DeltaFosB ปรับแต่งนิวเคลียส accumbens ฟังก์ชั่นทางเดินตรงและทางอ้อม (2013)

Proc Natl Acad Sci สหรัฐ A. 2013 29 ม.ค.;110(5):1923-8. ดอย: 10.1073/pnas.1221742110.

Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC.

แหล่ง

ห้องปฏิบัติการแนนซี่พริตซ์เกอร์ภาควิชาจิตเวชศาสตร์และพฤติกรรมศาสตร์คณะแพทยศาสตร์มหาวิทยาลัยสแตนฟอร์ดพาโลอัลโตแคลิฟอร์เนีย 94305 สหรัฐอเมริกา

นามธรรม

การปรับเปลี่ยน Synaptic ในนิวเคลียส accumbens (NAc) เซลล์ประสาทหนามขนาดกลาง (MSNs) มีบทบาทสำคัญในการเรียนรู้ที่ขึ้นอยู่กับรางวัลแบบปรับตัวและทางพยาธิวิทยา รวมถึงการตอบสนองที่ไม่เหมาะสมที่เกี่ยวข้องกับการติดยา. NAc MSN มีส่วนร่วมในวงจรคู่ขนานสองวงจร เส้นทางตรงและทางอ้อมที่สนับสนุนการทำงานของพฤติกรรมที่แตกต่างกัน- การปรับเปลี่ยน NAc MSN synapses อาจเกิดขึ้นบางส่วนผ่านการเปลี่ยนแปลงศักยภาพในการถอดรหัสของยีนบางตัวในลักษณะเฉพาะของเซลล์ ปัจจัยการถอดรหัส [เพิ่มขึ้น] FosB เป็นหนึ่งในโปรตีนสำคัญที่เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของยีนใน NAc ที่เกิดจากการใช้ยาในทางที่ผิด แต่ยังไม่ทราบผลกระทบต่อการทำงานของ synaptic ใน NAc MSN ที่นี่เราแสดงให้เห็นว่าการแสดงออกที่มากเกินไปของ DeltaFosB ลดความแข็งแรงของไซแนปติกที่ถูกกระตุ้นและมีแนวโน้มที่จะเพิ่มไซแนปส์แบบเงียบไปยังตัวรับโดปามีน D1 ซึ่งแสดง MSN ของวิถีทางโดยตรงทั้งในเปลือก NAc และแกนกลาง

ในทางตรงกันข้าม deltaFosB น่าจะลดไซแนปส์เงียบ ๆ ลงบนเชลล์ NAc แต่ไม่ใช่คอร์ ตัวรับโดปามีน D2 ซึ่งแสดง MSN ของวิถีทางอ้อม- การวิเคราะห์สัณฐานวิทยาของกระดูกสันหลังของเดนไดรต์ NAc MSN เผยให้เห็นว่า [การเพิ่มขึ้น] FosB เพิ่มความหนาแน่นของกระดูกสันหลังที่ยังไม่บรรลุนิติภาวะใน D1 โดยตรง แต่ไม่ใช่ MSN ของวิถีทางทางอ้อมของ D2 ในการพิจารณาผลที่ตามมาจากพฤติกรรมของการกระทำเฉพาะประเภทเซลล์ของ [การเพิ่มขึ้น] FosB เราได้คัดเลือกการแสดงออกมากเกินไป [การเพิ่มขึ้น] FosB ใน MSN ทางตรง D1 หรือทางอ้อม D2 ใน NAc ในวิฟ และพบว่าการแสดงออก MSN ของเส้นทางโดยตรง (แต่ไม่ใช่ทางอ้อม) ช่วยเพิ่มการตอบสนองทางพฤติกรรม โคเคน ผลลัพธ์เหล่านี้เผยให้เห็นว่า [การเพิ่มขึ้น] FosB ใน NAc ปรับคุณสมบัติซินแนปติกและพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัลที่แตกต่างกันในรูปแบบเซลล์และรูปแบบเฉพาะของภูมิภาคย่อย

เพื่อกำหนดผลที่ตามมาจากพฤติกรรมของการกระทำเฉพาะประเภทเซลล์ของ ∆FosBเราเลือกแสดงออกมากเกินไป ∆FosB ใน D1 โดยตรง หรือ D2 ทางอ้อม MSNs ใน NAc ใน vivo และพบว่า โดยตรง (แต่ไม่ ทางอ้อม) ทางเดิน การแสดงออกของ MSN ช่วยเพิ่มการตอบสนองทางพฤติกรรมต่อโคเคน ผลลัพธ์เหล่านี้เผยให้เห็นว่า ∆FosB ในเอ็นเอซี แตกต่างออกไป ปรับ คุณสมบัติซินแนปติกและพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัลในรูปแบบเซลล์และแบบเฉพาะภูมิภาคย่อย

นิวเคลียส แอคคัมเบนส์ (NAc) เป็นสารตั้งต้นสำคัญในการบูรณาการข้อมูลสร้างแรงบันดาลใจเพื่อจุดประสงค์ในการควบคุมพฤติกรรมที่มุ่งเป้าหมาย มากกว่า 90% ของเซลล์ภายใน NAc เป็นเซลล์ประสาทที่มีหนามปานกลาง (MSN) ซึ่งสามารถแบ่งออกเป็นสองกลุ่มย่อยหลัก ๆ MSN วิถีทางตรง ซึ่งแสดงออกถึงตัวรับโดปามีน D1 (D1 MSN) เป็นหลัก ส่งสัญญาณไปยังนิวเคลียสของโดปามีนในสมองส่วนกลาง (DA) เป็นหลัก ในขณะที่ MSN วิถีทางอ้อม ซึ่งแสดงออกถึงตัวรับ D2 (D2 MSN) เป็นหลัก ส่งสัญญาณไปที่หน้าท้องสีซีดเป็นส่วนใหญ่ ดังนั้นจึงมีอิทธิพลทางอ้อม เซลล์ประสาท DA (1, 2). กิจกรรมของ NAc MSN ส่วนใหญ่ขับเคลื่อนโดยปัจจัยกระตุ้นจากเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้า ฮิบโปแคมปัส และต่อมทอนซิล มีการเสนอแนะว่ากิจกรรมทางพยาธิวิทยาที่ NAc excitatory synapses ที่เกิดจากประสบการณ์เชิงพฤติกรรม เช่น การสัมผัสกับยาเสพติด ทำให้เกิดการจัดระเบียบใหม่ของทั้งกลไกการถอดรหัสและ synapses บน NAc MSNs ซึ่งจะเป็นสื่อกลางในการปรับเปลี่ยนพฤติกรรมในระยะยาวที่เกี่ยวข้องกับการติดยาเสพติด (1-3).

