DeltaFosB: สวิตช์โมเลกุลที่ยั่งยืนสำหรับการติด (2001)

ความคิดเห็น: จากการศึกษาในภายหลังจะเปิดเผยว่า DeltaFosB เป็นสวิตช์ระดับโมเลกุลทั่วไปสำหรับการเสพติดทั้งยาและพฤติกรรม เป็นปัจจัยการถอดความซึ่งหมายความว่ามีผลต่อยีนที่เปิดหรือปิด ตามที่ระบุไว้ในที่อื่นยาเสพติดจะไปขัดขวางกลไกปกติเท่านั้น นั่นเป็นเหตุผลว่าทำไมจึงเป็นเรื่องโง่ที่จะบอกว่าการเสพติดพฤติกรรมไม่สามารถมีอยู่ได้

การศึกษาแบบเต็ม

Proc Natl Acad Sci US A. 2001 กันยายน 25; 98 (20): 11042 – 11046

doi: 10.1073 / pnas.191352698

Eric J. Nestler *, Michel Barrot และ David W. Self

ภาควิชาจิตเวชศาสตร์และศูนย์ประสาทวิทยาศาสตร์ขั้นพื้นฐานมหาวิทยาลัยเท็กซัสตะวันตกเฉียงใต้ศูนย์การแพทย์ 5323 แฮร์รี่ไฮนส์บูเลอวาร์ดดัลลัสเท็กซัส 75390-9070

นามธรรม

อายุขัยของความผิดปกติของพฤติกรรมบางอย่างที่ติดลักษณะยาเสพติดได้แนะนำว่าการควบคุมการแสดงออกของยีนประสาทอาจมีส่วนร่วมในกระบวนการที่ยาเสพติดของการละเมิดทำให้เกิดสถานะของการติดยาเสพติด ผมหลักฐาน ncreasing แสดงให้เห็นว่าปัจจัยการถอดความΔFosBเป็นกลไกหนึ่งที่ยาเสพติดก่อให้เกิดการเปลี่ยนแปลงค่อนข้างคงที่ในสมองที่นำไปสู่ฟีโนไทป์ของการติดยาเสพติด ΔFosBสมาชิกในครอบครัว Fos ของปัจจัยการถอดความสะสมภายในชุดย่อยของเซลล์ประสาทของนิวเคลียส accumbens และหลัง striatum (บริเวณสมองที่สำคัญสำหรับการติดยาเสพติด) หลังจากการบริหารซ้ำของยาเสพติดหลายชนิดซ้ำ การสะสมที่คล้ายกันของΔFosBเกิดขึ้นหลังจากการวิ่งแบบบังคับซึ่งแสดงให้เห็นว่า osFosB อาจสะสมในการตอบสนองต่อพฤติกรรมการบีบบังคับหลายประเภท. ที่สำคัญΔFosBยังคงอยู่ในเซลล์ประสาทเป็นเวลานานเนื่องจากมีความเสถียรเป็นพิเศษ ดังนั้นΔFosBแสดงถึงกลไกระดับโมเลกุลที่สามารถเริ่มต้นแล้วรักษาการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของยีนที่คงอยู่นานหลังจากการสัมผัสกับยาสิ้นสุดลง. การศึกษาในหนูพันธุ์ที่เหนี่ยวนำให้เกิดการแสดงออกอย่างชัดเจนที่แสดงออกอย่างชัดเจนว่าΔFosBหรือการยับยั้งโปรตีนที่โดดเด่นของโปรตีนให้หลักฐานโดยตรงว่าΔFosBทำให้เกิดความไวที่เพิ่มขึ้นต่อผลพฤติกรรมของยาเสพติดและอาจเพิ่มพฤติกรรมการแสวงหายาเสพติด งานนี้สนับสนุนมุมมองที่ΔFosBทำหน้าที่เป็น“ สวิตช์ระดับโมเลกุล” ที่ยั่งยืนซึ่งค่อยๆเปลี่ยนการตอบสนองของยาเฉียบพลันไปสู่การปรับตัวที่ค่อนข้างคงที่ซึ่งนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงของระบบประสาทและพฤติกรรมในระยะยาว

การวิจัยติดยาเสพติดมุ่งเน้นไปที่การทำความเข้าใจกับวิธีการที่ซับซ้อนซึ่งยาเสพติดในทางที่ผิดเปลี่ยนสมองเพื่อทำให้เกิดความผิดปกติของพฤติกรรมที่เป็นลักษณะการติด หนึ่งในความท้าทายที่สำคัญในสาขานี้คือการระบุการเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากยาค่อนข้างคงที่ในสมองเพื่ออธิบายความผิดปกติของพฤติกรรมเหล่านั้นซึ่งโดยเฉพาะอย่างยิ่งยาวนาน ตัวอย่างเช่นการเสพติดของมนุษย์อาจมีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นสำหรับการกำเริบของโรคแม้หลังจากหลายปีของการเลิกบุหรี่

ความมั่นคงของความผิดปกติของพฤติกรรมเหล่านี้นำไปสู่ข้อเสนอแนะว่าพวกเขาอาจจะเป็นสื่อกลางอย่างน้อยก็บางส่วนผ่านการเปลี่ยนแปลงของการแสดงออกของยีน (1 – 3) จากมุมมองนี้การสัมผัสกับยาเสพติดซ้ำหลายครั้งทำให้เกิดการส่งสัญญาณรบกวนที่สมองโดยเฉพาะอย่างยิ่งในสมองที่ไวต่อยา การก่อกวนดังกล่าวในที่สุดจะส่งสัญญาณผ่านทางผู้ส่งสารภายในเซลล์ไปยังนิวเคลียสซึ่งพวกมันเริ่มต้นก่อนแล้วจึงรักษาการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของยีนที่เฉพาะเจาะจง กลไกหลักซึ่งเส้นทางการส่งสัญญาณมีอิทธิพลต่อการแสดงออกของยีนคือการควบคุมปัจจัยการถอดความโปรตีนที่ผูกกับภูมิภาคของกฎระเบียบของยีนและปรับเปลี่ยนการถอดรหัสของพวกเขา

