รางวัลจากธรรมชาติและยาดำเนินการเกี่ยวกับกลไกพลาสติกประสาททั่วไปที่มี withFosB เป็นสื่อกลางสำคัญ (2013)

การศึกษานี้ตรวจสอบผลของรางวัลทางเพศต่อ DeltaFosB และผลของ DeltaFosB ต่อพฤติกรรมทางเพศและรางวัล การเปลี่ยนแปลงระดับโมเลกุลมาตรฐานที่ทราบว่าเกิดขึ้นจากการติดยาพบว่าเหมือนกับการมีเพศสัมพันธ์ กล่าวอีกนัยหนึ่ง DeltaFosB พัฒนาขึ้นเพื่อกระตุ้นทางเพศ แต่ยาเสพติดก็แย่งชิงกลไกเดียวกันนี้ นี่เป็นการยุติการถกเถียงกันว่าการติดยาแตกต่างจากพฤติกรรมเสพติดอย่างไรและการเสพติดตามพฤติกรรมเป็นเพียงการบีบบังคับ (ไม่ว่าจะหมายถึงอะไรก็ตาม) วงจรเดียวกันกลไกเดียวกันการเปลี่ยนแปลงของเซลล์เดียวกันพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องเหมือนกัน - มีความแตกต่างเล็กน้อย


J Neurosci 2013 Feb 20;33(8):3434-3442.

การศึกษาแบบเต็ม

Pitchers KK, Vialou V, Nestler EJ, Laviolette SR, เลห์แมนมินนิโซตา, ทำให้เย็นลง LM.

แหล่ง

ภาควิชากายวิภาคศาสตร์และชีววิทยาของเซลล์ Schulich School of Medicine and Dentistry, University of Western Ontario, London, Ontario N6A 3K7, Canada, Department of Molecular & Integrative Physiology, University of Michigan, Ann Arbor, Michigan 48109, Fishberg Department of Neuroscience and Friedman Brain Institute, Mount Sinai School of Medicine, New York, New York 10029 และภาควิชาประสาทชีววิทยาและวิทยาศาสตร์กายวิภาคและสรีรวิทยาและชีวฟิสิกส์ศูนย์การแพทย์มหาวิทยาลัยมิสซิสซิปปีแจ็กสันมิสซิสซิปปี 39216

นามธรรม

ยาเสพติดก่อให้เกิดการละเมิด neuroplasticity ในเส้นทางธรรมชาติรางวัลโดยเฉพาะนิวเคลียส accumbens (NAc) จึงก่อให้เกิดการพัฒนาและการแสดงออกของพฤติกรรมเสพติด หลักฐานล่าสุดแสดงให้เห็นว่าผลตอบแทนตามธรรมชาติอาจทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงที่คล้ายกันใน NAc ซึ่งบ่งชี้ว่ายาเสพติดอาจเปิดใช้งานกลไกของความเป็นพลาสติกที่ใช้ร่วมกันกับรางวัลธรรมชาติ.

ในการศึกษานี้เราแสดงให้เห็นว่าประสบการณ์ทางเพศในหนูเพศผู้เมื่อตามมาด้วยการเสียช่วงเวลาสั้น ๆ หรือเป็นเวลานานทำให้รางวัลแอมเฟตามีนเพิ่มขึ้นซึ่งบ่งชี้โดยการตั้งค่าไวแสงตามกำหนดสำหรับไวแอมเฟตามีนขนาดต่ำ (0.5 mg / kg) ยิ่งกว่านั้นอาการที่เกิดขึ้น แต่ไม่ใช่การแสดงออกในระยะยาวของรางวัลแอมเฟตามีนที่เพิ่มขึ้นนั้นมีความสัมพันธ์กับการเพิ่มขึ้นชั่วคราวของกระดูกสันหลัง dendritic ใน NAc จากนั้นบทบาทสำคัญสำหรับปัจจัยการถอดความΔFosBในการกระตุ้นแอมเฟตามีนเสริมประสบการณ์ทางเพศและการเพิ่มขึ้นของกระดูกสันหลัง dendritic ในเซลล์ประสาท NAc ถูกสร้างขึ้นโดยใช้การถ่ายโอนยีนเวกเตอร์ไวรัสของหุ้นส่วนที่มีอิทธิพลในเชิงลบ นอกจากนี้ยังแสดงให้เห็นว่ารางวัลยากระตุ้นทางเพศที่เพิ่มขึ้น, experienceFosB และ Spinogenesis นั้นขึ้นอยู่กับการกระตุ้นการรับ dopamine D1 ของตัวรับผสมพันธุ์ในตัวผู้ NAc การปิดล้อมทางเภสัชวิทยาของตัวรับ D1 แต่ไม่ใช่ตัวรับ D2 ใน NAc ในระหว่างพฤติกรรมทางเพศที่ได้รับการกระตุ้นการเหนี่ยวนำΔFosBและป้องกันไม่ให้สปินเจเนซิสและไวแอมเฟตามีนเพิ่มขึ้น

Tการค้นพบเหล่านี้แสดงให้เห็นว่ายาเสพติดการละเมิดและพฤติกรรมการให้รางวัลตามธรรมชาติทำหน้าที่เกี่ยวกับโมเลกุลและเซลล์มือถือทั่วไปของพลาสติกที่ควบคุมความเสี่ยงต่อการติดยาเสพติดและช่องโหว่ที่เพิ่มขึ้นนี้เป็นสื่อกลางโดยΔFosBและเป้าหมาย


บทนำ

พฤติกรรมการให้รางวัลตามธรรมชาติและการให้รางวัลยามาบรรจบกันบนเส้นทางประสาททั่วไประบบ mesolimbic dopamine (DA) ซึ่งนิวเคลียส accumbens (NAc) มีบทบาทสำคัญ (ตวัด, 2004) ยาเสพติดของการละเมิดทำให้เกิด neuroplasticity ในระบบ mesolimbic ซึ่งมีบทบาทสมมุติในการเปลี่ยนจากการใช้ยาเพื่อติดยาเสพติด (Hyman et al., 2006; Kauer และ Malenka, 2007; Kalivas, 2009; เฉินและคณะ, 2010; Koob และ Volkow, 2010; Wolf, 2010a; Mameli และ Luscher, 2011). มีการตั้งสมมติฐานว่ายาและผลตอบแทนตามธรรมชาติไม่ได้กระตุ้นเซลล์ประสาทเดียวกันในระบบ mesolimbic และทำให้ยาเสพติดเปิดใช้งานและปรับเปลี่ยนวงจรนี้โดยไม่ซ้ำกัน (Cameron และ Carelli, 2012). อย่างไรก็ตามมันได้กลายเป็นที่ชัดเจนมากขึ้นว่าผลตอบแทนจากธรรมชาติและยาเสพติดส่งผลกระทบต่อระบบ mesolimbic ในรูปแบบที่คล้ายกันและแตกต่างกันซึ่งช่วยให้การทำงานร่วมกันระหว่างรางวัลธรรมชาติ รางวัลทางเพศโดยเฉพาะ และผลของยาเสพติด (Frohmader และคณะ, 2010a; Pitchers และคณะ, 2010a; โอลเซ่น 2011).

พฤติกรรมทางเพศนั้นให้ผลตอบแทนสูง (Tenk et al., 2009),

  • และประสบการณ์ทางเพศทำให้เกิดพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับยาเสพติดรวมทั้งการกระตุ้นอาการไวต่อยาแอมเฟตามีน (แอม) - กระตุ้นการเคลื่อนไหวของแอมเฟตามีน (แบรดลีย์และมีเซล 2001; Pitchers และคณะ, 2010a)
  • และเพิ่มรางวัล Amph (Pitchers และคณะ, 2010a).
  • ยิ่งไปกว่านั้นประสบการณ์ทางเพศยังทำให้เกิดความผิดปกติของระบบประสาทใน NAc เช่นเดียวกับที่เกิดจากการได้รับสารกระตุ้นประสาทรวมถึงความหนาแน่นของกระดูกสันหลังที่เพิ่มขึ้น dendritic (Meisel และ Mullins, 2006; Pitchers และคณะ, 2010a),
  • แก้ไขการค้าขายตัวรับกลูตาเมตและความแข็งแรงของ synaptic ที่ลดลงในเยื่อหุ้มเซลล์ NAC ของเปลือกนอกที่ตอบสนองล่วงหน้า (Pitchers และคณะ, 2012).
  • ในที่สุดช่วงเวลาของการละเว้นจากประสบการณ์ทางเพศพบว่ามีความสำคัญสำหรับการเพิ่มรางวัล Amph, NAc spinogenesis (Pitchers และคณะ, 2010a), และการค้ามนุษย์ที่รับกลูตาเมต (Pitchers และคณะ, 2012).

การค้นพบเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าประสบการณ์การให้รางวัลตามธรรมชาติและยาเสพติดมีกลไกร่วมกันของพลาสติกประสาทซึ่งส่งผลต่อความอ่อนแอต่อการใช้สารเสพติด

เป้าหมายของการศึกษาในปัจจุบันคือการตรวจสอบกลไกของเซลล์ที่เป็นสื่อกลางในเรื่องเพศสัมพันธ์ที่เกิดจากประสบการณ์การมีเพศสัมพันธ์ซึ่งจะส่งผลให้รางวัลยาเพิ่มขึ้น บทบาทของปัจจัยการถอดความΔFosBได้รับการตรวจสอบเพราะมีส่วนเกี่ยวข้องกับผลกระทบของการให้รางวัลทั้งจากธรรมชาติและยา (Nestler et al., 2001; Werme et al., 2002; Olausson และคณะ, 2006; Wallace et al., 2008; Hedges et al., 2009; Pitchers และคณะ, 2010b). นอกจากนี้ยังมีการตรวจสอบบทบาทของ dopamine D1 receptors (D1R) สำหรับการมีเพศสัมพันธ์ที่เกิดจากพลาสติกประสาทเนื่องจากการเหนี่ยวนำ NAc ΔFosBและความหนาแน่นของกระดูกสันหลังเพิ่มขึ้นหลังการบริหารประสาท psychostimulant แสดงในเซลล์ประสาทที่ประกอบด้วย D1R (Lee และคณะ, 2006; Kim et al., 2009) และขึ้นอยู่กับการเปิดใช้งาน D1R (จางและคณะ, 2002).

ที่นี่เราใช้การแสดงออกของเวกเตอร์ที่เป็นสื่อกลางของไวรัสในการจับคู่ที่โดดเด่น - เชิงลบสำหรับΔFosB, การติดฉลาก diOlistic และการจัดการทางเภสัชวิทยาเพื่อทดสอบสมมติฐานที่ว่าผลกระทบข้ามความไวของประสบการณ์ทางเพศตามมาด้วย D1R ขึ้นอยู่กับการเหนี่ยวนำของΔFosBใน NAc และการเพิ่มขึ้นของความหนาแน่นของกระดูกสันหลัง NAc การค้นพบนี้ให้หลักฐานที่แสดงให้เห็นว่าธรรมชาติและผลตอบแทนจากการใช้ยามีกลไกร่วมกันของพลาสติกในระบบประสาทโดยมีΔFosBเป็นสื่อกลางที่สำคัญ

วัสดุและวิธีการ

สัตว์

ผู้ใหญ่เพศชาย (225 – 250 g เมื่อเดินทางมาถึง) และเพศหญิง (210 – 220 g) หนู Sprague Dawley (Charles River Laboratories) ตั้งอยู่ในกรง Plexiglas ในคู่เพศเดียวกันตลอดการทดลองภายใต้การควบคุมอุณหภูมิและความชื้นและบน 12 / 12 ชั่วโมง วงจรแสง / มืดพร้อมอาหารและน้ำใช้ได้อย่างอิสระ พันธมิตรหญิงสำหรับช่วงการผสมพันธุ์ได้รับการตัดรังไข่และรับการปลูกถ่ายใต้ผิวหนังที่มี 5% estradiol benzoate (Sigma-Aldrich) และการฉีด 500 μgของ progesterone (ใน 0.1 ml ของน้ำมันงา; ขั้นตอนทั้งหมดได้รับการอนุมัติโดยคณะกรรมการดูแลสัตว์และการใช้งานของมหาวิทยาลัย Western Ontario และมหาวิทยาลัยมิชิแกนและสอดคล้องกับสภาแคนาดาว่าด้วยการดูแลสัตว์และแนวทางสุขภาพแห่งชาติสถาบันที่เกี่ยวข้องกับสัตว์มีกระดูกสันหลังในการวิจัย

พฤติกรรมทางเพศ

การผสมพันธุ์เกิดขึ้นในช่วงที่มืดเร็ว (ระหว่าง 2 และ 6 h หลังจากเริ่มมีอาการในช่วงที่มืด) ภายใต้แสงไฟสลัวแดงในกรงทดสอบที่สะอาด (60 × 45 × 50 ซม.) หนูเพศผู้จะผสมพันธุ์ในช่วงการผสมพันธุ์ 4 หรือ 5 ทุกวัน ห้าครั้งถูกเลือกเพราะเราเคยแสดงให้เห็นว่ากระบวนทัศน์นี้ทำให้เกิดการอำนวยความสะดวกในระยะยาวของพฤติกรรมทางเพศ (Pitchers และคณะ, 2010b) การข้ามความไวต่อกิจกรรมแอมป์หัวรถจักร (Pitchers และคณะ, 2010a) และรางวัล (Pitchers และคณะ, 2010a) การหลั่งถูกเลือกให้เป็นจุดสิ้นสุดของการผสมพันธุ์แต่ละครั้งเนื่องจากก่อนหน้านี้เราแสดงให้เห็นว่ามันมีความจำเป็นต่อผลกระทบของประสบการณ์ทางเพศต่อการกระตุ้นการเคลื่อนไหวของ Amph locomotorPitchers และคณะ, 2010a) ซึ่งไม่ได้เกิดขึ้นเมื่อสัตว์ได้รับอนุญาตให้ผสมพันธุ์กับตัวเมียโดยไม่แสดงอาการอุทาน พารามิเตอร์พฤติกรรมทางเพศ (เช่นเวลาแฝงถึงการเมานต์ครั้งแรก, การเกิดการแทรกซึมและการอุทานและจำนวนการเมานต์และการแทรกซึม) ถูกบันทึกตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ (Pitchers และคณะ, 2010b) สำหรับการทดลองทั้งหมดกลุ่มที่มีประสบการณ์ทางเพศสัมพันธ์กับพฤติกรรมทางเพศ (จำนวนรวมของการหลั่งและความล่าช้าในการหลั่งในช่วงการผสมพันธุ์แต่ละครั้ง) หลังจากเซสชันการผสมพันธุ์ที่ห้าเพศชายยังคงอยู่กับคู่นอนเพศเดียวกันและไม่ได้รับอนุญาตให้ผสมพันธุ์ในช่วงการงดเว้นเพศของ 1, 7 หรือ 28 d สัตว์ที่ยังคงไร้เดียงสาทางเพศถูกจัดการและตั้งอยู่ในห้องเดียวกันกับผู้ชายที่มีประสบการณ์ทางเพศ นอกจากนี้ยังมีการควบคุมแบบไร้เดียงสาในกรงทดสอบที่สะอาดเป็นเวลาหนึ่งชั่วโมงในช่วง 5 วันติดต่อกันโดยไม่ต้องเข้าถึงหญิงที่เปิดกว้าง

