ประสบการณ์การให้รางวัลตามธรรมชาติจะเปลี่ยนแปลงการกระจายตัวของ AMPA และ NMDA และฟังก์ชันในนิวเคลียส accumbens (2012)

PLoS One 2012; 7 (4): e34700 doi: 10.1371 / journal.pone.0034700 Epub 2012 เม.ย. 18

Pitchers KK, Schmid S., Di Sebastiano AR, วัง X, Laviolette SR, เลห์แมนมินนิโซตา, ทำให้เย็นลง LM.

แหล่ง

ภาควิชากายวิภาคศาสตร์และชีววิทยาของเซลล์โรงเรียนแพทย์และทันตแพทยศาสตร์ชูลิชมหาวิทยาลัยเวสเทิร์นออนทาริโอลอนดอนออนแทรีโอแคนาดา

นามธรรม

รางวัลตามธรรมชาติและยาเสพติดมาบรรจบกันที่ระบบเมโสลิมบิกซึ่งควบคุมแรงจูงใจและพฤติกรรมรางวัล ยากระตุ้นให้ระบบประสาทปรับตัวในระบบนี้ รวมถึงการเปลี่ยนแปลงการถอดรหัส สัณฐานวิทยา และไซแนปส์ ซึ่งส่งผลต่อการพัฒนาและการแสดงออกของความทรงจำที่เกี่ยวข้องกับยาเสพติดและการติดยา ก่อนหน้านี้มีรายงานว่าประสบการณ์ทางเพศในหนูตัวผู้ ซึ่งเป็นพฤติกรรมการรับรางวัลตามธรรมชาติ กระตุ้นให้เกิดความยืดหยุ่นของระบบประสาทในระบบเมโสลิมบิกที่คล้ายกัน และส่งผลต่อรางวัลตามธรรมชาติและพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับยา

การศึกษาวิจัยปัจจุบันได้ระบุว่าประสบการณ์ทางเพศทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในระยะยาวในกระบวนการผสมพันธุ์ การขนส่งหรือการทำงานของตัวรับไอโอโนทรอปิกกลูตาเมตในนิวเคลียสแอคคัมเบนส์ (NAc) หรือไม่ โดยปฏิบัติตามช่วงเวลาการงดให้รางวัล 3 ช่วงที่แตกต่างกัน: 1 วัน 1 สัปดาห์ หรือ 1 เดือนหลังจากช่วงผสมพันธุ์ครั้งสุดท้าย.

หนู Sprague Dawley ตัวผู้จะผสมพันธุ์เป็นเวลา 5 วันติดต่อกัน (มีประสบการณ์ทางเพศ) หรือไม่มีเพศสัมพันธ์เพื่อทำหน้าที่เป็นตัวควบคุม ตัวผู้ที่ผ่านประสบการณ์ทางเพศแล้วแสดงให้เห็นถึงความสะดวกในการเริ่มต้นและการดำเนินการผสมพันธุ์ในแต่ละจุดเวลา ถัดมา การแสดงออกของเซลล์ภายในและพื้นผิวเยื่อหุ้มเซลล์ เอ็น-เมทิล-ดี-แอสปาร์เทต (NMDA: ยูนิต NR1) and ตัวรับอัลฟา-อะมิโน-3-ไฮดรอกซี-5-เมทิลไอโซซาโซล-4-โพรพิโอเนต (AMPA: หน่วยย่อย GluA1, GluA2) ใน NAc ถูกกำหนดโดยใช้การทดสอบการเชื่อมโยงโปรตีน bis(sulfosuccinimidyl)suberate (BS(3)) ตามด้วยการวิเคราะห์ Western Blot

การแสดงออกของ NR1 เพิ่มขึ้นที่การงดเว้น 1 วัน ทั้งที่พื้นผิวและภายในเซลล์ แต่ลดลงที่พื้นผิวเมื่องดเว้น 1 สัปดาห์ GluA2 เพิ่มขึ้นภายในเซลล์ที่ 1 สัปดาห์และเพิ่มขึ้นที่พื้นผิวหลังการงดรับประทาน 1 เดือน ในที่สุดการบันทึกไฟฟ้าเคมีของแพทช์ยึดเซลล์ทั้งหมดก็ระบุได้ ลดอัตราส่วน AMPA/NMDA ของกระแสซินแนปส์ในนิวรอนเปลือก NAc หลังจากการกระตุ้นเส้นประสาทรับความรู้สึกในเปลือกสมองของผู้ชายที่เคยมีประสบการณ์ทางเพศหลังจากช่วงงดให้รางวัลทั้งหมด.

ข้อมูลเหล่านี้แสดงให้เห็นว่าประสบการณ์ทางเพศทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในระยะยาวในการแสดงออกของกลูตาเมตและการรับฟังก์ชั่นใน NAc แม้ว่าจะไม่เหมือนกัน neuroplasticity ที่เกิดจากประสบการณ์ทางเพศนี้มีความคล้ายคลึงกับที่เกิดจาก psychostimulants แนะนำกลไกทั่วไปสำหรับการเสริมแรงของรางวัลธรรมชาติและยาเสพติด

บทนำ

ระบบเมโสลิมบิกประกอบด้วยบริเวณสมองที่เชื่อมต่อถึงกัน ได้แก่ บริเวณเทกเมนทัลด้านท้อง คอร์เทกซ์พรีฟรอนทัลด้านกลาง (mPFC) และนิวเคลียสแอคคัมเบนส์ (NAc) [1]. ร่วมกัน พื้นที่ของสมองเหล่านี้ทำหน้าที่ควบคุมพฤติกรรมการให้รางวัลตามธรรมชาติ รวมถึงการให้อาหาร [2], [3], [4], [5]ดื่ม [6],พฤติกรรมความเป็นแม่ [7], การผูกสัมพันธ์ทางสังคม [8], [9] และพฤติกรรมทางเพศr [10], [11], [12], [13], [14]การศึกษาพฤติกรรมแสดงให้เห็นว่าพฤติกรรมทางเพศของหนูตัวผู้ให้ผลตอบแทนและเสริมแรงเนื่องจากหนูตัวผู้สร้างเงื่อนไขการชอบมีเพศสัมพันธ์ในสถานที่ที่กำหนด [15], [16], [17]พัฒนาความเร็วในการวิ่งให้เร็วขึ้นในเขาวงกต T [18]รันเวย์แขนตรง [19] หรือการปีนข้ามสิ่งกีดขวาง [20]และดำเนินการงานปฏิบัติการเพื่อเข้าถึงผู้หญิงที่พร้อมจะมีเพศสัมพันธ์ [21], [22]. ยิ่งไปกว่านั้น ประสบการณ์ทางเพศทำให้เกิดพฤติกรรมทางเพศตามมาตามมา เช่น แรงจูงใจและสมรรถภาพทางเพศที่เพิ่มขึ้น [23]และ มีอิทธิพลต่อการแสดงออกของความชอบสถานที่ที่มีเงื่อนไขสำหรับการผสมพันธุ์ [15]. การเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมเหล่านี้ชี้ให้เห็นถึงการเกิดขึ้นของการเรียนรู้และความจำที่เกี่ยวข้องกับรางวัลตามธรรมชาติ ซึ่งสันนิษฐานว่าเกิดจากการเปลี่ยนแปลงในระบบเมโสลิมบิกที่เกิดจากประสบการณ์พฤติกรรมการผสมพันธุ์ [11].

เพื่อสนับสนุนสมมติฐานนี้ เราได้แสดงให้เห็นก่อนหน้านี้ว่าประสบการณ์ทางเพศทำให้ระดับเดลตาฟอสบีใน NAc เพิ่มขึ้น ซึ่งในทางกลับกันก็มีความสำคัญต่อการอำนวยความสะดวกในการเริ่มต้นและการแสดงพฤติกรรมทางเพศหลังจากประสบการณ์ทางเพศ [23].

นอกจากนี้ประสบการณ์ทางเพศยังทำให้กิ่งก้านของกิ่งก้านเพิ่มขึ้นและจำนวนหนามใน NAc อีกด้วย [11]. การเปลี่ยนแปลงที่คล้ายกันในการถอดรหัสและสัณฐานวิทยาถูกกระตุ้นโดยสารกระตุ้นจิต [24], [25], [26]. ประสบการณ์ทางเพศได้รับการพิสูจน์แล้วว่าเปลี่ยนแปลงการตอบสนองต่อยาเสพติด รวมถึงความไวต่อการเคลื่อนไหวที่เกิดจากสารกระตุ้นจิต (การไวต่อการกระตุ้นร่วม) และรางวัลจากสารกระตุ้นจิตที่เพิ่มขึ้น [10], [11], [27]. ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าช่วงการถอนยาหรือช่วงการงดใช้ยาเป็นสิ่งสำคัญสำหรับความอยากยาที่เพิ่มขึ้น ซึ่งเรียกว่าช่วงฟักตัวของความอยากยา [28]. ในทำนองเดียวกัน ช่วงเวลาการงดผสมพันธุ์หลังจากประสบการณ์ทางเพศถือเป็นสิ่งสำคัญสำหรับการเพิ่มรางวัลจิตกระตุ้นที่เกิดจากประสบการณ์ทางเพศและการแตกแขนงและสันหลังที่เพิ่มขึ้นใน NAc [11]. ดังนั้น ประสบการณ์ทางเพศและการงดเว้นจากรางวัลตามธรรมชาตินี้ในเวลาต่อมาจะทำให้ระบบเมโสลิมบิกเกิดการเปลี่ยนแปลงในระยะยาว ซึ่งคล้ายกับการเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากสารกระตุ้นจิต และส่งผลต่อการตอบสนองทางพฤติกรรมต่อรางวัลตามธรรมชาติและจากยา

มีรายงานว่าสารกระตุ้นจิตประสาททำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงเพิ่มเติมมากมายใน NAc โดยหลายอย่างขึ้นอยู่กับระยะเวลาการงดใช้ยา การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้รวมถึงการเปลี่ยนแปลงในการขนส่งและการทำงานของตัวรับกลูตาเมต [29], [30]. โคเคนที่ซ้ำแล้วซ้ำเล่า ตามด้วยช่วงงดการมีเพศสัมพันธ์เป็นเวลานาน (3–7 สัปดาห์) ทำให้เพิ่ม ในการแสดงออกบนพื้นผิวของซับยูนิตตัวรับ α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionate (AMPA) และ N-methyl-D-aspartate (NMDA) หน่วยย่อยของตัวรับ ในขณะที่ไม่มีการสังเกตการเปลี่ยนแปลงหลังจาก ระยะเวลางดการมีเพศสัมพันธ์ระยะสั้น (1 วัน).

นอกจากนี้ หน่วยย่อยต่างๆ ของตัวรับ AMPA และ NMDA ยังได้รับผลกระทบแตกต่างกันจากการได้รับยาและระยะเวลาการหยุดยาในเวลาต่อมา เนื่องจากการแสดงออกของ AMPAR ที่ขาด GluA2 บนพื้นผิวจะเพิ่มขึ้นหลังจากระยะเวลาการหยุดยาที่ยาวนาน (5–7 สัปดาห์) [31], [32]PFC ให้อินพุตกลูตาเมตที่สำคัญแก่ NAc [33] และการศึกษาทางไฟฟ้าสรีรวิทยาได้แสดงให้เห็นว่าการใช้โคเคนซ้ำๆ ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในอัตราส่วน AMPA/NMDA ในนิวรอนเปลือก NAc ที่ตอบสนองต่อ PFC และการเปลี่ยนแปลงในความสามารถในการกระตุ้นโดยธรรมชาติของนิวรอน NAc ที่อาจขึ้นอยู่กับระยะเวลาการเลิกยาและภูมิภาคย่อย NAc [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41]ความยืดหยุ่นของระบบประสาทที่เกิดจากยาดังกล่าวส่งผลต่อการเปลี่ยนแปลงในความไวต่อพฤติกรรมของสารกระตุ้นจิต [42], [43], [44], [45] และการแสวงหายาเสพติด [31], [46], [47].