เป้าหมายหนึ่งของการวิจัยติดยาเสพติดคือเพื่อระบุปัจจัยการถอดความที่มีการเปลี่ยนแปลงในพื้นที่สมองที่เกี่ยวข้องในการติดยาเสพติดหลังจากการบริหารเรื้อรังของยาเสพติด หลายปัจจัยการถอดความดังกล่าวได้รับการระบุในช่วงทศวรรษที่ผ่านมา (1 – 6) ความสำคัญของการตรวจสอบนี้อยู่ในปัจจัยการถอดความหนึ่งที่เรียกว่าΔFosB

การชักนำของΔFosBจากยาเสพติด

ΔFosBซึ่งเข้ารหัสโดยยีน fosB เป็นสมาชิกของตระกูลปัจจัยการถอดความของ Fos ซึ่งรวมถึง c-Fos, FosB, Fra1 และ Fra2 (7) โปรตีนตระกูล Fos เหล่านี้ heterodimerize กับโปรตีนในตระกูล Jun (c-Jun, JunB หรือ JunD) เพื่อสร้าง AP-1 (active activator protein-1) ปัจจัยการถอดรหัสที่เชื่อมโยงกับไซต์ AP-1 (ลำดับฉันทามติ: TGAC / GTCA) โปรโมเตอร์ของยีนบางตัวเพื่อควบคุมการถอดรหัส

โปรตีนในครอบครัว Fos เหล่านี้จะเกิดขึ้นอย่างรวดเร็วและชั่วคราวในบริเวณสมองที่เฉพาะเจาะจงหลังจากได้รับยาที่ไม่เหมาะสมหลายรูปแบบ (รูปที่ 1) (8 – 11) ภูมิภาคที่โดดเด่นคือนิวเคลียส accumbens และ dorsal striatum ซึ่งเป็นผู้ไกล่เกลี่ยที่สำคัญของการตอบสนองเชิงพฤติกรรมกับยาเสพติดโดยเฉพาะอย่างยิ่งผลตอบแทนและการกระตุ้นการเคลื่อนไหว (12, 13) โปรตีนเหล่านี้กลับสู่ระดับพื้นฐานภายในไม่กี่ชั่วโมงของการใช้ยา

รูป 1

โครงการแสดงการสะสมอย่างช้าๆของ ofFosB เทียบกับการเหนี่ยวนำอย่างรวดเร็วและชั่วคราวของโปรตีนในครอบครัว Fos อื่น ๆ เพื่อตอบสนองต่อยาเสพติด (A) autoradiogram แสดงให้เห็นถึงการเหนี่ยวนำที่แตกต่างกันของโปรตีนต่าง ๆ เหล่านี้โดยการกระตุ้นแบบเฉียบพลัน (1 – 2 ชม. หลังจากได้รับยาเพียงครั้งเดียว) กับการกระตุ้นเรื้อรัง (วัน 1 หลังจากได้รับยาซ้ำ) (B) คลื่นของโปรตีนที่มีลักษณะคล้าย Fos (ประกอบด้วย c-Fos (52- ถึง 58-kDa isoforms), FXB (46- ถึง 50-kDa isoforms), ΔFosB (33-kDa isoform) 1 kDa)] ถูกเหนี่ยวนำให้เกิดขึ้นในนิวเคลียส accumbens และเซลล์ประสาทส่วนบนของกระดูกสันหลังส่วนปลายโดยการให้ยาอย่างไม่เหมาะสม นอกจากนี้ยังมีการเหนี่ยวนำให้เกิด isoforms ทางชีวเคมีของΔFosB (2 – 40 kDa); พวกเขาก็ถูกชักนำให้เกิด (แม้ว่าจะอยู่ในระดับต่ำ) หลังจากการใช้ยาเฉียบพลัน แต่ยังคงอยู่ในสมองเป็นเวลานานเนื่องจากความมั่นคงของพวกเขา (C) ด้วยการใช้ยาซ้ำ ๆ (เช่นวันละสองครั้ง) การกระตุ้นแบบเฉียบพลันแต่ละครั้งจะทำให้ระดับของ isoforms osFosB ที่เสถียรซึ่งอยู่ในระดับต่ำซึ่งบ่งชี้โดยชุดล่างของเส้นทับซ้อนที่บ่งชี้ΔFosBที่เกิดจากการกระตุ้นแบบเฉียบพลันแต่ละครั้ง ผลที่ได้คือการเพิ่มขึ้นอย่างค่อยเป็นค่อยไปในระดับรวมของΔFosBพร้อมกับสิ่งเร้าซ้ำ ๆ ในระหว่างการรักษาเรื้อรังซึ่งจะแสดงโดยเส้นก้าวที่เพิ่มขึ้นในกราฟ

