DeltaFosB ในนิวเคลียส Accumbens ควบคุมพฤติกรรมการเสริมแรงด้วยเครื่องมือและแรงจูงใจ (2006)

การศึกษาแบบเต็ม

วารสารประสาทวิทยาศาสตร์, 6 กันยายน 2006, 26 (36): 9196-9204; doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006

Peter Olausson1, J. David Jentsch2, Natalie Tronson1, Rachel L. Neve3, Eric J. Nestler4และ เจนอาร์เทย์เลอร์1

1.ควรติดต่อจดหมายไปยัง Jane R. Taylor, แผนกจิตเวชศาสตร์, แผนกจิตเวชศาสตร์โมเลกุล, คณะแพทยศาสตร์มหาวิทยาลัยเยล, ศูนย์วิจัย Ribicoff, ศูนย์สุขภาพจิตคอนเนตทิคัต, 34 Park Street, New Haven, CT 06508[ป้องกันอีเมล]

นามธรรม

การเปลี่ยนแปลงในแรงจูงใจมีส่วนเกี่ยวข้องในพยาธิสรีรวิทยาของโรคทางจิตเวชหลายประการรวมถึงการใช้สารเสพติดและภาวะซึมเศร้า การสัมผัสกับยาเสพติดซ้ำแล้วซ้ำอีกเป็นที่ทราบกันดีว่าปัจจัยกระตุ้นการถอดรหัสΔFosBในนิวเคลียส accumbens (NAc) และหลัง striatum ผลกระทบที่คาดการณ์ไว้เพื่อนำไปสู่ ​​neuroadaptations ในสัญญาณโดปามีนที่ควบคุม. ไม่ค่อยมีใครรู้จักอย่างไรก็ตามเกี่ยวกับการมีส่วนร่วมโดยเฉพาะของΔFosBในการควบคุมพฤติกรรมที่กระตุ้นด้วยความอยากอาหาร เราแสดงให้เห็นว่าการแสดงออกอย่างชัดเจนของΔFosBใน NAc และหลัง striatum ของหนู bitransgenic หรือโดยเฉพาะอย่างยิ่งในแกน NAc ของหนูโดยใช้การถ่ายโอนยีนที่ผ่านสื่อไวรัสเพิ่มประสิทธิภาพของอาหารและอัตราส่วนที่เพิ่มขึ้น ผลกระทบพฤติกรรมที่คล้ายกันมากพบหลังจากการสัมผัสโคเคนยาบ้า MDMA [(+) - 3,4-methylenedioxymethamphetamine ซ้ำ ๆ ก่อนหน้านี้หรือนิโคตินในหนู ผลลัพธ์เหล่านี้เปิดเผยกฎระเบียบที่มีประสิทธิภาพของกระบวนการสร้างแรงบันดาลใจโดยΔFosBและแสดงหลักฐานว่าการเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากยาในการแสดงออกของยีนผ่านการเหนี่ยวนำของΔFosBภายในแกน NAc อาจมีบทบาทสำคัญในผลกระทบของแรงจูงใจที่มีอิทธิพลต่อพฤติกรรมเครื่องมือ

