DeltaFosB ในวงจรรางวัลสมองไกล่เกลี่ยความยืดหยุ่นต่อความเครียดและการตอบสนองต่อยากล่อมประสาท (2010)

• การศึกษาแบบเต็ม
• scicurious คำอธิบาย - สำหรับความยืดหยุ่นของความเครียดขอขอบคุณ DeltaFosB

Nat Neurosci 2010 มิถุนายน; 13(6):-745 752 เผยแพร่ออนไลน์ 2010 อาจ 16 ดอย:  10.1038 / nn.2551

Vincent Vialou,¹ อัลเฟรดเจโรบินสัน,^{1 *} Quincey C. LaPlant,^{1 *} สมุนไพรอีโควิงตัน, III,¹ David M. Dietz,¹ Yoshinori N. Ohnishi,¹ Ezekiell Mouzon,¹ Augustus J. Rush, III,² Emily L. Watts,¹ Deanna L. Wallace,^{2, §} Sergio D. Iniguez,³ Yoko H. Ohnishi,¹ Michel A. Steiner,⁴ แบรนดอนวอร์เรน,³ Vaishnav Krishnan,² Rachael L. Neve,⁵ Subroto Ghose,² Olivier Berton,^{2, §} Carol A. Tamminga,² และ Eric J. Nestler¹

ข้อมูลผู้แต่ง► ข้อมูลลิขสิทธิ์และใบอนุญาต►

ฉบับแก้ไขล่าสุดของผู้เผยแพร่บทความนี้มีอยู่ที่ Nat Neurosci

ดูบทความอื่น ๆ ใน PMC ที่ กล่าวถึง บทความที่ตีพิมพ์

ไปที่:

นามธรรม

ตรงกันข้ามกับวรรณกรรมมากมายที่มีผลต่อความเครียดในสมองไม่ค่อยมีใครรู้เกี่ยวกับกลไกระดับโมเลกุลของความยืดหยุ่นความสามารถของบุคคลบางคนในการหลบหนีผลกระทบที่เป็นอันตรายจากความเครียด Hก่อนหน้านี้เราแสดงให้เห็นว่าปัจจัยการถอดความΔFosBเป็นสื่อกลางในกลไกที่สำคัญของความยืดหยุ่นในหนู การเหนี่ยวนำของΔFosBในนิวเคลียส accumbens ซึ่งเป็นภูมิภาคสำคัญสำหรับการให้รางวัลแก่สมองในการตอบสนองต่อความเครียดจากการพ่ายแพ้ทางสังคมเรื้อรังเป็นสิ่งที่จำเป็นและเพียงพอสำหรับความยืดหยุ่น induction การเหนี่ยวนำ FosB ยังเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับความสามารถของยากล่อมประสาทมาตรฐาน, fluoxetine, เพื่อย้อนกลับพยาธิวิทยาพฤติกรรมที่เกิดจากความพ่ายแพ้ทางสังคม ΔFosBผลิตผลเหล่านี้ผ่านการเหนี่ยวนำของ GluR2 AMPA กลูตาเมตตัวรับ subunit ซึ่งลดการตอบสนองของนิวเคลียส accumbens เซลล์ประสาทเพื่อกลูตาเมตและผ่านโปรตีน synaptic อื่น ๆ. การค้นพบร่วมกันเหล่านี้สร้างวิถีทางโมเลกุลใหม่ที่มีทั้งความยืดหยุ่นและการกระทำของยากล่อมประสาท

ไปที่:

บทนำ

คนที่มีความเครียดรุนแรงมีการตอบสนองที่แตกต่างกันอย่างกว้างขวางโดยบางคนสามารถเอาชนะวิกฤติได้ในขณะที่บางคนมีอาการทางจิตที่รุนแรงเช่นภาวะซึมเศร้าหรือความผิดปกติหลังเกิดความเครียด (PTSD) ความสามารถในการรับมือกับสถานการณ์ที่เครียดเช่นความยืดหยุ่นขึ้นอยู่กับการพัฒนาของการปรับพฤติกรรมและจิตใจให้เพียงพอกับความเครียดเรื้อรัง^1,2. โครงสร้างทางจิตวิทยาที่ส่งเสริมความยืดหยุ่น ได้แก่ ความมุ่งมั่นความอดทนการมองโลกในแง่ดีและการเห็นคุณค่าในตนเองรวมถึงความสามารถในการปรับอารมณ์และพัฒนาพฤติกรรมทางสังคมที่ปรับตัวได้ ลักษณะเหล่านี้เกี่ยวข้องกับวงจรการให้รางวัลของสมองซึ่งดูเหมือนจะเป็นปัจจัยสำคัญสำหรับการเกิดขึ้นของฟีโนไทป์ทางพยาธิวิทยาและความยืดหยุ่น^3,4. ความสัมพันธ์ทางระบบประสาทของความอ่อนแอหรือความต้านทานต่อความเครียดมีการระบุ 2 ในมนุษย์ แต่ขอบเขตที่พวกเขาเป็นสาเหตุหรือผลของความอ่อนแอยังไม่ทราบ⁵.

ในบรรดาแบบจำลองของภาวะซึมเศร้าและพล็อตหนูในปัจจุบันความเครียดจากความพ่ายแพ้ทางสังคมเป็นวิธีการที่ถูกต้องตามหลักจริยธรรมซึ่งทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางสรีรวิทยาในระยะยาว^6-8 และพฤติกรรม^9-11 การปรับเปลี่ยนรวมถึงการหลีกเลี่ยงทางสังคม, anhedonia และอาการคล้ายวิตกกังวลที่เกี่ยวข้องกับการเปิดใช้งานของวงจรประสาทหลายระบบประสาทและ^12-15. การทำให้เป็นมาตรฐานของการหลีกเลี่ยงทางสังคมโดยการรักษาด้วยยาแก้ซึมเศร้าเรื้อรัง แต่ไม่รุนแรงทำให้เป็นแบบจำลองที่มีค่าสำหรับการตรวจสอบลักษณะของภาวะซึมเศร้าและ PTSD ในมนุษย์^11,16. สัดส่วนที่สำคัญ (~ 30%) ของหนูที่พ่ายแพ้เรื้อรังหลีกเลี่ยงผลสืบเนื่องเชิงลบส่วนใหญ่ของพฤติกรรมที่พ่ายแพ้¹⁰จึงอนุญาตให้มีการตรวจสอบการทดลองความยืดหยุ่น ในขณะที่การเหนี่ยวนำโปรตีนหลายชนิดภายในนิวเคลียส accumbens (NAc) ซึ่งเป็นภูมิภาคที่มีการให้รางวัลแก่สมองสำคัญแสดงให้เห็นว่ามีความสำคัญต่อการแสดงออกของพฤติกรรมที่คล้ายกับซึมเศร้าหลังจากพ่ายแพ้^10,11,17,18มีความรู้น้อยมากเกี่ยวกับพื้นฐานระดับโมเลกุลของความยืดหยุ่นซึ่งเป็นสื่อกลางของภูมิภาคสมองนี้ ที่นี่เราตอบคำถามนี้โดยมุ่งเน้นที่ΔFosBปัจจัยการถอดความของครอบครัว Fos ที่เกิดขึ้นใน NAc โดยยาเสพติดการละเมิดรางวัลจากธรรมชาติและความเครียดหลายประเภท^19-21.

ไปที่:

ผล

ΔFosBใน NAc ส่งเสริมความยืดหยุ่นในการเอาชนะความเครียดทางสังคม

C57BL / 6J หนูตัวเมียต้องเผชิญกับการพ่ายแพ้ทางสังคมสิบวัน^10,11และจากนั้นแยกออกเป็นประชากรที่อ่อนแอและยืดหยุ่นได้ตามมาตรการการหลีกเลี่ยงทางสังคม (รูปที่ 1a) ซึ่งมีความสัมพันธ์กับพฤติกรรมที่คล้ายกับซึมเศร้าอื่น ๆ¹⁰. เราพบการเพิ่มขึ้นของΔFosBที่วัดโดย immunohistochemistry ใน NAc หลังจากความพ่ายแพ้ทางสังคมเรื้อรัง (รูปที่ 1b, c) ด้วยเมาส์ที่ยืดหยุ่นแสดงการเหนี่ยวนำที่ยิ่งใหญ่ที่สุดของΔFosBทั้งในส่วนหลักและส่วนย่อยของเชลล์ NAc (รูปที่ 1b, c). ยิ่งไปกว่านั้นเราสังเกตเห็นความสัมพันธ์ที่แข็งแกร่ง (p <0.01) ระหว่างระดับของΔFosBและปฏิสัมพันธ์ทางสังคม (r = 0.80, NAc shell; r = 0.85, NAc core; r = 0.86, NAc ทั้งหมด) ซึ่งบอกว่าระดับของการเหนี่ยวนำΔFosBใน NAc อาจเป็นตัวกำหนดที่สำคัญว่าสัตว์แสดงฟีโนไทป์ที่อ่อนไหวกับความยืดหยุ่นหรือไม่ การวิเคราะห์ NAc แบบตะวันตกของการผ่า NAc ที่มีส่วนย่อยของแกนและเปลือกยืนยันการเหนี่ยวนำΔFosBในหนูที่มีความยืดหยุ่นเท่านั้น (ดู รูปเพิ่มเติม 1).

