบบไม่คู่ที่ระดับความสำคัญของ 0.05

รูป 1      

ภาพวาดแผนผังและรูปภาพแสดงพื้นที่สมองของการวิเคราะห์ พื้นที่ของการวิเคราะห์ที่ระบุขึ้นอยู่กับสถานที่สำคัญที่ไม่ซ้ำกันสำหรับแต่ละพื้นที่สมองไม่แตกต่างกันระหว่างกลุ่มการทดลองและเป็น 1.25 มม.2 ใน mPFC subregions (a), 1.3 mm2 ใน ...

ภาพ

ภาพดิจิทัลสำหรับ รูป 3 ถ่ายด้วยกล้อง CCD (DFC 340FX, Leica) ที่ติดอยู่กับกล้องจุลทรรศน์ Leica (DM500B) และนำเข้าสู่ซอฟต์แวร์ Adobe Photoshop 9.0 (Adobe Systems, San Jose, CA) ภาพไม่ได้เปลี่ยนแปลง แต่อย่างใดยกเว้นการปรับความสว่าง

รูป 3      

ภาพตัวแทนของ NAc ส่วนที่ได้รับภูมิคุ้มกันสำหรับ Fos (สีแดง; a, d, g, j) และ pERK (สีเขียว; b, e, h, k) ของสัตว์ของแต่ละกลุ่มการทดลอง: ไม่มีเพศ + Sal (a, b, c) , Sex + Sal (d, e, f), ไม่มีเพศ + Meth (g, h, i), และ Sex + Meth (j, k, l) แผงด้านขวาคือ ...

ผล

การเปิดใช้งานระบบประสาทของระบบ Limbic โดยพฤติกรรมทางเพศและการบริหารยา

การทดลอง 1: การวิเคราะห์เซลล์เดี่ยวและคู่ที่มีฉลากสำหรับการจับคู่ Fos และ Meth-เหนี่ยวนำให้เกิด PERK ในเพศชายที่ได้รับ Meth 10 นาทีก่อนที่จะเสียสละเปิดเผย Fos ที่เหนี่ยวนำให้เกิดการผสมพันธุ์ใน MPN, BNSTPM, NAc หลักและเชลล์, BLA, VTA และอนุภูมิภาคทั้งหมดของ mPFC ซึ่งสอดคล้องกับการศึกษาก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นถึงการแสดงออกของ Fos ที่เกิดจากการผสมพันธุ์ในพื้นที่เหล่านี้ (Baum และ Everitt, 1992, Pfaus และ Heeb, 1997, Veening and Coolen, 1998, ฮัลล์และอัล 1999) การบริหาร Meth 10 นาทีก่อนที่จะเสียสละ pERK ที่เกิดขึ้นในแกน NAc และเชลล์, BLA, MeApd, CeA, BNSTpl และภูมิภาคของ mPFC สอดคล้องกับรูปแบบการเปิดใช้งานที่กระตุ้นโดย psychostimulants อื่น ๆ (Valjent และคณะ, 2000, Valjent และคณะ, 2004, Valjent และคณะ, 2005).

ยิ่งไปกว่านั้นมีรูปแบบการแสดงออกร่วมของการกระตุ้นทางประสาทโดยพฤติกรรมทางเพศและ Meth สามรูปแบบ: ประการแรกพื้นที่สมองถูกระบุว่าเพศและยาเสพติดเปิดใช้งานอย่างไร2 ตาราง). โดยเฉพาะอย่างยิ่งใน CeA, MEApd, BNSTpl และ mPFC การเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญทั้งใน pERK ที่เกิดจากยา (F (1,16) = 7.39–48.8; p = 0.015- <0.001) และ Fos ที่เกิดจากเพศ (F (1,16, 16.53, 158.83) = 0.001–1,16; p <9.991) ถูกสังเกต อย่างไรก็ตามในภูมิภาคเหล่านี้ไม่มีการเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญของเซลล์ประสาทที่ติดฉลากคู่ในผู้ชายที่ได้รับการผสมพันธุ์ด้วยวิธี Meth ข้อยกเว้นเพียงอย่างเดียวคือ MEApd ซึ่งพบผลของการผสมพันธุ์กับจำนวนเซลล์ที่มีฉลากคู่ (F (0.006) = XNUMX; p = XNUMX) อย่างไรก็ตามไม่มีผลโดยรวมของการรักษาด้วยยาและการติดฉลากคู่ในกลุ่มที่ได้รับการรักษาด้วยเมธไม่สูงกว่ากลุ่มที่ได้รับน้ำเกลืออย่างมีนัยสำคัญดังนั้นจึงไม่ได้เกิดจากยา (2 ตาราง) ประการที่สองพื้นที่สมองถูกระบุว่าการกระตุ้นเซลล์ประสาทเกิดจากการผสมพันธุ์เท่านั้น3 ตาราง) โดยเฉพาะ MPN, BNSTpm และ VTA ถูกเปิดใช้งานโดยการผสมพันธุ์เท่านั้นและมีการเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญใน Fos ที่เกิดจากการผสมพันธุ์ (F (1,16) = 14.99 – 248.99; p ≤ 0.001) แต่ไม่มี PERK ที่เกิดจาก Meth

2 ตาราง      

ภาพรวมของ Fos และ Meth-เหนี่ยวนำให้เกิดการผสมพันธุ์ PERK ในบริเวณสมองที่มีเพศสัมพันธ์และยาเสพติดเปิดใช้งานประชากรที่ไม่ทับซ้อนประสาท
3 ตาราง      

ภาพรวมของ Fos และ Meth-เหนี่ยวนำให้เกิดการผสมพันธุ์ PERK ในบริเวณสมองที่กระตุ้นการทำงานของระบบประสาทโดยการผสมพันธุ์เท่านั้น

ในที่สุดพื้นที่สมองพบว่าเพศและยาเสพติดเปิดใช้งานการทับซ้อนกันของเซลล์ประสาท (รูป 2 และ and3) .3). ในแกน NAc และเปลือก BLA และ ACA มีผลโดยรวมของการผสมพันธุ์ (F (1,16) = 7.87–48.43; p = 0.013- <0.001) และการรักษาด้วยยา (F (1,16) = 6.39– 52.68; p = 0.022- <0.001) เช่นเดียวกับปฏิสัมพันธ์ระหว่างสองปัจจัยนี้ (F (1,16) = 5.082–47.27; p = 0.04- <0.001; ไม่มีปฏิสัมพันธ์ที่สำคัญใน ACA) กับจำนวนเซลล์ที่แสดงออกทั้งสอง Fos ที่เกิดจากการผสมพันธุ์และเพอร์กที่เกิดจากเมธ การวิเคราะห์หลังการวิเคราะห์พบว่าจำนวนของเซลล์ประสาทที่ติดฉลากคู่นั้นสูงกว่าอย่างมีนัยสำคัญในเพศชายที่ได้รับการผสมพันธุ์ด้วยวิธี Meth เมื่อเทียบกับที่ไม่ได้รับการรักษาด้วยวิธีที่ไม่ได้รับการผสมพันธุ์ (p = 0.027- <0.001) หรือที่ได้รับการบำบัดด้วยน้ำเกลือ (p = 0.001- <0.001) เพศชายรูป 2 และ and3) .3) เมื่อข้อมูลถูกแสดงเป็นเปอร์เซ็นต์ของเซลล์ประสาทที่เปิดใช้งานยา 39.2 ± 5.3% ในแกน NAc, 39.2 ± 5.8% ในเปลือก NAc, 40.9 ± 6.3% ใน BLA และ 50.0 ± 5.3% ของ ACA เซลล์ประสาท ทั้งคู่และปรุงอาหาร

รูป 2      

Fos และ Meth-เหนี่ยวนำให้เกิดการแสดงออกของ PERK ในเซลล์ NAc, BLA และ ACA 10 ขั้นต่ำหลังจากได้รับ 4 mg / kg Meth ตัวเลขเฉลี่ย± sem ของ Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k), และคู่ (c, f, i, l) เซลล์ที่ติดฉลากในแกน NAc (a, ...