ปัจจุบันยังไม่ทราบแน่ชัดว่าการปรับตัวของการขนส่งและการทำงานของตัวรับกลูตาเมตที่คล้ายคลึงกันเกิดขึ้นหลังจากประสบการณ์รางวัลตามธรรมชาติและการงดเว้นจากรางวัลตามธรรมชาติในเวลาต่อมาหรือไม่ ดังนั้น เป้าหมายของการศึกษาวิจัยปัจจุบันคือการทดสอบสมมติฐานที่ว่าประสบการณ์ทางเพศทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในการขนส่งตัวรับ AMPA หรือ NMDA ใน NAc และการเปลี่ยนแปลงในความแข็งแกร่งของซินแนปส์ของเซลล์ประสาทเชลล์ NAc ที่ตอบสนองต่อ PFC นอกจากนี้ การวัดเหล่านี้ยังถูกกำหนดใน 3 เวลาที่แตกต่างกันหลังจากเซสชันการผสมพันธุ์ครั้งสุดท้ายเพื่อตรวจสอบผลกระทบของระยะเวลางดเว้นจากรางวัลตามธรรมชาติ (1 สัปดาห์หรือ 1 เดือนหลังจากการผสมพันธุ์ครั้งสุดท้าย) ต่อความยืดหยุ่นใน NAc เมื่อเทียบกับระยะเวลาที่ไม่มีการงดเว้น (1 วันหลังจากการผสมพันธุ์ครั้งสุดท้าย)

ไปที่:

ผลสอบ

การทดลองที่ 1: การอำนวยความสะดวกทางเพศ

วัตถุประสงค์ของการทดลองครั้งที่ 1 คือการกำหนดระยะเวลาในการอำนวยความสะดวกให้กับพฤติกรรมทางเพศหลังจากประสบการณ์ทางเพศ ก่อนหน้านี้ มีการตรวจพบการอำนวยความสะดวกให้กับพฤติกรรมทางเพศนานถึง 1 สัปดาห์หลังจากช่วงผสมพันธุ์ครั้งสุดท้าย [23]แต่ยังไม่มีการศึกษาวิจัยมาก่อนว่าการกระตุ้นพฤติกรรมทางเพศที่เกิดจากประสบการณ์ทางเพศจะคงอยู่ต่อไปได้หรือไม่หลังจากช่วงการงดมีเพศสัมพันธ์ที่ยาวนาน โดยในการทดลองนี้ หนูตัวผู้ 1 กลุ่มได้รับการทดสอบการแสดงออกการกระตุ้นพฤติกรรมทางเพศในระยะยาว ซึ่งอาจเป็น 1 สัปดาห์หรือ XNUMX เดือนหลังจากช่วงผสมพันธุ์ครั้งสุดท้าย ประการแรก ทั้งสองกลุ่มแสดงให้เห็นถึงการอำนวยความสะดวกในพฤติกรรมทางเพศในช่วงผสมพันธุ์ 5 วัน ซึ่งแสดงให้เห็นจากระยะเวลาแฝงในการขึ้นคร่อมที่สั้นลงอย่างมีนัยสำคัญ (รูปที่ 1A; 1 สัปดาห์, หน้า=0.028; 1 เดือน, หน้า=0.019), บทนำ (รูปที่ 1B; 1 เดือน, หน้า=0.016; แนวโน้มใน 1 สัปดาห์, p=0.078) และการหลั่งน้ำอสุจิ (รูป 1C; 1 สัปดาห์, หน้า=0.016; 1 เดือน, หน้า=0.008) ในวันที่ 5 เมื่อเทียบกับวันที่ 1 ของประสบการณ์ทางเพศ นอกจากนี้ การอำนวยความสะดวกในพฤติกรรมทางเพศได้รับการรักษาไว้ทั้ง 1 สัปดาห์และ 1 เดือนหลังการผสมพันธุ์ครั้งสุดท้าย เนื่องจากความล่าช้าในการวัดผลการผสมพันธุ์นั้นสั้นลงในวันทดสอบ (1 สัปดาห์หรือ 1 เดือนหลังจากวันที่ 5 ของประสบการณ์ทางเพศ) เมื่อเทียบกับวันผสมพันธุ์วันที่ 1 (รูปที่ 1A: ความล่าช้าในการติดตั้ง 1 เดือน, p=0.016; รูปที่ 1B: ความล่าช้าของการแฝงตัว 1 เดือน, p=0.046; รูป 1C: ระยะแฝงของการหลั่งน้ำอสุจิ 1 สัปดาห์=0.016; 1 เดือน, หน้า=0.008) และไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญระหว่างวันที่ผสมพันธุ์ 5 และวันทดสอบสำหรับพารามิเตอร์พฤติกรรมใดๆ ในเวลาใดๆ ก็ตาม (ยกเว้นระยะเวลาแฝงของการขึ้นคร่อมที่ 1 เดือน; p=0.016) ดังนั้น การอำนวยความสะดวกต่อพฤติกรรมทางเพศที่เกิดจากประสบการณ์จึงได้รับการรักษาไว้ตลอดช่วงการงดผสมพันธุ์เป็นเวลา 1 เดือน

การบำรุงรักษาพฤติกรรมทางเพศที่เอื้ออำนวยในระยะยาว

การทดลองที่ 2: การกระจาย/การแสดงออกของซับยูนิตของตัวรับไอโอโนทรอปิกกลูตาเมต

วัตถุประสงค์ของการทดลองที่ 2 คือเพื่อกำหนดการแสดงออกของซับยูนิตของตัวรับไอโอโนทรอปิกกลูตาเมตในตัวผู้ที่มีเพศสัมพันธ์แล้วและไม่เคยมีเพศสัมพันธ์มาก่อนหลังจากช่วงเวลาการงดมีเพศสัมพันธ์ที่แตกต่างกัน ปริมาณของซับยูนิต AMPAR และ NMDAR บนพื้นผิวและภายในเซลล์ถูกวัดปริมาณโดยใช้รีเอเจนต์เชื่อมโยงขวางที่ไม่ผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ (BS³) ซึ่งดัดแปลงโปรตีนที่แสดงบนพื้นผิวอย่างเลือกสรร ทำให้สามารถแยกแยะจากโปรตีนภายในเซลล์ที่ไม่ได้ดัดแปลงได้โดยใช้การวิเคราะห์ SDS-PAGE และ Western Blot บล็อตตัวแทนที่แสดงแถบบนพื้นผิว (MW สูง >250 kDa) และภายในเซลล์จะแสดงใน รูปที่ 2M.

การแสดงออกและการกระจายตัวของซับยูนิตของตัวรับกลูตาเมตใน NAc

หนึ่งวันหลังจากประสบการณ์ทางเพศ การแสดงออกของซับยูนิต NR1 บนพื้นผิว (S) ภายในเซลล์ (I) และทั้งหมด (S+I) เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ (S, รูปที่ 2A, p=0.025; ฉัน, รูปที่ 2D, p=0.035 เอส+ไอ รูปที่ 2จ, p=0.023) ในสัตว์ที่เคยมีเพศสัมพันธ์เมื่อเปรียบเทียบกับสัตว์ควบคุมที่ไม่เคยมีเพศสัมพันธ์มาก่อน (รูปที่ 2N) หนึ่งสัปดาห์หลังการผสมพันธุ์ครั้งสุดท้าย พบว่าอัตราส่วนการแสดงออกของ NR1 จากพื้นผิวต่อภายในเซลล์ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ (อัตราส่วน S/I; รูปที่ 2G; พี=0.024) โดยไม่มีการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญในการแสดงออกบนพื้นผิวหรือภายในเซลล์ เมื่อเปรียบเทียบกับสัตว์ที่ไม่เคยมีเพศสัมพันธ์ การแสดงออกของ GluA2 เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญหนึ่งสัปดาห์หลังการผสมพันธุ์ครั้งสุดท้าย ในการแสดงออกภายในเซลล์และทั้งหมด โดยไม่มีการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกบนพื้นผิว (I, รูปที่ 2E, p=0.026 เอส+ไอ รูปที่ 2K, p=0.014) ในสัตว์ที่เคยมีเพศสัมพันธ์เมื่อเปรียบเทียบกับสัตว์ที่ไม่เคยมีเพศสัมพันธ์มาก่อน (รูปที่ 2O) ในขณะที่หนึ่งเดือนหลังการผสมพันธุ์ครั้งสุดท้าย GluA2 เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในอัตราส่วน S/I (รูปที่ 2H; พี=0.046) มาพร้อมกับแนวโน้มทางสถิติในการเพิ่มขึ้นของการแสดงออกบนพื้นผิว (รูปที่ 2B; พี=0.055) ในสัตว์ที่ทดลองทางเพศเมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุมที่ไม่เคยทดลองทางเพศ ไม่พบการเปลี่ยนแปลงของ GluA1 ใน 1 วันหรือ 1 สัปดาห์หลังการผสมพันธุ์ครั้งสุดท้าย หลังจาก 1 เดือน พบว่าการแสดงออกของพื้นผิว GluA1 และอัตราส่วน S/I เพิ่มขึ้นในสัตว์ที่ทดลองทางเพศเมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุมที่ไม่เคยทดลองทางเพศ แม้ว่าจะตรวจพบแนวโน้มทางสถิติเท่านั้น (S, รูป 2C, p=0.098; อัตราส่วนต่อ รูปที่ 2I, p=0.083) ดังนั้นโดยสรุป ในช่วงแรก 1 วันของการงดเว้น พบว่ามีการแสดงออกของ NR1 เพิ่มขึ้นทั้งหมด ตามด้วยการแสดงออกของ GluA2 ภายในเซลล์ที่เพิ่มขึ้นหลังจากการงดเว้น 1 สัปดาห์ และการแสดงออกของ GluA2 และ GluA1 บนพื้นผิวที่เพิ่มขึ้นหลังจากการงดเว้น 1 เดือน (หลังนี้เป็นเพียงแนวโน้มทางสถิติเท่านั้น)

การทดลองที่ 3: สรีรวิทยาไฟฟ้า

วัตถุประสงค์ของการทดลองครั้งที่ 3 คือเพื่อตรวจสอบว่าประสบการณ์ทางเพศส่งผลต่อความแข็งแกร่งของซินแนปส์ในนิวรอนเปลือก NAc ที่ตอบสนองต่อ PFC หรือไม่ กระแสซินแนปส์ถูกบันทึกในนิวรอนมีหนามขนาดกลางในเปลือก NAc ของตัวผู้ที่มีประสบการณ์ทางเพศและไม่เคยมีเพศสัมพันธ์มาก่อน หลังจากการกระตุ้นเส้นใยที่สันนิษฐานว่ามาจาก PFC อัตราส่วน AMPA/NMDA ลดลงอย่างมีนัยสำคัญในสัตว์ที่มีประสบการณ์ทางเพศ 1 วัน (p=0.005) 1 สัปดาห์ (หน้า=0.016) และ 1 เดือน (p=0.005) หลังจากช่วงผสมพันธุ์ครั้งสุดท้ายเมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุมที่ไม่มีการมีเพศสัมพันธ์เลย (รูปที่ 3A, B, C) เพื่อตรวจสอบว่ามีการเปลี่ยนแปลงในความน่าจะเป็นของการปล่อยสารสื่อประสาทก่อนไซแนปส์หรือไม่ อัตราส่วนพัลส์คู่จึงถูกตรวจสอบ ขนาดของการกระตุ้นการปล่อยสารสื่อประสาทที่เกิดขึ้นในการตอบสนองต่อการกระตุ้นพัลส์คู่ไม่แตกต่างกันระหว่างสัตว์ที่เคยมีเพศสัมพันธ์และสัตว์ที่ไม่เคยมีเพศสัมพันธ์ในช่วงเวลาใดๆ (รูปที่ 3D).

อัตราส่วน AMPA/NMDA สำหรับตัวผู้ที่มีประสบการณ์ทางเพศและไม่เคยมีเพศสัมพันธ์มาก่อน 1 วัน 1 สัปดาห์ หรือ 1 เดือนหลังการผสมพันธุ์หรือการจัดการครั้งสุดท้าย

ไปที่:

การสนทนา

การศึกษาปัจจุบันแสดงให้เห็นว่าประสบการณ์ทางเพศทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในการกระจายและการทำงานของตัวรับไอโอโนทรอปิกกลูตาเมตใน NAc ของหนูตัวผู้ และการเปลี่ยนแปลงบางอย่างเหล่านี้แตกต่างกันไปตามระยะเวลาของการงดพฤติกรรมทางเพศ เมื่อเปรียบเทียบกับหนูตัวผู้ที่ไม่เคยมีเพศสัมพันธ์มาก่อน หนูตัวผู้ที่เคยมีเพศสัมพันธ์มาก่อนจะพบว่าการแสดงออกของซับยูนิต NR1 ทั้งหมดเพิ่มขึ้นในระยะสั้นเนื่องมาจากการเพิ่มขึ้นของกลุ่มตัวรับทั้งบนพื้นผิวและภายในเซลล์ การแสดงออกของ GluA2 เพิ่มขึ้นภายในเซลล์และบนพื้นผิวหลังจากงดรางวัลเป็นเวลา 1 สัปดาห์และ 1 เดือนตามลำดับ ในที่สุด การแสดงออกของ GluA1 ไม่มีการเปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญในช่วงเวลาใดๆ นอกจากนี้ สัตว์ที่เคยมีเพศสัมพันธ์จะมีอัตราส่วน AMPA/NMDA ลดลงทันทีและยาวนานจากนิวรอนเปลือก NAc ที่ตอบสนองต่อ PFC เมื่อเปรียบเทียบกับสัตว์ควบคุมที่ไม่เคยมีเพศสัมพันธ์ ผลลัพธ์ของเราบ่งชี้ว่าการขนส่งตัวรับกลูตาเมตขึ้นอยู่กับความยาวนานของช่วงการงดพฤติกรรมทางเพศ ในขณะที่การเปลี่ยนแปลงในความแข็งแกร่งของซินแนปส์ที่ซินแนปส์ที่เกิดจากเส้นประสาทรับความรู้สึกในคอร์เทกซ์ส่วนหน้าไปยังเปลือก NAc จะไม่ขึ้นอยู่กับสิ่งนี้ ผลการวิจัยที่สำคัญเหล่านี้คล้ายกับรายงานที่ติดตามการใช้โคเคนซ้ำในแง่ของการแสดงออกของซับยูนิต AMPAR ที่เพิ่มขึ้นบนพื้นผิวหลังจากการหยุดใช้ยาเป็นเวลานาน และการลดลงทันทีในอัตราส่วน AMPA/NMDA แต่แตกต่างกันในแง่ของการแสดงออกของซับยูนิต NMDAR ในระยะสั้น และการลดลงอย่างต่อเนื่องในอัตราส่วน AMPA/NMDA