expression การแสดงออกทางสีหน้า

สัตว์ถูกวิสัญญีอย่างลึกซึ้ง (โซเดียม pentobarbital; 390 mg / kg; ip) และ perfused intracardially กับ 50 ml ของ 0.9% saline, ตามด้วย 500 ml ของ 4% paraformaldehyde (Sigma-Aldrich) ในบัฟเฟอร์ 0.1 m การทดลองของคู่ต่อสู้และชี้ DR สมองถูกนำออกและโพสต์ไว้สำหรับ 1 h ที่อุณหภูมิห้องในฟิกซ์เจอร์เดียวกันจากนั้นเก็บที่ 4 ° C ใน 20% sucrose และ 0.01% sodium azide ใน 0.1 m PB สำหรับการทดลองของคู่ต่อสู้ DR สมองจะถูกลบออกและลดลงครึ่งหนึ่งตามแนวแกนทัล ครึ่งหนึ่งถูกเก็บไว้ใน PB และใช้สำหรับ DiOlistics และอีกครึ่งหนึ่งถูกประมวลผลสำหรับΔFosB ส่วนชเวียน (35 μm) ถูกตัดด้วย microtome แช่แข็ง (Microm H400R) เก็บในซีรีส์สี่ขนานในสารละลาย cryoprotectant (30% ซูโครสและ 30% ethylene glycol ใน 0.1 m PB) และเก็บไว้ที่ −20 ° C ส่วนที่ลอยตัวฟรีถูกล้างอย่างกว้างขวางด้วย 0.1 m PBS, pH 7.35 ระหว่างการฟักตัวและทุกขั้นตอนอยู่ที่อุณหภูมิห้อง ส่วนถูกสัมผัสกับ 1% H2O2 (10 ขั้นต่ำ) และวิธีการฟักตัว (1 h; PBS มี 0.1% BSA, ฟิชเชอร์และ 0.4% Triton X-100, ซิกมาอัลริช) ส่วนนั้นถูกบ่มในชั่วข้ามคืนในแอนติบอดี polyclonal กระต่าย polosonal (1: 5K; sc-48 เทคโนโลยีชีวภาพ Santa Cruz), การตรวจสอบก่อนหน้านี้ (Perrotti et al., 2004, 2008; Pitchers และคณะ, 2010b). แอนติบอดี pan-FosB ถูกยกขึ้นเทียบกับบริเวณภายในที่ FosB และΔFosBใช้ร่วมกันและก่อนหน้านี้มีลักษณะเฉพาะเพื่อให้เห็นภาพเซลล์ΔFosBโดยเฉพาะในช่วงเวลาที่ใช้ในการศึกษานี้ (> 1 วันหลังการกระตุ้น)Perrotti et al., 2004, 2008; Pitchers และคณะ, 2010b) ถัดไปส่วนที่ถูกบ่มใน biotin-conjugated แพะต่อต้านกระต่าย IgG (1 h; 1: 500 ใน PBS +; ห้องปฏิบัติการเวกเตอร์), avidin-biotin-peroxidase (1 h; ABC elite; 1: 1000 ใน PBS; และ 0.02% 3,3′-diaminobenzidine tetrahydrochloride (10 ขั้นต่ำ; Sigma-Aldrich) ด้วย 0.02% นิกเกิลซัลเฟตใน 0.1 m PB ที่มีไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์ (0.015%) ส่วนถูกติดตั้งบน Superfrost plus สไลด์แก้ว (ฟิชเชอร์) และครอบคลุมด้วย dibutyl phthalate xylene

จำนวนของเซลล์ osFosB-IR ถูกนับในเชลล์ NAc และแกนในพื้นที่มาตรฐานของการวิเคราะห์ (400 × 600 μm) ตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้า (Pitchers และคณะ, 2010b) สองส่วนถูกนับตามอนุภูมิภาค NAc เฉลี่ยต่อสัตว์ ในการทดสอบจุดเวลาจำนวนของเซลล์ osFosB-IR แสดงเป็นการเปลี่ยนแปลงแบบพับของกลุ่มควบคุมไร้เดียงสา ณ จุดเวลาที่เหมาะสมและเปรียบเทียบระหว่างกลุ่มที่มีประสบการณ์และไร้เดียงสาสำหรับแต่ละภูมิภาคย่อยในแต่ละช่วงเวลาโดยใช้คู่ t การทดสอบที่มีระดับนัยสำคัญของ p <0.05 ในการทดลองคู่อริΔJunD-AAV และ DR จะใช้วิธีการ ANOVA แบบสองทางหรือทางเดียวตามลำดับและวิธีโฮล์ม - ซิดัก นอกจากนี้ยังมีการนับเซลล์ΔFosB-IR ใน dorsal striatum (พื้นที่วิเคราะห์: 200 × 600 μm) โดยอยู่ด้านหลังของ NAc และอยู่ติดกับโพรงด้านข้างในสัตว์ทั้งหมดในการทดลอง DR antagonist ANOVA ทางเดียวและ t การทดสอบใช้เพื่อเปรียบเทียบระหว่างกลุ่ม

DiOlistics

สำหรับจุดเวลาและการทดสอบเวกเตอร์ΔJunDไวรัสหนูถูก perfused intracardially กับ 50 ml saline (0.9%) ตามด้วย 500 ml 2% paraformaldehyde ใน 0.1 m PB สมองถูกแบ่งส่วน (100 μm coronal) โดยใช้ vibratome (Microm) และส่วนที่เก็บไว้ใน 0.1 m PB ด้วย 0.01% sodium azide ที่ 4 ° C การเคลือบอนุภาคทังสเตน (เส้นผ่านศูนย์กลาง 1.3 μm, Bio-Rad) ด้วย lipophilic carbocyanine dye DiI (1,1′-dioctadecyl-3,3,3′3′-tetramethylindocarbocyanine perchlorate; Invitrogen) ทำตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้าForlano และ Woolley, 2010) อนุภาคทังสเตนเคลือบ DiI ถูกส่งเข้าไปในเนื้อเยื่อที่ 160 – 180 psi โดยใช้ระบบ Helios Gene Gun (Bio-Rad) ผ่านตัวกรองที่มีขนาดรูขุมขน 3.0 μm (BD Biosciences) และอนุญาตให้กระจายผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ประสาทใน 0.1 m PB สำหรับ 24 h ในขณะที่ป้องกันแสงที่ 4 ° C ถัดไปชิ้นถูก postfixed ใน 4% paraformaldehyde ใน PB สำหรับ 3 h ที่อุณหภูมิห้องล้างใน PB และติดตั้งในห้องปิดผนึกเฟรม (Bio-Rad) กับ gelvatol ที่มีสารต่อต้านการซีดจาง 1,4-diazabicyclo (2,2) 50 mg / ml, ซิกม่า - อัลริช) (Lennette, 1978).

เซลล์ประสาทที่มีป้ายกำกับ DiI ถูกถ่ายภาพโดยใช้ Zeiss LSM 510 m confocal กล้องจุลทรรศน์ (Carl Zeiss) และเลเซอร์ฮีเลียม / นีออน 543 นาโนเมตร สำหรับสัตว์แต่ละตัวเซลล์ประสาท 2 – 5 ในแต่ละภูมิภาคย่อยของ NAc หรือในเปลือกหอย (ขึ้นอยู่กับตำแหน่งที่สัมพันธ์กับสถานที่สำคัญรวมถึงช่องด้านข้างและหน้าตัด) ในการทดลอง antJUND-AAV และ DR ศัตรู ดอกเบี้ยลำดับที่สองลดลงสำหรับปริมาณกระดูกสันหลัง สำหรับแต่ละเซลล์ประสาท 2 – 4 dendrites ถูกวิเคราะห์เพื่อหาปริมาณความยาวรวมของ dendritic 40 – 100 μm Dendritic เซ็กเมนต์ถูกจับโดยใช้ 40 ×วัตถุประสงค์การแช่น้ำที่ช่วง 0.25 μmพร้อม z-axis และรูปภาพ 3D ถูกสร้างขึ้นใหม่ (Zeiss) และได้รับการ deconvolution (Autoquant X, Media Cybernetics) โดยใช้ adaptive (blind) และการตั้งค่า PSF เชิงทฤษฎีตามที่ซอฟต์แวร์แนะนำ ความหนาแน่นของกระดูกสันหลังถูกวัดปริมาณโดยใช้โมดูลเส้นใยของชุดซอฟต์แวร์ Imaris (รุ่น 7.0, Bitplane) จำนวนของเงี่ยง dendritic ถูกแสดงต่อ 10 μmเฉลี่ยสำหรับแต่ละเซลล์ประสาทแล้วสำหรับสัตว์แต่ละตัว ความแตกต่างทางสถิติถูกกำหนดโดยใช้การวิเคราะห์ความแปรปรวนสองทางในการทดสอบอนุกรมเวลาระหว่างสัตว์ที่ไร้เดียงสาและสัตว์ที่มีประสบการณ์ ณ แต่ละช่วงเวลา (ปัจจัย: ประสบการณ์ทางเพศและอนุภูมิภาค NAc) และในการทดสอบΔมิถุนายน (ปัจจัย: ประสบการณ์ทางเพศและเวกเตอร์ไวรัส) ทางเดียวในการทดลองของคู่ต่อสู้ DR ทำการเปรียบเทียบกลุ่มด้วยวิธีการ Holm – Sidak ด้วยระดับนัยสำคัญ p <0.05.

การตั้งค่าสถานที่ที่มีเงื่อนไข

การออกแบบการทดลอง CPP เหมือนกันตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้า (Pitchers และคณะ, 2010a) ใช้อุปกรณ์สามช่องทางที่ไม่ลำเอียง (Med Associates) และการออกแบบที่ไม่ลำเอียงด้วยการทดลองปรับสภาพด้วยการจับคู่ครั้งเดียวของ d-Amph sulfate (Amph; Sigma-Aldrich; 0.5 mg / ml / kg sc คำนวณจากฐานของฟรี) ในห้องคู่และน้ำเกลือในห้องที่ไม่มีคู่ในระหว่างวันอื่นและดำเนินการในช่วงครึ่งแรกของเฟสแสง สัตว์ควบคุมได้รับน้ำเกลือในห้องทั้งสอง

คะแนน CPP ถูกคำนวณสำหรับสัตว์แต่ละตัวตามเวลาที่ใช้ (เป็นวินาที) ในห้องจับคู่ระหว่างการทดสอบหลังการทดสอบลบด้วยการทดสอบก่อน การวิเคราะห์ความแปรปรวนทางเดียวและวิธี Holm – Sidak ใช้ในการเปรียบเทียบกลุ่มในการทดสอบจุดเวลา unpaired t ทดสอบด้วยชุดนัยสำคัญที่ p <0.05 ใช้เพื่อเปรียบเทียบ Naive-Sal และ Naive Amph ภายในแต่ละช่วงเวลาในการทดลองจุดเวลาและภายในการรักษาเวกเตอร์ของไวรัสแต่ละตัวในการทดลองΔJunD ในการทดลองเวลาใช้วิธี ANOVA ทางเดียวและวิธี Holm – Sidak เพื่อเปรียบเทียบกลุ่มที่มีประสบการณ์ทางเพศ (Exp-Sal, 7 d Exp Amph และ 28 d Exp Amph) และไม่ได้จับคู่ t การทดสอบใช้เพื่อเปรียบเทียบกลุ่มไร้เดียงสา 2 ใช้การวิเคราะห์ความแปรปรวนสองทางและวิธีโฮล์ม - ไซดากเพื่อเปรียบเทียบกลุ่มทั้งหมดในการทดลองของคู่ต่อสู้ DR สอง unpaired t การทดสอบถูกนำมาใช้เพื่อเปรียบเทียบกลุ่ม Naive-Sal และ Naive Amph กับแต่ละเงื่อนไขการรักษาไวรัส (GFP หรือΔJunD) เนื่องจากข้อมูลมีความแปรปรวนมากเกินไปในกลุ่มΔJunDเพื่อให้การวิเคราะห์ ANOVA ทุกระดับนัยสำคัญถูกกำหนดไว้ที่ p <0.05.

การทดสอบเวกเตอร์ไวรัส

หนูเพศผู้ได้รับยาสลบด้วย ketamine (87 mg / ml / kg; ip) และ xylazine (13 mg / ml / kg ip) วางไว้ในเครื่อง stereotaxic (Kopf Instruments) และได้รับการฉีดยาไวรัสระดับพหุภาคีแบบ recombinant adeno GFP เท่านั้น (โปรตีนเรืองแสงสีเขียว) หรือΔมิถุนายน (หุ้นส่วนที่มีผลผูกพันติดลบของΔFosB) และ GFP เข้าสู่ NAc (พิกัด: AP + 1.5, ML ± 1.2 จาก bregma; DV −7.6 จากกะโหลกศีรษะ) ในปริมาณ 1.5 μl / ซีกโลกเหนือ 7 ขั้นต่ำโดยใช้เข็มฉีดยา Hamilton (เครื่องมือ Harvard) ΔมิถุนายนลดลงΔการถอดความสื่อกลาง FOSB โดยการแข่งขันซ้ำซ้อนกับΔFosBและป้องกันการผูกΔFosBกับภูมิภาค AP-1 ภายในภูมิภาคก่อการของยีนเป้าหมาย (Winstanley และคณะ, 2007; Pitchers และคณะ, 2010b) ถึงแม้ว่าΔ มิ.ย. จะผูกกับความสัมพันธ์ที่สูงกับΔFosBเป็นไปได้ว่าผลของการสังเกต someJunD บางอย่างอาจถูกสื่อโดยการทำลายโปรตีน AP-1 ชนิดอื่น อย่างไรก็ตามปรากฏว่าΔFosBเป็นโปรตีน AP-1 ที่เด่นชัดที่แสดงภายใต้เงื่อนไขการทดสอบ (Pitchers และคณะ, 2010b) ระหว่าง 3 และ 4 สัปดาห์ต่อมาสัตว์ได้รับประสบการณ์ทางเพศในช่วงการผสมพันธุ์ 4 ติดต่อกันหรือยังคงไร้เดียงสาเพื่อสร้างกลุ่ม 4: GFP ไร้เดียงสาทางเพศ, GFP ที่มีประสบการณ์ทางเพศ, ไร้เดียงสาทางเพศ unJunD ประสบการณ์ทางเพศประกอบด้วยการจับคู่ 4 ติดต่อกันทุกวัน สัตว์ถูกทดสอบสำหรับ CPP และ diOlistics การตรวจสอบพื้นที่ฉีดได้ดำเนินการตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ (Pitchers และคณะ, 2010b) ส่วน NAc (coronal; 100 μm) ได้รับการประมวลผลภูมิคุ้มกันสำหรับ GFP (1: 20,000; แอนติบอดีต่อต้านแอนติบอดีต่อต้าน GFP; Invitrogen) การแพร่กระจายของไวรัสส่วนใหญ่ถูก จำกัด ที่ส่วนเปลือกของ NAc โดยมีการแพร่กระจายเพิ่มเติมไปยังแกน