บริษัท

การได้รับยาซ้ำทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงแบบไดนามิกในการถอดรหัสยีนที่ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของระบบประสาทที่ยั่งยืนภายในนิวเคลียส accumbens (NAc) (Nestler, 2004) บริเวณสมองนี้มีบทบาทสำคัญทั้งในกระบวนการยาและการเสริมแรงตามธรรมชาติ (ตวัดและ Berridge, 2002) ถึงแม้จะไม่ค่อยมีใครรู้เกี่ยวกับปัจจัยการถอดความที่ส่งผลกระทบต่อพฤติกรรมที่ได้รับแรงบันดาลใจจากผู้ที่ไม่ทานอาหารเสริม แต่อาหารเสริม ΔFosBเป็นปัจจัยการถอดความที่เปิดใช้งานภายใน NAc และหลัง striatum โดยการสัมผัสกับยาเสพติดเรื้อรัง (Konradi et al., 1994; Nye et al., 1995; เฉินและคณะ, 1997; พิชและคณะ, 1997; Shaw-Lutchman และคณะ, 2003) และการบังคับล้อWerme et al., 2002) มันถูกเหนี่ยวนำในภูมิภาคเหล่านี้ด้วยความเครียดเรื้อรังหลายรูปแบบ (Perrotti et al., 2004) การเพิ่มประสิทธิภาพของกระบวนการเสริมแรงยาที่เกี่ยวข้องกับการเหนี่ยวนำของ striatal ΔFosBได้รับการยอมรับอย่างดี (Kelz และคณะ, 1999; Colby และคณะ 2003; Zachariou และคณะ, 2006) อย่างไรก็ตามผลของระดับ BFosB ที่ได้รับการยกระดับในภูมิภาคเหล่านี้ต่อพฤติกรรมเครื่องมือที่ได้รับแรงบันดาลใจจากผู้เสริมกำลังทางธรรมชาตินั้นยังไม่เป็นที่ทราบกัน

ประสิทธิภาพของการตอบสนองด้วยเครื่องมือเป็นองค์ประกอบที่จำเป็นของพฤติกรรมการใช้ยาที่อาจกลายเป็น dysregulated หรือไม่ยืดหยุ่นเนื่องจากการเปลี่ยนไปสู่การติดยา (Jentsch และ Taylor, 1999; Berke และ Hyman, 2000; Berridge และ Robinson, 2003; Everitt และ Robbins, 2005) NAc มีส่วนร่วมในหลาย ๆ ด้านของพฤติกรรมเครื่องมือที่เกี่ยวข้องกับการเสพติด (บัลเล่และ Killcross, 1994; Corbit และคณะ 2001; de Borchgrave และคณะ, 2002; Di Ciano และ Everitt, 2004b; Everitt และ Robbins, 2005) ดังนั้นจึงมีความเป็นไปได้ว่าการปรับตัวของระบบประสาทที่เกิดจากยาภายใน NAc อาจส่งผลกระทบต่อประสิทธิภาพการทำงานของอุปกรณ์ อันที่จริงแล้วการได้รับโคเคนเรื้อรังช่วยเพิ่มประสิทธิภาพของเครื่องมือเสริมน้ำตาลซูโครสไมล์และอัล 2004) และกิจวัตรที่คิดว่าจะบล็อก neuroplasticity ภายในแกน NAc รวมถึงการยับยั้ง PKA (โปรตีนไคเนส A) หรือการสังเคราะห์โปรตีนขัดขวางการตอบสนองด้วยเครื่องมือที่ได้รับรางวัลอาหารBaldwin และคณะ, 2002a; Hernandez et al., 2002) แกนกลางของ NAc ยังเป็นสื่อกลางในการสร้างแรงบันดาลใจของอิทธิพลที่มีเงื่อนไขต่อพฤติกรรมของเครื่องมือ (พาร์กินสันและคณะ 1999; Corbit และคณะ 2001; Hall และคณะ, 2001; Di Ciano และ Everitt, 2004a; Ito et al., 2004) การให้สารตั้งต้นทางระบบประสาทโดยการเหนี่ยวนำΔFosBอย่างมีประสิทธิภาพอาจส่งผลกระทบต่อประสิทธิภาพการทำงานของเครื่องมือและแรงจูงใจสำหรับ reinforcers อาหารเรียกน้ำย่อยเช่นอาหารน้ำหรือยาเสพติดการละเมิด