พฤติกรรมทางเพศนั้นให้ผลตอบแทนและเสริมแรงเป็นอย่างมาก ดังนั้น เมื่อหนูตัวผู้มีประสบการณ์ทางเพศมากขึ้น มันก็จะแสดงแรงจูงใจและสมรรถภาพทางเพศที่เพิ่มขึ้น ซึ่งแสดงให้เห็นได้จากระยะเวลาแฝงที่สั้นลงในการเริ่มผสมพันธุ์และแสดงการหลั่งน้ำอสุจิ และประสิทธิภาพในการผสมพันธุ์ที่เพิ่มขึ้น [10], [23]ได้รับการยืนยันว่าการอำนวยความสะดวกในพฤติกรรมทางเพศนี้เกิดขึ้น 1 สัปดาห์หลังการผสมพันธุ์ และพบว่าพฤติกรรมทางเพศที่ได้รับการอำนวยความสะดวกจะคงอยู่ได้นานถึง 1 เดือนของการงดการผสมพันธุ์ โปรไฟล์ชั่วคราวของการอำนวยความสะดวกในพฤติกรรมทางเพศที่เกิดจากประสบการณ์ทางเพศสอดคล้องกับการศึกษาครั้งก่อนของเราซึ่งแสดงให้เห็นการไวต่อการกระตุ้นการเคลื่อนไหวร่วมกันของแอมเฟตามีนเมื่อทดสอบในช่วงเวลาการงดการผสมพันธุ์เดียวกัน [11]การศึกษาครั้งก่อนๆ แสดงให้เห็นว่า NAc เป็นตัวกลางในการคงไว้ซึ่งพฤติกรรมทางเพศที่เอื้ออำนวย ทั้งเซลล์ประสาทหลักและเซลล์ประสาทเปลือกของ NAc จะถูกกระตุ้นโดยการผสมพันธุ์หรือสัญญาณที่เกี่ยวข้องกับการผสมพันธุ์ [48]และประสบการณ์ทางเพศส่งผลให้กิ่งก้านและหนามของเดนไดรต์เพิ่มขึ้นในแกนและเปลือกของ NAc หนึ่งสัปดาห์หลังการผสมพันธุ์ [11]. นอกจากนี้ การลดกิจกรรมของปัจจัยการถอดรหัส deltaFosB ใน NAc ผ่านการถ่ายโอนยีนผ่านเวกเตอร์ไวรัสจะทำให้การอำนวยความสะดวกต่อพฤติกรรมทางเพศที่เกิดจากประสบการณ์ลดลง [23], [49]. Tผลการวิจัยเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่า NAc มีความเกี่ยวข้องกับการเสริมสร้างพฤติกรรมทางเพศโดยเฉพาะ และอาจมีความสำคัญต่อผลของยาที่ไวต่อประสบการณ์ทางเพศ [23].

การศึกษาวิจัยปัจจุบันแสดงให้เห็นว่าประสบการณ์ทางเพศทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในการสังเคราะห์และ/หรือการค้ามนุษย์ของ AMPAR ซึ่งขึ้นอยู่กับระยะเวลาการงดมีเพศสัมพันธ์ ประการแรก การเพิ่มขึ้นของการแสดงออกภายในเซลล์ของการแสดงออกของ GluA2 นั้นชัดเจนใน 1 สัปดาห์ ซึ่งอาจบ่งชี้ถึงการสังเคราะห์และ/หรือการรับเข้าเซลล์ของตัวรับ GluA2 ที่เพิ่มขึ้น จากนั้นตรวจพบอัตราส่วน GluA2 บนพื้นผิว/ภายในเซลล์ที่เพิ่มขึ้น (ส่วนใหญ่เกิดจากการเพิ่มขึ้นที่พื้นผิว) ที่ 1 เดือนหลังการผสมพันธุ์ครั้งสุดท้าย แสดงให้เห็นถึงการกระจายตัวใหม่ของตัวรับไปที่พื้นผิวเซลล์ การเปลี่ยนแปลงในการค้า AMPAR หลังจากได้รับโคเคนยังขึ้นอยู่กับระยะเวลาการเลิกยาด้วย [50]โดยทั่วไป ระดับ GluA1 และ GluA2/3 บนพื้นผิวเซลล์และไซแนปโทโซมจะเพิ่มขึ้นหลังจากหยุดใช้โคเคนเป็นเวลา 3 สัปดาห์ และจะคงระดับให้สูงขึ้นต่อไปอีกนานถึง XNUMX สัปดาห์หลังจากการฉีดโคเคนครั้งสุดท้าย [51], [52], [53], [54], [55]หลังจากช่วงระยะเวลาการหยุดใช้ยาที่ยาวนานขึ้น (5 สัปดาห์) การแสดงออกของ GluA1 บนพื้นผิวยังคงเพิ่มขึ้น และอัตราส่วนระหว่างพื้นผิว GluA2 กับภายในเซลล์ลดลงเล็กน้อย ดังนั้น AMPAR ที่ขาด GluA2 จึงถูกควบคุมให้เพิ่มขึ้น [31], [56]การแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของตัวรับที่ขาด GluA2 ที่พื้นผิวนี้ตรวจพบหลังจากการถอนตัวเป็นเวลานาน (5–7 สัปดาห์) จากการใช้โคเคนด้วยตนเองแบบขยายเวลา แต่ไม่ได้ตรวจพบหลังจากการถอนตัวเป็นเวลานานจากโคเคนที่ไม่เกิดขึ้นโดยบังเอิญ [32]นอกจากนี้การปิดกั้น AMPAR ที่ขาด GluA2 ยังช่วยป้องกันการแสวงหายา [31], [57]. การเปลี่ยนแปลงในกระบวนการขนส่งตัวรับ AMPA หลังประสบการณ์ทางเพศและการเลิกเสพจะแตกต่างกันเล็กน้อยจากการเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากโคเคน จากข้อมูลปัจจุบันพบว่าการแสดงออกของ GluA1 บนพื้นผิวของเยื่อหุ้มเซลล์เพิ่มขึ้นเพียงเล็กน้อย ซึ่งไม่สามารถเข้าถึงความสำคัญทางสถิติได้ภายใน 1 เดือนหลังจากมีเพศสัมพันธ์ ดังนั้น จึงสรุปได้ว่าการแสดงออกของ GluA1 บนพื้นผิวของเยื่อหุ้มเซลล์อาจต้องมีระยะเวลาการงดเว้นที่ยาวนานขึ้นเพื่อให้มีการควบคุมการแสดงออกเพิ่มขึ้น ซึ่งคล้ายกับการเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากโคเคนหลังจากงดเว้นเป็นเวลา 1 สัปดาห์ [31]นอกจากนี้ ข้อมูลปัจจุบันยังแตกต่างกันในแง่ของ GluA2 ซึ่งลดลงเล็กน้อยหลังจากไม่ได้เสพโคเคนเป็นเวลา 5 สัปดาห์ขึ้นไป ในขณะที่ประสบการณ์ทางเพศและการเลิกเสพเป็นเวลา 1 เดือนส่งผลให้มีการแสดงออกของ GluA2 บนพื้นผิวเพิ่มขึ้น เราตั้งสมมติฐานว่าการเพิ่มระดับตัวรับ AMPA ใน NAc อาจมีความสำคัญต่อผลกระทบในระยะยาวของประสบการณ์ทางเพศต่อพฤติกรรมตอบแทนในภายหลังและรางวัลแอมเฟตามีนที่เพิ่มขึ้น [11] ตามระยะเวลาการงดเว้นที่ยาวนานซึ่งทดสอบในงานวิจัยปัจจุบัน ในทางตรงกันข้าม การเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของตัวรับ AMPA หรือการค้ามนุษย์นั้นไม่สำคัญสำหรับผลระยะสั้นของประสบการณ์ทางเพศต่อพฤติกรรมการตอบแทน เพื่อสนับสนุน รายงานจำนวนมากได้แสดงให้เห็นว่าการถ่ายทอด AMPAR ที่เปลี่ยนแปลงไปนั้นไม่จำเป็นสำหรับการสร้างความไวต่อยาจิตเวชที่เกิดจากพฤติกรรม (สำหรับการทบทวน) [30]) พบว่าการสร้างความไวและการสร้างความไวข้ามเกิดขึ้นหลังจากการงดให้รางวัลเป็นเวลา 1 วัน โดยไม่มีการเปลี่ยนแปลงในการควบคุมระดับ AMPAR [11], [53]ยิ่งไปกว่านั้น การสร้างความไวต่อพฤติกรรมได้รับการพิสูจน์แล้วด้วยการสัมผัสสารกระตุ้นจิตแอมเฟตามีนซ้ำๆ ซึ่งไม่เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงใดๆ ในการส่งผ่าน AMPAR [50], [53], [58].

บทบาทของ NMDAR ได้รับการศึกษาน้อยกว่า AMPAR มากในแง่ของการทำให้เกิดความไวต่อพฤติกรรมและการขนส่งตัวรับ ตัวต่อต้าน NMDAR ที่ไม่เลือก (MK-801) ป้องกันการพัฒนาของความไวต่อการเคลื่อนไหวจากโคเคนหรือแอมเฟตามีน แต่ไม่สามารถบล็อกการแสดงออกของความไวต่อการเคลื่อนไหวนี้ได้ [59], [60]บทบาทของ NMDAR ในพฤติกรรมทางเพศได้รับการตรวจสอบขั้นต่ำผ่านการให้ MK-801 ในบริเวณพรีออปติกแบบระบบหรือภายในกลาง ซึ่งทำให้พฤติกรรมทางเพศของหนูตัวผู้ที่ไม่เคยได้รับการศึกษาหรือมีประสบการณ์ลดลง [61], [62], [63]NMDAR ยังทำหน้าที่เป็นตัวกลางในการให้รางวัลตามธรรมชาติอื่นๆ เช่น ตัวต่อต้าน NMDAR ที่ทำให้ลิงบาบูนกินอาหารน้อยลง [64] และเพิ่มความอยากอาหารในหนู [65]การแสดงออกของ NMDAR ใน NAc เปลี่ยนแปลงไปจากการได้รับโคเคน และระยะเวลาการงดใช้โคเคนซ้ำที่ยาวนานขึ้น (3 สัปดาห์) แต่ไม่สั้นลง (1 วัน) จะทำให้การแสดงออกของซับยูนิต NMDAR (NR1, NR2A, NR2B) เพิ่มขึ้น [55], [60]ผลลัพธ์ปัจจุบันแสดงให้เห็นว่าประสบการณ์ทางเพศทำให้การแสดงออกของ NR1 ทั้งหมดเพิ่มขึ้นใน 1 วันเนื่องจากระดับที่เพิ่มขึ้นในกลุ่มตัวรับทั้งบนพื้นผิวและภายในเซลล์ นอกจากนี้อัตราส่วนพื้นผิว/ภายในเซลล์ยังลดลงหลังจากช่วงการงดมีเพศสัมพันธ์เป็นเวลา 1 สัปดาห์ ดังนั้น เราจึงตั้งสมมติฐานว่าการเพิ่มขึ้นเบื้องต้นในการถ่ายทอด NMDAR อาจมีความสำคัญต่อผลกระทบระยะสั้นของประสบการณ์ทางเพศต่อพฤติกรรมการตอบแทนในเวลาต่อมา

ยิ่งไปกว่านั้น การเพิ่มขึ้นในระยะสั้นของซับยูนิต NR1 หลังจากประสบการณ์ทางเพศอาจบ่งชี้ถึงการก่อตัวของไซแนปส์เงียบที่เกิดจากประสบการณ์ทางเพศ Huang et al [66] แสดงให้เห็นว่าโคเคนที่ทำซ้ำๆ กันจะสร้างไซแนปส์แบบเงียบในเปลือก NAc ซึ่งการคัดเลือก NMDAR ใหม่หลังไซแนปส์ถือเป็นปัจจัยสำคัญ ไซแนปส์กลูตาเมตแบบเงียบแสดงกระแสไฟฟ้าที่ควบคุมโดย NMDAR ที่ทำงานได้โดยไม่ต้องมีกระแสไฟฟ้าที่ควบคุมโดย AMPAR [67], [68], [69]ได้มีการแสดงให้เห็นว่าการได้รับโคเคนในอดีตสามารถสร้างไซแนปส์แบบเงียบได้ทั่วทั้งสมอง และไซแนปส์ที่สร้างขึ้นใหม่เหล่านี้ทำหน้าที่เป็นพื้นฐานสำหรับประสบการณ์ในภายหลัง [66], [70]NMDAR ประกอบด้วยซับยูนิต NR1 อย่างน้อยหนึ่งยูนิตร่วมกับซับยูนิต NR2 หนึ่งยูนิตขึ้นไป (A–D) NR1 จำเป็นต่อการสร้างช่องสัญญาณการทำงาน ดังนั้น การเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของ NR1 อาจให้ดัชนีสำหรับการเปลี่ยนแปลงในจำนวนของตัวรับ NMDA ที่ทำงานได้ การใช้โคเคนซ้ำๆ จะกระตุ้นให้ NMDAR ที่ประกอบด้วย NR1 และ NR2B แทรกตัว และสร้างไซแนปส์เงียบในเปลือก NAc ไซแนปส์เงียบที่ประกอบด้วย NR2B เหล่านี้ถูกยับยั้งระหว่างการให้โคเคน ซึ่งช่วยลดความไวต่อการเคลื่อนไหวในเวลาต่อมาด้วยโคเคน [71]จำนวนไซแนปส์ที่เงียบลงลดลงหลังจากเลิกเสพโคเคนไปหลายวัน ในขณะที่ความไวต่อการเคลื่อนไหวยังคงดำเนินต่อไป แสดงให้เห็นว่าไซแนปส์ที่ยังไม่บรรลุนิติภาวะอาจมีส่วนร่วมในการสร้างวงจรพลาสติกใหม่ที่สามารถเปลี่ยนแปลงได้ (โดยอาจเกิดจากการเลิกเสพรางวัล) เพื่อควบคุมพฤติกรรมที่ต่อเนื่องเหล่านี้ ดังนั้น เราจึงตั้งสมมติฐานว่าการเพิ่มการแสดงออกของ NR1 ทั้งหมดในช่วงสั้นๆ หลังจากประสบการณ์ทางเพศอาจเกิดจากจำนวน NMDAR ที่เพิ่มขึ้นในไซแนปส์ที่เงียบที่เพิ่งสร้างขึ้น นอกจากนี้ ประสบการณ์ทางเพศที่ตามมาด้วยการเลิกเสพเป็นเวลานานอาจส่งผลให้ไซแนปส์ที่เงียบลดลง ซึ่งอธิบายได้ทั้งอัตราส่วนพื้นผิว/ภายในเซลล์ของ NR1 ที่ลดลงและการเพิ่มขึ้นของซับยูนิตของ AMPAR ที่มีระยะเวลาการเลิกเสพที่ยาวนาน เนื่องจากไซแนปส์ไม่ถูกทำให้เงียบ