D1R / D2R คู่อริ

หนูเพศผู้ได้รับการดมยาสลบด้วยการฉีดเยื่อบุช่องท้อง (0.1 ml / kg) คีตา (87 mg / ml) และไซลาซีน (13 mg / ml) และวางไว้ในเครื่อง stereotaxic (Kopf Instruments) กระบอกวัดคู่มือทวิภาคี 21 (พลาสติกหนึ่ง) ลดลงไปทาง NAc ที่ AP + 1.7, ML ± 1.2 จาก bregma; −6.4 DV จากกะโหลกศีรษะและยึดด้วยอะคริลิคทันตกรรมยึดสกรูสามตัวไว้ในกะโหลกศีรษะ สัตว์ถูกจัดการทุกวันเพื่อทำให้คุ้นเคยกับขั้นตอนการแช่ในช่วงระยะเวลาการกู้คืน 2 สัปดาห์ สิบห้านาทีก่อนการเริ่มต้นของการประชุมผสมพันธุ์ 4 ทุกวันโดยแนะนำตัวรับที่เปิดกว้างหนูตัวผู้ได้รับ microinjections ทวิภาคีของคู่ต่อสู้ D1R R (+) SCH-23390 ไฮโดรคลอไรด์ (Sigma-Aldrich), ตัวรับ D2 -) eticlopride ไฮโดรคลอไรด์ (Sigma-Aldrich) ถูกละลายในน้ำเกลือปลอดเชื้อ (2%; ที่อัตรา 0.9 μgใน 10 μlต่อซีกโลก, ละลายใน 1% μlต่อซีกโลก) หรือที่น้ำเกลือ (0.9 μlต่อซีกโลก) μl / นาทีในช่วง 1.0 นาทีขั้นต่ำตามด้วย 1.0 นาทีด้วย cannula ฉีดที่เหลือสำหรับการแพร่กระจายยา ปริมาตรของการฉีดนี้จะใส่ทั้งแกนและเปลือกเนื่องจากเงินทุนของ 1 μlถูก จำกัด ไว้ที่ส่วนย่อยของแกนหรือแกนกลาง (Laviolette และคณะ, 2008) ปริมาณที่ได้ขึ้นอยู่กับการศึกษาก่อนหน้าแสดงให้เห็นว่ายาเหล่านี้หรือลดลงได้รับผลกระทบยาหรือพฤติกรรมรางวัลธรรมชาติ (Laviolette และคณะ, 2008; Roberts et al., 2012) เพศผู้ควบคุมยังคงไร้เดียงสาทางเพศ แต่ได้รับน้ำเกลือภายในก่อนการวางในกรงทดสอบที่ว่างเปล่าในระหว่างช่วงการจัดการ 4 ทุกวัน หนึ่งสัปดาห์หลังจากการผสมพันธุ์ครั้งสุดท้ายหรือการจัดการเพศชายได้รับการทดสอบสำหรับ CPP Amph และการวิเคราะห์กระดูกสันหลังและΔFosB การใช้สี่ครั้งแทนที่จะเป็นห้าครั้งในการทดลองอื่น ๆ ได้รับเลือกให้กำจัดความเสียหายส่วนเกินต่อ NAc ที่เกิดจากการฉีดซ้ำหลายครั้งและทำให้สามารถวิเคราะห์กระดูกสันหลังและΔFosBได้ อันที่จริงความเสียหายนั้นไม่ปรากฏชัดเจนและการวิเคราะห์กระดูกสันหลังและΔFosBใน NAc ของสัตว์ที่ผสมเกลือนั้นแสดงให้เห็นข้อมูลที่คล้ายกันกับกลุ่มที่ไม่ได้ถูกผสมในการทดลองก่อนหน้า การวิเคราะห์ความแปรปรวนสองทางและโฮล์ม - ไซดาก p <0.05 ถูกนำมาใช้เพื่อกำหนดการอำนวยความสะดวกทางเพศที่เกิดจากประสบการณ์ทางเพศ

Results

การกระตุ้นทางเพศที่มีประสบการณ์ experienced การควบคุม FosB นั้นยาวนาน

ประการแรกความสัมพันธ์ทางขมับระหว่างการเปลี่ยนแปลงที่เกิดขึ้นจากการมีเพศสัมพันธ์ในการแสดงออกของ osFosB, dendritic spines ใน NAc และ Amph-CPP ถูกกำหนดโดยเฉพาะหลังจากการงดเว้นระยะสั้นและระยะยาวจากการให้รางวัลทางเพศ (7 หรือ 28 d) ก่อนหน้านี้มันแสดงให้เห็นว่าประสบการณ์ทางเพศของ 5 การจับคู่รายวันทำให้เกิดการสะสมของΔFosBตลอดทั้งระบบ mesolimbic โดยเฉพาะอย่างยิ่งใน NAc (Wallace et al., 2008; Pitchers และคณะ, 2010b) ในการศึกษาที่ผ่านมาเหล่านี้ระดับΔFosBถูกวัดภายใน 1 d หลังจากพฤติกรรมทางเพศและไม่ทราบว่าการสะสมΔFosBยังคงอยู่หลังจากการงดเว้นรางวัลนาน ๆ เพศชายที่มีประสบการณ์ทางเพศสัมพันธ์ถูกทำให้ผิดเพี้ยน 1, 7, หรือ 28 d หลังจากรอบสุดท้ายของการประชุมผสมพันธุ์ 5 รายวันในระหว่างที่เพศชายแต่งงานกับการพุ่งออกมาหนึ่งครั้ง การควบคุมทางเพศที่ไร้เดียงสาถูกทำให้สมบูรณ์ในเวลาเดียวกันหลังจากการจัดการ 5 ขั้นสุดท้ายทุกวัน จำนวนเซลล์ΔFosB-IR ในเปลือกและแกนของ NAc สูงกว่าการควบคุมทางเพศที่ไร้เดียงสาอย่างมีนัยสำคัญตลอดเวลา (มะเดื่อ. 1A, เปลือก; 1 d p = 0.022; 7 d p = 0.015; มะเดื่อ. 1B: แกน; 1 d p = 0.024; 7 d p <0.001; 28 วัน p <0.001) ยกเว้นในเปลือก NAc หลังจากงดเว้น 28 วัน (p = 0.280) ดังนั้นการควบคุมΔFosBยังคงมีอยู่ในระหว่างการงดเว้นประสบการณ์ทางเพศเป็นระยะเวลาอย่างน้อย 28 d

รูป 1     

ประสบการณ์ทางเพศทำให้จำนวนเซลล์ΔFosB-IR เพิ่มขึ้นทันทีและต่อเนื่อง การเปลี่ยนจำนวนของเซลล์ΔFosB-IR เท่าในเชลล์ NAc (A) และหลัก (B) ในสัตว์ที่มีประสบการณ์เกี่ยวกับเพศสัมพันธ์ (สีดำ) เปรียบเทียบกับตัวควบคุมที่ไร้เดียงสาทางเพศ (สีขาว) (n = 4 แต่ละกลุ่ม) ข้อมูลคือค่าเฉลี่ยกลุ่ม± SEM * * * *p <0.05 ความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับการควบคุมที่ไร้เดียงสา ตัวแทนของภาพของ Naive 1 d (C), Exp 1 d (D), Exp 7 d (E) และ Exp 28 d (F) ac, การมอบอำนาจล่วงหน้า สเกลบาร์, 100 μm

การเพิ่มขึ้นของประสบการณ์เพศในกระดูกสันหลัง dendritic เป็นการชั่วคราว

เหยือกและคณะ (2010a) ก่อนหน้านี้รายงานโดยใช้เทคนิคการทำให้ท้อง Golgi ที่ประสบการณ์ทางเพศตามด้วย 7 d แต่ไม่ใช่ 1 d ของการงดเว้นการให้รางวัลทำให้เกิดการแตกแขนง dendritic เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญและจำนวนกระดูกสันหลัง dendritic บน NAc เชลล์และเซลล์ประสาทส่วนกลาง (Pitchers และคณะ, 2010a) ที่นี่ spinogenesis ในเพศชายที่ไร้เดียงสาและมีประสบการณ์ได้รับการตรวจสอบทั้ง 7 d หรือ 28 d หลังจากช่วงการผสมพันธุ์ครั้งสุดท้าย การค้นพบในปัจจุบันโดยใช้วิธีการติดฉลาก diOlistics ยืนยันว่าประสบการณ์ทางเพศตามด้วยระยะเวลาการเลิกเซ็กซ์ 7 d เพิ่มจำนวนของกระดูกสันหลัง dendritic (F(1,8) = 9.616, p = 0.015; มะเดื่อ. 2A-C) โดยเฉพาะจำนวนของกระดูกสันหลัง dendritic เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญใน NAc เชลล์และแกนกลาง (มะเดื่อ. 2A: เปลือก, p = 0.011; หลัก p = 0.044) อย่างไรก็ตามความหนาแน่นของกระดูกสันหลังที่เพิ่มขึ้นนี้เป็นเพียงชั่วคราวและไม่สามารถตรวจพบได้อีกต่อไปหลังจากช่วงเวลางดเว้นการมีเพศสัมพันธ์เป็นเวลานานของ 28 d ในทั้งอนุภูมิภาค NAc (มะเดื่อ. 2B).

รูป 2    

ประสบการณ์ทางเพศทำให้เพิ่มจำนวนของกระดูกสันหลัง dendritic ใน NAc และรางวัลแอมไว. A, Bจำนวนของเงี่ยง dendritic ในเปลือก NAc และแกนของ 7 d (A) หรือ 28 d (ฐานข้อมูลสัตว์ที่ไร้เดียงสาทางเพศ [สีขาว] และสัตว์ที่มีประสบการณ์ [สีดำ]; n = 4 หรือ 5) ข้อมูลคือค่าเฉลี่ยกลุ่ม± SEM #p <0.05 ความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับการควบคุมที่ไร้เดียงสา Cกลุ่มตัวแทน dendritic จาก Naive 7 d และ Exp 7 d กลุ่มที่ใช้เพื่อวัดความหนาแน่นของกระดูกสันหลัง สเกลบาร์, 3 μm Dจำนวนเวลาที่ใช้ในห้องจับคู่ (แอมป์หรือน้ำเกลือ) ในช่วงหลังการทดสอบลบด้วยคะแนนทดสอบ (คะแนน CPP) สำหรับสัตว์ไร้เดียงสาทางเพศ (สีขาว) หรือสัตว์ที่มีประสบการณ์ (สีดำ) ทดสอบสัตว์ 7 d หรือ 28 d หลังการผสมพันธุ์ครั้งสุดท้ายหรือ เซสชันการจัดการ: Naive-Sal (7 d หลังจากการจัดการ; n = 8), Naive Amph (7 d หลังจากจัดการแล้ว; n = 9), Exp-Sal (กลุ่มสัตว์รวมกันทดสอบ 7 d หรือ 28 d หลังจากผสมพันธุ์; n = 7), 7 d Exp Amph (7 d หลังจากผสมพันธุ์; n = 9) และ 28 d Exp Amph (28 d หลังจากผสมพันธุ์; n = 11) กลุ่ม Sal ได้รับ Sal จับคู่กับทั้งสองห้อง * * * *p <0.05 ความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับการควบคุมน้ำเกลือที่มีประสบการณ์ทางเพศ

รางวัล Amph ที่ไวต่อการสัมผัสทางเพศนั้นยาวนาน

ก่อนหน้านี้เราแสดงให้เห็นว่าประสบการณ์ทางเพศตามด้วย 7 – 10 d การเลิกบุหรี่ส่งผลให้ได้รับรางวัล Amph เพิ่มขึ้น (Pitchers และคณะ, 2010a) โดยเฉพาะสัตว์ที่มีประสบการณ์เกี่ยวกับเรื่องเพศได้กำหนดสถานที่ที่มีเงื่อนไขอย่างมีนัยสำคัญ (CPP) สำหรับปริมาณ Amph ที่ต่ำกว่า (0.5 หรือ 1.0 mg / kg) ที่ไม่ได้ชักนำให้เกิด CPP ในการควบคุมทางเพศที่ไร้เดียงสา การศึกษาในปัจจุบันได้รับการยืนยันและขยายผลก่อนหน้านี้โดยแสดงให้เห็นถึงรางวัล Amph ที่ได้รับการปรับปรุงในสัตว์ที่มีประสบการณ์ทางเพศทั้งหลัง 7 d และ 28 d ประจำเดือนเว้นเพศ (มะเดื่อ. 2D; F(2,24) = 4.971, p = 0.016) สัตว์ที่มีประสบการณ์ทางเพศด้วย 7 หรือ 28 d งดเว้นระยะเวลาใช้เวลามากขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในห้องคู่ Amph ในระหว่างการทดสอบหลังการเปรียบเทียบกับการควบคุมเชิงลบที่มีประสบการณ์ทางเพศที่ได้รับน้ำเกลือในห้องทั้งสอง (มะเดื่อ. 2D: Exp-Sal vs 7 d Exp AMPH, p = 0.032; เทียบกับ 28 d Exp AMPH, p = 0.021) การยืนยันสิ่งที่ค้นพบก่อนหน้านี้สัตว์ที่ไร้เดียงสาทางเพศไม่ได้ใช้เวลามากขึ้นในห้องจับคู่ Amph ในช่วงหลังการทดสอบและไม่แตกต่างจากกลุ่มควบคุมน้ำเกลือไร้เดียงสาทางเพศที่แตกต่างกัน (มะเดื่อ. 2D) (Pitchers และคณะ, 2010a).