คำตอบที่แตกต่างกันมากจะเห็นได้หลังจากการบริหารยาเสพติดอย่างไม่เหมาะสม (รูปที่ 1). ไอโซฟอร์มที่ปรับเปลี่ยนทางชีวเคมีของΔFosB (มวลโมเลกุล 35 – 37 kDa) สะสมภายในบริเวณสมองเดียวกันหลังจากได้รับยาซ้ำหลายครั้งในขณะที่สมาชิกครอบครัว Fos คนอื่น ๆ แสดงความอดทน (นั่นคือลดการเหนี่ยวนำเมื่อเทียบกับการสัมผัสกับยาเบื้องต้น) พบว่ามีการสะสมของΔFosBสำหรับโคเคน, มอร์ฟีน, แอมเฟตามีน, แอลกอฮอล์, นิโคตินและ phencyclidine (11, 14 – 18) มีหลักฐานบางอย่างที่บ่งบอกว่านี่คือการคัดเลือกสำหรับ dynorphin / สาร p- ประกอบด้วยส่วนย่อยของเซลล์ประสาทที่ตั้งอยู่ในบริเวณสมองส่วนหนาม (15, 17) แม้ว่าจะต้องมีการสร้างงานนี้ด้วยความมั่นใจมากกว่า 35- ถึง 37-kDa isoforms ของΔFosBทำให้ส่วนใหญ่ลดลงด้วย JunD เพื่อสร้างคอมเพล็กซ์ AP-1 ที่ใช้งานและยาวนานในบริเวณสมองเหล่านี้ (19, 20) isoforms ΔFosBเหล่านี้สะสมกับการได้รับยาเรื้อรังเนื่องจากครึ่งชีวิตยาวพิเศษของพวกเขา (21) และดังนั้นจึงยังคงอยู่ในเซลล์ประสาทเป็นเวลาอย่างน้อยหลายสัปดาห์หลังจากการหยุดยา เป็นที่น่าสนใจที่จะทราบว่า isoforms ΔFosBเหล่านี้เป็นผลิตภัณฑ์ที่มีความเสถียรสูงของยีนเริ่มต้นทันที (fosB) ความเสถียรของไอโซฟอร์มΔFosBเป็นกลไกระดับโมเลกุลใหม่ซึ่งการเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากยาในการแสดงออกของยีนสามารถคงอยู่แม้จะมีการถอนยาค่อนข้างนาน

แม้ว่านิวเคลียส accumbens มีบทบาทสำคัญในการให้รางวัลผลกระทบของยาเสพติดก็เชื่อว่าจะทำงานได้ตามปกติโดยการควบคุมการตอบสนองต่อการเสริมธรรมชาติเช่นอาหารเครื่องดื่มเพศและปฏิสัมพันธ์ทางสังคม (12, 13) เป็นผลให้มีความสนใจอย่างมากในบทบาทที่เป็นไปได้ของภูมิภาคสมองนี้ในพฤติกรรมบีบบังคับอื่น ๆ (เช่นการกินมากเกินไปทางพยาธิวิทยา, การพนัน, การออกกำลังกาย ฯลฯ ) ด้วยเหตุนี้เราจึงตรวจสอบว่าΔFosBได้รับการควบคุมในแบบจำลองการวิ่งของสัตว์หรือไม่ อันที่จริงแล้วเสถียรภาพของ 35- ถึง 37-kDa isoforms ของΔFosBนั้นเกิดขึ้นโดยคัดเลือกภายในนิวเคลียส accumbens ในหนูที่แสดงพฤติกรรมการวิ่งซึ่งต้องกระทำ†

อัตลักษณ์ทางชีวเคมีของไอโซฟอร์ม

ดังที่ได้กล่าวมาแล้วไอโซฟอร์มΔFosBที่สะสมหลังจากการใช้ยาที่ไม่เหมาะสมหรือมีอาการบีบบังคับเรื้อรังแสดงให้เห็นว่ามีมวลโมเลกุลของ 35 – 37 kDa พวกเขาสามารถสร้างความแตกต่างจากไอโซฟอร์ม 33-kDa ของΔFosBที่เกิดขึ้นอย่างรวดเร็ว แต่ชั่วคราวหลังจากได้รับยาเพียงครั้งเดียว (รูปที่ 1) (14, 19, 22) หลักฐานในปัจจุบันชี้ให้เห็นว่าไอโซฟอร์ม 33-kDa เป็นรูปแบบดั้งเดิมของโปรตีนซึ่งมีการเปลี่ยนแปลงเพื่อสร้างผลิตภัณฑ์ 35 ที่มีความเสถียรมากขึ้นเป็น 37-kDa (19, 21) อย่างไรก็ตามลักษณะของการดัดแปลงทางชีวเคมีที่แปลงไอโซฟอร์ม 33-kDa ที่ไม่เสถียรให้เป็น 35 ที่เสถียรไปเป็น 37-kDa isoforms ยังคงคลุมเครือ มีการสันนิษฐานว่าฟอสโฟรีเลชั่นอาจมีความรับผิดชอบ (11) ยกตัวอย่างเช่นการเหนี่ยวนำของΔFosBถูกลดทอนในหนูที่ขาด DARPP-32 ซึ่งเป็นโปรตีนที่อุดมไปด้วย striatal (23, 24) เนื่องจาก DARPP-32 ควบคุมกิจกรรมการเร่งปฏิกิริยาของโปรตีนฟอสฟาเทส -1 และโปรตีนไคเนส A (25, 26) ความต้องการโปรตีนนี้สำหรับการสะสมปกติของไอโซฟอร์มที่เสถียรΔFosBแสดงให้เห็นถึงบทบาทที่เป็นไปได้สำหรับการ