ผลการศึกษาปัจจุบันที่พบว่าประสบการณ์ทางเพศและระยะเวลาการงดให้รางวัลทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในกระบวนการขนส่งและการแสดงออกของตัวรับกลูตาเมต ชี้ให้เห็นถึงการเปลี่ยนแปลงในความแข็งแกร่งของซินแนปส์ที่ซินแนปส์กระตุ้นใน NAc ดังนั้นขั้นตอนทางไฟฟ้าวิทยาจึงอิงตามการศึกษาครั้งก่อนโดยโทมัสและเพื่อนร่วมงาน [72] ถูกนำมาใช้เพื่อศึกษาการทำงานของตัวรับกลูตาเมตในเซลล์ประสาทของเปลือก NAc หลังจากช่วงการงดเสพยาเดียวกันซึ่งแสดงให้เห็นว่าส่งผลให้มีความไวต่อพฤติกรรมทางเพศและยาเสพติดมากขึ้น และการกระจายตัวใหม่ของตัวรับกลูตาเมต คล้ายกับการศึกษาก่อนหน้านี้หลังจากสัมผัสโคเคน พบว่าความยืดหยุ่นถูกกำหนดในไซแนปส์ของเปลือก NAc ที่ตอบสนองต่ออินพุตของ PFC PFC ได้รับการยอมรับว่ามีบทบาทสำคัญในพฤติกรรมบังคับและการใช้ยาเสพติด [73], [74]ในทำนองเดียวกัน PFC มีความสำคัญต่อการพัฒนาหรือการแสดงออกพฤติกรรมทางเพศที่ถูกบังคับ เนื่องจากการบาดเจ็บของ PFC ทำให้เกิดการแสวงหาพฤติกรรมทางเพศที่ไม่เหมาะสมในหนูตัวผู้ [75]ข้อมูลในปัจจุบันแสดงให้เห็นว่าประสบการณ์ทางเพศส่งผลให้อัตราส่วน AMPA/NMDA ในนิวรอนเปลือก NAc ที่ตอบสนองต่อ PFC ลดลงทันทีและยาวนาน

ก่อนหน้านี้ มีสมมติฐานว่าความแตกต่างหลักระหว่างรางวัลตามธรรมชาติและจากยาคือ การเปลี่ยนแปลงในอัตราส่วน AMPA/NMDA หลังจากรางวัลตามธรรมชาติเป็นเพียงชั่วคราวและจะหายไปตามเวลา ในขณะที่การเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากยาจะคงอยู่ [76]. สมมติฐานนี้ขึ้นอยู่กับการค้นพบว่าโคเคน แต่ไม่ใช่อาหารหรือซูโครสที่ทำให้อัตราส่วน AMPA/NMDA ใน VT เพิ่มขึ้นในระยะยาวA [76]. ในทางตรงกันข้าม การศึกษาปัจจุบันแสดงให้เห็นว่าประสบการณ์ทางเพศทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงที่ยาวนานในอัตราส่วน AMPA/NMDA ใน NAc

อย่างไรก็ตาม ความยืดหยุ่นของเปลือก NAc ที่เกิดจากเพศนั้นแตกต่างจากความยืดหยุ่นของเปลือกหลังจากสัมผัสโคเคน ซึ่งพบว่าเกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงแบบสองทิศทางในความสามารถในการกระตุ้นที่ควบคุมโดย AMPARหลังจากได้รับโคเคนและหยุดเสพยาเป็นเวลาหนึ่งวัน อัตราส่วน AMPA/NMDA ลดลง [72] และการลดความสามารถในการยิง [34] พบว่าผลลัพธ์ที่ได้นั้นคล้ายคลึงกับผลลัพธ์ที่ได้จากผลระยะสั้นของประสบการณ์ทางเพศ อย่างไรก็ตาม หลังจากช่วงการงดเสพโคเคนเป็นเวลา 14 วัน เซลล์ประสาทเปลือก NAc มีอัตราส่วน AMPA/NMDA เพิ่มขึ้น ซึ่งบ่งชี้ว่าการงดเสพโคเคนช่วยเพิ่มความแข็งแกร่งของซินแนปส์ใน NAc [54]. Hผลจากการได้รับโคเคนทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของความยืดหยุ่นของซินแนปส์แบบสองทิศทาง โดยมีการตอบสนองที่เกิดจาก AMPA ที่ลดลงในช่วงสั้นๆ หลังจากได้รับยา แต่จะมีความสามารถในการกระตุ้นที่เกิดจาก AMPAR เพิ่มขึ้นเมื่อหยุดใช้ยาเป็นเวลานาน ในทางตรงกันข้าม การงดเว้นจากประสบการณ์ทางเพศเป็นเวลานานส่งผลให้ความสามารถในการกระตุ้นที่เกิดจาก AMPAR ในเปลือก NAc ลดลง แม้ว่าจะสังเกตเห็นการไวต่อกิจกรรมการเคลื่อนไหวและรางวัลที่เกี่ยวข้องกับแอมเฟตามีนในช่วงที่งดเว้นเหล่านั้น [11]. อย่างไรก็ตาม รายงานอื่นๆ แสดงให้เห็นถึงความสามารถในการกระตุ้นเยื่อหุ้มเซลล์ที่ลดลงทั้งในส่วนแกนและเปลือกในช่วงเวลาการเลิกบุหรี่ระยะสั้นและระยะยาวหลังจากการสัมผัสโคเคน [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41]แสดงให้เห็นถึงการขาดการเปลี่ยนแปลงแบบสองทิศทาง คล้ายกับผลของประสบการณ์ทางเพศนอกจากนี้ ผลการศึกษาปัจจุบันยังแสดงให้เห็นว่าประสบการณ์ทางเพศไม่ได้ก่อให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในความน่าจะเป็นของการปล่อยกลูตาเมตก่อนไซแนปส์ตามการขาดความแตกต่างระหว่างกลุ่มสำหรับอัตราส่วนพัลส์แบบจับคู่ Kalivas และเพื่อนร่วมงานได้แสดงให้เห็นว่าโคเคนที่ทำซ้ำทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในตัวกลางของกลุ่มกลูตาเมตนอกเซลล์ที่ไม่อยู่ในไซแนปส์ใน NAc ซึ่งยังคงต้องพิสูจน์ว่าการเปลี่ยนแปลงดังกล่าวเกิดขึ้นพร้อมกับประสบการณ์ทางเพศหรือไม่ (เพื่อทบทวน) [77]).

มีแนวโน้มว่าอินพุตของกลูตาเมตไปยัง NAc จากบริเวณสมองอื่นนอกเหนือจาก PFC จะมีบทบาทในการทำงานในผลของประสบการณ์ทางเพศต่อพฤติกรรมการให้รางวัลในภายหลัง. TNAc รับอินพุตกลูตาเมตจากอะมิกดาล่าข้างฐาน (BLA) และซับอิคูลัมด้านท้องของฮิปโปแคมปัส [78]BLA มีบทบาทในพฤติกรรมการแสวงหาผลตอบแทนตามธรรมชาติ [79], [80]เป็นสิ่งสำคัญสำหรับการเชื่อมโยงระหว่างสิ่งเร้าจากสิ่งแวดล้อมกับรางวัลทางเพศ [81] และสำหรับพฤติกรรมเชิงเครื่องมือในการเริ่มผสมพันธุ์ [82]ดังนั้น จึงมีความน่าดึงดูดใจที่จะคาดเดาว่าการเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากประสบการณ์ทางเพศในความแข็งแกร่งของซินแนปส์ที่ซินแนปส์ตอบสนองต่อ BLA เช่นกัน

อัตราส่วน AMPA/NMDA ที่ลดลงที่ไซแนปส์ PFC ในเปลือก NAc สอดคล้องกับการแสดงออกของ NR1 ที่เพิ่มขึ้นในช่วงสั้นๆ หลังจากประสบการณ์ทางเพศ แต่ไม่สอดคล้องกับการเพิ่มขึ้นของ GluA2 และ GluA1 หลังจากช่วงการงดมีเพศสัมพันธ์เป็นเวลานาน คำอธิบายประการหนึ่งก็คือ การขนส่งตัวรับเกิดขึ้นที่ไซแนปส์ที่รับอินพุตกลูตาเมตที่เกิดจากบริเวณสมองอื่นๆ นอกเหนือจาก PFC นอกจากนี้ การรวมแกน NAc เข้ากับเปลือก NAc ในตัวอย่างโปรตีนทำให้ไม่สามารถสร้างความสัมพันธ์ที่แม่นยำระหว่างการแสดงออกของโปรตีนและข้อมูลความแข็งแกร่งของไซแนปส์ได้ อย่างไรก็ตาม ผลการวิจัยปัจจุบันแสดงให้เห็นชัดเจนว่าพฤติกรรมการให้รางวัลตามธรรมชาติและการงดให้รางวัลในเวลาต่อมาทำให้เกิดความยืดหยุ่นของซินแนปส์ใน NAc โดยมีความคล้ายคลึงและแตกต่างจากความยืดหยุ่นที่เกิดจากสารกระตุ้นจิต

Iข้อสรุป พบว่าประสบการณ์ทางเพศและการงดรางวัลในหนูตัวผู้ส่งผลให้เกิดพฤติกรรมทางเพศทันทีและยาวนาน ซึ่งคล้ายกับผลของประสบการณ์ทางเพศต่อความไวต่อผลของแอมเฟตามีนที่กระตุ้นการเคลื่อนไหวของร่างกายne [11]และเกี่ยวข้องกับการลดลงทันทีและยาวนานของอัตราส่วน AMPA/NMDA ในไซแนปส์ในเปลือก NAc ยิ่งไปกว่านั้น ประสบการณ์ทางเพศทำให้ NMDAR ถูกควบคุมขึ้นอย่างรวดเร็วและเกิดการกระจายตัวใหม่ของ AMPAR บนพื้นผิวของเซลล์ประสาท NAc อย่างช้าๆ ดังนั้น คล้ายกับผลของสารกระตุ้นจิต พฤติกรรมการให้รางวัลตามธรรมชาติสามารถทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงที่ยาวนานในด้านการแสดงออกของตัวรับกลูตาเมต การขนส่ง และความสามารถในการกระตุ้นได้ อย่างไรก็ตามการงดเว้นจากประสบการณ์ทางเพศเป็นเวลานาน ซึ่งแตกต่างจากการเลิกโคเคน ส่งผลให้อัตราส่วน AMPA/NMDA ในเปลือก NAc ลดลงอย่างต่อเนื่อง มีการเสนอสมมติฐานที่ทดสอบได้หลายประการสำหรับปัจจัยพื้นฐานที่อาจมีส่วนสนับสนุนสำหรับความแตกต่างนี้ รวมถึงการเปลี่ยนแปลงของไซแนปส์ที่ตอบสนองต่อ BLA หลังจากประสบการณ์รางวัลตามธรรมชาติ ข้อมูลเหล่านี้แสดงให้เห็นความคล้ายคลึงและความแตกต่างระหว่างผลที่ตามมาในระยะยาวของการได้รับรางวัลตามธรรมชาติและจากยา และอาจมีส่วนช่วยให้เข้าใจได้ดีขึ้นว่ายาอาจส่งผลต่อเส้นทางรางวัลตามธรรมชาตินี้อย่างไร

ไปที่:

วิธีการ

แถลงการณ์ด้านจริยธรรม

ขั้นตอนทั้งหมดได้รับการอนุมัติจากคณะกรรมการการดูแลและการใช้สัตว์ของมหาวิทยาลัยเวสเทิร์นออนแทรีโอ และเป็นไปตามแนวปฏิบัติของสภาการดูแลสัตว์ของแคนาดาที่เกี่ยวข้องกับสัตว์มีกระดูกสันหลังในการวิจัย