กิจกรรม BFosB มีความสำคัญต่อการได้รับรางวัล Amph ที่ไวต่อประสบการณ์ทางเพศ

จากผลการทดลองแสดงให้เห็นว่าประสบการณ์ทางเพศทำให้เกิดการสะสมของΔFosBในเซลล์ประสาท NAc ในระยะยาวมีความสัมพันธ์กับการเพิ่มรางวัลแอม. เพื่อตรวจสอบว่ากิจกรรม BFosB ที่เพิ่มขึ้นนั้นมีความสำคัญต่อการได้รับรางวัล Amph ที่เพิ่มขึ้นΔJUNDซึ่งเป็นพันธมิตรที่มีผลผูกพันเชิงลบของΔFosBที่ระงับการถอดรหัสΔFosBที่สื่อกลาง (Winstanley และคณะ, 2007) ได้รับการแสดงออกมากเกินไปผ่านการถ่ายโอนยีนเวกเตอร์สื่อกลางไวรัสใน NAc (มะเดื่อ. 3A,B) ผลการทดสอบ Amph CPP แสดงให้เห็นว่าการลดทอนของกิจกรรมΔFosBโดยการแสดงΔมิถุนายนใน NAc ป้องกันผลกระทบจากประสบการณ์ทางเพศและการงดเว้นการให้รางวัลทางเพศ 7 d ต่อการเพิ่มรางวัล Amph สัตว์ที่มีประสบการณ์ทางเพศΔสัตว์ JUND ไม่ได้สร้าง CPP ที่สำคัญสำหรับอำเภอและไม่แตกต่างจากสัตว์ที่ไร้เดียงสาΔสัตว์ JunDมะเดื่อ. 3B) ในทางตรงกันข้ามสัตว์ควบคุม GFP ที่มีเพศสัมพันธ์ได้สร้าง CPP สำหรับ Amph ตามที่ระบุด้วยคะแนน CPP ที่สูงกว่าอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเปรียบเทียบกับการควบคุม GFP ที่ไร้เดียงสาทางเพศ (มะเดื่อ. 3B, p = 0.018)

รูป 3    

การลดทอนกิจกรรม BFosB ใน NAc บล็อกรางวัล AMPH ไวและเพิ่มจำนวนของกระดูกสันหลัง NAc ในสัตว์ที่มีเพศสัมพันธ์. Aภาพตัวแทนของการแสดงออกของ GFP ในสัตว์สามตัวที่ได้รับการฉีด recombinant adeno-related viral-ΔJunDกำกับที่นิวเคลียส accumbens, แสดงขนาดเล็ก (ซ้าย), กลาง (กลาง), และขนาดใหญ่ (ขวา) บริเวณที่ฉีด AC, commissure ล่วงหน้า; LV ช่องทางด้านข้าง สเกลบาร์, 250 μm Bแผนผังแสดงที่ตั้งที่โดดเด่นที่สุดและรูปแบบการแพร่กระจายของไวรัส ในสัตว์ทุกตัว GFP ตรวจพบในเปลือก แต่การแพร่กระจายไปยังแกนเป็นตัวแปร Cจำนวนเวลาที่ใช้ในห้องอำพันคู่ระหว่างการทดสอบหลังการทดสอบลบคะแนน (คะแนน CPP) สำหรับการไร้เดียงสาทางเพศ (สีขาว) และสัตว์ที่มีประสบการณ์ (สีดำ) ที่ได้รับการฉีดเวกเตอร์ควบคุม GFP (ไร้เดียงสา) n = 9; EXP, n = 10) หรือ vectorJunD vector (ไร้เดียงสา n = 9; EXP, n = 9) Dภาพตัวแทนของกลุ่ม dendritic จาก GFP ที่มีประสบการณ์ทางเพศสัมพันธ์และΔJunDใช้ในการหาปริมาณความหนาแน่นของกระดูกสันหลัง สเกลบาร์, 3 μm Eจำนวนครีบกระดูกสันหลัง dendritic ใน NAc ของสัตว์ไร้เดียงสาทางเพศ (สีขาว) และสัตว์ที่มีประสบการณ์ (สีดำ) ที่ได้รับการฉีดควบคุมเวกเตอร์ควบคุม GFP หรือเวกเตอร์ΔJunD ข้อมูลคือค่าเฉลี่ยกลุ่ม± SEM * * * *p <0.05 ความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับการควบคุมที่ไร้เดียงสา #p <0.05 ความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญจากการควบคุมที่มีประสบการณ์ของ GFP

ผลกระทบที่ลดทอนของการแสดงออกของΔมิถุนายนไม่ได้เป็นผลมาจากการหยุดชะงักของพฤติกรรมทางเพศในระหว่างการซื้อประสบการณ์ทางเพศ การแสดงออกของΔมิถุนายนใน NAc ได้รับการแสดงก่อนหน้านี้เพื่อป้องกันการอำนวยความสะดวกของพฤติกรรมทางเพศหลังจากประสบการณ์ทางเพศ (Pitchers และคณะ, 2010b) อันที่จริงสิ่งนี้ได้รับการยืนยันในการทดลองปัจจุบัน สัตว์ควบคุม GFP แสดงเวลาแฝงที่สั้นลงสำหรับการติดเชื้อ, การบุกรุกและการอุทานและการติดตั้งและการหายใจที่น้อยลงระหว่างการทดสอบการผสมพันธุ์ติดต่อกันเป็นวันที่สี่เมื่อเทียบกับวันแรกของการผสมพันธุ์ (1 ตาราง) ในทางตรงข้ามΔสัตว์ที่ได้รับการฉีดวัคซีนเดือนมิถุนายนไม่ได้แสดงเวลาตอบสนองที่สั้นลงอย่างมีนัยสำคัญในการติดตั้งหรือ intromission หรือจำนวนของการติดตั้งที่ต่ำลงในระหว่างวันที่สี่ของการผสมพันธุ์ ดังนั้นΔมิถุนายนเข้าสู่ NAc ลดทอนผลกระทบของประสบการณ์ทางเพศ อย่างไรก็ตามไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในพารามิเตอร์การผสมพันธุ์ใด ๆ ระหว่างการควบคุม GFP และ unJunD-infused กลุ่มในระหว่างการทดสอบการผสมพันธุ์ใด ๆ แสดงให้เห็นว่าผลกระทบของการ infusions infJunD ต่อการแพ้ที่เกิดจากประสบการณ์ทางเพศของ CPP อำเภอ ประสบการณ์การผสมพันธุ์ต่อ se1 ตาราง).

1 ตาราง    

พารามิเตอร์ของพฤติกรรมทางเพศในระหว่างการได้รับประสบการณ์ทางเพศในกลุ่มที่ได้รับการฉีด NA ของ GFP- หรือ vectorsJunD- แสดงเวกเตอร์ไวรัสa

ΔFosBมีความสำคัญต่อการเพิ่มขึ้นของประสบการณ์ทางเพศในกระดูกสันหลังของเอ็นดีเอ็นเรดิค

Δจำเป็นต้องมีกิจกรรม FOSB เพื่อเพิ่มความหนาแน่นของกระดูกสันหลังของเซลล์ประสาท NAc หลังจากประสบการณ์ทางเพศและ 7 d การงดให้รางวัลทางเพศ (มะเดื่อ. 3C,D) สำหรับการวิเคราะห์กระดูกสันหลังใน NAc ของสัตว์ที่อธิบายไว้ข้างต้นสำหรับ CPP การวิเคราะห์ความแปรปรวนสองทางแสดงให้เห็นถึงผลกระทบที่สำคัญของประสบการณ์ทางเพศทั้งสอง (F(1,34) = 31.768, p <0.001) และการรักษาเวกเตอร์ไวรัส (F(1,34) = 14.969, p = 0.001) รวมถึงการโต้ตอบ (F(1,34) = 10.651, p = 0.005) โดยเฉพาะสัตว์ควบคุม GFP ที่มีประสบการณ์ทางเพศมีกระดูกสันหลังจำนวน NAc มากกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับการควบคุม GFP ทางเพศที่ไร้เดียงสา (มะเดื่อ. 3D: p <0.001) ยืนยันการค้นพบก่อนหน้าของเรา (Pitchers และคณะ, 2010a) ในทางตรงกันข้ามสัตว์ที่มีประสบการณ์ทางเพศ un มิถุนายนไม่แตกต่างจากกลุ่มที่ไร้เดียงสาทางเพศ groups มิถุนายนและต่ำกว่าอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับสัตว์ควบคุม GFP ที่มีประสบการณ์ทางเพศ (มะเดื่อ. 3D: p <0.001) ดังนั้นการแสดงออกของΔJunDใน NAc จึงปิดกั้นผลกระทบของประสบการณ์ทางเพศและการให้รางวัลแก่การละเว้นจาก NAc spinogenesis

คู่ปรับ D1R บล็อกการกระตุ้นการมีเพศสัมพันธ์ΔFosB

ในการพิจารณาว่าการเปิดใช้งาน D1R หรือ D2R ใน NAc ในระหว่างการผสมพันธุ์นั้นเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการกระตุ้นการมีเพศสัมพันธ์หรือไม่ regFosB และ CPP Amph ที่ไวต่อการรับรู้สัตว์ต่าง ๆ ได้รับการต่อต้านจากท้องถิ่นของ D1R หรือ D2R การผสมพันธุ์ติดต่อกันทุกวัน สิ่งสำคัญไม่ว่าจะเป็น D15R หรือ D4R การต่อต้านศัตรูในการเริ่มต้นหรือการแสดงออกของพฤติกรรมทางเพศของ NAc ในช่วงการผสมพันธุ์ใด ๆ (มะเดื่อ. 4D-F) ในทำนองเดียวกัน การเป็นปรปักษ์กัน D1R หรือ D2R ไม่ได้ป้องกันผลกระทบเชิงอำนวยความสะดวกของประสบการณ์ทางเพศในการผสมพันธุ์ขณะที่ทุกกลุ่มแสดงให้เห็นถึงการอำนวยความสะดวกของพฤติกรรมทางเพศเห็นได้จากระยะเวลาหลั่งเร็วในวันที่ 4 เปรียบเทียบกับวันที่ 1 (มะเดื่อ. 4F) (F(1,40) = 37.113, p <0.001; Sal, p = 0.004; D1R Ant p = 0.007; D2R Ant p <0.001)

รูป 4    

Dopamine receptor คู่อริที่ถูกใส่เข้าไปใน NAc ไม่ส่งผลต่อพฤติกรรมทางเพศ ส่วน NAC โคโรนา (A, + 2.2; B, + 1.7; C, + 1.2 จาก bregma) แสดงบริเวณที่ฉีดยาภายในสำหรับสัตว์ทุกตัว Cannulas เป็นแบบทวิภาคี แต่มีการแสดงเพียงฝ่ายเดียวเพื่อความสะดวกในการนำเสนอของสัตว์ทุกชนิด (Naive-Sal, สีขาว, n = 7; Exp-Saline; สีเทาเข้ม n = 9; Exp D1R Ant, สีเทาอ่อน, n = 9; Exp D2R Ant, สีดำ, n = 8) AC, commissure ล่วงหน้า; LV ช่องโพรงด้านข้าง; CPu, caudate-putamen ความล่าช้าในการเมานต์ (D) เวลาแฝงการบุกรุก (E) และความล่าช้าในการพุ่งออกมา (F) สำหรับกลุ่มที่มีประสบการณ์ทางเพศทั้งหมด (น้ำเกลือสีขาว D1R Ant, สีเทา; D2R Ant, สีดำ) ข้อมูลแสดงถึงค่าเฉลี่ย± SEM * * * *p <0.05 ความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญระหว่างวันที่ 1 และวันที่ 4 ภายในการรักษา

การวิเคราะห์จำนวนของเซลล์ΔFosB-IR ใน NAc 7 d หลังจากการแช่ NAc ครั้งล่าสุดและการผสมพันธุ์หรือการจัดการเปิดเผยความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญระหว่างกลุ่มในเปลือก NAc ทั้งสอง (F(3,29) = 18.070, p <0.001) และแกน (F(3,29) = 10.017, p <0.001) ประการแรกประสบการณ์ทางเพศในการควบคุมด้วยน้ำเกลือทำให้เกิดการควบคุมΔFosBอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับการควบคุมที่ไร้เดียงสาทางเพศ (มะเดื่อ. 5A, เปลือก p <0.001; มะเดื่อ. 5B: แกน p <0.001) ยืนยันผลลัพธ์ด้านบน การเป็นปรปักษ์กันของ D1R แต่ไม่ใช่ D2R ป้องกันหรือลดทอนกฎข้อบังคับของΔFosBนี้ ในเปลือก NAc คู่อริ D1R ที่ปฏิบัติต่อผู้ชายที่มีประสบการณ์ทางเพศพบว่าเซลล์ΔFosB-IR ไม่เพิ่มขึ้นเมื่อเทียบกับการควบคุมที่ไร้เดียงสาทางเพศ (มะเดื่อ. 5A: p = 0.110) และ expression การแสดงออกของ FosB ต่ำกว่าอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับเพศชายที่มีประสบการณ์น้ำเกลือ (มะเดื่อ. 5A: p = 0.002) ในแกน NAc, การเป็นปรปักษ์กัน D1R มีผลบางส่วน: ΔFosBเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในเพศชายที่ได้รับการรักษาศัตรู D1R เมื่อเทียบกับการควบคุมน้ำเกลือไร้เดียงสา (มะเดื่อ. 5B: p = 0.031) แต่การควบคุมนี้ต่ำกว่าอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับเพศชายที่ได้รับการบำบัดด้วยน้ำเกลือ (มะเดื่อ. 5B: p = 0.012) การรักษาด้วยยาต้านไวรัส D2R ไม่ส่งผลต่อการชักนำΔFosBเนื่องจากเพศชายที่มีประสบการณ์ทางเพศที่ได้รับยาต้านไวรัส D2R มีจำนวนเซลล์ΔFosB-IR มากขึ้นอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับการควบคุมน้ำเกลือไร้เดียงสา (มะเดื่อ. 5A: เปลือก, p <0.001; มะเดื่อ. 5B: แกน p <0.001) และ D1R ตัวผู้ที่เป็นปฏิปักษ์ต่อการรักษา (มะเดื่อ. 5A: เปลือก, p <0.001; มะเดื่อ. 5B: แกน p = 0.013) และไม่แตกต่างจากชายที่มีประสบการณ์เกี่ยวกับน้ำเกลือ

รูป 5     

การปิดกั้น D1R ใน NAc ลดการเพิ่มจำนวนของเซลล์ osFosB-IR ใน NAc ของสัตว์ที่มีประสบการณ์ทางเพศ การเปลี่ยนจำนวนของเซลล์ΔFosB-IR เท่าในเชลล์ NAc (A) และหลัก (B) ในสัตว์ที่มีประสบการณ์ทางเพศ (สีดำ) เมื่อเปรียบเทียบกับสัตว์ที่มีความสัมพันธ์ทางเพศ (สีขาว) (Naive-Sal, n = 6; Exp-เกลือ n = 7; Exp D1R Ant n = 9; Exp D2R Ant n = 8) ข้อมูลคือค่าเฉลี่ยกลุ่ม± SEM * * * *p <0.05 ความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับการควบคุมที่ไร้เดียงสา #p <0.05 ความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับสัตว์ที่มีประสบการณ์น้ำเกลือและ D2R Ant ตัวแทนภาพของ Naive Sal (C), Exp Sal ​​(D), Exp D1R Ant (E) และ Exp Ant D2R (F) ac, การมอบอำนาจล่วงหน้า สเกลบาร์, 100 μm