ที่นี่เราตรวจสอบผลกระทบของΔFosBต่อพฤติกรรมการใช้เครื่องมือกระตุ้นอาหารโดยใช้วิธีการทางพันธุกรรมเสริมสองวิธี: (1) การแสดงออกที่มากเกินไปของการแสดงออกของΔFosBภายใน NAc และหลัง striatum ของหนู bitransgenic (NSE-tTA × TetOp-ΔFosB) ของΔFosBในแกน NAc โดยเฉพาะโดยใช้การถ่ายโอนยีนที่มีไวรัสในหนู. นอกจากนี้เรายังประเมินว่าการสัมผัสโคเคนยาบ้า (+) - 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) หรือนิโคตินภายใต้เงื่อนไขที่รายงานเพื่อเพิ่มΔFosBจะช่วยเพิ่มการตอบสนองของเครื่องมือเสริมอาหารและ / หรือแรงจูงใจโดยใช้ตารางอัตราความก้าวหน้า ตามที่ได้รับการแสดงสำหรับการบริหารตนเองเสริมยา (Horger et al., 1990, 1992; Piazza et al., 1990; Vezina และคณะ, 2002; ไมล์และอัล 2004) ผลลัพธ์ของเราแสดงให้เห็นถึงผลกระทบถาวรของ ofFosB เกี่ยวกับพฤติกรรมของเครื่องมือและแนะนำว่าปัจจัยการถอดความนี้อาจทำหน้าที่ในแกน NAc ในฐานะที่เป็นตัวควบคุมของฟังก์ชันสร้างแรงจูงใจ

วัสดุและวิธีการ

สัตว์และการดูแลสัตว์

ทดลองได้รับหนู Sprague Dawley จากห้องทดลองของ Charles River (Wilmington, MA) หนู Bitransgenic 11A หนูได้มาจากการผสมข้ามระหว่างหนูพันธุ์ homozygous ที่แสดง enolase เฉพาะเซลล์ประสาท (NSE) -tTA tetracycline transactivator โปรตีน (สาย A) และหนูแสดง TetOp (tetracycline-responsive ก่อการ) - ΔFosB เส้นของผู้ปกครองได้รับการบำรุงรักษาบนพื้นหลังแบบผสม (11% ICR และ 50% C50BL57 × SJL) (เฉินและคณะ, 1998; Kelz และคณะ, 1999) หนู Bitransgenic 11A เหล่านี้แสดงΔFosBเฉพาะเมื่อ: (1) ทั้งสองยีนมีอยู่ในเซลล์เดียวกันและ (2) การกระตุ้นด้วยการถอดรหัสด้วย tTA ไม่ได้ถูกยับยั้งโดยการปรากฏตัวของ tetracycline antibiotics เช่น doxycycline การบริหารของด็อกซีไซคลินต่อหนูเหล่านี้จึงสามารถควบคุมการแสดงออกของ temporFosB ชั่วคราวและใช้เพื่อป้องกันการแสดงออกในระหว่างการพัฒนา อันที่จริงการบริหาร doxycycline มีความเกี่ยวข้องกับการแสดงออกที่ไม่มีการรั่วไหลที่ตรวจพบของΔFosB (เฉินและคณะ, 1998; Kelz และคณะ, 1999) ยิ่งไปกว่านั้น 11A บรรทัดของหนู bitransgenic ถูกเลือกสำหรับการทดลองในปัจจุบันเนื่องจากพวกเขาแสดงรูปแบบการแสดงออกที่ถูก จำกัด ส่วนใหญ่เป็นเซลล์ประสาทที่มี dynorphin ที่ประกอบด้วย (ทั้ง NAc และหลัง striatum) คล้ายกับรูปแบบของ inductionFosB เหนี่ยวนำโดยยาเรื้อรัง การเปิดรับแสง (Kelz และคณะ, 1999) ยิ่งไปกว่านั้นการหาปริมาณของการแสดงออกของ striatal ของΔFosBนั้นได้ทำการวัดปริมาณก่อนหน้านี้ (เฉินและคณะ, 1998; Kelz และคณะ, 1999) หนูถูกสร้างขึ้นที่มหาวิทยาลัยเท็กซัสทางตะวันตกเฉียงใต้และบำรุงรักษาและทดสอบในโรงงานของเยล ตลอดการตั้งครรภ์และการพัฒนาหนูทุกตัวได้รับการเก็บรักษาใน doxycycline จนกระทั่ง 8 – 9 สัปดาห์ของอายุที่ความเข้มข้นของ 100 μg / ml ในน้ำดื่มเงื่อนไขที่รู้จักกันในการรักษายีนที่ขับเคลื่อนด้วย TetOp ในสถานะ“ ปิด” และใช้เริ่มต้น 6 ปิด doxycycline เป็นเวลาหลายสัปดาห์เมื่อนิพจน์ osFosB กลายเป็นค่าสูงสุด (Kelz และคณะ, 1999) การทดลองทั้งหมดที่เกี่ยวข้องกับการเปรียบเทียบของ littermate bitransgenic หนูเมื่อเทียบกับ doxycycline ซึ่งโดยตัวมันเองไม่มีผลต่อพฤติกรรมกระตุ้นKelz และคณะ, 1999; McClung และ Nestler, 2003; Zachariou และคณะ, 2006).

