ความคิดเห็น: Delta FosB เป็นหนึ่งในโมเลกุลหลักของการเสพติด มันเพิ่มขึ้นหรือสะสมในระหว่างกระบวนการติดยาเสพติดตอกย้ำพฤติกรรมเสพติดและการสร้างสมองใหม่ เพิ่มขึ้นไม่ว่าการเสพติดจะเป็นสารเคมีหรือพฤติกรรม การศึกษานี้แสดงให้เห็นว่ามันสะสมระหว่างกิจกรรมทางเพศและการบริโภคน้ำตาล นักวิจัยยังพบว่ากิจกรรมทางเพศทำให้การบริโภคน้ำตาลเพิ่มขึ้น Delta FosB อาจมีส่วนเกี่ยวข้องกับการเสพติดหนึ่งที่ตอกย้ำการเสพติดอื่น คำถามคือ - สื่อลามก“ เกินการบริโภค” ส่งผลต่อ Delta FosB อย่างไร? เนื่องจากโดพามีนที่เตะใน DeltaFosB ทุกอย่างขึ้นอยู่กับสมองของคุณ
เจ Neurosci 2008 8 ตุลาคม; 28 (41): 10272–10277 ดอย: 10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008.
Deanna L Wallace1,2 วินเซนต์ Vialou1,2, Loretta Rios1,2, ทิฟฟานี่ลิตร Carle-Florence1,2, สุมนา Chakravarty1,2, Arvind Kumar1,2 แดเนียลลิตร Graham1,2, โทมัสเอ Green1,2 แอนน์ Kirk1,2 เซอร์จิโอดีIñiguez3ลินดา I. Perrotti1,2,4 มิเชล Barrot1,2,5 ราล์ฟ J. DiLeone1,2,6, Eric J. Nestler1,2 และ Carlos A. Bolaños-Guzmán1,2,3 +
+ หมายเหตุผู้แต่ง
ที่อยู่ปัจจุบันของ DL Wallace: Helen Willis Neuroscience Institute, University of California, Berkeley, Berkeley, CA 94720
ที่อยู่ปัจจุบันของ TL Carle-Florence: Mary Kay Research Laboratories, Dallas, TX 75379
ที่อยู่ปัจจุบันของ DL Graham: Merck Laboratories, Boston, MA 02115
ที่อยู่ปัจจุบันของ TA Green: Virginia Commonwealth University, Richmond, VA 23284
ที่อยู่ปัจจุบันของ EJ Nestler: Department of Neuroscience, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY 10029
นามธรรม
การถอดความปัจจัย deltaFosB (ΔFosB) ที่เกิดขึ้นในนิวเคลียส accumbens (NAc) จากการสัมผัสกับยาเสพติดเรื้อรังได้รับการแสดงให้เห็นว่าเป็นสื่อกลางเพื่อตอบสนองไวยาเหล่านี้ อย่างไรก็ตามมีผู้รู้น้อยเกี่ยวกับบทบาทของΔFosBในการควบคุมการตอบสนองต่อรางวัลตามธรรมชาติ ที่นี่เราแสดงให้เห็นว่าพฤติกรรมการให้รางวัลตามธรรมชาติที่ทรงพลังสองอย่างการดื่มซูโครสและพฤติกรรมทางเพศเพิ่มระดับของΔFosBใน NAc จากนั้นเราใช้การถ่ายโอนยีนที่มีไวรัสเป็นสื่อกลางในการศึกษาว่าการเหนี่ยวนำΔFosBดังกล่าวมีอิทธิพลต่อการตอบสนองเชิงพฤติกรรมต่อรางวัลตามธรรมชาติเหล่านี้อย่างไร เราแสดงให้เห็นว่าการแสดงออกของΔFosBที่มากเกินไปในการเพิ่มปริมาณซูโครสและส่งเสริมพฤติกรรมทางเพศ นอกจากนี้เรายังแสดงให้เห็นว่าสัตว์ที่มีประสบการณ์ทางเพศมาก่อนซึ่งมีระดับΔFosBเพิ่มขึ้นก็แสดงให้เห็นว่าการบริโภคซูโครสเพิ่มขึ้น งานนี้แสดงให้เห็นว่าΔFosBไม่เพียง แต่ถูกชักนำให้เกิดใน NAc โดยการใช้ยาในทางที่ผิด แต่ยังรวมถึงสิ่งเร้าที่ให้รางวัลตามธรรมชาติ นอกจากนี้การค้นพบของเราแสดงให้เห็นว่าการได้รับสิ่งกระตุ้นเรื้อรังที่กระตุ้น chronicFosB ใน NAc สามารถเพิ่มการบริโภคของรางวัลธรรมชาติอื่น ๆ
บทนำ
ΔFosBซึ่งเป็นปัจจัยการถอดความจากครอบครัว Fos เป็นผลิตภัณฑ์ที่ถูกตัดทอนจาก fosB ยีน (Nakabeppu และ Nathans, 1991) มันแสดงในระดับที่ค่อนข้างต่ำเมื่อเทียบกับโปรตีนครอบครัว Fos อื่น ๆ ในการตอบสนองต่อสิ่งเร้าเฉียบพลัน แต่สะสมในระดับสูงในสมองหลังจากการกระตุ้นเรื้อรังเนื่องจากความมั่นคงที่เป็นเอกลักษณ์ (ดู Nestler, 2008) การสะสมนี้เกิดขึ้นในลักษณะเฉพาะของภูมิภาคในการตอบสนองต่อการกระตุ้นเรื้อรังหลายประเภทรวมถึงการบริหารยาเสพติดการละเมิดเรื้อรังอาการชักยาเสพติดยากล่อมประสาทยารักษาโรคจิตยารักษาโรคทางจิตประสาทโรคประสาทประสาทและความเครียดหลายประเภท Cenci, 2002; Nestler, 2008).
