พื้นฐานของหน่วยความจำสำหรับการติดยาเสพติด (2013)

Dialogues Clin Neurosci 2013 Dec;15(4):431-43.

Eric J. Nestlerแพทยศาสตร์บัณฑิต*

นามธรรม

แม้ความสำคัญของปัจจัยด้านจิตสังคมหลายประการที่เป็นแกนหลักของการติดยาเสพติดเกี่ยวข้องกับกระบวนการทางชีวภาพ: ความสามารถในการสัมผัสกับยาเสพติดซ้ำเพื่อกระตุ้นให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในสมองที่มีช่องโหว่ที่ผลักดันการค้นหาและรับยาเสพติด มากกว่าการใช้ยาที่กำหนดสถานะของการติดยาเสพติด ที่นี่เราตรวจสอบประเภทของการดัดแปลงโมเลกุลและเซลล์ที่เกิดขึ้นในพื้นที่สมองที่เฉพาะเจาะจงเพื่อเป็นสื่อกลางความผิดปกติของพฤติกรรมติดยาเสพติดที่เกี่ยวข้อง เหล่านี้รวมถึงการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของยีนที่ประสบความสำเร็จส่วนหนึ่งผ่านกลไก epigenetic ปั้นในการทำงาน neurophysiological ของเซลล์ประสาทและประสาทและพลาสติกที่เกี่ยวข้องในการถ่ายทอดทางสัณฐานวิทยาของเส้นประสาทและ synaptic ในส่วนโดยการเปลี่ยนสัญญาณปัจจัย neurotrophic การปรับเปลี่ยนยากระตุ้นแต่ละประเภทเหล่านี้สามารถดูได้ในรูปแบบของ "หน่วยความจำระดับเซลล์หรือโมเลกุล" ยิ่งไปกว่านั้นเป็นที่น่าสังเกตว่ารูปแบบที่เกี่ยวข้องกับการเสพติดส่วนใหญ่มีลักษณะคล้ายกับประเภทพลาสติกที่เกี่ยวข้องกับรูปแบบคลาสสิกของ“ หน่วยความจำพฤติกรรม” ซึ่งอาจสะท้อนถึงขอบเขตอัน จำกัด ของกลไกการปรับตัวที่มีอยู่ในเซลล์ประสาทเมื่อเผชิญกับสิ่งแวดล้อม ความท้าทาย ในที่สุดโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับการติดยาเสพติดและการปรับตัวที่เกี่ยวข้องกับส่วนใหญ่ของสมองส่วนที่ไกล่เกลี่ยรูปแบบคลาสสิกของหน่วยความจำมากขึ้นสอดคล้องกับมุมมองที่ความทรงจำที่ผิดปกติเป็นตัวขับเคลื่อนสำคัญของอาการติดยาเสพติด เป้าหมายของการศึกษาเหล่านี้ซึ่งมีวัตถุประสงค์เพื่ออธิบายพื้นฐานของโมเลกุลและเซลล์ของการติดยาเสพติดคือการพัฒนาการทดสอบวินิจฉัยทางชีววิทยาและการรักษาที่มีประสิทธิภาพมากขึ้นสำหรับความผิดปกติของการติดยา

คำสำคัญ: การถอดความของยีน, epigenetics, CREB, ΔFosB, ซินแนปติกพลาสติก, ปั้นพลาสติกทั้งเซลล์, นิวเคลียส accumbens, ท้องที่, เงี่ยง dendritic

บทนำ

การติดยาเสพติดซึ่งสามารถนิยามได้ว่าเป็นการแสวงหาและรับยาแม้จะมีผลกระทบที่น่ากลัวหรือการสูญเสียการควบคุมการใช้ยาเกิดจากการเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากยาในระยะยาวที่เกิดขึ้นในสมอง1 อย่างไรก็ตามมีเพียงบางคนเท่านั้นที่ยอมแพ้ในการเผชิญกับการสัมผัสกับยาซ้ำหลายครั้งในขณะที่คนอื่น ๆ สามารถใช้ยาอย่างไม่เป็นทางการและหนีจากอาการเสพติดได้ ปัจจัยทางพันธุกรรมคิดเป็นร้อยละ 50% ของความแปรปรวนของแต่ละบุคคลในความอ่อนแอของการติดยาเสพติดและความสามารถในการถ่ายทอดทางพันธุกรรมในระดับนี้ถือเป็นความจริงสำหรับยาเสพติดทุกประเภทที่สำคัญ ๆ รวมถึงสารกระตุ้น, opiates, แอลกอฮอล์, นิโคตินและกัญชา.2 ยังไม่สามารถระบุยีนส่วนใหญ่ที่ประกอบไปด้วยความเสี่ยงทางพันธุกรรมซึ่งอาจเกิดจากการมีส่วนร่วมของการแปรปรวนทางพันธุกรรมหลายร้อยครั้งที่เรียกรวมกันในบุคคลเดียวเพื่อรับรองความอ่อนแอของการติดยาเสพติด (หรือในบุคคลอื่น ๆ

อีก 50% ของความเสี่ยงในการติดยาเสพติดเกิดจากปัจจัยแวดล้อมหลายอย่างที่เกิดขึ้นตลอดชีวิตซึ่งมีปฏิสัมพันธ์กับองค์ประกอบทางพันธุกรรมของแต่ละบุคคลเพื่อทำให้เขาหรือเธอเสี่ยงต่อการเสพติดในระดับที่มากขึ้นหรือน้อยลง ปัจจัยแวดล้อมหลายประเภทมีส่วนเกี่ยวข้องกับการเสพติดรวมถึงความเครียดทางจิตสังคม แต่ปัจจัยที่ทรงพลังที่สุดคือการได้รับยาเสพติดในทางที่ผิด มีการแสดงให้เห็นว่ายา "เกตเวย์" บางชนิดโดยเฉพาะนิโคตินเพิ่มความเสี่ยงต่อการติดยาชนิดอื่น3 นอกจากนี้ยังมีหลักฐานที่เพิ่มขึ้นว่าแม้จะมีความเสี่ยงทางพันธุกรรมในการติดยาเสพติดทั่วทั้งประชากรการได้รับยาในปริมาณที่สูงอย่างเพียงพอเป็นเวลานานสามารถเปลี่ยนคนที่มีการโหลดทางพันธุกรรมค่อนข้างต่ำ.4

ความก้าวหน้าครั้งยิ่งใหญ่ได้เกิดขึ้นในช่วงสองทศวรรษที่ผ่านมาในการระบุพื้นที่สมองที่แยกออกจากกันซึ่งมีความสำคัญในการไกล่เกลี่ยกลุ่มอาการติดยาเสพติดรวมถึงประเภทของการเปลี่ยนแปลงในระดับโมเลกุลและระดับเซลล์ที่ยากระตุ้นในภูมิภาคเหล่านี้ ของการติดยาเสพติด1,5 วงจรที่ได้รับความสนใจมากที่สุดนั้นเรียกว่าระบบ mesolimbic dopamine ซึ่งเกี่ยวข้องกับ dopamine neurons ใน ventral tegmental area (VTA) ของ midbrain innervating spiny neurons กลางในนิวเคลียส accumbens (NAc ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของ ventral striatum) เซลล์ประสาท VTA เหล่านี้ยังคงมีอิทธิพลต่อภูมิภาค forebrain อื่น ๆ อีกมากมายรวมถึงฮิบโป, amygdala และ prefrontal cortex (PFC)

มันสมเหตุสมผลที่จะพิจารณากลไกการติดยาที่ทำให้เกิดยาในปริมาณนี้ในหน่วยความจำด้วยเหตุผลสามประการที่ทับซ้อนกัน6

  1. ประการแรกการปรับตัวที่เกิดจากยาทั้งหมดสามารถมองได้ว่าเป็น“ หน่วยความจำระดับโมเลกุลหรือเซลลูลาร์:” เซลล์ประสาทที่ได้รับการเปลี่ยนแปลงดังกล่าวจะแตกต่างกันเนื่องจากการได้รับยาและดังนั้นจึงตอบสนองต่อยาชนิดเดียวกันนั้นแตกต่างกัน ยาอื่น ๆ หรือเป็นโฮสต์ของสิ่งเร้าอื่น ๆ เป็นผล.
  2. ประการที่สองเป็นที่น่าสนใจว่าประเภทการเปลี่ยนแปลงที่เกี่ยวข้องกับสถานะของการเสพติด (เช่นการถอดความยีนที่เปลี่ยนแปลง epigenetics, synaptic และทั้งเซลล์พลาสติกและสัณฐานวิทยาของเซลล์ประสาทและกลไก neurotrophic) มีส่วนเกี่ยวข้องในรูปแบบดั้งเดิมของ“ ความจำเชิงพฤติกรรม” เช่นความจำเชิงพื้นที่การปรับสภาพความกลัวและการปรับสภาพของผู้ปฏิบัติงาน
  3. ประการที่สามในบรรดาพื้นที่สมองที่ได้รับผลกระทบจากยาเสพติดคือสิ่งที่เป็นสารตั้งต้นทางประสาทที่สำคัญสำหรับหน่วยความจำด้านพฤติกรรมรวมถึงฮิบโปแคมตัม, อะมิกดาลาและ PFC สิ่งนี้เกิดขึ้นพร้อมกับความตระหนักที่เพิ่มขึ้นซึ่งคุณสมบัติที่สำคัญที่สุดบางประการของการติดยาที่เห็นทางคลินิก (เช่นความอยากยาและการกำเริบของโรค) สะท้อนถึงความผิดปกติในวงจรความจำแบบดั้งเดิมด้วยความทรงจำระยะยาว4,7,8 ในทางกลับกันบริเวณที่ให้รางวัลของสมอง (เช่น VTA และ NAc) มีอิทธิพลอย่างมากต่อความจำเชิงพฤติกรรม

บทความนี้แสดงภาพรวมของการเปลี่ยนแปลงระดับโมเลกุลและเซลล์ชนิดสำคัญที่เกิดขึ้นในบริเวณสมองหลายแห่งในรูปแบบการเสพติดสัตว์โดยมุ่งเน้นที่นิวเคลียส accumbens ซึ่งข้อมูลส่วนใหญ่มีอยู่ในปัจจุบัน ที่สำคัญมีความเป็นไปได้มากขึ้นที่จะตรวจสอบการเปลี่ยนแปลงบางอย่างในผู้ติดยาเสพติดของมนุษย์จากการศึกษาสมองหลังการตาย แม้จะมีความจริงที่ว่ายาเสพติดมีโครงสร้างทางเคมีที่แตกต่างกันและดำเนินการตามเป้าหมายโปรตีนที่แตกต่างกัน แต่ก็เป็นที่น่าสังเกตว่าการดัดแปลงที่เกี่ยวข้องกับการเสพติดที่โดดเด่นเป็นเรื่องธรรมดาสำหรับหลาย ๆ คนและในบางกรณี ซินโดรมติดยาเสพติด.4,9 ในทางตรงกันข้ามการปรับตัวที่เกิดจากยาอื่น ๆ มีความเฉพาะเจาะจงกับยาเสพติดที่กำหนดและอาจเป็นสื่อกลางในลักษณะเฉพาะของการติดยาเสพติด เรามุ่งเน้นที่นี่เพื่อกระตุ้นและยาเสพติดยาเสพติดของการละเมิดซึ่งผลิตผลอย่างมากในรูปแบบสัตว์เมื่อเทียบกับยาเสพติดอื่น ๆ นอกจากนี้เรายังเน้นประเด็นสำคัญสำหรับการวิจัยในอนาคตที่จะเพิ่มพูนความรู้เรื่องอาการติดยาและแปลความก้าวหน้าเหล่านี้ไปสู่การทดสอบวินิจฉัยและการรักษาที่ดีขึ้น