บทบาทของΔFosBในพฤติกรรมพลาสติกต่อยาเสพติด

ความเข้าใจในบทบาทของΔFosBในการติดยาเสพติดส่วนใหญ่มาจากการศึกษาของหนูแปลงพันธุ์ที่ΔFosBสามารถเหนี่ยวนำให้เกิดการคัดเลือกภายในนิวเคลียส accumbens และภูมิภาคอื่น ๆ ของสัตว์ที่เป็นผู้ใหญ่ (27, 28) ที่สำคัญหนูเหล่านี้แสดงออกอย่างชัดเจน expressFosB คัดเลือกใน dynorphin / สาร P ที่มีเซลล์ประสาทกลางหนามที่มี P ซึ่งเป็นที่เชื่อกันว่ายาจะทำให้เกิดโปรตีน ฟีโนไทป์พฤติกรรมของหนูΔFosB overexpressing ซึ่งในหลาย ๆ ลักษณะคล้ายกับสัตว์หลังจากได้รับยาเสพติดเรื้อรังสรุปได้ในตาราง 1 หนูแสดงการตอบสนองของหัวรถจักรที่เพิ่มขึ้นต่อโคเคนหลังจากการบริหารแบบเฉียบพลันและเรื้อรัง (28) พวกเขายังแสดงความไวที่เพิ่มขึ้นต่อผลตอบแทนของโคเคนและมอร์ฟีนในการตรวจสภาพของสถานที่ (11, 28) และจะจัดการโคเคนในปริมาณที่ต่ำกว่าตัวเองที่คร่ำครวญที่ไม่แสดงออกถึงΔFosB‡ในทางตรงกันข้ามสัตว์เหล่านี้ ความไวต่อโคเคนและการเรียนรู้เชิงพื้นที่ตามปกติในเขาวงกตน้ำมอร์ริส (28) Tข้อมูลระบุว่าΔFosBเพิ่มความไวของสัตว์ต่อโคเคนและอาจใช้ยาอื่น ๆ ในทางที่ผิดและอาจเป็นกลไกในการทำให้เกิดอาการแพ้ต่อยาที่ค่อนข้างนาน.

1 ตาราง

ปั้นพลาสติกพฤติกรรมโดย medFosB ในนิวเคลียส accumbens-dorsalstriatum

เพิ่มการกระตุ้นการเคลื่อนไหวของหัวรถจักรเพื่อตอบสนองต่อการบริหารโคเคนแบบเฉียบพลันและแบบซ้ำ ๆ

เพิ่มการตอบสนองที่คุ้มค่าต่อโคเคนและมอร์ฟีนในการตรวจสภาพสถานที่

เพิ่มการบริหารตนเองของโคเคนในปริมาณต่ำ

เพิ่มแรงจูงใจสำหรับโคเคนในการตรวจอัตราส่วนแบบก้าวหน้า

เพิ่มการตอบสนองของ Anxiolytic ต่อแอลกอฮอล์

เพิ่มพฤติกรรมการวิ่งซึ่งต้องกระทำ

อ้างอิงจากข้อมูลอ้างอิง 28 และ 29.^†‡§¶

ปั้นพลาสติกพฤติกรรมโดย medFosB ในนิวเคลียส accumbens-dorsal striatum

Iนอกจากนี้ยังมีหลักฐานเบื้องต้นว่าผลของΔFosBอาจขยายได้ดีกว่ากฎระเบียบของความไวของยาต่อพฤติกรรมที่ซับซ้อนมากขึ้นที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการติดยาเสพติด หนูแสดงΔFosBทำงานหนักเพื่อจัดการโคเคนด้วยตนเองในอัตราส่วนที่สูงการนำเสนอที่ΔFosBอาจทำให้สัตว์ไวต่อคุณสมบัติกระตุ้นแรงจูงใจของโคเคนและทำให้มีแนวโน้มที่จะกำเริบหลังจากถอนตัวยาl. ‡ΔFosBที่หนูแสดงออกยังแสดงให้เห็นถึงผลของ anxiolytic ที่เพิ่มขึ้นของแอลกอฮอล์, phen a ฟีโนไทป์ที่เกี่ยวข้องกับปริมาณแอลกอฮอล์ที่เพิ่มขึ้นในมนุษย์ การค้นพบครั้งแรกร่วมกันเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าΔFosBนอกเหนือจากการเพิ่มความไวต่อยาเสพติดแล้วยังก่อให้เกิดการเปลี่ยนแปลงเชิงคุณภาพในพฤติกรรมที่ส่งเสริมพฤติกรรมการแสวงหายาเสพติด ดังนั้นΔFosBอาจทำหน้าที่เป็น“ สวิตช์ระดับโมเลกุล” ที่ยั่งยืนซึ่งจะช่วยเริ่มต้นและรักษาลักษณะสำคัญของภาวะติดเชื้อ คำถามสำคัญที่อยู่ภายใต้การตรวจสอบในปัจจุบันคือการสะสมΔFosBในระหว่างการสัมผัสกับยาช่วยส่งเสริมพฤติกรรมการค้นหายาเสพติดหลังจากระยะเวลาการถอนนานขึ้นแม้ว่าหลังจาก afterFosB ระดับปกติ (ดูด้านล่าง)

ผู้ใหญ่ หนูที่แสดงออกอย่างรุนแรงΔFosBคัดเลือกภายในนิวเคลียส accumbens และ dorsal striatum ยังแสดงให้เห็นการทำงานที่ยิ่งใหญ่กว่าเมื่อเทียบกับ littermates ควบคุม observ การสังเกตเหล่านี้เพิ่มความเป็นไปได้ที่น่าสนใจที่ accumFosB ที่สะสมอยู่ภายในเซลล์ประสาทเหล่านี้มีบทบาททั่วไปมากขึ้น พฤติกรรมบางทีโดยการเสริมประสิทธิภาพของวงจรประสาทที่เซลล์ประสาทเหล่านั้นทำงาน

