DeltaFosB: ประตูโมเลกุลสู่กระบวนการสร้างแรงบันดาลใจภายในนิวเคลียสแอคคลูเบน (2006)

วารสารประสาทวิทยา 15 พฤศจิกายน 2006, 26(46): 11809 11810-; ดอย: 10.1523 / JNEUROSCI.4135-06.2006

  1. เดวิดเบลิน1 และ
  2. Aude Rauscent2

+ ผู้ร่วมวิจัย


  1. 1ภาควิชาจิตวิทยาการทดลอง, มหาวิทยาลัยเคมบริดจ์, เคมบริดจ์ CB2 3EB, สหราชอาณาจักรและ

  2. 2Laboratoire de Physiologie และ Physiopathologie de la Signalisation Cellulaire หน่วยงาน Mixte de Recherche 5543, มหาวิทยาลัย Victor Segalen บอร์โดซ์ 2, 33076 บอร์กโดซ์ Cedex, ฝรั่งเศส

บริษัท

นิวเคลียส accumbens (NAc) ถูกมองว่าเป็นส่วนต่อประสานระหว่างระบบลิมบิกและมอเตอร์ (Mogenson และคณะ, 1980) บนพื้นฐานของปัจจัยการผลิตกลูตามาเทอจิคคอนเวอร์เจนซ์จากโครงสร้างเยื่อหุ้มสมอง limbic จำนวนมากเช่นเยื่อหุ้มสมอง prefrontal และผลลัพธ์ไปยังโครงสร้างที่เกี่ยวข้องกับการควบคุมมอเตอร์เช่น pallidum NAc ยังได้รับการเคลือบด้วยโดปามินอิกที่สำคัญจากพื้นที่หน้าท้องผ่านทางเดิน mesolimbic ที่เกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดในกระบวนการและรางวัลที่เกี่ยวข้องกับการติดยาเสพติด ภายใน NAc ปัจจัยการผลิตโดปามินเนอจีและกลูตาแมทเทอริกอาจมีผลต่อการควบคุมพฤติกรรมอุปกรณ์เป้าหมาย (กระบวนการตอบสนองผล) โดยได้รับแรงผลักดันจากรางวัลตามธรรมชาติ (อาหารน้ำเพศ) หรือยาเสพติดและสิ่งเร้าที่เกี่ยวข้อง

การสัมผัสกับยาซ้ำ ๆ ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของเซลล์และโมเลกุลในระยะเวลานาน ๆ ซึ่งเป็นความคิดที่จะนำไปสู่พฤติกรรมการบีบบังคับที่ยืดเยื้อซึ่งเกี่ยวข้องกับการเสพติด ในการปรับตัวดังกล่าวการเหนี่ยวนำของปัจจัยการถอดความ osFosB ภายในเซลล์ประสาทที่มีหนามปานกลาง - บวกเป็นสิ่งที่น่าสนใจ ΔFosBเป็นผู้ควบคุมการถอดเสียงเป็นครั้งแรกที่แสดงให้เห็นถึงการมีส่วนร่วมในกระบวนการพลาสติกที่เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนเป็นการติดยา อันที่จริงมันปรับเปลี่ยนผลตอบแทนและสร้างแรงบันดาลใจของโคเคนและมีความเกี่ยวข้องกับความอดทนต่อผลกระทบของหลับใน อย่างไรก็ตามจนถึงปัจจุบันไม่ค่อยมีใครรู้จักเกี่ยวกับบทบาทของΔFosBในการปรับพฤติกรรมที่ได้รับแรงบันดาลใจจากรางวัลตามธรรมชาติ

ในบทความของพวกเขาเผยแพร่เมื่อเร็ว ๆ นี้ใน วารสารประสาทวิทยา, Olausson และคณะ ตอบคำถามนี้ได้อย่างงดงามโดยแสดงให้เห็นว่าการแสดงออกของโพเทนซิโอΔFosBและการเพิ่มขึ้นตามลำดับทั้งการได้มาซึ่งเงื่อนไขสำหรับเครื่องมือและแรงจูงใจที่จะได้รับอาหาร