กลไกการถอดรหัสและ epigenetic

ความรู้ที่ผู้ติดยายังคงมีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นสำหรับการกำเริบของโรคแม้จะมีการงดเว้นหลายปีหมายความว่าการติดการเสพติดนั้นเกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากยาในสมองซึ่งมีความเสถียรมาก สิ่งนี้ทำให้หลายกลุ่มพิจารณาการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของยีนในฐานะองค์ประกอบสำคัญของกระบวนการติดยาเสพติด (รูป 1) ดังนั้นการศึกษายีนของผู้สมัครหรือการตรวจสอบทั่วทั้งจีโนมที่เกี่ยวข้องกับ DNA microarrays และ RNA-seq เมื่อเร็ว ๆ นี้ (การเรียงลำดับปริมาณสูงของ RNA ที่แสดงออก) ได้ระบุยีนจำนวนมากที่มีการเปลี่ยนแปลงการแสดงออกในพื้นที่สมองที่กำหนดในรูปแบบการติดยาเสพติดหนูและเจ้าคณะของและติดยาเสพติดของมนุษย์ (เช่นอ้างอิง 10-17) ตัวอย่างของยีนดังกล่าวถูกกล่าวถึงในส่วนถัดไปของการตรวจสอบนี้

กลไกของการควบคุมการถอดเสียงและ epigenetic โดยยาเสพติด ในเซลล์ยูคาริโอต DNA ถูกจัดระเบียบโดยการพันรอบฮิสโตโมนเพื่อสร้างนิวคลีโอโซมซึ่งจะมีการจัดระเบียบเพิ่มเติมและรวมตัวเป็นโครโมโซม โดยการถอดโครมาตินแบบชั่วคราวที่ทำได้เพียงการถอดรหัสดีเอ็นเอของยีนที่เฉพาะเจาะจงเท่านั้น การใช้ยาในทางที่ผิดผ่านเป้าหมาย synaptic เช่นกลไกการเก็บข้อมูลช่องไอออนและตัวรับสารสื่อประสาท (NT) เพื่อปรับเปลี่ยนการส่งสัญญาณภายในเซลล์ (ส่วนขวา) สิ่งนี้นำไปสู่การกระตุ้นหรือยับยั้งปัจจัยการถอดความ (TFs) และของเป้าหมายนิวเคลียร์อื่น ๆ อีกมากมายรวมถึงโปรตีนโครมาติ - กฎระเบียบ (แสดงโดยลูกศรหนา); กลไกรายละเอียดที่เกี่ยวข้องในการควบคุม synaptic ของโปรตีนที่ควบคุมโครมาตินยังคงเข้าใจได้ไม่ดี กระบวนการเหล่านี้ส่งผลให้เกิดการเหนี่ยวนำหรือการปราบปรามของยีนที่เฉพาะเจาะจงในที่สุดรวมถึงกระบวนการสำหรับการเข้ารหัส RNA ที่ไม่ได้เข้ารหัสเช่น microRNA การแสดงออกที่เปลี่ยนแปลงของยีนเหล่านี้สามารถควบคุมการถอดรหัสของยีนได้ มีการเสนอว่าการเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากยาบางตัวในระดับโครมาตินนั้นมีความเสถียรสูงและเป็นพฤติกรรมที่ติดทนนาน CREB, โปรตีนที่จับกับองค์ประกอบแอมป์ที่ตอบสนองต่อวงจร; DNMTs, DNA methyltransferases; หมวกฮิสโตน acetyltransferases; HDACs ฮิสโตนดีเซส HDMs, ฮิสโตน demethylases; HMTs, ฮิสโตน methyltransferases; MEF2 ปัจจัยการเพิ่มเฉพาะ myocyte 2; NF-kB, ปัจจัยนิวเคลียร์ - KB; pol II, RNA polymerase II ทำซ้ำจากการอ้างอิง 44: Robison AJ, Nestler EJ กลไกการติดยาเสพติดและการถอดรหัส Nat Rev Neurosci 2011; 12: 623-637

ในทำนองเดียวกันปัจจัยการถอดความหลายชนิด - โปรตีนที่ผูกกับส่วนบังคับของยีนและเพิ่มหรือลดการถอดความของยีนเหล่านั้น - มีส่วนเกี่ยวข้องในการไกล่เกลี่ยผลกระทบระยะยาวของยาเสพติดต่อการแสดงออกของยีนในสมอง. ตัวอย่างที่เด่นชัด ได้แก่ CREB (โปรตีนตอบสนองการจับองค์ประกอบของค่าย), ΔFosB (ปัจจัยการถอดรหัสครอบครัว Fos), NFkB (ปัจจัยทางนิวเคลียร์ kB), MEF2 (ปัจจัยกระตุ้นเซลล์กล้ามเนื้อ -2) และตัวรับสัญญาณกลูโคคอร์ติคอยด์5,10,18-22 มีความเป็นไปได้มากขึ้นที่จะเข้าใจวิถีการส่งสัญญาณของเซลล์ซึ่งยาเสพติดที่ใช้ในทางที่ผิดจะกระตุ้นปัจจัยการถอดความที่กำหนดในสมองและเชื่อมโยงการกระตุ้นดังกล่าวกับยีนเป้าหมายของปัจจัยการถอดความนั้นและกับลักษณะพฤติกรรมเฉพาะของการเสพติด (ดู รูปที่ 1). ความคืบหน้านี้แสดงให้เห็นโดยพิจารณาจาก CREB และΔFosBซึ่งเป็นปัจจัยการถอดรหัสที่ดีที่สุดในรูปแบบการติดยาเสพติด

ค่ายตอบสนององค์ประกอบที่มีผลผูกพันโปรตีน

ยากระตุ้นและยาเสพติดในทางที่ผิดเปิดใช้งาน CREB ในหลายพื้นที่ของสมองที่สำคัญสำหรับการติดยาเสพติดรวมถึงผงาดใน NAc.23,24 CREB นั้นถูกเรียกใช้ในระบบอื่นโดย cAMP, Ca2+และเส้นทางปัจจัยการเจริญเติบโต25 และยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัดว่ากลุ่มยาใดที่เปิดใช้งาน NAc ด้วยยาเสพติด การเปิดใช้งานยาของ CREB ใน NAc นั้นแสดงให้เห็นถึงกลไกการตอบรับเชิงลบแบบคลาสสิก, โดยที่ CREB ทำหน้าที่ลดความไวของสัตว์ต่อผลที่ได้รับจากยาเหล่านี้ (ความอดทน) และเพื่อเป็นสื่อกลางในสภาวะอารมณ์เชิงลบระหว่างการถอนยา.18,26,27 ผลกระทบเหล่านี้ได้รับการแสดงเมื่อเร็ว ๆ นี้เพื่อผลักดันการบริหารจัดการยาเสพติดด้วยตนเองและการกำเริบของโรคเพิ่มขึ้นสันนิษฐานว่าผ่านกระบวนการเสริมแรงทางลบ28 การกระทำเหล่านี้ของ CREB ดูเหมือนจะเกี่ยวข้องกับเซลล์ย่อยทั้งสองของเซลล์ประสาทไขสันหลังขนาดกลางของ NAc ซึ่งเป็นเซลล์ที่แสดงออกอย่างเด่นชัด D1 กับ D2 ตัวรับโดพามีน.24 Interestingly ร่างใหญ่ของวรรณกรรมแสดงให้เห็นว่า CREB ซึ่งทำหน้าที่ในฮิบโปและ amygdala เป็นโมเลกุลสำคัญในหน่วยความจำพฤติกรรม.29-31 บทบาทในวงกว้างในเรื่องการเสพติดและความทรงจำเกี่ยวกับพฤติกรรมน่าจะสะท้อนถึงความจริงที่ว่าเซลล์ประสาทนั้นถูกฝังอยู่กับกลไกโมเลกุลจำนวน จำกัด ซึ่งปรับให้เข้ากับสภาพแวดล้อมที่เปลี่ยนแปลงตลอดเวลา

ยีนเป้าหมายสำหรับ CREB ที่เป็นสื่อกลางฟีโนไทป์ของพฤติกรรมนี้ได้รับการระบุผ่านการตรวจสอบจีโนมกว้างเช่นเดียวกับความพยายามที่เลือกมากขึ้น10,18,32 ตัวอย่างหนึ่งคือ opioid peptide dynorphin: การเหนี่ยวนำการกระตุ้นของการแสดงออกของ dynorphin ในเซลล์ประสาท NAc, สื่อผ่าน CREB, เพิ่มการเปิดใช้งาน dynorphin ของผู้รับ k opioid บนเซลล์ประสาทโดปามีน VTA และยับยั้งการส่งโดปามินอิกไปยัง NAc และลดการให้รางวัล.18 เป้าหมายของ CREB อื่น ๆ อีกมากมายได้แสดงให้เห็นว่ามีความสำคัญต่อการเกิด synaptic plasticity ที่เกิดจากยาตามที่อธิบายไว้ด้านล่าง ในขณะที่ CREB ยังเปิดใช้งานในส่วนอื่น ๆ ของสมองโดยการกระตุ้นและหลับใน23,24 ไม่ค่อยมีใครรู้เกี่ยวกับผลทางพฤติกรรมของผลกระทบนี้และยีนเป้าหมายที่เกิดขึ้น ในทำนองเดียวกันไม่ค่อยมีใครรู้เกี่ยวกับบทบาทของ CREB ในการไกล่เกลี่ยการกระทำของยาเสพติดอื่น ๆ ในทางที่ผิด19