การศึกษาล่าสุดได้แสดงให้เห็นว่า D1 MSN และ D2 MSN ในภูมิภาคย่อยหลักของ NAc แสดงคุณสมบัติทางไฟฟ้าฟิสิกส์และซินแนปติกที่แตกต่างกัน (4) และ MSN ทั้งสองประเภทย่อยมีบทบาทที่แตกต่างกันในพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับการเสพติด (5- อย่างไรก็ตาม กลไกระดับโมเลกุลที่เป็นรากฐานของความแตกต่างเหล่านี้ยังคงเป็นที่เข้าใจได้ไม่ดีนัก ในช่วงสองทศวรรษที่ผ่านมา หลักฐานที่เพิ่มขึ้นได้เชื่อมโยงการเหนี่ยวนำของ ΔFosB ซึ่งเป็นปัจจัยการถอดรหัสของครอบครัว Fos ใน NAc กับการเปลี่ยนแปลงในวงจรการให้รางวัลของสมองที่เกี่ยวข้องกับพฤติกรรมที่คล้ายการเสพติดและซึมเศร้า (3- ΔFosB ซึ่งเป็นผลิตภัณฑ์ที่มีเสถียรภาพเป็นพิเศษของ FosB ยีน (6) เฮเทอโรไดเมอไรซ์กับโปรตีนตระกูล Jun เพื่อสร้างสารเชิงซ้อนของแอคติเวเตอร์โปรตีน-1 (AP-1) ที่จับกับตำแหน่ง AP-1 ภายในโปรโมเตอร์ยีนเพื่อควบคุมการถอดรหัส แม้ว่าโปรตีนในตระกูล Fos จำนวนมากจะถูกกระตุ้นชั่วคราวจากการสัมผัสกับยาแบบเฉียบพลัน แต่การให้ยาในทางที่ผิดอย่างเรื้อรังทำให้เกิดการสะสมของ ΔFosB ใน NAc ในระยะยาว (6). สอดคล้องกับความสำคัญเชิงหน้าที่ของการสะสมนี้ การแสดงออกมากเกินไปในระยะยาวของ ΔFosB โดยคัดเลือกใน D1 MSNs ของ NAc และ striatum ด้านหลังของหนู bitransgenic ที่เหนี่ยวนำไม่ได้ทำให้เกิดการตอบสนองของหัวรถจักรต่อโคเคนเพิ่มขึ้น (7) เพิ่มความพึงพอใจในสถานที่ที่มีเงื่อนไขสำหรับทั้งโคเคนและมอร์ฟีน (7, 8), และการจัดการโคเคนด้วยตนเองที่ดีขึ้น (9).

อย่างไรก็ตาม การปรับระบบประสาทที่บกพร่องซึ่งเป็นรากฐานของฟีโนไทป์ของการเสพติดอาจเริ่มต้นทันทีเมื่อได้รับยาในทางที่ผิดหรือสิ่งเร้าอื่น ๆ เช่น ความเครียด เพื่อสนับสนุนสมมติฐานนี้ แม้การได้รับความเครียดก่อนเวลาสั้นๆ ก็ทำให้มีแนวโน้มที่จะเสพยามากขึ้น (การแพ้ข้ามสาย) (10-12) และในทางกลับกัน (13- นอกจากนี้ แม้ว่าจะมีการศึกษาผลกระทบของความเครียดและโคเคนต่อคุณสมบัติซินแนปติกของเซลล์ประสาทเหล่านี้ (1-3, 14-16) ขาดหลักฐานโดยตรงสำหรับผลกระทบของ ΔFosB ต่อคุณสมบัติซินแนปติกของ MSN [เพิ่ม]การควบคุม FosB ของฟังก์ชัน synaptic นั้นเป็นที่สนใจเป็นพิเศษเพราะ ΔFosB การแสดงออกมากเกินไปจะเปลี่ยนแปลงสัณฐานวิทยาของกระดูกสันหลัง dendritic ของ NAc (17, 18) และงานล่าสุดบ่งชี้ว่าหน่วยงานกำกับดูแลการถอดรหัสอื่นๆ สามารถมีอิทธิพลต่อสรีรวิทยาของ NAc MSN (19) และโครงสร้างซินแนปติก (20).

เพื่อตรวจสอบผลกระทบ synaptic ระยะสั้นของการแสดงออก ΔFosB ใน NAc MSNs ทางตรงและทางอ้อม เราใช้หนูดัดแปลงพันธุกรรมจากแบคทีเรียประดิษฐ์โครโมโซม (BAC) ที่เลือกติดป้ายกำกับ D1 MSNs และเวกเตอร์ของไวรัสที่เลือกกำหนดเป้าหมายประชากรย่อย MSN เหล่านี้ การบันทึกแบบกำหนดเป้าหมายจาก MSN เปิดเผยประเภทเซลล์ที่โดดเด่นและผลกระทบเฉพาะภูมิภาคของ [เพิ่ม]FosB แสดงออกมากเกินไปต่อคุณสมบัติของไซแนปส์ที่ถูกกระตุ้นบน NAc MSN การแสดงออกของ [เพิ่ม]FosB ใน NAc ยังปรับเปลี่ยนสัณฐานวิทยาของกระดูกสันหลัง dendritic และพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับการติดยาเสพติดในลักษณะเฉพาะของเซลล์ ผลลัพธ์เหล่านี้แสดงหลักฐานเพิ่มเติมว่ากฎระเบียบของ [เพิ่ม]ระดับ FosB จากการใช้ยาในทางที่ผิดทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงเฉพาะประเภทเซลล์ใน NAc ซึ่งมีส่วนสำคัญในการปรับวงจรที่ซับซ้อนซึ่งเป็นพื้นฐานของพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับการติดยาเสพติด

ผลสอบ

[เพิ่ม]FosB ไม่ส่งผลต่อฟังก์ชัน Presynaptic ใน NAc MSN

เพื่อตรวจสอบผลกระทบของซินแนปติก [เพิ่ม]FosB แสดงออกมากเกินไปใน NAc MSN เราฉีดไวรัสเริม (HSV) แบบ Stereotaxically [เพิ่ม]FosB หลอมรวมกับ EGFP ลงใน NAc ของหนูพันธุ์ BAC เพศผู้อายุ 8 ถึง 10 สัปดาห์ ซึ่งการแสดงออกของ tdTomato ถูกขับเคลื่อนโดยโปรโมเตอร์ตัวรับโดปามีน D1 (21- สามถึง 4 วันต่อมา เราทำการบันทึกแพตช์แคลมป์ทั้งเซลล์จาก NAc เชลล์และ MSN หลัก โดยมีหรือไม่มี tdTomato กำหนด D1 MSN และ D2 MSN ตามลำดับ (4) และนิพจน์ EGFP ซึ่งกำหนดเซลล์ในที่นั้น [เพิ่ม]FosB ถูกแสดงออกมา แม้ว่าจะไม่สามารถกำหนดเป้าหมายแกน NAc และเชลล์ด้วยไวรัสในหนูได้ แต่สิ่งสำคัญคือต้องแยกแยะบริเวณสมองเหล่านี้เนื่องจากความแตกต่างที่ทราบในการควบคุมพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัลและการเสพติด (2, 3- การตรวจสรีรวิทยาไฟฟ้าแบบมาตรฐานสองชุดพบว่า [เพิ่ม]การแสดงออกที่มากเกินไปของ FosB ไม่สามารถตรวจพบได้ว่าส่งผลต่อการทำงานของ presynaptic ในประชากรย่อย NAc MSN ใด ๆ ที่ตรวจสอบ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง อัตราส่วนคู่-พัลส์ (PPR) ของกระแสโพสต์ซินแนปติกแบบกระตุ้น (EPSC) ที่ช่วงเวลาระหว่างการกระตุ้นที่แตกต่างกันห้าช่วง ซึ่งเป็นการวัดมาตรฐานของความน่าจะเป็นในการปลดปล่อยเครื่องส่งสัญญาณ ไม่ได้รับผลกระทบจาก [เพิ่ม]FosB แสดงออกมากเกินไปใน NAc เชลล์หรือคอร์ (รูปที่ S1- นอกจากนี้ ความถี่เฉลี่ยของ EPSC ขนาดเล็ก (mEPSCs) ซึ่งสัมพันธ์กับฟังก์ชันพรีไซแนปติกด้วย ไม่ได้รับผลกระทบจาก [เพิ่ม]FosB แสดงออกมากเกินไปใน D1 และ D2 MSN ทั้งใน NAc เชลล์และคอร์ (รูปที่ S1).