ΔFosBสะสมในบริเวณสมองบางแห่งนอกนิวเคลียส accumbens และหลัง striatum หลังจากได้รับโคเคนเรื้อรัง โดดเด่นในหมู่เหล่านี้ ภูมิภาคเป็น amygdala และเยื่อหุ้มสมอง prefrontal อยู่ตรงกลาง (15) เป้าหมายสำคัญของการวิจัยในปัจจุบันคือการเข้าใจถึงการมีส่วนร่วมของการเหนี่ยวนำ BFosB ในภูมิภาคเหล่านี้ต่อฟีโนไทป์ของการเสพติด

งานวิจัยก่อนหน้านี้เกี่ยวกับหนูที่น่าพิศวงของ fosB พบว่าสัตว์เหล่านี้ไม่สามารถพัฒนาความไวต่อผลของขมิ้นอ้อยของโคเคนซึ่งสอดคล้องกับผลการวิจัยของหนู xpressFosB ที่แสดงออกข้างต้น (22) อย่างไรก็ตามการกลายพันธุ์ของ fosB แสดงให้เห็นถึงความไวที่เพิ่มขึ้นต่อผลเฉียบพลันของโคเคนซึ่งไม่สอดคล้องกับผลการวิจัยอื่น ๆ เหล่านี้ แม้ว่าการตีความการค้นพบด้วยการกลายพันธุ์ของ fosB นั้นมีความซับซ้อนเนื่องจากข้อเท็จจริงที่ว่าสัตว์เหล่านี้ไม่เพียง แต่ขาดΔFosBเท่านั้น แต่ยังมี FosB แบบเต็มความยาวด้วย ยิ่งไปกว่านั้นมนุษย์กลายพันธุ์ยังขาดโปรตีนทั้งสองชนิดในสมองและในช่วงแรกสุดของการพัฒนา อันที่จริงงานล่าสุดสนับสนุนข้อสรุปจากหนูที่แสดงออกมากเกินไปΔFosB: การแสดงออกที่เกินความสามารถของการกลายพันธุ์ที่ถูกตัดทอนของ c-Jun ซึ่งทำหน้าที่เป็นศัตรูเชิงลบที่โดดเด่นของΔFosBโดยคัดเลือกในนิวเคลียสแอคคัมเบนและเดสทัลด้านหลังแสดงให้เห็นถึงความไวที่ลดลงต่อผลตอบแทนของโคเคน .¶การค้นพบนี้เน้นย้ำถึงข้อควรระวังที่ต้องใช้ในการตีความผลลัพธ์ของหนูที่มีการกลายพันธุ์ที่เป็นส่วนประกอบและแสดงให้เห็นถึงความสำคัญของหนูที่มีการกลายพันธุ์ที่ไม่สามารถผลิตได้และเฉพาะเซลล์ในการศึกษาความเป็นพลาสติกในสมองของผู้ใหญ่

ยีนเป้าหมายสำหรับΔFosB

เนื่องจากΔFosBเป็นปัจจัยการถอดรหัสน่าจะเป็นโปรตีนที่ทำให้เกิดพฤติกรรมพลาสติกผ่านการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของยีนอื่น ๆ ΔFosBสร้างขึ้นโดยการประกบทางเลือกของยีน fosB และขาดส่วนหนึ่งของโดเมนการถ่ายโอน C-terminal ที่มีอยู่ใน FosB แบบเต็มความยาว เป็นผลให้มันถูกเสนอเดิมที่ΔFosBฟังก์ชั่นเป็นเครื่องอัดเสียงถอดเสียง (29) อย่างไรก็ตามการทำงานในวัฒนธรรมเซลล์ได้แสดงให้เห็นอย่างชัดเจนว่าΔFosB สามารถกระตุ้นหรือปราบปราม การถอดความแบบสื่อกลาง AP-1 ขึ้นอยู่กับไซต์ AP-1 เฉพาะที่ใช้ (21, 29 – 31) FosB แบบยาวเต็มเอฟเฟกต์เช่นเดียวกับΔFosBกับชิ้นส่วนโปรโมเตอร์บางตัว แต่เอฟเฟกต์ต่าง ๆ จำเป็นต้องมีการทำงานเพิ่มเติมเพื่อทำความเข้าใจกลไกที่อ้างอิงการกระทำที่หลากหลายของ ofFosB และ FosB

กลุ่มของเราใช้สองวิธีในการระบุยีนเป้าหมายสำหรับΔFosB หนึ่งคือแนวทางยีนของผู้สมัคร ในขั้นต้นเราถือว่าตัวรับกลูตาเมตของกรดα-อะมิโน -3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) เป็นเป้าหมายในการเปลี่ยนแปลงเนื่องจากมีบทบาทสำคัญในการส่งกลูตามาเทอร์จิกในนิวเคลียส งานจนถึงปัจจุบันระบุว่าหน่วยย่อยตัวรับกลูตาเมตของ AMPA หนึ่งหน่วย GluR2 อาจเป็นเป้าหมายโดยสุจริตสำหรับΔFosB (รูปที่ 2) การแสดงออกของ GluR2 แต่ไม่ใช่การแสดงออกของหน่วยย่อยของตัวรับ AMPA อื่น ๆ จะเพิ่มขึ้นในนิวเคลียส accumbens (แต่ไม่ใช่ dorsal striatum) เมื่อมีการแสดงออกของ osFosB (28) มากเกินไปและการแสดงออกของสารกลายพันธุ์เชิงลบที่โดดเด่นช่วยลดความสามารถของโคเคนในการกระตุ้นโปรตีน¶ นอกจากนี้ผู้ก่อการของยีน GluR2 ยังมีไซต์ AP-1 ที่เป็นเอกฉันท์ที่ผูกΔFosB (28) การแสดงออกมากเกินไปของ GluR2 ในนิวเคลียส accumbens โดยการใช้การถ่ายโอนยีนที่เป็นสื่อกลางของไวรัสจะเพิ่มความไวของสัตว์ต่อผลที่ได้รับจากโคเคนซึ่งเป็นการเลียนแบบส่วนหนึ่งของฟีโนไทป์ที่เห็นในหนูที่แสดงออกโดยΔFosB (28) การเหนี่ยวนำ GluR2 อาจทำให้เกิดความไวทางไฟฟ้าของนิวเคลียสที่ลดลงของเซลล์ประสาทที่เกิดขึ้นกับตัวกระตุ้นตัวรับ AMPA หลังจากได้รับโคเคนแบบเรื้อรัง (32) เนื่องจากตัวรับ AMPA ที่มี GluR2 แสดงให้เห็นถึงการนำโดยรวมที่ลดลงและความสามารถในการซึมผ่านของ Ca2 + ลดลง การตอบสนองที่ลดลงของเซลล์ประสาทเหล่านี้ต่อปัจจัยกระตุ้นจากนั้นอาจช่วยเพิ่มการตอบสนองต่อการใช้ยาในทางที่ผิด อย่างไรก็ตามวิธีที่สัญญาณ dopaminergic และ glutamatergic ในนิวเคลียสควบคุมพฤติกรรมเสพติดยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด สิ่งนี้จะต้องมีความเข้าใจในระดับวงจรประสาทซึ่งยังไม่มี