ΔFosB

การได้รับยาเฉียบพลันจากการใช้ยาในทางที่ผิดก่อให้เกิดปัจจัยการถอดความจากครอบครัว Fos ทั้งหมดใน NAc และบริเวณสมองอื่น ๆ การเหนี่ยวนำนี้เป็นไปอย่างรวดเร็ว แต่ก็มีความผันแปรสูงด้วยระดับโปรตีน Fos ที่กลับคืนสู่ภาวะปกติภายใน 8 ถึง 12 ชั่วโมง เอกลักษณ์ของโปรตีนในตระกูล Fos เหล่านี้คือΔFosBผลิตภัณฑ์ที่ถูกตัดทอนของยีน FosB ซึ่งโดยอาศัยอำนาจตามความมั่นคงที่ผิดปกติของมันค่อยๆสะสมผ่านหลักสูตรของการสัมผัสยาซ้ำ และกลายเป็นโปรตีน Fos เด่นที่แสดงภายใต้เงื่อนไขเหล่านี้22,33 นอกจากนี้เนื่องจากความเสถียรนี้ระดับของΔFosBยังคงมีอยู่หลายสัปดาห์หลังจากการถอนยา การเหนี่ยวนำแบบเรื้อรังของΔFosBนั้นแสดงให้เห็นถึงยาเสพติดแทบทั้งหมด34 และสำหรับยาส่วนใหญ่จะเลือกใช้เซลล์ประสาท NA-Dl-type34,35 ก็ยังได้รับ แสดงให้เห็นในการติดยาเสพติดของมนุษย์35 วรรณกรรมขนาดใหญ่แสดงให้เห็นว่าการชักนำΔFosBใน D1-เซลล์ประสาทชนิด NAc ช่วยเพิ่มความไวของสัตว์ต่อยาตลอดจนผลตอบแทนจากธรรมชาติและส่งเสริมการบริหารตนเองของยาโดยสันนิษฐานได้จากกระบวนการเสริมแรงในเชิงบวก (ดูอ้างอิง 34 ถึง 38). สิ่งที่น่าสนใจคือการเหนี่ยวนำยาของΔFosBใน NAc นั้นน่าทึ่งยิ่งกว่าในสัตว์วัยรุ่นซึ่งเป็นช่วงเวลาของความอ่อนแอของการติดยาเสพติด,39 และการชักนำโดยนิโคตินได้แสดงให้เห็นเพื่อเป็นสื่อกลางในการเพิ่มประสิทธิภาพของโคเคนเกตเวย์ของนิโคติน.40

สำหรับ CREB ยีนเป้าหมายจำนวนมากสำหรับΔFosBได้รับการระบุใน NAc โดยการใช้ยีนที่มีตัวเลือกและวิธีการที่กว้างของจีโนม10,32 ในขณะที่ CREB กระตุ้น dynorphin แต่ ,FosB จะยับยั้งมันซึ่งก่อให้เกิดผลตอบแทนจากโปรของΔFosB.38 เป้าหมายΔFosBอีกอันคือ cFos: เมื่อΔFosBสะสมด้วยการสัมผัสกับยาซ้ำ ๆ มันจะอัด c-Fos และก่อให้เกิดการเปลี่ยนโมเลกุลโดยที่ΔFosBจะถูกเลือกโดยการชักนำในสภาวะที่ได้รับการรักษาด้วยยาเรื้อรัง.41 เป้าหมายΔFosBอื่น ๆ อีกมากมายได้แสดงให้เห็นถึงความสามารถของยาเสพติดบางชนิดในการใช้เพื่อกระตุ้นให้เกิดความสัมพันธ์กับ synaptic plasticity ใน NAc และการเปลี่ยนแปลงที่เกี่ยวข้องในการทำ arborization dendritic ของเซลล์ประสาทไขสันหลังกลางของ NAc ดังที่จะกล่าวถึงด้านล่าง

ผลที่ได้จากการทำงานของการเหนี่ยวนำ osFosB ในบริเวณสมองอื่นนั้นไม่ค่อยมีความเข้าใจที่ดีแม้ว่าการเหนี่ยวนำในเยื่อหุ้มสมอง orbitofrontal (OFC) ได้รับการศึกษาในรายละเอียดบางอย่าง ที่นี่ΔFosBไกล่เกลี่ยที่เกิดขึ้นกับผลกระทบที่เกิดจากการรับรู้ของโคเคนในระหว่างการสัมผัสเรื้อรังและการปรับตัวนี้มีความเกี่ยวข้องกับการบริหารโคเคนที่เพิ่มขึ้น.42,43

การตรวจสอบจีโนมกว้างได้แนะนำยีนเป้าหมายที่มีศักยภาพหลายอย่าง42 แม้จะมีคุณสมบัติทางเวลาที่เป็นเอกลักษณ์ของΔFosBและความรู้ที่เกิดขึ้นในวงจรหน่วยความจำแบบดั้งเดิม (เช่นฮิปโปแคมปัส) แต่ยังไม่มีการสำรวจบทบาทของΔFosBในความจำเชิงพฤติกรรมซึ่งเป็นเรื่องที่น่าสนใจสำหรับการวิจัยในอนาคต

กลไกทางพันธุกรรม

ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมาการศึกษาเรื่องการถอดความได้ถูกผลักออกไปอีกหนึ่งก้าวสู่ epigenetics44 (ดู รูปที่ 1)ซึ่งสามารถนิยามได้อย่างกว้าง ๆ ว่าเป็นการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของยีนที่เกิดขึ้นในกรณีที่ไม่มีการเปลี่ยนแปลงในลำดับดีเอ็นเอ กลไก Epigenetic ควบคุมบรรจุภัณฑ์ของ DNA ภายในนิวเคลียสของเซลล์ผ่านการโต้ตอบกับฮิสโตนและโปรตีนนิวเคลียร์ชนิดอื่น ๆ ซึ่งรวมกันประกอบด้วยโครมาติน การแสดงออกของยีนถูกควบคุมโดยสถานะของบรรจุภัณฑ์นี้ผ่านการดัดแปลงโควาเลนต์ของฮิสโตน, โปรตีนอื่น ๆ และ DNA เอง มีเพียงตัวอย่างบางส่วน acetylation ของฮิสโตนมีแนวโน้มที่จะส่งเสริมการทำงานของยีน methylation ของฮิสโตนสามารถส่งเสริมการกระตุ้นการทำงานของยีนหรือการกดขี่ทั้งนี้ขึ้นอยู่กับ Lys ตกค้างที่อยู่ระหว่างการปรับเปลี่ยนนี้และ methylation ของ DNA มักเกี่ยวข้องกับการหักห้ามใจของยีน เช่น 5-hydroxymethylation) อาจเกี่ยวข้องกับการกระตุ้นยีน

Epigenetics เป็นกลไกที่น่าดึงดูดเพราะในระบบอื่นเช่นชีววิทยาการพัฒนาและมะเร็งการดัดแปลง epigenetic บางอย่างอาจเป็นการถาวร สำหรับเหตุผลนี้, epigenetics ได้รับการติดตามทั้งในรูปแบบการเรียนรู้และหน่วยความจำ (เช่น refs 45-48) เช่นเดียวกับการเสพติด44,49 ในทั้งสองระบบมีการรายงานการเปลี่ยนแปลงอย่างลึกซึ้งในฮิสโตนอะซิติเลชั่นและเมทิลเลชั่นและในดีเอ็นเอเมทิลเลชั่น ดังตัวอย่างหนึ่งฮิสโตนเมธิลทรานเฟอร์เฟอเรสต์คือ G9a ซึ่งเกี่ยวข้องในหน่วยความจำทั้งสอง50 และการติดยาเสพติด51,52 ในรูปแบบการติดยาเสพติด การแสดงออกของ G9a นั้นลดลง ใน NAc เพื่อตอบสนองต่อยากระตุ้นหรือยาเสพติดในทางที่ผิดและเขาได้รับการแสดงเพื่อเพิ่มผลรางวัลของยาเหล่านี้.51,52 ที่น่าสนใจคือการปราบปรามโคเคนของ G9a นั้นมีการใช้สื่อกลางโดยΔFosB G9a เปิดใช้งาน dimethylation ของ Lys9 ของฮิสโตน H3 (H3K9me2) ผู้ไกล่เกลี่ยที่สำคัญของการปราบปรามของยีน ChIP-chip หรือ ChIP-seq (ตามมาด้วยการกระตุ้นด้วยโครมาตินตามลำดับโดยโปรโมเตอร์ชิพหรือการเรียงลำดับความเร็วสูง) ถูกนำมาใช้เพื่อให้ได้แผนที่จีโนมกว้างของยีนใน NAc ที่แสดงการเปลี่ยนแปลง H3K9me2meUMNUMX32,52,53 ด้วยการทับซ้อนรายการยีนเหล่านี้กับรายการการเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของยีนทั่วทั้งจีโนมและกับแผนที่จีโนมกว้างของรูปแบบอื่น ๆ ของการดัดแปลง epigenetic (เช่น bindingFosB binding, CREB binding, การปรับฮิสโตนอื่น ๆ ฯลฯ ),32,53 มันควรจะเป็นไปได้ที่จะระบุชุดของยีนที่สมบูรณ์มากขึ้นที่ถูกควบคุมโดยยาเสพติดของการละเมิดและเพื่อทำความเข้าใจกลไก epigenetic พื้นฐานที่เกี่ยวข้อง

รูปแบบของการควบคุม epigenetic ที่เกี่ยวข้องในหน่วยความจำและติดยาเสพติดคือการสร้างของ microRNAs RNA ที่ไม่มีการเข้ารหัสขนาดเล็กเหล่านี้เชื่อมโยงกับพื้นที่เสริมของ mRNAs และยับยั้งการแปลหรือทำให้เกิดการย่อยสลาย Deletion of Argonaut ซึ่งเป็นโปรตีนสำคัญสำหรับการประมวลผลของ miRNAs เปลี่ยนแปลงการตอบสนองเชิงพฤติกรรมต่อโคเคนโดยมีผลกระทบที่แตกต่างกันสำหรับ D1- กับ D2 ชนิดเซลล์ประสาทหนามขนาดกลาง54 miRNAs ที่เฉพาะเจาะจงจำนวนมากได้รับการแสดงเช่นเดียวกันว่าควบคุมโดยการสัมผัสกับยาและในทางกลับกันก็มีผลต่อพฤติกรรมการตอบสนองต่อยา (เช่น refs 55,56) มันจะน่าตื่นเต้นในการศึกษาในอนาคตเพื่อระบุเป้าหมาย mRNA ของ miRNAs เหล่านี้และอธิบายลักษณะที่พวกเขามีผลต่อกระบวนการติดยาเสพติด

ซินแนปติกพลาสติก

ประเภททั่วไปของการปรับเปลี่ยน synaptic ที่ glutamatergic synapses ซึ่งมีส่วนเกี่ยวข้องใน hippocampus และ amygdala ในพฤติกรรมความจำ (ดูบทความอื่น ๆ ในฉบับนี้) มีการแสดงให้เห็นว่าเกิดขึ้นในสมองของภูมิภาคในรูปแบบการติดยาเสพติด กระบวนการติดยาเสพติด.57,58 พลาสติกซินแนปทีฟที่เกิดจากยาดังกล่าวได้ถูกอธิบายไว้ในหลาย ๆ ส่วนของสมองอย่างไรก็ตามเรามีสมาธิที่นี่กับ NAc ซึ่งงานวิจัยส่วนใหญ่มุ่งเน้นไปที่วันที่ (รูป 2).