ผลการทำงานของการเหนี่ยวนำΔFosBเป็นที่เข้าใจกันดีที่สุดสำหรับยาเสพติดซึ่งทำให้เกิดโปรตีนที่เด่นชัดที่สุดในนิวเคลียส accumbens (NAc) การตอบสนองที่รายงานสำหรับยาเสพติดแทบทุกประเภท (ดู McDaid และคณะ, 2006; มุลเลอร์และอันเตอร์วัลด์, 2005; Nestler, 2008; Perrotti et al., 2008) NAc เป็นส่วนหนึ่งของ ventral striatum และเป็นสารตั้งต้นทางประสาทที่สำคัญสำหรับการกระทำที่คุ้มค่าของยาเสพติด ดังนั้นหลักฐานที่เพิ่มขึ้นชี้ให้เห็นว่าการเหนี่ยวนำΔFosBในภูมิภาคนี้เพิ่มความไวของสัตว์ต่อผลกระทบที่เป็นรางวัลจากยาเสพติดและอาจเพิ่มแรงจูงใจที่จะได้รับ ดังนั้นการแสดงออกของΔFosBมากเกินไปใน NAc ทำให้สัตว์พัฒนาความต้องการโคเคนหรือมอร์ฟีนหรือจัดการโคเคนด้วยตนเองในขนาดยาที่ต่ำกว่าและเพิ่มแรงกดสำหรับโคเคนในกระบวนทัศน์อัตราส่วนที่ก้าวหน้า (Colby และคณะ 2003; Kelz และคณะ, 1999; Zachariou และคณะ, 2006).
นอกเหนือจากบทบาทในการให้รางวัลยาเสพติดแล้ว NAc ยังมีส่วนเกี่ยวข้องในการควบคุมการตอบสนองต่อรางวัลตามธรรมชาติและงานล่าสุดได้แนะนำความสัมพันธ์ระหว่างรางวัลธรรมชาติและ naturalFosB เช่นกัน การวิ่งด้วยล้อแบบสมัครใจนั้นแสดงให้เห็นถึงการเพิ่มระดับΔFosBใน NAc และการแสดงออกของ withinFosB ที่มากเกินไปภายในบริเวณสมองนี้ทำให้เกิดการทำงานที่เพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่องซึ่งกินเวลานานหลายสัปดาห์เมื่อเทียบกับสัตว์ควบคุมWerme et al., 2002) ในทำนองเดียวกันอาหารที่มีไขมันสูงจะทำให้ΔFosBใน NAc (Teegarden และ Bale, 2007) ในขณะที่ expressFosB การแสดงออกมากเกินไปในภูมิภาคนี้เพิ่มเครื่องมือตอบสนองสำหรับรางวัลอาหาร (Olausson และคณะ, 2006) นอกจากนี้ fosB ยีนเกี่ยวข้องในพฤติกรรมของมารดา (Brown และคณะ, 1996) อย่างไรก็ตามมีข้อมูลเล็ก ๆ น้อย ๆ เกี่ยวกับความสัมพันธ์ระหว่างΔFosBกับพฤติกรรมทางเพศซึ่งเป็นหนึ่งในรางวัลธรรมชาติที่แข็งแกร่งที่สุด นอกจากนี้ยังมีความชัดเจนน้อยกว่าคือการมีส่วนร่วมที่เป็นไปได้ของΔFosBในรูปแบบที่บังคับได้มากขึ้นแม้กระทั่ง“ เสพติด” ของพฤติกรรมรางวัลธรรมชาติ ตัวอย่างเช่นรายงานหลายฉบับแสดงให้เห็นถึงลักษณะที่คล้ายกับการเสพติดในกระบวนทัศน์การบริโภคซูโครส (Avena et al., 2008).
เพื่อขยายความรู้ของเราเกี่ยวกับการกระทำΔFosBในพฤติกรรมรางวัลธรรมชาติเราได้ตรวจสอบการชักนำของ inductionFosB ใน NAc ในรูปแบบการดื่มซูโครสและพฤติกรรมทางเพศ นอกจากนี้เรายังพิจารณาด้วยว่าการแสดงออกถึง osFosB ใน NAc จะปรับเปลี่ยนการตอบสนองเชิงพฤติกรรมต่อรางวัลตามธรรมชาติเหล่านี้อย่างไรและหากการได้รับรางวัลจากธรรมชาติหนึ่งครั้งก่อนหน้านี้จะช่วยยกระดับพฤติกรรมการให้รางวัลตามธรรมชาติอื่น ๆ
วัสดุและวิธีการ
ขั้นตอนสัตว์ทั้งหมดได้รับการอนุมัติจากคณะกรรมการการดูแลและการใช้สัตว์ประจำสถาบันของศูนย์การแพทย์ยูทาห์ตะวันตกเฉียงใต้
พฤติกรรมทางเพศ
ผสมพันธุ์หนูเพศเมียที่มีประสบการณ์ทางเพศ (ชาร์ลส์ริเวอร์, ฮูสตัน, เท็กซัส) ถูกสร้างขึ้นโดยอนุญาตให้พวกเขาผสมพันธุ์กับตัวเมียที่เปิดกว้างจนกระทั่งพุ่งออกมาประมาณ 1 – 2 สัปดาห์ละครั้งสำหรับ 8 – 10 ประเมินพฤติกรรมทางเพศตามที่อธิบายไว้ (Barrot และคณะ, 2005) เพศชายควบคุมถูกสร้างขึ้นจากการสัมผัสกับเวทีและผ้าปูที่นอนเดียวกันในระยะเวลาเท่ากันกับผู้ชายที่มีประสบการณ์ หญิงไม่เคยได้รับการแนะนำให้รู้จักกับเวทีกับเพศควบคุมเหล่านี้ ในการทดลองแยกกลุ่มทดลองเพิ่มเติมได้ถูกสร้างขึ้น: เพศชายได้รับการแนะนำให้รู้จักกับหญิงที่ได้รับฮอร์โมนซึ่งยังไม่เข้าสู่ภาวะเป็นสัด เพศชายเหล่านี้พยายามเมานต์และ intromissions อย่างไรก็ตามเนื่องจากเพศหญิงไม่เปิดกว้างพฤติกรรมทางเพศจึงไม่ประสบความสำเร็จในกลุ่มนี้ สิบแปดชั่วโมงหลังจากช่วงที่ผ่านมาสัตว์ถูกทำให้ยุ่งเหยิงหรือประหารชีวิต สำหรับสัตว์อีกกลุ่มหนึ่งประมาณ 5 วันหลัง 14th เซสชั่นการตั้งค่าซูโครสได้รับการทดสอบตามที่อธิบายไว้ด้านล่าง ดู วิธีการเสริม สำหรับรายละเอียดเพิ่มเติม