การสังเกตที่ไม่คาดคิดคือพฤติกรรมทางเพศมีผลต่อการกระตุ้นของ Meth แม้ว่า Meth เหนี่ยวนำให้เกิดระดับ PERK อย่างมีนัยสำคัญในทั้ง Meth และ Meth-injected group, ใน NAc, BLA, และ ACA, การติดฉลากของ PERK นั้นต่ำกว่าในเพศชายของ Meth-injected ที่ไม่ได้รับการเปรียบเทียบอย่างมีนัยสำคัญ (รูปที่ 2b, e, h, k; p = 0.017- <0.001) การค้นพบนี้อาจสนับสนุนสมมติฐานที่ว่าเพศและยาดำเนินการกับเซลล์ประสาทเดียวกัน แต่มันก็อาจจะบ่งบอกถึงการเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากการผสมพันธุ์ในการดูดซึมยาหรือการเผาผลาญอาหารซึ่งจะทำให้การตอบสนองของระบบประสาทเปลี่ยนไป เพื่อตรวจสอบว่าพฤติกรรมทางเพศทำให้เกิดรูปแบบชั่วคราวของการกระตุ้นด้วยยาหรือไม่ส่วนของ NAc, BLA และ ACA ถูกย้อมสีสำหรับผู้ชายที่เสียสละในเวลาต่อมา (15 ขั้นต่ำ) หลังจากการใช้ยา (การทดลอง 2)

การทดลอง 2: การวิเคราะห์เซลล์เดี่ยวและคู่ที่ติดฉลากยืนยันผลการวิจัยที่อธิบายไว้ข้างต้นว่าพฤติกรรมทางเพศและการสัมผัสกับ Meth 15 นาทีก่อนที่จะเสียสละส่งผลให้เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญของ Fos และ PERK immunolabeling ในแกน NAc และเชลล์ BLA และ ACA นอกจากนี้ยังพบการแสดงออกอย่างมีนัยสำคัญของ Fos และ Meth-induced pERK ที่พบได้อีกในพื้นที่เหล่านี้ (รูป 4; ผลการผสมพันธุ์: F (1,12) = 15.93–76.62; พี = 0.002- <0.001; ฤทธิ์ยา: F (1,12) = 14.11–54.41; p = 0.003- <0.001) จำนวนเซลล์ประสาทที่ติดฉลากคู่ในเพศชายที่ได้รับการผสมพันธุ์ด้วยวิธี Meth สูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับเพศชายที่ได้รับการรักษาด้วยวิธีที่ไม่ได้รับการผสมพันธุ์ (p <0.001) หรือผสมพันธุ์ด้วยน้ำเกลือ (p <0.001) เมื่อข้อมูลแสดงเป็นเปอร์เซ็นต์ของเซลล์ประสาทที่กระตุ้นการใช้ยา 47.2 ± 5.4% (NAc core) 42.7 ± 7.6% (NAc shell) 36.7 ± 3.7% (BLA) และ 59.5 ± 5.1% (ACA) ของเซลล์ประสาทที่เปิดใช้งาน Meth ก็เปิดใช้งานโดยการผสมพันธุ์เช่นกัน ยิ่งไปกว่านั้น pERK ที่เกิดจากยาไม่แตกต่างกันระหว่างสัตว์ที่ผสมพันธุ์และไม่ได้ผสมพันธุ์ (รูปที่ 4b, e, h, k) ในทุกพื้นที่ยกเว้น ACA (p <0.001) ข้อมูลเหล่านี้บ่งชี้ว่าพฤติกรรมทางเพศทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงรูปแบบชั่วคราวของการชักนำ pERK โดย Meth

รูป 4      

Fos และ Meth-เหนี่ยวนำให้เกิดการแสดงออกของ PERK ในเซลล์ NAc, BLA และ ACA 15 ขั้นต่ำหลังจากได้รับ 4 mg / kg Meth ตัวเลขเฉลี่ย± sem ของ Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k), และคู่ (c, f, i, l) เซลล์ที่ติดฉลากในแกน NAc (a, ...

การกระตุ้นประสาทตามพฤติกรรมทางเพศและ 1 mg / kg Meth

ผลลัพธ์ที่ผ่านมาเผยให้เห็นว่าพฤติกรรมทางเพศและ 4 mg / kg Meth กระตุ้นการทำงานของประชากรที่ทับซ้อนกันของเซลล์ประสาทในแกน NAc และเปลือก, BLA และ ACA To ตรวจสอบอิทธิพลของปริมาณยาที่มีต่อการทับซ้อนกันในการกระตุ้น, รูปแบบของการกระตุ้นประสาทถูกศึกษาโดยใช้ Meth ขนาดต่ำกว่า แกนและเปลือกของ NAc, BLA และ ACA ถูกวิเคราะห์เพื่อกระตุ้นการกระตุ้นโดยเพศและ Meth อันที่จริงพฤติกรรมทางเพศและการได้รับ Meth ส่งผลให้การเพิ่มภูมิคุ้มกันของ Fos และ pERK ในกลุ่มแกน NAc และ sub sub subions, BLA และเซลล์ประสาทในภูมิภาค ACA ของ mPFC เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญรูป 5) ที่น่าสนใจคือปริมาณของ Meth ที่ต่ำลงส่งผลให้เซลล์ PERK มีจำนวนใกล้เคียงกันซึ่งเกิดจาก 4 mg / kg Meth ในสมองสี่ส่วนที่วิเคราะห์ ที่สำคัญกว่านั้น NAc core และ shell, BLA และ ACA แสดงการเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญของจำนวนเซลล์ที่มีป้ายกำกับคู่ (รูปที่ 5c, f, i, l) เทียบกับเพศชายที่ไม่ได้รับการฉีด Meth (p = 0.003- <0.001) เมื่อข้อมูลแสดงเป็นเปอร์เซ็นต์ของเซลล์ประสาทที่กระตุ้นด้วยยา 21.1 ± 0.9% และ 20.4 ± 1.8% ในแกนและเปลือกของ NAc ตามลำดับ 41.9 ± 3.9% ใน BLA และ 49.8 ± 0.8% ของเซลล์ประสาท ACA ถูกกระตุ้นโดยเพศ และปรุงยา

รูป 5      

Fos และ Meth-เหนี่ยวนำให้เกิดการแสดงออกของ PERK ในเซลล์ NAc, BLA และ ACA 15 ขั้นต่ำหลังจากได้รับ 1 mg / kg Meth ตัวเลขเฉลี่ย± sem ของ Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k), และคู่ (c, f, i, l) เซลล์ที่ติดฉลากในแกน NAc (a, ...

การกระตุ้นประสาทตามพฤติกรรมทางเพศและการบริหารของแอมเฟตามีน

เพื่อทดสอบว่าผลลัพธ์ข้างต้นมีความเฉพาะเจาะจงสำหรับ Meth ได้ทำการทดลองเพิ่มเติมเพื่อศึกษาการกระตุ้นประสาทและการผสมพันธุ์ จากการวิเคราะห์เซลล์เดี่ยวและคู่ที่มีฉลากสำหรับ pERK และ Fos แสดงให้เห็นว่าพฤติกรรมทางเพศและการได้รับ Amph ต่อมาทำให้เกิดการเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญของ Fos และ pERK immunolabeling ใน NAc core และ shell และ BLA (รูป 6; ผลการผสมพันธุ์: F (1,15) = 7.38–69.71; พี = 0.016 - <0.001; ฤทธิ์ยา: F (1,15) = 4.70–46.01; p = 0.047- <0.001) ยิ่งไปกว่านั้นจำนวนของเซลล์ประสาทที่ติดฉลากคู่ยังสูงกว่าอย่างมีนัยสำคัญในการรักษาด้วย Amph ที่ผสมพันธุ์แล้วเมื่อเทียบกับ Amph ที่ไม่ได้รับการรักษา (p = 0.009- <0.001) หรือที่ได้รับการผสมพันธุ์ด้วยน้ำเกลือ (p = 0.015- <0.001) เพศชาย (รูปที่ 6c, f, i) เมื่อข้อมูลถูกแสดงเป็นเปอร์เซ็นต์ของเซลล์ประสาทที่เปิดใช้งานยา 25.7 ± 2.8% และ 18.0 ± 3.2% ในแกน NAc และเปลือกตามลำดับและ 31.4 ± 2.0% ของเซลล์ประสาท BLA ถูกเปิดใช้งานโดยการผสมพันธุ์และ Amph ภูมิภาค ACA ของ mPFC แสดงระดับที่สำคัญของ Fos ที่เกิดจากการผสมพันธุ์ (รูปที่ 6j; ฉ (1,15) = 168.51; หน้า <0.001) อย่างไรก็ตาม Amph ไม่ได้ส่งผลให้ระดับ pERK ที่เกิดจากยาเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญใน ACA (รูปที่ 6k) หรือจำนวนของเซลล์ประสาทที่มีป้ายกำกับคู่ใน ACA (รูปที่ 6l) เมื่อเปรียบเทียบกับเพศผู้ที่ได้รับการฉีดพ่นน้ำเกลือแล้วแต่งงาน

รูป 6      

Fos ที่เกิดจากเพศและการแสดงออกของ pERK ที่เกิดจาก Amph ในเซลล์ประสาท NAc, BLA และ ACA 15 ขั้นต่ำหลังจากได้รับ 5 mg / kg Amph ตัวเลขเฉลี่ย± sem ของ Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k), และคู่ (c, f, i, l) เซลล์ที่ติดฉลากในแกน NAc (a, ...