รูปแบบของการติดยาเสพติดที่เกี่ยวข้องกับ synaptic และปั้นพลาสติกในนิวเคลียส accumbens (NAc) การได้รับโคเคนแบบเรื้อรังส่งผลให้มีการปรับโครงสร้างของตัวรับกลูตาเมตα-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) และ N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) spiny neuron (MSN) synapses เช่นเดียวกับการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างในหัวกระดูกสันหลังของ NAc MSNs ที่มีความสัมพันธ์กับรูปแบบที่แตกต่างกันของพลาสติก synaptic ตัวอย่างเช่นโคเคนเรื้อรังก่อให้เกิดการแสดงออกที่พื้นผิวของตัวรับ NMDA การก่อตัวของไซแนปส์เงียบและภาวะซึมเศร้าในระยะยาว (LTD) ที่จุดเวลาถอนต้น ในระหว่างการถอนตัวนานขึ้น (wd) การเปลี่ยนแปลง synaptic เหล่านี้กลับกับผลลัพธ์ที่เพิ่มขึ้นการแสดงออกของตัวรับ AMPA บนพื้นผิวการรวมของ synapse เข้าไปในกระดูกสันหลังรูปเห็ดและ potentiation ระยะยาว (LTP) ผลกระทบเหล่านี้จะย้อนกลับอย่างรวดเร็วอีกครั้งเมื่อสัมผัสกับความท้าทายของโคเคนที่นำไปสู่การปรับโครงสร้างของกระดูกสันหลังให้เป็นกระดูกสันหลังบางและภาวะซึมเศร้าของความแข็งแรงของ synaptic

การทดลองเริ่มต้นแสดงให้เห็นว่าการได้รับสารกระตุ้นจากยาเสพติดซ้ำ ๆ ทำให้เกิดสภาวะเหมือน LTD (ภาวะซึมเศร้าในระยะยาว) ที่ glutamatergic synapses ใน NAc59 อย่างไรก็ตามงานที่ผ่านมาได้แสดงให้เห็นถึงความเป็นพลาสติกเช่นนี้ซึ่งขึ้นอยู่กับเวลาเป็นอย่างมากโดยมี LTD เกิดขึ้นในช่วงแรกหลังจากการสัมผัสโคเคนครั้งสุดท้ายที่พัฒนาไปสู่สถานะ LTP (potentiation ระยะยาว) มากขึ้น60,61 งานนี้ซึ่งได้รับการดำเนินการในปัจจุบันโดยใช้นักวิจัยบริหาร - เมื่อเทียบกับตัวเอง - ยาเสพติดได้กำหนดความต้องการสำหรับการตรวจสอบอย่างเป็นระบบมากขึ้นในรูปแบบการบริหารตนเองที่ติดตามรูปแบบของ synaptic พลาสติกที่เกิดขึ้นที่ synutes glutamatergic NAc ในช่วงเวลาที่มีรายละเอียดตั้งแต่การได้มาของการบริหารตนเองไปจนถึงการบำรุงรักษาผ่านช่วงเวลาต่าง ๆ ของการถอนและการสูญพันธุ์และเพื่อตอบสนองต่อสิ่งเร้าที่กำเริบ การทำงานจนถึงปัจจุบันได้กำหนดกลไกโมเลกุลบางอย่างที่มีส่วนช่วยให้เกิดการสร้างแบบซินแนปติกที่เป็นยานี้รวมถึงการค้าขายเครื่องรับ AMPA ไปยังไซแนปส์ซึ่งอาจเป็นสื่อกลางในส่วนผ่าน CaMKII (Ca2+/ การเปลี่ยนแปลงของโปรตีนขึ้นอยู่กับโปรตีน kinase II) การสงบของหน่วยรับ AMPA บางอย่างรวมทั้งการแสดงออกของการเปลี่ยนแปลงของหน่วยย่อยตัวรับ AMPA (เช่น 60,62-65, ตัวเลข 2 และ 3). บทบาทของ CREB และΔFosBมีส่วนเกี่ยวข้องในปรากฏการณ์เหล่านี้เช่นเดียวกับการเปลี่ยนแปลงที่เกี่ยวข้องในลักษณะทางสัณฐานวิทยาของกลูตามาเทอจิกซินเซส (ดูด้านล่าง) ตัวอย่างเช่น GluAl เป็นเป้าหมายสำหรับ CREB ใน NAc โดยที่ GluA2 และ CaMKII เป็นทั้งเป้าหมายของΔFosBในพื้นที่สมองนี้ .35,36,66,67 การก้าวไปข้างหน้ามันเป็นสิ่งสำคัญที่จะต้องเชื่อมโยงการดัดแปลงเฉพาะกับการเปลี่ยนแปลงตามเวลาในฟังก์ชั่น synaptic และคุณสมบัติเชิงพฤติกรรมของการเสพติด   

กลไกระดับโมเลกุลที่อยู่ภายใต้การเหนี่ยวนำโคเคนของเงี่ยงเดนไดรติกบนเซลล์ประสาทหนามกลางนิวเคลียสแอคคัมเบนส์ (NAc) A) แสดงการเพิ่มขึ้นของจำนวนกระดูกสันหลังที่เกิดจากโคเคนซึ่งสามารถถูกปิดกั้นได้โดยการแสดงออกที่มากเกินไปของไวรัสของ G9a หรือ JunD (ซึ่งเป็นปฏิปักษ์ของการถอดความ AP1 -mediated) หรือเลียนแบบโดยการแสดงออกของไวรัส FosB ที่มากเกินไป B) กฎข้อบังคับของการค้ามนุษย์ตัวรับ AMPA (AMPAR) และโครงกระดูกของแอกติน (ซ้าย) ตลอดจนการควบคุมการถอดความของตัวรับกลูตาเมตและโปรตีนควบคุมแอคติน (เช่นเป็นสื่อกลางผ่านΔFosBขวา) แสดงให้เห็นว่ามีบทบาทสำคัญ ในการไกล่เกลี่ยกฎระเบียบของโคเคนเกี่ยวกับความหนาแน่นของกระดูกสันหลัง NAc dendritic UMK, โดเมนไคเนส LIM; RAC, สารตั้งต้นของสารพิษ C3 botulinum ที่เกี่ยวข้องกับ Ras

เครื่องมือทดลองใหม่ ๆ ทำให้มันเป็นไปได้เป็นครั้งแรกในการกำหนดด้วยความแม่นยำที่เพิ่มขึ้นซึ่งวงจรเฉพาะแสดงรูปแบบเหล่านี้ของพลาสติกซินแนปและสิ่งที่พฤติกรรมผิดปกติที่พวกเขาเป็นสื่อกลาง ตัวอย่างเช่น tเขาเปลือกและ subregions หลักของ NAc แสดงความแตกต่างในปั้นพลาสติก synaptic ที่เกิดขึ้นเช่นเดียวกับ D1- เมื่อเทียบกับ D2 ชนิดเซลล์ประสาทกลางประเภทหนามภายในแต่ละภูมิภาคย่อย60,63,64,67 ในทำนองเดียวกันการทดลองออพโตเจเนติกส์ได้ให้ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับการมีส่วนร่วมของรูปแบบเฉพาะของซินแนปติกพลาสติก (เช่น LTD) ในประชากรที่เฉพาะเจาะจงของกลูตามาเทอริกซิกซินเซสใน NAc เช่นที่เกิดจาก medial PFC กับ basolateral amygdala ของฮิบโป)68-70 ในท้ายที่สุดจำเป็นต้องซ้อนทับการปรับตัวของโมเลกุลที่เกิดจากยาในเซลล์ประสาทแต่ละเซลล์เหล่านี้ด้วยการปรับตัวเฉพาะของไซแนปส์ที่เกิดขึ้นในเดนไดรต์ postynaptic เพื่อรวบรวมความเข้าใจที่สมบูรณ์เกี่ยวกับวิธีการที่ยาเสพติดในทางที่ผิดปรับเปลี่ยนวงจรของสมองเพื่อขับเคลื่อนลักษณะเฉพาะของ ติดสถานะ ความพยายามนี้จะต้องได้รับการชื่นชมมากขึ้นของความเป็นพลาสติกที่เกิดจากยาที่ซินแนปส์ที่ยับยั้งภายในบริเวณสมองเดียวกันซึ่งเป็นพื้นที่ที่ได้รับความสนใจน้อยมากในปัจจุบัน65

เซลล์พลาสติกทั้งหมด

ในขณะที่การวิจัยส่วนใหญ่เกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงทางเซลล์ประสาทในเซลล์ประสาทในปรากฏการณ์ยาเสพติดเช่นเดียวกับในการเรียนรู้และปรากฏการณ์ความทรงจำได้มุ่งเน้นไปที่ synaptic ปั้น แต่ก็มีหลักฐานเพิ่มขึ้นสำหรับความสำคัญของพลาสติกทั้งเซลล์เช่นกัน ทั้งพลาสติกปั้นเรียกว่าปั้น homeostatic71 เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงในความตื่นเต้นง่ายของเซลล์ประสาททั้งหมดในลักษณะที่ไม่เฉพาะเจาะจงไซแนปส์ เนื่องจากคุณสมบัติบางอย่างของการติดยาเกี่ยวข้องกับความไวที่เพิ่มขึ้นหรือลดลงต่อยามันทำให้รู้สึกว่าการเพิ่มหรือลดความตื่นเต้นทางไฟฟ้าของเซลล์ประสาทบางอย่างมีส่วนช่วยในการปรับพฤติกรรมเหล่านี้.5

พื้นที่ ตัวอย่างที่ดีที่สุดที่สร้างขึ้นจากความเป็นพลาสติกทั้งเซลล์ต่อยาที่ใช้ในทางที่ผิดคือความสามารถในการหลับในเรื้อรังเพื่อเพิ่มความตื่นเต้นง่ายภายในของเซลล์ประสาท noradrenergic ของ locus coeruleus (LC).72 การปลุกปั่นที่เพิ่มขึ้นนี้ถูกสื่อผ่าน CREB และการเหนี่ยวนำให้เกิดไอโซฟอร์มของอะดีนีลีลไซโคสซึ่งทำให้การยิงเซลล์ประสาท LC เพิ่มขึ้นอาจผ่านการเหนี่ยวนำของ Na + ช่องทาง72-75 hyperexcitabilty ของ LC neurons นี้แสดงให้เห็นถึงกลไกคลาสสิกของความอดทนและการพึ่งพาอาศัยกันและผลักดันบางส่วนของสัญญาณและอาการของการถอนยาเสพติด ที่น่าสนใจคือ CREB ไกล่เกลี่ยรูปแบบที่คล้ายกันของความเป็นพลาสติกทั้งเซลล์ในเซลล์ประสาทแบบหนามกลางแบบ NAc ซึ่งมีการให้แสงจากการสัมผัสกับยาเสพติดผ่านทาง CREB76 มันจะเป็นสิ่งสำคัญในการสืบสวนในอนาคตเพื่อที่จะเข้าใจว่า CREAP-mediated synaptic plasticity ของ glutamatergic synapses ในเซลล์ประสาทหนามกลางของ NAc65,66 ปิดท้ายด้วย hyperexcitability ภายในของ CREB-mediated ของเซลล์ประสาทเหล่านี้76 เพื่อควบคุมคุณสมบัติเชิงพฤติกรรมของการเสพติด