การบริโภคซูโครส
ในการทดสอบครั้งแรก (รูปที่ 1a) หนูได้รับสิทธิ์ในการเข้าถึงน้ำสองขวดไม่ จำกัด เป็นเวลา 2 วันตามด้วยน้ำหนึ่งขวดต่อหนึ่งขวดและซูโครสเป็นเวลา 2 วันที่ความเข้มข้นของซูโครสที่เพิ่มขึ้นในแต่ละครั้ง (0.125 ถึง 50%) ระยะเวลา 6 วันของน้ำสองขวดเท่านั้นตามด้วยจากนั้นสองวันของน้ำหนึ่งขวดและหนึ่งขวด 0.125% ซูโครส ในการทดลองที่สอง (รูปที่ 1b – c, รูป 2) หนูได้รับสิทธิ์การเข้าถึงน้ำหนึ่งขวดไม่ จำกัด และ 10% ซูโครสเป็นเวลา 10 วัน สัตว์ควบคุมรับน้ำสองขวดเท่านั้น สัตว์ถูก perfused หรือ decapitated อย่างรวดเร็วและสมองถูกรวบรวมสำหรับการประมวลผลของเนื้อเยื่อ
การทดสอบทางเลือกสองขวด
กระบวนทัศน์ทางเลือกสองขวดได้ดำเนินการตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้า (Barrot และคณะ, 2002) ก่อนการผ่าตัดเพื่อควบคุมความแตกต่างของแต่ละบุคคลสัตว์ได้รับการทดสอบล่วงหน้าในช่วง 30 นาทีแรกของระยะที่มืดสำหรับขั้นตอนการเลือกสองขวดระหว่างน้ำและซูโครส 1% สามสัปดาห์หลังจากการถ่ายโอนยีนที่มีไวรัสเป็นสื่อกลาง (ดูด้านล่าง) และก่อนการทดสอบพฤติกรรมเพิ่มเติมสัตว์ที่ให้น้ำเพียงอย่างเดียวจะถูกทดสอบสำหรับขั้นตอนการเลือกสองขวดแบบ 30-นาทีระหว่างน้ำกับสารละลายซูโครส 1%
สัตว์ที่มีประสบการณ์เกี่ยวกับเรื่องเพศและการควบคุมไม่ได้มีขั้นตอนการทดสอบล่วงหน้าก่อนพฤติกรรมทางเพศ ห้าวันหลังจากช่วงเวลา 14 ช่วงที่พฤติกรรมทางเพศ (หรือการควบคุม) สัตว์ได้รับการทดสอบทางเลือกสองขวดระหว่างน้ำและสารละลายซูโครส 1% ซูโครสในช่วง 30 นาทีแรกของวงจรแสงมืดของพวกเขา ใช้กลุ่มสัตว์ที่มีประสบการณ์ทางเพศและสัตว์ควบคุมแยกกันเพื่อวัดระดับΔฟอสบีหลังจากพฤติกรรมทางเพศและเพื่อศึกษาผลของพฤติกรรมทางเพศต่อความชอบซูโครส
Western Blotting
การผ่า NAc ที่ได้จากการผ่าด้วยหมัดถูกวิเคราะห์โดย Western blotting ตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้า (Perrotti et al., 2004) โดยใช้แอนติบอดีต่อต้านกระต่าย polyclonal FosB (ดู Perrotti et al., 2004 สำหรับการตรวจหาแอนติบอดี) และโมโนโคลนอลแอนติบอดีต่อ glyceraldehyde-3- ฟอสเฟตดีไฮโดรจีเนส (GAPDH) (RDI-TRK5G4-6C5; การวินิจฉัยการวิจัย, คองคอร์ด, MA, สหรัฐอเมริกา) ซึ่งทำหน้าที่เป็นโปรตีนควบคุม protein ระดับโปรตีน FosB ได้รับการทำให้เป็นมาตรฐานเป็น GAPDH และเปรียบเทียบกับกลุ่มทดลองและควบคุม ดู วิธีการเสริม สำหรับรายละเอียดเพิ่มเติม
immunohistochemistry
สัตว์ถูก perfused และเนื้อเยื่อสมองได้รับการรักษาโดยใช้วิธีอิมมูโนPerrotti et al., 2005) ตั้งแต่การได้รับสิ่งเร้าที่ได้รับรางวัลครั้งล่าสุดเกิดขึ้น 18 – 24 ชม. ก่อนการวิเคราะห์เราพิจารณาการตรวจหาความคุ้มกันเหมือน FosB ทั้งหมดที่ตรวจพบด้วยแอนติบอดีแพน FosB (SC-48; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA) เพื่อสะท้อนΔFosB (Perrotti et al., 2004, 2005) ดู วิธีการเสริม สำหรับรายละเอียดเพิ่มเติม
การถ่ายโอนยีนถ่ายทอดผ่านไวรัส
ทำการผ่าตัดในหนู Sprague-Dawley เวกเตอร์ของ Adeno ที่เกี่ยวข้องกับไวรัส (AAV) ถูกฉีดทั้งสองข้าง, 1.5 µl ต่อด้าน, เข้าสู่ NAc ตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้า (Barrot และคณะ, 2005) ตำแหน่งที่ถูกต้องได้รับการยืนยันหลังจากการทดลองในส่วนที่เปื้อน Xesum-crm cresyl-violet เวกเตอร์รวมตัวควบคุมที่แสดงเฉพาะโปรตีนเรืองแสงสีเขียว (GFP) (AAV-GFP) หรือ AAV ที่แสดงประเภท wildFosB และ GFP wild wild (AAV-ΔFosB) (Zachariou และคณะ, 2006) ขึ้นอยู่กับระยะเวลาของการแสดงออกของยีนภายใน NAc สัตว์ได้รับการทดสอบสำหรับพฤติกรรม 3 – 4 สัปดาห์หลังจากการฉีดเวกเตอร์ AAV เมื่อการแสดงออกของยีนเป็นสูงสุด (Zachariou และคณะ, 2006) ดู วิธีการเสริม สำหรับรายละเอียดเพิ่มเติม