สัตว์

หนู Sprague Dawley ตัวผู้ที่โตเต็มวัย (การทดลองที่ 1 และ 2: 10–12 สัปดาห์ การทดลองที่ 3: 8–10 สัปดาห์ ณ เวลาเริ่มต้นการทดลอง) ได้รับมาจาก Charles River Laboratories (Senneville, QC, Canada) สัตว์เพศเดียวกันถูกเลี้ยงเป็นคู่ในกรง Plexiglas ที่มีท่ออุโมงค์ในห้องที่ควบคุมอุณหภูมิโดยทำงานเป็นรอบมืดสว่าง 12/12 ชั่วโมง โดยมีอาหารและน้ำให้พร้อม โฆษณาฟรี ยกเว้นในระหว่างการทดสอบพฤติกรรม ตัวเมียที่ถูกกระตุ้น (น้ำหนัก 210–220 กรัม) สำหรับช่วงผสมพันธุ์จะได้รับการฝังใต้ผิวหนังที่มีเอสตราไดออลเบนโซเอต 5% และคอเลสเตอรอล 95% หลังการผ่าตัดรังไข่ทั้งสองข้าง การรับรู้ทางเพศถูกกระตุ้นโดยการให้โปรเจสเตอโรน 500 ไมโครกรัมในน้ำมันงาดำ 0.1 มิลลิลิตร ประมาณ 4 ชั่วโมงก่อนการทดสอบ

ประสบการณ์ทางเพศ

หนูตัวผู้ทั้งหมดไม่มีความรู้เรื่องเพศก่อนเริ่มการทดลอง ช่วงเวลาผสมพันธุ์เกิดขึ้นในช่วงที่มืด (ระหว่าง 2-6 ชั่วโมงหลังจากเริ่มช่วงที่มืด) ภายใต้แสงสีแดงจางๆ ในแต่ละช่วงผสมพันธุ์ หนูตัวผู้จะถูกปล่อยให้ผสมพันธุ์จนกระทั่งถึงจุดสุดยอดหรือจนถึง 1 ชั่วโมง และพารามิเตอร์สำหรับพฤติกรรมทางเพศจะถูกบันทึก ได้แก่ ช่วงเวลาแฝงในการขึ้นคร่อม (ML; เวลาตั้งแต่หนูตัวเมียเข้าสู่คร่อมครั้งแรก), ช่วงเวลาแฝงในการสอดใส่ (IL; เวลาตั้งแต่หนูตัวเมียเข้าสู่คร่อมครั้งแรกด้วยการสอดใส่ช่องคลอด) และช่วงเวลาแฝงในการหลั่งน้ำอสุจิ (EL; เวลาตั้งแต่การสอดใส่ครั้งแรกจนถึงการหลั่งน้ำอสุจิ) [83]มีการจัดการควบคุมที่ไม่เกี่ยวกับเพศ โดยให้เลี้ยงไว้ในห้องเดียวกับสัตว์ที่ผสมพันธุ์ และสัมผัสกับระดับเสียงรบกวนทั่วไป และกลิ่นที่อยู่ห่างออกไปจากตัวเมียที่เป็นสัดในระดับเดียวกัน แต่ไม่อนุญาตให้มีปฏิสัมพันธ์หรือผสมพันธุ์กับตัวเมียที่พร้อมจะผสมพันธุ์

การทดลองที่ 1: การอำนวยความสะดวกทางเพศ

หนูตัวผู้พันธุ์สเปร็ก ดอว์ลีย์ผสมพันธุ์ในกรงที่บ้านเป็นเวลา 5 วันติดต่อกัน สัตว์ถูกแบ่งออกเป็น 2 กลุ่มทดลอง และได้รับการทดสอบพฤติกรรมทางเพศ 1 สัปดาห์หรือ 1 เดือนหลังจากผสมพันธุ์ครั้งสุดท้าย (วันทดสอบ; n=กลุ่มละ 7 ตัว) กลุ่มต่างๆ ได้รับการจับคู่ตามพารามิเตอร์ของพฤติกรรมทางเพศ และไม่พบความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญระหว่างกลุ่มสำหรับการวัดพฤติกรรมทางเพศใดๆ ในระหว่างช่วงการผสมพันธุ์ใดๆ ในขณะที่ได้รับประสบการณ์ทางเพศ

การวิเคราะห์ข้อมูล

การเปรียบเทียบภายในกลุ่มได้ทำการประเมินประสบการณ์ทางเพศในวันที่ 1 และ 5 เพื่อพิจารณาการอำนวยความสะดวกให้กับพฤติกรรมทางเพศด้วยประสบการณ์ทางเพศ ระหว่างวันที่ 1 กับวันทดสอบ และระหว่างวันที่ 5 กับวันทดสอบ (1 สัปดาห์หรือ 1 เดือนหลังจากวันที่ 5) สำหรับความล่าช้าในการขึ้นคร่อม การสอดใส่ และการหลั่ง โดยใช้การทดสอบ Wilcoxin Signed Rank โดยมีระดับนัยสำคัญที่ 5%

การทดลองที่ 2: การกระจาย/การแสดงออกของซับยูนิตของตัวรับไอโอโนทรอปิกกลูตาเมต

เพื่อตรวจสอบการกระจายตัวของตัวรับไอโอโนทรอปิก จะใช้รูปแบบที่คล้ายกับการทดลองที่ 1 หนู Sprague Dawley เพศผู้ที่ไม่เคยมีเพศสัมพันธ์ถูกแบ่งออกเป็นกลุ่มที่เคยมีเพศสัมพันธ์และกลุ่มที่ไม่เคยมีเพศสัมพันธ์ สำหรับกลุ่มที่เคยมีเพศสัมพันธ์ จะได้รับประสบการณ์ทางเพศผ่านช่วงผสมพันธุ์ติดต่อกัน 5 วัน (ตามที่อธิบายไว้ข้างต้น) จากนั้นจึงแบ่งตัวผู้ที่เคยมีเพศสัมพันธ์เป็นกลุ่มทดลอง 3 กลุ่ม (โดยจับคู่ตามพารามิเตอร์พฤติกรรมทางเพศ) เพื่อเก็บเนื้อเยื่อ 1 วัน 1 สัปดาห์ หรือ 1 เดือนหลังจากช่วงผสมพันธุ์ครั้งสุดท้าย สมองจากหนูทดลองที่ไม่เคยมีเพศสัมพันธ์ (จัดการตามที่อธิบายไว้ข้างต้น) ถูกเก็บรวบรวมในจุดเวลาเดียวกันหลังจากการจัดการครั้งสุดท้าย กลุ่มต่างๆ ได้แก่: หนูที่เคยมีเพศสัมพันธ์ (AMPAR: 1D, n=9; 1ว,น=12; 1ม,น=12; NMDAR: 1D, น=9, 1W หรือ 1M, n=6) หรือไม่รู้เรื่องเพศ (AMPAR: 1D, n=9; 1ว,น=12; 1ม,น=12; NMDAR: 1D, น=9, 1W หรือ 1M, n=6)

การเชื่อมโยงตัวรับบนพื้นผิว

สัตว์ถูกทำการุณยฆาตด้วยโซเดียมเพนโทบาร์บิทัล (270 มก./กก. ฉีดเข้าช่องท้อง) ตามด้วยการตัดหัว หลังจากการตัดหัวแล้ว สมองแต่ละส่วนจะถูกนำออกอย่างรวดเร็วและนำไปแช่ในน้ำเกลือเย็นจัดทันที NAc ทั้งสองข้างถูกผ่าออกโดยใช้เมทริกซ์สมองหนู (ASI Instruments, Warren, MI, USA) และใบมีดผ่าตัดตามขอบเขตของ NAc ที่กำหนดโดย Paxinos & Watson (1998) จากนั้น เนื้อเยื่อ NAc ถูกสับเป็นลูกบาศก์ขนาด 400×400 µm โดยใช้เครื่องสับเนื้อเยื่อ McIlwain (Vibratome, St. Louis, MO, USA) วิธีการสำหรับการเชื่อมโยงซับยูนิตตัวรับ AMPA และ NMDA นั้นอิงตาม Boudreau & Wolf [53]ทันทีหลังจากการสับ เนื้อเยื่อสมองจะถูกถ่ายโอนอย่างรวดเร็วไปยังหลอด Eppendorf ที่มี aCSF เย็นจัด 1 มล. ที่มีโปรตีนเชื่อมขวางเป็นสารตั้งต้น bis(sulfosuccinimidyl)suberate (BS³, 2 mM; Pierce Biotechnology, Rockford, IL, USA) และฟักเป็นเวลา 30 นาทีบนเครื่องโยกที่อุณหภูมิ 4°C BS³ ไม่ผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ ทำให้สามารถเชื่อมโปรตีนที่แสดงออกบนพื้นผิวด้วยพันธะซัลไฟด์ได้อย่างเลือกสรร จึงทำให้เกิดการรวมตัวของมวลโมเลกุลสูงในขณะที่โปรตีนภายในเซลล์ยังคงไม่มีการดัดแปลง ปฏิกิริยานี้ทำให้สามารถแยกแยะโปรตีนที่พื้นผิวและภายในเซลล์ตาม MW ได้โดยใช้การวิเคราะห์เจลอิเล็กโทรโฟรีซิสโซเดียมโดเดซิลซัลเฟต-โพลีอะคริลาไมด์ (SDS-PAGE) และเวสเทิร์นบล็อต ปฏิกิริยาการเชื่อมขวางถูกระงับโดยการเติมไกลซีน 100 M ปริมาตร 1 µL เป็นเวลา 10 นาทีที่ 4°C เนื้อเยื่อถูกทำให้เป็นเม็ดโดยการปั่นเหวี่ยงที่ 14 รอบต่อนาทีเป็นเวลา 000 นาทีที่ 2°C และทิ้งส่วนที่เป็นของเหลวใสออกไป เม็ดพลาสติกถูกทำให้แขวนลอยใหม่ในบัฟเฟอร์ไลซิสเย็นจัด 4 µL [Hepes 400 mM (pH 25), NaCl 7.4 mM, EDTA 500 mM, DTT 2 mM, PMSF 1 mM, NaF 1 mM, Nonidet P-20 0.1% (40%), ค็อกเทลสารยับยั้งโปรตีเอส (Ministop, Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany) และค็อกเทลสารยับยั้งฟอสฟาเตส 0.1× (Phosstop, Roche Diagnostics GmbH,)] ตัวอย่างถูกโซนิเคตเป็นเวลา 1 วินาทีเพื่อทำลายเนื้อเยื่อ จากนั้นปั่นเหวี่ยงที่ 5 รอบต่อนาทีเป็นเวลา 14 นาทีที่อุณหภูมิ 000°C แล้ววางกลับเข้าไปในบล็อกน้ำแข็งทันที จากนั้นย้ายส่วนที่เป็นของเหลวใสไปที่หลอด Eppendorf หลอดใหม่ จากนั้นวางตัวอย่าง 2 µL ลงบนน้ำแข็ง และส่วนที่เป็นของเหลวใสที่เหลือจะถูกเก็บไว้ที่อุณหภูมิ -4°C เพื่อวิเคราะห์ด้วยเวสเทิร์นบล็อต สำหรับแต่ละตัวอย่าง ความเข้มข้นของโปรตีนในไลเสทที่เชื่อมขวางจะถูกกำหนดโดยใช้การทดสอบ BCA (ThermoFisher Scientific Inc., Waltham, MA) และเครื่องสเปกโตรโฟโตมิเตอร์ NanoDrop ND-30 (ThermoFisher Scientific Inc., Waltham, MA)

การวิเคราะห์ Western Blot

ตัวอย่างโปรตีน (20 µg) ถูกโหลดและวิเคราะห์ด้วยอิเล็กโทรโฟรีซิสบนเจล Tris-HCl ที่มีความชัน 4–15% (Bio-Rad Laboratories Ltd., Mississauga, Ontario, Canada) โดยใช้ระบบ Mini Trans-Blot Cell (Bio-Rad Laboratories Ltd.) และบัฟเฟอร์วิ่ง Tris-Glycine-SDS [Tris 25 mM, Glycine 192 mM, SDS 0.1% (pH8.3)] ใช้โปรตีนมาตรฐาน Precision Plus All Blue (Bio-Rad Laboratories Ltd.) เป็นเครื่องหมายน้ำหนักโมเลกุล หลังจากแยกโปรตีนแล้ว โปรตีนจะถูกถ่ายโอนไปยังเมมเบรนโพลีไวนิลิดีนไดฟลูออไรด์ Millipore Immobilon-FL (PVDF; Millipore, Billerica, MA, USA) โดยใช้ระบบ Trans-Blot Cell wet Blotting (Bio-Rad Laboratories Ltd.) เพื่อทำอิเล็กโทรบล็อต การถ่ายโอนโปรตีนดำเนินการในบัฟเฟอร์ถ่ายโอน (เมทานอล 20% และ SDS 0.037% ใน Tris-Glycine [Tris 25 mM, Glycine 192 mM (pH 8.3)] ที่ 82 V เป็นเวลา 1 ชั่วโมงที่อุณหภูมิห้อง (RT) ตัวอย่างทั้งหมดดำเนินการอย่างน้อยสองชุด สมดุลข้ามกลุ่ม และข้ามเจลแต่ละชิ้น

