ความคิดเห็น: อธิบายความแตกต่างระหว่างการเหนี่ยวนำให้เกิดความเครียดกับการเหนี่ยวนำ deltafosb และการเหนี่ยวนำ deltafosb ที่ไวต่อนิวเคลียส accumbens
จิตเวชศาสตร์ Biol 2012 ม.ค. 1; 71 (1): 44-50 doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.08.011 Epub 2011 Sep 29.
Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA Jr.
แหล่ง
ภาควิชาจิตเวชศาสตร์โรงเรียนแพทย์ฮาร์วาร์ดโรงพยาบาลแมคลีน 115 Mill Street เบลมอนต์ MA 02478 สหรัฐอเมริกา
นามธรรม
พื้นหลัง
การแสดงออกในระดับสูงของปัจจัยการถอดความΔFosBมาพร้อมกับการสัมผัสกับยาเสพติดซ้ำโดยเฉพาะในพื้นที่สมองที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัลและแรงจูงใจ (เช่นนิวเคลียส accumbens [NAc]) ผลกระทบถาวรของΔFosBกับยีนเป้าหมายอาจมีบทบาทสำคัญในการพัฒนาและการแสดงออกของการปรับพฤติกรรมที่มีลักษณะการติดยาเสพติด การศึกษาครั้งนี้ตรวจสอบว่าΔFosBมีอิทธิพลต่อการตอบสนองของระบบการให้รางวัลสมองในการให้รางวัลและยาเสพติดที่ใช้ aversive
วิธีการ
เราใช้กระบวนทัศน์การกระตุ้นตนเองในสมอง (ICSS) กระบวนทัศน์เพื่อประเมินผลกระทบของโคเคนในหนูพันธุ์ที่มีการแสดงออกของการแสดงออกของ ucFosB ในภูมิภาคที่เกี่ยวกับการคลอด (รวมถึง NAc และหลัง striatum) หนูฝังด้วยอิเล็กโทรดกระตุ้น hypothalamic ด้านข้างได้รับการฝึกฝนโดยใช้กระบวนการ 'rate-frequency' สำหรับ ICSS เพื่อกำหนดความถี่ที่การกระตุ้นจะกลายเป็นสิ่งที่คุ้มค่า (เกณฑ์)
ผลสอบ
การวิเคราะห์ปริมาณผลกระทบของผลกระทบโคเคนเปิดเผยว่าหนูที่แสดงออกมากกว่าΔFosBแสดงความไวที่เพิ่มขึ้นต่อผลกระทบที่ได้รับรางวัล (ลดเกณฑ์) ของยาเสพติดเมื่อเทียบกับการควบคุม littermate สิ่งที่น่าสนใจคือหนูที่แสดงออกมาอย่างมากΔFosBก็มีความไวน้อยกว่าต่อผลกระทบของการซึมเศร้า U50488ซึ่งเป็นตัวเอกของคาปา - opioid ที่รู้จักกันในการชักนำให้เกิด dysphoria และผลกระทบที่คล้ายกับความเครียดในสัตว์ฟันแทะ
สรุป
ข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าการเหนี่ยวนำของΔFosBในพื้นที่เกิดมีสองผลกระทบที่สำคัญต่อพฤติกรรม - เพิ่มความไวต่อรางวัลยาและลดความไวต่อความเกลียดชัง - สร้างฟีโนไทป์ที่ซับซ้อนที่แสดงสัญญาณของความอ่อนแอต่อการติดยาเสพติด
คำสำคัญ: ปัจจัยการถอดความ, นิวเคลียส accumbens, รางวัลการกระตุ้นสมอง, ติดยาเสพติด, ความยืดหยุ่น, ความเครียด, รูปแบบ, เมาส์
บทนำ
การสัมผัสกับยาเสพติดจะทำให้การแสดงออกของ เหลวไหล ปัจจัยการถอดความของครอบครัวในเซลล์ประสาทของนิวเคลียส accumbens (NAc; 1) โครงสร้างที่เกี่ยวข้องกับการแสวงหายาเสพติดและพฤติกรรมจูงใจอื่น ๆ (2-5) ในขณะที่โปรตีนส่วนใหญ่ในครอบครัว Fos จะแสดงออกอย่างชั่วคราวหลังจากได้รับยาและผลกระทบนี้จะถูกลดทอนด้วยการใช้ยาเรื้อรังΔFosBซึ่งเป็นตัวแปรต่อเนื่องของ fosB ยีนทนต่อการเสื่อมสภาพและสะสมด้วยการได้รับยาซ้ำ (6, 7). ขณะนี้มีหลักฐานมากมายที่แสดงให้เห็นว่าการแสดงออกของΔFosBภายในเอนไซม์ / สาร P-positive เซลล์ประสาทกลางหนาม P-positive ของ NAc เป็นการปรับระบบประสาทที่นำไปสู่การเพิ่มความไวต่อยาเสพติดและความอ่อนแอในการพัฒนาพฤติกรรมของการเสพติด (8, 9) แน่นอนโคเคนสร้างการตั้งค่าสถานที่ปรับอากาศในปริมาณที่ต่ำกว่าในหนูแปลงพันธุ์ที่มีการกระตุ้นการแสดงออกของเซลล์ specificFosB เฉพาะในเซลล์ประสาทเหล่านี้มากกว่าในหนูควบคุม (10) ยิ่งไปกว่านั้นΔFosBที่มีการแสดงออกมากเกินไปจะได้รับโคเคนทางหลอดเลือดดำด้วยตนเองในขนาดที่ต่ำกว่าและใช้ความพยายามมากขึ้น (เช่นแสดง 'เบรกพอยต์' ที่สูงขึ้น) สำหรับการฉีดโคเคนในตารางอัตราส่วนการเสริมแรง11) เมื่อรวมกันแล้วข้อมูลเหล่านี้บ่งชี้ว่าΔFosBที่ได้รับการยกระดับใน NAc จะเพิ่มความไวต่อเอฟเฟกต์ที่คุ้มค่าของโคเคน
ความเครียดเรื้อรังหลายรูปแบบรวมถึงความเครียดจากการควบคุมทางกายภาพซ้ำ ๆ หรือความเครียดจากการพ่ายแพ้ทางสังคมทำให้เกิดΔFosBใน NAc และบริเวณสมองอื่น ๆ อีกหลายแห่ง (12-14) การเหนี่ยวนำดังกล่าวจะเห็นอย่างเท่าเทียมกันใน dynorphin / สาร P- และ enkephalin - แสดงเซลล์ประสาทหนามกลาง เนื่องจากระดับที่สูงขึ้นของΔFosBใน NAc ยังเพิ่มความไวต่อผลตอบแทนตามธรรมชาติ (15-17) ข้อมูลเหล่านี้อาจสะท้อนถึงการตอบสนองต่อการชดเชยที่อาจชดเชยผลกระทบจากความเครียดเรื้อรังบางชนิด aversive (dysphoric). ความเป็นไปได้นี้ได้รับการสนับสนุนโดยการทดลองที่หนู Wildtype ที่มีความเครียดความพ่ายแพ้ทางสังคมแสดงความสัมพันธ์เชิงลบที่แข็งแกร่งระหว่างระดับ levelsFosB ใน NAc และระดับที่หนูแสดงพฤติกรรมตอบสนองต่อความเครียดที่เป็นอันตราย ข้อมูลเหล่านี้ได้รับการเสริมโดยการทดลองซึ่งในบรรทัดเดียวกันของหนู expressFosB overexpressing ที่แสดงการตอบสนองต่อโคเคนยังแสดงให้เห็นถึงความอ่อนแอต่อความเครียดจากการพ่ายแพ้ทางสังคมเรื้อรัง14) ดังนั้นการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของΔFosBใน NAc ดูเหมือนจะทำให้เกิดความต้านทานต่อความเครียด ('ความยืดหยุ่น')