การวิเคราะห์ทางสถิติ
ความสำคัญถูกวัดโดยใช้ ANOVA แบบวัดซ้ำสองปัจจัยและการทดสอบ t ของนักเรียนซึ่งได้รับการแก้ไขเมื่อระบุไว้สำหรับการเปรียบเทียบหลายครั้ง ข้อมูลแสดงเป็นค่าเฉลี่ย± SEM นัยสำคัญทางสถิติถูกกำหนดให้เป็น * p <0.05
ผลสอบ
การได้รับซูโครสเรื้อรังทำให้เกิดการบริโภคซูโครสเพิ่มขึ้นและพฤติกรรมคล้ายอาการแพ้
เราใช้กระบวนทัศน์ทางเลือกสองขวดซึ่งมีความเข้มข้นของซูโครสเพิ่มขึ้นเป็นสองเท่าทุก ๆ สองวันหลังจาก 2 วันที่มีน้ำสองขวด ความเข้มข้นของซูโครสเริ่มต้นที่ 0.125% และเพิ่มขึ้นเป็น 50% สัตว์ไม่ได้แสดงความพึงพอใจของซูโครสจนกระทั่งซูโครส 0.25% แล้วดื่มซูโครสมากกว่าน้ำที่ความเข้มข้นสูงกว่าทั้งหมด เริ่มต้นที่ความเข้มข้น 0.25% สัตว์ดื่มปริมาณซูโครสที่เพิ่มขึ้นจนกระทั่งถึงปริมาณซูโครสสูงสุดที่ 5 และ 10% ที่ 20% และสูงกว่าพวกเขาเริ่มลดปริมาณซูโครสเพื่อรักษาระดับการบริโภคซูโครสโดยรวมให้คงที่ (รูปที่ 1a และภาพประกอบ) หลังจากกระบวนทัศน์นี้สัตว์ใช้เวลา 6 วันด้วยน้ำสองขวดเท่านั้นและนำเสนอด้วยทางเลือกของซูโครสขวดหรือน้ำ 0.125% เป็นเวลาสองวัน สัตว์ดื่มซูโครสมากกว่าน้ำที่ความเข้มข้นนี้และแสดงความพึงพอใจของซูโครสอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับการขาดความพึงพอใจที่สังเกตได้จากการสัมผัสเริ่มต้นของความเข้มข้นของซูโครสในวันที่ 1
เนื่องจากการบริโภคในปริมาณสูงสุดถึงความเข้มข้น 10% สัตว์ไร้เดียงสาจึงได้รับเลือกระหว่างน้ำหนึ่งขวดและหนึ่งขวดในปริมาณ 10% ซูโครสเป็นเวลา 10 วันเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุมที่ได้รับน้ำสองขวดเท่านั้น สัตว์ซูโครสสร้างขึ้นเพื่อการบริโภคซูโครสในระดับที่สูงขึ้นในแต่ละวัน 10 (รูปที่ 1b) พวกเขายังได้รับน้ำหนักที่มากขึ้นอย่างต่อเนื่องหลังจากได้รับซูโครสอย่างต่อเนื่องเมื่อเทียบกับสัตว์ควบคุมโดยมีความแตกต่างของน้ำหนักที่เพิ่มขึ้นเมื่อเวลาผ่านไป (รูปที่ 1c).
การดื่มซูโครสจะเพิ่มระดับΔFosBใน NAc
เราวิเคราะห์สัตว์เหล่านี้ในกระบวนทัศน์ซูโครส 10% สำหรับระดับของΔFosBใน NAc โดยใช้การซับแบบตะวันตก (รูปที่ 2a) และอิมมูโนวิทยา (รูปที่ 2b) ทั้งสองวิธีเปิดเผยการเหนี่ยวนำของโปรตีน BFosB ในบริเวณสมองนี้ในซูโครสที่มีประสบการณ์เปรียบเทียบกับสัตว์ควบคุม เนื่องจากลำดับโปรตีนΔFosBทั้งหมดนั้นบรรจุอยู่ภายใน FosB ที่มีความยาวเต็มรูปแบบแอนติบอดี้ที่ใช้ในการตรวจจับ immunoreactivity ที่เหมือน FosB จะจดจำโปรตีนทั้งสอง (Perrotti et al., 2004, 2005) อย่างไรก็ตามการซับแบบตะวันตกพบว่ามีเพียงΔFosBที่เกิดจากการดื่มซูโครสอย่างมีนัยสำคัญ นี่บ่งชี้ว่าความแตกต่างของสัญญาณที่ตรวจพบโดยอิมมูโนฮิสโตเคมีแสดงถึงΔFosB เพิ่มขึ้นสังเกตใน รูปที่ 2b ถูกค้นพบในแกน NAc และเปลือก แต่ไม่มีแถบด้านหลัง (ไม่แสดง)
พฤติกรรมทางเพศเพิ่มระดับΔFosBใน NAc
เราตรวจสอบผลกระทบของพฤติกรรมทางเพศเรื้อรังต่อการชักนำของ inductionFosB ใน NAc. หนูเพศเมียที่มีประสบการณ์ทางเพศได้รับอนุญาตให้เข้าใช้ไม่ จำกัด กับผู้หญิงที่เปิดกว้างจนกระทั่งพุ่งออกมาสำหรับช่วง 14 ในช่วงเวลา 8 – 10 สัปดาห์ ที่สำคัญสัตว์ควบคุมไม่ใช่การควบคุมในบ้าน แต่ถูกสร้างขึ้นโดยการจัดการที่คล้ายกันในวันทดสอบและการสัมผัสกับสนามเปิดโล่งและผ้าปูที่นอนซึ่งมีการสังวาสเกิดขึ้นในระยะเวลาเดียวกัน แต่ไม่มีการสัมผัสกับผู้หญิงที่เปิดกว้างเพื่อควบคุม การดมกลิ่นและการจัดการผลกระทบ จากการใช้ blotting ตะวันตกเราพบว่าประสบการณ์ทางเพศเพิ่มระดับΔFosBอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม (รูปที่ 2a) โดยไม่มีระดับ FosB แบบเต็มความยาวที่ตรวจพบได้ สอดคล้องกับข้อมูลเหล่านี้ immunohistochemistry เปิดเผยการเพิ่มขึ้นของการย้อมสีΔFosBทั้งในแกนกลางและเปลือกของ NAc (รูปที่ 2c) แต่ไม่ใช่ striatum ที่ด้านหลัง (ไม่แสดง)