จากนั้นทำการฟักเมมเบรนในภาชนะ 2 [อัตราส่วน] สารละลายบัฟเฟอร์บล็อก Odyssey จำนวน 3 สารละลาย (LI-COR Biosciences, Lincoln, NE) และ Tris-Buffered Saline (TBS; 50 mM Tris และ 150 mM NaCl (pH8.0)) เป็นเวลา 1 ชั่วโมงบนถาดเขย่าที่อุณหภูมิห้อง จากนั้นฟักเมมเบรนทีละแผ่นเป็นเวลา 16 ชั่วโมงบนถาดเขย่าที่อุณหภูมิ 4°C ด้วยแอนติบอดีโพลีโคลนัลกระต่าย anti-GluA1 (∼106 kDa; 1 [อัตราส่วน] 1K; Millipore, Cat # AB1504) และ GluA2 (∼100 kDa; 14K; มิลลิพอร์, Cat # AB1768) หรือโมโนโคลนอลแอนติ-NR1 ของหนูเมาส์ (∼130 kDa; 12K; Upstate (Millipore), Cat # 05-432) แอนติบอดีปฐมภูมิเหล่านี้เคยใช้และได้รับการตรวจสอบแล้ว [84], [85]และผลิตแถบเดี่ยวที่มีน้ำหนักโมเลกุลที่เหมาะสมซึ่งป้องกันได้โดยการดูดซับแอนติบอดีล่วงหน้าด้วยเปปไทด์เมื่อใช้กับเนื้อเยื่อที่ไม่มีการเชื่อมโยงแบบไขว้ แอนติบอดีทั้งหมดเจือจางใน 2 [อัตราส่วน] 3 ส่วนผสมของบัฟเฟอร์บล็อก Odyssey กับ TBS-T (TBS+0.05% Tween-20 (pH8.0) หลังจากล้างด้วย TBS-T เป็นเวลา 10 นาที 2 ครั้ง เมมเบรนจะถูกฟักในแอนติบอดีรองที่เจือจางใน XNUMX [อัตราส่วน] 3 ผสมบัฟเฟอร์บล็อก Odyssey และ TBS-T เป็นเวลา 1 ชั่วโมงที่อุณหภูมิห้อง แอนติบอดีรอง ได้แก่ แอนตี้บอดีแพะคอนจูเกต Alexa-680 (1 [อัตราส่วน] 5K; Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) หรือ IR Dye800 CW-conjugated goat anti-mouse (110K; LI-COR Biosciences) ปฏิกิริยาภูมิคุ้มกันแบบเรืองแสงถูกมองเห็นได้และภาพที่ถ่ายโดยใช้เครื่องสแกน Odyssey 2.1 (LI-COR Biosciences)

การวิเคราะห์เชิงปริมาณและสถิติ

สำหรับตัวอย่างโปรตีนแต่ละตัวอย่าง ระดับความเข้มของฟลูออเรสเซนซ์สำหรับแต่ละแถบ (MW สูง >250 kDa สำหรับการแสดงออกบนพื้นผิว และแถบที่ MW เฉพาะที่ระบุไว้ข้างต้นสำหรับการแสดงออกภายในเซลล์) ถูกกำหนดโดยใช้ซอฟต์แวร์ Odyssey และค่าเฉลี่ยถูกคำนวณสำหรับสัตว์แต่ละตัว ค่าความหนาแน่นของแถบพื้นผิว (S) ภายในเซลล์ (I) อัตราส่วน (S/I การวัดการกระจายตัวของซับยูนิตตัวรับ) และค่าความหนาแน่นของแถบทั้งหมด (S+I การวัดการแสดงออกของซับยูนิตตัวรับทั้งหมด) ได้รับการทำให้เป็นมาตรฐานตามค่าเฉลี่ยของกลุ่มควบคุมที่ไม่เคยมีเพศสัมพันธ์ที่เกี่ยวข้อง ไม่มีความแตกต่างในความเข้มของฟลูออเรสเซนซ์ระหว่างการจำลองของแต่ละตัวอย่าง (โหลดในเจลที่แตกต่างกัน) ซึ่งยืนยันถึงการขาดความแปรปรวนในการโหลดตัวอย่างโปรตีน ข้อมูล Western Blot ทั้งหมดถูกวิเคราะห์ระหว่างกลุ่มควบคุมที่มีประสบการณ์ทางเพศและกลุ่มควบคุมที่ไม่เคยมีเพศสัมพันธ์ในเวลาเดียวกันโดยใช้การทดสอบ t ที่ไม่จับคู่โดยมีระดับนัยสำคัญที่ 0.05

การทดลองที่ 3: สรีรวิทยาไฟฟ้า

การออกแบบการทดลองแบบเดียวกันนี้ใช้ตามที่อธิบายไว้ข้างต้นสำหรับการทดลอง 1 และ 2 ตัวผู้ที่มีประสบการณ์ทางเพศถูกแบ่งออกเป็น 3 กลุ่มทดลอง โดยจับคู่กันตามประสิทธิภาพพฤติกรรมทางเพศ และขึ้นอยู่กับเวลาของการเก็บเนื้อเยื่อ 1 วัน 1 สัปดาห์ หรือ 1 เดือนหลังจากช่วงผสมพันธุ์ครั้งสุดท้าย (1 วัน n=7; 1 สัปดาห์, น=9; 1 เดือน, น.=10) พฤติกรรมทางเพศของหนูตัวผู้ที่อายุน้อยกว่าเหล่านี้ไม่แตกต่างจากพฤติกรรมทางเพศของหนูตัวผู้ที่อายุมากกว่าในทดลองที่ 1 และ 2 หนูถูกวางยาสลบด้วยโซเดียมเพนโทบาร์บิทัล (270 มก./กก. ฉีดเข้าช่องท้อง) ตามด้วยการไหลเวียนเลือดผ่านหัวใจด้วยออกซิเจนเย็นจัด (95% O)₂, 5% CO₂) สารละลายเตรียมที่ประกอบด้วย [ซูโครส 250 มิลลิโมลาร์, KCl 2.5 มิลลิโมลาร์, NaH 1.25 มิลลิโมลาร์₂PO₄, 4 mM MgCl₂, 0.1 mM CaCl₂, 26 mM NaHCO₃, กลูโคส 10 มิลลิโมลาร์ ไมโออิโนซิทอล 3 มิลลิโมลาร์ โซเดียมไพรูเวต 2 มิลลิโมลาร์ และกรดแอสคอร์บิก 0.5 มิลลิโมลาร์] สมองถูกตัดออกและวางในสารละลายเตรียมออกซิเจนที่เย็นจัด สมองส่วนซากิตตัลหนา 400 ไมโครเมตร ได้รับจากสัตว์แต่ละตัวโดยใช้เครื่องสั่นประสาท (Microm, Walldorf, Germany) สมองส่วนละ 4 ชิ้นถูกถ่ายโอนไปยังห้องเก็บที่มีน้ำหล่อสมองไขสันหลังเทียม (aCSF) [NaCl 125 มิลลิโมลาร์, KCl 2.5 มิลลิโมลาร์, NaH 1.25 มิลลิโมลาร์₂PO₄, 1.3 mM MgCl₂, 2.5 mM CaCl₂, 26.2 mM NaHCO₃ และกลูโคส 10 มิลลิโมลาร์] ให้ความร้อนถึง 32°C เป็นเวลา 30 นาที แล้วปล่อยให้ฟื้นตัวจนถึงอุณหภูมิห้องอย่างน้อย 1 ชั่วโมงก่อนที่จะวางชิ้นเดียวในห้องบันทึก ห้องนี้ถูกเติมด้วย aCSF ที่มีออกซิเจนที่อุณหภูมิ 22°C ไม่มีความแตกต่างระหว่างกลุ่มสำหรับพารามิเตอร์พฤติกรรมทางเพศใดๆ สมองถูกเก็บรวบรวมจากกลุ่มควบคุมที่ไม่เคยมีเพศสัมพันธ์มาก่อนในแต่ละช่วงเวลาของ 3 จุดหลังจากการจัดการขั้นสุดท้าย (n=3–4 อัน)

ตรวจสอบเซลล์ประสาทเชลล์ในชิ้น NAc ตรงกลางที่ไม่มีสไตรเอตัมด้านหลัง [72]ไมโครอิเล็กโทรดไบโพลาร์สเตนเลสถูกวางไว้ที่ขอบคอร์เทกซ์พรีลิมบิก-NAc ทางด้านเหนือของอิเล็กโทรดบันทึกสำหรับการกระตุ้นก่อนไซแนปส์ของเส้นใยรับความรู้สึกในคอร์เทกซ์ เซลล์ประสาทที่มีหนามแหลมขนาดกลางที่สำคัญจะถูกระบุด้วยสายตาจากขนาดของโซมา (เส้นผ่านศูนย์กลางประมาณ 30–35 µ M) และศักย์เยื่อหุ้มเซลล์พักที่ค่อนข้างเป็นลบสำหรับ −75 ถึง −85 mV การบันทึกทำโดยใช้เครื่องขยายสัญญาณ Axopatch 200A และอัตราการสุ่มตัวอย่าง 20 kHz (Digidata 1340) พร้อมฟิลเตอร์โลว์พาส 10 kHz PClamp 9.0 ถูกใช้สำหรับโปรโตคอลการทดลองและการวิเคราะห์ เซลล์รับความรู้สึกถูกกระตุ้นด้วยพัลส์คู่ (ISI 50 ms) ที่ 0.1 Hz และเซลล์ประสาทโดยใช้ขั้วไฟฟ้าทังสเตนแบบไบโพลาร์คอนเซนตริก เซลล์ถูกตรึงแรงดันไฟฟ้าที่ -80 mV และดีโพลาไรซ์เป็น +40 mV เป็นเวลา 500 มิลลิวินาทีก่อนการกระตุ้นแบบซินแนปส์ เพื่อบรรเทาการบล็อกแมกนีเซียมของกระแส NMDA อัตราส่วน AMPA/NMDA ถูกกำหนดโดยการใช้ค่าเฉลี่ยของ EPSC ที่ +40 mV ในกรณีที่ไม่มีหรือมี NMDAR antagonist AP5 (50 µM; กระแสเซลล์ทั้งหมด 30 เท่าของตัวควบคุมและ 30 เท่าในกรณีที่มี AP5) การตอบสนองของ NMDA คำนวณโดยการลบการบันทึก AP5 ออกจากตัวควบคุม จุดสูงสุดของ AMPAR EPSC ถูกหารด้วยจุดสูงสุดของ NMDAR EPSC เพื่อให้ได้อัตราส่วน AMPA/NMDA เพื่อกำหนดอัตราส่วนพัลส์คู่ การวัดจะดำเนินการที่ -80 mV ด้วยการกระตุ้นก่อนซินแนปส์ (30 เท่า)

การวิเคราะห์ข้อมูล

ข้อมูลจากการควบคุมแบบไม่มีเพศสัมพันธ์ถูกนำมารวมกันเพื่อสร้างกลุ่มควบคุมกลุ่มหนึ่ง (n=10 เซลล์ประสาทในสัตว์ 10 ตัว) เนื่องจากไม่พบความแตกต่างทางสถิติระหว่างจุดเวลาภายในกลุ่มควบคุม กลุ่มที่มีประสบการณ์ทางเพศ (1 วัน, n=7; 1 สัปดาห์, น=9; 1 เดือน, น.=เซลล์ประสาท 10 เซลล์ โดยทั่วไปมีเซลล์ประสาท XNUMX เซลล์ต่อสัตว์ XNUMX ตัว) ได้รับการเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุมที่ไม่เคยมีเพศสัมพันธ์มาก่อนโดยใช้ ANOVA ทางเดียว (ปัจจัย: ช่วงเวลา) ตามด้วย Fisher LSD โพสต์เฉพาะกิจ การเปรียบเทียบโดยมีระดับนัยสำคัญ 5%

ไปที่:

กิตติกรรมประกาศ

เราขอขอบคุณ ดร. Marina E. Wolf และ Mike Milovanovic จาก Rosalind Franklin University of Medicine and Science สำหรับคำแนะนำทางเทคนิคของพวกเขา

ไปที่:

เชิงอรรถ

การแข่งขันความสนใจ: ผู้เขียนได้ประกาศว่าไม่มีความสนใจในการแข่งขันอยู่

เงินทุน: สถาบันวิจัยสุขภาพแห่งแคนาดาส่งถึง LMC และ ARD และสภาวิจัยวิทยาศาสตร์ธรรมชาติและวิศวกรรมส่งถึง LMC และ KKP ผู้ให้ทุนไม่มีส่วนเกี่ยวข้องในการออกแบบการศึกษา การรวบรวมและวิเคราะห์ข้อมูล การตัดสินใจเผยแพร่ หรือการเตรียมต้นฉบับ

ไปที่:

อ้างอิง

1. Morgane PJ, Galler JR, Mokler DJ การทบทวนระบบและเครือข่ายของสมองส่วนหน้า/สมองส่วนกลางของระบบลิมบิก Prog Neurobiol 2005;75: 143 160- [PubMed]

2. Avena NM, Bocarsly ME, Rada P, Kim A, Hoebel BG หลังจากดื่มสุราซูโครสทุกวันการอดอาหารทำให้เกิดความวิตกกังวลและความไม่สมดุลของโดพามีน / อะเซทิลโคลีน Behiol Behav 2008;94: 309 315- [PubMed]

3. Avena NM, Rada P, Hoebel BG น้ำตาลและไขมันการดื่มสุรามีความแตกต่างที่โดดเด่นในพฤติกรรมเหมือนเสพติด J Nutr 2009;139: 623 628- [บทความฟรี PMC] [PubMed]