Olausson และคณะ ครั้งแรกวิเคราะห์ผลกระทบของการฉีดซ้ำภายใต้เงื่อนไขที่รู้จักกันเพื่อกระตุ้นΔFosBของห้ายาเสพติดที่แตกต่างกัน: โคเคนนิโคติน (+) - 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) และแอมเฟตามีนในการซื้อคันกดในอาหาร หนูที่ถูกลิดรอน ยกเว้น MDMA การปรับสภาพทั้งหมดจะกระตุ้นให้เกิดความไวต่อพฤติกรรมและทุกอย่างจะเพิ่มขึ้นทั้งจำนวนการกดคานที่ใช้งานซึ่งปล่อยออกมาโดยหนูในระหว่างการปรับสภาพอุปกรณ์ [Olausson และคณะ (2006), พวกเขา มะเดื่อ. 1 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F1)] และแรงจูงใจในการได้รับอาหารตามที่วัดโดยจุดแตกหักที่เพิ่มขึ้นในตารางอัตราส่วนความก้าวหน้า (PR) [Olausson และคณะ (2006)รูปที่ 2B (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F2)] ดังนั้นการรักษาที่รู้จักกันในการกระตุ้นΔFosBใน NAc สามารถเพิ่มเครื่องมือตอบสนองสำหรับอาหาร Olausson และคณะ จากนั้นพยายามที่จะแสดงให้เห็นถึงความสัมพันธ์เชิงสาเหตุระหว่างการแสดงออกของ NAc ของΔFosBและแรงจูงใจที่เพิ่มขึ้นสำหรับอาหาร สำหรับสิ่งนี้พวกเขาใช้การเหนี่ยวนำประดิษฐ์สองรูปแบบของΔFosBใน NAc พวกเขาศึกษาการดัดแปลงพันธุกรรมของหนู NSE-tTA-TetOP-ΔFosBซึ่งเป็นการแสดงออกของโปรตีนในเซลล์ประสาท dynorphin-positive ของ striatal complex เมื่อ doxycycline (สวิตช์ของโมเลกุลที่ยับยั้งกิจกรรมก่อการก่อการ TA) (มะเดื่อ. 1A) หนูเหล่านี้แสดงΔFosBไม่เพียง แต่ใน NAc แต่ยังอยู่ใน dorsal striatum ซึ่งมีส่วนร่วมในการเรียนรู้นิสัย (Yin et al., 2004) (เช่นกระบวนการตอบสนองต่อสิ่งเร้าโดยอัตโนมัติที่มีลักษณะไม่ตอบสนองต่อการลดค่าเงิน) ผู้เขียนจึงชักนำให้เกิดการแสดงออกที่เกินจริงของ ofFosB ในแกนกลางของ NAc โดยใช้การถ่ายโอนยีนที่มีไวรัสเป็นสื่อกลางในหนู ในการทดลองทั้งสองการแสดงออกของΔFosBเลียนแบบผลกระทบที่เกิดจากการได้รับยาซ้ำ ๆ ทั้งจากการได้รับเครื่องมือตอบสนอง [Olausson และคณะ (2006)มะเดื่อของพวกเขา 3 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F3) และ 5 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F5)] และแรงจูงใจสำหรับอาหาร [Olausson และคณะ (2006)มะเดื่อของพวกเขา 4A (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F4) และ 7 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F7)] (มะเดื่อ. 1B) อย่างไรก็ตามมันไม่ได้ปรับเปลี่ยนแรงจูงใจเพื่อให้ได้อาหารตาม โฆษณาฟรี เงื่อนไขชี้ให้เห็นว่าฟีโนไทป์ที่สังเกตได้ถูกเปิดเผยเมื่อสัตว์เผชิญกับความท้าทายด้านพฤติกรรมซึ่งแสดงให้เห็นว่าขึ้นอยู่กับเซลล์ประสาทโดปามีนซิกที่ยื่นต่อ NAc (ซาลาโมนและคณะ, 1994).

รูป 1 

การแสดงออกของΔFosBในนิวเคลียส accumbens เพิ่มเครื่องมือตอบสนองต่ออาหารในหนูและหนู: ข้อมูลเชิงลึกใหม่สำหรับสมมติฐาน ging ของโดปามีน? Aแบบจำลองการทดลอง สัตว์ควบคุม (ซ้าย) เป็น bitransgenic NSE-tTA-TetOP-ΔFosBหนูที่ได้รับ doxycycline (Dox) หรือหนูที่ฉีดด้วย LacZ-cDNA ที่มีไวรัสเริม ทั้งสองไม่ได้แสดงΔFosB ขวา, Bitransgenic NSE-tTA-TetOP-ΔFosBหนูถูกกีดกันจาก doxycycline ที่แสดงΔFosBในคอมเพล็กซ์ striatal, ในขณะที่หนูฉีดเข้าไปในแกนกลางของ NAc ที่มีΔFosB -cDNA ที่มีไวรัสเริมแสดงอยู่โดยเฉพาะในโครงสร้างนี้ Bสรุปผลการ เมื่อถูกท้าทายที่จะได้รับการปรับสภาพอุปกรณ์ (IC) (เช่นการกดคันโยกเพื่อรับอาหาร) หรือในระหว่างการประชาสัมพันธ์สัตว์ที่แสดงออกมากเกินไปΔFosBแสดงการตอบสนองที่เพิ่มขึ้นเมื่อเปรียบเทียบกับสัตว์ควบคุม BP จุดแตกหัก Cมุมมองเชิงทฤษฎี ภายใต้เงื่อนไขปกติ (ซ้าย) พฤติกรรมที่แสดงโดยสัตว์ที่เผชิญหน้ากับความท้าทายในการได้รับรางวัลจะถูกควบคุมทั้งโดยความไม่แน่นอนระหว่างการกระทำและผลลัพธ์และค่าแรงจูงใจของรางวัล ภายใน NAc โดปามีนสามารถควบคุมหน้าต่างการทำงานซึ่งการตอบสนองเชิงพฤติกรรมที่เหมาะสมกับตัวชี้นำแรงบันดาลใจจะถูกเลือก เมื่อΔFosBแสดงออกมากเกินไป (ขวา) หน้าต่างนี้จะกว้างขึ้นและสิ่งนี้จะนำไปสู่การตอบสนองเชิงพฤติกรรมที่ดีขึ้นต่อสิ่งเร้าที่สร้างแรงบันดาลใจเช่นเดียวกัน