เพื่อให้แน่ใจว่าการเพิ่มขึ้นของΔFosBที่สังเกตได้ในสัตว์ที่มีประสบการณ์ทางเพศนั้นไม่ได้เกิดจากการมีปฏิสัมพันธ์ทางสังคมหรือสิ่งกระตุ้นอื่น ๆ ที่ไม่เกี่ยวข้องกับการผสมพันธุ์เราได้สร้างตัวผู้ที่ไม่ใช่ผสมพันธุ์ซึ่งสัมผัสกับฮอร์โมนเพศหญิง เพศชายเหล่านี้ไม่พบความแตกต่างของระดับ BFosB เมื่อเทียบกับสัตว์ควบคุมการรับกลิ่นของสัตว์ (รูปที่ 2a) แนะนำว่าการชักนำΔFosBเกิดขึ้นในการตอบสนองต่อพฤติกรรมทางเพศและไม่ใช่ตัวชี้นำทางสังคมหรือการผสมพันธุ์
Overexpression ของ ofFosB ใน NAc เพิ่มปริมาณซูโครส
การใช้ระบบการแสดงออกด้วยไวรัสซึ่งสื่อกลางซึ่งช่วยให้การแสดงออกที่มั่นคงของΔFosBในช่วงหลายสัปดาห์ (Zachariou และคณะ, 2006) (รูปที่ 3a) เราตรวจสอบอิทธิพลของ higherFosB ในระดับที่สูงขึ้นโดยเฉพาะการกำหนดเป้าหมายไปที่ NAc ต่อพฤติกรรมการดื่มซูโครส (รูปที่ 3b). ก่อนอื่นเรารับประกันว่าไม่มีความแตกต่างในพฤติกรรมพื้นฐานของซูโครสก่อนการผ่าตัดด้วยการทดสอบก่อนการบริโภคซูโครส (AAV-GFP: 6.49 ± 0.879 มล.; AAV-ΔFosB: 6.22 ± 0.621 มล., n = 15 / กลุ่ม, p> 0.80 ). สามสัปดาห์หลังการผ่าตัดเมื่อการแสดงออกของΔFosBคงที่เป็นเวลา ~ 10 วันสัตว์จะได้รับการทดสอบซูโครสหลังการผ่าตัด กลุ่ม AAV-ΔFosBดื่มซูโครสมากกว่ากลุ่มควบคุม AAV-GFP อย่างมีนัยสำคัญ (รูปที่ 3b). ไม่มีความแตกต่างในปริมาณการดื่มน้ำระหว่างทั้งสองกลุ่ม (AAV-GFP: 0.92 ± 0.019 ml; AAV-ΔFosB: 0.95 ± 0.007 ml, n = 15 / group, p> 0.15) ซึ่งบ่งชี้ว่าผลของΔFosB มีความจำเพาะต่อซูโครส
การแสดงออกอย่างรุนแรงของΔFosBใน NAc มีอิทธิพลต่อพฤติกรรมทางเพศ
ต่อไปเราตรวจสอบว่า expressFosB การแสดงออกมากเกินไปใน NAc ควบคุมพฤติกรรมทางเพศของสัตว์ไร้เดียงสาและมีประสบการณ์. แม้ว่าเราจะไม่พบความแตกต่างของพารามิเตอร์ของพฤติกรรมทางเพศระหว่าง AAV-ΔFosBและ -GFP ที่ได้รับการรักษาสัตว์ที่มีประสบการณ์ (ดู ตารางเสริม S1), การแสดงออกของΔFosBในสัตว์ไร้เดียงสาลดลงอย่างมีนัยสำคัญจากจำนวนของความต้องการที่จำเป็นในการเข้าถึงการหลั่งสำหรับประสบการณ์พฤติกรรมทางเพศครั้งแรก (รูปที่ 3c). นอกจากนี้ยังมีแนวโน้มลดลงในช่วงโพสต์อุทานสำหรับกลุ่มΔFosBหลังจากประสบการณ์ทางเพศครั้งแรก (รูปที่ 3c). ในทางตรงกันข้ามไม่พบความแตกต่างในเวลาแฝงสำหรับการติดตั้ง, การตกตะกอนหรือการหลั่งในสัตว์ที่ไร้เดียงสาหรือมีประสบการณ์ (ดู ตารางเสริม S1) ในทำนองเดียวกันไม่พบความแตกต่างสำหรับอัตราส่วนการบุกรุก (จำนวนการบุกรุก / [จำนวนการบุกรุก + จำนวนการติดตั้ง]) แม้ว่าสิ่งนี้อาจเป็นเพราะความแปรปรวนสูงในจำนวนการติดตั้งในแต่ละกลุ่ม
ประสบการณ์ทางเพศเพิ่มปริมาณซูโครส
เนื่องจากเราพบว่าการเพิ่มขึ้นของระดับ increaseFosB ใน NAc หลังจากการดื่มซูโครสและประสบการณ์ทางเพศและΔFosBการแสดงออกที่มีอิทธิพลต่อการตอบสนองเชิงพฤติกรรมต่อรางวัลทั้งสองเป็นที่น่าสนใจที่จะสำรวจว่าการสัมผัสก่อนหนึ่งรางวัลอย่างมีนัยสำคัญ. ก่อนมีเพศสัมพันธ์สัตว์ไร้เดียงสาได้รับการสุ่มให้ควบคุมหรือมีเพศสัมพันธ์ สัตว์ถูกสัมผัสกับประสบการณ์ทางเพศหรือเงื่อนไขการควบคุมตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ในช่วงสัปดาห์ 8 – 10 ห้าวันหลังจากการมีเพศสัมพันธ์ครั้งสุดท้ายสัตว์จะได้รับกระบวนทัศน์ทางเลือกสองขวด 30 - นาทีระหว่างน้ำหนึ่งขวดกับหนึ่งซูโครส เราพบว่าสัตว์ที่มีประสบการณ์ทางเพศดื่มน้ำตาลซูโครสอย่างมีนัยสำคัญมากกว่าการควบคุมs (รูปที่ 3b) ไม่มีความแตกต่างระหว่างสัตว์ที่มีประสบการณ์ทางเพศกับสัตว์ที่ควบคุมด้วยการดื่มน้ำ (การควบคุม: 1.21 ± 0.142 ml; เพศที่มีประสบการณ์: 1.16 ± 0.159 ml, n = 7 – 9, p = 0.79) แสดงให้เห็นว่า
การสนทนา