อีกตัวอย่างหนึ่งของความเป็นพลาสติกทั้งเซลล์ในแบบจำลองการติดยาเสพติดคือ hyperexcitability ของเซลล์ประสาทโดปามีน VTA ที่เกิดขึ้นหลังจากได้รับยาเสพติดของ abus แบบเรื้อรังและ (รูป 4).77,78 การปรับตัวนี้ซึ่งเชื่อมโยงกับการเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยาในเซลล์ประสาทเหล่านี้ (ดูหัวข้อถัดไป) ไม่ได้เป็นสื่อกลางโดย CREB แต่ได้รับความสำเร็จแทนผ่านระเบียบของการส่งสัญญาณประสาท neurotrophic ดังที่อธิบายไว้ด้านล่าง   

รูปแบบการทำงานของการปรับตัวที่เกิดจากมอร์ฟีนเรื้อรังในเซลล์ประสาทพื้นที่หน้าท้อง (VTA) มอร์ฟีนเรื้อรังลดขนาด Soma VTA dopamine (DA) แต่เพิ่มความตื่นเต้นง่ายของเส้นประสาทในขณะที่โดพามีนส่งไปยังนิวเคลียส accumbens จะลดลง ผลกระทบสุทธิของมอร์ฟีนเป็นเส้นทางที่ได้รับผลตอบแทนน้อยกว่าเช่นความอดทนต่อรางวัล การลดลงของการส่งสัญญาณ IRS2-AKT ใน VTA ไกล่เกลี่ยผลกระทบของมอร์ฟีนเรื้อรังต่อขนาดโสมและความตื่นเต้นง่ายทางไฟฟ้า ผลต่อความสามารถในการปลุกปั่นเป็นสื่อกลางผ่านกรดγ-aminobutyric ที่ลดลง (GABA) กระแสและการปราบปรามการแสดงออกของช่อง K '. การลดลงของมอร์ฟีนจากการลดลงของกิจกรรม mTORC2 ใน VTA นั้นมีความสำคัญต่อการปรับตัวทางสรีรวิทยาและสรีรวิทยาที่เกิดจากมอร์ฟีนที่เกิดจากมอร์ฟีน ตรงกันข้ามกับ mT0RC2 มอร์ฟีนเรื้อรังจะเพิ่มกิจกรรม mTORCI ซึ่งไม่ส่งผลต่อการปรับตัวที่เกิดจากมอร์ฟีนเหล่านี้ BDNF ปัจจัย neurotrophic จากสมอง; IRS, สารรับอินซูลิน; mTORC ซับซ้อน mTOR; AKT โปรตีนไคเนส B ผลิตซ้ำจาก ref 77

ลักษณะทางสัณฐานวิทยาของพลาสติกและกลไกของระบบประสาท

หลักฐานที่เพิ่มขึ้นส่วนใหญ่มาจากการศึกษาของ hippocampal และเซลล์ประสาทสมองแสดงให้เห็นว่าการเปลี่ยนแปลงใน synaptic ปั้นมีความสัมพันธ์กับการเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยาที่ synapses ตัวอย่างเช่น LTD และการสร้าง synapses แบบเงียบนั้นเกี่ยวข้องกับการก่อตัวของเงี่ยง dendritic บางหรือแข็งทื่อในขณะที่ LTP เกี่ยวข้องกับกระดูกสันหลังรูปเห็ดขนาดใหญ่79,80 จึงเป็นที่น่าสนใจว่าสาขาการใช้ยาเสพติดได้ให้ความสำคัญกับการเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากยาในเงี่ยงเดนไดรติกเป็นเวลามากกว่า 15 ปี การได้รับสารเรื้อรัง ยากระตุ้นการละเมิดเพิ่มความหนาแน่นของกระดูกสันหลัง dendritic ของเซลล์ประสาทกลางหนามของ NAc การเปลี่ยนแปลงที่ครอบงำสำหรับเซลล์ Dl ประเภท.67,81,82 การเหนี่ยวนำของกระดูกสันหลังมีความสัมพันธ์ส่วนใหญ่กับการตอบสนองพฤติกรรมไวต่อยาเหล่านี้แม้ว่าหลักฐานบางอย่างขัดแย้งกับมุมมองนี้

เช่นเดียวกับการศึกษาเรื่องพลาสติกซินแนปท์ (synaptic plasticity) จำเป็นต้องมีการทำงานมากขึ้นในการกำหนดการเปลี่ยนแปลงของกระดูกสันหลังที่เกิดขึ้นในระหว่างการใช้ยาด้วยตนเองการถอนและการกำเริบของโรค Studies จนถึงปัจจุบันที่เกี่ยวข้องกับยาเสพติดของผู้ตรวจสอบและผู้ดูแลตนเองแนะนำการเปลี่ยนแปลงของกระดูกสันหลังที่แตกต่างกันมากที่เกิดขึ้นที่จุดถอนเวลาที่แตกต่างกันและใน NAc เชลล์เมื่อเทียบกับภูมิภาคย่อยหลัก.83-86 มันจะเป็นสิ่งสำคัญเช่นกันในการกำหนดกลไกระดับโมเลกุลที่แม่นยำซึ่งโคเคนหรือสารกระตุ้นอื่นสร้างผลกระทบเฉพาะด้านเวลาและเซลล์ชนิดนี้ ΔFosBแสดงให้เห็นว่ามีความจำเป็นและเพียงพอสำหรับการเหนี่ยวนำของกระดูกสันหลังที่ยังไม่บรรลุนิติภาวะในเซลล์ประสาท NAl ชนิด Dl.35,51,67 ระเบียบดังกล่าวเกิดขึ้นพร้อมกับโคเคนและกฎระเบียบ osFosB ของโปรตีนหลายชนิดที่รู้จักกันในการควบคุมการปรับโครงสร้างองค์กรของโครงร่างโครงกระดูก ตัวอย่างหนึ่งคือกฎการถอดความของปัจจัยการแลกเปลี่ยนนิวคลีโอไทด์ guanine และ GTPase ที่กระตุ้นการทำงานของโปรตีนที่เป็นอันตรายต่อ Rac1, GTPase ขนาดเล็กสำหรับการลดลงชั่วคราวของกิจกรรมในการตอบสนองต่อการสัมผัสโคเคนในแต่ละกิจกรรมและ Rs1 ลดลง ของ Rac1 เพื่อเป็นสื่อกลางในการเหนี่ยวนำของเงี่ยงอ่อน87 ผลกระทบเหล่านี้ของ Racl น่าจะเกิดขึ้นผ่านการควบคุมของ cofilin และโปรตีนแอคตินอื่น ๆ ที่ได้รับการแสดงเพื่อเป็นสื่อกลางในการควบคุมโคเคนของการเจริญเติบโตของกระดูกสันหลัง87,88 อย่างไรก็ตามสิ่งสำคัญคือต้องเน้นว่านี่เป็นเพียงเส้นทางเดียวที่เกี่ยวข้องกับการควบคุมกระดูกสันหลังที่ยังไม่บรรลุนิติภาวะของโคเคนเนื่องจากโปรตีนอื่น ๆ อีกหลายชนิดแสดงให้เห็นว่ามีบทบาทสำคัญเช่นกัน ได้แก่ CDK5 (ไคเนส -5 ที่ขึ้นกับไซโคล), CaMKII, NFkB , MEF2, CREB, G9a และ DNMT3 (DNA methyltransf ลบ 3a) เพื่อตั้งชื่อไม่กี่20,21,35,51,67,89,90 สิ่งที่น่าสนใจคือการควบคุมโคเคนของยีนเหล่านี้รวมถึงการเหนี่ยวนำของ CDK5, CaMKII, และ NFkB และการควบคุม G9a นั้นก็ถูกสื่อผ่านΔFosB20,35,51,91

น่าแปลกที่ยาเสพติดที่ใช้ในทางที่ผิดออกแรงกระทำผลตรงกันข้ามและลดความหนาแน่นของกระดูกสันหลัง dendritic ของเซลล์ประสาทหนามกลาง NAc.81 ไม่ค่อยมีใครรู้จักเกี่ยวกับผลกระทบทางพฤติกรรมของการปรับตัวนี้และกลไกระดับโมเลกุลที่เกี่ยวข้อง ปรากฏการณ์นี้คือ อย่างไรก็ตามน่าประหลาดใจเนื่องจาก CREB และΔFosBถูกกระตุ้นโดยทั้งตัวกระตุ้นและ opiates และมีส่วนร่วมในการชักนำให้เกิดการกระตุ้นโดยสื่อกลางของความหนาแน่นกระดูกสันหลัง NAc dendritic. สิ่งนี้ทำให้เกิดคำถามว่าผู้หลับในระงับความหนาแน่นของกระดูกสันหลังอย่างไรแม้ว่าการเหนี่ยวนำของปัจจัยเหล่านี้

รูปแบบที่สำคัญอื่น ๆ ของลักษณะทางสัณฐานวิทยาของพลาสติกที่เห็นในแบบจำลองการใช้ยาเสพติดคือการลดขนาดทางกายภาพของขนาดเซลล์ soma ของ VTA เซลล์ประสาทโดปามีนที่เกิดจากการบริหารยาเสพติดเรื้อรัง.77,92,93 การปรับตัวที่คล้ายกันเกิดขึ้นในการตอบสนองต่อกัญชา94 การหดตัวของเซลล์ประสาทโดปามีน VTA นี้ซึ่งเกิดขึ้นกับยาเสพติดการบริหารตนเอง93 และได้รับการบันทึกไว้ในผู้ติดยาเสพติดเฮโรอีนที่ตรวจร่างกายหลังการตาย77 ดูเหมือนว่าจะไกล่เกลี่ยความอดทนของรางวัลและเกี่ยวข้องกับการลดโดปามีนที่ลดลงใน NAc. ขณะนี้มีหลักฐานสำคัญแสดงให้เห็นว่าการลดขนาดเซลล์ของโซมานี้เป็นสื่อกลางโดยการปราบปรามการแสดงออกของเซลล์ประสาทที่มาจากสมอง (BDNF) ในเซลล์ประสาท เราได้เชื่อมโยงโดยตรงกับการถอนตัวแบบเปิดของการสนับสนุน BDNF และการหดตัวของเซลล์ประสาท VTA เพื่อลดกิจกรรมของการส่งสัญญาณลดหลั่น BDNF ในเซลล์ประสาทโดปามีน VTA โดยเฉพาะลดกิจกรรมของ IRS2 (อินซูลินตัวรับสารตั้งต้น -2), AKT kinase) และ TORC2 (เป้าหมายของ rapamycin-2 ซึ่งไม่ไวต่อ rapamycin)77,93 นอกจากนี้เรายังเชื่อมโยงการลดลงของสัญญาณ BDNF โดยตรงกับความตื่นเต้นที่เพิ่มขึ้นซึ่งมอร์ฟีนเหนี่ยวนำให้เกิดขึ้นในเซลล์ประสาทเหล่านี้ตามที่ระบุไว้ก่อนหน้านี้77,78 แท้จริงขนาดเซลล์ที่ลดลงของ Soma และความตื่นเต้นง่ายที่เพิ่มขึ้นนั้นถูกผนวกเข้าด้วยกันอย่างแน่นหนาเนื่องจากการเหนี่ยวนำของสิ่งหนึ่งนำไปสู่อีกทางหนึ่งและในทางกลับกัน การควบคุมความตื่นเต้นง่ายของเซลล์นี้เกี่ยวข้องกับการปราบปราม K+ แชแนลและของ GABAA ปัจจุบันในเซลล์ประสาทเหล่านี้