รูป 2

หน่วยย่อยตัวรับแอมปากลูตาเมต GluR2 เป็นเป้าหมายเชิงรุกสำหรับΔFosB แสดงให้เห็นว่าการเหนี่ยวนำที่เป็นสื่อกลางของΔFosBของ GluR2 อาจเปลี่ยนแปลงการตอบสนองทางสรีรวิทยาของเซลล์ประสาทนิวเคลียส accumbens และนำไปสู่การตอบสนองที่ไวต่อยาที่ใช้ในทางที่ผิด ตามรูปแบบนี้ยาเสพติดในทางที่ผิดก่อให้เกิดผลเสริมแรงอย่างเฉียบพลันโดยการยับยั้งเซลล์ประสาทของนิวเคลียส accumbens เมื่อได้รับสารซ้ำ ๆ ยาจะกระตุ้นΔFosBซึ่งควบคุมยีนเป้าหมายจำนวนมากรวมถึง GluR2 สิ่งนี้จะเพิ่มสัดส่วนของตัวรับ AMPA (AMPA-R) บนเซลล์ประสาทนิวเคลียส accumbens ที่มีหน่วยย่อย GluR2 ซึ่งทำให้กระแส AMPA โดยรวมลดลงและกระแส Ca2 + ลดลง ความตื่นเต้นที่ลดลงนี้อาจทำให้เซลล์ประสาทไวต่อผลการยับยั้งเฉียบพลันของยามากขึ้นและส่งผลต่อฤทธิ์เสริมแรงของยา.

เป้าหมายสมมุติอีกข้อหนึ่งสำหรับΔFosBคือการเข้ารหัสยีน dynorphin. ตามที่ระบุไว้ก่อนหน้านี้ dynorphin จะแสดงในส่วนย่อยของนิวเคลียส accumbens เซลล์ประสาทหนามขนาดกลางที่แสดงการเหนี่ยวนำของΔFosB. Dynorphin ดูเหมือนจะทำหน้าที่ในข้อเสนอแนะ intercellular วน: มันปล่อยยับยั้ง dopaminergic เซลล์ประสาทที่ innervate กลางเซลล์ประสาทหนามกลางผ่านκ opioid ผู้รับอยู่บนขั้วประสาท dopaminergic ในนิวเคลียส accumbens และในร่างกายเซลล์และ dendrites ในหน้าท้อง (รูปที่ 3) (33 – 35) ความคิดนี้สอดคล้องกับความสามารถของตัวรับ ag ตัวเอกเมื่อการบริหารในพื้นที่สมองทั้งสองนี้เพื่อลดยาเสพติดd (35)

Recent งานแสดงให้เห็นว่าΔFosBลดการแสดงออกของ dynorphin ซึ่งสามารถนำไปสู่การเพิ่มประสิทธิภาพของกลไกการให้รางวัลที่เห็นด้วยการเหนี่ยวนำΔFosB สิ่งที่น่าสนใจคือปัจจัยการถอดความที่ควบคุมด้วยยาอีกประการหนึ่งคือ CREB (โปรตีนที่ตอบสนองต่อองค์ประกอบของค่ายที่จับยึด) (2, 3) ทำให้เกิดผลตรงกันข้าม: มันทำให้เกิดการแสดงออกของ dynorphin ในนิวเคลียส accumbens และลดคุณสมบัติการให้รางวัลของโคเคนและมอร์ฟีน (4). **

Bการกระตุ้นให้เกิดการกระตุ้นการทำงานของยาใน CREB จะหายไปอย่างรวดเร็วหลังจากการใช้ยากฎระเบียบของ dynorphin โดย CREB และΔFosBซึ่งกันและกันสามารถอธิบายการเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมซึ่งกันและกันที่เกิดขึ้นในช่วงต้นและช่วงปลายของการถอนด้วยอาการทางอารมณ์เชิงลบ ของการถอนและการทำให้ไวต่อผลกระทบที่สร้างแรงจูงใจและแรงจูงใจของยาเสพติดที่มีอิทธิพลในเวลาต่อมา