4. Avena NM การกินจุบจิบ: ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับสารเคมีในระบบประสาทจากแบบจำลองสัตว์ กินดิสอร์ด 2009;17: 89 92- [PubMed]

5. Vucetic Z, Reyes TM วงจรโดปามีนส่วนกลางที่ควบคุมการกินอาหารและการตอบแทน: นัยสำคัญต่อการควบคุมโรคอ้วน ไวลีย์ อินเตอร์ดิสซิป เรฟ ซิสท์ ไบโอล เมด 2010;2: 577 593- [PubMed]

6. Yoshida M, Yokoo H, Mizoguchi K, Kawahara H, Tsuda A และคณะ การกินและดื่มทำให้มีการหลั่งโดพามีนเพิ่มขึ้นในนิวเคลียสแอคคัมเบนส์และบริเวณเทกเมนทัลด้านท้องในหนู: การวัดด้วยไมโครไดอะไลซิสในร่างกาย Neurosci Lett 1992;139: 73 76- [PubMed]

7. Numan M. ระบบแรงจูงใจและวงจรประสาทของพฤติกรรมการเป็นแม่ในหนู Dev Psychobiol 2007;49: 12 21- [PubMed]

8. Young LJ, Lim MM, Gingrich B, Insel TR กลไกเซลลูล่าร์ของสิ่งที่แนบมาทางสังคม Horm Behav 2001;40: 133 138- [PubMed]

9. Young LJ, Wang Z. ชีววิทยาของการเชื่อมคู่ Nat Neurosci 2004;7: 1048 1054- [PubMed]

10. Frohmader KS, Pitchers KK, Balfour ME, Coolen LM การผสมผสานความสุข: การทบทวนผลกระทบของยาต่อพฤติกรรมทางเพศในมนุษย์และสัตว์ทดลอง Horm Behav 2010;58: 149 162- [PubMed]

11. Pitchers KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L และคณะ ความสามารถในการปรับเปลี่ยนของระบบประสาทในระบบเมโสลิมบิกที่เกิดจากการได้รับรางวัลตามธรรมชาติและการละเว้นการได้รับรางวัลในเวลาต่อมา จิตเวชศาสตร์ Biol 2010;67: 872 879- [บทความฟรี PMC] [PubMed]

12. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S และคณะ อิทธิพลของ DeltaFosB ในนิวเคลียสแอคคัมเบนส์ต่อพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับรางวัลตามธรรมชาติ J Neurosci 2008;28: 10272 10277- [บทความฟรี PMC] [PubMed]

13. Bradley KC, Boulware MB, Jiang H, Doerge RW, Meisel RL และคณะ การเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของยีนภายในนิวเคลียสแอคคัมเบนส์และสไตรเอตัมภายหลังประสบการณ์ทางเพศ ยีนสมอง Behav 2005;4: 31 44- [PubMed]

14. แบรดลีย์ KC, Meisel RL การชักนำให้เกิดพฤติกรรมทางเพศของ c-Fos ในนิวเคลียส accumbens และแอมเฟตามีนที่ได้รับการกระตุ้นด้วยการเคลื่อนไหวของแอมเฟตามีนจากประสบการณ์ทางเพศก่อนหน้านี้ในแฮมสเตอร์ซีเรียเพศเมีย J Neurosci 2001;21: 2123 2130- [PubMed]

15. CM Tenk, Wilson H, Zhang Q, Pitchers KK, Coolen LM รางวัลทางเพศสำหรับหนูเพศผู้: ผลของประสบการณ์ทางเพศต่อความชอบในสถานที่ที่เกี่ยวข้องกับการหลั่งและการเกิดอาการไม่พึงประสงค์ Horm Behav 2009;55: 93 97- [บทความฟรี PMC] [PubMed]

16. Agmo A, Berenfeld R. เสริมคุณสมบัติของการพุ่งออกมาในหนูตัวผู้: บทบาทของ opioids และโดปามีน Behav Neurosci 1990;104: 177 182- [PubMed]

17. Agmo A, Gomez M. การเสริมแรงทางเพศถูกบล็อกโดยการให้ยา naloxone เข้าไปในบริเวณพรีออปติกส่วนกลาง Behav Neurosci 1993;107: 812 818- [PubMed]

18. Kagan J. มูลค่ารางวัลที่แตกต่างกันของพฤติกรรมทางเพศที่ไม่สมบูรณ์และสมบูรณ์ J Comp Physiol Psychol 1955;48: 59 64- [PubMed]

19. Lopez HH, Ettenberg A. แรงจูงใจที่มีเงื่อนไขทางเพศ: การลดทอนผลกระทบต่อแรงจูงใจในระหว่างการต่อต้านตัวรับโดปามีน Pharmacol Biochem Behav 2002;72: 65 72- [PubMed]

20. Sheffield FD, Wulff JJ, Backer R. มูลค่ารางวัลของการมีเพศสัมพันธ์โดยไม่ลดความต้องการทางเพศ J Comp Physiol Psychol 1951;44: 3 8- [PubMed]

21. Everitt BJ, Fray P, Kostarczyk E, Taylor S, Stacey P. การศึกษาพฤติกรรมการใช้เครื่องมือกับการเสริมแรงทางเพศในหนูตัวผู้ (Rattus norvegicus): I. การควบคุมโดยสิ่งเร้าทางสายตาสั้น ๆ จับคู่กับผู้หญิงที่เปิดกว้าง เจคอมพ์ Psychol 1987;101: 395 406- [PubMed]

22. Everitt BJ, Stacey P. การศึกษาพฤติกรรมเครื่องมือพร้อมการเสริมแรงทางเพศในหนูตัวผู้ (Rattus norvegicus): II. ผลของรอยโรคบริเวณ preoptic การตัดอัณฑะและฮอร์โมนเพศชาย เจคอมพ์ Psychol 1987;101: 407 419- [PubMed]

23. Pitchers KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ และคณะ DeltaFosB ในนิวเคลียสแอคคัมเบนส์มีความสำคัญต่อการเสริมสร้างผลของรางวัลทางเพศ ยีนสมอง Behav 2010;9: 831 840- [บทความฟรี PMC] [PubMed]

24. Dietz DM, Dietz KC, Nestler EJ, Russo SJ กลไกระดับโมเลกุลของความยืดหยุ่นของโครงสร้างที่เกิดจากสารกระตุ้นจิต Pharmacopsychiatry 2009;42(Suppl 1): S69 – 78 [บทความฟรี PMC] [PubMed]

25. McClung CA, Nestler EJ ระเบียบการแสดงออกของยีนและรางวัลโคเคนโดย CREB และ DeltaFosB Nat Neurosci 2003;6: 1208 1215- [PubMed]

26. Robinson TE, Kolb B. โครงสร้างพลาสติกที่เกี่ยวข้องกับการสัมผัสกับยาเสพติด Neuropharmacology 2004;47(Suppl 1): 33-46 [PubMed]

27. Frohmader KS, Lehman MN, Laviolette SR, Coolen LM การสัมผัสกับเมทแอมเฟตามีนและพฤติกรรมทางเพศพร้อมกันทำให้ได้รับรางวัลจากยาในภายหลังเพิ่มขึ้นและทำให้เกิดพฤติกรรมทางเพศที่บังคับในหนูตัวผู้ J Neurosci 2011;31: 16473 16482- [PubMed]

28. กริมม์เจดับบลิว, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. ระบบประสาทเทียม บ่มเพาะความอยากโคเคนหลังจากถอนตัว ธรรมชาติ 2001;412: 141 142- [บทความฟรี PMC] [PubMed]

29. Thomas MJ, Kalivas PW, Shaham Y. Neuroplasticity ในระบบโดปามีน mesolimbic และการติดโคเคน Br J Pharmacol 2008;154: 327 342- [บทความฟรี PMC] [PubMed]

30. Wolf ME สามเหลี่ยมเบอร์มิวดาแห่งการปรับตัวของระบบประสาทที่เกิดจากโคเคน Trends Neurosci 2010;33: 391 398- [บทความฟรี PMC] [PubMed]

31. Conrad KL, Tseng KY, Uejima JL, Reimers JM, Heng LJ และคณะ การก่อตัวของแอคคัมเบนส์ที่ขาดตัวรับ AMPA GluR2 ทำหน้าที่เป็นตัวกลางในการฟักตัวของความอยากโคเคน ธรรมชาติ 2008;454: 118 121- [บทความฟรี PMC] [PubMed]

32. McCutcheon JE, Wang X, Tseng KY, Wolf ME, Marinelli M. มีตัวรับ AMPA ที่สามารถผ่านแคลเซียมได้ในไซแนปส์นิวเคลียสแอคคัมเบนส์หลังจากการถอนตัวจากการใช้โคเคนด้วยตนเองเป็นเวลานาน แต่ไม่มีอยู่ในโคเคนที่ผู้ทดลองให้ J Neurosci 2011;31: 5737 5743- [บทความฟรี PMC] [PubMed]

33. McGeorge AJ, Faull RL การจัดระเบียบของการฉายภาพจากเปลือกสมองไปยังสไตรเอตัมในหนู ประสาท 1989;29: 503 537- [PubMed]

34. Kourrich S, Thomas MJ เซลล์ประสาทที่คล้ายกัน การปรับตัวที่ตรงกันข้าม: ประสบการณ์ของสารกระตุ้นจิตทำให้คุณสมบัติการยิงในแกนกลางของแอคคัมเบนส์กับเปลือกเซลล์แตกต่างกัน J Neurosci 2009;29: 12275 12283- [บทความฟรี PMC] [PubMed]

35. Ishikawa M, Mu P, Moyer JT, Wolf JA, Quock RM และคณะ ความยืดหยุ่นของเยื่อหุ้มเซลล์ที่ขับเคลื่อนโดยไซแนปส์แบบโฮมีโอสตาติกในนิวรอนนิวเคลียสแอคคัมเบนส์ J Neurosci 2009;29: 5820 5831- [บทความฟรี PMC] [PubMed]

36. Moussawi K, Pacchioni A, Moran M, Olive MF, Gass JT และคณะ N-Acetylcysteine ย้อนกลับเมตาพลาซิตีที่เกิดจากโคเคน Nat Neurosci 2009;12: 182 189- [บทความฟรี PMC] [PubMed]

37. Mu P, Moyer JT, Ishikawa M, Zhang Y, Panksepp J และคณะ การสัมผัสกับโคเคนควบคุมความสามารถในการกระตุ้นของเยื่อหุ้มเซลล์ประสาทนิวเคลียสแอคคัมเบนส์แบบไดนามิก J Neurosci 2010;30: 3689 3699- [บทความฟรี PMC] [PubMed]

38. Zhang XF, Cooper DC, White FJ การบำบัดด้วยโคเคนซ้ำทำให้กระแสแคลเซียมในเซลล์ทั้งหมดในนิวรอนนิวเคลียสแอคคัมเบนส์ของหนูลดลง J Pharmacol Exp Ther. 2002;301: 1119 1125- [PubMed]

39. จาง XF หู XT ขาว FJ พลาสติกทั้งเซลล์ในการถอนโคเคน: โซเดียมลดลงในนิวเคลียส accumbens เซลล์ประสาท J Neurosci 1998;18: 488 498- [PubMed]

40. Hu XT, Basu S, FJ สีขาว การบริหารโคเคนซ้ำแล้วซ้ำอีกจะยับยั้งศักยภาพของ HVA-Ca2 + และเพิ่มการทำงานของช่อง K + ในนิวเคลียสของหนู J Neurophysiol 2004;92: 1597 1607- [PubMed]

41. Hu XT, Ford K, White FJ การให้โคเคนซ้ำๆ ทำให้ปริมาณแคลซินิวริน (PP2B) ลดลง แต่ทำให้การปรับกระแสโซเดียมของ DARPP-32 ในนิวรอนนิวเคลียสแอคคัมเบนส์ของหนูเพิ่มขึ้น Neuropsychopharmacology 2005;30: 916 926- [PubMed]

42. Wolf ME บทบาทของกรดอะมิโนที่กระตุ้นความรู้สึกต่อการกระตุ้นพฤติกรรมต่อสารกระตุ้นจิตเวช Prog Neurobiol 1998;54: 679 720- [PubMed]

43. Vanderschuren LJ, Kalivas PW การเปลี่ยนแปลงในการส่งผ่านโดปามิเนอร์จิกและกลูตาเมตในการเหนี่ยวนำและการแสดงออกของการกระตุ้นทางพฤติกรรม: การทบทวนอย่างวิจารณ์ของการศึกษาก่อนทางคลินิก Psychopharmacology (Berl) 2000;151: 99 120- [PubMed]

44. Wolf ME, Ferrario CR แอมป์พลาสติกรีเซพเตอร์ในนิวเคลียส accumbens หลังจากสัมผัสโคเคนซ้ำแล้วซ้ำอีก Neurosci Biobehav รายได้ 2010;35: 185 211- [บทความฟรี PMC] [PubMed]

45. Pierce RC, Bell K, Duffy P, Kalivas PW โคเคนซ้ำส่งผ่านการเพิ่มการส่งกรดอะมิโนในนิวเคลียส accumbens เฉพาะในหนูที่มีการพัฒนาความไวต่อพฤติกรรม J Neurosci 1996;16: 1550 1560- [PubMed]