บทบาทของ BDNF ในการควบคุมการตอบสนองของมอร์ฟีนในระดับ VTA นั้นขัดแย้งกับการมีส่วนร่วมที่แตกต่างกันมากในการกระทำของโคเคนและสารกระตุ้นอื่น ๆ การกระตุ้นกระตุ้น BDNF ส่งสัญญาณไปยัง NAc ซึ่งเป็นผลมาจากการสังเคราะห์ BDNF ในท้องถิ่นที่เพิ่มขึ้นรวมถึงการเพิ่มการปล่อยจากภูมิภาคที่มีอวัยวะที่หลากหลาย95 ยิ่งกว่านั้นสัญญาณ BDNF ที่เพิ่มขึ้นใน NAc แต่ไม่ใช่ใน VTA ได้รับการแสดงเพื่อส่งเสริมผลพฤติกรรมของยาเหล่านี้รวมถึงการบริหารตนเอง95,96 กฎระเบียบตรงกันข้ามของการส่งสัญญาณ BDNF ในเส้นทาง VTA-NAc โดย opiates กับสารกระตุ้นทำให้เกิดความเป็นไปได้ที่ความแตกต่างดังกล่าวจะไกล่เกลี่ยกฎระเบียบที่ตรงกันข้ามของยาเสพติดของกระดูกสันหลัง dendritic ของ NAc ซึ่งเป็นไปได้ที่อยู่ระหว่างการตรวจสอบ

ทิศทางในอนาคต

การเล่าเรื่องข้างต้นเป็นการเน้นย้ำถึงความก้าวหน้าอันยิ่งใหญ่ที่เกิดขึ้นในการทำความเข้าใจการปรับตัวของโมเลกุลและเซลล์ที่เกิดขึ้นในบริเวณที่ได้รับผลตอบแทนจากสมองในการตอบสนองต่อการสัมผัสกับยาเสพติดซ้ำแล้วซ้ำเล่า . แม้จะมีความก้าวหน้าเหล่านี้คำถามสำคัญยังคงอยู่ ความรู้ที่มีอยู่ส่วนใหญ่ของเรามุ่งเน้นไปที่ VTA และ NAc ด้วยข้อมูลที่น้อยกว่ามากเกี่ยวกับบริเวณที่มีสมองลีบที่สำคัญอื่น ๆ ที่สำคัญสำหรับการติดยาเสพติด นอกจากนี้การสาธิตการทดลองทั้งหมดของบทบาทเชิงสาเหตุของการปรับตัวของเซลล์โมเลกุลในพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับยาเสพติดได้จัดการกับการปรับตัวของแต่ละบุคคลทีละครั้ง เพื่อจัดการกับการดัดแปลงมากมายในเวลาเดียวกันนั้นยากกว่า แต่ก็เป็นสิ่งสำคัญเช่นกันเพราะเรารู้ว่ายาเสพติดทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในรูปแบบที่แตกต่างกันจำนวนมากแม้ในเซลล์ประสาทส่วนบุคคลซึ่งอาจสรุปได้ด้วยวิธีที่ซับซ้อน วิธีการทางชีววิทยาของระบบดังกล่าวจะมีความสำคัญต่อการถอดรหัสการติดยาเสพติดในที่สุด ในที่สุดความพยายามที่จะเข้าใจกลไกระดับโมเลกุลของความทรงจำที่เกี่ยวข้องกับการเสพติดพบว่าตนเองกำลังพยายามทำความเข้าใจพื้นฐานทางชีววิทยาของความทรงจำเชิงพฤติกรรมในขณะนี้ความสามารถของเราในการเชื่อมโยงปรากฏการณ์ทางชีววิทยากับความจำเชิงพฤติกรรมที่ซับซ้อน การเอาชนะการแบ่งแยกนี้อาจเป็นความท้าทายที่ยิ่งใหญ่ที่สุดในประสาทวิทยาศาสตร์

กิตติกรรมประกาศ

งานนี้ได้รับการสนับสนุนโดยทุนจากสถาบันแห่งชาติเกี่ยวกับยาเสพติด

ตัวย่อและคำย่อที่เลือก

  • Nac
  • นิวเคลียส accumbens
  • CREB
  • องค์ประกอบตอบสนองที่ค่ายผูกพันโปรตีน
  • ΔFosB
  • ปัจจัยการถอดความครอบครัว Fos
  • VTA
  • ท้องที่
  • AMPA
  • α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid
  • , LTD
  • ภาวะซึมเศร้าในระยะยาว
  • LTP
  • การประท้วงระยะยาว
  • BDNF
  • neurotrophic factor ที่ได้จากสมอง
  • NKkB
  • ปัจจัยนิวเคลียร์ kB