รูป 3

Dynorphin เป็นเป้าหมายสมมุติสำหรับΔFosB แสดงให้เห็นว่าเป็นพื้นที่หน้าท้อง (VTA) โดปามีน (DA) เซลล์ประสาททำให้เกิดการสูญเสียระดับของนิวเคลียส accumbens (NAc) GABAergic เซลล์ประสาทที่แสดงออกถึงการแสดงออกของไดโนฟิน (DYN) Dynorphin ทำหน้าที่เป็นกลไกป้อนกลับในวงจรนี้: dynorphin ซึ่งปล่อยออกมาจากอาคารของเซลล์ประสาท NAc ทำหน้าที่รับ rece opioid ที่อยู่บนขั้วประสาทและเซลล์ร่างกายของเซลล์ประสาท DA เพื่อยับยั้งการทำงานของพวกเขา ΔFosBโดยการยับยั้งการแสดงออกของ dynorphin อาจควบคุมวงข้อเสนอแนะนี้และปรับปรุงคุณสมบัติที่คุ้มค่าของยาเสพติด ไม่แสดงผลกระทบซึ่งกันและกันของ CREB ในระบบนี้: CREB ช่วยเพิ่มการแสดงออกของไดโนฟินและลดทอนคุณสมบัติการให้รางวัลของยาเสพติด (4) GABA, กรด am-aminobutyric; DR, ตัวรับโดพามีน; หรือตัวรับสัญญาณ opioid

แนวทางที่สองที่ใช้ในการระบุยีนเป้าหมายสำหรับΔFosBเกี่ยวข้องกับการวิเคราะห์ DNA microarray การแสดงออกที่เกินจริงของΔFosBจะเพิ่มหรือลดการแสดงออกของยีนจำนวนมากในนิวเคลียส accumbens (36) แม้ว่าตอนนี้จำเป็นต้องใช้งานจำนวนมากเพื่อตรวจสอบยีนเหล่านี้ว่าเป็นเป้าหมายทางสรีรวิทยาของΔFosBและเพื่อทำความเข้าใจการมีส่วนร่วมของฟีโนไทป์การเสพติด แต่เป้าหมายที่สำคัญอย่างหนึ่งก็คือ Cdk5 (ไคเนส -5 ที่ขึ้นกับไซลิน) ดังนั้นในตอนแรก Cdk5 จึงถูกระบุว่าเป็นΔFosBที่ควบคุมโดยการใช้ microarrays และในภายหลังแสดงให้เห็นว่าเกิดขึ้นในนิวเคลียส accumbens และ dorsal striatum หลังการให้โคเคนเรื้อรัง (37) ΔFosBเปิดใช้งานยีน cdk5 ผ่านทางไซต์ AP-1 ที่อยู่ภายในตัวส่งเสริมของยีน (36) ข้อมูลเหล่านี้สนับสนุนโครงการที่โคเคนก่อให้เกิดการแสดงออกของ Cdk5 ในบริเวณสมองเหล่านี้ผ่านΔFosB การเหนี่ยวนำ Cdk5 ดูเหมือนจะเปลี่ยนสัญญาณ dopaminergic อย่างน้อยบางส่วนโดยการเพิ่ม phosphorylation ของ DARPP-32 (37) ซึ่งเปลี่ยนจากตัวยับยั้งโปรตีนฟอสฟาเทส -1 เป็นตัวยับยั้งโปรตีนไคเนส A เมื่อฟอสโฟรีเลชันโดย Cdk5 (26)

บทบาทของΔFosBในการไกล่เกลี่ยพลาสติก“ ถาวร” ต่อยาเสพติด

แม้ว่าสัญญาณΔFosBจะค่อนข้างยาวนาน แต่ก็ไม่ได้เป็นแบบถาวร ΔFosBสลายตัวไปเรื่อย ๆ และไม่สามารถตรวจจับได้ในสมองหลังจากการถอนยา 1 – 2 เดือนแม้ว่าความผิดปกติทางพฤติกรรมบางอย่างยังคงมีอยู่เป็นเวลานาน ดังนั้นΔFosBต่อ se จึงดูเหมือนจะไม่สามารถไกล่เกลี่ยความผิดปกติทางพฤติกรรมเหล่านี้ได้ ความยากลำบากในการค้นหาการดัดแปลงโมเลกุลที่รองรับการเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมที่มีเสถียรภาพอย่างมากที่เกี่ยวข้องกับการเสพติดนั้นคล้ายคลึงกับความท้าทายที่ต้องเผชิญในการเรียนรู้และหน่วยความจำ แม้ว่าจะมีรูปแบบการเรียนรู้และความทรงจำที่มีเซลลูล่าร์และโมเลกุลที่สง่างาม แต่ก็ยังไม่สามารถระบุการดัดแปลงในระดับโมเลกุลและเซลลูลาร์ที่มีอายุการใช้งานที่ยาวนานเพียงพอที่จะอธิบายถึงความทรงจำพฤติกรรมที่มีเสถียรภาพสูง อันที่จริงΔFosBเป็นการปรับตัวที่มีอายุยืนยาวที่สุดซึ่งทราบว่าเกิดขึ้นในสมองของผู้ใหญ่ไม่เพียง แต่ตอบสนองต่อยาเสพติดในทางที่ผิดเท่านั้น แต่ยังรวมถึงการก่อกวนอื่น ๆ (ที่ไม่เกี่ยวข้องกับรอยโรค) ด้วย ข้อเสนอสองข้อได้รับการพัฒนาทั้งในสาขาการเสพติดการเรียนรู้และความจำเพื่ออธิบายถึงความคลาดเคลื่อนนี้