อภิปราย

การศึกษาในปัจจุบันแสดงให้เห็นในระดับเซลล์ที่ทับซ้อนกันระหว่างการเปิดใช้งานระบบประสาทโดยพฤติกรรมทางเพศเสริมธรรมชาติและ Meth psychostimulant ดังนั้นข้อมูลเหล่านี้แสดงให้เห็นว่ายาเสพติดไม่เพียง แต่ทำหน้าที่ในบริเวณสมองเดียวกันที่ควบคุมรางวัลตามธรรมชาติ แต่ในความเป็นจริงยาเสพติดเปิดใช้งานเซลล์เดียวกันที่เกี่ยวข้องในการควบคุมของรางวัลธรรมชาติ โดยเฉพาะมันแสดงให้เห็นที่นี่ว่าพฤติกรรมทางเพศและ Meth ได้เปิดใช้งานประชากรของเซลล์ประสาทในแกนและเปลือก NAc, BLA, และภูมิภาค ACA ของ mPFC ระบุไซต์ที่มีศักยภาพที่ Meth อาจมีอิทธิพลต่อพฤติกรรมทางเพศ

การค้นพบในปัจจุบันว่าพฤติกรรมทางเพศและการบริหารงานของ Meth กระตุ้นให้เกิดการทับซ้อนกันของเซลล์ประสาทใน NAc, BLA และ ACA ตรงกันข้ามกับสิ่งที่ค้นพบจากการศึกษาอื่น ๆ แสดงให้เห็นว่าประชากรของเซลล์ประสาท NAC เข้ารหัสยาและรางวัลธรรมชาติ

โดยเฉพาะอย่างยิ่งการศึกษาทางอิเล็กโทรฟิสิคัลที่เปรียบเทียบการกระตุ้นประสาทระหว่างการดูแลตนเองตามธรรมชาติของรางวัล (อาหารและน้ำ) และโคเคนทางหลอดเลือดดำแสดงให้เห็นว่าโคเคนการบริหารตัวเองเปิดใช้งานประชากรที่แตกต่างและไม่ทับซ้อนกันของเซลล์ประสาท และการเสริมอาหาร (92%) มีเพียง 8% ของเซลล์ประสาทที่แสดงการกระตุ้นโดยโคเคนและรางวัลจากธรรมชาติ (Carelli และคณะ, 2000).

ในทางตรงกันข้ามเซลล์ส่วนใหญ่ (65%) ของเซลล์ใน NAc แสดงการกระตุ้นด้วยรางวัลตามธรรมชาติที่แตกต่างกัน (อาหารและน้ำ) แม้ว่าผู้เสริมกำลังรายหนึ่งจะอร่อยกว่า (ซูโครส) (Roop และคณะ 2002).

มีหลายปัจจัยที่อาจทำให้เกิดความคลาดเคลื่อนกับผลลัพธ์ปัจจุบัน ขั้นแรกให้ใช้วิธีการทางเทคนิคที่แตกต่างกันในการตรวจสอบกิจกรรมของระบบประสาท การศึกษาในปัจจุบันใช้วิธีการทางประสาทวิทยาในการตรวจจับการกระตุ้นระบบประสาทพร้อมกันโดยการกระตุ้นสองแบบที่แตกต่างกันโดยใช้คู่ fluorescencent immunocytochemisty สำหรับ Fos และ pERK ทำให้สามารถตรวจสอบการเปิดใช้งานเซลล์เดียวบนพื้นที่สมองขนาดใหญ่ ในทางตรงกันข้ามการศึกษาโดย Carelli และเพื่อนร่วมงานใช้การบันทึกทางไฟฟ้าเคมีที่ จำกัด ให้ NAc ของพฤติกรรมสัตว์เพื่อระบุว่าการบริหารตนเองของยาเสพติดเป็นการละเมิดเปิดใช้งานวงจรประสาทเดียวกันที่ใช้โดยรางวัลธรรมชาติ

ประการที่สองการศึกษาปัจจุบันตรวจสอบรางวัลตามธรรมชาติที่แตกต่างกันเช่นพฤติกรรมทางเพศเมื่อเทียบกับการศึกษาก่อนหน้าซึ่งใช้อาหารและน้ำในหนูที่ถูก จำกัด (Carelli, 2000). อาหารและน้ำอาจมีค่าตอบแทนน้อยกว่าการผสมพันธุ์ พฤติกรรมทางเพศนั้นให้ผลตอบแทนสูงและพร้อมที่จะทำให้ CPP มีเพศสัมพันธ์ (Agmo และ Berenfeld, 1990, Martinez และ Paredes, 2001, เทน 2008). แม้ว่าหนูที่ถูก จำกัด อาหารจะทำ CPP สำหรับน้ำ (Agmo et al., 1993, Perks และ Clifton, 1997) และอาหาร (Perks และ Clifton, 1997), dหนูที่ไม่มีข้อ จำกัด คือควรบริโภคและจัดรูปแบบ CPP สำหรับอาหารที่อร่อยกว่า (Jarosz et al., 2006, Jarosz et al., 2007).

ประการที่สามการศึกษาของเรารวมถึงยาเสพติดที่แตกต่างกันเมื่อเทียบกับการศึกษาก่อนหน้านี้ใช้ยาบ้าและยาบ้าแทนโคเคน. ผลการวิจัยในปัจจุบันแสดงให้เห็นว่า Meth โดยเฉพาะและแอมเฟตามีนในระดับที่น้อยกว่าส่งผลให้มีการกระตุ้นการทำงานของเซลล์ประสาทด้วยพฤติกรรมทางเพศ ประสบการณ์ยาเสพติดอาจเป็นปัจจัยในการค้นพบของเรา การศึกษาในปัจจุบันใช้สัตว์ที่มีประสบการณ์ทางเพศ แต่ยาไร้เดียงสา ในทางตรงกันข้ามการศึกษาทางไฟฟ้าวิทยาของ Carelli และเพื่อนร่วมงานใช้สัตว์ที่ได้รับการฝึกฝนมาเป็นอย่างดีและได้รับโคเคนซ้ำ ๆ

ดังนั้นจึงเป็นไปได้ว่าการกระตุ้นการทำงานของเซลล์ประสาทที่กระตุ้นโดยเมท ธ ที่เกิดจากพฤติกรรมทางเพศนั้นจะเปลี่ยนไปในหนูที่มีประสบการณ์ด้านยา อย่างไรก็ตามการศึกษาเบื้องต้นจากห้องปฏิบัติการของเราชี้ให้เห็นว่าประสบการณ์ยาเสพติดไม่น่าจะเป็นปัจจัยสำคัญในพฤติกรรมทางเพศและการรักษา Meth ในเพศชายที่ได้รับการรักษาอย่างเรื้อรังด้วย Meth ร่วมกันเปิดใช้งานร้อยละที่คล้ายกันของเซลล์ประสาท (20.3 ± 2.5% ใน NAc core และ 27.8 ± 1.3% ใน NAc shell; Frohmader และ Coolen การสำรวจที่ไม่ได้เผยแพร่)

ในที่สุดการศึกษาปัจจุบันตรวจสอบการกระทำ "โดยตรง" ของยาเสพติดโดยใช้การบริหารแฝง ดังนั้นการวิเคราะห์ในปัจจุบันจึงไม่เปิดเผยข้อมูลเกี่ยวกับวงจรประสาทที่เกี่ยวข้องกับการค้นหายาเสพติดหรือตัวชี้นำที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัลยา แต่จะแสดงกิจกรรมของระบบประสาทที่เกิดจากการกระทำทางเภสัชวิทยาของยา. ในการศึกษา electrophysiological ก่อนหน้านี้กิจกรรมของระบบประสาท NAc ที่เกิดขึ้นภายในไม่กี่วินาทีของการตอบสนองแบบเสริมไม่ได้เป็นผลของการกระทำทางเภสัชวิทยาของโคเคน แต่ขึ้นอยู่กับปัจจัยความสัมพันธ์ภายในกระบวนทัศน์การบริหารตนเองCarelli, 2000, Carelli, 2002) โดยเฉพาะอย่างยิ่งกิจกรรมของระบบประสาท NAc ได้รับอิทธิพลจากการนำเสนอสิ่งเร้าที่เกี่ยวข้องกับการส่งโคเคนทางหลอดเลือดดำเช่นเดียวกับการใช้เครื่องมือฉุกเฉิน (เช่นการกดคาน) โดยธรรมชาติในกระบวนทัศน์เชิงพฤติกรรมนี้ (Carelli, 2000, Carelli และ Ijames, 2001, Carelli, 2002, Carelli และ Wightman, 2004). โดยสรุปการค้นพบของเราเกี่ยวกับการกระตุ้นโดยธรรมชาติและรางวัลยาอาจมีความเฉพาะเจาะจงสำหรับการกระตุ้นโดยพฤติกรรมทางเพศและ Meth และ Amph ที่ได้รับการจัดการอย่างอดทน