กลุ่มทดลองทั้งหมดถูกเก็บไว้เป็นคู่ (หนู) หรือเป็นกลุ่ม (หนู; สี่ถึงห้าต่อกรง) ภายใต้สภาวะอุณหภูมิและความชื้นที่ควบคุมภายใต้ 12 h วงจรแสง / ความมืด (แสงที่ 7: 00: 7: 00: 7 PM) พวกเขาได้รับอนุญาตอย่างน้อย XNUMX d เพื่อปรับตัวเข้ากับสิ่งอำนวยความสะดวกที่อยู่อาศัยก่อนการศึกษาใด ๆ สัตว์สามารถเข้าถึงน้ำได้ตลอดเวลาและ จำกัด การเข้าถึงอาหารตามรายละเอียดด้านล่าง การใช้สัตว์ทั้งหมดได้ดำเนินการตามสถาบันสุขภาพแห่งชาติเพื่อการดูแลและการใช้สัตว์ทดลองและได้รับการอนุมัติจากคณะกรรมการการดูแลและการใช้สัตว์ที่มหาวิทยาลัยเท็กซัสตะวันตกเฉียงใต้และมหาวิทยาลัยเยล

ยาเสพติด

โคเคนไฮโดรคลอไรด์ [กรุณาให้บริการโดยสถาบันแห่งชาติว่าด้วยการใช้ยาในทางที่ผิด (NIDA)], d-amphetamine sulfate (ซิกมา, เซนต์หลุยส์, มิสซูรี่), MDMA ไฮโดรคลอไรด์ (กรุณาจัดหาโดย NIDA) และ (-) - นิโคตินไฮโดรเจน tartrate ) ถูกละลายในน้ำเกลือทางสรีรวิทยาที่ผ่านการฆ่าเชื้อ (0.9%) และฉีดเข้าทางลำไส้ที่ปริมาณ 5 ml / kg (หนู) หรือ 2 ml / kg (หนู) pH ของสารละลายนิโคตินจะถูกปรับด้วยโซเดียมไบคาร์บอเนตก่อนฉีด

ไวรัสพาหะ

การถ่ายโอนยีนที่มีไวรัสเป็นสื่อกลางได้ดำเนินการตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้า (Carlezon และคณะ, 1998; Perrotti et al., 2004) ในระยะสั้นการเข้ารหัส cDNAs โปรตีนที่เฉพาะเจาะจงถูกแทรกเข้าไปในไวรัสเริม (HSV) ไวรัส HSV-PrPUC และบรรจุลงในไวรัสโดยใช้ผู้ช่วย 5dl1.2 พาหะนำเสนอการแสดงออกของ HSV-LacZ ทั้งการเข้ารหัสสำหรับโปรตีนควบคุม gal-galactosidase หรือ HSV-ΔFosBการเข้ารหัสสำหรับΔFosBถูกฉีดเข้าไปในแกน NAc ตามโปรโตคอลการทดลอง