เพื่อควบคุมการแพร่กระจายที่เป็นไปได้ของ D1R หรือ D2R คู่อริเข้าไปใน dorsal striatum, การแสดงออกของ expressionFosB ได้ถูกวิเคราะห์ในพื้นที่ทันทีหลังกับ NAc และติดกับโพรงด้านข้างในฐานะอุปนัยของΔFosBใน dorsal striatum โดย psychostimulants กิจกรรม (จางและคณะ, 2002; มุลเลอร์และอันเตอร์วัลด์, 2005) ประสบการณ์ทางเพศเพิ่มจำนวนของเซลล์ΔFosB-ir ใน dorsal striatum ในเพศชายที่ได้รับน้ำเกลือ (Naive-Sal: 35.6 ± 4.8 เทียบกับ Exp-Sal: 82.9 ± 5.1; p <0.001) ยืนยันรายงานก่อนหน้าของเรา (Pitchers และคณะ, 2010b) ยิ่งไปกว่านั้นไม่ว่าจะเป็น D1R หรือ D2R ตัวร้ายที่เป็นปฏิปักษ์ในเซลล์ NAc ที่ได้รับผลกระทบจากการมีเพศสัมพันธ์ inFosB ในช่องท้องหลัง (Exp-D1R: เซลล์ 82.75 ± 2.64 ± 2 ± 83.9 ± 4.4 ± XNUMX เซลล์ IR p <0.001 เทียบกับการควบคุมแบบ Naive-Sal) การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นว่าการแพร่กระจายของเงินทุนที่เป็นปรปักษ์กันนั้น จำกัด อยู่ที่ NAc เป็นหลัก

ศัตรู D1R ในบล็อก NAc ไวต่อค่าแอมป์

การปิดล้อมของ D1R ใน NAc ในระหว่างการผสมพันธุ์ยังบล็อกทางเพศจากการได้รับรางวัล Amph เพิ่มขึ้น, ทดสอบ 7 d หลังจากการแช่ NAc ครั้งสุดท้าย และการทดสอบการผสมพันธุ์F(3,29) = 2.956, p = 0.049) สัตว์ที่มีประสบการณ์ทางเพศซึ่งได้รับน้ำเกลือใน NAc ในระหว่างการผสมพันธุ์ใช้เวลาจำนวนมากในห้องจับคู่ Amph เมื่อเปรียบเทียบกับเพศที่ไร้เดียงสาทางเพศ (มะเดื่อ. 6A, p = 0.025) ยืนยันผลลัพธ์ข้างบน ในทางตรงกันข้ามสัตว์ที่มีประสบการณ์ทางเพศที่ได้รับการเป็นปรปักษ์กันระหว่าง NAN D1R ระหว่างการผสมพันธุ์ไม่ได้สร้าง CPP สำหรับอำเภอ พวกเขาไม่แตกต่างจากการควบคุมทางเพศที่ไร้เดียงสาและใช้เวลาอย่างมีนัยสำคัญน้อยกว่าในห้องคู่กับ Amph เมื่อเทียบกับน้ำเกลือ (มะเดื่อ. 6A: p = 0.049) หรือศัตรู D2R (มะเดื่อ. 6A: p = 0.038) ชายที่มีประสบการณ์ทางเพศสัมพันธ์ การต่อต้านศัตรูของ D2R ไม่ส่งผลต่อรางวัล Amph ที่เพิ่มขึ้นเนื่องจากสัตว์ที่มีประสบการณ์ทางเพศกับ NAc D2R antagonist infusions กลายเป็น Amph-CPP ที่สำคัญเมื่อเทียบกับการควบคุมน้ำเกลือที่ไร้เดียงสา (มะเดื่อ. 6A: p = 0.040) และ D1R ศัตรูที่มีประสบการณ์สัตว์ (มะเดื่อ. 6A: p = 0.038) และไม่แตกต่างจากชายที่มีประสบการณ์เกี่ยวกับน้ำเกลือ

รูป 6     

การปิดกั้นตัวรับ D1 ใน NAc ยกเลิกการรับรางวัล Amph และเพิ่มเงี่ยง dendritic ในสัตว์ที่มีประสบการณ์ทางเพศสัมพันธ์ A, จำนวนเวลาที่ใช้ในห้องคู่ Amph ในระหว่างการทดสอบหลังการทดสอบลบด้วยคะแนนทดสอบ (คะแนน CPP, วินาที) สำหรับความไร้เดียงสาทางเพศ (สีขาว, n = 6) และสัตว์ที่มีประสบการณ์ (สีดำ) ที่ได้รับน้ำเกลือ (n = 7), D1R ตัวร้าย (n = 9) หรือ D2R ตัวร้าย (n = 8) ข้อมูลคือค่าเฉลี่ยกลุ่ม± SEM * * * *p <0.05 ความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับการควบคุมน้ำเกลือที่ไร้เดียงสา #p <0.05 ความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญจากสัตว์ที่มีประสบการณ์ D1R Ant B, จำนวนเงี่ยง dendritic (ต่อ 10 μm) สำหรับความไร้เดียงสาทางเพศ (สีขาว, n = 7) และสัตว์ที่มีประสบการณ์ (สีดำ) ที่ได้รับน้ำเกลือ (n = 8), D1R ตัวร้าย (n = 8) หรือ D2R ตัวร้าย (n = 8) ข้อมูลคือค่าเฉลี่ยกลุ่ม± SEM * * * *p <0.05 ความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับการควบคุมน้ำเกลือที่ไร้เดียงสา #p <0.05 ความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญจากการควบคุมน้ำเกลือที่มีประสบการณ์

การรักษาด้วยปฏิปักษ์ D1R บล็อกการเกิดสปินเอ็นจิน NAc จากประสบการณ์ทางเพศ

การวิเคราะห์ความหนาแน่นของกระดูกสันหลังใน NAc ของสัตว์เดียวกันนี้แสดงให้เห็นว่าจำเป็นต้องมีการกระตุ้นด้วย D1R ในระหว่างการผสมพันธุ์เพื่อเพิ่มความหนาแน่นของกระดูกสันหลัง NAc หลังจากประสบการณ์ทางเพศและ 7 d ของการงดให้รางวัลทางเพศ (มะเดื่อ. 6B; F(3,26) = 41.558, p <0.001) โดยเฉพาะอย่างยิ่งการควบคุมน้ำเกลือที่มีประสบการณ์ทางเพศและสัตว์ที่เป็นปฏิปักษ์ D2R มีจำนวนกระดูกสันหลังมากกว่าอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับการควบคุมน้ำเกลือที่ไร้เดียงสาทางเพศ (มะเดื่อ. 6B: p <0.001) ยืนยันการค้นพบก่อนหน้านี้ของเรา (Pitchers และคณะ, 2010a) และการค้นพบกับเวกเตอร์ควบคุมไวรัส GFP ที่อธิบายไว้ข้างต้น ในทางตรงกันข้ามสัตว์ที่มีประสบการณ์ต่อต้านเชื้อไวรัส D1R มีเพศสัมพันธ์ไม่แตกต่างจากการควบคุมด้วยเกลือที่ไร้เดียงสาทางเพศ (มะเดื่อ. 6B) มีผลกระทบบางส่วนของการแช่ยา D2R เนื่องจากสัตว์ที่ได้รับการฉีดวัคซีน D2R มีความหนาแน่นกระดูกสันหลังต่ำกว่าการควบคุมน้ำเกลือที่มีประสบการณ์ทางเพศอย่างมีนัยสำคัญ (มะเดื่อ. 6B: p = 0.02) แต่มีจำนวนของกระดูกสันหลังที่สูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับการควบคุมน้ำเกลือทางเพศที่ไร้เดียงสาและเพศชายที่ได้รับการรักษาด้วย D1R (p <0.001; มะเดื่อ. 6B) ดังนั้นการปิดล้อม D1R ใน NAc ในระหว่างการผสมพันธุ์บล็อกผลกระทบของประสบการณ์ทางเพศและให้รางวัลการงดเว้นในการปั่นด้าย NAc

การสนทนา

ในการศึกษาปัจจุบันเราแสดงให้เห็นถึงความไวต่อความรู้สึกข้ามระหว่างรางวัลธรรมชาติและยาเมื่อรางวัลตามธรรมชาตินั้นตามมาด้วยการงดเว้นช่วงเวลา โดยเฉพาะเราแสดงให้เห็นว่าประสบการณ์เกี่ยวกับพฤติกรรมทางเพศตามด้วย 7 หรือ 28 d ของการเลิกบุหรี่ทำให้ได้รับรางวัล Amph เพิ่มขึ้น. การค้นพบนี้มีความคล้ายคลึงกันกับบทบาทที่สำคัญที่กำหนดไว้ของช่วงเวลางดเว้นจากยาเสพติดของการละเมิดในการบ่มของความอยากยาเสพติด (Lu et al., 2005; โทมัส et al., 2008; Wolf, 2010b, 2012; Xue et al., 2012). ยิ่งไปกว่านั้น naturalFosB ที่ให้ผลตอบแทนตามธรรมชาตินั้นมีความสำคัญต่อผลกระทบที่เกิดจากการงดเว้นจากการให้รางวัลตามธรรมชาติต่อการให้รางวัลทางจิตซึ่งอาจเกิดจากการหมุนวนใน NAC ระหว่างการงดเว้นการให้รางวัล เราแสดงให้เห็นว่าการสะสมΔFosBใน NAc หลังจากประสบการณ์ทางเพศยาวนานและขึ้นอยู่กับกิจกรรม NAc D1R ในระหว่างการผสมพันธุ์ ในทางกลับกันการควบคุม DXFosB ที่ใช้สื่อกลางของ D1R นี้แสดงให้เห็นว่ามีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการได้รับรางวัลที่เพิ่มขึ้นสำหรับ Amph และเพิ่มความหนาแน่นของกระดูกสันหลังใน NAc แม้ว่าผลลัพธ์ทางเพศจากประสบการณ์ทางเพศเหล่านี้ (Pitchers และคณะ, 2010a) ในที่สุดเราแสดงให้เห็นว่า NAc spinogenesis อาจทำให้เกิดการพัฒนาระยะสั้นของการแสดงออกในระยะสั้นของการรับรู้ค่า Amph แต่ไม่สำคัญต่อการแสดงออกอย่างต่อเนื่องของการให้รางวัลยาที่เพิ่มขึ้นเนื่องจากความหนาแน่นของกระดูกสันหลังที่เพิ่มขึ้นใน NAc นั้นชั่วคราวและสังเกตหลังจาก 7 d แต่ ไม่ใช่ 28 d, ระยะเวลางดเว้น

เป็นที่ทราบกันมานานแล้วว่าโดปามีนถูกปล่อยออกมาใน NAc ระหว่างพฤติกรรมการให้รางวัลตามธรรมชาติรวมถึงพฤติกรรมทางเพศ เมื่อมีการเปิดตัวของหญิงที่อ่อนไหวโดปามีนนอกเซลล์ใน NAc จะเพิ่มขึ้นและยังคงสูงขึ้นในระหว่างการผสมพันธุ์ (Fiorino และคณะ, 1997). การศึกษาในปัจจุบันแสดงให้เห็นว่าการใส่สารโดปามีนลงในคู่อริระหว่างการผสมพันธุ์ไม่มีผลต่อการเริ่มต้นหรือการทำงานของพฤติกรรมทางเพศซึ่งสอดคล้องกับความคิดที่ว่าโดปามีนไม่ได้เกี่ยวข้องกับการแสดงออกของรางวัลพฤติกรรมต่อ สำหรับการระบุแหล่งที่มาของสิ่งกระตุ้นความชี้นำทางเพศ (Berridge และ Robinson, 1998) แท้จริงแล้วการชี้นำการทำนายของรางวัลทางเพศทำให้เกิดการกระตุ้นของเซลล์ประสาทภายในระบบการให้รางวัลโดปามีน mesolimbic รวมถึงเซลล์โดปามีนในพื้นที่หน้าท้องและเป้าหมายของพวกเขา, NAc (Balfour et al., 2004). พฤติกรรมทางเพศซ้ำ ๆ ทำให้เกิดΔFosBใน NAc ซึ่งจะเป็นสื่อกลางในการเสริมแรงพฤติกรรมทางเพศที่เกิดขึ้น (Pitchers และคณะ, 2010b). ผลลัพธ์ปัจจุบันแสดงให้เห็นว่าการผสมพันธุ์ΔFosBเกิดขึ้นจริงแน่นอนขึ้นอยู่กับการเปิดใช้งาน D1R ใน NAc ในระหว่างการผสมพันธุ์ การค้นพบนี้สอดคล้องกับการศึกษาก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่าการบริหาร psychostimulant ซ้ำ ๆ เพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่องΔFosBในเซลล์ประสาทไขสันหลังกลาง NAc แสดง D1R (Lee และคณะ, 2006; Kim et al., 2009) และการควบคุม osFosB ดังกล่าวขึ้นอยู่กับการเปิดใช้งาน D1R (จางและคณะ, 2002). นอกจากนี้การตอบสนองของยาที่ไวต่อความรู้สึกซึ่งมักพบในสัตว์ที่มีประสบการณ์เกี่ยวกับยาเสพติดสามารถเกิดขึ้นได้หากไม่มีการสัมผัสกับยาก่อนหน้าโดยการแสดงออกของΔFosBใน D1R ที่แสดงออกเซลล์ประสาทใน striatum (Kelz และคณะ, 1999) Thus, รางวัลทั้งจากธรรมชาติและยาเพิ่มขึ้นΔFosBใน NAc ผ่านกลไกที่ขึ้นอยู่กับ D1R เพื่อกระตุ้นพฤติกรรมรางวัล

ยิ่งไปกว่านั้นการค้นพบในปัจจุบันแสดงให้เห็นว่า osFosB เป็นสื่อกลางที่สำคัญของการเกิดอาการแพ้ข้ามระหว่างประสบการณ์การให้รางวัลตามธรรมชาติและการให้รางวัลทางจิต ตามที่ระบุไว้กิจกรรมΔFosBใน NAc ก่อนหน้านี้มีส่วนเกี่ยวข้องในการตอบสนองต่อยาเสพติดที่ไวเนื่องจากΔFosBการแสดงออกมากเกินไปใน NAc จะกระตุ้นให้เกิดการกระตุ้นการเคลื่อนไหวของโคเคนหลังจากการบริหารแบบเฉียบพลันหรือซ้ำ ๆKelz และคณะ, 1999) เพิ่มความไวต่อโคเคนและมอร์ฟีน CPP (Kelz และคณะ, 1999; Zachariou และคณะ, 2006) และทำให้การบริหารตนเองของปริมาณโคเคนลดลง (Colby และคณะ 2003) การศึกษาในปัจจุบันแสดงให้เห็นว่าการปิดล้อมของกิจกรรม D1R หรือΔFosBใน NAc ในระหว่างการผสมพันธุ์ยกเลิกการกระตุ้นอาการแพ้ทางเพศที่เกิดจากประสบการณ์การได้รับรางวัล Amph

  • ดังนั้นรางวัลจากธรรมชาติและยาไม่เพียง แต่มาบรรจบกันในเส้นทางประสาทเดียวกัน แต่พวกเขามาบรรจบกับผู้ไกล่เกลี่ยโมเลกุลเดียวกัน (Nestler et al., 2001; Wallace et al., 2008; Hedges et al., 2009; Pitchers และคณะ, 2010b), และมีแนวโน้มในเซลล์ประสาทเดียวกันใน NAc (Frohmader และคณะ, 2010b), to มีอิทธิพลต่อแรงจูงใจที่จูงใจและ“ ต้องการ” ของรางวัลทั้งสองประเภท (Berridge และ Robinson, 1998).