Meth และเพศเปิดใช้งานประชากรที่ทับซ้อนกันของเซลล์ประสาทในแกน NAc และเปลือกในลักษณะที่ขึ้นอยู่กับปริมาณ เซลล์ประสาทที่ทำงานร่วมกันใน NAc อาจไกล่เกลี่ยผลกระทบที่อาจเกิดขึ้นของ Meth ต่อแรงจูงใจและคุณสมบัติการให้รางวัลของพฤติกรรมทางเพศเนื่องจากรอยโรคของ NAc ส่งผลต่อพฤติกรรมทางเพศ (Liu et al., 1998, Kippin และคณะ, 2004) นอกจากนี้เซลล์ประสาทเหล่านี้อาจเป็นสถานที่สำหรับผลกระทบของยาขึ้นอยู่กับปริมาณการผสมพันธุ์เนื่องจากปริมาณ Meth ที่ต่ำกว่า (1 mg / kg) ลดจำนวนเซลล์ที่มีฉลากคู่โดย 50% เทียบกับปริมาณที่สูงขึ้นของ Meth (4 mg / กิโลกรัม). แม้ว่าการศึกษานี้ไม่ได้ระบุฟีโนไทป์ทางเคมีของเซลล์ประสาทแบบเปิดใช้งานการศึกษาก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่าการแสดงออกของยา PERK และการแสดงออกของ Fos ใน NAc นั้นขึ้นอยู่กับทั้งโดปามีนและกลูตาเมตValjent และคณะ, 2000, เฟอร์กูสันและคณะ, 2003, Valjent และคณะ, 2005, Sun et al., 2008) แม้ว่ามันจะไม่ชัดเจนว่าการกระตุ้นระบบประสาทในการผสมพันธุ์ใน NAc นั้นขึ้นอยู่กับตัวรับเหล่านี้ แต่มันก็แสดงให้เห็นในบริเวณสมองอื่นโดยเฉพาะอย่างยิ่งในบริเวณ preoptic ที่อยู่ตรงกลาง (Lumley and Hull, 1999, Dominguez et al., 2007). Thus, Meth อาจทำหน้าที่กับเซลล์ประสาทที่ถูกกระตุ้นในระหว่างพฤติกรรมทางเพศผ่านการกระตุ้นโดปามีนและกลูตาเมตผู้รับ บทบาทของ NAc กลูตาเมตในพฤติกรรมทางเพศยังไม่ชัดเจน แต่ก็เป็นที่ยอมรับกันดีว่า DA มีบทบาทสำคัญในการกระตุ้นพฤติกรรมทางเพศ (ฮัลล์และอัล 2002, ฮัลล์และอัล 2004, Pfaus, 2009) การศึกษา microdialysis รายงานว่าการเพิ่มขึ้นของ NAc DA efflux ในช่วงของการรับประทานและพฤติกรรมการบริโภคทางเพศของผู้ชาย (ฟิออรีโนและฟิลลิปส์ 1999a, Lorrain et al., 1999) และ mesolimbic DA efflux มีความสัมพันธ์กับการอำนวยความสะดวกในการเริ่มต้นและการบำรุงรักษาพฤติกรรมทางเพศของหนู (Pfaus และ Everitt, 1995). นอกจากนี้การศึกษาการจัดการ DA แสดงให้เห็นว่าคู่อริของ DA ใน NAc ยับยั้งพฤติกรรมทางเพศในขณะที่ผู้กระทำผิดอำนวยความสะดวกในการเริ่มต้นพฤติกรรมทางเพศr (Everitt และคณะ 1989, Pfaus และ Phillips, 1989) ดังนั้น Meth อาจส่งผลต่อแรงจูงใจสำหรับพฤติกรรมทางเพศผ่านการเปิดใช้งานของผู้รับ DA

ตรงกันข้ามกับ NAc จำนวนเซลล์ที่มีป้ายกำกับคู่ใน BLA และ ACA ยังคงไม่เปลี่ยนแปลงโดยไม่คำนึงถึงปริมาณ Meth BLA เป็นสิ่งสำคัญสำหรับการเรียนรู้แบบเชื่อมโยงที่แยกจากกันและมีส่วนร่วมอย่างมากในการเสริมแรงแบบมีเงื่อนไขและการประเมินผลรางวัลในระหว่างการตอบสนองด้วยเครื่องมือ (Everitt และคณะ 1999, พระคาร์ดินัลและคณะ, 2002, ดู 2002) BLA แผลหนูแสดงการกดคันโยกลดลงสำหรับสิ่งเร้าปรับอากาศที่จับคู่กับอาหาร (Everitt และคณะ 1989) หรือการเสริมแรงทางเพศ (Everitt และคณะ 1989, Everitt, 1990) ในทางตรงกันข้ามการจัดการนี้ไม่ส่งผลกระทบต่อขั้นตอนการกินอาหารและพฤติกรรมทางเพศ (พระคาร์ดินัลและคณะ, 2002). BLA ยังมีบทบาทสำคัญในความทรงจำของสิ่งเร้าปรับอากาศที่เกี่ยวข้องกับการกระตุ้นด้วยยา (เกรซและ Rosenkranz, 2002, Laviolette and Grace, 2006) รอยโรคหรือฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของ BLA บล็อกการได้มา (Whitelaw และคณะ 1996) และการแสดงออก (Grimm and See, 2000) สถานะเดิมของโคเคนที่ได้รับการปรับอากาศ แต่ไม่ส่งผลกระทบต่อกระบวนการบริหารยา นอกจากนี้ แอมที่ผสมโดยตรงลงใน BLA ส่งผลให้สถานะยาเสพติดที่มีอำนาจในการปรากฏตัวของตัวชี้นำปรับอากาศ (ดู et al., 2003). ดังนั้นจึงเป็นไปได้ว่าการแพร่กระจาย DA ที่กระตุ้นด้วย psychostimulant ใน BLA ส่งผลให้เกิดความรู้สึกทางอารมณ์ที่รุนแรงและแสวงหา (Ledford และคณะ, 2003) ของรางวัลทางเพศจึงมีส่วนช่วยในการผลักดันทางเพศที่เพิ่มขึ้นและความต้องการรายงานโดยผู้ทำร้าย Meth (Semple et al., 2002, สีเขียวและ Halkitis, 2006).

ใน ACA การกระตุ้นระบบประสาทของเซลล์ประสาทที่เปิดใช้งานทางเพศนั้นเป็นยาที่ไม่ขึ้นกับปริมาณและจำเพาะสำหรับ Meth เนื่องจากไม่ได้ตรวจพบกับ Amph แม้ว่า Meth และ Amph จะมีคุณสมบัติโครงสร้างและเภสัชวิทยาที่คล้ายคลึงกัน แต่ Meth นั้นมีฤทธิ์ทางจิตที่ทรงพลังมากกว่า Amph ที่มีผลกระทบยาวนานกว่า (NIDA, 2006) การศึกษาโดย Goodwin et al. แสดงให้เห็นว่า Meth สร้าง DA ไหลที่ดีขึ้นและยับยั้งการกวาดล้างของ DA ที่ใช้ในท้องถิ่นได้อย่างมีประสิทธิภาพในหนู NAc กว่าอำเภอ ลักษณะเหล่านี้อาจนำไปสู่คุณสมบัติการเสพติดของปรุงยาเมื่อเทียบกับอำเภอ (Goodwin et al., 2009) และบางทีความแตกต่างในการกระตุ้นประสาทที่สังเกตระหว่างสองยา อย่างไรก็ตามยังไม่ชัดเจนว่ารูปแบบของผลลัพธ์ที่แตกต่างกันนั้นเกิดจากความแตกต่างของประสิทธิภาพระหว่างยาหรือปัญหาความแรงที่เกี่ยวข้องกับปริมาณที่ใช้และการตรวจสอบเพิ่มเติม

Co-activation โดย Meth และเพศไม่พบในอนุภูมิภาคอื่น ๆ ของ mPFC (IL และ PL) ในหนู ACA ได้รับการศึกษาอย่างกว้างขวางโดยใช้งานที่น่ารับประทานสนับสนุนบทบาทในการกระตุ้นความสัมพันธ์ - เสริมEveritt และคณะ 1999, ดู 2002, พระคาร์ดินัลและคณะ, 2003). มีหลักฐานเพียงพอที่แสดงว่า mPFC เกี่ยวข้องกับความอยากยาเสพติดและการกำเริบของการแสวงหายาเสพติดและพฤติกรรมการเสพยาทั้งในมนุษย์และหนู (ให้สิทธิ์, 1996, Childress et al., 1999, Capriles และคณะ, 2003, McLaughlin and See, 2003, Shaham et al., 2003, Kalivas และ Volkow, 2005) ผมในแนวเดียวกันกับสิ่งนี้มันได้รับการเสนอว่าการทำหน้าที่ผิดปกติของ mPFC เกิดจากการสัมผัสกับยาเสพติดซ้ำแล้วซ้ำอีกอาจเป็นสาเหตุของการควบคุมแรงกระตุ้นที่ลดลงและพฤติกรรมการกำกับยาที่เพิ่มขึ้น (Jentsch และ Taylor, 1999). ข้อมูลล่าสุดจากห้องปฏิบัติการของเราแสดงให้เห็นว่ารอยโรค mPFC ส่งผลให้มีการค้นหาพฤติกรรมทางเพศอย่างต่อเนื่องเมื่อสิ่งนี้เกี่ยวข้องกับการกระตุ้นด้วย aversive (Davis et al., 2003) แม้ว่าการศึกษาครั้งนี้ไม่ได้ตรวจสอบ ACA แต่ก็สนับสนุนสมมติฐานที่ว่า mPFC (และ ACA โดยเฉพาะ) เป็นสื่อกลางถึงผลของ Meth ในการสูญเสียการควบคุมพฤติกรรมพฤติกรรมทางเพศตามรายงานของผู้ทำร้าย Meth (Salo et al., 2007).