ผลของการ [เพิ่ม]FosB เกี่ยวกับคุณสมบัติ Postynaptic แบบกระตุ้นใน NAc D1 MSN

เพื่อตรวจสอบผลกระทบในระยะสั้น [เพิ่ม]FosB แสดงออกมากเกินไปเกี่ยวกับคุณสมบัติโพสซินแนปติกของไซแนปส์ที่ถูกกระตุ้นใน NAc เชลล์และ MSN หลัก เราวัดอัตราส่วนของตัวรับ AMPA (AMPAR) - ต่อตัวรับ NMDA (NMDAR) - EPSC ที่เป็นสื่อกลาง (22- ในภูมิภาคย่อยทั้งเชลล์และคอร์ อัตราส่วน AMPAR/NMDAR มีขนาดเล็กลงอย่างมีนัยสำคัญใน D1 MSN ที่แสดงออกมากเกินไป [เพิ่ม]FosB สัมพันธ์กับ D1 MSN ที่ไม่ติดเชื้อที่อยู่ใกล้เคียง (มะเดื่อ. 1 A และ B- การลดลงของอัตราส่วน AMPAR/NMDAR นี้เกิดจากการลดลงของการส่งผ่าน synaptic ที่ใช้สื่อกลาง AMPAR เนื่องจากแอมพลิจูดเฉลี่ยของ mEPSC ที่ใช้สื่อกลาง AMPAR ก็ลดลงอย่างมีนัยสำคัญเช่นกัน [เพิ่ม]FosB แสดงออกมากเกินไป (มะเดื่อ. 1 C และ D- เนื่องจากขาด GluA2 AMPAR ที่แก้ไขภายในจึงถูกรวมเข้ากับ NAc MSN ไซแนปส์หลังจากการถอนตัวจากการบริหารตนเองของยาในทางที่ผิดและโปรโตคอลความเครียดเรื้อรัง (14, 15, 23) ต่อไปเราจะตรวจสอบแรงดันกระแส (IV) ความสัมพันธ์ของ AMPAR EPSC ที่แยกได้ทางเภสัชวิทยาเพื่อตรวจสอบว่า [เพิ่ม]การแสดงออกมากเกินไปของ FosB ส่งผลต่อปริมาณสัมพันธ์ของ AMPARs แบบซินแนปติก อัมปาร์ EPSC IV เส้นโค้งที่บันทึกจากทั้งส่วนควบคุมและ [เพิ่ม]D1 MSN ที่แสดง FosB ในเปลือก NAc และแกนเป็นเส้นตรงและแสดงการแก้ไขด้านในน้อยที่สุด (มะเดื่อ. 1 E และ F) ดังนั้น, [เพิ่ม]การแสดงออกมากเกินไปของ FosB ไม่ได้ส่งผลให้มีการรวม AMPAR ที่ขาด GluA2 เข้ากับ NAc D1 MSN synapses สุดท้ายนี้ เพื่อตรวจสอบว่าปริมาณสารสัมพันธ์ของ NMDAR ได้รับผลกระทบหรือไม่ [เพิ่ม]การแสดงออกมากเกินไปของ FosB เราวัดหลักสูตรเวลาการสลายตัวของ NMDAR EPSC ซึ่งยืดเยื้อโดยการมีอยู่ของหน่วยย่อย GluN2B [เพิ่ม]การแสดงออกของ FosB ทำให้เวลาเพิ่มขึ้นครึ่งหนึ่งอย่างมีนัยสำคัญใน D1 MSN ในเชลล์ NAc (มะเดื่อ. 1 G1 และ G2) และมีแนวโน้มที่คล้ายกันในแกน NAc (มะเดื่อ. 1 H1 และ H2- ผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าคล้ายกับการแสดงออกของ CREB ที่มีฤทธิ์เป็นส่วนประกอบใน NAc (24), [เพิ่ม]การแสดงออกที่มากเกินไปของ FosB ทำให้เกิดการเพิ่มขึ้นของสัดส่วนของ NMDAR ที่ประกอบด้วย GluN2B ที่ NAc D1 MSN synapses

มะเดื่อ. 1    

การแสดงออกของ [เพิ่ม]FosB ใน NAc ปรับเปลี่ยนความแข็งแกร่งของซินแนปติก D1 MSN ในเชลล์และคอร์ -A) ตัวแทน EPSC (A1) บันทึกที่ –70 และ +40 mV จากตัวควบคุม NAc เชลล์ D1 (สีดำ) และ [เพิ่ม]FosB(+) (สีแดง) MSN และกราฟสรุป (A2) ของ ...

ผลของการ [เพิ่ม]FosB เกี่ยวกับคุณสมบัติ Postynaptic แบบกระตุ้นใน NAc D2 MSN

ตรงกันข้ามกับ D1 NAc MSN [เพิ่ม]FosB การแสดงออกมากเกินไปใน D2 MSN กระตุ้นให้เกิดอัตราส่วน AMPAR/NMDAR เพิ่มขึ้นในเชลล์ NAc (มะเดื่อ. 2A) แต่น่าประหลาดใจที่ไม่มีผลกระทบที่ตรวจพบได้ในแกน NAc (มะเดื่อ. 2B- นอกจากนี้ ไม่มีการตรวจวิเคราะห์ซินแนปติกอื่นๆ ที่เปิดเผยผลของ [เพิ่ม]FosB แสดงออกมากเกินไปใน NAc D2 MSN แอมพลิจูด mEPSC ที่ใช้สื่อกลาง AMPAR (มะเดื่อ. 2 C และ D), แอมพาร์ EPSC IV เส้นโค้งและดัชนีการแก้ไข (มะเดื่อ. 2 E และ F) เช่นเดียวกับหลักสูตรเวลาสลายตัวของ NMDAR EPSC ล้วนไม่ได้รับผลกระทบจาก [เพิ่ม]FosB แสดงออกมากเกินไปใน NAc D2 MSN การค้นพบนี้แสดงให้เห็นว่า [เพิ่ม]การแสดงออกมากเกินไปของ FosB จะปรับเปลี่ยนคุณสมบัติของไซแนปส์แบบกระตุ้นบน NAc D2 MSN ในระดับที่น้อยกว่ามากเมื่อเทียบกับไซแนปส์แบบกระตุ้นบน NAc D1 MSN

มะเดื่อ. 2    

การแสดงออกของ [เพิ่ม]FosB ใน NAc แก้ไขความแรงของซินแนปติก D2 MSN ในเชลล์ แต่ไม่ใช่แกนหลัก -A) ตัวแทน EPSC (A1) บันทึกที่ –70 และ +40 mV จากตัวควบคุม NAc เชลล์ D2 (สีดำ) และ [เพิ่ม]FosB(+) (สีเขียว) MSN และกราฟสรุป ...

ผลของการ [เพิ่ม]FosB บน Silent Synapses ใน NAc D1 และ D2 MSN

ไซแนปส์แบบเงียบแบบโพสต์ซินแนปติกคือไซแนปส์ที่มีระดับ AMPAR ที่ตรวจไม่พบ แต่ NMDAR ที่ตรวจพบได้ง่าย (25-27- เป็นสารตั้งต้นที่เหมาะสำหรับการเพิ่มศักยภาพในระยะยาว (LTP) (28) และสามารถเกิดขึ้นได้โดยการแสดงออกของ CREB ที่มีฤทธิ์เป็นส่วนประกอบในเซลล์ปิรามิด CA1 ของฮิปโปแคมปัส (28) และ NAc MSN (24- เนื่องจากผลกระทบซินแนปติกหลายประการที่สังเกตได้จาก [เพิ่ม]การแสดงออกที่มากเกินไปของ FosB อาจอธิบายได้โดยการเปลี่ยนแปลงสัดส่วนของไซแนปส์แบบเงียบบน NAc MSNs เราทำการวิเคราะห์ CV ของ AMPAR EPSCs ที่สัมพันธ์กับ NMDAR EPSCs ในการบันทึกจากเซลล์เดียว อัตราส่วน 1/CV2 ของ NMDAR EPSC เป็น 1/CV2 ของ AMPAR EPSC มีความสัมพันธ์โดยตรงกับสัดส่วนของไซแนปส์แบบเงียบ (28, 29). [เพิ่ม]การแสดงออกที่มากเกินไปของ FosB ทำให้อัตราส่วนนี้เพิ่มขึ้นอย่างมากใน D1 MSN ใน NAc เชลล์และคอร์ (มะเดื่อ. 3 A และ B- ในทางตรงกันข้าม ไม่พบการเปลี่ยนแปลงในอัตราส่วนนี้ [เพิ่ม]FosB ที่แสดง NAc core D2 MSNs ในขณะที่การลดลงเกิดขึ้นใน NAc เชลล์ D2 MSN ที่แสดงออกมากเกินไป [เพิ่ม]ฟอสบี (มะเดื่อ. 3C- ผลลัพธ์เหล่านี้สอดคล้องกับสมมติฐานที่ว่า [เพิ่ม]การแสดงออกมากเกินไปของ FosB ทำให้เกิดการเพิ่มขึ้นของสัดส่วนของไซแนปส์แบบเงียบบน NAc เชลล์และคอร์ D1 MSN และความไม่เงียบของไซแนปส์บน NAc เชลล์ D2 MSN