การศึกษาในปัจจุบันแสดงให้เห็นว่าระยะเวลาการงดเว้นจากการให้รางวัลทางเพศเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการให้ความรู้สึกไวของรางวัลแอมและสปินเจเนซิส NAc เราตั้งสมมติฐานว่าΔFosBในช่วงที่งดเว้นส่งผลกระทบต่อการทำงานของเซลล์ประสาทโดยการเปลี่ยนการแสดงออกของยีนปลายน้ำเพื่อเริ่มต้นการสร้าง Spinogenesis และเปลี่ยนความแข็งแรงของ synaptic. อันที่จริงการปิดกั้นการเหนี่ยวนำของΔFosBใน NAc ในระหว่างการผสมพันธุ์ป้องกันความหนาแน่นของกระดูกสันหลังเพิ่มขึ้นใน NAc ตรวจพบหลังจากการงดเว้นการให้รางวัล ยิ่งไปกว่านั้นการแช่ D1R ของคู่ต่อสู้ลงใน NAc ก่อนการผสมพันธุ์แต่ละครั้งช่วยป้องกันการเพิ่มขึ้นของประสบการณ์ทางเพศในΔFosBและความหนาแน่นของกระดูกสันหลังเพิ่มขึ้นตามมา

ΔFosBเป็นปัจจัยการถอดความที่สามารถทำหน้าที่เป็นตัวเร่งปฏิกิริยาการถอดรหัสหรือเครื่องอัดอากาศเพื่อมีอิทธิพลต่อการแสดงออกของยีนเป้าหมายจำนวนมากที่อาจส่งผลต่อความหนาแน่นของกระดูกสันหลังและความแข็งแรงของ synaptic ใน NAc (Nestler, 2008) โดยเฉพาะอย่างยิ่ง, ΔFosBเปิดใช้งาน kinase-5 ที่ขึ้นกับวงจร (Bibb et al., 2001; Kumar et al., 2005), ปัจจัยนิวเคลียร์κ B (NF-κB) (รุสโซและคณะ, 2009b), และหน่วยย่อย GluA2 ของตัวรับ AMP กลูตาเมต (Vialou et al., 2010) และ represses ถอดความของยีนต้นเร็ว c-fos (Pitchers และคณะ, 2010b) และฮิสโตน methyltransferase G9 (Maze et al., 2010) Ckinase-5 ที่ขึ้นกับ yclic จะควบคุมโปรตีนในเซลล์ cytoskeletal และเซลล์ประสาท neurite (เทย์เลอร์และคณะ 2007). ยิ่งไปกว่านั้นการเปิดใช้งาน NF-κBเพิ่มจำนวนของ dendritic spines ใน NAc ในขณะที่การยับยั้งของ NF-κBลดลง dendritic กระดูกสันหลังพื้นฐานและบล็อกเพิ่มโคเคนที่เกิดขึ้นในโคเคน (รุสโซและคณะ, 2009b). ดังนั้นรางวัลทางเพศจะเพิ่มΔFosBใน NAc ซึ่งอาจเปลี่ยนความหนาแน่นของกระดูกสันหลังผ่านหลายเป้าหมาย (กล่าวคือ kinase-dependent kinase-5, NF-κB) และผลกระทบโดยรวมคือการให้ยาตามที่ได้รับการตั้งสมมติฐาน รุสโซและคณะ (2009a) สำหรับการกระทำของโคเคนซ้ำ

ข้อสังเกตที่ไม่คาดคิดในการศึกษาในปัจจุบันคือการเพิ่มความหนาแน่นของกระดูกสันหลังใน NAc นั้นเป็นแบบชั่วคราวและไม่สามารถตรวจพบได้ที่ 28 d หลังจากประสบการณ์ทางเพศ ดังนั้นความหนาแน่นของกระดูกสันหลังที่เพิ่มขึ้นมีความสัมพันธ์กับการโจมตีของรางวัล Amph ที่เพิ่มขึ้นและอาจนำไปสู่การพัฒนาเริ่มต้นหรือการแสดงออกระยะสั้นของการตอบสนอง Amph ไวต่อความรู้สึก อย่างไรก็ตามความหนาแน่นของกระดูกสันหลังที่เพิ่มขึ้นนั้นไม่จำเป็นสำหรับการคงอยู่ของการให้รางวัล Amph แบบไวหลังจากการเลิกบุหรี่เป็นเวลานาน ก่อนหน้านี้เราได้แสดงให้เห็นว่าประสบการณ์ทางเพศทำให้เกิดระยะสั้น (7 แต่ไม่ใช่ 28, วันหลังจากการผสมพันธุ์ครั้งล่าสุด) การเพิ่มขึ้นของตัวรับ NMDA subunit NR-1 ใน NAc ซึ่งเปลี่ยนกลับสู่ระดับพื้นฐานหลังจากการงดเว้นรางวัลนาน (Pitchers และคณะ, 2012). การแสดงออกของตัวรับ NMDA ที่เพิ่มขึ้นนี้ได้มีการตั้งสมมติฐานเพื่อบ่งบอกถึงการปิดเสียงเงียบที่เกิดขึ้นจากการมีเพศสัมพันธ์ (Huang et al., 2009; Brown และคณะ, 2011; Pitchers และคณะ, 2012), และการชี้นำความเป็นไปได้ที่การเติบโตของกระดูกสันหลังที่เกิดจากประสบการณ์ทางเพศขึ้นอยู่กับกิจกรรมของตัวรับ NMDA ที่ได้รับการปรับปรุง (แฮมิลตันและอัล 2012).

โดยสรุปการศึกษาปัจจุบันเน้นว่าการให้ไวต่อยาเสพติดโดยการให้รางวัลตามธรรมชาติ (เพศ) และการพึ่งพาอาศัยกันในช่วงงดเว้นการให้รางวัล นอกจากนี้ความเป็นพลาสติกเชิงพฤติกรรมนี้ถูกสื่อกลางโดย byFosB ผ่านการเปิดใช้งาน D1R ใน NAc ดังนั้นข้อมูลชี้ให้เห็นว่าการสูญเสียของรางวัลตามธรรมชาติหลังจากประสบการณ์ที่ได้รับรางวัลอาจทำให้บุคคลมีความเสี่ยงต่อการพัฒนาของการติดยาเสพติดและผู้ไกล่เกลี่ยคนหนึ่งของช่องโหว่ที่เพิ่มขึ้นนี้คือΔFosBและเป้าหมาย

เชิงอรรถ

  • ได้รับตุลาคม 16, 2012
  • การแก้ไขได้รับธันวาคม 12, 2012
  • ยอมรับธันวาคม 23, 2012
  • งานนี้ได้รับการสนับสนุนโดยสถาบันวิจัยสุขภาพแห่งแคนาดา (LMC), สถาบันสุขภาพจิตแห่งชาติ (EJN), และสถาบันวิจัยวิทยาศาสตร์และวิศวกรรมธรรมชาติแห่งแคนาดา (KKP และ LMC) เราขอขอบคุณดร. แคทเธอรีนวูลลีย์ (มหาวิทยาลัยนอร์ทเวสเทิร์น) สำหรับความช่วยเหลือเกี่ยวกับเทคนิคการติดฉลาก diOlistic

  • ผู้เขียนประกาศไม่มีผลประโยชน์ทางการเงินในการแข่งขัน

  • จดหมายควรได้รับการติดต่อกับดร. Lique M. Coolen, ภาควิชาสรีรวิทยาและชีวฟิสิกส์, มหาวิทยาลัยศูนย์การแพทย์มิสซิสซิปปี, 2500 North State Street, แจ็กสัน, MS 39216 [ป้องกันอีเมล]

อ้างอิง

    1. ฟอร์ ME
    2. ยูแอล
    3. ทำให้เย็นลง LM

    (2004) พฤติกรรมทางเพศและการชี้นำสิ่งแวดล้อมที่เกี่ยวข้องกับเพศเปิดใช้งานระบบ mesolimbic ในหนูตัวผู้ Neuropsychopharmacology 29: 718 730-

    1. Berridge KC
    2. Robinson TE

    (1998) บทบาทของโดปามีนคืออะไรในการให้รางวัล: ผลกระทบทางความชอบ, การให้รางวัลการเรียนรู้หรือการกระตุ้นสิ่งจูงใจ Brain Res Brain Res Rev 28: 309 369-

    1. Bibb JA
    2. เฉินเจ
    3. เทย์เลอร์ JR
    4. Svenningsson P,
    5. นิชิเอ
    6. สไนเดอร์แอล
    7. หยานซี
    8. Sagawa ZK
    9. Ouimet CC
    10. Nairn AC,
    11. Nestler EJ
    12. Greengard P

    (2001) ผลกระทบของการได้รับโคเคนแบบเรื้อรังจะถูกควบคุมโดยโปรตีนเซลล์ประสาท Cdk5 ธรรมชาติ 410: 376 380-

    1. แบรดลีย์ KC
    2. Meisel RL

    (2001) การชักนำให้เกิดพฤติกรรมทางเพศของ c-Fos ในนิวเคลียส accumbens และแอมเฟตามีนกระตุ้นการเคลื่อนไหวของแอมเฟตามีนจากประสบการณ์ทางเพศก่อนหน้านี้ในแฮมสเตอร์หญิงชาวซีเรีย Neurosci J 21: 2123 2130-

    1. บราวน์ TE
    2. Lee BR
    3. ม.
    4. เฟอร์กูสัน D
    5. ดิเอทซ์ D
    6. Ohnishi YN
    7. หลิน Y
    8. Suska A
    9. อิชิกาวะเอ็ม
    10. Huang YH
    11. Shen H,
    12. Kalivas PW,
    13. Sorg BA
    14. Zukin RS
    15. Nestler EJ
    16. ดงวาย
    17. Schlüter OM

    (2011) กลไกที่ใช้ไซแนปส์แบบเงียบสำหรับการทำให้เกิดอาการแพ้โดยโคเคน Neurosci J 31: 8163 8174-

    1. CM คาเมรอน
    2. Carelli RM

    (2012) การงดโคเคนเปลี่ยนนิวเคลียส accumbens พลศาสตร์การยิงระหว่างพฤติกรรมที่มุ่งเป้าหมายสำหรับโคเคนและซูโครส Eur J Neurosci 35: 940 951-

    1. เฉิน BT
    2. Hopf FW
    3. Bonci A

    (2010) ความเป็นพลาสติกแบบซินแนปติกในระบบ mesolimbic: ผลกระทบจากการรักษาสำหรับการใช้สารเสพติด Ann NY Acad Sci 1187: 129 139-

    1. คอลบี้ซีอาร์
    2. Whisler K
    3. สเตฟเฟนซี
    4. Nestler EJ
    5. DW ตนเอง

    (2003) การแสดงออกที่เฉพาะเจาะจงของเซลล์มากเกินไปของ StriFosB ช่วยเพิ่มแรงจูงใจสำหรับโคเคน Neurosci J 23: 2488 2493-

    1. Fiorino DF
    2. Coury A
    3. Phillips AG

    (1997) การเปลี่ยนแปลงแบบไดนามิกในนิวเคลียส accumbens dopamine efflux ระหว่างผล Coolidge ในหนูตัวผู้ Neurosci J 17: 4849 4855-

    1. PM Forlano
    2. Woolley CS

    (2010) การวิเคราะห์เชิงปริมาณของความแตกต่างระหว่างเพศก่อนและหลังซินแนปติคในนิวเคลียส accumbens J Comp Neurol 518: 1330 1348-

    1. Frohmader KS
    2. Pitchers KK
    3. ฟอร์ ME
    4. ทำให้เย็นลง LM

    (2010a) ความสุขในการผสม: ทบทวนผลกระทบของยาต่อพฤติกรรมทางเพศในมนุษย์และสัตว์จำลอง Behav Horm 58: 149 162-

    1. Frohmader KS
    2. Wiskerke J
    3. ปรีชาญาณ RA
    4. Lehman MN,
    5. ทำให้เย็นลง LM

    (2010b) ยาบ้าทำหน้าที่ย่อยประชากรของเซลล์ประสาทที่ควบคุมพฤติกรรมทางเพศในหนูตัวผู้ ประสาทวิทยาศาสตร์ 166: 771 784-

    1. แฮมิลตันกำลัง
    2. โอ้สุขา
    3. Vega-Ramirez H
    4. สไตน์คือ
    5. Hell JW
    6. Patrick GN
    7. ไซโต้เค

    (2012) การเจริญเติบโตขึ้นอยู่กับกิจกรรมของกระดูกสันหลัง dendritic ใหม่ถูกควบคุมโดย proteasome เซลล์ประสาท 74: 1023 1030-

    1. Hedges VL,
    2. Chakravarty S
    3. Nestler EJ
    4. Meisel RL

    (2009) express การแสดงออกที่มากเกินไปของ FosB ในนิวเคลียส accumbens ช่วยเพิ่มรางวัลทางเพศในแฮมสเตอร์ซีเรียหญิง ยีนสมอง Behav 8: 442 449-

    1. Huang YH
    2. หลิน Y
    3. ม.
    4. Lee BR
    5. บราวน์ TE
    6. Wayman G
    7. มารีเอช
    8. Liu W
    9. หยานซี
    10. Sorg BA
    11. Schlüter OM
    12. Zukin RS
    13. ดงวาย

    (2009) ในประสบการณ์ของโคเคนวิฟจะสร้างซินเนสแบบเงียบ เซลล์ประสาท 63: 40 47-

    1. Hyman SE
    2. Malenka RC,
    3. Nestler EJ

    (2006) กลไกประสาทของการติด: บทบาทของการเรียนรู้และความทรงจำที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัล Annu Rev Neurosci 29: 565 598-

    1. Kalivas PW

    (2009) สมมุติฐานสภาวะสมดุลของกลูตาเมตจากการเสพติด Nat Rev Neurosci 10: 561 572-

    1. Kauer JA
    2. Malenka RC

    (2007) ซินแท็กซ์ปั้นและการติดยาเสพติด Nat Rev Neurosci 8: 844 858-

    1. เคลลี่ AE

    (2004) หน่วยความจำและการเสพติด: วงจรประสาทที่ใช้ร่วมกันและกลไกระดับโมเลกุล เซลล์ประสาท 44: 161 179-