มีหลักฐานสะสมว่าระบบรับคาปปา - opioid สมอง (KOR) มีบทบาทสำคัญในด้านแรงจูงใจของความเครียด การบริหารงานของ KOR agonists ผลิต dysphoria ในมนุษย์ (18, 19) และเอฟเฟกต์เหมือนซึมเศร้าในสัตว์ฟันแทะ (20-24) ที่สำคัญตัวละครเอก KOR สามารถเลียนแบบบางแง่มุมของความเครียด (25-28) กลไกหนึ่งที่สิ่งนี้อาจเกิดขึ้นคือผ่านการปฏิสัมพันธ์ระหว่างความเครียดเปปไทด์คอร์ติคอปปินปลดปล่อยปัจจัย (CRF) และ dynorphin ซึ่งเป็นแกนด์ภายนอกสำหรับ KORs (29): ผลของความเครียดที่เกิดขึ้นเนื่องจากการกระตุ้นด้วย CRF receptor-mediated ของการปลดปล่อย dynorphin และการกระตุ้นตามมาของ KORs (30, 31) ในการสนับสนุนกลไกนี้คู่อริของ KOR จะบล็อกผลของความเครียด (20, 25, 32-35) การค้นพบเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าการศึกษาของนักกฏหมาย KOR สามารถให้ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับกลไกสมองของการตอบสนองต่อความเครียดในหนู
การศึกษาปัจจุบันได้รับการออกแบบมาเพื่อประเมินอย่างละเอียดมากขึ้นว่าการแสดงออกของ elevFosB ที่เพิ่มขึ้นส่งผลกระทบต่อความไวต่อสิ่งเร้าที่ให้ผลตอบแทนและการหลีกเลี่ยงโดยใช้การทดสอบพฤติกรรมเพียงอย่างเดียวที่มีความอ่อนไหวต่อทั้งสองอย่างมาก ในการทดสอบนี้หนูจะทำการกระตุ้นด้วยไฟฟ้าด้วยตนเองผ่านขั้วไฟฟ้าที่ฝังอยู่ในมลรัฐด้านข้าง ยาเสพติดในทางที่ผิดลดจำนวนการกระตุ้นที่สนับสนุนการตอบสนอง (“ ธรณีประตู”) ในขณะที่การรักษาที่ผลิตแอนเฮโดเนียหรือ dysphoria ในคน (เช่นการถอนยาเสพติดยารักษาโรคจิตตัวแทนต่อต้านความคลั่งไคล้ตัวแทน kappa-opioid ความเครียด) ยกระดับเกณฑ์ ICSS ซึ่งระบุว่าจำนวนการกระตุ้นที่การตอบสนองอย่างยั่งยืนก่อนหน้านี้ไม่ได้มีประสิทธิภาพอีกต่อไปเนื่องจากผลลัพธ์ของการรักษา (สำหรับการตรวจสอบดูที่ 36) ดังนั้น ICSS จึงมีความอ่อนไหวต่อกิจวัตรที่เพิ่มรางวัลลดรางวัลหรือเพิ่มความเกลียดชัง การใช้การทดสอบพฤติกรรมเพียงอย่างเดียวในการประเมินความไวต่อสิ่งเร้าที่ให้ผลตอบแทนและการ aversive เป็นประโยชน์โดยเฉพาะอย่างยิ่งในหนู transgenic เพราะมันช่วยให้ชุดมาตรฐานของเงื่อนไขการทดสอบและพารามิเตอร์ลดความแปรปรวนระหว่างการทดสอบในข้อกำหนดการตอบสนองและประวัติการรักษา เราพบว่าหนูที่มีการแสดงออกของΔFosBใน dynorphin / สาร P-expressing เซลล์ประสาทกลางที่มีหนามของ NAc และ dorsal striatum มีระดับความไวสูงต่อผลของโคเคนพร้อมด้วยความไวต่อความเครียดที่ลดลงคล้ายกับความเครียด U50488สร้างฟีโนไทป์ที่แสดงให้เห็นถึงเครื่องหมายรับประกันคุณภาพของความอ่อนแอต่อการติดยา แต่เพิ่มความยืดหยุ่นต่อความเครียด
วัสดุและวิธีการ
สัตว์
ผลรวมของหนู 23 ที่เหนี่ยวนำให้เกิด, หนูตัวผู้บิตแทรนเจนิกที่แสดงΔFosB (บรรทัด 11A) ถูกสร้างขึ้นโดยใช้ระบบการแสดงออกของยีนที่ควบคุม tetracycline (37) หนูเพศผู้ที่ถือ NSE-tTA และ TetOP-ΔFosBได้รับการเลี้ยงในน้ำที่มี doxycycline (DOX, 100 µg / ml; Sigma, St. Louis MO) การทดลองเริ่มขึ้นเมื่อแปดสัปดาห์หลังจากถอดหนู 13 ออกจาก DOX เพื่ออนุญาตให้เพิ่ม 7-fold อย่างคงที่ใน TetOp-mediated ΔFosBการแสดงออกของยีนภายในเซลล์ประสาทแบบ Dynorphin-positive ของ striatum (ΔFosB-ON; 10, 37, 38) หนูสิบเอ็ดยังคงอยู่บน DOX ตลอดระยะเวลาของการทดลองและประกอบด้วยกลุ่มควบคุม (ควบคุม) หนูเป็นสัตว์เลี้ยงที่มีพื้นหลังเป็นพื้นหลัง C57BL / 6 เป็นเวลาอย่างน้อยรุ่น 12 และตั้งอยู่เป็นรายบุคคลด้วย โฆษณาฟรี การเข้าถึงอาหารและน้ำในวงจร 12 h (7: 00 AM ถึง 7: 00 PM) นอกจากนี้หนู 9 ที่ถือถ่ายยีน NSE-tTA ถูกใช้เป็นกลุ่มควบคุมที่สองเท่านั้น พวกเขาถูกยกขึ้นบน DOX จากนั้นนำออกจาก DOX เป็นเวลา ~ 8 สัปดาห์ก่อนการทดลองเพิ่มเติม (OFF-DOX) ขั้นตอนดำเนินการตาม 1996 สถาบันสุขภาพแห่งชาติ (NIH) คำแนะนำสำหรับการดูแลและการใช้สัตว์ทดลอง และได้รับอนุมัติจากคณะกรรมการดูแลและใช้สัตว์ประจำสถาบันที่โรงพยาบาลแมคลีน
immunohistochemistry
การแสดงออกของยีนมากเกินไปได้รับการยืนยันโดย immunuohistochemistry สำหรับ FosB (มะเดื่อ. 1) หนู Bitransgenic ถูกสังเวยและถูกทำให้เป็นด่างด้วยกล้องจุลทรรศน์เกลือ 0.1 M ฟอสเฟตและ 4% paraformaldehyde สมองจะถูกลบออกโพสต์และ cryoprotected ตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ (14, 38) เนื้อเยื่อถูกตัดบนระนาบโคโรนาลงในส่วน 30 mm และส่วนที่ได้รับภูมิคุ้มกันโดยใช้แอนติบอดี้ FosB (SC-48, เทคโนโลยีชีวภาพซานตาครูซ, ซานตากรูซแคลิฟอร์เนีย) การย้อมสีด้วย Diaminobenzidine ใช้เพื่อมองเห็นเซลล์บวก FosB ภาพถูกซื้อโดยใช้กล้องจุลทรรศน์ความคมชัดของภาพ Zeiss Imager 1 และจับภาพดิจิทัลโดยใช้ซอฟต์แวร์ Axiovison (Carl Zeiss USA, Peabody, MA)
Micrographs ตัวแทนจากหนู bitransgenic แสดง overexpression ของΔFosB การติดฉลากนิวเคลียร์สำหรับ FosB นั้นต่ำกว่าในหนูควบคุมที่รักษาไว้ที่ doxycycline (แผงด้านซ้าย) กว่าที่ไม่ได้รับ doxycycline (ขวา) ac = การเดินทางล่วงหน้า NAC ...