มะเดื่อ. 3    

นิพจน์ ΔFosB มีผลตรงกันข้ามกับการวิเคราะห์ไซแนปส์แบบเงียบใน D1 และ D2 NAc MSN -A) พล็อตของแอมพลิจูด AMPAR EPSC (−70 mV) และ NMDAR EPSC (+40 mV) จากส่วนควบคุม (A1) and [เพิ่ม]ฟอสบี(+) (A2) D1 MSN ในเชลล์ NAc -B) สรุป ...

ผลของการ [เพิ่ม]FosB บน NAc MSN Dendritic Spines

ผลลัพธ์ที่ชัดเจนของการบริหารโคเคนใน NAc MSN คือการชักนำให้เกิดกระดูกสันหลังเดนไดรต์ (30, 31) การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างที่อาจเลือกได้สำหรับ D1 MSN (32) และขึ้นอยู่กับ ΔFosB (17, 18- ข้อสังเกตเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าการควบคุมการสร้างกระดูกสันหลังโดย ΔFosB อาจเฉพาะเจาะจงกับ D1 MSN เนื่องจากเส้นเมาส์ที่มีอยู่ซึ่งแสดงโปรตีนฟลูออเรสเซนต์ที่มีความจำเพาะต่อชนิดของเซลล์นั้นไม่เพียงพอสำหรับการระบุกระดูกสันหลังของเดนไดรต์ในเซลล์เฉพาะ เพื่อกล่าวถึงหัวข้อนี้ เราจึงใช้เวกเตอร์ HSV ที่ไม่ซ้ำกันซึ่งแสดงออกถึง mCherry ในลักษณะที่ขึ้นกับ Cre recombinase (รูปที่ S2; วิธีการ SI) ในการรวมกันกับเส้นของหนูเมาส์แปลงพันธุ์ที่แสดง Cre อย่างจำเพาะใน MSN ของ D1 หรือ D2 (5- การแปลงเปลือก NAc ของหนูเหล่านี้ด้วย HSV-mCherry ที่ขึ้นกับ Cre และ HSV-GFP-ΔFosB (หรือ HSV-GFP เป็นตัวควบคุม) เผยให้เห็นว่า ΔFosB เพิ่มความหนาแน่นของกระดูกสันหลัง dendritic ใน D1 MSN แต่ไม่ใช่ D2 MSNs (มะเดื่อ. 4- การเพิ่มขึ้นนี้มีสาเหตุหลักมาจากการเหนี่ยวนำให้เกิดกระดูกสันหลังที่แข็งและอาจบาง ซึ่งถือว่า "ยังไม่บรรลุนิติภาวะ" (33- ในทางตรงกันข้าม การแสดงออกมากเกินไปของ ΔFosB ไม่ส่งผลต่อความหนาแน่นของกระดูกสันหลังเดนไดรต์ที่มีรูปร่างเหมือนเห็ดที่โตเต็มที่ การเพิ่มขึ้นของ ΔFosB ที่เกิดขึ้นในกระดูกสันหลัง dendritic ที่ยังไม่บรรลุนิติภาวะใน NAc D1 MSNs มีความสัมพันธ์ที่ดีกับข้อเสนอที่ว่าการแสดงออก ΔFosB ส่งผลให้เกิดการเพิ่มขึ้นของไซแนปส์แบบเงียบ (27).

มะเดื่อ. 4    

การแสดงออก ΔFosB เพิ่มกระดูกสันหลังที่ยังไม่บรรลุนิติภาวะใน D1 แต่ไม่ใช่ D2 NAc MSN -A) ภาพตัวอย่างกระดูกสันหลังจากการควบคุม (GFP) และ [เพิ่ม]FosB(+) D1 และ D2 NAc MSN -B-E) การหาปริมาณผลกระทบของการแสดงออก ΔFosB ในแต่ละเดนไดรต์ ...

ผลของการคัดเลือก [เพิ่ม]การแสดงออกของ FosB ใน NAc MSN เกี่ยวกับพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับการเสพติด

เพื่อตรวจสอบว่าชนิดเซลล์มีผลกระทบเฉพาะในระยะสั้นหรือไม่ [เพิ่ม]FosB การแสดงออกมากเกินไปในคุณสมบัติ synaptic มีความสัมพันธ์กับชนิดของเซลล์ - ผลกระทบเฉพาะต่อพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับการเสพติด เราใช้หนู D1-Cre และ D2-Cre ร่วมกับเวกเตอร์ HSV ที่ไม่ซ้ำกันซึ่งมี codon หยุดที่ล้อมรอบด้วยไซต์ loxP (LS1) เพื่อป้องกัน การแสดงออกของยีนเป้าหมายในเซลล์ใดๆ ที่ไม่แสดง Cre (รูปที่ S3- หนูตัวเต็มวัย D1- และ D2-Cre ถูกฉีดทั้งสองข้างใน NAc ด้วย HSV-GFP-LS1-[เพิ่ม]FosB หรือ HSV-GFP (กลุ่มควบคุม) และพฤติกรรมได้รับการประเมินในช่วง 5 วันหลังการผ่าตัดเมื่อการแสดงออกของยีนมีค่าสูงสุด การแสดงออกมากเกินไปของ [เพิ่ม]FosB โดยเฉพาะใน D1 NAc MSN ทำให้เกิดอาการแพ้ของหัวรถจักรต่อโคเคนเพิ่มขึ้นทั้งในปริมาณต่ำ (3.75 มก./กก.) และสูง (7.5 มก./กก.) เช่นเดียวกับการตอบสนองของหัวรถจักรเริ่มต้นที่เพิ่มขึ้นต่อปริมาณโคเคนที่ลดลง (มะเดื่อ. 5 A และ C) ในทางตรงกันข้าม, [เพิ่ม]การแสดงออก FosB มากเกินไปใน D2 NAc MSN ไม่มีผลต่อการตอบสนองของหัวรถจักรของสัตว์ต่อโคเคน (มะเดื่อ. 5 B และ D- ผลลัพธ์ที่คล้ายคลึงกันนี้ได้รับเมื่อประเมินการตั้งค่าสถานที่ที่มีโคเคน (CPP) หนู D1- หรือ D2-Cre ที่ถูกฉีดด้วย HSV-GFP แสดงการพึ่งพาโคเคน CPP ในขนาดยาโดยทั่วไป โดยไม่มีการตั้งค่าที่มีนัยสำคัญที่สังเกตได้ในขนาดยาที่ต่ำกว่า (มะเดื่อ. 5 E และ F). การแสดงออกของ [เพิ่ม]FosB ใน D1 MSN เพิ่มโคเคน CPP อย่างมากด้วยการตอบสนองสูงสุดที่สังเกตได้ที่ปริมาณโคเคนที่ต่ำกว่า (มะเดื่อ. 5E) ในขณะที่ [เพิ่ม]การแสดงออกของ FosB ใน D2 NAc MSN ไม่ส่งผลต่อการให้โคเคน (มะเดื่อ. 5F). ผลลัพธ์เหล่านี้แสดงให้เห็นว่า [เพิ่ม]FosB แสดงออกมากเกินไปใน D1 MSN แต่ไม่ใช่ใน D2 MSN ใน NAc ช่วยเพิ่มการตอบสนองทางพฤติกรรมต่อโคเคน

มะเดื่อ. 5    

การแสดงออกของ ΔFosB ใน D1 แต่ไม่ใช่ D2 NAc MSN ส่งเสริมการตอบสนองเชิงพฤติกรรมต่อโคเคน -A-D) การตอบสนองของหัวรถจักรต่อน้ำเกลือ (สามเหลี่ยม) หรือโคเคน (สี่เหลี่ยม) ถูกวัดทุกวันในสัตว์ที่แสดง GFP เพียงอย่างเดียว (เปิด) หรือ GFP และ [เพิ่ม]FosB ...