รูป 1

induction การเหนี่ยวนำ FosB ใน NAc โดยความพ่ายแพ้ทางสังคมสื่อกลางความยืดหยุ่น

เพื่อทดสอบผลที่ตามมาจากการทำงานของการเหนี่ยวนำΔFosBเราใช้หนู Bitransgenic ที่กระตุ้นให้เกิดการแสดงออกอย่างชัดเจน expressFosB โดยเฉพาะในผู้ใหญ่ NAc และหลัง striatum²². หนูเหล่านี้มีแนวโน้มลดลงในการพัฒนาการหลีกเลี่ยงทางสังคมหลังจากความพ่ายแพ้ทางสังคมสี่หรือสิบวัน (รูปที่ 1d) ดังนั้นจึงแนะนำให้ΔFosBออกมาตรการป้องกันความเครียดทางสังคม ในทางกลับกันเราใช้หนู bitransgenic ที่กระตุ้นการแสดงออกอย่างรุนแรงΔcJunซึ่งกลายเป็น cJun ที่ไม่ใช้งาน transcriptionally ตัดทอนที่กลายเป็นกิจกรรมΔFosB^23,24. ตรงกันข้ามกับหนูที่ใช้คำว่าΔFosBมากไปหนู expresscJun มีความอ่อนไหวต่อความพ่ายแพ้ทางสังคมเรื้อรังมากกว่าผู้ควบคุม littermates และแสดงพฤติกรรมการหลีกเลี่ยงสูงสุดหลังจาก 4 วันแห่งการพ่ายแพ้ (รูปที่ 1e) หนู JcJun ยังแสดงความไม่สามารถขยับเขยื้อนได้มากขึ้นในการทดสอบว่ายน้ำแบบบังคับหนึ่งวันเช่นเดียวกับการลดความหวานของน้ำตาลซูโครสทั้งสองตีความว่าเป็นพฤติกรรมที่เหมือนซึมเศร้าเพิ่มขึ้น (รูปเพิ่มเติม 2a, b) อย่างไรก็ตามΔFosBหรือ JcJun การแสดงออกมากเกินไปไม่ได้เปลี่ยนมาตรการพื้นฐานหลายอย่างของกิจกรรมของหัวรถจักรหรือพฤติกรรมที่คล้ายความวิตกกังวล (รูปเพิ่มเติม 2c – f) การค้นพบเหล่านี้ร่วมกันชี้ให้เห็นว่ากิจกรรมΔFosBที่ลดลงใน NAc และ dorsal striatum ลดการตอบสนองเชิงบวกที่ปรับได้⁷” กับความเครียดเรื้อรัง

ลดΔFosBใน NAc ส่งเสริมความไวต่อความเครียด

เพื่อให้ได้ข้อมูลเชิงลึกเพิ่มเติมเกี่ยวกับพฤติกรรมของΔFosBหลังจากความเครียดเรื้อรังเราใช้ระยะเวลานานของการแยกทางสังคมในช่วงวัยผู้ใหญ่ซึ่งทำให้เกิดความผิดปกติเหมือนภาวะซึมเศร้าในหนู²⁵ และเป็นปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญสำหรับภาวะซึมเศร้าทางคลินิก เราสังเกตการลดลงของระดับΔFosBใน NAc ของหนูที่แยกทางสังคม (รูปที่ 2a, b) นอกจากนี้เรายังพบว่าการแยกทำให้หนูมีความเสี่ยงต่อความพ่ายแพ้ทางสังคมอย่างมากและความอ่อนแอที่เกิดจากการแยกถูกกลับรายการอย่างสมบูรณ์โดยการแสดงออกทางไวรัสมากเกินไปΔFosBคัดเลือกใน NAc (รูปที่ 2c) ตรงกันข้ามการปิดกั้นของฟังก์ชั่นΔFosBใน NAc โดยการแสดงออกของไวรัส ofJunD ในหนูควบคุมกลุ่มที่อยู่ในกลุ่มได้ส่งเสริมความไวต่อความพ่ายแพ้ทางสังคม (รูปที่ 2c) Δมิถุนายนเช่นΔcJunเป็นมนุษย์กลายพันธุ์ที่ถูกตัดปลาย N-terminal ที่ทำหน้าที่เป็นศัตรูที่โดดเด่น - ลบของΔFosB (รูปเพิ่มเติม 3)²³. การค้นพบเหล่านี้เกี่ยวข้องโดยตรงกับระดับพื้นฐานของΔFosBใน NAc ในช่องโหว่ของความเครียด

รูป 2

ผลของการแยกทางสังคมต่อΔFosBและความอ่อนแอต่อความพ่ายแพ้ทางสังคม

เพื่อศึกษาความเกี่ยวข้องทางคลินิกของผลการวิจัยเหล่านี้ระดับ BFosB ถูกวัดในตัวอย่าง NAc ของมนุษย์หลังการตายที่ได้รับจากผู้ป่วยซึมเศร้าและการควบคุมที่จับคู่กันอย่างกว้างขวาง เราพบว่าลดลง ~ 50% ในระดับΔFosBในผู้ป่วยซึมเศร้า (รูปที่ 2d) สนับสนุนบทบาทของΔFosBในภาวะซึมเศร้าของมนุษย์ การวิเคราะห์ของมนุษย์ที่หดหู่นั้นรวมถึงบุคคลทั้งในและนอก antidepressants ในช่วงเวลาแห่งความตาย (ตารางเสริม 1) และเราไม่พบความสัมพันธ์ระหว่างระดับΔFosBกับการได้รับยากล่อมประสาท ในแง่ของการสังเกตของเราว่าการรักษาด้วยยากล่อมประสาทเพิ่มระดับΔFosBในหนู NAc (ดูด้านล่าง) การค้นพบเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าความล้มเหลวในการชักนำΔFosBใน NAc อาจเป็นปัจจัยสำคัญสำหรับการขาดการตอบสนองของยากล่อมประสาท

ΔFosBใน NAc ไกล่เกลี่ยการกระทำของยากล่อมประสาท

การรักษาด้วยยากล่อมประสาทเรื้อรังจะช่วยลดการหลีกเลี่ยงทางสังคมที่เกิดจากความพ่ายแพ้ที่เห็นในหนูที่ไวต่อยา¹¹. ดังนั้นเราจึงตรวจสอบว่าการเหนี่ยวนำΔFosBใน NAc อาจเป็นกลไกที่ไม่เพียง แต่สำหรับความยืดหยุ่น แต่สำหรับการกระทำของยากล่อมประสาทด้วยเช่นกัน หนูควบคุมที่ไม่พ่ายแพ้ซึ่งรักษาด้วย fluoxetine เป็นเวลา 20 วันไม่พบการเปลี่ยนแปลงในพฤติกรรมทางสังคม แต่แสดงการสะสมของΔFosBใน NAc shell (รูปที่ 3a, b) และหลัก (รูปเพิ่มเติม 4) การรักษา Fluoxetine ของหนูที่ไวต่อการย้อนกลับหลีกเลี่ยงสังคมของพวกเขา (รูปที่ 3a) ตามที่รายงานก่อนหน้านี้และเพิ่มระดับΔFosBใน NAc (รูปที่ 3b, รูปเพิ่มเติม 4).

รูป 3

induction การเหนี่ยวนำ FosB ใน NAc ไกล่เกลี่ยผลของยากล่อมประสาทของ fluoxetine

ในการทดสอบการมีส่วนร่วมของการเหนี่ยวนำΔFosBโดยตรงในผลกระทบเชิงพฤติกรรมของฟลูอกซีตินเราแสดงออกอย่างมากว่าΔ มิ.ย. หรือ GFP เพียงอย่างเดียว (เป็นตัวควบคุม) ใน NAc ของหนูที่พ่ายแพ้ก่อนหน้านี้ หนูครึ่งหนึ่งในแต่ละกลุ่มได้รับการรักษาเป็นเวลาสามสัปดาห์ด้วยฟลูอกซีตินหรือยานพาหนะ ตามที่คาดไว้การรักษา fluoxetine ของหนูที่มีการแสดงออกสูงเกินกว่าเกรด GFP ใน NAc แสดงให้เห็นการกลับตัวของการหลีกเลี่ยงทางสังคมที่เกิดจากความพ่ายแพ้ทางสังคมเรื้อรัง ในทางตรงกันข้ามการแสดงออกของΔJunDที่ปิดกั้นผลการรักษาของ fluoxetine (รูปที่ 3c) สนับสนุนสมมติฐานที่ว่า inductionFosB เหนี่ยวนำใน NAc เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการกระทำของยากล่อมประสาท นอกจากนี้การแสดงออกของไวรัสเกิน medFosB ในหนู NAc ทำให้เกิดฤทธิ์คล้ายยากล่อมประสาทอย่างมีนัยสำคัญโดยวัดจากเวลาที่ลดลงของการไม่เคลื่อนไหวในวันที่ 2 ของการทดสอบว่ายน้ำแบบบังคับ (มะเดื่อเสริม 5a) การวิเคราะห์เพิ่มเติมของพฤติกรรมในระหว่างการทดสอบนี้เผยให้เห็น increasesFosB ที่เพิ่มขึ้นทั้งในการว่ายน้ำและการปีนเขา (รูปเพิ่มเติม 5b – d) คุณสมบัติที่เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงในกลไก serotonergic และ noradrenergic²⁶. เป็นที่น่าสนใจว่าหนูที่มีการแสดงออกมากเกินไปΔFosBใน NAc แสดงเวลาที่ไม่สามารถเคลื่อนที่ได้ลดลงในวันแรกของการทดสอบเช่นกันตีความว่าเป็นผลของแรงจูงใจที่กระตุ้นให้เกิดการมองเห็น วิธีการออนไลน์ และ รูปเพิ่มเติม 5e – h).