การศึกษาครั้งนี้เชื่อมช่องว่างก่อนหน้านี้ในวรรณคดีในการอธิบายบทบาทของΔFosBในพฤติกรรมรางวัลธรรมชาติที่เกี่ยวข้องกับเพศและซูโครส ก่อนอื่นเรามาดูกันว่าΔFosBสะสมใน NAc ซึ่งเป็นภูมิภาคที่ให้ผลตอบแทนแก่สมองที่สำคัญหลังจากได้รับผลตอบแทนตามธรรมชาติหรือไม่ คุณลักษณะที่สำคัญของงานนี้คือการให้สัตว์มีทางเลือกในพฤติกรรมของพวกเขาโดยเปรียบเทียบกับกระบวนทัศน์การบริหารตนเองของยาเสพติด นี่คือเพื่อให้แน่ใจว่าผลกระทบใด ๆ ในระดับ osFosB เกี่ยวข้องกับการใช้รางวัลโดยสมัครใจ แบบซูโครส (รูป 1) แสดงให้เห็นถึงลักษณะของพฤติกรรมคล้ายติดยาเสพติดเมื่อเทียบกับโมเดลบริโภคน้ำตาลซูโครสอื่น ๆ : ทางเลือกระหว่างรางวัลและการควบคุมเส้นโค้งการตอบสนองปริมาณรูปตัวยูคว่ำการตอบสนองไวหลังจากถอนตัวและการบริโภคที่มากเกินไป Tแบบจำลองของเขายังทำให้น้ำหนักเพิ่มขึ้นไม่เห็นในรุ่นอื่น ๆ เช่นแบบน้ำตาลไม่สม่ำเสมอทุกวัน (Avena et al., 2008).
ข้อมูลของเราสร้างขึ้นเป็นครั้งแรกว่าสองประเภทของรางวัลธรรมชาติซูโครสและเพศทั้งสองเพิ่มระดับΔFosBใน NAc การเพิ่มขึ้นเหล่านี้ถูกสังเกตได้จาก blotting ตะวันตกและ immunohistochemistry; การใช้ทั้งสองวิธีทำให้มั่นใจได้ว่าผลิตภัณฑ์โปรตีนที่สังเกตได้คือΔFosBและไม่ใช่ FosB แบบยาวเต็มซึ่งเป็นอีกผลิตภัณฑ์หนึ่งของ fosB ยีน. การชักนำการคัดเลือกของΔFosBโดยซูโครสและการมีเพศสัมพันธ์คล้ายกับการชักนำการคัดเลือกของΔFosBใน NAc หลังจากการบริหารยาเสพติดแทบทุกประเภทของการใช้ยาอย่างไม่เหมาะสม (ดู บทนำ). อย่างไรก็ตามจากการสังเกตพบว่าระดับของการเหนี่ยวนำΔFosBใน NAc สังเกตได้ที่นี่ในการตอบสนองต่อผลตอบแทนตามธรรมชาติมีขนาดเล็กกว่าเมื่อเทียบกับที่เห็นสำหรับรางวัลยา: การดื่มซูโครสและพฤติกรรมทางเพศทำให้ระดับ 40 – 60% เพิ่มขึ้น ตรงกันข้ามกับการเหนี่ยวนำหลายเท่าที่เห็นด้วยยาเสพติดจำนวนมาก (Perrotti et al., 2008).
วัตถุประสงค์ที่สองของการศึกษานี้คือการตรวจสอบผลการทำงานของการเหนี่ยวนำΔFosBใน NAc ต่อพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัลตามธรรมชาติ งานก่อนหน้าของเราส่วนใหญ่เกี่ยวกับอิทธิพลΔFosBต่อรางวัลยาเสพติดได้ใช้ประโยชน์จากหนู bitransgenic ที่ไม่สามารถเหนี่ยวนำได้ซึ่งการแสดงออกของ osFosB นั้นมุ่งเป้าไปที่ NAc และ dorsal striatum expressFosB ที่หนูแสดงออกมากเกินไปเหล่านี้แสดงพฤติกรรมตอบสนองต่อโคเคนและหลับในที่ดีขึ้นเช่นเดียวกับการเพิ่มการหมุนของล้อและการตอบสนองด้วยเครื่องมือสำหรับอาหาร (ดู บทนำ) ในการศึกษานี้เราใช้ระบบถ่ายโอนยีนที่ถูกพัฒนาขึ้นเมื่อไม่นานมานี้เพื่อให้สามารถแสดงออกได้อย่างรวดเร็วΔFosBในบริเวณสมองเป้าหมายของหนูตัวผู้ (Zachariou และคณะ, 2006) เราพบว่าที่นี่ΔFosBการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นเพิ่มปริมาณน้ำตาลซูโครสเมื่อเปรียบเทียบกับสัตว์ควบคุมโดยไม่มีความแตกต่างของปริมาณน้ำระหว่างสองกลุ่ม
นอกจากนี้เรายังตรวจสอบว่าΔFosBมีอิทธิพลต่อพฤติกรรมทางเพศอย่างไร เราแสดงให้เห็นว่าΔFosBการแสดงออกที่เกินความจริงใน NAc ลดจำนวนความต้องการทางเพศที่จำเป็นสำหรับการหลั่งในสัตว์ที่ไร้สมรรถภาพทางเพศ สิ่งนี้ไม่สอดคล้องกับความแตกต่างอื่น ๆ ในพฤติกรรมทางเพศที่ไร้เดียงสารวมถึงการดัดแปลงในการติดเชื้อการบุกรุกหรือเวลาแฝงการหลั่ง นอกจากนี้การแสดงออกของΔFosBไม่ส่งผลต่อพฤติกรรมทางเพศในสัตว์ที่มีประสบการณ์ทางเพศ ความสามารถของการจัดการใน NAc ที่มีอิทธิพลต่อพฤติกรรมทางเพศไม่น่าแปลกใจที่ได้รับหลักฐานการเติบโตที่ภูมิภาคสมองรางวัลนี้ควบคุมพฤติกรรมทางเพศr (Balfour et al., 2004; Hull and Dominguez, 2007). การลดลงของΔFosBที่เกิดขึ้นในจำนวนของความตั้งใจที่จะสะท้อนให้เห็นถึงการเพิ่มประสิทธิภาพของพฤติกรรมทางเพศในสัตว์ที่ไร้เดียงสาที่มี expressFosB การแสดงออกมากเกินไปใน NAc ทำงานเหมือนสัตว์ที่มีประสบการณ์ ตัวอย่างเช่นในการทดสอบประสบการณ์ทางเพศซ้ำสัตว์จำเป็นต้องมีความตั้งใจจริงน้อยลงในการเข้าถึงการหลั่ง (Lumley and Hull, 1999) นอกจากนี้แนวโน้มการลดลงของช่วงโพสต์ - อุทาน (PEI) กับการแสดงออกของΔFosBยังสะท้อนให้เห็นถึงพฤติกรรมที่พบในผู้ชายที่มีแรงจูงใจทางเพศมากขึ้น (Kippin และ van der Kooy, 2003) Tการค้นพบเหล่านี้แสดงให้เห็นว่าΔFosB การแสดงออกมากเกินไปในสัตว์ไร้เดียงสาอาจช่วยให้พฤติกรรมทางเพศดีขึ้นโดยการทำให้สัตว์ไร้เดียงสามีลักษณะคล้ายกับสัตว์ที่มีประสบการณ์มากกว่าหรือมีแรงจูงใจทางเพศ ในทางกลับกันเราไม่ได้สังเกตเห็นถึงผลกระทบที่สำคัญของΔFosBการแสดงออกมากเกินไปต่อพฤติกรรมทางเพศที่มีประสบการณ์ การศึกษาพฤติกรรมทางเพศที่ซับซ้อนมากขึ้น (เช่นการกำหนดสถานที่แบบมีเงื่อนไข) อาจแยกแยะผลที่เป็นไปได้ของΔFosB