การสนทนา

งานก่อนหน้านี้ได้ชี้ให้เห็นถึงความเชื่อมโยงที่แข็งแกร่งระหว่างการเปลี่ยนแปลงในวงจรรางวัลของสมองเนื่องจากการเหนี่ยวนำให้เกิดยาของΔFosB และพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับการติดยาเสพติด (6- เนื่องจาก ΔFosB มีความเสถียรผิดปกติและถูกชักนำอย่างรุนแรงจากการสัมผัสกับยาเรื้อรัง จึงพบผลกระทบในผู้ติดยาเช่นกัน (18) การศึกษาส่วนใหญ่มุ่งเน้นไปที่การปรับตัวของระบบประสาทและพฤติกรรมที่เกิดจากการแสดงออกของ ΔFosB ในระยะยาว โดยทั่วไปจะใช้เวลา 2–8 สัปดาห์ (3, 6, 7).

อย่างไรก็ตาม การได้รับยาในทางที่ผิดครั้งแรกจะกระตุ้นให้เกิด ΔFosB mRNA และโปรตีน (3, 6, 34) แต่ยังไม่มีการสำรวจผลกระทบของการเหนี่ยวนำนี้ต่อคุณสมบัติซินแนปติกของ NAc MSN และการตอบสนองเชิงพฤติกรรมที่ตามมาต่อการบริหารยา ชมก่อนที่เราจะนำเสนอหลักฐานว่าการแสดงออกในระยะสั้นของ [เพิ่ม]FosB สร้างเอฟเฟกต์ซินแนปติกและพฤติกรรมที่แตกต่างกันอย่างมากเมื่อแสดงใน NAc D1 เทียบกับ D2 MSN. ฉันn D1 MSNs ทั้งใน NAc core และเชลล์ การแสดงออกมากเกินไปของ ΔFosB ทำให้การส่งผ่าน synaptic ที่ใช้สื่อกลาง AMPAR ลดลงโดยไม่มีการเปลี่ยนแปลงที่ตรวจพบได้ในปริมาณสัมพันธ์ของ AMPARs แบบซินแนปติก EPSC ที่ใช้สื่อกลาง NMDAR นั้นถูกยืดเยื้อในเซลล์ประสาทเปลือก NAc (โดยมีแนวโน้มคล้ายกันในเซลล์ประสาทหลัก) ซึ่งบ่งชี้ว่าสัดส่วนของ NMDARs synaptic ที่ประกอบด้วย GluN2B เพิ่มขึ้น. การเปลี่ยนแปลงคุณสมบัติไซแนปส์แบบกระตุ้นเหล่านี้สามารถอธิบายได้บางส่วนโดย [เพิ่ม]การแสดงออกมากเกินไปของ FosB ทำให้สัดส่วนของไซแนปส์เงียบแบบโพสซินแนปติกเพิ่มขึ้น สอดคล้องกับสมมติฐานนี้ คือ อัตราส่วน 1/CV2 ของ NMDAR EPSC เป็น 1/CV2 ของ AMPAR EPSC เพิ่มขึ้น [เพิ่ม]FosB เช่นเดียวกับความหนาแน่นของกระดูกสันหลังที่ยังไม่โตเต็มที่ ในทางตรงกันข้าม, [เพิ่ม]การแสดงออกที่มากเกินไปของ FosB ใน D2 NAc MSN ทำให้เกิดการเพิ่มขึ้นสัมพัทธ์ในการส่งผ่าน synaptic ที่ใช้สื่อกลาง AMPAR ในเชลล์ NAc แต่ไม่ใช่แกนกลาง เอ 1/ซีวี2 การวิเคราะห์ชี้ให้เห็นว่าสิ่งนี้อาจเนื่องมาจากการลดสัดส่วนของไซแนปส์แบบเงียบ แม้ว่าเราจะไม่สามารถแยกแยะได้ว่าการส่งสัญญาณซินแนปติกที่ใช้สื่อกลาง NMDAR ลดลงอย่างสัมพันธ์กัน

เพื่อตรวจสอบว่าการปรับซินแนปติกเฉพาะเซลล์ประเภทเหล่านี้ใน NAc เนื่องจากการแสดงออกมากเกินไปในระยะสั้น ΔFosB มีความสัมพันธ์กับการเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมใด ๆ หรือไม่ เราได้พัฒนาวิธีการเฉพาะเพื่อจำกัดการแสดงออก ΔFosB ให้เป็น D1 หรือ D2 NAc MSN โดยใช้ที่สอดคล้องกัน ครีไดร์ไลน์. งานก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่าการแสดงออกมากเกินไปในระยะยาว (> 6 สัปดาห์) ของΔFosBในวิถีทางตรงของ D1 แต่ไม่ใช่ MSN ของวิถีทางอ้อมของ D2 ทั้งใน NAc และ dorsal striatum ทำให้เกิดความไวต่อโคเคนของหัวรถจักรเพิ่มขึ้น เช่นเดียวกับโคเคน CPP ที่เพิ่มขึ้นที่ต่ำ แต่ ไม่สูงกว่าปริมาณยา (7- ที่นี่เราแสดงให้เห็นว่าเพียง 2–4 d ของการแสดงออกมากเกินไปของΔFosBใน D1 แต่ไม่ใช่ D2 MSNs ใน NAc คัดเลือกการตอบสนองของหัวรถจักรที่เพิ่มขึ้นต่อปริมาณโคเคนต่ำและเพิ่มความไวของการตอบสนองของหัวรถจักรต่อปริมาณที่สูงขึ้น สในทำนองเดียวกันการแสดงออกที่มากเกินไปในระยะสั้นของΔFosBใน D1 NAc MSNs ทำให้โคเคน CPP เพิ่มขึ้นเป็นปริมาณโคเคนที่ลดลง ผลลัพธ์เหล่านี้แสดงให้เห็นว่าการเพิ่มระดับของ ΔFosB ใน D1 NAc MSN ต่อ se ช่วยเพิ่มความไวของสัตว์ต่อผลกระทบของการกระตุ้นหัวรถจักรและการให้รางวัลของโคเคนได้เร็วกว่าที่คาดไว้มาก ผลลัพธ์เหล่านี้ยังชี้ให้เห็นว่าการเหนี่ยวนำของ ΔFosB ที่เกิดจากการสัมผัสกับยาครั้งแรกอาจนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงที่ตามมาซึ่งเกิดขึ้นในการตอบสนองต่อการบริหารซ้ำ