กฎระเบียบตัวรับ AMPA ใน NAc ไกล่เกลี่ยความยืดหยุ่น

ΔFosBควบคุมการถอดรหัสของยีนต่าง ๆ ใน NAc^24,27. ยีนเป้าหมายหนึ่งที่จัดตั้งขึ้นคือ AMPA กลูตาเมตตัวรับหน่วยย่อย GluR2: หนู overexpressing ΔFosBใน NAc มีระดับสูงของ GluR2 โดยไม่มีผลกระทบต่อหน่วยย่อยตัวรับกลูตาเมตอื่น ๆ²². การเลือก upregulation ของ GluR2 ใน NAc นี้เชื่อมโยงกับการเพิ่มประสิทธิภาพของยาและรางวัลธรรมชาติ^22,28. เพื่อแก้ไขความเป็นไปได้ที่การปรับค่า GluR2 มีส่วนช่วยในการกระทำความยืดหยุ่นของΔFosBเราได้ศึกษาการแสดงออกของ GluR2 ใน NAc หลังจากความพ่ายแพ้ทางสังคมเรื้อรัง หนูที่ไวต่อการสัมผัสแสดงให้เห็นว่าการลดลงของระดับ GluR2 ในบริเวณสมองนี้ลดลงอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับการควบคุมในขณะที่หนูที่มีความยืดหยุ่นแสดงให้เห็นระดับ GluR2 ที่เพิ่มขึ้น (รูปที่ 4a) ในขณะที่กลไกการปราบปรามการแสดงออกของ GluR2 ในหนูที่ไวต่อการสัมผัสยังไม่ทราบการเหนี่ยวนำของ GluR2 ที่เห็นในหนูที่มีความยืดหยุ่นนั้นปรากฏขึ้นเพื่อสะท้อนถึงผลโดยตรงของ osFosB ต่อยีน GluR2 เนื่องจากเราพบการเพิ่มขึ้นของ promotFosB กับ GluR2 โครมาติน immunoprecipitation (ChIP) (รูปที่ 4b) และ PCR เชิงปริมาณ (qPCR) เปิดเผยการเหนี่ยวนำอย่างต่อเนื่องของระดับ GluR2 mRNA ใน NAc ของหนูที่มีความยืดหยุ่น (รูปที่ 4c) ซึ่งสอดคล้องกับการเหนี่ยวนำอย่างยั่งยืนของΔFosB ที่น่าสนใจคือ GluR1 ได้รับการควบคุมโดยตรงจากความพ่ายแพ้ทางสังคม: เราสังเกตการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นในหนูที่ไวต่อการสัมผัสและการแสดงออกที่ลดลงในหนูที่มีความยืดหยุ่น (รูปที่ 4a) อย่างไรก็ตามไม่พบการเปลี่ยนแปลงที่สอดคล้องกันในการแสดงออกของ GluR1 mRNA ซึ่งบอกถึงกลไกหลังการแปล นอกจากนี้การรักษา fluoxetine เรื้อรังของหนูที่ไม่แพ้เพิ่มระดับ GluR2 ใน NAc (รูปที่ 4d) และการวิเคราะห์เนื้อเยื่อ NAc หลังชันสูตรในมนุษย์จากผู้ป่วยซึมเศร้าพบว่าระดับ GluR2 ลดลงเมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุม (รูปที่ 4e) ไม่พบการเปลี่ยนแปลงในระดับ GluR1 (รูปที่ 4e).

รูป 4

Pro-resilience, ฤทธิ์คล้ายยากล่อมประสาทของ GluR2 ใน NAc

สถานะของ GluR2 มีผลกระทบอย่างลึกซึ้งต่อตัวรับ AMPA: ตัวรับ AMPA ที่ขาด GluR2 คือ Ca²⁺- ดูดซึมและแสดงตัวนำรับที่ดีขึ้นและกระแสแก้ไขภายในที่แข็งแกร่งเมื่อเทียบกับตัวรับที่มี GluR2²⁹. เพื่อเติมเต็มผลลัพธ์ทางชีวเคมีของเราเราจึงทำการบันทึกเซลล์แรงดัน - หนีบทั้งเซลล์ของเซลล์ประสาทหนามกลางใน NAc ของหนูที่ไม่พ่ายแพ้และหลังจากความพ่ายแพ้ทางสังคมในสัตว์ที่มีความยืดหยุ่นและอ่อนแอ ความสัมพันธ์ระหว่างแรงดันไฟฟ้าของ AMPA-mediated evoked excitatory postsynaptic กระแสน้ำ (EPSCs) เผยให้เห็นการแก้ไขขาเข้าอย่างมีนัยสำคัญมากขึ้นในหนูที่อ่อนแอ (รูปที่ 5a – c) เมื่อเปรียบเทียบกับตัวควบคุมให้สอดคล้องกับอัตราส่วนที่เพิ่มขึ้นของ GluR1: GluR2 ที่เห็นภายใต้เงื่อนไขเหล่านี้ แม้ว่าระดับการแก้ไขในเซลล์ที่บันทึกจากหนูที่ไวต่อการเปลี่ยนแปลงนั้นเป็นตัวแปรเราสังเกตการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญอย่างมากในการแก้ไขเมื่อเปรียบเทียบกับทั้งกลุ่มควบคุมและกลุ่มที่ยืดหยุ่น ความสอดคล้องของการค้นพบนี้ชี้ให้เห็นจากข้อเท็จจริงที่ว่าระดับของการแก้ไขของเซลล์ทั้งหมดจากหนูที่ไวต่อการสัมผัสมีค่าเกินกว่าค่าเฉลี่ยที่เห็นสำหรับเซลล์ควบคุม นอกจากนี้เราพบว่าระดับของการแก้ไขมีความสัมพันธ์ทางอ้อมกับการหลีกเลี่ยงทางสังคม (รูปที่ 5d) แนะนำว่าการเปลี่ยนแปลงในอัตราส่วน GluR1: GluR2 อาจเป็นส่วนหนึ่งที่ทำให้เกิดพฤติกรรมนี้ เพื่อยืนยันความชุกที่มากขึ้นของตัวรับที่ขาด GluR2 ในหนูที่ไวต่อเราจึงทำการฟักชิ้นจากหนูตัวควบคุมและหนูที่ไวต่อเชื้อด้วย 1-naphtylacetylsperimine (NASPM) ซึ่งเป็นตัวเลือกที่คัดเลือกของ AMPL Evolved EPSCs ในเซลล์ประสาทที่บันทึกจากหนูไวต่อแสง (รูปที่ 5e – f) ลดลงอย่างมีนัยสำคัญโดย NASPM แสดงให้เห็นว่าผู้รับแอมป์ขาด GluR2 มีส่วนร่วมอย่างมีนัยสำคัญมากขึ้นในการส่งกลูตาเมเทอริกในหนูที่อ่อนแอกว่าการควบคุม จากการสังเกตผลของ NASPM ในหนูที่อ่อนแอนั้นน้อยกว่าที่คาดการณ์ไว้เมื่อพิจารณาถึงการเปลี่ยนแปลงที่ใหญ่กว่าที่สังเกตได้ในการแก้ไข อย่างไรก็ตามความแตกต่างนี้ไม่ได้เป็นประวัติการณ์³⁰ และอาจเป็นผลมาจากการปรับเปลี่ยนภายหลังหรือการปฏิสัมพันธ์โปรตีน - โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับ GluR2 (ดูการสนทนา) หรือเพียงแค่ขอบเขตของการสัมผัส NASPM การเพิ่มขึ้นของความเครียดในการแก้ไขขาเข้าที่สังเกตในหนูที่ไวต่อการขาดอยู่ในหนูที่มีความยืดหยุ่น (รูปที่ 5a – d) สอดคล้องกับการลดลงของการสังเกตใน GluR1 และการเพิ่มขึ้นของ GluR2 ภายใต้เงื่อนไขเหล่านี้ อย่างไรก็ตามเราไม่เห็นการแก้ไขด้านในของหนูที่มีความยืดหยุ่นลดลงเมื่อเทียบกับการควบคุม (ดูการสนทนา)