ผลที่สังเกตไม่ได้เกิดจากการเพิ่มขึ้นของกิจกรรมที่ไม่เฉพาะเจาะจงเนื่องจากในการทดลองทุกครั้งการตอบสนองด้วยเครื่องมือของทั้งหนูและหนูจะถูกส่งไปยังการเปลี่ยนแปลงที่ใช้งานอยู่เท่านั้น ยิ่งไปกว่านั้นมันไม่น่าเป็นไปได้ที่การตอบสนองด้วยเครื่องมือที่เพิ่มขึ้นที่สังเกตได้ในการทดลองทั้งสองนั้นเกิดจากการเรียนรู้นิสัยของΔFosBเนื่องจาก (1) คะแนนที่แสดงโดยหนูพันธุ์ที่มีการถ่ายทอดมากเกินไปΔFosBใน PR นั้นอ่อนไหวต่อ แม้ในหนูที่แสดงออกมากเกินไปของΔFosBตามการฝึกอบรมด้วยเครื่องมือดังนั้นการป้องกันการมีปฏิสัมพันธ์ระหว่างการแสดงออกที่เกินจริงและการฝึกอบรมมันเพิ่มแรงจูงใจที่จะได้รับอาหารในระหว่างการประชาสัมพันธ์ที่ตามมา

ผลลัพธ์เหล่านี้แสดงให้เห็นอย่างชัดเจนว่าการแสดงออกของΔFosBใน NAc ช่วยเพิ่มการตอบสนองด้วยเครื่องมือและเพิ่มแรงจูงใจให้กับอาหาร (มะเดื่อ. 1B) ΔFosBจึงแนะนำให้เป็นสวิตช์ระดับโมเลกุลทั่วไปที่เกี่ยวข้องในการปรับแรงจูงใจด้านพฤติกรรมของเป้าหมายที่มุ่งเน้น เป็นที่ชัดเจนว่าการสาธิตนี้เป็นองค์ประกอบสำคัญในการทำความเข้าใจกระบวนการที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัลซึ่งจะแนะนำคำถามที่น่าสนใจสำหรับการสืบสวนเพิ่มเติม