ข้อมูลอ้างอิง

1 Hyman SE., Malenka RC., Nestler EJ กลไกประสาทของการเสพติด: บทบาทของการเรียนรู้ที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัลและความทรงจำ Annu Rev Neurosci 2006; 29: 565 598- [PubMed]
2 Wang JC., Kapoor M. , Goate AM พันธุศาสตร์ของการพึ่งพาสาร Annu Rev Genomics Hum Genet 2012; 13: 241 261- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
3 Kandel DB., Yamaguchi K. , Klein LC ทดสอบสมมติฐานของเกตเวย์ ติดยาเสพติด 2006; 101: 470 472- [PubMed]
4. Kalivas PW., O'Brien C. การติดยาเสพติดเป็นพยาธิสภาพของระบบประสาทที่จัดฉาก Neuropsychopharmacology 2008; 33: 166 180- [PubMed]
5 Nestler EJ พื้นฐานระดับโมเลกุลของการติดอยู่กับพลาสติกในระยะยาว Nat Rev Neurosci 2001; 2: 119 128- [PubMed]
6 Nestler EJ สารตั้งต้นและโมเลกุลที่พบได้ทั่วไปของการติดและความทรงจำ Neurobiol Learn Memory 2002; 78: 637 647- [PubMed]
7 Kalivas PW., Volkow ND. พื้นฐานทางประสาทของการเสพติด: พยาธิวิทยาของแรงจูงใจและทางเลือก จิตเวชศาสต​​ร์ Am J 2005; 162: 1403 1413- [PubMed]
8 TW Robbins, Ersche KD., Everitt BJ ติดยาและระบบความจำของสมอง แอนวิทย์นิวยอร์ก Acad 2008; 1141: 1 21- [PubMed]
9 Nestler EJ มีทางเดินโมเลกุลที่พบบ่อยสำหรับการติดยาเสพติด? Nat Neurosci 2005; 8: 1445 1449- [PubMed]
10 McClung CA, Nestler EJ กฎระเบียบของการแสดงออกของยีนและรางวัลโคเคนโดย CREB และΔFosB Nat Neurosci 2003; 11: 1208 1215- [PubMed]
11 ฟรีแมน WM., Nader แมสซาชูเซต, Nader SH. และอัล Chronic-mediated เปลี่ยนแปลงโคเคนในนิวเคลียสที่ไม่ใช่มนุษย์เจ้าคณะ accumbens การแสดงออกของยีน J Neurochem 2001; 77: 542 549- [PubMed]
12 Yao WD., Gainetdinov RR., Arbuckle Ml., et al การจำแนกชนิดของ PSD-95 ในฐานะที่เป็นตัวควบคุมของซินแดปติกแบบโดปามีนซึ่งเป็นสื่อกลางและพฤติกรรมพลาสติก เซลล์ประสาท 2004; 41: 625 638- [PubMed]
13 Yuferov V. , Nielsen D. , Butelman E. , Kreek MJ การศึกษา microarray ของการเปลี่ยนแปลงที่เกิดจาก psychostimulant ในการแสดงออกของยีน ติดยาเสพติด Biol 2005; 10: 101 118- [PubMed]
14 Albertson DN., Schmidt CJ., Kapatos G. , Bannon MJ โปรไฟล์ที่โดดเด่นของการแสดงออกของยีนในนิวเคลียสของมนุษย์ accumbens ที่เกี่ยวข้องกับการละเมิดโคเคนและเฮโรอีน Neuropsychopharmacology 2006; 31: 2304 2312- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
15 Zhou Z. , หยวน Q. , Mash DC., Goldman D. สารเฉพาะและการแบ่งปันการเปลี่ยนแปลงและการเปลี่ยนแปลง epigenetic ในฮิบโปแคมตัสของมนุษย์สัมผัสกับโคเคนและแอลกอฮอล์เป็นประจำ Proc Natl Acad Sci สหรัฐ A. 2011; 108: 6626 6631- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
16 Ponomarev I. , Wang S. , Zhang L. , Harris RA., Mayfield RD เครือข่ายการแสดงออกของยีนในสมองของมนุษย์ระบุการดัดแปลง epigenetic ในการพึ่งพาแอลกอฮอล์ J Neurosci 2012; 32: 1884 1897- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
17 Sillivan SE., Whittard JD., Jacobs MM., และอัล ELK1 ปัจจัยการถอดรหัสที่เชื่อมโยงกับเครือข่ายการส่งสัญญาณรับสัญญาณแบบ opatid mu opioid และเครือข่าย OPRM1 polymorphism ในผู้ใช้เฮโรอีนในมนุษย์ จิตเวชศาสต​​ร์ Biol 2013; 74: 511 519- [PubMed]
18 Carlezon WA จูเนียร์เจ, Thome J. , Olson VG., Lane-Ladd SB., Brodkin ES., Hiroi N. , Duman RS, Neve RL., Nestler EJ ระเบียบของรางวัลโคเคนโดย CREB วิทยาศาสตร์ 1998; 18: 2272 2275- [PubMed]
19 Walters CL., Cleck JN., Kuo YC., Blendy JA ตัวรับ Mu-opioid และการเปิดใช้งาน CREB เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับรางวัลนิโคติน เซลล์ประสาท 2005; 46: 933 943- [PubMed]
20 Russo SJ., Wilkinson MB., Mazei-Robison MS, และอัลปัจจัยนิวเคลียร์ kB การส่งสัญญาณควบคุมสัณฐานวิทยาของเส้นประสาทและรางวัลโคเคน J Neurosci 2009; 29: 3529 3537- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
21 Pulipparacharuvil S. , Renthal W. , Hale CF. , et al Cocaine ควบคุม MEF2 เพื่อควบคุมซินแทพติคและพฤติกรรมพลาสติก เซลล์ประสาท 2008; 59: 621 633- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
22 Hope BT., Nye HE., Kelz MB., et al การเหนี่ยวนำของคอมเพล็กซ์ AP-1 ที่ยาวนานประกอบด้วยโปรตีนที่มีลักษณะคล้าย Fos ในสมองโดยเปลี่ยนโคเคนเรื้อรังและการรักษาอื่น ๆ เซลล์ประสาท 1994; 13: 1235 1244- [PubMed]
23 Shaw-Lutchman TZ., Barrot M. , Wallace, et al ภูมิภาคและการทำแผนที่โทรศัพท์มือถือของการถอดความ CRE-mediated ในระหว่างการถอนมอร์ฟีน naltrexone ที่ตกตะกอน J Neurosci 2002; 22: 3663 3672- [PubMed]
24 Shaw-Lutchman SZ., Impey S. , Storm D. , Nestler EJ ระเบียบของการถอดความ CREmediated ในสมองหนูโดยยาบ้า ไซแนปส์ 2003; 48: 10 17- [PubMed]
25 Altarejos JY., Montminy M. CREB และผู้ร่วมกิจกรรม CRTC: เซ็นเซอร์สำหรับสัญญาณฮอร์โมนและเมแทบอลิซึม Nat Rev Mol Cell Biol 2011; 12: 141 151- [PubMed]
26 Barrot M. , Olivier JDA., Perrotti LI., et al CREB ทำกิจกรรมในนิวเคลียส accumbens เชลล์ควบคุมการ gating ของพฤติกรรมตอบสนองต่อสิ่งเร้าทางอารมณ์ Proc Nat Acad Sci US A. 2002; 99: 11435 11440- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
27 Dinieri JA., Nemeth CL., Parsegian A. , et al ได้รับการแก้ไขความไวในการให้รางวัลและยาเสพติด aversive ในหนูที่มีการหยุดชะงักของการตอบสนองการเหนี่ยวนำการทำงานขององค์ประกอบที่มีผลผูกพันกับค่ายภายในนิวเคลียส accumbens J Neurosci 2009; 29: 1855 1859- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
28 Larson EB., Graham DL., Arzaga RR., et al การแสดงออกของ CREB ในนิวเคลียส accumbens shell เพิ่มการเสริมโคเคนในหนูที่ดูแลตัวเอง J Neurosci 2009; 31: 16447 16457- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
29 Josselyn SA., Nguyen PV CREB, synapses และความผิดปกติของหน่วยความจำ: ความก้าวหน้าในอดีตและความท้าทายในอนาคต Curr Drug เป้าหมาย CNS Neurol Disord 2005; 4: 481 497- [PubMed]
30 Kandel ER อณูชีววิทยาของหน่วยความจำ: ค่าย, PKA, CRE, CREB-1, CREB-2 และ CPEB Mol Brain 2012; 5: 14 14- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
31 Tully T. , Bourtchouladze R. , Scott R. , Tallman J. กำหนดเส้นทางของ CREB สำหรับการเพิ่มหน่วยความจำ แน็ตยาเสพติด Rev Rev 2003; 2: 267 277- [PubMed]
32 Renthal W. , Kumar A. , Xiao GH., et al Genome การวิเคราะห์โครมาตินอย่างกว้างขวางโดยโคเคนเผยให้เห็นบทบาทใหม่ของเซirtuins เซลล์ประสาท 2009; 62: 335 348- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
33. Hiroi N. , Brown J. , Haile C. , et al FosB หนูที่กลายพันธุ์: การสูญเสียการเหนี่ยวนำโคเคนเรื้อรังของโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับ Fos และความไวที่เพิ่มขึ้นต่อจิตของโคเคนและผลตอบแทนที่คุ้มค่า Proc Natl Acad Sci U SA 1997; 94: 10397 10402- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
34 Nestler EJ กลไกการติดยาเสพติด: บทบาทของ deltaFosB Philos Trans R Soc London B Biol Sci 2008; 363: 3245 3255- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
35 Robison AJ., Vialou V. , Mazei-Robison M. , et al พฤติกรรมและโครงสร้างการตอบสนองต่อโคเคนเรื้อรังต้องใช้ห่วงฟีดไปข้างหน้าที่เกี่ยวข้องกับΔFosBและ CaMKII ในเปลือก accumbens นิวเคลียส J Neurosci 2013; 33: 4295 4307- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
36 Kelz MB., Chen J. , Carlezon WA Jr. , et al การแสดงออกของปัจจัยการถอดรหัสΔFosBในสมองควบคุมความไวต่อโคเคน ธรรมชาติ 1999; 401: 272 276- [PubMed]
37 Colby CR., Whisler K. , Steffen C. , Nestler EJ., DW ตนเอง ΔFosBช่วยเพิ่มแรงจูงใจสำหรับโคเคน J Neurosci 2003; 23: 2488 2493- [PubMed]
38 Zachariou V. , Bolanos CA, Selley DE., et al :FosB: บทบาทที่สำคัญสำหรับΔFosBในนิวเคลียส accumbens ในการกระทำมอร์ฟีน Nat Neurosci 2006; 9: 205 211- [PubMed]
39 Ehrlich ME., Sommer J. , Canas E. , Unterwald EM. หนู Periadolescent แสดงการเพิ่มขึ้นของ DeltaFosB ในการตอบสนองต่อโคเคนและยาบ้า J Neurosci 2002; 22: 9155 9159- [PubMed]
40 Levine A. , Huang Y. , Drisaldi B. , et al กลไกระดับโมเลกุลสำหรับยาเกตเวย์: การเปลี่ยนแปลง epigenetic ริเริ่มโดยการแสดงออกของยีนนิโคตินที่สำคัญโดยโคเคน วิทยาศาสตร์แปล Med 2011; 3: 107 109- [PubMed]
41 Renthal W. , Carle TL., Maze I. , et al ΔFosBไกล่เกลี่ย desensitization epigenetic ของยีน c-fos หลังจากการสัมผัสยาบ้าเรื้อรัง J Neurosci 2008; 28: 7344 7349- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
42 Winstanley CA. , LaPlant Q. , Theobald DEH., และคณะกรรมการการเหนี่ยวนำใน orbitofrontal cortex ไกล่เกลี่ยอดทนต่อความผิดปกติของความรู้ความเข้าใจโคเคนที่เกิดขึ้น J Neurosci 2007; 27: 10497 10507- [PubMed]
43 Winstanley CA, Bachtell RK., Theobald DEH., et al เพิ่มแรงกระตุ้นระหว่างการถอนตัวจากการบริหารโคเคนด้วยตนเอง: บทบาทสำหรับΔFosBในเยื่อหุ้มสมองวงโคจรด้านหน้า Cereb Cortex 2009; 19: 435 444- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
44 Robison AJ., Nestler EJ กลไกการติดยาเสพติดและการถอดรหัส Nat Rev Neurosci 2011; 12: 623 637- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
45 วัน JJ., เหงื่อออก JD กลไกการรับรู้ของ Epigenetic เซลล์ประสาท 2011; 70: 813 829- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
46 Guan Z. , Giustetto M. , Lomvardas S. , et al การรวมตัวกันของ synaptic plasticity ที่เกี่ยวข้องกับหน่วยความจำระยะยาวเกี่ยวข้องกับการควบคุมแบบสองทิศทางของการแสดงออกของยีนและโครงสร้างโครมาติน เซลล์ 2002; 111: 483 493- [PubMed]
47 Graff J. , Tsai LH ฮิสโตนอะเซทิเลชั่น: โมเลกุลช่วยในการโครมาติน Nat Rev Neurosci 2013; 14: 97 111- [PubMed]
48 Peixoto L. , Abel T. บทบาทของฮิสโตนอะซิติเลชั่นในการสร้างความจำและความบกพร่องทางสติปัญญา Neuropsychopharmacology 2013; 38: 62 76- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
49 Rogge GA., ไม้ MA บทบาทของฮิสโตนอะเซทิเลชั่นในพลาสติกและพฤติกรรมของโคเคน Neuropsychopharmacology 2013; 38: 94 110- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
50 Gupta-Agarwal S. , Franklin AV., Deramus T. , และ al G9a / GLP histone lysine dimethyltransferase กิจกรรมที่ซับซ้อนในฮิปโปแคมปัสและเยื่อหุ้มสมองชั้นนอกเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการกระตุ้นยีนและการปิดเสียงในระหว่างการรวมหน่วยความจำ J Neurosci 2012; 32: 5440 5453- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