46. Suto N, Tanabe LM, Austin JD, Creekmore E, Pham CT และคณะ การได้รับสารกระตุ้นจิตประสาทก่อนหน้านี้ช่วยเพิ่มการกลับมาค้นหาโคเคนโดยนิวเคลียสแอคคัมเบนส์ AMPA Neuropsychopharmacology 2004;29: 2149 2159- [PubMed]

47. Cornish JL, Kalivas PW. การส่งผ่านกลูตาเมตในนิวเคลียสแอคคัมเบนส์เป็นตัวกลางในการกลับมาเกิดอาการเสพติดโคเคนอีกครั้ง J Neurosci 2000;20: RC89 [PubMed]

48. ฟอร์ ME, Yu L, Coolen LM พฤติกรรมทางเพศและการชี้นำด้านสิ่งแวดล้อมที่เกี่ยวข้องกับเพศเปิดใช้งานระบบ mesolimbic ในหนูตัวผู้ Neuropsychopharmacology 2004;29: 718 730- [PubMed]

49. Vialou V, Robison AJ, Laplant QC, Covington HE, 3rd, Dietz DM และคณะ DeltaFosB ในวงจรการตอบสนองความพึงพอใจของสมองช่วยควบคุมความยืดหยุ่นต่อความเครียดและการตอบสนองต่อยาต้านอาการซึมเศร้า Nat Neurosci 2010;13: 745 752- [บทความฟรี PMC] [PubMed]

50. Ferrario CR, Li X, Wang X, Reimers JM, Uejima JL และคณะ บทบาทของการกระจายตัวของตัวรับกลูตาเมตในการกระตุ้นการเคลื่อนไหวต่อโคเคน Neuropsychopharmacology 2010;35: 818 833- [บทความฟรี PMC] [PubMed]

51. Boudreau AC, Ferrario CR, Glucksman MJ, Wolf ME การส่งสัญญาณการปรับตัวของทางเดินและไคเนสโปรตีนใหม่สารตั้งต้นที่เกี่ยวข้องกับการกระตุ้นอาการแพ้ต่อโคเคน J Neurochem 2009;110: 363 377- [บทความฟรี PMC] [PubMed]

52. Boudreau AC, Reimers JM, Milovanovic M, Wolf ME ตัวรับผิว AMPA ในนิวเคลียสหนูเพิ่มขึ้นในระหว่างการถอนโคเคน แต่ภายในหลังจากการท้าทายโคเคนร่วมกับการกระตุ้นการทำงานของไคเนสโปรตีนที่กระตุ้นการทำงานของไมโทเจน J Neurosci 2007;27: 10621 10635- [บทความฟรี PMC] [PubMed]

53. Boudreau AC, Wolf ME การไวต่อพฤติกรรมของโคเคนมีความสัมพันธ์กับการแสดงออกของ AMPA receptor ผิวที่เพิ่มขึ้นในนิวเคลียส accumbens J Neurosci 2005;25: 9144 9151- [PubMed]

54. Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ ประสบการณ์โคเคนจะควบคุมพลาสติกซินแนปติกแบบสองทิศทางในนิวเคลียส accumbens J Neurosci 2007;27: 7921 7928- [PubMed]

55. Ghasemzadeh MB, Mueller C, Vasudevan P. ความไวต่อพฤติกรรมต่อโคเคนมีความเกี่ยวข้องกับการขนส่งตัวรับกลูตาเมตที่เพิ่มขึ้นไปยังความหนาแน่นหลังซินแนปส์หลังจากช่วงเวลาการถอนยาที่ขยายเวลาออกไป ประสาท 2009;159: 414 426- [PubMed]

56. Mameli M, Halbout B, Creton C, Engblom D, Parkitna JR และคณะ ความยืดหยุ่นของซินแนปส์ที่เกิดจากโคเคน: ความคงอยู่ใน VTA กระตุ้นการปรับตัวใน NAc Nat Neurosci 2009;12: 1036 1041- [PubMed]

57. KR, Kumaresan V, Sadri-Vakili G, Schmidt HD, Mierke DF และคณะ การขนส่งที่ขึ้นอยู่กับการฟอสโฟรีเลชันของตัวรับ AMPA ที่ประกอบด้วย GluR2 ในนิวเคลียสแอคคัมเบนส์มีบทบาทสำคัญในการฟื้นคืนการแสวงหาโคเคน J Neurosci 2008;28: 11061 11070- [บทความฟรี PMC] [PubMed]

58. Bachtell RK, Self DW การได้รับโคเคนซ้ำทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงชั่วคราวในพฤติกรรมที่ถูกควบคุมโดยตัวรับ AMPA ในนิวเคลียสแอคคัมเบนส์ J Neurosci 2008;28: 12808 12814- [บทความฟรี PMC] [PubMed]

59. Karler R, Calder LD, Chaudhry IA, Turkanis SA การปิดกั้น “การดื้อยาแบบย้อนกลับ” ต่อโคเคนและแอมเฟตามีนโดย MK-801 ชีวิตวิทย์ 1989;45: 599 606- [PubMed]

60. Schumann J, Yaka R. การถอนตัวเป็นเวลานานจากการสัมผัสโคเคนซ้ำๆ แบบไม่ต่อเนื่องจะเพิ่มการแสดงออกของตัวรับ NMDA และกิจกรรม ERK ในนิวเคลียสแอคคัมเบนส์ J Neurosci 2009;29: 6955 6963- [PubMed]

61. Powell WS, Dominguez JM, Hull EM สารต่อต้าน NMDA ขัดขวางการมีเพศสัมพันธ์และการเพิ่มพูนพฤติกรรมทางเพศของผู้ชายที่เกิดจากประสบการณ์ในหนู Behav Neurosci 2003;117: 69 75- [PubMed]

62. Fleming AS, Kucera C. ผลกระทบของประสบการณ์ทางเพศถูกบล็อกโดยทั้งสารยับยั้งการสังเคราะห์โปรตีน ไซโคลเฮกซิมายด์ และสารต่อต้าน NMDA ที่ไม่แข่งขัน MK-801 Behav Neural Biol 1991;56: 319 328- [PubMed]

63. Dominguez JM, Balfour ME, Lee HS, Brown JL, Davis BA และคณะ การผสมพันธุ์จะกระตุ้นตัวรับ NMDA ในบริเวณพรีออปติกกลางของหนูตัวผู้ Behav Neurosci 2007;121: 1023 1031- [PubMed]

64. Bisaga A, Padilla M, Garawi F, Sullivan MA, Haney M. ผลของตัวเสริมแรงทางเลือกและความอยากต่อการเลือกสูบบุหรี่ในห้องปฏิบัติการ Hum Psychopharmacol 2007;22: 41 47- [PubMed]

65. Yonghui L, Xigeng Z, Yunjing B, Xiaoyan Y, Nan S. ผลตรงข้ามของ MK-801 ต่อการแสดงออกของอาหารและการชอบสถานที่ที่มีเงื่อนไขที่เกิดจากมอร์ฟีนในหนู J Psychopharmacol 2006;20: 40 46- [PubMed]

66. Huang YH, Lin Y, Mu P, Lee BR, Brown TE และคณะ ประสบการณ์การเสพโคเคนในร่างกายสร้างไซแนปส์แบบเงียบ เซลล์ประสาท 2009;63: 40 47- [บทความฟรี PMC] [PubMed]

67. Liao D, Zhang X, O'Brien R, Ehlers MD, Huganir RL การควบคุมไซแนปส์เงียบหลังซินแนปส์ทางสัณฐานวิทยาในเซลล์ประสาทฮิปโปแคมปัสที่กำลังพัฒนา Nat Neurosci 1999;2: 37 43- [PubMed]

68. Pickard L, Noel J, Henley JM, Collingridge GL, Molnar E. การเปลี่ยนแปลงทางพัฒนาการในการกระจายตัวของตัวรับ AMPA และ NMDA แบบซินแนปส์และองค์ประกอบของซับยูนิตของตัวรับ AMPA ในเซลล์ประสาทฮิปโปแคมปัสที่มีชีวิต J Neurosci 2000;20: 7922 7931- [PubMed]

69. Groc L, Gustafsson B, Hanse E. การส่งสัญญาณ AMPA ในไซแนปส์กลูตาเมตที่เกิดใหม่: มีอยู่และไม่มีอยู่! Trends Neurosci 2006;29: 132 139- [PubMed]

70. Marie H, Morishita W, Yu X, Calakos N, Malenka RC การสร้างไซแนปส์เงียบโดยการแสดงออกของ CaMKIV และ CREB ในร่างกายอย่างเฉียบพลัน เซลล์ประสาท 2005;45: 741 752- [PubMed]

71. Brown TE, Lee BR, Mu P, Ferguson D, Dietz D และคณะ กลไกแบบไซแนปส์เงียบสำหรับการกระตุ้นการเคลื่อนไหวด้วยโคเคน J Neurosci 2011;31: 8163 8174- [บทความฟรี PMC] [PubMed]

72. โทมัสเอ็มเจ Beurrier C, Bonci A, Malenka RC ภาวะซึมเศร้าในระยะยาวในนิวเคลียส accumbens: ความสัมพันธ์ของระบบประสาทไวต่อพฤติกรรมกับโคเคน Nat Neurosci 2001;4: 1217 1223- [PubMed]

73. Feil J, Sheppard D, Fitzgerald PB, Yucel M, Lubman DI และคณะ การติดยา การแสวงหายาอย่างไม่สามารถควบคุมได้ และบทบาทของกลไกของส่วนหน้าและกระดูกอ่อนในการควบคุมการยับยั้ง Neurosci Biobehav รายได้ 2010;35: 248 275- [PubMed]

74. Goldstein RZ, Volkow ND ความผิดปกติของเยื่อหุ้มสมอง prefrontal ในการติดยาเสพติด: การค้นพบ neuroimaging และผลกระทบทางคลินิก Nat Rev Neurosci 2011;12: 652 669- [บทความฟรี PMC] [PubMed]

75. Davis JF, Loos M, Di Sebastiano AR, Brown JL, Lehman MN และคณะ รอยโรคของคอร์เทกซ์ด้านหน้าส่วนกลางทำให้เกิดพฤติกรรมทางเพศที่ไม่เหมาะสมในหนูตัวผู้ จิตเวชศาสตร์ Biol 2010;67: 1199 1204- [บทความฟรี PMC] [PubMed]

76. Chen BT, Bowers MS, Martin M, Hopf FW, Guillory AM และคณะ การใช้โคเคนแต่ไม่ใช่การให้รางวัลแก่ตนเองตามธรรมชาติหรือการให้โคเคนแบบพาสซีฟทำให้เกิด LTP ที่คงอยู่ใน VTA เซลล์ประสาท 2008;59: 288 297- [บทความฟรี PMC] [PubMed]

77. Kalivas PW. สมมติฐานการรักษาสมดุลกลูตาเมตของการเสพติด Nat Rev Neurosci 2009;10: 561 572- [PubMed]

78. Belujon P, Grace AA. ฮิปโปแคมปัส อะมิกดาลา และความเครียด: ระบบที่โต้ตอบกันซึ่งส่งผลต่อความเสี่ยงต่อการติดยา แอนวิทย์นิวยอร์ก Acad 2011;1216: 114 121- [บทความฟรี PMC] [PubMed]

79. อิชิกาวะ เอ, อัมโบรจจิ เอฟ, นิโคล่า เอสเอ็ม, ฟิลด์ส เอชแอล การมีส่วนสนับสนุนของอะมิกดาลาและคอร์เทกซ์พรีฟรอนทัลด้านกลางในการตอบสนองต่อสิ่งเร้ากระตุ้น ประสาท 2008;155: 573 584- [บทความฟรี PMC] [PubMed]

80. Stuber GD, Sparta DR, Stamatakis AM, van Leeuwen WA, Hardjoprajitno JE และคณะ การถ่ายทอดสัญญาณแบบกระตุ้นจากอะมิกดาลาไปยังนิวเคลียสแอคคัมเบนส์ช่วยอำนวยความสะดวกในการแสวงหาผลตอบแทน ธรรมชาติ 2011;475: 377 380- [PubMed]

81. van Furth WR, Wolterink G, van Ree JM การควบคุมพฤติกรรมทางเพศของผู้ชาย: การมีส่วนร่วมของสารโอปิออยด์และโดปามีนในสมอง Brain Res Brain Res Rev. 1995;21: 162 184- [PubMed]

82. Everitt BJ, Cador M, Robbins TW ปฏิสัมพันธ์ระหว่างอะมิกดาลาและสไตรเอตัมด้านท้องในความสัมพันธ์ระหว่างสิ่งเร้าและรางวัล: การศึกษาโดยใช้ตารางการเสริมแรงทางเพศลำดับที่สอง ประสาท 1989;30: 63 75- [PubMed]

83. Agmo A. พฤติกรรมทางเพศของหนูชาย Brain Res Protoc สมอง 1997;1: 203 209- [PubMed]

84. Nelson CL, Milovanovic M, Wetter JB, Ford KA, Wolf ME ความไวต่อพฤติกรรมต่อแอมเฟตามีนไม่ได้มาพร้อมกับการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของพื้นผิวของตัวรับกลูตาเมตในนิวเคลียสของหนูหนู J Neurochem 2009;109: 35 51- [บทความฟรี PMC] [PubMed]

85. Gao C, Wolf ME ตัวรับโดปามีนควบคุมการแสดงออกของพื้นผิวตัวรับ NMDA ในเซลล์ประสาทคอร์เทกซ์ส่วนหน้า J Neurochem 2008;106: 2489 2501- [บทความฟรี PMC] [PubMed]