สุดท้ายเราตรวจสอบว่าการได้รับรางวัลตามธรรมชาติก่อนหน้านี้มีผลต่อการตอบสนองพฤติกรรมอย่างไรต่อผู้อื่น โดยเฉพาะอย่างยิ่ง เราพิจารณาถึงผลกระทบของประสบการณ์ทางเพศก่อนหน้านี้ต่อการบริโภคซูโครส. แม้ว่าสัตว์ที่ควบคุมและสัตว์ที่มีเพศสัมพันธ์จะมีความต้องการซูโครสสูง สัตว์ที่มีประสบการณ์ทางเพศดื่มซูโครสมากขึ้นไม่มีการเปลี่ยนแปลงปริมาณการใช้น้ำ นี่คือการค้นพบที่น่าสนใจใน มันแสดงให้เห็นว่าก่อนที่จะได้รับรางวัลหนึ่งอาจเพิ่มมูลค่าของการกระตุ้นการให้รางวัลอีกตามที่คาดว่าจะมีส่วนร่วมในระดับโมเลกุลพื้นฐาน (e กรัม ,FosB) ไวไว. คล้ายกับการศึกษาครั้งนี้แฮมสเตอร์เพศหญิงที่เคยสัมผัสกับพฤติกรรมทางเพศมีความไวต่อผลกระทบทางพฤติกรรมของโคเคนเพิ่มขึ้นแบรดลีย์และมีเซล 2001). การค้นพบนี้สนับสนุนความคิดของความเป็นพลาสติกในวงจรรางวัลของสมองเนื่องจากคุณค่าของการรับรู้ของรางวัลในปัจจุบันถูกสร้างขึ้นจากการสัมผัสกับรางวัลในอดีต
โดยสรุปงานที่นำเสนอในที่นี้แสดงหลักฐานว่านอกเหนือจากยาเสพติดแล้วการให้รางวัลตามธรรมชาติยังทำให้เกิดระดับΔFosBใน NAc ในทำนองเดียวกันการแสดงออกของΔFosBในพื้นที่สมองนี้ควบคุมการตอบสนองเชิงพฤติกรรมของสัตว์เพื่อรับรางวัลตามธรรมชาติดังที่เคยได้รับการปฏิบัติก่อนหน้านี้สำหรับรางวัลยาเสพติด การค้นพบเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าΔFosBมีบทบาททั่วไปมากขึ้นในการควบคุมกลไกการให้รางวัลและอาจช่วยเป็นสื่อกลางในการกระตุ้นการแพ้ต่อยาและผลตอบแทนจากธรรมชาติ เช่นกันผลของเราเพิ่มความเป็นไปได้ที่การเหนี่ยวนำ BFosB ใน NAc อาจไกล่เกลี่ยไม่เพียง แต่ประเด็นสำคัญของการติดยาเสพติดเท่านั้น แต่ยังรวมถึงแง่มุมของการเสพติดตามธรรมชาติที่เรียกว่า
กิตติกรรมประกาศ
งานนี้ได้รับการสนับสนุนโดยทุนจากสถาบันสุขภาพจิตแห่งชาติและสถาบันยาเสพติดแห่งชาติและจากพันธมิตรแห่งชาติเพื่อการวิจัยในโรคจิตเภทและภาวะซึมเศร้า
อ้างอิง
- Avena NM, Rada P, Hoebel BG หลักฐานสำหรับการติดน้ำตาล: ผลกระทบด้านพฤติกรรมและระบบประสาทของการบริโภคน้ำตาลที่มากเกินไป Neurosci Biobehav รายได้ 2008;32: 20 39- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
- ฟอร์ ME, Yu L, Coolen LM พฤติกรรมทางเพศและการชี้นำด้านสิ่งแวดล้อมที่เกี่ยวข้องกับเพศเปิดใช้งานระบบ mesolimbic ในหนูตัวผู้ Neuropsychopharmacology 2004;29: 718 730- [PubMed]
- Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ, Impey S, Storm DR, Neve RL, Yin JC, Zachariou V, Nestler EJ กิจกรรมของ CREB ในนิวเคลียส accumbens เชลล์ควบคุมการ gating ของพฤติกรรมตอบสนองต่อสิ่งเร้าทางอารมณ์ Proc Natl Acad Sci สหรัฐ A. 2002;99: 11435 11440- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
- Barrot M, Wallace DL, Bolanos CA, Graham DL, Perrotti LI, Neve RL, Chambliss H, Yin JC, Nestler EJ ระเบียบของความวิตกกังวลและการเริ่มต้นของพฤติกรรมทางเพศโดย CREB ในนิวเคลียส accumbens Proc Natl Acad Sci สหรัฐ A. 2005;102: 8357 8362- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
- แบรดลีย์ KC, Meisel RL การชักนำให้เกิดพฤติกรรมทางเพศของ c-Fos ในนิวเคลียส accumbens และแอมเฟตามีนที่ได้รับการกระตุ้นด้วยการเคลื่อนไหวของแอมเฟตามีนจากประสบการณ์ทางเพศก่อนหน้านี้ในแฮมสเตอร์ซีเรียเพศเมีย J Neurosci 2001;21: 2123 2130- [PubMed]