ICSS
เม้าส์ (25 – 28 g) ได้รับการดมยาสลบด้วยการฉีดเยื่อบุช่องท้อง (IP) ของส่วนผสม ketamine-xylazine (80-10 mg / kg; Sigma) และปลูกถ่ายด้วย monopolar stimulate electrodes กำกับ stereotactically จาก bregma, AP: −1.9, ML: −0.8, DV: −4.8 ด้านล่างดูร่า, ตามแผนที่ของ Paxinos และ Franklin, 2nd ed., 2001) หลังจากพักฟื้นเป็นเวลาหนึ่งสัปดาห์หนูได้รับการฝึกฝนให้ตอบสนองต่อการกระตุ้นสมองในช่วงหนึ่งชั่วโมงทุกวัน (39) การกระตุ้นปัจจุบันถูกปรับเป็นค่าต่ำสุดที่จะรองรับการตอบสนองที่เสถียร (60 ± 6 การตอบสนอง / นาที) สำหรับ 3 ติดต่อกันเป็นวัน ค่านี้ได้รับการพิจารณาว่าเป็น "กระแสน้อยที่สุด" และวิธีการนี้เคยถูกใช้ก่อนหน้านี้เพื่อระบุความแตกต่างที่เกิดจากการกลายพันธุ์ในความไวพื้นฐานที่มีต่อผลของการกระตุ้น40) หลังจากวัดกระแสไฟฟ้าขั้นต่ำสำหรับเมาส์แต่ละตัวแล้ว หนูได้รับอนุญาตให้ตอบสนองต่อหนึ่งในความถี่การกระตุ้น 15 ที่แสดงตามลำดับจากมากไปน้อย (บันทึก 0.0510 หน่วยขั้นตอน) ในระหว่างการทดลองสิบห้า 50 วินาที การทดลองถูกนำหน้าด้วยนายกที่สองของ 5 ที่ได้รับการกระตุ้นแบบไม่เกิดขึ้นตามมาด้วยการหมดเวลา 5 วินาทีในการตอบสนองที่ไม่ได้รับการเสริม แต่ละชุดของการทดลอง 15 (หรือ“ ผ่าน”) ถูกนำเสนอและตอบสนองในระหว่างการทดลองใช้งาน 50 วินาทีที่บันทึกไว้แต่ละชุด ในช่วงการฝึกอบรมสัปดาห์ 3 – 4 ช่วงความถี่ที่ใช้ถูกปรับเพื่อให้หนูตอบสนองผ่านความถี่สูงสุด 6 – 7 ที่เสถียรกว่าการผ่าน 6 (90 นาทีของการฝึกอบรม) ความถี่ต่ำสุดที่รองรับการตอบสนอง (เกณฑ์ ICSS หรือ 'theta-zero') คำนวณโดยใช้บรรทัดกำลังสองน้อยที่สุดของการวิเคราะห์ที่เหมาะสมที่สุด (36, 41) เมื่อสัตว์ถูกตรวจพบว่ามีค่าคงที่ค่าเฉลี่ย ICSS (± 10% มากกว่า 5 วันติดต่อกัน) ผลกระทบของการรักษาด้วยยาต่อเกณฑ์ ICSS
การทดสอบยา
โคเคน HCl และ (±) -ไขมันทรานส์-U50488 methanesulfanoate (Sigma) ถูกละลายในน้ำเกลือ 0.9% และฉีด IP ในปริมาณ 10 ml / kg หนูตอบสนองผ่าน 3 ผ่านทันทีก่อนการรักษาด้วยยาและเกณฑ์จากการผ่านครั้งที่สองและครั้งที่สามโดยเฉลี่ยเพื่อรับพารามิเตอร์พื้นฐาน (ขีด จำกัด และอัตราการตอบสนองสูงสุด) จากนั้นเมาส์แต่ละตัวจะได้รับการฉีดยาหรือยานพาหนะและผ่านการทดสอบ 15 ขั้นต่ำหลังจากฉีดเสร็จ หนู Bitransgenic ได้รับปริมาณโคเคน (0.625 – 10 mg / kg) หรือ U50488 (0.03 – 5.5 mg / kg) ตามลำดับจากน้อยไปหามาก หนู OFF-DOX ได้รับโคเคนเท่านั้น การรักษาด้วยยาแต่ละครั้งจะมีการทดสอบกับยานพาหนะในวันก่อนหน้าเพื่อให้แน่ใจว่าหนูได้รับการรักษาจากการรักษาก่อนหน้านี้ ช่วงเวลาสองสัปดาห์ระหว่างโคเคนและ U50488 การทดลอง ดังกล่าวข้างต้นสัตว์ที่ล้มเหลวในการแสดงการตอบสนองพื้นฐานที่มั่นคงได้รับการยกเว้น วิเคราะห์ความแตกต่างของกลุ่มโดยใช้ t- การทดสอบ (การวัดกระแสขั้นต่ำ), ANOVAs (ผลของการรักษาด้วยยาตามเกณฑ์และอัตราสูงสุด); ผลกระทบที่สำคัญถูกวิเคราะห์เพิ่มเติมโดยใช้ โพสต์เฉพาะกิจ การทดสอบ (การทดสอบของ Dunnett) ในแต่ละกรณีทำการเปรียบเทียบตามสมมติฐานว่างซึ่งหมายความว่าในเงื่อนไขการใช้ยาจะไม่แตกต่างจากค่าเฉลี่ยในสภาพที่ได้รับยานพาหนะ เพราะโคเคนเป็นที่รู้จักกันในการลดเกณฑ์การให้รางวัลใน ICSS (42) การเปรียบเทียบกับยานพาหนะถูกสร้างขึ้นบนสมมติฐานที่ว่าโคเคนจะลดเกณฑ์การให้รางวัล ในทางกลับกันเนื่องจากนักแสดงแคปป้าได้รับการแสดงเพื่อเพิ่มเกณฑ์รางวัลใน ICSS (23) ทำการเปรียบเทียบกับยานพาหนะตามสมมติฐานที่ว่า U50488 จะยกระดับเกณฑ์รางวัลในทำนองเดียวกัน ตำแหน่งอิเล็กโทรดได้รับการยืนยันโดยเนื้อเยื่อวิทยา (มะเดื่อ. 2).
ตัวแทน micrograph แสดงให้เห็นถึงการวางตำแหน่งขั้วไฟฟ้ากระตุ้นสำหรับ ICSS (ลูกศร) LHA = พื้นที่ hypothalamic ด้านข้าง fx = fornix สเกลบาร์ = 250 µm
ผล
ΔFosB overexpression และมาตรการปัจจุบันขั้นต่ำ
หนูทุกคนได้รับพฤติกรรม ICSS อย่างรวดเร็วและตอบสนองในอัตราที่สูงสำหรับการกระตุ้น MFB ไม่มีความแตกต่างของกลุ่มในเกณฑ์ขั้นต่ำระหว่างหนูส่งข้อความ expressFosB ใน striatum และ NAc (ΔFosB-ON) และการดูแลบน DOX (การควบคุม); t(22)= 0.26 ไม่สำคัญ [ns]) (มะเดื่อ. 3) สิ่งนี้บ่งชี้ว่าการดัดแปลงพันธุกรรมเองนั้นไม่มีผลกระทบต่อความไวต่อผลกระทบของการกระตุ้น hypothalamic ด้านข้างภายใต้เงื่อนไขพื้นฐาน
Inducible ΔFosBการแสดงออกมากเกินไปไม่มีผลต่อกระแสต่ำสุดที่จำเป็นในการรองรับ ICSS Scatterplot แสดงค่าเฉลี่ยต่ำสุดในปัจจุบัน (บาร์) ที่จำเป็นในการรองรับพฤติกรรมการทำงานของ ICSS ที่มีประสิทธิภาพ (60 ± 6 การตอบสนอง / นาที) ในแต่ละหนู (วงกลมที่เต็มไปด้วย) ...