รูป 5

ส่วนประกอบของตัวรับ AMPA ถูกควบคุมแตกต่างกันในหนูที่ไวต่อการสัมผัสและมีความยืดหยุ่น

ฤทธิ์คล้ายยากล่อมประสาทของการปิดกั้นตัวรับ AMPA ใน NAc

ข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าฟังก์ชั่น AMPA receptor ที่เพิ่มขึ้น (เพิ่มอัตราส่วน GluR1: GluR2) ใน NAc ของหนูที่ไวต่อการกระตุ้นการหลีกเลี่ยงทางสังคมในขณะที่ฟังก์ชั่น AMPA ลดลง (อัตราส่วน GluR1: GluR2 ลดลง) เพื่อทดสอบสมมติฐานนี้เราได้ผสมแอมป์รับ NBQX ศัตรูเข้าสู่ NAc ของหนูที่แพ้ทันทีก่อนการทดสอบการหลีกเลี่ยงทางสังคมโดยตรง NBQX เพิ่มเวลาปฏิสัมพันธ์ทางสังคม (รูปที่ 4f) แสดงให้เห็นว่าการปิดกั้นของการป้อนข้อมูลที่รวดเร็ว excitatory เพื่อต่อต้านการแสดงออกของผลอันตรายนี้ของความเครียดทางสังคมเรื้อรัง NBQX ไม่ได้เปลี่ยนแปลงกิจกรรมของหัวรถจักรทั่วไป (รูปเพิ่มเติม 6) นอกจากนี้ฤทธิ์คล้ายยากล่อมประสาทของการฉีด NBQX ครั้งเดียวต่อการหลีกเลี่ยงทางสังคมนั้นยาวนานเนื่องจากการทดสอบหนูอีกครั้งหนึ่งสัปดาห์ต่อมาแสดงให้เห็นว่าการมีปฏิสัมพันธ์ทางสังคมเพิ่มขึ้นอีก

ต่อไปเราได้ทำการคัดเลือกไวรัส GluR2 ที่คัดเลือกมากเกินไปใน NAc ของหนูที่ไวต่อยา การแสดงออก GluR2 ย้อนกลับการหลีกเลี่ยงทางสังคมที่เกิดจากความพ่ายแพ้ทางสังคมอย่างสมบูรณ์ (รูปที่ 4g) สนับสนุนมุมมองที่ว่า upregulation GluR2 ใน NAc เป็นกลไกสำคัญของความยืดหยุ่น ที่น่าสนใจผลของการแสดงออกมากเกินไปของ GluR2 ยืนยันอย่างน้อย 10 วันหลังการผ่าตัด (รูปที่ 4g) เมื่อการแสดงออกของ GluR2 ที่ใช้ไวรัสแพร่กระจายไปอย่างสมบูรณ์ ในทางกลับกันในหนูตัวที่ยืดหยุ่นการแสดงออกของรุ่นที่ไม่มีการแก้ไขของ GluR2, GluR2Q ซึ่งคล้ายกับ GluR1 ในการศึกษาเชิงฟังก์ชันทำให้หนูมีความไวต่อความพ่ายแพ้ทางสังคมมากขึ้น (รูปที่ 4g) สนับสนุนมุมมองที่เพิ่มฟังก์ชั่นตัวรับ AMPA ใน NAc ซึ่งมีส่วนทำให้เกิดความอ่อนแอ

SC1 ซึ่งเป็นเป้าหมายอีกΔFosBก็เป็นสื่อกลางของความยืดหยุ่น

เพื่อระบุยีนเป้าหมายΔFosBเพิ่มเติมที่นำไปสู่ความยืดหยุ่นเราเปรียบเทียบชุดข้อมูลการแสดงออกของยีนที่ได้รับจาก NAc ของหนู bitransgenic overexpressing ΔFosBและจาก C57Bl / 6Bl / 48J ชั่วโมง XNUMXJ^10,24. รูปที่ 6a แสดงการทับซ้อนกันมาก (> 75%) ระหว่างยีนที่เกิดใน NAc ทั้งโดยΔFosBและโดยความยืดหยุ่น ในบรรดายีนเหล่านี้ (อยู่ใน ตารางเสริม 2) เราเลือกสำหรับการวิเคราะห์เพิ่มเติม SC1 ขึ้นอยู่กับขนาดของการเหนี่ยวนำในทั้งความยืดหยุ่นและเมื่อΔFosB overexpression SC1 หรือที่รู้จักกันในชื่อ Sparc (โปรตีนที่ถูกหลั่ง, กรด, ที่อุดมไปด้วย cysteine) - เช่น 1 หรือ hevin เป็นโมเลกุลเมทริกซ์ต่อต้านกาวที่แสดงออกอย่างสูงในสมองของผู้ใหญ่ซึ่งมีการ จำกัด ความหนาแน่นของซินซินนาติค ลักษณะปั้นง่าย³¹. ในการประเมินบทบาทที่เป็นไปได้โดยตรงของ SC1 ในความยืดหยุ่นเราได้อธิบาย SC1 ที่แสดงออกอย่างรุนแรงใน NAc ของหนูที่อ่อนไหว SC1 ย้อนกลับการหลีกเลี่ยงทางสังคมที่เกิดจากความพ่ายแพ้ทางสังคมอย่างมีนัยสำคัญ (รูปที่ 6b) การแสดงออกที่มากเกินไปของ SC1 ทำให้เกิดอาการคล้ายยากล่อมประสาทในวันที่ 2 ของหนูบังคับทดสอบการว่ายน้ำ (รูปที่ 6c และ รูปเพิ่มเติม 7a – c) แต่ไม่มีผลต่อการเคลื่อนไหวของฐานเคลื่อนไหวและพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับความวิตกกังวล (รูปเพิ่มเติม 7d – g) นอกจากนี้เราพบแนวโน้มที่แข็งแกร่งสำหรับระดับ SC1 ที่ลดลงในเนื้อเยื่อของมนุษย์หลังการตายจากผู้ป่วยซึมเศร้า (รูปที่ 6d).

รูป 6

Pro-resilience, ฤทธิ์คล้ายยากล่อมประสาทของ SC1 ใน NAc

ไปที่:

อภิปราย

ผลของการศึกษาครั้งนี้ให้หลักฐานแรกของการปรับตัวของโมเลกุลที่เกิดขึ้นในเซลล์ประสาทหนามปานกลางของ NAc ที่รองรับการตอบสนองที่ยืดหยุ่นต่อความเครียดเรื้อรังและที่นำไปสู่ผลการรักษาของการรักษาอาการซึมเศร้าเรื้อรัง เราแสดงให้เห็นว่าระดับพื้นฐานของΔFosBใน NAc กำหนดช่องโหว่เริ่มต้นของแต่ละบุคคลต่อความเครียดความพ่ายแพ้ทางสังคมและระดับของการเหนี่ยวนำΔFosBในการตอบสนองต่อความเครียดเรื้อรังนั้นเป็นตัวกำหนดที่ไวต่อการตอบสนองต่อความเครียดนั้น เราแสดงให้เห็นว่าการกลับรายการผิดปกติของพฤติกรรมที่เกิดขึ้นในสัตว์ที่ไวต่อการกระตุ้นโดยการบริหารฟลูออกซีทีนเรื้อรังนั้นต้องใช้การเหนี่ยวนำของ ofFosB ในพื้นที่สมองนี้ การค้นพบเหล่านี้แสดงให้เห็นว่าการเหนี่ยวนำΔFosBใน NAc นั้นเป็นทั้งกลไกที่จำเป็นและเพียงพอต่อความยืดหยุ่นและการตอบสนองของยากล่อมประสาท การค้นพบระดับต่ำกว่าของ inFosB ใน NAc ของมนุษย์ที่เป็นโรคซึมเศร้านั้นสนับสนุนความเกี่ยวข้องของการสังเกตเหล่านี้ในแบบจำลองของเมาส์กับภาวะซึมเศร้าทางคลินิก ΔFosBควบคุมการทำงานของ NAc โดยการเหนี่ยวนำหรือปราบปรามยีนเป้าหมายจำนวนมาก^24,27. เราระบุยีนเป้าหมายสองตัวคือแอมป์ subunit GluR2 และ SC1 ซึ่งเป็นโปรตีนเมทริกซ์เซลล์นอกเซลล์และเกี่ยวข้องโดยตรงกับพวกมันในการเป็นสื่อกลางในการฟื้นฟูความเครียดเพื่อเอาชนะความเครียดทางสังคม