งานก่อนหน้านี้ในหนูแสดงให้เห็นว่าการถอนระยะสั้น (1–2 วัน) จากการบริหารโคเคนที่ไม่เกิดขึ้นเรื้อรัง (5 วัน) ทำให้เกิดการสร้างไซแนปส์แบบเงียบใน NAc MSN (35- การดัดแปลงซินแนปติกที่เกิดจากโคเคนนี้ถูกปิดกั้นโดยการแสดงออกของ CREB รูปแบบเชิงลบที่โดดเด่น และถูกเลียนแบบโดยการแสดงออกของ CREB ที่มีฤทธิ์เป็นส่วนประกอบ (24) ซึ่งกระตุ้นให้เกิดไซแนปส์แบบเงียบในฮิบโปแคมปัสด้วย (28- นอกจากนี้ ไซแนปส์แบบเงียบใน NAc ยังมี NMDAR ที่ประกอบด้วย GluN2B ในสัดส่วนที่มากกว่า ซึ่งการปิดล้อมซึ่งป้องกันการเหนี่ยวนำโคเคนของไซแนปส์แบบเงียบ เช่นเดียวกับภาวะภูมิไวเกินของหัวรถจักรที่เกิดจากโคเคน (24, 35- ผลทางซินแนปติกของการแสดงออกมากเกินไปของ ΔFosB ในระยะสั้นแสดงให้เห็นที่นี่ รวมกับข้อเท็จจริงที่ว่าการบริหารโคเคนกระตุ้นให้เกิด ΔFosB อย่างรุนแรงในหนู (7) แนะนำว่าการบริหารโคเคนยังสร้างไซแนปส์แบบเงียบใน NAc MSN ในหนู แม้ว่าจะมีลักษณะเฉพาะประเภทเซลล์ก็ตาม การเหนี่ยวนำปัจจัยการถอดรหัสทั้งสองมีความจำเป็นสำหรับการเปลี่ยนแปลงซินแนปติกที่เกิดจากยาหรือไม่นั้นจะต้องมีการศึกษาเพิ่มเติม ตเขาสังเกตว่า CREB และ [เพิ่ม]FosB ทั้งคู่สามารถกระตุ้นให้เกิดไซแนปส์แบบเงียบใน NAc MSN นั้นน่าสนใจเนื่องจากมีหลักฐานมากมายที่แสดงว่าพวกมันเป็นสื่อกลางฟีโนไทป์ของพฤติกรรมที่ตรงกันข้าม: ในขณะที่ระยะยาว [เพิ่ม]FosB ส่งเสริมการให้รางวัลโคเคน CREB ให้ผลตรงกันข้าม (3, 6- อย่างไรก็ตามระยะสั้น [เพิ่ม]FosB การแสดงออกมากเกินไปในหนูไบทรานส์เจนิกที่เหนี่ยวนำไม่ได้ทำให้ผลกระทบทางพฤติกรรมของโคเคนลดลง (36) ผลลัพธ์ที่อาจสะท้อนถึงระดับที่ต่ำกว่าของ [เพิ่ม]FosB เกิดขึ้นที่จุดเวลานี้หรือผลที่ตามมาโดยตรงของระยะเวลาการแสดงออกที่สั้นกว่า การค้นพบที่นำเสนอในที่นี้ชี้ให้เห็นถึงความเป็นไปได้ในอดีตเนื่องจากช่วงเวลาสั้น ๆ ของการแสดงออกที่มากเกินไปโดยอาศัย HSV ในระดับสูง [เพิ่ม]FosB ใน D1 NAc MSN เช่นเดียวกับการแสดงออกในระยะยาว ได้ปรับปรุงผลกระทบทางพฤติกรรมของโคเคน เห็นได้ชัดว่าจำเป็นต้องมีการทำงานเพิ่มเติมเพื่อทำความเข้าใจผลกระทบที่ขัดแย้งกันของการเหนี่ยวนำ CREB เทียบกับ [เพิ่ม]FosB ใน NAc คำอธิบายหนึ่งอาจเป็นความจำเพาะของประเภทเซลล์ของการกระทำเนื่องจากการชักนำโคเคน [เพิ่ม]FosB เป็นแบบเลือกสำหรับ D1 MSN ในขณะที่การเหนี่ยวนำ CREB เกิดขึ้นอย่างเท่าเทียมกันใน D1 และ D2 MSNs เช่นเดียวกับใน GABAergic interneurons บางตัว (3- นอกจากนี้ยังจำเป็นอย่างยิ่งที่จะต้องระบุยีนเป้าหมายจำนวนมากซึ่งปัจจัยการถอดรหัสเหล่านี้กระตุ้นให้เกิดผลกระทบทางไฟฟ้าสรีรวิทยาและพฤติกรรม

NAc เป็นบริเวณสมองที่ซับซ้อน ซึ่งประกอบด้วยเซลล์หลายชนิดผสมกัน โดยมีบทบาทที่แตกต่างกันในวงจรและพฤติกรรมที่สัมพันธ์กันหลายวงจร (1, 3- ที่นี่ เราเน้นไปที่ MSN โดยเฉพาะ เนื่องจากเป็นเซลล์ประสาทฉายภาพของ NAc ผลลัพธ์การทำงานของพวกมันจึงเชื่อมโยงโดยตรงกับพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับการเสพติด (5, 37, 38) และการเปลี่ยนแปลงในการกระตุ้น NAc MSN ทำให้เกิดความผิดปกติทางพฤติกรรมที่คล้ายกับการเสพติด (39- โปรตีนหลายชนิดที่ควบคุมโดยการใช้ยาในทางที่ผิดนั้นเชื่อมโยงกับการเปลี่ยนแปลงทางสรีรวิทยาของ NAc MSN (4, 19, 40, 41- ในขณะที่การศึกษาก่อนหน้านี้บางส่วนได้ตรวจสอบความแตกต่างทางซินแนปติกระหว่าง MSN ของวิถีทางตรงและทางอ้อม (2, 4) และคนอื่นๆ มุ่งเน้นไปที่ความแตกต่างระหว่างเปลือก NAc และภูมิภาคย่อยหลัก (16) ไม่ได้ให้ภาพรวมที่สมบูรณ์ว่าโปรตีนที่กำหนดส่งผลต่อสรีรวิทยาของชนิดย่อย MSN ทั้งสองในภูมิภาคย่อยของ NAc ทั้งสองอย่างไร ตอนนี้เราแสดงนิพจน์ระยะสั้นของ [เพิ่ม]FosB มีผลกระทบเฉพาะประเภทเซลล์และเฉพาะภูมิภาคต่อคุณสมบัติไซแนปติกกระตุ้นของ NAc MSN และการจัดการระดับโมเลกุลนี้โดยเฉพาะใน D1 NAc MSN ช่วยเพิ่มการตอบสนองทางพฤติกรรมต่อโคเคน เนื่องจากเซลล์ทั้งสองประเภทในทั้งสองภูมิภาคย่อยมีโปรตีนและเส้นทางการส่งสัญญาณร่วมกัน แต่มีผลกระทบต่อพฤติกรรมที่แตกต่างกัน ผลลัพธ์เหล่านี้จึงเป็นก้าวเริ่มต้นในการให้ความเข้าใจที่ครอบคลุมเกี่ยวกับการปรับตัวของโมเลกุลและวงจรใน NAc ที่เกิดจากการใช้ยาในทางที่ผิด งานในอนาคตจะต้องกำหนดว่าการเปลี่ยนแปลงซินแนปติกเหล่านี้เกิดขึ้นเป็นพิเศษที่อินพุตเฉพาะใน NAc หรือไม่ ไม่ว่าจะมีความสัมพันธ์เชิงสาเหตุโดยตรงระหว่างสิ่งเหล่านี้หรือไม่ [เพิ่ม]การเปลี่ยนแปลงซินแนปติกและพฤติกรรมที่เกิดจาก FosB และไม่ว่าจะให้ยาในทางที่ผิดหรือความเครียด ซึ่งทั้งสองอย่างนี้ทำให้เกิด [เพิ่ม]FosB ทำให้เกิดการดัดแปลง synaptic และพฤติกรรมที่คล้ายกัน

วิธีการ

สำหรับคำอธิบายโดยละเอียดของวิธีการ โปรดดู วิธีการ SI.