ΔFosBการแสดงออกมากเกินไปและผลกระทบของโคเคน
โคเคนลดลงหมายถึงเกณฑ์ ICSS ในหนูทุกกลุ่มทำให้เกิดการเลื่อนไปทางซ้ายในฟังก์ชั่นอัตราความถี่ ICSS (รูปที่ 4A, B) ΔFosB-ON หนูมีความไวต่อผลกระทบของโคเคน: 2 ทางซ้ำมาตรการ ANOVA บนค่าเฉลี่ย ICSS เกณฑ์เปิดเผยผลกระทบหลักของปริมาณโคเคน (F(5,65)= 11.20, P<0.01) และการรักษา DOX (F(1,13)= 6.23, P<0.05) แต่ไม่มีปฏิกิริยาระหว่างยา× DOX (F(5,65)= 0.87, ns) ความแตกต่างที่วางแผนไว้ล่วงหน้า (การทดสอบของ Dunnett) กับการบำบัดด้วยยานพาหนะน้ำเกลือภายในแต่ละกลุ่มพบว่าหนูΔFosB-ON (n= 8) แสดงการลดลงอย่างมีนัยสำคัญในเกณฑ์ ICSS ที่ปริมาณ≥1.25 mg / kg ในขณะที่ต้องใช้ขนาดของ 10 mg / kg เพื่อสร้างผลกระทบที่สำคัญในหนูควบคุม (ON-DOX) (รูปที่ 4C) 2 ทางวัดซ้ำ ANOVA กับอัตราการตอบสนองสูงสุดเผยให้เห็นผลกระทบสำคัญของปริมาณโคเคน (F(5,65)= 3.89, P<0.05) ความแตกต่างที่วางแผนไว้ล่วงหน้ากับการให้น้ำเกลือภายในแต่ละกลุ่มพบว่าโคเคนมีผลเพิ่มอัตราที่ขนาด≥5มก. / กก. ในหนูΔFosB-ON โดยไม่มีผลต่อปริมาณใด ๆ ในหนูควบคุม (รูปที่ 4D) ไม่มีผลกระทบหลักของการรักษา DOX (F(1,13)= 1.56, ns) และไม่มีการโต้ตอบขนาด DOX (F(5,65)= 0.43, ns) การรักษาด้วย DOX เพียงอย่างเดียวไม่มีผลต่อการตอบสนองต่อปริมาณโคเคนที่ทดสอบ (10 mg / kg) เนื่องจากกลุ่มควบคุมและกลุ่ม OFF-DOX ไม่แสดงความแตกต่างในเกณฑ์การให้รางวัล (รูปที่ 4C, สิ่งที่ใส่เข้าไป; t(14)= 0.27, ns) หรืออัตราการตอบกลับสูงสุด (รูปที่ 4D, สิ่งที่ใส่เข้าไป; t(14)= 0.34, ns)
Inducible ΔFosBการแสดงออกมากเกินไปช่วยเพิ่มความไวต่อผลกระทบที่คุ้มค่าของโคเคน. (A, B) ฟังก์ชั่นอัตราความถี่สำหรับหนูตัวแทนแต่ละตัวในแต่ละกลุ่มแสดงให้เห็นถึงการเลื่อนซ้ายในทั้งสองกลุ่มที่มีขนาดใหญ่กว่าในΔFosB-ON ...
ΔFosBแสดงออกมากเกินไปและ U50488 ผลกระทบ
ตัวเอก KOR U50488 เพิ่มขึ้นหมายถึงเกณฑ์ ICSS ในหนูควบคุมทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในฟังก์ชั่นอัตราความถี่ของกลุ่มนี้ในขณะที่หนู osFosB-ON ไม่ไวต่อยา (รูปที่ 5A, B) 2 ทางซ้ำมาตรการ ANOVA ในค่าเฉลี่ยของเกณฑ์ ICSS แสดงให้เห็นถึงผลกระทบหลักของปริมาณยาเสพติด (F(6,60)= 3.45, P<0.01), การรักษา DOX (F(1,10)= 18.73, P<0.01) และปริมาณที่มีนัยสำคัญ×ปฏิสัมพันธ์ DOX (F(6,60)= 2.95, P โพสต์นี้ การทดสอบ (การทดสอบของ Dunnett) แสดงให้เห็นว่าเมื่อเทียบกับรถน้ำเกลือ U50488 (5.5 mg / kg) สร้างการยกระดับที่สำคัญของเกณฑ์ ICSS ในหนูควบคุม (n= 4) แต่ไม่มีผลในหนูΔFosB-ON (รูปที่ 5C) นอกจากนี้ยังมีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญระหว่างกลุ่มในขนาดนี้ 2 ทางวัดซ้ำ ANOVA กับอัตราการตอบสนองสูงสุดไม่เปิดเผยผลกระทบหลักของขนาดยา (F(6,60)= 1.95, ns) หรือการรักษา DOX (F(1,10)= 4.66, ns [P= 0.06]) และไม่มีการโต้ตอบขนาด DOX (F(6,60)= 1.31, ns) (รูปที่ 5D) ข้อมูลเหล่านี้บ่งบอกว่า U50488 ไม่ส่งผลกระทบต่อการตอบสนองอย่างมีนัยสำคัญภายใต้เงื่อนไขการทดสอบ
ชักนำให้เกิดΔFosB overexpression บล็อกผลกระทบ anhedonic ของ U50488. (A, B) ฟังก์ชั่นอัตราความถี่สำหรับหนูตัวแทนแต่ละตัวในแต่ละกลุ่มแสดงให้เห็นถึงด้านขวา ...
อภิปราย
เราแสดงให้เห็นว่าหนูที่มีการกดทับ ucFosB ใน NAc และภูมิภาคอื่น ๆ ของทารกในครรภ์มีความอ่อนไหวต่อผลของโคเคนและมีความไวน้อยกว่าต่อผลการกดขี่ของ KOR agonist U50488 เมื่อเทียบกับหนูปกติ.
ข้อมูลเหล่านี้สอดคล้องกับวรรณกรรมที่มีอยู่เกี่ยวกับบทบาทของΔFosBในรางวัลยาเสพติดและความเครียดและขยายออกไปในหลายวิธีที่สำคัญ งานก่อนหน้านี้ที่มีผลกระทบของΔFosBการแสดงออกมากเกินไปต่อรางวัลยาเสพติดที่ใช้ปรับสภาพสถานที่หรือกระบวนทัศน์การบริหารจัดการยาด้วยตนเอง (10, 11) ข้อมูลจากการทดลอง ICSS ช่วยเสริมงานนี้โดยการจัดทำดัชนี 'แบบเรียลไทม์' ของอิทธิพลของยาที่มีต่อความไวของวงจรผลตอบแทนสมอง การศึกษาในหนูป่าชนิดที่แสดงให้เห็นว่าการจัดการทางเภสัชวิทยาสามารถเพิ่ม (เช่นโคเคน) หรือลดลง (เช่น U50488) ผลกระทบที่คุ้มค่าของการกระตุ้น MFB (24); ICSS จึงจัดให้มีวิธีการในการวัดค่าสถานะความน่าเชื่อถือในขณะที่สัตว์อยู่ภายใต้อิทธิพลของการรักษาด้วยยา เพราะยาที่เป็นที่รู้จักกันว่าเป็นรางวัลหรือ aversive ในมนุษย์ผลิตตรงกันข้าม (คือต่ำกว่าและสูงกว่าตามลำดับ) เอาท์พุทในหนู ICSS กระบวนทัศน์ได้อย่างน่าเชื่อถือสามารถแยกรัฐเหล่านี้ได้อย่างน่าเชื่อถือมากกว่ายา - การบริหารตนเอง บ่งบอกถึงความเต็มอิ่มหรือการเกิดขึ้นของผลกระทบ aversive (36) นอกจากนี้ ICSS หลีกเลี่ยงขอบเขตที่อาจเกิดขึ้นว่าการรักษาด้วยยาอาจมีผลต่อการพัฒนาและการแสดงออกของการตอบสนองที่เรียนรู้ในกระบวนทัศน์ปรับอากาศแบบดั้งเดิมที่มักใช้ในการศึกษารางวัลยา (เช่นการวางเงื่อนไข)