บทบาทความยืดหยุ่นเช่นนี้สำหรับΔFosBในบริบทของความเครียดเรื้อรังเป็นที่น่าสนใจในแง่ของหลักฐานมากมายสำหรับ involvementFosB มีส่วนร่วมในการควบคุมการตอบสนองต่อยาเสพติดและรางวัลธรรมชาติเช่นอาหารเพศและการออกกำลังกาย¹⁹. ΔFosBถูกชักนำให้เกิดใน NAc ด้วยยาและผลตอบแทนตามธรรมชาติและเพิ่มการตอบสนองต่อสิ่งเร้าที่คุ้มค่าเหล่านี้ มันเกี่ยวข้องกับการเป็นสื่อกลางในบางแง่มุมของการติดยาเสพติด การค้นพบในปัจจุบันในแบบจำลองความเครียดให้ข้อมูลเชิงลึกใหม่ ๆ เกี่ยวกับบทบาทของโปรตีนนี้ในการควบคุมพฤติกรรมทางอารมณ์ที่ซับซ้อน ภายใต้สภาวะปกติΔFosBจะแสดงที่ระดับสูงสุดใน NAc เมื่อเทียบกับพื้นที่สมองอื่น ๆ¹⁹. เราตั้งสมมติฐานว่าระดับของΔFosBใน NAc มีบทบาทสำคัญในการกำหนดระดับของแรงจูงใจของแต่ละบุคคลและในการปรับพฤติกรรมที่มีแรงจูงใจไปสู่สิ่งเร้าที่ให้รางวัลที่โดดเด่น การกำจัดสิ่งเร้าทางสิ่งแวดล้อมในระหว่างการแยกนาน ๆ จะลดระดับพื้นฐานของΔFosBในหนู NAc ทำให้แรงจูงใจของพวกเขาลดลงและเพิ่มความเสี่ยงต่อความเครียดทางสังคมเรื้อรังตามที่เราแสดงไว้ที่นี่ การลดลงของการสังเกตระดับΔFosBในผู้ป่วยหลังภาวะซึมเศร้าในระยะหลังเป็นไปตามสมมติฐานนี้และชี้ให้เห็นถึงบทบาทของΔFosBในแรงจูงใจที่บกพร่องและรางวัลที่เห็นในผู้คนจำนวนมากที่มีภาวะซึมเศร้า ในทางกลับกันความสามารถในการกระตุ้นΔFosBใน NAc เพื่อตอบสนองต่อความเครียดเรื้อรังช่วยให้แต่ละบุคคลเพิ่มแรงจูงใจและผลตอบแทนตามธรรมชาติแม้จะมีความเครียดต่อเนื่องซึ่งเป็นสมมติฐานที่สอดคล้องกับมุมมองปัจจุบันของความยืดหยุ่นในมนุษย์^1,2. เราตั้งสมมติฐานเพิ่มเติมว่าการเหนี่ยวนำของΔFosBใน NAc โดยการสัมผัสเรื้อรังกับยาเสพติดซึ่งมีขนาดใหญ่กว่าที่เห็นด้วยความเครียดหรือผลตอบแทนตามธรรมชาติ¹⁹ผลในระดับพยาธิวิทยาของแรงจูงใจที่เพิ่มขึ้นในทางที่ทำลายวงจรรางวัลต่อการกระตุ้นยาที่แข็งแกร่งi.

เห็นได้ชัดว่าคุณสมบัติเฉพาะของสมมติฐานนี้จำเป็นต้องมีการตรวจสอบเพิ่มเติม การเหนี่ยวนำของΔFosBใน NAc โดยความเครียดเรื้อรังหรือโดย fluoxetine อาจคาดว่าจะเพิ่มรางวัลยา อันที่จริงโรคนี้เกิดจากภาวะซึมเศร้าและการติดยาเสพติดได้รับการยอมรับอย่างดีในมนุษย์และแสดงอาการไวต่อยาเสพติดและความเครียดในหนู^32-34. ในทางกลับกันภาวะซึมเศร้าและการเสพติดมีทั้งความซับซ้อนสูงกลุ่มอาการต่างกันและคนส่วนใหญ่ที่มีภาวะซึมเศร้าไม่ติดและ ในทางกลับกัน. ยิ่งกว่านั้น fluoxetine ไม่แสดงผลที่ชัดเจนต่อการตอบสนองของยาในสัตว์, และไม่เป็นการรักษาที่มีประสิทธิภาพของการติดยาเสพติดในผู้ติดยาที่ไม่หดหู่ สอดคล้องกับความซับซ้อนนี้เราพบว่าหนูที่อ่อนไหวไม่ใช่หนูที่มีความยืดหยุ่นในกระบวนทัศน์ความพ่ายแพ้ทางสังคมแสดงการตอบสนองที่ดีขึ้นต่อยาเสพติด¹⁰. สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่าช่องโหว่ที่เพิ่มขึ้นของหนูที่ไวต่อยาเสพติดเป็นการละเมิดผ่านการดัดแปลงอื่น ๆ ที่เกิดขึ้นใน NAc และที่อื่น ๆ เช่นเดียวกับ BDNF ซึ่งเป็นที่ยอมรับในความอ่อนแอไม่ยืดหยุ่นหนูใน NAc และเพิ่มกลไกการให้รางวัลยา^{เห็น 10}.

การตีความที่ΔFosBส่งเสริมแง่มุมของการเสพติดในขณะที่ส่งเสริมความยืดหยุ่นต่อความเครียดไม่น่าแปลกใจที่ความสัมพันธ์ที่ซับซ้อนสังเกตระหว่างบทบาทของโปรตีนที่กำหนดใน NAc ในรูปแบบการติดกับภาวะซึมเศร้า โปรตีนบางชนิด (เช่น BDNF) ส่งเสริมการตอบสนองต่อยาที่ใช้ในทางที่ผิดและความเครียดในขณะที่โปรตีนอื่น ๆ จำนวนมากออกฤทธิ์ผลตรงกันข้ามภายใต้เงื่อนไขทั้งสองนี้: เช่น CREB ใน NAc ผลิตฟีโนไทป์ภาวะซึมเศร้าระดับมืออาชีพ ^{เห็น 4,10}.

การค้นพบเหล่านี้เน้นถึงความจำเป็นในการวิจัยเพิ่มเติมในการอธิบายถึงการสนับสนุนด้านโมเลกุลของพฤติกรรมทางอารมณ์ที่ซับซ้อนและความสำคัญของการใช้การทดสอบทางพฤติกรรมที่หลากหลายที่สุดในการสืบสวน ผลลัพธ์ยังบ่งชี้ว่าตามที่คาดไว้ΔFosBเพียงอย่างเดียวไม่สามารถอธิบายปรากฏการณ์เต็มรูปแบบของภาวะซึมเศร้าและการติดยาเสพติดได้ แต่มันเป็นตัวควบคุมหลักของกลไกการให้รางวัลขึ้นอยู่กับ NAc และดังนั้นจึงเป็นสิ่งสำคัญในการไกล่เกลี่ย.

อย่างไรก็ตามข้อแม้ที่สำคัญของการสนทนานี้คือประเภทของเซลล์ที่แตกต่างกันใน NAc ซึ่ง isFosB ถูกเหนี่ยวนำให้เกิดในรูปแบบของความเครียดและติดยาเสพติด ยาเสพติดของการละเมิดและผลตอบแทนตามธรรมชาติทำให้เกิดΔFosBเป็นหลักในคลาสย่อยของเซลล์ประสาทหนามกลางใน NAc ที่แสดง D₁ ตัวรับโดพามีน^19,22ในขณะที่ความเครียดทำให้ΔFosBประมาณเท่า ๆ กันภายใน D₁ และ D₂ เซลล์ประสาทกลางที่มีตัวรับที่มีตัวรับ²⁰. การเหนี่ยวนำที่แตกต่างกันนี้อาจมีผลกระทบการทำงานที่น่าทึ่งเนื่องจากความสามารถของΔFosBเพื่อปรับปรุงรางวัลได้รับการแสดงสำหรับ D₁ เซลล์ชั้นเรียนเท่านั้น¹⁹.

การระบุ GluR2 เป็นยีนเป้าหมายที่เกี่ยวข้องในการไกล่เกลี่ย effect เอฟเฟ็กต์ความยืดหยุ่นของโปรโฟซัสทำให้เกิดแสงสว่างในการพิจารณาเหล่านี้ เราแสดงให้เห็นว่าความไวในหนูและภาวะซึมเศร้าของมนุษย์มีความสัมพันธ์กับการเพิ่มขึ้นของอัตราส่วน GluR1: GluR2 ใน NAc ซึ่งแสดงให้เห็นว่าเซลล์ประสาทที่มีหนามปานกลางมีความไวต่อการตอบสนองต่อกลูตาเมตเพิ่มขึ้น.