โครโมโซมประดิษฐ์จากแบคทีเรีย Heterozygous (BAC) หนูตัวเต็มวัย (8–12 สัปดาห์) ถูกนำมาใช้ในการทดลองทั้งหมดและตั้งอยู่รวมกันเป็นกลุ่มละสองถึงห้าตัวต่อกรงในวงจรแสง / มืด 12/12-h พร้อมอาหารและน้ำ ตลอดเวลา. การศึกษาสรีรวิทยาไฟฟ้าใช้หนู D1-tdTomato ย้อนกลับไปยัง C57/Bl6 (21- สำหรับการทดลองเชิงพฤติกรรมและการวิเคราะห์กระดูกสันหลังของเดนไดรต์ มีการใช้หนู D1- และ D2-Cre ที่แบ่งออกเป็นกลุ่มที่จับคู่อายุ (5, 42- การทดลองทั้งหมดดำเนินการตามนโยบายที่กำหนดโดยคณะกรรมการการดูแลและใช้สัตว์ประจำสถาบัน (IACUC) ที่มหาวิทยาลัยสแตนฟอร์ดและคณะแพทยศาสตร์ Mount Sinai

วัสดุเสริม

ข้อมูลสนับสนุน:   

กิตติกรรมประกาศ

เราขอขอบคุณสมาชิกของห้องปฏิบัติการ Malenka และ Nestler สำหรับความคิดเห็นที่เป็นประโยชน์ตลอดระยะเวลาของโครงการนี้ งานนี้ได้รับการสนับสนุนจากสถาบันแห่งชาติเพื่อการใช้ยาเสพติดในทางที่ผิด 1K99DA031699 (สำหรับ BAG) และ P01 DA008227 (สำหรับ EJN และ RCM) และสถาบันสุขภาพจิตแห่งชาติ R01 MH51399 (สำหรับ EJN)

เชิงอรรถ

ผู้เขียนรายงานว่าไม่มีความขัดแย้งทางผลประโยชน์

บทความนี้มีข้อมูลสนับสนุนออนไลน์ที่ www.pnas.org/lookup/suppl/doi:10.1073/pnas.1221742110/-/DCSupplemental.