    1. Kelz MB
    2. เฉินเจ
    3. Carlezon WA Jr.
    4. Whisler K
    5. กิลเดน L
    6. Beckmann AM
    7. สเตฟเฟนซี
    8. จางวายเจ
    9. Marotti L
    10. DW ตนเอง
    11. Tkatch T
    12. Baranauskas G,
    13. Surmeier DJ
    14. นีฟ RL
    15. Duman RS
    16. Picciotto MR
    17. Nestler EJ

    (1999) การแสดงออกของปัจจัยการถอดรหัสΔFosBในสมองควบคุมความไวต่อโคเคน ธรรมชาติ 401: 272 276-

    1. คิมวาย
    2. Teylan MA
    3. บารอนเอ็ม
    4. แซนด์เอ
    5. Nairn AC,
    6. Greengard P

    (2009) การก่อตัวของกระดูกสันหลัง Dendritic Methylphenidate และการแสดงออกของ andFosB ในนิวเคลียส accumbens Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา 106: 2915 2920-

    1. Koob GF
    2. Volkow ND

    (2010) ระบบประสาทของการเสพติด Neuropsychopharmacology 35: 217 238-

    1. Kumar A
    2. ชอย KH
    3. เรนฮาล
    4. Tsankova NM
    5. เธโอบาลด์ DE
    6. Truong HT
    7. รุสโซ SJ
    8. Laplant Q
    9. ซาซากิ TS
    10. วิสต์เลอร์ KN
    11. นีฟ RL
    12. DW ตนเอง
    13. Nestler EJ

    (2005) การปรับปรุงโครมาตินเป็นกลไกสำคัญที่เกี่ยวข้องกับความเป็นพลาสติกที่เกิดจากโคเคนใน striatum เซลล์ประสาท 48: 303 314-

    1. Laviolette SR
    2. Lauzon NM
    3. บิชอปเอสเอฟ
    4. ซันเอ็น
    5. ตาล

    (2008) การส่งสัญญาณโดปามีนผ่านตัวรับที่คล้ายกับ D1 และตัวรับที่คล้ายกับ D2 ในนิวเคลียสมีแกนกลางเมื่อเทียบกับเปลือกและเปลือกที่ปรับความไวของรางวัลนิโคติน Neurosci J 28: 8025 8033-

    1. ลี KW
    2. คิมวาย
    3. คิม AM
    4. Helmin K
    5. Nairn AC,
    6. Greengard P

    (2006) การก่อตัวของ dendritic กระดูกสันหลังโคเคนที่เกิดจากโคเคนใน D1 และ D2 dopamine ตัวรับที่มีเซลล์ประสาทหนามขนาดกลางในนิวเคลียส accumbens Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา 103: 3399 3404-

    1. Lennette DA

    (1978) สื่อการติดตั้งที่ได้รับการปรับปรุงสำหรับกล้องจุลทรรศน์อิมมูโนฟลูออเรสเซนต์ Am J Clin Pathol 69: 647 648-

    1. ลูแอล
    2. หวังว่า BT
    3. Dempsey J
    4. Liu SY
    5. Bossert JM
    6. Shaham Y

    (2005) เส้นทางการส่งสัญญาณเซ็นทรัล ERY ของ amygdala เป็นสิ่งสำคัญอย่างยิ่งต่อการบ่มโคเคนความอยากโคเคน Nat Neurosci 8: 212 219-

    1. มามิลีเอ็ม
    2. Lüscher C

    (2011) ความยืดหยุ่นและการติดยาเสพติดแบบ Synaptic: กลไกการเรียนรู้ผิดไป Neuropharmacology 61: 1052 1059-

    1. เขาวงกตฉัน
    2. Covington HE 3rd.,
    3. ดีเอทซ์ DM,
    4. LaPlant Q,
    5. เรนฮาล
    6. รุสโซ SJ
    7. ช่าง M
    8. Mouzon E
    9. นีฟ RL
    10. Haggarty SJ,
    11. เรนวาย
    12. Sampath SC
    13. Hurd YL
    14. Greengard P
    15. Tarakhovsky A
    16. Schaefer A,
    17. Nestler EJ

    (2010) บทบาทสำคัญของฮิสโตนเมธิลทรานสเฟอเรส G9a ในพลาสติกที่เกิดจากโคเคน วิทยาศาสตร์ 327: 213 216-

    1. McCutcheon JE
    2. วัง X
    3. เซงเคน
    4. Wolf ME
    5. Marinelli M

    (2011) ตัวรับ AMPA ที่ซึมผ่านได้ของแคลเซียมมีอยู่ในนิวเคลียส accumbens synapses หลังจากการถอนตัวเป็นเวลานานจากการจัดการโคเคนด้วยตนเอง แต่ไม่ได้รับโคเคนจากการทดลอง Neurosci J 31: 5737 5743-

    1. Meisel RL
    2. Mullins AJ

    (2006) ประสบการณ์ทางเพศของหนูเพศเมีย: กลไกของเซลล์และผลที่ตามมาจากการทำงาน สมอง Res 1126: 56 65-

    1. มุลเลอร์ DL
    2. อันเตอร์วัลด์ EM

    (2005) ตัวรับโดปามีน D1 ปรับการเหนี่ยวนำΔFosBในหนู striatum หลังจากการบริหารมอร์ฟีนเป็นระยะ ๆ J Pharmacol Exp Ther 314: 148 154-

    1. Nestler EJ

    (2008) กลไกการถอดรหัสของการเสพติด: บทบาทของΔFosB Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 363: 3245 3255-

    1. Nestler EJ
    2. Barrot M
    3. DW ตนเอง

    (2001) ΔFosB: สวิตช์โมเลกุลที่ยั่งยืนสำหรับการติดยาเสพติด Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา 98: 11042 11046-

    1. Olausson P,
    2. Jentsch JD
    3. ตรอนสัน N
    4. นีฟ RL
    5. Nestler EJ
    6. เทย์เลอร์ JR

    (2006) ΔFosBในนิวเคลียส accumbens ควบคุมพฤติกรรมเครื่องมือเสริมแรงจูงใจและแรงจูงใจ Neurosci J 26: 9196 9204-

    1. CM Olsen

    (2011) ผลตอบแทนตามธรรมชาติ, ความผิดปกติของระบบประสาทและการเสพติดที่ไม่ใช่ยา Neuropharmacology 61: 1109 1122-

    1. Perrotti LI
    2. Hadeishi Y
    3. Ulery PG
    4. Barrot M
    5. Monteggia L
    6. Duman RS
    7. Nestler EJ

    (2004) การเหนี่ยวนำของΔFosBในโครงสร้างสมองที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัลหลังจากความเครียดเรื้อรัง Neurosci J 24: 10594 10602-

    1. Perrotti LI
    2. ผู้ประกอบ RR
    3. Robison B
    4. เรนฮาล
    5. เขาวงกตฉัน
    6. Yazdani S,
    7. Elmore RG,
    8. Knapp DJ,
    9. Selley DE
    10. มาร์ติน BR
    11. Sim-Selley L,
    12. Bachtell RK
    13. DW ตนเอง
    14. Nestler EJ

    (2008) รูปแบบที่แตกต่างของการเหนี่ยวนำ BFosB ในสมองโดยยาเสพติด ไซแนปส์ 62: 358 369-

    1. Pitchers KK
    2. ฟอร์ ME
    3. Lehman MN,
    4. Richtand NM
    5. ยูแอล
    6. ทำให้เย็นลง LM

    (2010a) ระบบประสาทในระบบ mesolimbic ที่เกิดจากการได้รับรางวัลตามธรรมชาติและการเลิกบุหรี่ตามมา จิตเวช Biol 67: 872 879-

    1. Pitchers KK
    2. Frohmader KS
    3. Vialou V
    4. Mouzon E
    5. Nestler EJ
    6. Lehman MN,
    7. ทำให้เย็นลง LM

    (2010b) ΔFosBในนิวเคลียส accumbens เป็นสิ่งสำคัญสำหรับการเสริมผลของรางวัลทางเพศ ยีนสมอง Behav 9: 831 840-

    1. Pitchers KK
    2. Schmid S
    3. Di Sebastiano AR,
    4. วัง X
    5. Laviolette SR
    6. Lehman MN,
    7. ทำให้เย็นลง LM

    (2012) ประสบการณ์การให้รางวัลตามธรรมชาติจะเปลี่ยนการกระจายตัวของ AMPA และ NMDA และการทำงานในนิวเคลียส accumbens PLoS One 7: e34700

    1. โรเบิร์ต MD
    2. Gilpin L
    3. ปาร์คเกอร์ KE
    4. พระเกศา TE
    5. จะ MJ
    6. บูธ FW

    (2012) การปรับตัวรับ Dopamine D1 ในนิวเคลียส accumbens ช่วยลดการหมุนของล้ออาสาสมัครในหนูพันธุ์เพื่อให้วิ่งในระยะทางไกล Physiol Behav 105: 661 668-

    1. รุสโซ SJ
    2. Mazei-Robison MS,
    3. Ables JL
    4. Nestler EJ

    (2009a) ปัจจัยประสาทและโครงสร้างพลาสติกในการติดยาเสพติด Neuropharmacology 56 (Suppl 1): 73 – 82

    1. รุสโซ SJ
    2. Wilkinson MB
    3. Mazei-Robison MS,
    4. ดีเอทซ์ DM,
    5. เขาวงกตฉัน
    6. กฤษณะวี
    7. เรนฮาล
    8. เกรแฮม A
    9. Birnbaum SG,
    10. กรีนตา
    11. Robison B
    12. Lesselyong A
    13. Perrotti LI
    14. Bolaños CA
    15. Kumar A
    16. คลาร์ก MS
    17. Neumaier JF,
    18. นีฟ RL
    19. ภคาร์อัล
    20. บาร์เกอร์ PA
    21. เอตอัล

    (2009b) ปัจจัยนิวเคลียร์ signB การส่งสัญญาณควบคุมสัณฐานวิทยาของเส้นประสาทและรางวัลโคเคน Neurosci J 29: 3529 3537-

    1. เทย์เลอร์ JR
    2. Lynch WJ
    3. Sanchez H,
    4. Olausson P,
    5. Nestler EJ
    6. Bibb JA

    (2007) การยับยั้ง Cdk5 ในนิวเคลียส accumbens ช่วยเพิ่มผลกระทบของ locomotor-activate และ incentive-motivational ของโคเคน Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา 104: 4147 4152-

    1. Tenk CM
    2. วิลสันเอช
    3. จางคิว
    4. Pitchers KK
    5. ทำให้เย็นลง LM

    (2009) รางวัลทางเพศในหนูเพศผู้: ผลของประสบการณ์ทางเพศต่อการตั้งค่าตามสถานที่ที่เกี่ยวข้องกับการหลั่งและการเกิดอาการไม่พึงประสงค์ Behav Horm 55: 93 97-

    1. โทมัส MJ
    2. Kalivas PW,
    3. Shaham Y

    (2008) ระบบประสาทในระบบประสาทโดปามีนและการติดโคเคน Br J Pharmacol 154: 327 342-

    1. Vialou V
    2. Robison AJ
    3. Laplant QC
    4. Covington HE 3rd.,
    5. ดีเอทซ์ DM,
    6. Ohnishi YN
    7. Mouzon E
    8. Rush AJ 3rd,
    9. วัตต์ EL
    10. วอลเลซ DL
    11. Iñiguez SD,
    12. Ohnishi YH
    13. สทิ MA
    14. วอร์เรน BL
    15. กฤษณะวี
    16. Bolaños CA
    17. นีฟ RL
    18. Ghose S
    19. เบอร์ตันโอ
    20. Tamminga CA,
    21. เอตอัล

    (2010) ΔFosBในวงจรรางวัลสมองไกล่เกลี่ยความยืดหยุ่นต่อความเครียดและการตอบสนองต่อยากล่อมประสาท Nat Neurosci 13: 745 752-

    1. วอลเลซ DL
    2. Vialou V
    3. Rios L
    4. Carle-Florence TL,
    5. Chakravarty S
    6. Kumar A
    7. เกรแฮม DL
    8. กรีนตา
    9. เคิร์กเอ
    10. Iñiguez SD,
    11. Perrotti LI
    12. Barrot M
    13. DiLeone RJ
    14. Nestler EJ
    15. Bolaños-Guzmán CA

    (2008) อิทธิพลของΔFosBในนิวเคลียสมีผลต่อพฤติกรรมตามธรรมชาติที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัล Neurosci J 28: 10272 10277-

    1. Werme M
    2. เมสเซอร์ซี
    3. Olson L
    4. กิลเดน L
    5. Thorén P
    6. Nestler EJ
    7. เบรน

    (2002) Δ FosB ควบคุมการหมุนของล้อ Neurosci J 22: 8133 8138-

    1. Winstanley แคลิฟอร์เนีย
    2. LaPlant Q,
    3. เธโอบาลด์ DE
    4. กรีนตา
    5. Bachtell RK
    6. Perrotti LI
    7. DiLeone RJ
    8. รุสโซ SJ
    9. Garth WJ
    10. DW ตนเอง
    11. Nestler EJ

    (2007) การเหนี่ยวนำΔFosBในเยื่อหุ้มสมอง orbitofrontal ไกล่เกลี่ยความอดทนต่อความผิดปกติของความรู้ความเข้าใจโคเคนที่เกิดขึ้น Neurosci J 27: 10497 10507-

    1. Wolf ME

    (2010a) สามเหลี่ยมเบอร์มิวดาของระบบประสาทที่เกิดจากโคเคน เทรนด์ Neurosci 33: 391 398-

    1. Wolf ME

    (2010b) ระเบียบการค้ามนุษย์ที่รับ AMPA ในนิวเคลียส accumbens โดยโดปามีนและโคเคน Neurotox Res 18: 393 409-

    1. Wolf ME

    (2012) ประสาท: ผลกระทบด้านพฤติกรรมของโคเคนกลับด้าน ธรรมชาติ 481: 36 37-

    1. Xue YX
    2. Luo YX
    3. วูพี
    4. ชิ HS
    5. Xue LF
    6. เฉินซี
    7. จู้ WL
    8. Ding ZB
    9. เบ้า YP
    10. ชิเจ
    11. Epstein DH
    12. Shaham Y,
    13. ลูแอล

    (2012) ขั้นตอนการเรียกคืนหน่วยความจำการสูญเสียเพื่อป้องกันความอยากยาเสพติดและการกำเริบของโรค วิทยาศาสตร์ 336: 241 245-