ขั้นตอนการทดลอง

เค้าโครง

การทดลอง 1 ตรวจสอบผลกระทบของการได้รับยาซ้ำก่อนหน้านี้ต่อประสิทธิภาพของอุปกรณ์เสริมอาหารและการตอบสนองต่ออัตราส่วนที่เพิ่มขึ้น หนูถูกแบ่งแบบสุ่มออกเป็นห้ากลุ่มทดลอง (n = 9 – 10 / กลุ่ม) กลุ่มเหล่านี้ได้รับการฉีดวันละสองครั้ง (ในช่องท้อง; ที่ 9: 00 AM และ 5: 00 PM) ด้วยน้ำเกลือหรือหนึ่งในยาต่อไปนี้: นิโคติน, 0.35 mg / kg; MDMA, 2.5 mg / kg; โคเคน, 15 mg / kg; หรือแอมเฟตามีน 2.5 mg / kg ต่อเนื่องกันเป็นวันที่ 15 ปริมาณที่ได้รับการคัดเลือกขึ้นอยู่กับข้อมูลที่เผยแพร่ก่อนหน้านี้ของเรา (Taylor และ Jentsch, 2001; Olausson และคณะ, 2003) และการกระตุ้นหัวรถจักรที่เกิดจากยาถูกตรวจสอบในวันที่ทำการรักษา 1 และ 15 หลังจากการถอน 5 d สัตว์ได้รับการฝึกฝนเรื่องการตอบสนองด้วยเครื่องมือสำหรับ 10 ติดต่อกันเป็นวันทำการและทดสอบในอัตราส่วนที่ก้าวหน้าในการตอบสนองในวันถัดไป สัตว์สองตัวถูกแยกออกจากการวิเคราะห์ทางสถิติเพราะพวกเขาไม่ได้รับการตอบสนองด้วยเครื่องมือทำให้ไม่มีการตอบสนองของคานที่ใช้งานมากกว่าหนึ่งครั้งในการฝึกซ้อมรอบสุดท้ายทั้งสามครั้ง

การทดลอง 2 และ 3 ตรวจสอบผลกระทบของการแสดงออกของการแสดงออกของ atalFosB ในหนูบิตทรานส์เจนิกที่มีต่อการใช้งานอุปกรณ์และตอบสนองต่ออัตราส่วนการเสริมแรงที่เพิ่มขึ้น การแสดงออกอย่างชัดเจนของΔFosBในหนูเหล่านี้ได้แสดงให้เห็นถึงการเลียนแบบผลของการได้รับยาซ้ำในกิจกรรมของหัวรถจักรKelz และคณะ, 1999; Zachariou และคณะ, 2006) หนูเหล่านี้สามารถให้ข้อมูลที่สำคัญเกี่ยวกับการมีส่วนร่วมของ striatal ΔFosBกับกระบวนการพฤติกรรมที่เฉพาะเจาะจง หนูเพศผู้จีโนไทป์ได้รับการบำรุงรักษาบน doxycycline หรือเปลี่ยนเป็นน้ำประปาเมื่ออายุ 8 สัปดาห์ การทดลองเริ่มต้นหลังจาก 6 สัปดาห์ของการถอนตัวของ Doxycycline ซึ่งการแสดงออกของยีนเป็นเวลาสูงสุด (Kelz และคณะ, 1999) ในการทดลอง 2 สัตว์ (n = 16) ถูก จำกัด อาหารและผ่านการฝึกอบรมเกี่ยวกับขั้นตอนการใช้เครื่องมือตามที่อธิบายไว้ด้านล่าง (ดูด้านล่างการตอบสนองด้วยเครื่องมือและการทดสอบอัตราส่วนอย่างต่อเนื่อง) เป็นเวลาติดต่อกัน 10 หลังจากเสร็จสิ้นการทดสอบด้วยเครื่องมือการกระตุ้นด้วยโคเคนที่เกิดจากโคเคนในหนูเหล่านี้ ในการทดลอง 3 กลุ่มของหนู (n = 18) ได้รับการฝึกฝนเกี่ยวกับการตอบสนองด้วยเครื่องมือสำหรับ 10 ติดต่อกันเป็นวันภายใต้เงื่อนไขในระหว่างที่มีการส่งกองกำลัง 50 สูงสุด ในวันที่ 11 หนูทุกตัวได้รับการทดสอบตามอัตราส่วนความก้าวหน้า ในวันที่ 12 เราพิจารณาถึงผลกระทบของการลดค่าของ reinforcer โดยการป้อนข้อมูลล่วงหน้าเพื่อตอบสนองอัตราส่วนความก้าวหน้า