ผลลัพธ์ของ Olausson และคณะ มีพื้นฐานมาจากการเหนี่ยวนำของΔFosBใน NAc โดยการฉีดสารเสพติดที่ไม่ได้ทำการทดลองหรือการฉีดยาเกินจริงและมีเพียงพฤติกรรมที่มุ่งเป้าหมายไปยังอาหาร ขั้นตอนต่อไปคือการกล่าวถึงบทบาทของΔFosBในบริบทของการแสวงหายาเสพติด แน่นอนเมื่อติดยาเสพติดพัฒนาพฤติกรรมบังคับจะถูกนำไปสู่ยาเสพติดในขณะที่ผลตอบแทนตามธรรมชาติเช่นอาหารจะถูกละเลย มันจะเป็นสิ่งสำคัญมากที่จะกำหนดหลังจากการพัฒนาของการแสวงหายาเสพติดซึ่งบังคับVanderschuren และ Everitt, 2005) ไม่ว่าจะเกิดΔFosBใน NAc หรือในส่วนหลังของ striatum ที่เกี่ยวข้องกับพฤติกรรมที่ไม่ยืดหยุ่นตามนิสัยและเกี่ยวข้องกับแรงจูงใจที่เพิ่มขึ้นหรือลดลงเพื่อรับรางวัลตามธรรมชาติ สมมติฐานที่สองที่อาจนำมาพิจารณาในการสืบสวนในอนาคตนั้นขึ้นอยู่กับการสาธิตว่าประชากรในระบบประสาทที่แตกต่างกันของ NAc ตอบสนองต่อรางวัลที่แตกต่างกันโดยเฉพาะในระหว่างพฤติกรรมผู้ปฏิบัติงาน (Carelli และคณะ, 2000) เนื่องจากดูเหมือนว่าไม่น่าเป็นไปได้ที่การฉีดที่ไม่ได้ส่งมอบโดยผู้ทดลองหรือการแสดงออกเกินจริงของΔFosBสามารถอธิบายการตอบสนองของเซลล์ประสาทที่เฉพาะเจาะจงสำหรับรางวัลนี้การแสดงออกของเครือข่ายเฉพาะของΔFosBอาจได้รับการสอบสวน ถ้าการบริหารตนเองของยาเสพติดเป็นเวลานานนั้นเกี่ยวข้องกับการชักนำเฉพาะของΔFosBในเครือข่ายย่อยของ NAc ที่เป็นสื่อกลางในการสร้างแรงจูงใจในการตอบสนองต่อยาเสพติดการตอบสนองเชิงพฤติกรรมที่เพิ่มขึ้นสำหรับยาเสพติดและเฉพาะยาเสพติดเท่านั้น ดังนั้นจากผลลัพธ์ที่น่าตื่นเต้นในปัจจุบันจึงเป็นเรื่องสำคัญที่จะต้องใช้แบบจำลองสัตว์ในปัจจุบันของการแสวงหายาเสพติดโดยอาศัยการบริหารตนเองแบบเรื้อรัง ด้วยวิธีนี้เราอาจได้รับข้อมูลเชิงลึกเพิ่มเติมเกี่ยวกับบทบาทของΔFosBในการพัฒนาพฤติกรรมการแสวงหายาเสพติดซึ่งต้องสูญเสียการแสวงหาผลตอบแทนตามธรรมชาติที่ดูเหมือนจะค่อนข้างคุณค่าในผู้ติดยาเสพติด (คู่มือการวินิจฉัยและสถิติความผิดปกติท​​างจิต IVR)

ในระดับทฤษฎีเพิ่มเติมผลลัพธ์เหล่านี้สอดคล้องกับสมมติฐาน gating ของฟังก์ชั่นโดพามีน (เกรซ 2000) สามารถเสนอได้ว่าภายใน NAc ,FosB อาจขยายหน้าต่างการทำงานของการควบคุมโดยโดปามีนของเอาท์พุทของพฤติกรรมที่มุ่งเป้าหมายเพื่อตอบสนองต่อการนำเสนอสิ่งเร้าที่เด่นชัด (มะเดื่อ. 1C) มันอาจจะเป็นที่ถกเถียงกันอยู่ว่าถึงแม้จะไม่มีแรงจูงใจตามตัวอักษร แต่สิ่งกระตุ้นเดียวกันก็สามารถกระตุ้นให้เกิดการตอบสนองเชิงพฤติกรรมที่มากขึ้นเมื่อΔFosBแสดงออกมากเกินไป

เชิงอรรถ

    • ที่ได้รับ กันยายน 21, 2006
    • ได้รับการแก้ไข กันยายน 28, 2006
    • ได้รับการยอมรับ กันยายน 28, 2006
  • งานนี้ได้รับการสนับสนุนโดยทุนจากRégion Aquitaine - Centre National de la Recherche Scientifique และมูลนิธิ Fyssen ถึง AR และ DB ตามลำดับ

  • หมายเหตุบรรณาธิการ: บทวิจารณ์สั้น ๆ เหล่านี้ของบทความล่าสุดในไฟล์ วารสารที่เขียนขึ้นโดยนักศึกษาระดับบัณฑิตศึกษาหรือนักศึกษาปริญญาเอกมีวัตถุประสงค์เพื่อเลียนแบบชมรมวารสารที่มีอยู่ในแผนกหรือสถาบันของคุณเอง สำหรับข้อมูลเพิ่มเติมเกี่ยวกับรูปแบบและวัตถุประสงค์ของชมรมวารสารโปรดดู http://www.jneurosci.org/misc/ifa_features.shtml.

  • จดหมายโต้ตอบควรส่งถึง David Belin ภาควิชาจิตวิทยาการทดลองมหาวิทยาลัยเคมบริดจ์ถนนดาวนิงเคมบริดจ์ CB2 3EB สหราชอาณาจักร [ป้องกันอีเมล]

อ้างอิง

บทความที่เกี่ยวข้อง