    1. Zachariou V,
    2. โบลาโนสแคลิฟอร์เนีย
    3. Selley DE
    4. เธโอบาลด์ D
    5. Cassidy MP,
    6. Kelz MB
    7. Shaw-Lutchman T,
    8. เบอร์ตันโอ
    9. Sim-Selley LJ
    10. Dileone RJ
    11. Kumar A
    12. Nestler EJ

    (2006) บทบาทที่สำคัญสำหรับΔFosBในนิวเคลียสมีผลต่อการกระทำของมอร์ฟีน Nat Neurosci 9: 205 211-

    1. จางดี
    2. จางแอล
    3. ลู DW
    4. Nakabeppu Y
    5. จางเจ
    6. Xu M

    (2002) ตัวรับ dopamine D1 เป็นสื่อกลางที่สำคัญสำหรับการแสดงออกของยีนที่เกิดจากโคเคน J Neurochem 82: 1453 1464-

บทความที่อ้างถึงบทความนี้

  • ความเป็นไปได้ที่จะมีส่วนร่วมในรูปแบบใหม่ของการปั้นพลาสติกแบบซินแนปป์ใน Aplysia เพื่อให้รางวัลหน่วยความจำและความผิดปกติในสมองของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม Learning & Memory, 18 กันยายน 2013, 20 (10): 580-591

การศึกษาฉบับเต็ม - ส่วนการอภิปราย:

ในการศึกษาปัจจุบันเราแสดงให้เห็นถึงความไวต่อความรู้สึกข้ามระหว่างรางวัลธรรมชาติและยาเมื่อรางวัลตามธรรมชาตินั้นตามมาด้วยการงดเว้นช่วงเวลา โดยเฉพาะเราพบว่าประสบการณ์เกี่ยวกับพฤติกรรมทางเพศตามด้วย 7 หรือ 28 d ของการเลิกบุหรี่ทำให้ได้รับรางวัล Amph เพิ่มขึ้น

การค้นพบนี้มีความคล้ายคลึงกันกับบทบาทที่สำคัญที่กำหนดไว้ของช่วงเวลางดเว้นจากยาเสพติดของการละเมิดในการบ่มของความอยากยาเสพติด (Lu et al., 2005; Thomas and al., 2008; Wolf, 2010b, 2012; Xue et al., 2012) นอกจากนี้การกระตุ้นให้เกิดรางวัลตามธรรมชาติ FosB ใน NAc นั้นมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อผลกระทบจากการงดเว้นการให้รางวัลตามธรรมชาติต่อการให้รางวัล psychostimulant ซึ่งอาจเกิดขึ้นจากการปั่นด้ายใน NAc ในช่วงระยะเวลาของการงดเว้นการให้รางวัล

เราแสดงให้เห็นว่าการสะสม FosB ใน NAc หลังจากประสบการณ์ทางเพศยาวนานและขึ้นอยู่กับกิจกรรม NAc D1R ในระหว่างการผสมพันธุ์. ในทางกลับกัน D1R ที่ใช้สื่อกลางนี้การควบคุม FosB ใน NAc นั้นแสดงให้เห็นว่ามีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการได้รับรางวัลสำหรับ Amph และเพิ่มความหนาแน่นของกระดูกสันหลังใน NAc แม้ว่าผลลัพธ์ทางเพศจากประสบการณ์ทางเพศเหล่านี้ขึ้นอยู่กับระยะเวลาของการงดเพศ et al., 2010a) ในที่สุดเราแสดงให้เห็นว่า NAc spinogenesis อาจทำให้เกิดการพัฒนาระยะแรกของการแสดงออกในระยะสั้นของการให้ยาไว แต่ไม่สำคัญต่อการแสดงออกอย่างต่อเนื่องของการให้รางวัลยาที่เพิ่มขึ้นเนื่องจากความหนาแน่นของกระดูกสันหลังที่เพิ่มขึ้นใน NAc นั้นชั่วคราวและสังเกตหลังจาก 7 d แต่ ไม่ใช่ 28 d, ระยะเวลางดเว้น

เป็นที่ทราบกันมานานแล้วว่าโดปามีนถูกปล่อยออกมาใน NAc ระหว่างพฤติกรรมการให้รางวัลตามธรรมชาติรวมถึงพฤติกรรมทางเพศ. เมื่อมีการเปิดตัวของหญิงที่อ่อนไหวโดปามีนนอกเซลล์ใน NAc จะเพิ่มขึ้นและยังคงสูงขึ้นในระหว่างการผสมพันธุ์ (Fiorino et al., 1997) การศึกษาในปัจจุบันแสดงให้เห็นว่าการใส่สารโดปามีนลงในคู่อริระหว่างการผสมพันธุ์ไม่มีผลต่อการเริ่มต้นหรือการทำงานของพฤติกรรมทางเพศซึ่งสอดคล้องกับความคิดที่ว่าโดปามีนไม่ได้เกี่ยวข้องกับการแสดงออกของรางวัลพฤติกรรมต่อ สำหรับการระบุแหล่งที่มาของสิ่งกระตุ้นความชี้นำทางเพศ (Berridge and Robinson, 1998) แท้จริงแล้วการชี้นำการทำนายของรางวัลทางเพศทำให้เกิดการกระตุ้นเซลล์ประสาทภายในระบบการให้รางวัลโดปามีน mesolimbic รวมถึงเซลล์โดปามีนในพื้นที่หน้าท้องและเป้าหมายของพวกเขา NAc (Balfour et al., 2004)

พฤติกรรมทางเพศซ้ำแล้วซ้ำอีกทำให้เกิด FosB ใน NAc ซึ่งจะเป็นสื่อกลางในการเสริมแรงพฤติกรรมทางเพศที่เกิดจากประสบการณ์ (Pitchers และคณะ, 2010b) ผลลัพธ์ปัจจุบันแสดงให้เห็นว่าการผสมพันธุ์เกิดขึ้นจริงหรือไม่การควบคุม FosB นั้นขึ้นอยู่กับการเปิดใช้งาน D1R ใน NAc ระหว่างการผสมพันธุ์ การค้นพบนี้สอดคล้องกับการศึกษาก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่าการบริหาร psychostimulant ซ้ำ ๆ เพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่อง? FosB ในเซลล์ประสาทไขสันหลังกลาง NAc แสดง D1R (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) และสิ่งนั้นการควบคุม FosB ขึ้นอยู่กับการเปิดใช้งาน D1R (Zhang et al., 2002) นอกจากนี้การตอบสนองของยาที่ไวต่อความรู้สึกซึ่งมักพบในสัตว์ที่มีประสบการณ์เกี่ยวกับยาเสพติดสามารถเกิดขึ้นได้หากไม่ได้รับยาก่อนโดยการแสดงออกของ? FosB ใน D1R แสดงเซลล์ประสาทใน striatum (Kelz et al., 1999) ดังนั้นทั้งธรรมชาติและรางวัลยาเสพติดเพิ่มขึ้น? FosB ใน NAc ผ่านกลไกขึ้นอยู่กับ D1R เพื่อให้ความรู้สึกไวพฤติกรรมของรางวัล

นอกจากนี้ผลการวิจัยในปัจจุบันแสดงให้เห็นว่า? FosB เป็นสื่อกลางที่สำคัญของการข้ามความไวระหว่างประสบการณ์การให้รางวัลตามธรรมชาติและรางวัล psychostimulant ตามที่ระบุไว้กิจกรรม FosB ใน NAc ก่อนหน้านี้มีส่วนเกี่ยวข้องในการตอบสนองของยาที่ไวต่อความรู้สึกเช่นเดียวกับ“ FosB overexpression ใน NAc มีความไวต่อการกระตุ้นการเคลื่อนไหวของโคเคนในโคเคนหลังจากการบริหารเฉียบพลันหรือซ้ำแล้วซ้ำอีก (Kelz et al., 1999) และมอร์ฟีน CPP (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006) และทำให้การดูแลตนเองของโคเคนในปริมาณที่น้อยลง (Colby et al., 2003) จากการศึกษาในปัจจุบันพบว่า การปิดล้อมของกิจกรรม D1R หรือ? FosB ใน NAc ในระหว่างการผสมพันธุ์ยกเลิกการมีเพศสัมพันธ์ทำให้เกิดอาการแพ้. Thus, รางวัลจากธรรมชาติและยาไม่เพียง แต่มาบรรจบกันในเส้นทางประสาทเดียวกัน แต่พวกเขามาบรรจบกับผู้ไกล่เกลี่ยโมเลกุลเดียวกัน (Nestler et al., 2001; Wallace และคณะ, 2008; พุ่มไม้และอัล, 2009; Pitchers et al., 2010b), และมีแนวโน้มในเซลล์ประสาทเดียวกันใน NAc (Frohmader และคณะ, 2010b) เพื่อมีอิทธิพลต่อแรงจูงใจที่กระตุ้นและ“ ต้องการ” ของรางวัลทั้งสองประเภท (Berridge and Robinson, 1998)

การศึกษาในปัจจุบันแสดงให้เห็นว่าระยะเวลาการงดเว้นจากการให้รางวัลทางเพศเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการให้ความรู้สึกไวของรางวัลแอมและสปินจิเนชัน เราตั้งสมมติฐานว่า? FosB ในช่วงที่งดเว้นส่งผลกระทบต่อการทำงานของเซลล์ประสาทโดยการเปลี่ยนการแสดงออกของยีนปลายน้ำเพื่อเริ่มต้นการสร้าง Spinogenesis อันที่จริง การปิดกั้นการเหนี่ยวนำของ? FosB ใน NAc ในระหว่างการผสมพันธุ์ป้องกันความหนาแน่นของกระดูกสันหลังเพิ่มขึ้นใน NAc ที่ตรวจพบหลังจากงดเว้นรางวัล ยิ่งกว่านั้นฉันการผสมกันของ D1R คู่ต่อสู้เข้าสู่ NAc ก่อนการผสมพันธุ์แต่ละครั้งช่วยป้องกันการเพิ่มขึ้นของประสบการณ์ทางเพศใน? FosB และความหนาแน่นของกระดูกสันหลังเพิ่มขึ้นตามมา. FosB เป็นปัจจัยการถอดความที่สามารถทำหน้าที่เป็นตัวเร่งปฏิกิริยาการถอดรหัสหรือเครื่องอัดเสียงเพื่อควบคุมการแสดงออกของยีนเป้าหมายจำนวนมากซึ่งอาจส่งผลต่อความหนาแน่นของกระดูกสันหลังและความแข็งแรงของ synaptic ใน NAc (Nestler, 2008) โดยเฉพาะอย่างยิ่ง? FosB เปิดใช้งาน kinase-5 ที่ขึ้นกับวงจร (Bibb et al., 2001; Kumar et al., 2005) ปัจจัยนิวเคลียร์? B (NF-? B) (Russo et al., 2009b) และหน่วยย่อย GluA2 ของตัวรับ AMP กลูตาเมต (Vialou et al., 2010) และระงับการถอดความของยีน c-fos ก่อนหน้าทันที (Pitchers et al., 2010b) และ histone methyltransferase G9 (เขาวงกตและคณะ, 2010) kinase-5 ซึ่งเป็นอิสระจากวงจรควบคุมโปรตีนในเซลล์ไซโตสเกเลทัลและเซลล์ประสาท neurite (เทย์เลอร์และคณะ, 2007) ยิ่งไปกว่านั้นการเปิดใช้งาน NF- B เพิ่มจำนวนของ dendritic spines ใน NAc ในขณะที่การยับยั้งของ NF-? B ลดลง dendritic กระดูกสันหลังพื้นฐานและบล็อกเพิ่มขึ้นโคเคนที่เกิดจากโคเคน (Russo et al., 2009b) ดังนั้นรางวัลทางเพศเพิ่มขึ้นหรือไม่ FosB ใน NAc ซึ่งอาจเปลี่ยนความหนาแน่นกระดูกสันหลังผ่านหลายเป้าหมาย (เช่น kinase-5, NF-? B)และผลลัพธ์โดยรวมคือการให้รางวัลยาไวตามสมมติฐานของรุสโซและคณะ (2009a) สำหรับการกระทำของโคเคนซ้ำ

ข้อสังเกตที่ไม่คาดคิดในการศึกษาในปัจจุบันคือการเพิ่มความหนาแน่นของกระดูกสันหลังใน NAc นั้นเป็นแบบชั่วคราวและไม่สามารถตรวจพบได้ที่ 28 d หลังจากประสบการณ์ทางเพศ ดังนั้นความหนาแน่นของกระดูกสันหลังที่เพิ่มขึ้นมีความสัมพันธ์กับการโจมตีของรางวัล Amph ที่เพิ่มขึ้นและอาจนำไปสู่การพัฒนาเริ่มต้นหรือการแสดงออกระยะสั้นของการตอบสนอง Amph ไวต่อความรู้สึก อย่างไรก็ตามฉันไม่จำเป็นต้องใช้ความหนาแน่นกระดูกสันหลังแบบ ncreased สำหรับการคงอยู่ของการได้รับรางวัล Amph แบบไวหลังจากการเลิกบุหรี่เป็นเวลานาน ก่อนหน้านี้เราได้แสดงให้เห็นว่าประสบการณ์ทางเพศทำให้เกิดระยะสั้น (7 แต่ไม่ใช่ 28, วันหลังจากการผสมพันธุ์ครั้งล่าสุด) การเพิ่มขึ้นของตัวรับ NMDA subunit NR-1 ใน NAc ซึ่งเปลี่ยนกลับสู่ระดับพื้นฐานหลังจากการงดเว้นรางวัลนาน (Pitchers และคณะ, 2012) การแสดงออกของตัวรับ NMDA ที่เพิ่มขึ้นนี้ได้มีการตั้งสมมติฐานเพื่อบ่งบอกถึงการมีเพศสัมพันธ์ที่เงียบสนิท (Huang et al., 2009; Brown et al., 2011; Pitchers et al., 2012) และการชี้แนะถึงความเป็นไปได้ที่ประสบการณ์ทางเพศ การเติบโตของกระดูกสันหลังขึ้นอยู่กับกิจกรรมของตัวรับ NMDA ที่ปรับปรุงแล้ว (Hamilton et al., 2012)

โดยสรุปการศึกษาในปัจจุบันเน้นย้ำว่าการให้รางวัลยาเสพติดโดยการให้รางวัลตามธรรมชาติ (เพศ) และการพึ่งพาการงดเว้นรางวัล ยิ่งไปกว่านั้น Plasticity เชิงพฤติกรรมนี้ถูกใช้โดย? FosB ผ่านการเปิดใช้งาน D1R ใน NAc ดังนั้นข้อมูลชี้ให้เห็นว่าการสูญเสียของรางวัลตามธรรมชาติหลังจากประสบการณ์ที่ได้รับรางวัลอาจทำให้บุคคลมีความเสี่ยงต่อการพัฒนาของการติดยาเสพติดและผู้ไกล่เกลี่ยคนหนึ่งของช่องโหว่ที่เพิ่มขึ้นนี้คือ? FosB และเป้าหมาย