การทดลอง 4 และ 5 ตรวจสอบผลกระทบของการแสดงออกของไวรัสที่เกินค่ากลางของΔFosBโดยเฉพาะภายใน NAc การทดลอง 4 ทดสอบผลกระทบของ overFosB ที่มีต่อการแสดงออกมากเกินไปต่อประสิทธิภาพของอุปกรณ์ ที่นี่หนูถูกฉีดเข้ากับ HSV-ΔFosB (n = 8) หรือ HSV-LacZ (n = 8) ในแกน NAc และได้รับการฝึกฝนเกี่ยวกับขั้นตอนการใช้เครื่องมือเริ่มต้น 40 h ในภายหลัง หลังการฝึกซ้อมทุกวัน 10 ระดับกิจกรรมพื้นฐานได้รับการประเมินสำหรับสัตว์ทุกตัวในอุปกรณ์ตรวจสอบกิจกรรมของหัวรถจักรตามที่อธิบายไว้ด้านล่าง (ดูด้านล่างกิจกรรมของหัวรถจักร) การทดลอง 5 ประเมินผลกระทบของการแสดงออกเกินความจริงของ NAc specificallyFosB โดยเฉพาะต่อการตอบสนองต่ออัตราความก้าวหน้า ที่นี่หนูได้รับการฝึกฝนครั้งแรกสำหรับ 15 วันติดต่อกันกำหนดให้กลุ่มทดลองและต่อมาผสมกับ HSV-ΔFosB (n = 8) หรือ HSV-LacZ (n = 7) ในแกน NAc สัตว์ถูกปล่อยให้ไม่ผ่านการทดสอบและไม่ได้รับการรักษาสำหรับ 4 d เพื่อให้สามารถแสดงออกได้ΔFosBสูงสุด ในวันที่ 5 หลังจากแช่สัตว์ทั้งหมดได้รับการทดสอบสำหรับการกดคันโยกตามตารางอัตราความก้าวหน้า หลังจากวันสุดท้ายของการทดสอบหนูทุกคนถูกฆ่าตายและวางตำแหน่งของ cannulas แช่ใน NAc แกนตรวจสอบ histochemically ขึ้นอยู่กับตำแหน่งของ cannulas infusion หนูสองตัวถูกแยกออกจากการทดสอบ 4 และหนูหนึ่งตัวจากการทดลอง 5

การจำแนกลักษณะการแสดงออกของยีนเกิดขึ้นในสัตว์กลุ่มอื่น ที่นี่ HSV-LacZ ถูกฉีดเข้าไปในแกนหลัก NAc และสัตว์ถูกฆ่าตาย 3 d ในภายหลัง การแสดงออกของβ-galactosidase ถูกประเมินในเวลาต่อมา immunohistochemically

กิจกรรมของหัวรถจักร.

วัดค่ากิจกรรมของ Locomotor โดยใช้มิเตอร์วัดกิจกรรม (Digiscan Animal Activity Monitor, Omnitech Electronics, Columbus, OH) เมตรกิจกรรมถูกติดตั้งด้วยโฟโต้เซ็นเซอร์อินฟราเรดสองแถวแต่ละแถวประกอบด้วยเซ็นเซอร์ 16 ซึ่งวางห่างกัน 2.5 ซม. มิเตอร์กิจกรรมถูกควบคุมโดยและข้อมูลจากมิเตอร์กิจกรรมที่รวบรวมโดยคอมพิวเตอร์พีซีโดยใช้ซอฟต์แวร์ Micropro (Omnitech Electronics)