โดยสรุปการศึกษาเหล่านี้ร่วมกันเป็นขั้นตอนแรกที่สำคัญยิ่งต่อความเข้าใจที่ดีขึ้นของวิธีการใช้ยาในทางที่ผิดเกี่ยวกับเส้นทางประสาทที่ปกติจะเป็นสื่อกลางในการให้รางวัลตามธรรมชาติ นอกจากนี้การค้นพบนี้แสดงให้เห็นว่าในทางตรงกันข้ามกับความเชื่อในปัจจุบันว่ายาเสพติดไม่ได้เปิดใช้งานเซลล์เดียวกันในระบบ mesolimbic เป็นรางวัลธรรมชาติ Meth และในระดับที่น้อยกว่า Amph เปิดใช้งานเซลล์เช่นเดียวกับพฤติกรรมทางเพศ ในทางกลับกันประชากรกลุ่มประสาทแบบกระตุ้นปฏิกิริยาเหล่านี้อาจมีอิทธิพลต่อการแสวงหารางวัลตามธรรมชาติหลังจากได้รับยา ในที่สุดผลการศึกษาครั้งนี้อาจช่วยให้เราเข้าใจพื้นฐานของการติดยาเสพติดโดยทั่วไป การเปรียบเทียบความเหมือนและความแตกต่างเช่นกันการเปลี่ยนแปลงในการกระตุ้นระบบประสาทของระบบ mesolimbic ที่เกิดจากพฤติกรรมทางเพศเมื่อเทียบกับยาเสพติดอาจทำให้เกิดความเข้าใจที่ดีขึ้นเกี่ยวกับการใช้สารเสพติดและการเปลี่ยนแปลงที่เกี่ยวข้องในรางวัลธรรมชาติ

กิตติกรรมประกาศ

งานวิจัยนี้ได้รับการสนับสนุนโดยทุนจากสถาบันสุขภาพแห่งชาติ R01 DA014591 และสถาบันวิจัยสุขภาพแคนาดา RN 014705 ถึง LMC

ย่อ

  • เอบีซี
  • อะวิดิน - ไบโอติน - ฮอร์สราดิชเพอรอกซิเดสคอมเพล็กซ์
  • ACA
  • บริเวณหน้า cingulate
  • AMPH
  • D-ยาบ้า
  • BLA
  • amygdala basolateral
  • BNSTpl
  • นิวเคลียสเตียงด้านหลังของ stria terminalis
  • BNSTpm
  • นิวเคลียสเตียงหลังของ stria terminalis
  • BT
  • ไททาไมด์ชีวภาพ
  • CEA
  • amygdala ส่วนกลาง
  • CPP
  • การตั้งค่าสถานที่ปรับอากาศ
  • E
  • การพุ่งออกมา
  • EL
  • ความล่าช้าในการหลั่ง
  • IF
  • พื้นที่ infralimbic
  • IL
  • แฝง intromission
  • IM
  • intromission
  • M
  • ภูเขา
  • MAP Kinase
  • โปรตีนไคเนสที่กระตุ้นการทำงานของ mitogen
  • MEApd
  • amygdala อยู่ตรงกลาง
  • ปรุงยา
  • ยาบ้า
  • ML
  • ความล่าช้าในการติดตั้ง
  • mPFC
  • prefrontal cortex กึ่งกลาง
  • MPN
  • นิวเคลียส preoptic อยู่ตรงกลาง
  • NAC
  • นิวเคลียส Accumbens
  • PB
  • บัฟเฟอร์ฟอสเฟต
  • พีบีเอส
  • เกลือฟอสเฟตบัฟเฟอร์
  • PEI
  • โพสต์ช่วงเวลาอุทาน
  • เงย
  • แผนที่ Kinase ของ phosphorylated
  • PL
  • พื้นที่ก่อนกำหนด
  • VTA
  • ท้องที่

เชิงอรรถ

ข้อจำกัดความรับผิดชอบของผู้จัดพิมพ์: นี่เป็นไฟล์ PDF ของต้นฉบับที่ไม่มีการแก้ไขซึ่งได้รับการยอมรับให้ตีพิมพ์ เพื่อเป็นการบริการลูกค้าของเราเรากำลังจัดทำต้นฉบับฉบับแรกนี้ ต้นฉบับจะได้รับการคัดลอกเรียงพิมพ์และตรวจสอบหลักฐานที่เป็นผลลัพธ์ก่อนที่จะเผยแพร่ในรูปแบบที่อ้างอิงได้สุดท้าย โปรดทราบว่าในระหว่างกระบวนการผลิตข้อผิดพลาดอาจถูกค้นพบซึ่งอาจส่งผลกระทบต่อเนื้อหาและการปฏิเสธความรับผิดชอบทางกฎหมายทั้งหมดที่ใช้กับวารสารที่เกี่ยวข้อง