ข้อมูลเกณฑ์ ICSS ของเราอย่างชัดเจนบ่งชี้ว่าการเหนี่ยวนำของΔFosBช่วยเพิ่มผลตอบแทนของโคเคนเนื่องจากยาเสพติดผลิตลดลงอย่างมีนัยสำคัญในเกณฑ์ ICSS ในปริมาณที่ต่ำกว่าในการควบคุม littermate ซึ่งไม่ได้เกิดการแสดงออกมากเกินไป ความจริงที่ว่าΔFosB-ON หนูก็แสดงให้เห็นว่าการเพิ่มขึ้นของอัตราการตอบสนองสูงสุดในปริมาณโคเคนที่สูงทำให้เพิ่มความเป็นไปได้ที่ผลของ expressFosB ที่แสดงออกมาเกินขีด จำกัด ICSS เป็นสิ่งประดิษฐ์ของกิจกรรมการเคลื่อนไหว43) สิ่งนี้ไม่น่าเป็นไปได้ด้วยเหตุผลหลายประการ ก่อนอื่นวิธีการวิเคราะห์ของเราในการวัด theta-0 ใช้เส้นสี่เหลี่ยมที่เล็กที่สุดเพื่อประเมินความถี่ในการกระตุ้นซึ่งเป็นรางวัล เนื่องจากอัลกอริทึมการถดถอยลดค่าสุดขีดมันมีความไวน้อยที่สุดต่อการเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากการรักษาในความสามารถในการตอบสนอง ในทางตรงกันข้ามการเปลี่ยนแปลงความสามารถในการตอบสนองเพียงอย่างเดียวอาจทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงเชิงวัตถุในเกณฑ์เมื่อใช้ M-50 ซึ่งเป็นมาตรวัดที่คล้ายกับ ED-50 ในเภสัชวิทยา (ดู 36, 41, 44, 45) ประการที่สองการเพิ่มขึ้นของอัตราการตอบสนองสูงสุดเหนือค่าพื้นฐานจะปรากฏเฉพาะในปริมาณโคเคนที่สูงที่สุดซึ่งสูงกว่าค่า ICSS สองเท่าของสัตว์ΔFosB-ON ที่ต่ำกว่าการควบคุมอย่างมีนัยสำคัญ ในที่สุดหากผลกระทบของΔFosBบนเกณฑ์ ICSS เกิดจากผลการเปิดใช้งานที่ไม่เฉพาะเจาะจงของการกลายพันธุ์หนูอาจคาดหวังว่าจะแสดงความไวต่อผลกระทบของการกระตุ้น MFB ที่มากขึ้นซึ่งปรากฏว่าเป็นค่าต่ำสุดเฉลี่ยปัจจุบัน 60 ± 6 การตอบสนอง / นาทีหรือเพิ่มอัตราการตอบสนองสูงสุดพื้นฐานหลังจากการรักษาด้วยยานพาหนะ เราไม่พบหลักฐานของผลกระทบเหล่านี้ การค้นพบเหล่านี้ร่วมกันชี้ให้เห็นว่าการแสดงออกของ BFosB ทำให้เกิดความอ่อนไหวต่อทั้งการให้รางวัล (ในปริมาณที่ต่ำถึงสูง) และผลกระตุ้นของโคเคน (ในปริมาณที่สูงเท่านั้น) รูปแบบของเอฟเฟกต์ที่คล้ายกันได้รับการรายงานก่อนหน้านี้ในหนูที่มีการกลายพันธุ์ที่ผลิตสัญญาณเหมือนคนบ้าคลั่ง (40).
ที่น่าสนใจΔFosBการแสดงออกที่มากเกินไปได้ยกเลิกผลกระทบที่เกิดจากการยกระดับ U50488. ฉันการรักษาแบบ KON Agonist สามารถเลียนแบบผลกระทบบางอย่างของความเครียด (25-28) การค้นพบนี้เป็นสัญญาณบ่งบอกถึงความยืดหยุ่น แท้จริงแล้ว expressFosB การแสดงออกมากเกินไปเกี่ยวข้องกับความยืดหยุ่นต่อผลกระทบที่คล้ายกับซึมเศร้าจากความเครียดทางสังคมแบบเรื้อรังที่มีต่อความชอบซูโครสและการปฏิสัมพันธ์ทางสังคม (14, 46).
ความเครียดยกระดับการแสดงออกของ dynorphin (47, 48) และคู่อริของ KOR ให้ผลคล้ายกับยากล่อมประสาทและต่อต้านความเครียด20, 32, 47, 49) นอกจากนี้องค์ประกอบ aversive ของการเปิดใช้งานแกน hypothalamic - ต่อมใต้สมอง - ต่อมหมวกไตที่มาพร้อมกับความเครียดจะไกล่เกลี่ยโดย dynorphin เป็นความเกลียดชังปรับอากาศเพื่อชี้นำที่เกี่ยวข้องกับความเครียดในการว่ายน้ำหรือ corticotrophin ปล่อยปัจจัยถูกบล็อกโดย KOR คู่อริหรือ (30). หนูที่ใช้ในการทดลองเหล่านี้แสดงการแสดงออกของΔFosBที่มากเกินไปในเซลล์ประสาท dynorphin ของ striatum. สิ่งนี้จะช่วยลดการแสดงออกของ dynorphin ในเซลล์ประสาทเหล่านี้ (38) ผลกระทบที่คาดว่าจะสามารถลดการทำงานพื้นฐานของระบบสมอง KOR นอกจากนี้เนื่องจากการเปิดใช้งาน KOR ลดการปล่อยโดปามีน (DA; 22, 50) เครื่องส่งสัญญาณที่รู้จักกันว่ามีบทบาทสำคัญในการสนับสนุน ICSS (51-53) เอฟเฟกต์นี้อาจอธิบายได้ในส่วนที่ว่าทำไมΔFosBที่หนูแสดงออกมากเกินไปแสดงความไวต่อการเพิ่มรางวัลโคเคน ความจริงที่ว่าหนูเหล่านี้ได้ลดทอนเสียง Dynorphin พร้อมกับการไม่รู้สึกถึงผลกระทบที่เกิดจากการกดขี่ข่มเหงของ KOR agonists จากภายนอกซึ่งทำให้เกิดความเป็นไปได้ที่การกลายพันธุ์จะทำให้เกิดระบบการต่อต้านระบบประสาทในสมอง (54).
โดยไม่คำนึงถึงว่าเกิดจากการสัมผัสกับยาเสพติดเรื้อรังหรือความเครียดการเหนี่ยวนำของΔFosBและของ dynorphin สามารถถูกมองว่าเป็นศัตรูกับ neuroadaptations ΔFosBดูเหมือนจะมีอิทธิพลในเชิงบวกต่อความไวของเภสัชวิทยาและธรรมชาติที่หลากหลาย (10, 11, 15) อย่างไรก็ตามระบบ dynorphin-KOR นั้นดูเหมือนว่าจะกระตุ้นให้เกิดสภาวะที่คล้าย Prodepressive ที่เกี่ยวข้องกับองค์ประกอบของ Anhedonia, dysphoria และความเกลียดชังในมนุษย์และสัตว์ทดลอง (19, 21, 35, 55).
ภายใต้เงื่อนไขที่ไม่ใช่ทางพยาธิวิทยาการดัดแปลงเหล่านี้อาจชดเชยซึ่งกันและกันส่งผลให้เกิดการตอบสนองเหมือน homeostatic ที่ชดเชยผลกระทบภายนอกในเสียง hedonic ในแง่ของหลักฐานที่แสดงว่าความตื่นเต้นง่ายของเซลล์ประสาทกลางหนาม NAc แปรผกผันกับสภาวะอารมณ์ (14, 56, 57), ΔFosBอาจออกฤทธิ์ป้องกันผลกระทบจากความเครียดโดยการลดความตื่นเต้นง่ายของเซลล์เหล่านี้ผ่านการแสดงออกที่ดีขึ้นของ GluR2 (10) ซึ่งสนับสนุนการก่อตัวของแอมป์ที่มีส่วนผสมของ GluR2, แคลเซียมที่ผ่านไม่ได้ (ทบทวนใน 58).