- บราวน์ JR, Ye H, Bronson RT, Dikkes P, Greenberg ME ข้อบกพร่องในการบำรุงเลี้ยงในหนูที่ไม่มียีน fosB ในทันที เซลล์ 1996;86: 297 309- [PubMed]
- Cenci MA. ปัจจัยการถอดความที่เกี่ยวข้องกับการเกิดโรคของดายสกินที่เกิดจาก L-DOPA ในรูปแบบหนูของโรคพาร์คินสัน กรดอะมิโน. 2002;23: 105 109- [PubMed]
- Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, DW ตัวเอง การแสดงออกของเซลล์มากเกินไปเฉพาะของ DeltaFosB ช่วยเพิ่มแรงจูงใจสำหรับโคเคน J Neurosci 2003;23: 2488 2493- [PubMed]
- ฮัลล์ EM, Dominguez JM พฤติกรรมทางเพศของหนูเพศผู้ Horm Behav 2007;52: 45 55- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
- Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, DW ตนเอง, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ การแสดงออกของปัจจัยการถอดรหัส deltaFosB ในสมองควบคุมความไวต่อโคเคน ธรรมชาติ 1999;401: 272 276- [PubMed]
- Kippin TE, van der Kooy D. รอยโรคที่เป็นพิษของนิวเคลียส pedunculopontine ทำให้มีเพศสัมพันธ์ลดลงในหนูตัวผู้ที่ไร้เดียงสาและปิดกั้นผลตอบแทนที่ได้รับจากการสังวาสในหนูตัวผู้ที่มีประสบการณ์ Eur J Neurosci 2003;18: 2581 2591- [PubMed]
- Lumley LA, Hull EM ผลของการเป็นปรปักษ์กับ D1 และประสบการณ์ทางเพศต่อการเกิดปฏิกิริยาเหมือน Fos-like immunoreactivity ในนิวเคลียส preoptic นิวเคลียส สมอง Res 1999;829: 55 68- [PubMed]
- McDaid J, Graham MP, Napier TC อาการแพ้ที่เกิดจากแอมเฟตามีนแตกต่างกันจะเปลี่ยนแปลง pCREB และ DeltaFosB ตลอดวงจรลิมบิกของสมองของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม Mol Pharmacol 2006;70: 2064 2074- [PubMed]
- มุลเลอร์ DL, Unterwald EM เครื่องรับโดปามีน D1 ปรับการเหนี่ยวนำเดลตาฟอสบีในหนูแรทหลังจากการให้มอร์ฟีนเป็นระยะ ๆ J Pharmacol Exp Ther. 2005;314: 148 154- [PubMed]
- Nakabeppu Y, Nathans D. รูปแบบที่เกิดขึ้นโดยธรรมชาติของ FosB ที่ถูกตัดทอนซึ่งยับยั้งกิจกรรมการถอดรหัส Fos / Jun เซลล์ 1991;64: 751 759- [PubMed]
- Nestler EJ กลไกการติดยาเสพติด: บทบาทของΔFosB Phil Trans R Soc London B Biol Sci 2008 ในการกด
- Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR DeltaFosB ในนิวเคลียส accumbens ควบคุมพฤติกรรมเครื่องมือเสริมแรงจูงใจและแรงจูงใจ J Neurosci 2006;26: 9196 9204- [PubMed]
- Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, Wallace DL, DW ตนเอง, Nestler EJ, Barrot M. DeltaFosB สะสมอยู่ในประชากรเซลล์ GABAergic ในหางหลังของการรักษาทางจิต Eur J Neurosci 2005;21: 2817 2824- [PubMed]
- Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ การเหนี่ยวนำของ deltaFosB ในโครงสร้างสมองที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัลหลังจากความเครียดเรื้อรัง J Neurosci 2004;24: 10594 10602- [PubMed]
- Perrotti LI, ผู้ประกอบ RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, DW ตนเอง, Nestler EJ รูปแบบที่แตกต่างของการเหนี่ยวนำ DeltaFosB ในสมองโดยยาเสพติด ไซแนปส์ 2008;62: 358 369- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
- Teegarden SL, Bale TL ผลของความเครียดต่อความชอบและการบริโภคอาหารขึ้นอยู่กับการเข้าถึงและความไวของความเครียด จิตเวชศาสตร์ Biol 2007;61: 1021 1029- [PubMed]
- Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Brene S. DeltaFosB ควบคุมการวิ่งของล้อ J Neurosci 2002;22: 8133 8138- [PubMed]
- Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ มีบทบาทสำคัญสำหรับ DeltaFosB ในนิวเคลียส accumbens ในการกระทำมอร์ฟีน Nat Neurosci 2006;9: 205 211- [PubMed]
;