อ้างอิง

  1. Agmo A. พฤติกรรมทางเพศของหนูชาย Brain Res Protoc สมอง 1997; 1: 203 209- [PubMed]
  2. Agmo A, Berenfeld R. เสริมคุณสมบัติการหลั่งในหนูตัวผู้: บทบาทของ opioids และโดปามีน Behav Neurosci 1990; 104: 177 182- [PubMed]
  3. Agmo A, Federman I, Navarro V, Padua M, Velazquez G. รางวัลและการเสริมแรงที่ผลิตโดยน้ำดื่ม: บทบาทของ opioids และชนิดย่อยของตัวรับโดปามีน Pharmacol Biochem Behav 1993; 46 [PubMed]
  4. ฟอร์ ME, Yu L, Coolen LM พฤติกรรมทางเพศและการชี้นำด้านสิ่งแวดล้อมที่เกี่ยวข้องกับเพศเปิดใช้ระบบ mesolimbic ในหนูตัวผู้ Neuropsychopharmacology 2004; 29: 718 730- [PubMed]
  5. Baum MJ, Everitt BJ การแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของ c-fos ในพื้นที่ preoptic อยู่ตรงกลางหลังจากการผสมพันธุ์ในหนูชาย: บทบาทของปัจจัยการป้อนข้อมูลจาก amygdala อยู่ตรงกลางและกลาง tegmental กลาง ประสาท 1992; 50: 627 646- [PubMed]
  6. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J. บทบาทของเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้าในภาวะตึงเครียดและการกลับคืนสู่สถานะของโคเคนโคเคนจากการแสวงหาโคเคนในหนู Psychopharmacology (Berl) 2003; 168: 66 – 74 [PubMed]
  7. Cardinal RN, Parkinson JA, Hall J, Everitt BJ. อารมณ์และแรงจูงใจ: บทบาทของ amygdala, ventral striatum และ prefrontal cortex ความคิดเห็นเกี่ยวกับประสาทและชีวพฤติกรรม 2002; 26: 321–352 [PubMed]
  8. คาร์ดินัล RN, พาร์กินสัน JA, มาร์ตินี่ HD, โทนเนอร์ AJ, Bussey TJ, Robbins TW, Everitt BJ บทบาทของเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้า (cingulate cortex) ในการควบคุมพฤติกรรมโดยสิ่งเร้าปรับอากาศของ Pavlovian ในหนู ประสาทวิทยาศาสตร์เชิงพฤติกรรม. 2003; 117: 566 587- [PubMed]
  9. Carelli RM การกระตุ้นการทำงานของเซลล์ที่ถูกกระตุ้นโดยการกระตุ้นที่เกี่ยวข้องกับการส่งโคเคนระหว่างการดูแลตนเอง ไซแนปส์ 2000; 35: 238 242- [PubMed]
  10. Carelli RM. นิวเคลียสกระตุ้นการยิงของเซลล์ในระหว่างพฤติกรรมที่กำหนดเป้าหมายสำหรับโคเคนเทียบกับการเสริมแรงแบบ 'ธรรมชาติ' สรีรวิทยาและพฤติกรรม. 2002; 76: 379–387 [PubMed]
  11. Carelli RM, Ijames SG การกระตุ้นการเลือกของเซลล์ประสาท accumbens โดยสิ่งเร้าโคเคนที่เกี่ยวข้องในช่วงน้ำ / โคเคนหลายตาราง การวิจัยสมอง 2001; 907: 156 161- [PubMed]
  12. Carelli RM, Ijames SG, Crumling AJ หลักฐานที่แสดงว่าวงจรประสาทที่แยกจากกันในนิวเคลียส accumbens เข้ารหัสโคเคนกับรางวัล "ธรรมชาติ" (น้ำและอาหาร) J Neurosci 2000; 20: 4255 4266- [PubMed]
  13. Carelli RM, Wightman RM microcircuitry หน้าที่ในการติดยาเสพติด accumbens พื้นฐาน: ข้อมูลเชิงลึกจากการส่งสัญญาณเรียลไทม์ในระหว่างพฤติกรรม ความคิดเห็นปัจจุบันทางชีววิทยา 2004; 14: 763 768- [PubMed]
  14. Carelli RM, Wondolowski J. การเข้ารหัสแบบเลือกโคเคนและผลตอบแทนตามธรรมชาติโดยนิวเคลียสอัคคิวเบนนิวรอนไม่เกี่ยวข้องกับการสัมผัสกับยาเสพติดเรื้อรัง J Neurosci 2003; 23: 11214 11223- [PubMed]
  15. Chang JY, Zhang L, Janak PH, Woodward DJ การตอบสนองของเซลล์ประสาทในเยื่อหุ้มสมอง prefrontal และนิวเคลียส accumbens ระหว่างการบริหารเฮโรอีนด้วยตนเองในหนูเคลื่อนไหวได้อย่างอิสระ ความต้านทานของสมอง 1997; 754: 12 20- [PubMed]
  16. เฉิน BT, Bowers MS, Martin M, Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM, Chou JK, Bonci A. Cocaine แต่ไม่ใช่การให้รางวัลตนเองตามธรรมชาติการบริหารตนเองหรือการดื่มโคเคนแบบพาสซีฟผลิต LTP ถาวรใน VTA เซลล์ประสาท 2008; 59: 288 297- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  17. เฉินพีซีเฉินเจซี ปรับปรุงกิจกรรม Cdk5 และการโยกย้าย p35 ใน Ventral Striatum ของหนูที่ได้รับการรักษาด้วย Methamphetamine แบบเฉียบพลันและเรื้อรัง Neuropsychopharmacology 2004; 30: 538 549- [PubMed]
  18. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP การเปิดใช้งาน Limbic ระหว่างความอยากโคเคนที่เกิดจากคิว ฉันคือจิตเวชศาสตร์ 1999; 156: 11 18- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  19. Choe ES, Chung KT, เหมา L, วัง JQ แอมเฟตามีนเพิ่มฟอสโฟรีเลชั่นของไคเนสที่ควบคุมด้วยสัญญาณนอกเซลล์และปัจจัยการถอดรหัสในหนู rat striatum ผ่านกลุ่มที่ 1 เมตาบอตทรอปิกเตอร์กลูตาเมตผู้รับ Neuropsychopharmacology 2002; 27: 565 575- [PubMed]
  20. Choe ES, Wang JQ CaMKII ควบคุมแอมเฟตามีนที่เกิดจากฟอสฟอรัส ERK1 / 2 ในเซลล์ประสาทตา Neuroreport 2002; 13: 1013 1016- [PubMed]
  21. Davis JF, Loos M, Coolen LM สมาคมเพื่อระบบประสาทพฤติกรรม ฉบับ 44 Cincinnati, Ohio: ฮอร์โมนและพฤติกรรม; 2003 รอยโรคของเยื่อหุ้มสมอง prefrontal อยู่ตรงกลางไม่ทำลายพฤติกรรมทางเพศในหนูเพศผู้; พี 45
  22. Di Chiara G, Imperato A. ยาที่ถูกทารุณกรรมโดยมนุษย์เพิ่มความเข้มข้นของ dopamine ในระบบ mesolimbic ของหนูที่เคลื่อนไหวอย่างอิสระ Proc Natl Acad Sci US A. 1988; 85: 5274 – 5278 [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  23. Dominguez JM, Balfour ME, Lee HS, Brown HJ, Davis BA, Coolen LM การผสมพันธุ์เปิดใช้งานตัวรับ NMDA ในพื้นที่ preoptic ตรงกลางของหนูตัวผู้ ประสาทวิทยาศาสตร์เชิงพฤติกรรม. 2007; 121: 1023 1031- [PubMed]
  24. Elifson KW, Klein H, Sterk CE ตัวพยากรณ์ความเสี่ยงต่อการมีเพศสัมพันธ์ในกลุ่มผู้ใช้ยารายใหม่ วารสารการวิจัยทางเพศ 2006; 43: 318 327- [PubMed]
  25. Ellkashef A, Vocci F, Hanson G, White J, Wickes W, Tiihonen J. เภสัชบำบัดของการติดยาเสพติดยาบ้า: การปรับปรุง สารเสพติด 2008; 29: 31 49- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  26. Everitt BJ แรงจูงใจทางเพศ: การวิเคราะห์ระบบประสาทและพฤติกรรมของกลไกการตอบสนองต่อการกระตุ้นและกระตุ้นความอยากอาหารของหนูเพศผู้ Neurosci Biobehav รายได้ 1990; 14: 217 – 232 [PubMed]
  27. Everitt BJ, Cador M, Robbins TW ปฏิกิริยาระหว่าง amygdala และ ventral striatum ในการกระตุ้น - รางวัล: การศึกษาโดยใช้ตารางลำดับที่สองของการเสริมแรงทางเพศ ประสาท 1989; 30: 63 75- [PubMed]
  28. Everitt BJ, Fray P, Kostarczyk E, Taylor S, Stacey P. การศึกษาพฤติกรรมการใช้เครื่องมือกับการเสริมแรงทางเพศในหนูตัวผู้ (Rattus norvegicus): I. การควบคุมโดยสิ่งเร้าทางสายตาสั้น ๆ จับคู่กับผู้หญิงที่เปิดกว้าง เจคอมพ์ Psychol 1987; 101: 395 406- [PubMed]
  29. Everitt BJ, Parkinson JA, Olmstead MC, Arroyo M, Robledo P, Robbins TW กระบวนการเชื่อมโยงในการติดยาเสพติดและให้รางวัลบทบาทของระบบย่อย Amygdala-Ventral Striatal พงศาวดารของ New York Academy of Sciences 1999; 877: 412 438- [PubMed]