ความเป็นไปได้ประการหนึ่งคือมีการเปลี่ยนแปลงชั่วคราวในการแสดงออกของยีนเช่นการไกล่เกลี่ยผ่านΔFosBหรือปัจจัยการถอดความอื่น ๆ (เช่น CREB) อาจไกล่เกลี่ยการเปลี่ยนแปลงที่ยาวนานมากขึ้นในสัณฐานของเซลล์ประสาทและโครงสร้าง synaptic ตัวอย่างเช่น การเพิ่มขึ้นของความหนาแน่นของเงี่ยง dendritic (โดยเฉพาะอย่างยิ่งการเพิ่มขึ้นของเงี่ยงสองหัว) มาพร้อมกับ ประสิทธิภาพที่เพิ่มขึ้นของกลูตาเมต ที่เซลล์พีระมิด hippocampal ในระยะยาว potentiation (38 – 40) และแนวความไวพฤติกรรมที่เพิ่มขึ้นเพื่อโคเคนไกล่เกลี่ยที่ระดับของเซลล์ประสาทหนามกลางของนิวเคลียส accumbens (41) ไม่มีใครรู้ว่าการเปลี่ยนแปลงเชิงโครงสร้างดังกล่าวนั้นมีมานานพอสมควรหรือไม่สำหรับการเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมที่มีความเสถียรสูงหรือไม่แม้ว่าภายหลังจะยังคงมีการถอนยาอย่างน้อย 1 เดือน หลักฐานล่าสุดทำให้เพิ่มความเป็นไปได้ที่ΔFosBและการเหนี่ยวนำของ Cdk5 เป็นตัวกลางหนึ่งของการเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากยาในโครงสร้าง synaptic ในนิวเคลียส accumbens (รูปที่ 4) ‡‡ดังนั้นการยับยั้ง Cdk5 ความสามารถในการสัมผัสโคเคนซ้ำ ๆ เพื่อเพิ่มความหนาแน่นของกระดูกสันหลัง dendritic ในภูมิภาคนี้ สิ่งนี้สอดคล้องกับมุมมองที่ Cdk5 ซึ่งอุดมไปด้วยสมองควบคุมโครงสร้างและการเจริญเติบโตของระบบประสาท (ดูอ้างอิง 36 และ 37) เป็นไปได้แม้ว่าจะไม่ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าการเปลี่ยนแปลงในลักษณะทางสัณฐานวิทยาของเซลล์ประสาทนั้นอาจอยู่ได้นานกว่าสัญญาณΔFosB

รูป 4

การควบคุมโครงสร้าง dendritic โดยการใช้ยาในทางที่ผิด แสดงให้เห็นว่าเป็นการขยายตัวของต้นไม้เดนไดรติกของเซลล์ประสาทหลังจากได้รับยาในทางที่ผิดอย่างเรื้อรังดังที่สังเกตได้จากโคเคนในนิวเคลียสแอคคัมเบนและเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้า (41) พื้นที่ของการขยายแสดงการเพิ่มขึ้นของเงี่ยงเดนไดรติกซึ่งคาดว่าจะเกิดขึ้นร่วมกับขั้วประสาทที่เปิดใช้งาน ความหนาแน่นของกระดูกสันหลัง dendritic ที่เพิ่มขึ้นนี้อาจถูกสื่อกลางผ่านΔFosBและการเหนี่ยวนำที่เป็นผลมาจาก Cdk5 (ดูข้อความ) การเปลี่ยนแปลงดังกล่าวในโครงสร้างเดนไดรติกซึ่งคล้ายคลึงกับที่สังเกตได้ในรูปแบบการเรียนรู้บางอย่าง (เช่นการเพิ่มศักยภาพในระยะยาว) สามารถเป็นสื่อกลางในการตอบสนองที่ไวต่อยาที่ใช้ในทางที่ผิดหรือปัจจัยแวดล้อม [ทำซ้ำโดยได้รับอนุญาตจากผู้อ้างอิง 3 (ลิขสิทธิ์ 2001, Macmillian Magazines Ltd. )]

ความเป็นไปได้อีกอย่างคือการเหนี่ยวนำชั่วคราวของปัจจัยการถอดความ (เช่นΔFosB, CREB) นำไปสู่การเปลี่ยนแปลงที่ถาวรมากขึ้นในการแสดงออกของยีนผ่านการดัดแปลงของ chromatin ปัจจัยการถอดความเหล่านี้และอื่น ๆ อีกมากมายเชื่อว่าจะกระตุ้นหรือปราบปรามการถอดความของยีนเป้าหมายโดยการส่งเสริม acetylation หรือ deacetylation ตามลำดับของ histones ในบริเวณใกล้เคียงของยีน (42) ถึงแม้ว่า acetylation และ deacetylation ของ histones นั้นสามารถเกิดขึ้นได้อย่างรวดเร็ว แต่ก็เป็นไปได้ที่ΔFosBหรือ CREB อาจสร้างการปรับตัวที่ยาวนานในเครื่องจักรของเอนไซม์ที่ควบคุม histone acetylation ΔFosBหรือ CREB อาจส่งเสริมการเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของยีนในระยะยาวโดยควบคุมการดัดแปลง chromatin อื่น ๆ (เช่น DNA หรือ histone methylation) ที่มีส่วนเกี่ยวข้องในการเปลี่ยนแปลงถาวรในการถอดรหัสยีนที่เกิดขึ้นระหว่างการพัฒนา (ดู refs 42 และ 43) . แม้ว่าความเป็นไปได้เหล่านี้จะยังคงเป็นการเก็งกำไร แต่พวกเขาสามารถจัดให้มีกลไกที่การปรับใช้ชั่วคราวกับยาเสพติด (หรือการก่อกวนอื่น ๆ ) ทำให้เกิดผลกระทบเชิงพฤติกรรมตลอดชีวิตเป็นหลัก

อ้างอิง

↵
1. Nestler EJ
2. หวังว่า BT
3. Widnell KL

(1993) เซลล์ประสาท 11: 995 – 1006