NAc ได้รับข้อมูลกลูตามาเทอริกจากส่วนต่างๆของสมองโดยเฉพาะอย่างยิ่งเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้า, อะมิกดาลาและฮิบโปแคมปัส³⁵. การป้อนข้อมูลกลูตาเมตเช่นนั้นจะปรับความจุและการกระตุ้นของสิ่งเร้าที่ให้รางวัลและ aversive และควบคุมพฤติกรรมที่กระตุ้น^36-38. การศึกษาล่าสุดมีความสอดคล้องกับสมมติฐานของเราที่เพิ่มความตื่นเต้นง่าย NAc อาจส่งเสริมความอ่อนแอความเครียด การบังคับว่ายน้ำเพิ่มความแข็งแรงของ synaptic และ AMPA ฟังก์ชั่นตัวรับใน NAc³⁹ในขณะที่การเติมกลูตาเมตใน NAc ลดพฤติกรรมการว่ายน้ำในการทดสอบว่ายน้ำแบบบังคับ⁴⁰. โดยทั่วไปแล้วการยิงแบบ NAc ที่เพิ่มขึ้นนั้นจะเปลี่ยนสถานะการเข้ารหัสในรูปแบบสัตว์หลายชนิด⁴¹. การเปลี่ยนแปลงในกิจกรรม NAc ได้รับการสังเกตในผู้ป่วยที่มีภาวะซึมเศร้าที่สำคัญ⁴² และทหารกองกำลังพิเศษที่ได้รับการคัดเลือกและฝึกฝนมาเป็นพิเศษในการเผชิญกับการบาดเจ็บที่รุนแรง⁴³. ในทำนองเดียวกันการกระตุ้นสมองส่วนลึกของเยื่อหุ้มสมอง cingulate subgenual หรือของ NAc (เป้าหมายหลักของเยื่อหุ้มสมอง cingulate subgenual), การแทรกแซงความคิดที่จะลดความตื่นเต้นง่ายของภูมิภาคสมองกระตุ้น, บรรเทาอาการซึมเศร้าในผู้ป่วยที่ทนไฟรักษา^3,44.

เช่นเดียวกับแบบจำลองความเครียดการเพิ่มการตอบสนองของกลูตามาเทกติกใน NAc ก็มีส่วนเกี่ยวข้องในการติดยา^30,45-47. ซึ่งรวมถึงการเพิ่มขึ้นของตัวรับ AMPA ที่ขาด GluR2 ในบริเวณสมองนี้^30,47คล้ายกับสิ่งที่เรารายงานที่นี่สำหรับความไวต่อความเครียด การสังเกตเหล่านี้ช่วยเพิ่มความเป็นไปได้ที่น่าสนใจซึ่งช่วยเพิ่มการส่งผ่านกลูตามาเทอจิคใน NAc ทำให้เกิดช่องโหว่ทั้งต่อการติดและการซึมเศร้า การเปลี่ยนแปลงที่ตรงกันข้ามนั่นคืออัตราส่วน GluR1 ที่ลดลง: GluR2 ที่ลดลงซึ่งแสดงใน NAc ของหนูตัวที่ยืดหยุ่นแสดงให้เห็นว่าการทำงานของกลูตาเมตทาจิกที่ลดลงอาจป้องกันผลกระทบที่เป็นอันตรายจากความเครียดเรื้อรัง สิ่งนี้สอดคล้องกับการสังเกตที่เพิ่มกิจกรรม GluR2 หรือลดกิจกรรม GluR1 ใน NAc ช่วยเพิ่มรางวัลและแรงจูงใจ^28,37,48. ความสามารถของ fluoxetine ในการกระตุ้นการแสดงออกของ GluR2 ใน NAc ในทำนองเดียวกันทำให้เกิดความเป็นไปได้ที่ลดการปกคลุมด้วยกลูตาเมตในบริเวณสมองนี้ซึ่งอาจช่วยในการตอบโต้ยากล่อมประสาท อันที่จริงเราแสดงให้เห็นว่าการยับยั้งการทำงานของตัวรับ AMPA ภายใน NAc นั้นให้การตอบสนองที่คล้ายกันกับยากล่อมประสาทที่มีศักยภาพและยาวนาน

ในขณะที่การเปลี่ยนแปลงที่เราแสดงให้เห็นในการแสดงออกของ AMPA receptor ใน NAc ของหนูที่ไวต่อยานั้นสอดคล้องกับการสังเกตทางอิเล็กโทรวิทยาของเราการเปลี่ยนแปลงที่สังเกตได้ในความยืดหยุ่นนั้นซับซ้อนกว่า เราไม่ได้รับหลักฐานทาง electrophysiological สำหรับตัวรับ AMPA ที่ลดลงซึ่งเป็น GluR2 ที่ขาดหายไปในหนูที่มีความยืดหยุ่นเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม เราตั้งสมมติฐานว่า inductionFosB-mediated induction ของ GluR2 ในความยืดหยุ่นเป็นเพียงหนึ่งในการดัดแปลงหลายอย่างที่เกิดขึ้นใน NAc ที่ส่งผลกระทบต่อการส่งผ่าน glutamatergic และในขณะที่การปรับตัวนี้เพียงพอที่จะย้อนกลับฟังก์ชัน AMPA receptor ที่มากเกินไป ในทิศทางตรงกันข้าม อันที่จริงข้อมูลของเราเปิดเผยกฎระเบียบที่ซับซ้อนของการแพร่กระจายของกลูตามาเทรีกใน NAc หลังจากความเครียดจากความพ่ายแพ้ทางสังคมเรื้อรัง การเปลี่ยนแปลงที่ตรงกันข้ามในการแสดงออก GluR1 ในพื้นที่สมองนี้ในความไวต่อความรู้สึกเทียบกับความยืดหยุ่นจะไม่เห็นในระดับ mRNA และไม่เป็นระดับที่ลดลงของ GluR2 ในความไวต่อการมองเห็นที่ระดับ mRNA สิ่งนี้สอดคล้องกับการดัดแปลงหลังการแปลรวมถึงการดัดแปลงการค้ามนุษย์ของ AMPA ที่มีบทบาทสำคัญเช่นเดียวกับที่พบในรูปแบบการใช้ยาเสพติด^30,47.

กฎระเบียบที่ซับซ้อนของการส่งผ่านกลูตามาเทอจิคใน NAc โดยความเครียดเรื้อรังถูกเน้นโดยการค้นพบของเรา SC1 เป็นยีนเป้าหมายอื่นสำหรับ forFosB ซึ่งเช่นการเหนี่ยวนำของ GluR2 ไกล่เกลี่ยความยืดหยุ่นไกล่เกลี่ย SC1 เป็นที่รู้จักกันในการควบคุมพลาสติกซินแนปติก³¹. อันเป็นผลมาจากคุณสมบัติป้องกันการยึดติดของ SC1 การเหนี่ยวนำใน NAc อาจส่งผลให้สภาพแวดล้อมที่ได้รับอนุญาตมากขึ้นสำหรับการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างที่มาพร้อมกับพลาสติกที่ synutes glutamatergic ที่ปรากฏที่สำคัญสำหรับความยืดหยุ่น ตัวอย่างเช่นหลักฐานล่าสุดแสดงให้เห็นว่าการถอดเมทริกซ์ extracellular ช่วยให้การแพร่กระจายของตัวรับ AMPA และดังนั้นจึงส่งเสริมพลาสติก synaptic⁴⁹.

โดยสรุปแล้วผลลัพธ์ของเราสนับสนุนรูปแบบที่ΔFosBใน NAc ไกล่เกลี่ยความยืดหยุ่นในการเผชิญกับความเครียดเรื้อรังส่วนหนึ่งโดยการกระตุ้นรูปแบบของพลาสติก synaptic ที่ต่อต้านการเรียนรู้การเชื่อมโยงเชิงลบที่เกิดขึ้นในหนูอ่อนแอ ตัวอย่างเช่นการเพิ่มขึ้นของตัวรับ AMPA ที่ขาดใน GluR2 ใน NAc ซึ่งเราเห็นในหนูที่ไวต่อการแสดงออกได้แสดงให้เห็นถึงการตอบสนองต่อสัญญาณที่เกี่ยวข้องกับโคเคนที่ทำให้รุนแรงขึ้น^30,47. ในทางตรงกันข้ามการลดลงของโทนเสียงกลูตามาเตจิกในหนูที่ยืดหยุ่นผ่านการเสริมประสิทธิภาพของ GluR2 และการเหนี่ยวนำของ SC1 อาจทำให้เกิดการกระตุ้นที่เด่นชัดเช่นเมาส์ใหม่ในกระบวนทัศน์ความพ่ายแพ้ทางสังคม พฤติกรรมที่กำหนดทิศทางเพื่อดำเนินการต่อแม้จะมีความเครียด อาเรย์ของยีนของเราแนะนำการมีส่วนร่วมของเป้าหมายเพิ่มเติมจำนวนมากของΔFosBที่เอื้อต่อความยืดหยุ่นเช่นกัน บทบาทที่โดดเด่นที่เล่นโดยΔFosBและเป้าหมายในความสามารถของแต่ละบุคคลในการปรับตัวเชิงบวกกับความเครียดเรื้อรังเพิ่มลู่ทางใหม่ที่เป็นรากฐานสำหรับการพัฒนาวิธีการรักษาอาการซึมเศร้าแบบใหม่

ไปที่:

วิธี

วิธีการและการอ้างอิงที่เกี่ยวข้องมีอยู่ในกระดาษเวอร์ชันออนไลน์ที่ http://www.nature.com/natureneuroscience/.