  30. Everitt BJ, Stacey P. การศึกษาพฤติกรรมเครื่องมือพร้อมการเสริมแรงทางเพศในหนูตัวผู้ (Rattus norvegicus): II. ผลของรอยโรคบริเวณ preoptic การตัดอัณฑะและฮอร์โมนเพศชาย เจคอมพ์ Psychol 1987; 101: 407 419- [PubMed]
  31. Feltenstein MW ดู RE neurocircuitry ของการเสพติด: ภาพรวม Br J Pharmacol 2008; 154: 261 274- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  32. เฟอร์กูสัน SM, นอร์ตัน CS, วัตสัน SJ, อากิล H, โรบินสัน TE แอมเฟตามีนปรากฏตัวใน c-fos mRNA ใน caudate-putamen: ผลของคู่อริตัวรับ DA และ NMDA แตกต่างกันไปตามหน้าที่ของฟีโนไทป์ของเซลล์ประสาทและบริบทสิ่งแวดล้อม วารสารเคมีประสาท 2003; 86: 33 44- [PubMed]
  33. Fiorino DF, Coury A, Phillips AG การเปลี่ยนแปลงแบบไดนามิกในนิวเคลียส accumbens โดปามีนไหลในระหว่างผลคูลิดจ์ในหนูตัวผู้ J Neurosci 1997; 17: 4849 4855- [PubMed]
  34. Fiorino DF, Phillips AG การอำนวยความสะดวกในพฤติกรรมทางเพศและการเสริม Dopamine Efflux ในนิวเคลียส Accumbens ของหนูตัวผู้หลังจากการกระตุ้นให้ไวต่อพฤติกรรม D-Amphetamine J Neurosci 1999a; 19: 456 463- [PubMed]
  35. Fiorino DF, Phillips AG การอำนวยความสะดวกในพฤติกรรมทางเพศในหนูตัวผู้หลังจากการกระตุ้นให้ไวต่อพฤติกรรม d-amphetamine เภสัช 1999b; 142: 200 208- [PubMed]
  36. กูดวิน JS, Larson GA, Swant J, Sen N, Javitch JA, Zahniser NR, De Felice LJ, Khoshbouei H. ยาบ้าและ Methamphetamine ต่างกันที่มีผลต่อการขนส่งโดพามีนในหลอดทดลองและ Vivo J Biol Chem 2009; 284: 2978 2989- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  37. เกรซ AA, Rosenkranz JA การควบคุมการตอบสนองตามเงื่อนไขของเซลล์ประสาทอะมิกดาลาฐาน สรีรวิทยาและพฤติกรรม. 2002; 77: 489–493 [PubMed]
  38. Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A. การเปิดใช้งานวงจรหน่วยความจำระหว่างความอยากโคเคนคิว Proc Natl Acad Sci US A. 1996; 93: 12040 – 12045 [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  39. Green AI, Halkitis PN. เมทแอมเฟตามีนคริสตัลและสังคมทางเพศในวัฒนธรรมย่อยของเกย์ในเมือง: ความสัมพันธ์แบบเลือกได้ วัฒนธรรมสุขภาพและเรื่องเพศ 2006; 8: 317–333 [PubMed]
  40. Grimm JW ดู RE การแตกตัวของนิวเคลียสของ limbic นิวเคลียสและรองที่เกี่ยวข้องกับการตอบแทนในรูปแบบสัตว์ของการกำเริบของโรค Neuropsychopharmacology 2000; 22: 473 479- [PubMed]
  41. EM, Lorrain DS, Du J, Matuszewich L, Lumley LA, Putnam SK, Moses J. Hormone-neurotransmitter การวิจัยสมองพฤติกรรม 1999; 105: 105 116- [PubMed]
  42. ฮัลล์ EM, Meisel RL, Sachs BD พฤติกรรมทางเพศชาย ใน: Pfaff DW และคณะบรรณาธิการ ฮอร์โมนสมองและพฤติกรรม ซานดิเอโก, แคลิฟอร์เนีย: Elsevier Science (USA); 2002 pp. 1 – 138
  43. Hull EM, Muschamp JW, Sato S. Dopamine และ serotonin: มีอิทธิพลต่อพฤติกรรมทางเพศของผู้ชาย สรีรวิทยาและพฤติกรรม. 2004; 83: 291–307 [PubMed]
  44. Ishikawa K, Nitta A, Mizoguchi H, Mohri A, Murai R, Miyamoto Y, Noda Y, Kitaichi K, Yamada K, Nabeshima T. ผลของการให้ยา methamphetamine หรือมอร์ฟีนซ้ำ ๆ ในสมองหนู วารสารนานาชาติของ Neuropsychopharmacology 2006; 9: 407 415- [PubMed]
  45. Jarosz PA, Kessler JT, Sekhon P, Coscina DV การตั้งค่าสถานที่แบบมีเงื่อนไข (CPPs) กับ“ อาหารขนมขบเคี้ยว” ที่มีแคลอรี่สูงในสายพันธุ์หนูมีแนวโน้มทางพันธุกรรมเทียบกับความต้านทานต่อโรคอ้วนที่เกิดจากอาหาร: ความต้านทานต่อการปิดกั้น naltrexone เภสัชวิทยาชีวเคมีและพฤติกรรม 2007; 86: 699 704- [PubMed]
  46. Jarosz PA, Sekhon P, Coscina DV ผลของการเป็นปรปักษ์ต่อ opioid ต่อความชอบของสถานที่ปรับอากาศต่ออาหารว่าง. เภสัชวิทยาชีวเคมีและพฤติกรรม 2006; 83: 257 264- [PubMed]
  47. Jentsch JD, Taylor JR แรงกระตุ้นที่เกิดจากความผิดปกติของ frontostriatal ในการใช้ยาเสพติด: ความหมายสำหรับการควบคุมพฤติกรรมโดยสิ่งเร้าที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัล Psychopharmacology (Berl) 1999; 146: 373 – 390 [PubMed]
  48. Kalivas PW, Volkow ND พื้นฐานทางประสาทของการเสพติด: พยาธิวิทยาของแรงจูงใจและทางเลือก ฉันคือจิตเวชศาสตร์ 2005; 162: 1403 1413- [PubMed]
  49. เคลลี่ AE ความทรงจำและการเสพติด: วงจรประสาทที่ใช้ร่วมกันและกลไกระดับโมเลกุล เซลล์ประสาท 2004; 44: 161 179- [PubMed]
  50. Kippin TE, Sotiropoulos V, Badih J, Pfaus JG. บทบาทตรงข้ามของนิวเคลียส accumbens และพื้นที่ hypothalamic ด้านข้างด้านหน้าในการควบคุมพฤติกรรมทางเพศในหนูตัวผู้ วารสารประสาทวิทยาศาสตร์แห่งยุโรป 2004; 19: 698 704- [PubMed]
  51. Laviolette SR, Grace AA cannabinoids ศักยภาพการเรียนรู้อารมณ์พลาสติกในเซลล์ประสาทของเยื่อหุ้มสมอง prefrontal ตรงกลางผ่านปัจจัยพื้นฐาน Amygdala J Neurosci 2006; 26: 6458 6468- [PubMed]
  52. Ledford CC, Fuchs RA ดู RE การคืนสถานะที่มีศักยภาพของพฤติกรรมการค้นหาโคเคนหลังจากการฉีด D-amphetamine เข้าไปในอะมิกดาลา Neuropsychopharmacology 2003; 28: 1721 1729- [PubMed]
  53. Lett BT การสัมผัสซ้ำ ๆ จะทวีความรุนแรงมากขึ้นแทนที่จะลดผลกระทบที่น่าพึงพอใจของยาบ้า, มอร์ฟีนและโคเคน Psychopharmacology (Berl) 1989; 98: 357 – 362 [PubMed]
  54. Liu YC, Sachs BD, Salamone JD พฤติกรรมทางเพศของหนูเพศผู้หลังจากมีคลื่นวิทยุหรือรอยโรคโดปามีนในนิวเคลียส Pharmacol Biochem Behav 1998; 60: 585 592- [PubMed]
  55. Lorrain DS, Riolo JV, Matuszewich L, Hull EM ซีโรโทนินด้านข้างด้านนอกยับยั้งสารนิวเคลียส Accumbens โดปามีน: ผลกระทบต่อความเต็มอิ่มทางเพศ J Neurosci 1999; 19: 7648 7652- [PubMed]
  56. Lumley LA, Hull EM ผลของการเป็นปรปักษ์กับ D1 และประสบการณ์ทางเพศต่อการเกิดปฏิกิริยาเหมือน Fos-like immunoreactivity ในนิวเคลียส preoptic นิวเคลียส การวิจัยสมอง 1999; 829: 55 68- [PubMed]
  57. Martinez I, Paredes RG การผสมพันธุ์ด้วยตนเองเท่านั้นที่ให้ผลตอบแทนในหนูทั้งสองเพศ Behav Horm 2001; 40: 510 517- [PubMed]
  58. McLaughlin J, ดู RE การยับยั้งการคัดเลือกของเยื่อหุ้มสมองด้านหน้า preorsal dorsomedial และ amygdala basolateral จะลดการกลับมาทำงานของสถานะการค้นหาโคเคนโคเคนในหนู Psychopharmacology (Berl) 2003; 168: 57 – 65 [PubMed]
  59. มิทเชลเจบีสจ๊วตเจการอำนวยความสะดวกให้กับพฤติกรรมทางเพศในหนูตัวผู้เมื่อมีสิ่งเร้าจับคู่กับการฉีดมอร์ฟีนอย่างเป็นระบบ เภสัชวิทยาชีวเคมีและพฤติกรรม 1990; 35: 367 372- [PubMed]