สัตว์ทดลองถูกวางไว้ในกล่องพลาสติกใส (25 × 45 × 20 cm) ที่ใส่เข้าไปในเครื่องวัดกิจกรรม สัตว์ได้รับอนุญาตให้เริ่มคุ้นเคยกับอุปกรณ์บันทึกกิจกรรมของหัวรถจักรเป็นเวลา 30 นาที ในการทดลองบางครั้งสัตว์ถูกนำออกมาฉีดโคเคนแอมเฟตามีนนิโคตินหรือยานพาหนะตามแบบการทดลองและวางกลับเข้าไปในกล่อง จากนั้นจึงบันทึกกิจกรรมของหัวรถจักรเป็นเวลา 60 นาทีเริ่มต้น 5 นาทีหลังจากการฉีดยาเพื่อหลีกเลี่ยงภาวะ hypermotility ที่เกิดจากการฉีดที่ไม่เฉพาะเจาะจง การทดลองทั้งหมดดำเนินการในช่วงแสงของสัตว์ (ระหว่าง 9: 00 AM และ 6: 00 PM)

การตอบสนองด้วยเครื่องมือและการทดสอบอัตราส่วนแบบก้าวหน้า

ประเมินการตอบสนองด้วยเครื่องมือโดยใช้ห้องปฏิบัติการมาตรฐานสำหรับหนู (30 × 20 × 25 cm) หรือหนู (16 × 14 × 13 ซม. 20) ควบคุมโดยซอฟต์แวร์ MedPC (Med Associates, St. Albans, VT) แต่ละห้องถูกเก็บไว้ในห้องด้านนอกที่ลดทอนเสียงพร้อมกับเครื่องกำเนิดเสียงสีขาวและพัดลมเพื่อลดผลกระทบของเสียงภายนอก ไฟบ้านติดตั้งที่ผนังด้านหลังส่องสว่างห้อง เครื่องกดอัดเม็ดส่งอาหารเม็ด (45 หรือ XNUMX mg; Bio-Serv, Frenchtown, NJ) เป็นเครื่องเสริมในนิตยสาร รายการหัวถูกตรวจพบโดยตาแมวที่ติดตั้งอยู่เหนือเต้ารับ reinforcer ในนิตยสารฉบับนี้เป็นแสงกระตุ้น สำหรับหนูจะมีคันโยกหนึ่งอันวางอยู่ข้างนิตยสาร สำหรับหนูนั้นมีรูรับแสง nosepoke สองรูตั้งอยู่ที่ผนังด้านหลังของห้อง (เช่นตรงข้ามกับนิตยสาร reinforcer)

ในช่วง 5 d ทันทีก่อนเริ่มการฝึกอบรมสัตว์ถูก จำกัด ให้ 90 ขั้นต่ำเข้าถึงอาหารต่อวันและสัมผัสกับเม็ดอาหารที่ทำจากธัญพืช (หนู, 20 mg; หนู, 45 mg) ในกรงที่บ้านของพวกเขา ในช่วงระยะเวลาการทดสอบเม็ดอาหารมีให้บริการเป็นระยะ ๆ ในห้องปฏิบัติการตามระเบียบวิธีปฏิบัติ (ดูด้านล่าง) รวมถึงในปริมาณที่ไม่ จำกัด ในกรงที่บ้านเป็นเวลา 90 นาทีเริ่มต้น 30 นาทีหลังจากเซสชันการทดสอบรายวัน ตารางการเข้าถึงอาหารนี้ช่วยให้สัตว์แต่ละตัวสามารถเข้าถึงจุดเต็มอิ่มของแต่ละคนและลดความแปรปรวนที่เกิดจากการแข่งขันระหว่างสัตว์ที่มีอำนาจและสัตว์ใต้บังคับบัญชา ในมือของเรากำหนดการนี้ช่วยให้น้ำหนักเพิ่มช้าหลังจากการลดน้ำหนักเริ่มต้น -85 – 90% ของน้ำหนักอาหารฟรี ทำการตรวจสอบน้ำหนักสัตว์ตลอดการทดลอง