ไปที่:

วัสดุเสริม

suppl

คลิกที่นี่เพื่อดู^{(1024K, doc)}

คลิกที่นี่เพื่อดู^{(136K, pdf)}

ไปที่:

กิตติกรรมประกาศ

งานนี้ได้รับการสนับสนุนโดยทุนจากสถาบันสุขภาพจิตแห่งชาติและเป็นพันธมิตรการวิจัยกับ AstraZeneca เราขอบคุณดร. P. McKinnon และ H. Russell เพื่อเป็นของขวัญจาก SC1 cDNA เราขอขอบคุณ I. Maze, Drs R. Oosting, S. Gautron และ D. Vialou สำหรับการสนทนาและความคิดเห็นที่เป็นประโยชน์เกี่ยวกับต้นฉบับ

ไปที่:

เชิงอรรถ

ผลงานของผู้เขียน VV และ EJN รับผิดชอบการออกแบบการศึกษาโดยรวม QL และ VV ออกแบบดำเนินการและวิเคราะห์การทดสอบ RNA และ ChIP AJ Robison ได้รับการออกแบบดำเนินการและวิเคราะห์การศึกษาทางสรีรวิทยา HEC และ VV ออกแบบและดำเนินการทดลองทางเภสัชวิทยาของ NBQX QL, DMD, ELW และ VV ดำเนินการผ่าตัด stereotaxic YNO โคลน SC1 cDNA ลงในเวกเตอร์ HSV YHO ดำเนินการทดสอบ AP1 luciferase QL, DMD, DW และ VV ออกแบบและดำเนินการทดลองแยกทางสังคม VV, ELW และ AJ Rush ทำการทดสอบความพ่ายแพ้ทางสังคมและการวัดปริมาณอิมมูโนฮิสโตเคมี SI, QL, BW และ VV ดำเนินการและวิเคราะห์การผ่าตัดหนูและการทดสอบว่ายน้ำแบบบังคับ EM และ RN ได้จัดทำพาหะของไวรัสสำหรับการแปลงพันธุกรรมของไวรัส MAS, VK และ OB ฝึกอบรม VV ในการพ่ายแพ้ทางสังคมและการวิเคราะห์ทางชีวเคมีและให้การควบคุมคุณภาพข้อมูลความพ่ายแพ้ทางสังคม SG และ CAT ให้เนื้อเยื่อสมองมนุษย์หลังการตาย VV และ EJN เขียนบทความด้วยความช่วยเหลือของผู้เขียนคนอื่น

ข้อมูลผู้เขียน ข้อมูลการพิมพ์ซ้ำและการอนุญาตมีให้ที่ www.nature.com/reprints.

เพิ่มเติม ข้อมูลเสริม มีการเชื่อมโยงกับกระดาษเวอร์ชันออนไลน์ที่ www.nature.com/natureneuroscience/.

ไปที่:

อ้างอิง

1 McEwen BS สรีรวิทยาและประสาทวิทยาของความเครียดและการปรับตัว: บทบาทสำคัญของสมอง Physiol Rev. 2007; 87: 873 – 904 [PubMed]

2 Feder A, Nestler EJ, Charney DS จิตวิทยาและพันธุศาสตร์ระดับโมเลกุลของความยืดหยุ่น Nat Rev Neurosci 2009; 10: 446 457- [บทความฟรี PMC] [PubMed]

3 Ressler KJ, Mayberg HS การกำหนดเป้าหมายวงจรประสาทผิดปกติในความผิดปกติทางอารมณ์และความวิตกกังวล: จากห้องปฏิบัติการไปที่คลินิก Nat Neurosci 2007; 10: 1116 1124- [บทความฟรี PMC] [PubMed]

4 Krishnan V, Nestler EJ ชีววิทยาโมเลกุลของภาวะซึมเศร้า ธรรมชาติ. 2008; 455: 894 902- [บทความฟรี PMC] [PubMed]

5 Yehuda R, Flory JD, Southwick S, Charney DS การพัฒนาวาระการศึกษาการแปลความยืดหยุ่นและความเปราะบางหลังจากได้รับบาดเจ็บ Ann NY Acad Sci 2006; 1071: 379 396- [PubMed]

6 Tornatzky W, Miczek KA การด้อยค่าในระยะยาวของจังหวะ circadian อัตโนมัติหลังจากความเครียดทางสังคมเป็นระยะสั้น ๆ Behiol Behav 1993; 53: 983 993- [PubMed]

7 Koolhaas JM, Meerlo P, De Boer SF, Strubbe JH, Bohus B. พลวัตของการตอบสนองต่อความเครียด Neurosci Biobehav รายได้ 1997; 21: 775 – 782 [PubMed]

8 De Kloet ER ฮอร์โมนและสมองที่เครียด Ann NY Acad Sci 2004; 1018: 1 15- [PubMed]

9 Rygula R, et al. Anhedonia และการขาดดุลที่สร้างแรงบันดาลใจในหนู: ผลกระทบของความเครียดทางสังคมเรื้อรัง Behav Brain Res 2005; 162: 127 134- [PubMed]

10 Krishnan V และอื่น ๆ การดัดแปลงระดับโมเลกุลเป็นพื้นฐานของความอ่อนแอและความต้านทานต่อความพ่ายแพ้ทางสังคมในภูมิภาคที่ให้รางวัลกับสมอง เซลล์ 2007; 131: 391 404- [PubMed]

11 Berton O และอื่น ๆ บทบาทสำคัญของ BDNF ในเส้นทางโดปามีน mesolimbic ในความเครียดจากการพ่ายแพ้ทางสังคม วิทยาศาสตร์. 2006; 311: 864 868- [PubMed]

12 Tidey JW, Miczek KA การได้มาซึ่งการบริหารตนเองของโคเคนหลังจากความเครียดทางสังคม: บทบาทของโดปามีน accumbens Psychopharmacology (Berl) 1997; 130: 203 – 212 [PubMed]

13 Martinez M, Calvo-Torrent A, Herbert J. Mapping สมองตอบสนองต่อความเครียดทางสังคมในสัตว์ฟันแทะด้วยการแสดงออกของ c-fos: บทวิจารณ์ ความตึงเครียด 2002; 5: 3 13- [PubMed]

14 Kollack-Walker S, Don C, Watson SJ, Akil H. การแสดงออกที่แตกต่างกันของ c-fos mRNA ภายในเซลล์ประสาทของแฮมสเตอร์ชายที่สัมผัสกับความพ่ายแพ้เฉียบพลันหรือเรื้อรัง J Neuroendocrinol 1999; 11: 547 559- [PubMed]

15 เบกเกอร์ซีและคณะ การปรับปรุงระดับนอกเซลล์เยื่อหุ้มสมองของวัสดุคล้าย cholecystokinin ในรูปแบบของความคาดหวังของความพ่ายแพ้ทางสังคมในหนู J Neurosci 2001; 21: 262 269- [PubMed]

16 Rygula R, Abumaria N, Domenici E, Hiemke C, Fuchs E. ผลของฟลูออกซีทีนต่อการขาดพฤติกรรมที่เกิดจากความเครียดทางสังคมเรื้อรังในหนู Behav Brain Res 2006; 174: 188 192- [PubMed]

17 Wilkinson MB, et al. การรักษาด้วย Imipramine และความยืดหยุ่นแสดงให้เห็นถึงการควบคุมโครมาตินที่คล้ายคลึงกันในนิวเคลียสของหนูในรูปแบบของภาวะซึมเศร้า J Neurosci 2009; 29: 7820 7832- [บทความฟรี PMC] [PubMed]

18 Covington HE, 3rd, et al. การกระทำของยากล่อมประสาทในการยับยั้งฮิสโตนดีเซส J Neurosci 2009; 22: 11451 11460- [บทความฟรี PMC] [PubMed]

19 Nestler EJ ทบทวน กลไกการติดยาเสพติด: บทบาทของ DeltaFosB Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2008; 363: 3245 3255- [บทความฟรี PMC] [PubMed]

20 Perrotti LI, และคณะ การเหนี่ยวนำของ deltaFosB ในโครงสร้างสมองที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัลหลังจากความเครียดเรื้อรัง J Neurosci 2004; 24: 10594 10602- [PubMed]

21 Nikulina EM, Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP., Jr การเปลี่ยนแปลงที่ยาวนานในโครงสร้าง mesocorticolimbic หลังจากความเครียดความพ่ายแพ้ทางสังคมซ้ำ ๆ ในหนู: ช่วงเวลาของ mu-opioid receptor mRNA และ FosB / DeltaFosB Eur J Neurosci 2008; 27: 2272 2284- [บทความฟรี PMC] [PubMed]