  60. Mizoguchi H, Yamada K, Mizuno M, Mizuno T, Nitta A, Noda Y, Nabeshima T. ระเบียบข้อบังคับของ Methamphetamine Reward โดย Kinase 1 / 2 ETS - Signaling Pathway ซีรี่ส์รายงานการวิจัย: การใช้ยาบ้าและการเพิ่มเมทิลแอลกอฮอล์ 1 NIH หมายเลขตีพิมพ์ 2006-06PubMed]
  61. Perks SM, Clifton PG การประเมินค่าตัวเสริมแรงและการตั้งค่าสถานที่ที่มีเงื่อนไข สรีรวิทยาและพฤติกรรม. 1997; 61: 1–5. [PubMed]
  62. Pfaus JG เส้นทางสู่ความปรารถนาทางเพศ วารสารการแพทย์ทางเพศ 2009; 6: 1506 1533- [PubMed]
  63. Pfaus JG, Everitt BJ เภสัชวิทยาของพฤติกรรมทางเพศ ใน: Bloom FE, Kupfer DJ, บรรณาธิการ Psychopharmacology: ความก้าวหน้ารุ่นที่สี่ นิวยอร์ก: Raven; 1995 pp. 743 – 758
  64. Pfaus JG, Heeb MM ผลกระทบของการเหนี่ยวนำยีนทันที - ต้นในสมองตามการกระตุ้นทางเพศของหนูหญิงและชาย ประกาศการวิจัยสมอง 1997; 44: 397 407- [PubMed]
  65. Pfaus JG, Kippin TE, Centeno S. การปรับสภาพและพฤติกรรมทางเพศ: บทวิจารณ์ Behav Horm 2001; 40: 291 321- [PubMed]
  66. Pfaus JG, Phillips AG ผลกระทบที่แตกต่างกันของตัวรับโดปามีนต่อพฤติกรรมทางเพศของหนูเพศผู้ เภสัช 1989; 98: 363 368- [PubMed]
  67. Pierce RC, Kumaresan V. ระบบ mesolimbic dopamine: หนทางสุดท้ายสำหรับการเสริมฤทธิ์ของยาเสพติดในทางที่ผิด? ความคิดเห็นเกี่ยวกับประสาทและชีวพฤติกรรม 2006; 30: 215–238 [PubMed]
  68. Pitchers KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM ประสบการณ์ทางเพศก่อให้เกิดการทำงานและโครงสร้างพลาสติกในระบบ mesolimbic จิตเวชชีวภาพ 2009 ในการกด
  69. Ranaldi R, Pocock D, Zereik R, Wise RA ความผันผวนของโดปามีนในนิวเคลียสจะเกิดขึ้นระหว่างการบำรุงรักษาการสูญพันธุ์และการคืนสถานะของการบริหารตนเองด้วย D-amphetamine ทางหลอดเลือดดำ J Neurosci 1999; 19: 4102 4109- [PubMed]
  70. Rawson RA, Washton A, Domier CP, Reiber C. ยาเสพติดและผลกระทบทางเพศ: บทบาทของประเภทยาเสพติดและเพศ วารสารการใช้สารเสพติด. 2002; 22: 103 108- [PubMed]
  71. Robertson GS, Pfaus JG, แอตกินสัน LJ, Matsumura H, Phillips AG, Fibiger HC พฤติกรรมทางเพศเพิ่มการแสดงออก c-fos ใน forebrain ของหนูชาย ความต้านทานของสมอง 1991; 564: 352 357- [PubMed]
  72. Roop RG, Hollander RJ, Carelli RM ทำกิจกรรมในช่วงเวลาหลายช่วงเวลาสำหรับการเสริมแรงน้ำและซูโครสในหนู ไซแนปส์ 2002; 43: 223 226- [PubMed]
  73. Salo R, Nordahl TE, Natsuaki Y, Leamon MH, Galloway GP, Waters C, Moore CD, Buonocore MH การควบคุมระดับความตั้งใจและระดับเมตาโบไลต์ของสมองในผู้ใช้ยาบ้า จิตเวชชีวภาพ 2007; 61: 1272 1280- [PubMed]
  74. Schilder AJ, Lampinen TM, Miller ML, Hogg RS methamphetamine คริสตัลและความปีติยินดีแตกต่างกันในความสัมพันธ์กับเพศสัมพันธ์ที่ไม่ปลอดภัยในหมู่ชายเกย์หนุ่ม วารสารสาธารณสุขแคนาดา 2005; 96: 340 343- [PubMed]
  75. ดู RE สารตั้งต้นทางประสาทของการกำเริบของโรคพฤติกรรมการแสวงหายาเสพติด เภสัชวิทยาชีวเคมีและพฤติกรรม 2002; 71: 517 529- [PubMed]
  76. ดู RE, Fuchs RA, Ledford CC, McLaughlin J. ติดยาเสพติด, กำเริบและ Amygdala พงศาวดารของ New York Academy of Sciences 2003; 985: 294 307- [PubMed]
  77. Semple SJ, Patterson TL, Grant I. แรงจูงใจที่เกี่ยวข้องกับการใช้ยาบ้าในกลุ่มผู้ติดเชื้อเอชไอวีที่มีเพศสัมพันธ์กับผู้ชาย วารสารการใช้สารเสพติด. 2002; 22: 149 156- [PubMed]
  78. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. รูปแบบการคืนสภาพของยาเสพติด: ประวัติศาสตร์วิธีการและการค้นพบที่สำคัญ Psychopharmacology (Berl) 2003; 168: 3 – 20 [PubMed]
  79. Shippenberg TS, Heidbreder C. การแพ้ต่อผลที่ได้รับรางวัลตามเงื่อนไขของโคเคน: ลักษณะทางเภสัชวิทยาและเชิงเวลา J Pharmacol Exp Ther. 1995; 273: 808 815- [PubMed]
  80. Shippenberg TS, Heidbreder C, Lefevour A. การแพ้ต่อผลที่ได้รับรางวัลจากมอร์ฟีน: เงื่อนไขทางเภสัชวิทยาและลักษณะชั่วคราว Eur J Pharmacol 1996; 299: 33 39- [PubMed]
  81. Somlai AM, Kelly JA, McAuliffe TL, Ksobiech K, Hackl KL ผู้ทำนายพฤติกรรมเสี่ยงทางเพศเอชไอวีในตัวอย่างชุมชนของชายและหญิงที่ใช้ยาฉีด โรคเอดส์และพฤติกรรม 2003; 7: 383 393- [PubMed]
  82. Springer A, Peters R, Shegog R, White D, Kelder S. Methamphetamine การใช้และพฤติกรรมเสี่ยงทางเพศในนักเรียนมัธยมสหรัฐ: ผลการสำรวจพฤติกรรมเสี่ยงแห่งชาติ วิทยาศาสตร์การป้องกัน 2007; 8: 103 113- [PubMed]
  83. Sun WL, Zhou L, Hazim R, Quinones-Jenab V, Jenab S. ผลของโดปามีนและตัวรับ NMDA ต่อการแสดงออกของ Foscher ที่เกิดจากโคเคนใน striatum ของหนู Fischer การวิจัยสมอง 2008; 1243: 1 9- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  84. Swanson LW, editor แผนที่สมอง: โครงสร้างของสมองหนู อัมสเตอร์ดัม: วิทยาศาสตร์เอลส์เวียร์; 1998
  85. CM Tenk, Wilson H, Zhang Q, Pitchers KK, Coolen LM รางวัลทางเพศสำหรับหนูเพศผู้: ผลของประสบการณ์ทางเพศต่อการเลือกสถานที่ตามเงื่อนไขที่สัมพันธ์กับการหลั่งและการตกตะกอน Behav Horm 2008 [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  86. Valjent E, Corvol JC, หน้า C, Besson MJ, Maldonado R, Caboche J. การมีส่วนร่วมของน้ำตกไคเนสที่ควบคุมด้วยสัญญาณนอกเซลล์สำหรับคุณสมบัติที่ได้รับโคเคน J Neurosci 2000; 20: 8701 8709- [PubMed]
  87. Valjent E, หน้า C, Herve D, Girault JA, Caboche J. ยาเสพติดและไม่เสพติดทำให้เกิดรูปแบบที่แตกต่างและเฉพาะเจาะจงของการเปิดใช้งาน ERK ในสมองของเมาส์ Eur J Neurosci 2004; 19: 1826 1836- [PubMed]
  88. Valjent E, Pascoli V, Svenningsson P, Paul S, Enslen H, Corvol JC, Stipanovich A, Caboche J, Lombroso PJ, Nairn AC, Greengard P, Herve D, Girault JA กฎระเบียบของโปรตีนฟอสฟาเตสช่วยให้สัญญาณโดพามีนและกลูตาเมตรวมกันเพื่อเปิดใช้งาน ERK ใน striatum Proc Natl Acad Sci US A. 2005; 102: 491 – 496 [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  89. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. การเปลี่ยนแปลงในการส่งโดปามินเนอร์จิคและกลูตามาเทอจิคในการเหนี่ยวนำและการแสดงออกของการกระตุ้นให้เกิดพฤติกรรม: การทบทวนที่สำคัญของการศึกษาพรีคลินิก Psychopharmacology (Berl) 2000; 151: 99 – 120 [PubMed]
  90. Veening JG, ทำให้ LM เย็นลง การกระตุ้นประสาทตามพฤติกรรมทางเพศในสมองหนูและเพศเมีย การวิจัยสมองพฤติกรรม 1998; 92: 181 193- [PubMed]
  91. Whitelaw RB, Markou A, Robbins TW, Everitt BJ บาดแผลที่เกิดจาก Excitotoxic ของ amygdala basolateral ทำให้การแสวงหาพฤติกรรมการค้นหาโคเคนลดน้อยลงภายใต้กำหนดการเสริมครั้งที่สอง เภสัช 1996; 127: 213 224- [PubMed]
  92. ปรีชาญาณ RA ชีววิทยาของการติดยาเสพติด ความคิดเห็นปัจจุบันทางชีววิทยา 1996; 6: 243 251- [PubMed]