51 Maze I. , Covington HE III., Dietz DM., และบทบาทสำคัญของฮิสโตนเมทิลtransferase G9a ในพลาสติกที่เกิดจากโคเคน วิทยาศาสตร์ 2010; 327: 213 216- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
52 Sun HS., Maze I. , Dietz DM., et al Morphine พฤติกรรมควบคุม epigenomically ผ่านการเปลี่ยนแปลงในฮิสโตน H3 ไลซีน 9 ไลซีนในนิวเคลียส accumbens J Neurosci 2012; 32: 17454 17464- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
53 Shen L. , Feng J. , Wilkinson M. , และคณะการควบคุม Epigenetic ของการกระทำโคเคนในนิวเคลียสของหนู Soc Neurosci Abs 2011; 108: 3035 3040-
54 Schaefer A. , Im Hl., Veno MT. และ al Argonaute 2 ในโดปามีน 2 ที่รับเซลล์ประสาทที่ควบคุมการแสดงโคเคน J Exp Med 2010; 207: 1843 1851- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
55 Eipper-Mains JE., Kiraly DD., Palakodeti D. , Mains RE., Eipper BA., Graveley BR microRNA-Seq เผยให้เห็นการแสดงออกที่ควบคุมโคเคนของ microRNA ที่เกี่ยวกับทารก อาร์เอ็นเอ 2011; 17: 1529 1543- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
56 Hollander JA., Im Hl., Amelio AL., et al Striatal microRNA ควบคุมปริมาณโคเคนผ่านการส่งสัญญาณ CREB ธรรมชาติ 2010; 466: 197 202- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
57 Luscher C. , Malenka RC ยาเสพติดที่เกิดจาก synaptic ปั้นในการเสพติด: จากการเปลี่ยนแปลงโมเลกุลการเปลี่ยนแปลงวงจร เซลล์ประสาท 2011; 69: 650 663- [PubMed]
58 Kauer JA., Malenka RC Synaptic ปั้นและติดยาเสพติด Nat Rev Neurosci 2007; 8: 844 858- [PubMed]
59 Thomas MJ., Beurrier C. , Bonci A. , Malenka RC ภาวะซึมเศร้าในระยะยาวในนิวเคลียส accumbens: ความสัมพันธ์ของระบบประสาทไวต่อพฤติกรรมกับโคเคน Nat Neurosci 2001; 4: 1217 1223- [PubMed]
60 Kourrich S. , Klug JR., Mayford M. , Thomas MJ ผลที่ไม่ขึ้นกับ AMPAR ของαCaMKIIที่โดดเด่นส่งเสริมการแพ้ของรางวัลโคเคน J Neurosci 2012; 32: 6578 6586- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
61 Wolf ME สามเหลี่ยมเบอร์มิวดาของระบบประสาทที่เกิดจากโคเคน Trends Neurosci 2010; 33: 391 398- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
62 Purgianto A. , Scheyer AF., Loweth JA., Ford KA., Tseng KY., Wolf ME การปรับตัวที่แตกต่างกันในการส่งสัญญาณ AMPA receptor ในนิวเคลียส accumbens หลังจากการเข้าถึงโคเคนระยะสั้นและระยะยาว Neuropsychopharmacology 2013; 38: 1789 1792- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
63 Anderson SM., KR ที่มีชื่อเสียง, Sadri-Vakili G. , et al CaMKII: สะพานชีวเคมีที่เชื่อมโยงระบบโดปามีนและกลูตาเมต accumbens ในการค้นหาโคเคน Nat Neurosci 2008; 11: 344 353- [PubMed]
64 Loweth JA. นักร้อง BF., Baker LK., et al, overexpression ชั่วคราวของ alphaCa2 + / kinase II โปรตีนที่ขึ้นกับยากล่อมประสาทในเซลล์นิวเคลียส accumbens ช่วยเพิ่มพฤติกรรมตอบสนองต่อยาบ้า J Neurosci 2010; 30: 939 949- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
65 Lee BR., ดง วาย. metaplasticity ที่เกิดจากโคเคนในนิวเคลียส accumbens: ไซแนปส์เงียบและเกิน Neuropharmacology 2011; 61: 1060 1069- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
66 Brown TE., Lee BR., Mu P. , et al กลไกที่ใช้ไซแนปส์แบบเงียบสำหรับการกระตุ้นอาการแพ้ของโคเคน J Neurosci 2011; 31: 8163 8174- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
67 Grueter BA., Robison AJ., Neve RL., Nestler EJ., Malenka RC ΔAFosBปรับแต่งนิวเคลียส accumbens ฟังก์ชั่นทางเดินทั้งทางตรงและทางอ้อม Proc Natl Acad Sci US A. 2013; 110: 1923 1928- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
68 Pascoli V. , Turiault M. , Luscher C. การกลับรายการของ potentiation ที่เกิดจากโคเคนที่ปรากฏทำให้เกิดการรีเซ็ตพฤติกรรมการปรับตัวที่เกิดจากยา ธรรมชาติ 2011; 481: 71 75- [PubMed]
69 Stuber GD., Sparta DR., Stamatakis AM., et al การส่งผ่านที่ยอดเยี่ยมจาก amygdala ไปยังนิวเคลียส accumbens อำนวยความสะดวกในการค้นหารางวัล ธรรมชาติ 2011; 475: 377 380- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
70 เฉิน BT. เหยา HJ., Hatch C. , Kusumoto-Yoshida I. , Cho SL., Hopf FW., Bonci A. การช่วยเหลือ hypoactivity เยื่อหุ้มสมอง prefrontal โคเคนที่เกิดขึ้นช่วยป้องกันโคเคนบีบบังคับ ธรรมชาติ 2013; 496: 359 362- [PubMed]
71 Turrigiano GG Home ปั้นปั้นพลาสติกในเครือข่ายเซลล์ประสาท: ยิ่งมีการเปลี่ยนแปลงสิ่งต่าง ๆ มากเท่าไหร่พวกเขาก็ยังคงเหมือนเดิม Trends Neurosci 1999; 22: 221 227- [PubMed]
72 Kogan JH., Nestler EJ., Aghajanian GK. อัตราการยิงฐานที่เพิ่มขึ้นและการตอบสนองที่เพิ่มขึ้นต่อ 8-Br-cAMP ในเซลล์ประสาท coeruleus ในชิ้นสมองจากหนูที่ต้องพึ่งพายาเสพติด Eur J Pharmacol 1992; 211: 47 53- [PubMed]
73 Lane-Ladd SB., Pineda J. , Boundy VA., et al CREB (โปรตีนที่ตอบสนองต่อองค์ประกอบของสารยึดจับค่าย) ใน locus coeruleus: หลักฐานทางชีวเคมีสรีรวิทยาและพฤติกรรมสำหรับบทบาทในการพึ่งพายาเสพติด J Neurosci 1997; 17: 7890 7901- [PubMed]
74 Han MH., Bolanos CA, Green TA., et al, บทบาทของการตอบสนองของโปรตีนที่จับกับองค์ประกอบของการตอบสนองต่อการตั้งแคมป์ในหนูหนู ceruleus: การควบคุมกิจกรรมของเส้นประสาทและพฤติกรรมการถอน opiate J Neurosci 2006; 26: 4624 4629- [PubMed]
75 Cao JL., Vialou VF., Lobo MK., et al บทบาทสำคัญของการตอบสนองต่อองค์ประกอบโปรตีนในค่าย cAMP-cAMP ที่มีผลผูกพันกับโปรตีนในการปรับ homeostatic ที่เกิดจาก opiate ที่เกิดจากเซลล์ประสาท cousuleus Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107: 17011 17016- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
76 Dong Y. , Green T. , Saal D. , Marie H. , Neve R. , Nestler EJ., Malenka RC CREB ปรับความตื่นเต้นง่ายของนิวเคลียส accumbens เซลล์ประสาท Nat Neurosci 2006; 9: 475 477- [PubMed]
77 Mazei-Robison MS., KW JW., Friedman AK. และบทบาทสำหรับการส่งสัญญาณ mTOR และกิจกรรมของเซลล์ประสาทในการปรับตัวที่เกิดจากมอร์ฟีนในพื้นที่ tegmental เซลล์ประสาทโดปามีน เซลล์ประสาท 2011; 72: 977 990- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
78 คูเจดับบลิว, Mazei-Robison MS., Chaudhury D. , และบทบาทของนวนิยายของ BDNF เป็นตัวดัดแปลงเชิงลบของการกระทำของมอร์ฟีน วิทยาศาสตร์ 2012; 338: 124 128- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
79 Carlisle HJ., Kennedy MB. สถาปัตยกรรมกระดูกสันหลังและพลาสติกซินแนปติก Trends Neurosci 2005; 28: 182 187- [PubMed]
80 Bosch M. , Hayashi Y. โครงสร้างพลาสติกของกระดูกสันหลัง dendritic Curr Opin Neurobiol 2012; 22: 383 388- [PubMed]
81 Robinson TE., Kolb B. โครงสร้างพลาสติกที่เกี่ยวข้องกับการสัมผัสกับยาเสพติด Neuropharmacology 2004;47(suppl 1):33–46. [PubMed]
82 Russo SJ., Dietz DM., Dumitriu D. , Morrison JH., Malenka RC., Nestler EJ สิ่งเสพติดแบบซินแนปส์: กลไกของซินแนปติกและความเป็นพลาสติกเชิงโครงสร้างในนิวเคลียส Trends Neurosci 2010; 33: 267 276- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
83 Kalivas PW. สมมุติฐานสภาวะสมดุลของกลูตาเมตของการเสพติด Nat Rev Neurosci 2009; 10: 561 572- [PubMed]
84 Shen HW., Toda S. , Moussawi K. , Bouknight A. , Zahm DS., Kalivas PW. เปลี่ยนแปลงความเป็นกระดูกสันหลังของกระดูกสันหลัง dendritic ในหนูโคเคนที่ถูกถอนออก J Neurosci 2009; 29: 2876 2884- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
85 Gipson CD., Kupchik YM., Shen H. , Reissner KJ., โทมัสแคลิฟอร์เนีย, Kalivas PW อาการกำเริบที่เกิดจากการชี้นำการทำนายโคเคนขึ้นอยู่กับความแรงของ synaptic ชั่วคราว เซลล์ประสาท 2013; 77: 867 872- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
86 Dumitriu D. , Laplant Q. , Grossman YS., et al Subregional, dendritic compartment, และชนิดจำเพาะของกระดูกสันหลังในการควบคุมโคเคนของ dendritic spines ในนิวเคลียส accumbens J Neurosci 2012; 32: 6957 6966- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
87 Dietz DM., Sun HS., Lobo MK., et al จำเป็นสำหรับ Rad ในโครงสร้างพลาสติกที่เกิดจากโคเคนของนิวเคลียส accumbens เซลล์ประสาท Nat Neurosci 2012; 15: 891 896- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
88 Toda S. , Shen H. , Kalivas PW การยับยั้ง actin polymerization ช่วยป้องกันการเปลี่ยนแปลงของโคเคนที่เกิดขึ้นในลักษณะทางสัณฐานวิทยาของกระดูกสันหลังในนิวเคลียส accumbens Neurotox Res 2010; 18: 410 415- [PubMed]
89 Norrholm SD., Bibb JA., Nestler EJ., Ouimet CC., Taylor JR., Greengard P. การเพิ่มจำนวนโคเคนที่เกิดจากโคเคน dendritic ในนิวเคลียส accumbens ขึ้นอยู่กับกิจกรรมของ kinase-5 ประสาท 2003; 116: 19 22- [PubMed]
90 LaPlant Q. , Vialou V. , Covington HE., et al Dnmt3a ควบคุมพฤติกรรมทางอารมณ์และกระดูกสันหลังพลาสติกในนิวเคลียส accumbens Nat Neurosci 2010; 13: 1137 1143- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
91 Bibb JA., เฉินเจ, เทย์เลอร์จูเนียร์, และอัลเอฟเฟ็กต์ของการสัมผัสโคเคนแบบเรื้อรังถูกควบคุมโดยโปรตีนเซลล์ประสาท Cdk5 ธรรมชาติ 2001; 410: 376 380- [PubMed]
92 Sklair-Tavron L. , Shi WX., Lane SB., Harris HW., Bunney BS., Nestler EJ มอร์ฟีนเรื้อรังทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงที่มองเห็นได้ในสัณฐานวิทยาของเซลล์ประสาทโดปามีน mesolimbic Proc Natl Acad Sci สหรัฐ A. 2007; 93: 11202 11207- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
93 Russo SJ., Bolanos CA. , Theobald DE., และทางเดิน IRS2-Akt ในเซลล์ประสาทโดปามิเนจิกในสมองกลางควบคุมการตอบสนองต่อพฤติกรรมและเซลล์ของ opiates Nat Neurosci 2007; 10: 93 99- [PubMed]
94 Spiga S. , Lintas A. , Migliore M. , Diana M. เปลี่ยนแปลงสถาปัตยกรรมและผลการทำงานของระบบโดปามีน mesolimbic ในการพึ่งพากัญชา ติดยาเสพติด Biol 2010; 15: 266 276- [PubMed]
95 Graham DL., Edwards S. , Bachtell RK., DiLeone RJ., Rios M. , DW ตนเอง กิจกรรม BDNF แบบไดนามิกในนิวเคลียส accumbens ด้วยการใช้โคเคนเพิ่มการจัดการตนเองและการกำเริบของโรค Nat Neurosci 2007; 10: 1029 1037- [PubMed]
96 Graham DL., Krishnan V. , Larson EB., et al TrkB ในระบบโดปามีน mesolimbic: ผลกระทบเฉพาะภูมิภาคต่อรางวัลโคเคน จิตเวชศาสต​​ร์ Biol 2009; 65: 696 701- [บทความฟรี PMC] [PubMed]