อ้างอิง

1. ลือเชอร์ ซี, มาเลนกา อาร์ซี. ความเป็นพลาสติกแบบซินแนปติกที่เกิดจากยาในการติด: จากการเปลี่ยนแปลงระดับโมเลกุลไปจนถึงการเปลี่ยนแปลงวงจร เซลล์ประสาท 2011;69(4):650–663. -PubMed]
2. กรูเตอร์ BA, Rothwell PE, Malenka RC การรวมฟังก์ชันพลาสติกแบบซินแนปติกและวงจร striatal ในการติดยาเสพติด ความคิดเห็นของ Curr Neurobiol 2012;22(3):545–551. -บทความฟรี PMC] [PubMed]
3. โรบิสัน เอเจ, เนสท์เลอร์ อีเจ กลไกการถอดเสียงและ epigenetic ของการติดยาเสพติด แนท เรฟ นิวโรไซ 2011;12(11):623–637. -บทความฟรี PMC] [PubMed]
4. กรูเตอร์ บีเอ, บราสโจ จี, มาเลนกา อาร์ซี Postynaptic TRPV1 กระตุ้นให้เกิดภาวะซึมเศร้าในระยะยาวเฉพาะเซลล์ในนิวเคลียส accumbens แนท เนโรไซ. 2010;13(12):1519–1525. -บทความฟรี PMC] [PubMed]
5. โลโบ เอ็มเค และคณะ การสูญเสียเฉพาะประเภทเซลล์ของการส่งสัญญาณ BDNF เลียนแบบการควบคุมออพโตเจเนติกของรางวัลโคเคน ศาสตร์. 2010;330(6002):385–390. -บทความฟรี PMC] [PubMed]
6. เนสท์เล่ อีเจ. ทบทวน. กลไกการถอดความของการติดยาเสพติด: บทบาทของ DeltaFosB Philos Trans R Soc Lond B Biol วิทย์ 2008;363(1507):3245–3255. -บทความฟรี PMC] [PubMed]
7. เคลซ์ MB และคณะ การแสดงออกของปัจจัยการถอดรหัส deltaFosB ในสมองจะควบคุมความไวต่อโคเคน ธรรมชาติ. 1999;401(6750):272–276. -PubMed]
8. ซาคาริโอ วี และคณะ บทบาทที่สำคัญของ DeltaFosB ในนิวเคลียส accumbens ในการทำงานของมอร์ฟีน แนท เนโรไซ. 2006;9(2):205–211. -PubMed]
9. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, DW ด้วยตนเอง การแสดงออกมากเกินไปเฉพาะประเภทเซลล์ Striatal ของ DeltaFosB ช่วยเพิ่มแรงจูงใจให้โคเคน เจ นิวโรสซี. 2003;23(6):2488–2493. -PubMed]
10. นิคูลินา EM, มาร์ชองด์ JE, ครีม อาร์เอ็ม, มิคเซก เคเอ พฤติกรรมไวต่อโคเคนหลังจากความเครียดทางสังคมในช่วงสั้นๆ จะมาพร้อมกับการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของ fos ในก้านสมองของหนู การทำงานของสมอง 1998;810(1-2):200–210. -PubMed]
11. มิคเซค เคเอ, นิคูลินา อี, ครีม อาร์เอ็ม, คาร์เตอร์ จี, เอสเปโฮ EF พฤติกรรมไวต่อโคเคนหลังจากความเครียดจากการพ่ายแพ้ทางสังคมในช่วงสั้น ๆ: การแสดงออกของ c-fos ใน PAG เภสัชวิทยา (Berl) 1999;141(3):225–234. -PubMed]
12. Miczek KA, Nikulina EM, Shimamoto A, Covington HE., รางวัลโคเคนที่เพิ่มขึ้นหรือระงับครั้งที่ 3, BDNF tegmental และโดปามีนสะสมที่เกิดจากความเครียดทางสังคมแบบเป็นตอน ๆ และแบบต่อเนื่องในหนู เจ นิวโรสซี. 2011;31(27):9848–9857. -บทความฟรี PMC] [PubMed]
13. โควิงตัน HE ที่ 3 และคณะ บทบาทของฮิสโตนเมทิลเลชั่นที่กดขี่ในความอ่อนแอต่อความเครียดที่เกิดจากโคเคน เซลล์ประสาท 2011;71(4):656–670. -บทความฟรี PMC] [PubMed]
14. ลิม บีเค, หวง กิโลวัตต์, กรูเตอร์ บีเอ, รอธเวลล์ พีอี, มาเลนกา อาร์ซี Anhedonia ต้องการการดัดแปลง synaptic ที่ใช้สื่อกลาง MC4R ในนิวเคลียสแอคคัมเบน ธรรมชาติ. 2012;487(7406):183–189. -บทความฟรี PMC] [PubMed]
15. วิอาลู วี และคณะ DeltaFosB ในวงจรการให้รางวัลสมองเป็นสื่อกลางในการฟื้นตัวต่อความเครียดและการตอบสนองต่อยาแก้ซึมเศร้า แนท เนโรไซ. 2010;13(6):745–752. -บทความฟรี PMC] [PubMed]
16. คูร์ริช เอส, โธมัส เอ็มเจ เซลล์ประสาทที่คล้ายกัน การปรับตัวที่ตรงกันข้าม: ประสบการณ์ทางจิตประสาทจะเปลี่ยนแปลงคุณสมบัติการยิงในแกนกลางของ accumbens และเปลือกที่แตกต่างกัน เจ นิวโรสซี. 2009;29(39):12275–12283. -บทความฟรี PMC] [PubMed]
17. เขาวงกต 9 และคณะ บทบาทสำคัญของฮิสโตนเมทิลทรานสเฟอเรส G2010a ในความเป็นพลาสติกที่เกิดจากโคเคน ศาสตร์. 327;5962(213):216–XNUMX. -บทความฟรี PMC] [PubMed]
18. โรบิสัน เอเจ และคณะ การตอบสนองเชิงพฤติกรรมและโครงสร้างต่อโคเคนเรื้อรังจำเป็นต้องมีการวนซ้ำไปข้างหน้า [เพิ่ม]FosB และ CaMKII ในเปลือกนิวเคลียสแอคคัมเบนส์ เจ นิวโรสซี. 2013 ในสื่อ
19. ดง วาย และคณะ CREB ปรับความตื่นเต้นง่ายของเซลล์ประสาทนิวเคลียส accumbens แนท เนโรไซ. 2006;9(4):475–477. -PubMed]
20. ส.ปุลิพปาจารุวิล และคณะ โคเคนควบคุม MEF2 เพื่อควบคุมความเป็นพลาสติกแบบซินแนปติกและพฤติกรรม เซลล์ประสาท 2008;59(4):621–633. -บทความฟรี PMC] [PubMed]
21 Shuen JA, Chen M, Gloss B, Calakos N. Drd1a-tdTomato BAC หนูดัดแปลงพันธุกรรมสำหรับการสร้างภาพพร้อมกันของเซลล์ประสาทหนามขนาดกลางในเส้นทางตรงและทางอ้อมของปมประสาทฐาน เจ นิวโรสซี. 2008;28(11):2681–2685. -PubMed]
22. คาวเออร์ เจเอ, มาเลนกา อาร์ซี. ความเป็นพลาสติกและการเสพติดของ Synaptic แนท เรฟ นิวโรไซ 2007;8(11):844–858. -PubMed]
23. คอนราด เคแอล และคณะ การก่อตัวของตัวรับ AMPA ที่ขาด GluR2 ของ accumbens จะเป็นสื่อกลางในการฟักตัวของความอยากโคเคน ธรรมชาติ. 2008;454(7200):118–121. -บทความฟรี PMC] [PubMed]
24. บราวน์ TE และคณะ กลไกที่ใช้ไซแนปส์แบบเงียบสำหรับอาการแพ้หัวรถจักรที่เกิดจากโคเคน เจ นิวโรสซี. 2011;31(22):8163–8174. -บทความฟรี PMC] [PubMed]
25. ไอแซค เจที, นิโคลล์ รา, มาเลนกา อาร์ซี. หลักฐานสำหรับไซแนปส์แบบเงียบ: ผลกระทบต่อการแสดงออกของ LTP เซลล์ประสาท 1995;15(2):427–434. -PubMed]
26 Liao D, Hessler NA, Malinow R. การเปิดใช้งานไซแนปส์แบบโพสต์ซินแน็ปทิลแบบเงียบระหว่าง LTP ที่เกิดจากการจับคู่ในภูมิภาค CA1 ของชิ้นฮิปโปแคมปัส ธรรมชาติ. 1995;375(6530):400–404. -PubMed]
27. เคิร์ชเนอร์ จีเอ, นิโคล รา. ไซแนปส์แบบเงียบและการเกิดขึ้นของกลไกโพสต์ซินแนปติกสำหรับ LTP แนท เรฟ นิวโรไซ 2008;9(11):813–825. -บทความฟรี PMC] [PubMed]
28. มารี เอช, โมริชิตะ ดับเบิลยู, ยู เอ็กซ์, คาลาคอส เอ็น, มาเลนกา อาร์ซี การสร้างไซแนปส์แบบเงียบโดยการแสดงออกแบบเฉียบพลัน ในวิฟ ของ CaMKIV และ CREB เซลล์ประสาท 2005;45(5):741–752. -PubMed]
29. คูลมันน์ DM. ความผันผวนของแอมพลิจูดของ EPSC แบบสององค์ประกอบในเซลล์เสี้ยม hippocampal: ผลกระทบต่อศักยภาพในระยะยาว เซลล์ประสาท 1994;12(5):1111–1120. -PubMed]
30 Robinson TE, Kolb B. โครงสร้างพลาสติกที่เกี่ยวข้องกับการสัมผัสกับยาเสพติด Neuropharmacology 2004; 47 (Suppl 1): 33 – 46 [PubMed]
31. รุสโซ เอสเจ และคณะ ไซแนปส์ที่ติดยาเสพติด: กลไกของความเป็นพลาสติกแบบซินแนปติกและโครงสร้างในนิวเคลียสแอคคัมเบน เทรนด์ประสาทวิทยา 2010;33(6):267–276. -บทความฟรี PMC] [PubMed]
32. ลี KW และคณะ การสร้างกระดูกสันหลัง dendritic ที่เกิดจากโคเคนในเซลล์ประสาทหนามขนาดกลางที่มีตัวรับโดปามีน D1 และ D2 ในนิวเคลียสแอคคัมเบน Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา 2006;103(9):3399–3404. -บทความฟรี PMC] [PubMed]
33. บอร์น เจเอ็น, แฮร์ริส กม. ปรับสมดุลโครงสร้างและหน้าที่ของกระดูกสันหลังฮิปโปแคมปัสเดนไดรติก อนุ ศ. Neurosci. 2008;31:47–67. -บทความฟรี PMC] [PubMed]
34. เฉิน เจ และคณะ การควบคุมเดลต้า FosB และโปรตีนคล้าย FosB โดยการชักด้วยไฟฟ้าและการรักษาด้วยโคเคน โมล ฟาร์มาโคล. 1995;48(5):880–889. -PubMed]
35. หวง YH และคณะ ประสบการณ์โคเคนในร่างกายจะสร้างไซแนปส์แบบเงียบ เซลล์ประสาท 2009;63(1):40–47. -บทความฟรี PMC] [PubMed]
36. แมคคลุง แคลิฟอร์เนีย, เนสท์เลอร์ อีเจ. การควบคุมการแสดงออกของยีนและการให้รางวัลโคเคนโดย CREB และ [เพิ่ม]ฟอสบี. แนท เนโรไซ. 2003;11:1208–1215. -PubMed]
37. โควิงตัน ฯพณฯ ที่ 3 และคณะ ฤทธิ์ต้านอาการซึมเศร้าของการกระตุ้นออพโตเจเนติกของเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้าที่อยู่ตรงกลาง เจ นิวโรสซี. 2010;30(48):16082–16090. -บทความฟรี PMC] [PubMed]
38. สเตฟานิก เอ็มที และคณะ การยับยั้งออพโตเจเนติกส์ของการค้นหาโคเคนในหนู ติดยาเสพติด Biol 2013;18(1):50–53. -บทความฟรี PMC] [PubMed]
39 Lobo MK, Nestler EJ, Covington HE., III ประโยชน์ที่เป็นไปได้ของออพโตเจเนติกส์ในการศึกษาภาวะซึมเศร้า จิตเวชศาสตร์ไบโอล 2012;71(12):1068–1074. -บทความฟรี PMC] [PubMed]
40 McCutcheon JE, Wang X, Tseng KY, Wolf ME, Marinelli M. ตัวรับ AMPA ที่ดูดซึมแคลเซียมได้นั้นมีอยู่ในนิวเคลียส accumbens synapses หลังจากถอนตัวจากโคเคนด้วยตนเองเป็นเวลานาน J Neurosci 2011; 31 (15): 5737 5743- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
41. คิมเจ, ปาร์คบีเอช, ลีเจเอช, ปาร์คเอสเค, คิมเจเอช. การเปลี่ยนแปลงเฉพาะประเภทเซลล์ในนิวเคลียส accumbens โดยการสัมผัสกับโคเคนซ้ำ ๆ จิตเวชศาสตร์ไบโอล 2011;69(11):1026–1034. -PubMed]
42. กง ส และคณะ การกำหนดเป้าหมาย Cre recombinase ไปยังประชากรเซลล์ประสาทจำเพาะด้วยโครงสร้างโครโมโซมเทียมจากแบคทีเรีย เจ นิวโรสซี. 2007;27(37):9817–9823. -PubMed]