ในทางกลับกันผู้ชำนาญการ Dynorphin หรือ KOR อาจลดทอนระดับ DA ที่สูงขึ้นซึ่งมาพร้อมกับการสัมผัสกับยาเสพติด (59). การติดและภาวะซึมเศร้าในมนุษย์มักเกิดขึ้นบ่อยครั้งและความเครียดจากความเครียดในชีวิต (60-62) ในทางตรงกันข้ามฟีโนไทป์ของΔFosBที่หนูแสดงออกมากเกินไปเป็นหนึ่งในการแสวงหายาที่เพิ่มขึ้น แต่มีความยืดหยุ่นต่อผลการลดความเครียดของความเครียด กลไกที่มีการแยกตัวออกจากกันนี้ไม่ชัดเจน แต่อาจเป็นเพราะรูปแบบที่ จำกัด ของ expressFosB การแสดงออกมากเกินไปที่แสดงโดยหนูเหล่านี้ striat ที่เพิ่มขึ้นΔFosBและการลดลงของ dynorphin ที่ตามมานั้นเป็นเพียงสองของ neuroadaptations จำนวนมากที่มาพร้อมกับการสัมผัสกับยาเสพติดและความเครียด (63, 64) เช่นนี้พวกเขาไม่น่าจะทำซ้ำชุดของการเปลี่ยนแปลงที่ทำให้เกิดอาการ comorbid ของการติดและภาวะซึมเศร้า. มันเป็นสิ่งสำคัญที่จะเน้นว่าการศึกษาเหล่านี้เน้นถึงผลของΔFosBเท่านั้นและภายใต้สถานการณ์ปกติการสัมผัสกับยาเสพติดและความเครียดทำให้เกิดการเพิ่มขึ้นชั่วคราวของการแสดงออกของโปรตีนในครอบครัว Fos อื่น ๆ ที่ไม่ได้ศึกษาที่นี่9).
โดยสรุปเราใช้ ICSS ในหนูพันธุ์ดัดแปรพันธุกรรม expressFosB เพื่อแสดงให้เห็นว่าการจัดการทางพันธุกรรมนี้ช่วยเพิ่มผลกระทบที่คุ้มค่าของโคเคน นอกจากนี้เรายังพบว่าสิ่งนี้ทำให้เกิดการต่อต้านฟาโรห์ต่อการกระตุ้น KOR ด้วย U50588. เนื่องจากระบบ dynorphin-KOR เป็นสื่อกลางที่สำคัญของผลกระทบทางอารมณ์ของความเครียดข้อมูลเหล่านี้สอดคล้องกับสมมติฐานที่ΔFosBช่วยเพิ่มความไวของรางวัลในขณะที่ลดการตอบสนองต่อความเครียด ดังนั้นการเพิ่มการแสดงออกของΔFosBในบางกรณีอาจช่วยให้เกิดความยืดหยุ่น
กิตติกรรมประกาศ
การศึกษานี้ได้รับการสนับสนุนโดยสถาบันแห่งชาติว่าด้วยการใช้ยาในทางที่ผิดและสถาบันสุขภาพจิตแห่งชาติ (DA026250 ถึง JWM, MH51399 และ DA008227 เป็น EJN และ MH063266 ถึง WAC)
เชิงอรรถ
ข้อจำกัดความรับผิดชอบของผู้จัดพิมพ์: นี่เป็นไฟล์ PDF ของต้นฉบับที่ไม่มีการแก้ไขซึ่งได้รับการยอมรับให้ตีพิมพ์ เพื่อเป็นการบริการลูกค้าของเราเรากำลังจัดทำต้นฉบับฉบับแรกนี้ ต้นฉบับจะได้รับการคัดลอกเรียงพิมพ์และตรวจสอบหลักฐานที่เป็นผลลัพธ์ก่อนที่จะเผยแพร่ในรูปแบบที่อ้างอิงได้สุดท้าย โปรดทราบว่าในระหว่างกระบวนการผลิตข้อผิดพลาดอาจถูกค้นพบซึ่งอาจส่งผลกระทบต่อเนื้อหาและการปฏิเสธความรับผิดชอบทางกฎหมายทั้งหมดที่ใช้กับวารสารที่เกี่ยวข้อง
การเปิดเผย / ความขัดแย้งของดอกเบี้ย
ในช่วงหลายปีที่ผ่านมา 3 ดร. Carlezon ได้รับการชดเชยจาก HUYA Biosciences และ Myneurolab.com เขามีสิทธิบัตรและแอปพลิเคชั่นสิทธิบัตรหลายรายการที่ไม่เกี่ยวข้องกับงานที่อธิบายไว้ในรายงานนี้ ไม่มีการถือครองทางการเงินส่วนบุคคลที่อาจถือเป็นความขัดแย้งทางผลประโยชน์ Dr. Nestler เป็นที่ปรึกษาด้าน PsychoGenics และห้องปฏิบัติการวิจัยของเมอร์ค ดร. Muschamp, ดร. Robison, และ Ms. Nemeth รายงานว่าไม่มีการแทรกแซงทางการเงินทางชีวการแพทย์หรือความขัดแย้งทางผลประโยชน์ที่อาจเกิดขึ้น
ข้อมูลอ้างอิง
1 Hope B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ ระเบียบว่าด้วยการแสดงออกของยีนในระยะเริ่มแรกและ AP-1 มีผลผูกพันในนิวเคลียสหนูโดยการโคเคนเรื้อรัง Proc Natl Acad Sci US A. 1992; 89: 5764 – 5768 [บทความฟรี PMC] [PubMed]
2 Mogenson GJ, Jones DL, Yim CY จากแรงจูงใจสู่การกระทำ: ส่วนต่อประสานการทำงานระหว่างระบบลิมบิกกับระบบมอเตอร์ Prog Neurobiol 1980; 14: 69 97- [PubMed]
3 Carlezon WA, Jr, Thomas MJ พื้นผิวชีวภาพของรางวัลและความเกลียดชัง: นิวเคลียส accumbens สมมติฐานกิจกรรม Neuropharmacology 2009; 56 Suppl 1: 122 – 132 [บทความฟรี PMC] [PubMed]
4 CM Pennartz, Groenewegen HJ, Lopes da Silva FH นิวเคลียส accumbens เป็นความซับซ้อนของวงประสาทเซลล์ประสาทที่แตกต่างกันการใช้งาน: การรวมกันของข้อมูลพฤติกรรม electrophysiological และกายวิภาค ProgNeurobiol 1994; 42: 719 761- [PubMed]
5 Pierce RC, Vanderschuren LJ เตะนิสัย: พื้นฐานทางประสาทของพฤติกรรมที่ฝังแน่นในการติดโคเคน Neurosci Biobehav รายได้ 2010; 35: 212 – 219 [บทความฟรี PMC] [PubMed]
6 Hope BT, Nye HE, Kelz MB, DW ตัวเอง, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, และคณะ การเหนี่ยวนำของคอมเพล็กซ์ AP-1 ที่ยาวนานประกอบด้วยโปรตีน Fos-like ที่เปลี่ยนแปลงในสมองโดยโคเคนเรื้อรังและการรักษาอื่น ๆ เซลล์ประสาท 1994; 13: 1235 1244- [PubMed]
7 Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, และคณะ ระเบียบของเดลต้า FosB และโปรตีนที่คล้ายกับ FosB โดยการรักษาด้วยไฟฟ้าและโคเคน Mol Pharmacol 1995; 48: 880 889- [PubMed]
8 McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ ΔFosB: สวิตช์ระดับโมเลกุลสำหรับการปรับตัวในระยะยาวในสมอง การวิจัยเกี่ยวกับโมเลกุลของสมอง. 2004; 132: 146 154- [PubMed]
9 Nestler EJ กลไกการติดยาเสพติด: บทบาทของΔFosB ปรัชญาการทำธุรกรรมของราชสมาคมข: วิทยาศาสตร์ชีวภาพ 2008; 363: 3245 3255- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
10 Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, และคณะ การแสดงออกของปัจจัยการถอดรหัส deltaFosB ในสมองควบคุมความไวต่อโคเคน ธรรมชาติ. 1999; 401: 272 276- [PubMed]
11 Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, DW ตัวเอง การแสดงออกเฉพาะของเซลล์มากเกินไปของ DeltaFosB ช่วยเพิ่มแรงจูงใจสำหรับโคเคน J Neurosci 2003; 23: 2488 2493- [PubMed]
12 Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, และคณะ การเหนี่ยวนำของ deltaFosB ในโครงสร้างสมองที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัลหลังจากความเครียดเรื้อรัง J Neurosci 2004; 24: 10594 10602- [PubMed]
13 Nikulina EM, Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP., Jr การเปลี่ยนแปลงที่ยาวนานในโครงสร้าง mesocorticolimbic หลังจากความเครียดความพ่ายแพ้ทางสังคมซ้ำ ๆ ในหนู: ช่วงเวลาของ mu-opioid receptor mRNA และ FosB / DeltaFosB Eur J Neurosci 2008; 27: 2272 2284- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