22 Kelz MB และอื่น ๆ การแสดงออกของปัจจัยการถอดรหัส deltaFosB ในสมองควบคุมความไวต่อโคเคน ธรรมชาติ. 1999; 401: 272 276- [PubMed]

23 MC ของ Peakman และคณะ กระตุ้นการแสดงออกเฉพาะภูมิภาคของสมองของการกลายพันธุ์เชิงลบที่โดดเด่นของ c-Jun ในหนูดัดแปรพันธุกรรมลดความไวต่อโคเคน ความต้านทานของสมอง 2003; 970: 73 86- [PubMed]

24 McClung CA, Nestler EJ ระเบียบการแสดงออกของยีนและรางวัลโคเคนโดย CREB และ DeltaFosB Nat Neurosci 2003; 6: 1208 1215- [PubMed]

25 Wallace DL และคณะ ระเบียบ CREB ของนิวเคลียส accumbens ความตื่นเต้นง่ายไกล่เกลี่ยขาดดุลพฤติกรรมที่เกิดจากการแยกทางสังคม Nat Neurosci 2009; 12: 200 209- [บทความฟรี PMC] [PubMed]

26 Detke MJ, Rickels M, Lucki I. พฤติกรรมการใช้งานในการทดสอบการบังคับว่ายน้ำหนูที่ผลิตโดยแตกต่างกันโดย serotonergic และ noradrenergic antidepressants Psychopharmacology (Berl) 1995; 121: 66 – 72 [PubMed]

27 Renthal W, และคณะ การวิเคราะห์โครมาตินอย่างกว้างขวางของโครโมโซมโดยโคเคนเผยให้เห็นบทบาทของ sirtuins เซลล์ประสาท 2009; 62: 335 348- [บทความฟรี PMC] [PubMed]

28 Todtenkopf MS, et al. รางวัลสมองควบคุมโดยหน่วยรับ AMPA ในนิวเคลียส accumbens เปลือก J Neurosci 2006; 26: 11665 11669- [PubMed]

29 Bredt DS, Nicoll RA การค้ามนุษย์กับ AMPA ที่ synaps เซลล์ประสาท 2003; 40: 361 379- [PubMed]

30 Conrad KL และอื่น ๆ การก่อตัวของตัวรับสัญญาณแอมป์ GluR2 ที่ขาดแอมป์จะเป็นสื่อกลางในการฟักตัวของความอยากโคเคน ธรรมชาติ. 2008; 454: 118 121- [บทความฟรี PMC] [PubMed]

31 Lively S, Brown IR โปรตีนเมทริกซ์นอกเซลล์ SC1 / hevin จำกัด การซินเทติกในการกระตุ้นให้เกิดภาวะ epilepticus ตามสถานะในรูปแบบการจับกุมของหนูลิเธียม - พิโทคาร์ทีน J Neurosci Res 2008; 86: 2895 2905- [PubMed]

32 Nikulina EM, Covington HE, 3rd, Ganschow L, Hammer RP, Jr, Miczek KA พฤติกรรมข้ามเส้นประสาทและเส้นประสาทไว - ไวต่อแอมเฟตามีนที่เกิดจากความเครียดทางสังคมโดยย่อซ้ำซ้ำแล้วซ้ำอีก: Fos ในบริเวณหน้าท้องและภูมิภาค amygdala ประสาท 2004; 123: 857 865- [PubMed]

33 Koob GF บทบาทของระบบความเครียดสมองในการเสพติด เซลล์ประสาท 2008; 59: 11 34- [บทความฟรี PMC] [PubMed]

34 Haney M, Maccari S, Le Moal M, Simon H, Piazza PV ความเครียดทางสังคมช่วยเพิ่มการได้รับโคเคนด้วยตนเองในหนูตัวผู้และตัวเมีย ความต้านทานของสมอง 1995; 698: 46 52- [PubMed]

35 Sesack SR, Grace AA เครือข่ายของรางวัล Cortico-Basal Ganglia: microcircuitry Neuropsychopharmacology 2010; 35: 27 47- [บทความฟรี PMC] [PubMed]

36 Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. แรงจูงใจที่ไม่สามารถจัดการได้ในการเสพติด: พยาธิวิทยาในการส่งผ่านกลูตาเมตล่วงหน้า เซลล์ประสาท 2005; 45: 647 650- [PubMed]

37 Reynolds SM, Berridge KC การสร้างแรงจูงใจกลูตาเมตตระการตาในนิวเคลียส accumbens: การไล่ระดับสีเปลือกหอย rostrocaudal ของความกลัวและการให้อาหาร Eur J Neurosci 2003; 17: 2187 2200- [PubMed]

38 Grace AA, Floresco SB, Goto Y, Lodge ดีเจ กฎระเบียบของการยิงของเซลล์ประสาทโดปามีนและการควบคุมพฤติกรรมเป้าหมาย เทรนด์ Neurosci 2007; 30: 220 227- [PubMed]

39 Campioni M, Xu M, McGehee DS การเปลี่ยนแปลงที่เกิดความเครียดในนิวเคลียส Accumbens กลูตาเมตพลาสติกซินแนปติก J Neurophysiol 2009 [PubMed]

40 Rada P และอื่น ๆ การปล่อยกลูตาเมตในนิวเคลียส accumbens นั้นมีส่วนเกี่ยวข้องกับพฤติกรรมซึมเศร้าในระหว่างการทดสอบว่ายน้ำ PORSOLT ประสาท 2003; 119: 557 565- [PubMed]

41 Roitman MF, Wheeler RA, Carelli RM นิวเคลียส accumbens เซลล์ประสาทได้รับการปรับแต่งโดยธรรมชาติสำหรับสิ่งเร้าที่ให้รางวัลและ aversive เข้ารหัสเข้ารหัสทำนายของพวกเขาและมีการเชื่อมโยงกับการส่งออกมอเตอร์ เซลล์ประสาท 2005; 45: 587 597- [PubMed]

42 Tremblay LK และอื่น ๆ ฟังก์ชั่นพื้นผิว neuroanatomical ของการประมวลผลรางวัลที่เปลี่ยนแปลงในโรคซึมเศร้าที่สำคัญเปิดเผยโดยการตรวจสอบโดปามีน จิตเวชศาสตร์ Arch Gen 2005; 62: 1228 1236- [PubMed]

43 Vythilingam M และคณะ ให้รางวัลวงจรในการยืดหยุ่นต่อการบาดเจ็บอย่างรุนแรง: การสืบสวน fMRI ของทหารกองกำลังพิเศษที่ยืดหยุ่น จิตเวชศาสตร์ 2009; 172: 75 77- [บทความฟรี PMC] [PubMed]

44 Schlaepfer TE, และคณะ การกระตุ้นสมองส่วนลึกเพื่อให้รางวัลแก่วงจรช่วยบรรเทาอาการแอนเฮโดเนียในภาวะซึมเศร้า Neuropsychopharmacology 2008; 33: 368 377- [PubMed]

45 Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW โคเคนซ้ำจะเปลี่ยนกลูตาเมตระดับหน่วยรับในนิวเคลียส accumbens และพื้นที่หน้าท้องหน้าท้องของหนูที่พัฒนาความไวต่อพฤติกรรม J Neurochem 1999; 72: 2397 2403- [PubMed]

46 Boudreau AC, Reimers JM, Milovanovic M, Wolf ME ตัวรับผิว AMPA ในนิวเคลียสหนูเพิ่มขึ้นในระหว่างการถอนโคเคน แต่ภายในหลังจากการท้าทายโคเคนร่วมกับการกระตุ้นการทำงานของไคเนสโปรตีนที่กระตุ้นการทำงานของไมโทเจน J Neurosci 2007; 27: 10621 10635- [บทความฟรี PMC] [PubMed]

47 Anderson SM และอื่น ๆ CaMKII: สะพานชีวเคมีเชื่อมโยงระบบโดปามีนและกลูตาเมต accumbens ในการแสวงหาโคเคน Nat Neurosci 2008; 11: 344 353- [PubMed]

48 Taha SA เขตข้อมูล HL การยับยั้งของนิวเคลียส accumbens เซลล์ประสาทเข้ารหัสสัญญาณ gating สำหรับพฤติกรรมการกำกับรางวัล J Neurosci 2006; 26: 217 222- [PubMed]

49 Frischknecht R, et al. เมทริกซ์ extracellular ในสมองส่งผลต่อ AMPA ตัวรับด้านการเคลื่อนไหวด้านข้างและความเป็นพลาสติกระยะสั้น synaptic Nat Neurosci 2009; 12: 897 904- [PubMed]

50 เฉินเจและคณะ สัตว์ดัดแปลงพันธุกรรมที่มีการเหนี่ยวนำการแสดงออกของยีนเป้าหมายในสมอง Mol Pharmacol 1998; 54: 495 503- [PubMed]