14 Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington HE, Dietz DM, Ohnishi YN, และคณะ ΔFosBในวงจรรางวัลสมองไกล่เกลี่ยความยืดหยุ่นต่อความเครียดและการตอบสนองต่อยากล่อมประสาท ประสาทวิทยาศาสตร์ 2010; 13: 745 752- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
15 Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, et al. อิทธิพลของ FosB ในนิวเคลียส Accumbens ต่อพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัลตามธรรมชาติ วารสารประสาทวิทยา 2008; 28: 10272 10277- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
16 Hedges VL, Chakravarty S, Nestler EJ, Meisel RL เดลต้าฟอสบีแสดงออกอย่างรวดเร็วในนิวเคลียส accumbens ช่วยเพิ่มรางวัลทางเพศในแฮมสเตอร์ซีเรียเพศเมีย ยีนสมอง Behav 2009; 8: 442 449- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
17 Pitchers KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN, และคณะ DeltaFosB ในนิวเคลียส accumbens เป็นสิ่งสำคัญสำหรับการเสริมผลกระทบของรางวัลทางเพศ ยีนสมอง Behav 2010; 9: 831 840- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
18 Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. โรคจิตเป็นสื่อกลางโดย Kappa opiate receptors วิทยาศาสตร์. 1986; 233: 774 776- [PubMed]
19 Wadenberg ML บทวิจารณ์ของคุณสมบัติของ spiradoline: agonist รับ kappa-opioid ที่มีศักยภาพและเลือก CNS Drug Rev. 2003; 9: 187 – 198 [PubMed]
20 Mague SD ฤทธิ์ต้านซึมเศร้าของ Kappa -Opioid Receptor คู่อริในการทดสอบว่ายน้ำบังคับในหนู วารสารเภสัชวิทยาและการทดลองเชิงทดลอง 2003; 305: 323 330- [PubMed]
21 Todtenkopf MS, Marcus JF, Portoghese PS, Carlezon WA., Jr ผลกระทบของแกนด์ตัวรับแคปปา - opioid แกนด์ต่อการกระตุ้นสมองด้วยตนเองในสมอง Psychopharmacology (Berl) 2004; 172: 463 – 470 [PubMed]
22 Carlezon WA, Jr, Beguin C, DiNieri JA, Baumann MH, Richards MR, Todtenkopf MS, et al. อาการซึมเศร้าของ kappa-opioid receptor agonist salvinorin A ต่อพฤติกรรมและ neurochemistry ในหนู J Pharmacol Exp Ther. 2006; 316: 440 447- [PubMed]
23 Tomasiewicz H, Todtenkopf M, Chartoff E, Cohen B, Carlezonjr W. The Kappa-Opioid Agonist U69,593 บล็อกการกระตุ้นโคเคนที่เกิดจากการกระตุ้นสมอง จิตเวชชีวภาพ 2008; 64: 982 988- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
24 Dinieri JA, Nemeth CL, Parsegian A, Carle T, Gurevich VV, Gurevich E, et al. การเปลี่ยนแปลงความไวในการให้รางวัลและยาเสพติด aversive ในหนูที่มีการหยุดชะงักของการเหนี่ยวนำการทำงานของโปรตีนที่มีผลผูกพันต่อการตอบสนองของค่ายที่กำหนดไว้ภายในนิวเคลียส J Neurosci 2009; 29: 1855 1859- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
25 McLaughlin JP, Marton-Popovici M, Chavkin C. Kappa opioid ตัวรับการเป็นปรปักษ์กันและการหยุดชะงักของยีน prodynorphin บล็อกการตอบสนองพฤติกรรมที่เกิดความเครียด J Neurosci 2003; 23: 5674 5683- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
26 McLaughlin JP, ที่ดิน BB, Li S, Pintar JE, Chavkin C. การเปิดใช้งานก่อนหน้าของผู้รับ Kappa opioid โดยการเลียนแบบ U50,488 ซ้ำบังคับความเครียดว่ายน้ำเพื่อปรับสภาพโคเคน Neuropsychopharmacology 2006; 31: 787 794- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
27 McLaughlin JP, Li S, Valdez J, Chavkin TA, Chavkin C. ความพ่ายแพ้ทางสังคมที่เกิดจากความเครียดที่เกิดจากการตอบสนองเชิงพฤติกรรมนั้นกระทำโดยระบบ Kappa opioid จากภายนอก Neuropsychopharmacology 2006; 31: 1241 1248- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
28 Carey AN, Lyons AM, Shay CF, Dunton O, McLaughlin JP การเปิดใช้งานภายนอก kappa opioid ไกล่เกลี่ยขาดดุลที่เกิดความเครียดในการเรียนรู้และหน่วยความจำ J Neurosci 2009; 29: 4293 4300- [PubMed]
29 Chavkin C, James IF, Goldstein A. Dynorphin เป็นแกนด์ภายนอกของตัวรับแคปปา opioid วิทยาศาสตร์. 1982; 215: 413 415- [PubMed]
30 BB ที่ดิน, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. องค์ประกอบของความเครียด dysphoric ถูกเข้ารหัสโดยการเปิดใช้งานของระบบ Dynapin Kappa-opioid J Neurosci 2008; 28: 407 414- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
31 Bruchas MR, Schindler AG, Shankar H, Messinger DI, Miyatake M, Land BB, และคณะ การเลือกp38α MAPK ลบในเซลล์ประสาท serotonergic ผลิตความเครียด - ความยืดหยุ่นในรูปแบบของภาวะซึมเศร้าและการติดยาเสพติด เซลล์ประสาท (กด) [บทความฟรี PMC] [PubMed]
32 Pliakas AM, Carlson RR, Neve RL, Konradi C, Nestler EJ, Carlezon WA., จูเนียร์แก้ไขการตอบสนองต่อโคเคนและเพิ่มการไม่ขยับเขยื้อนในการทดสอบการว่ายน้ำแบบบังคับที่เกี่ยวข้องกับการแสดงออกของโปรตีนที่สัมพันธ์กับองค์ประกอบในนิวเคลียส J Neurosci 2001; 21: 7397 7403- [PubMed]
33 Beardsley PM, Howard JL, เชลตัน KL, แครอล FI ผลกระทบที่แตกต่างกันของนวนิยายคู่แคปปา opioid ตัวรับ, JDTic, ในการคืนสถานะของการแสวงหาโคเคนที่เกิดจากความเครียด footshock เทียบกับช่วงเวลาที่โคเคนและผลกระทบเหมือนยากล่อมประสาทในหนู Psychopharmacology (Berl) 2005; 183: 118 – 126 [PubMed]
34 Knoll AT, Meloni EG, Thomas JB, Carroll FI, Carlezon WA ผลของ Anxiolytic-like ของκ-Opioid Receptor Antagonists ในรูปแบบของความกลัวที่ไม่รู้และเรียนรู้ในหนู วารสารเภสัชวิทยาและการทดลองเชิงทดลอง 2007; 323: 838 845- [PubMed]
35 Knoll AT, Carlezon WA., Jr Dynorphin, ความเครียด, และภาวะซึมเศร้า ความต้านทานของสมอง 2010; 1314: 56 73- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
36 Carlezon WA, Chartoff EH Intracranial self-stimulation (ICSS) ในหนูเพื่อศึกษาชีววิทยาของแรงจูงใจ โปรโตคอลธรรมชาติ 2007; 2: 2987 2995- [PubMed]
37 Chen J, Kelz MB, Zeng G, Sakai N, Steffen C, Shockett PE, และคณะ สัตว์ดัดแปลงพันธุกรรมที่มีการเหนี่ยวนำการแสดงออกของยีนเป้าหมายในสมอง Mol Pharmacol 1998; 54: 495 503- [PubMed]
38 Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, และคณะ บทบาทสำคัญสำหรับΔFosBในนิวเคลียส accumbens ในการกระทำมอร์ฟีน ประสาทวิทยาศาสตร์ 2006; 9: 205 211- [PubMed]
39 Gilliss BCM, Pieper J, Carlezon W. Cocaine และ SKF-82958 ได้รับรางวัลการกระตุ้นสมองในหนูสวิส - เว็บสเตอร์ เภสัช 2002; 163: 238 248- [PubMed]
40 Roybal K, Theobold D, Graham A, DiNieri JA, รุสโซ SJ, Krishnan V, และคณะ พฤติกรรมคล้ายคลั่งที่เกิดจากการหยุดชะงักของ CLOCK Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 104: 6406 – 6411 [บทความฟรี PMC] [PubMed]
41 Miliaressis E, Rompre PP, Durivage A. วิธี Psychophysical สำหรับการทำแผนที่พื้นผิวพฤติกรรมโดยใช้อิเล็กโทรดที่เคลื่อนย้ายได้ Brain Res Bull 1982; 8: 693 701- [PubMed]
42 ปรีชาญาณ RA ยาเสพติดและรางวัลกระตุ้นสมอง Annu Rev Neurosci 1996; 19: 319 340- [PubMed]
43 Liebman JM การแยกแยะระหว่างผลตอบแทนและประสิทธิภาพ: การทบทวนที่สำคัญของวิธีการกระตุ้นด้วยตนเองในกะโหลกศีรษะ Neurosci Biobehav รายได้ 1983; 7: 45 – 72 [PubMed]
44 Miliaressis E, Rompre PP, Laviolette P, Philippe L, Coulombe D. กระบวนทัศน์การเลื่อนโค้งในการกระตุ้นตนเอง Behiol Behav 1986; 37: 85 91- [PubMed]
45 PP Rompre ฉลาด RA Opioid-neuroleptic interaction ในก้านสมองกระตุ้นตนเอง ความต้านทานของสมอง 1989; 477: 144 151- [PubMed]
46 Vialou V, Maze I, Renthal W, LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E, และคณะ ปัจจัยตอบสนองของเซรั่มส่งเสริมความยืดหยุ่นต่อความเครียดทางสังคมเรื้อรังผ่านการเหนี่ยวนำของ DeltaFosB J Neurosci 2010; 30: 14585 14592- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
47 Shirayama Y, Ishida H, Iwata M, Hazama GI, Kawahara R, Duman RS ความเครียดเพิ่มขึ้น immunoreactivity dynorphin ในบริเวณสมอง limbic และการเป็นปรปักษ์กัน dynorphin ผลิตผลคล้ายยากล่อมประสาท J Neurochem 2004; 90: 1258 1268- [PubMed]
48 Chartoff EH, Papadopoulou M, MacDonald ML, Parsegian A, Potter D, Konradi C, และคณะ Desipramine ช่วยลดการแสดงออกของ Dynorphin ที่เกิดความเครียดและ CREB phosphorylation ในเนื้อเยื่อ NAc Mol Pharmacol 2009; 75: 704 712- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
49 Newton SS, Thome J, Wallace TL, Shirayama Y, Schlesinger L, Sakai N, และคณะ การยับยั้งโปรตีนที่มีผลผูกพันต่อการตอบสนองของค่ายหรือพลศาสตร์ในนิวเคลียส accumbens ทำให้เกิดฤทธิ์คล้ายยากล่อมประสาท J Neurosci 2002; 22: 10883 10890- [PubMed]
50 Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. ซึ่งตรงข้ามกับระบบ opioid ภายนอกที่ใช้งานอยู่ในปัจจุบันจะปรับเปลี่ยนเส้นทางของโดปามินอจิก mesolimbic Proc Natl Acad Sci US A. 1992; 89: 2046 – 2050 [บทความฟรี PMC] [PubMed]
51 Hernandez G, Shizgal P. การเปลี่ยนแปลงแบบไดนามิกในโทนโดปามีนระหว่างการกระตุ้นตนเองของพื้นที่หน้าท้องส่วนล่างในหนู การวิจัยสมองพฤติกรรม 2009; 198: 91 97- [PubMed]
52 คุณ ZB, เฉิน YQ, RA ฉลาด โดปามีนและกลูตาเมตปล่อยในนิวเคลียส accumbens และพื้นที่หน้าท้องของหนูหลังจากการกระตุ้นตนเองด้วย hypothalamic ด้านข้าง ประสาท 2001; 107: 629 639- [PubMed]
53 Hernandez G, Haines E, Rajabi H, Stewart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. รางวัลที่คาดการณ์ได้และคาดเดาไม่ได้สร้างการเปลี่ยนแปลงที่คล้ายกันในโทนโดปามีน ประสาทวิทยาศาสตร์เชิงพฤติกรรม. 2007; 121: 887 895- [PubMed]
54 Koob GF, Le Moal M. Addiction และระบบสมอง Antireward Annu Rev Psychol 2008; 59: 29 53- [PubMed]
55 Walsh SL, สายพันธุ์ EC, Abreu ME, Bigelow GE Enadoline, เลือก kappa opioid ตัวเอก: เปรียบเทียบกับ butorphanol และ hydromorphone ในมนุษย์ Psychopharmacology (Berl) 2001; 157: 151 – 162 [PubMed]
56 Dong Y, Green T, Saal D, Marie H, Neve R, Nestler EJ, et al. CREB ปรับความตื่นเต้นง่ายของนิวเคลียส accumbens เซลล์ประสาท Nat Neurosci 2006; 9: 475 477- [PubMed]
57 Roitman MF, Wheeler RA, Tiesinga PH, Roitman JD, Carelli RM Hedonic และนิวเคลียส accumbens การตอบสนองของระบบประสาทเพื่อรับรางวัลตามธรรมชาติจะถูกควบคุมโดยการปรับสภาพ aversive เรียนรู้ Mem 2010; 17: 539 546- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
58 Derkach VA, โอ้ MC, Guire ES, Soderling TR กลไกการควบคุมของตัวรับ AMPA ในพลาสติกซินแนปติก Nat Rev Neurosci 2007; 8: 101 113- [PubMed]
59 Shippenberg TS, Zapata A, Chefer VI Dynorphin และพยาธิสรีรวิทยาของการติดยา Pharmacol Ther. 2007; 116: 306 321- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
60 Jacobsen LK, Southwick SM, Kosten TR. การใช้สารผิดปกติในผู้ป่วยโรคเครียดหลังถูกทารุณกรรม: การทบทวนวรรณกรรม ฉันคือจิตเวชศาสตร์ 2001; 158: 1184 1190- [PubMed]
61 Swendsen J, Conway KP, Degenhardt L, Glantz M, Jin R, Merikangas KR, และคณะ ความผิดปกติทางจิตเป็นปัจจัยเสี่ยงต่อการใช้สารการใช้และการพึ่งพา: ผลจากการติดตามผลการสำรวจ Comorbidity ปี 10 ปี ติดยาเสพติด 2010; 105: 1117 1128- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
62 Liu RT, LB อัลลอย การสร้างความเครียดในภาวะซึมเศร้า: การทบทวนวรรณกรรมเชิงประจักษ์และคำแนะนำสำหรับการศึกษาในอนาคตอย่างเป็นระบบ Clin Psychol Rev. 2010; 30: 582 – 593 [บทความฟรี PMC] [PubMed]
63 Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ กลไกประสาทของการเสพติด: บทบาทของการเรียนรู้ที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัลและความทรงจำ Annu Rev Neurosci 2006; 29: 565 598- [PubMed]
64 McEwen BS, Gianaros PJ ความเครียดที่เกิดจากสมองและการทรงตัวของ allostasis Annu Rev Med 2011; 62: 431 445- [PubMed]
;