อาสาสมัครทุกคนเคยรู้จักกับเครื่องมือทดสอบสำหรับ 2 d; ในช่วงการประชุมนี้เม็ดอาหารถูกส่งไปยังนิตยสาร reinforcer ตามตารางเวลา 15 s (FT-15) ที่กำหนด เริ่มต้นในวันถัดไปอาสาสมัครได้รับการฝึกอบรมรายวันสำหรับ 10 ติดต่อกันเป็นวัน การตอบสนองต่ออาหารได้รับการทดสอบตามขั้นตอนการปรับสภาพเครื่องมือที่ตีพิมพ์ก่อนหน้านี้ (Baldwin และคณะ, 2002b) การตอบสนองต่อคันโยก (nosepoke) ที่ถูกต้อง (เช่นทำงาน) ถูกเสริมในขณะที่การตอบสนองกับคันโยกที่ไม่ได้ใช้งาน (ไม่ได้ใช้งาน) / nosepoke ไม่มีผลต่อโปรแกรม ตำแหน่งของ nosepoke ที่ใช้งานหรือคันโยก (ซ้าย / ขวา) มีความสมดุลสำหรับกลุ่มทดลองทั้งหมด ความต้องการด้านการตอบสนองที่สมบูรณ์ (ดูด้านล่าง) ส่งผลให้มีการเริ่มแสงกระตุ้นจากนิตยสารตามด้วย 1 s ในภายหลังโดยส่งมอบเม็ดอาหารเดียว สองวินาทีต่อมาไฟกระตุ้นถูกปิด ตัวเสริมแรง 10 ตัวแรกได้รับหลังจากเสร็จสิ้นการตอบสนองที่ประสบความสำเร็จตามกำหนดอัตราส่วนคงที่ (FR1) หลังจากที่มีการอัดเม็ดหลังจากการตอบสนองตามกำหนดอัตราส่วนตัวแปร (VR2) เซสชันใช้เวลา 15 ขั้นต่ำ

การทดลอง 3 (หนู) และ 5 (หนู) ใช้ตารางการฝึกอบรมทางเลือกเพื่อหลีกเลี่ยงผลกระทบที่อาจเกิดขึ้นจากความแตกต่างในประสิทธิภาพการทำงานของอุปกรณ์ในระหว่างการฝึกอบรมในการตอบสนองอัตราส่วนความก้าวหน้าที่ตามมา ในการทดลอง 3 หนูได้รับการฝึกฝนตามกำหนดเวลา FR1 สำหรับ 2 d และจากนั้นตามกำหนดการ FR2 สำหรับ 8 d 3 d แรกของการทดสอบใช้เซสชัน 60 นาที ในวันฝึกอบรม 7 สุดท้ายเซสชันจะสิ้นสุดเมื่อ 50 reinforcers ถูกซื้อ ในการทดลอง 5 หนูได้รับการฝึกฝนตามกำหนดเวลา FR1 / VR2 ในช่วงเวลา 15 ขั้นต่ำตามที่อธิบายไว้ข้างต้นสำหรับการทดลองอื่น ๆ ด้วยข้อยกเว้นสองข้อ ก่อนส่งมอบจำนวนเม็ด 150 สูงสุด / ครั้ง ประการที่สองสัตว์เหล่านี้ได้รับการฝึกอบรมเพิ่มเติม 5 วัน (เช่นทั้งหมด 15 d) เพื่ออนุญาตให้มีการสร้างประสิทธิภาพที่มั่นคงก่อนที่จะมีการจัดการทดลองใด ๆ

สัตว์ยังได้รับการทดสอบเกี่ยวกับการตอบสนองต่ออาหารตามกำหนดอัตราส่วนการเสริมแรง ในการทดสอบนี้ความต้องการในการตอบสนองต่อการรับอาหารเริ่มต้นเป็นกำหนดการ FR1 แต่เพิ่มขึ้นอย่างค่อยเป็นค่อยไปโดย 2 เพื่อให้ได้รับการฟื้นฟูต่อไป (เช่น 1, 3, 5, 7 …, X + 2) ในการทดลองการรักษาด้วยยาโดยใช้หนูตารางเวลาจะเพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่องโดย 5 ทำให้ได้ตารางสุดท้ายของ 1, 6, 11, 16, 5 …, X + 5 พารามิเตอร์อื่น ๆ ทั้งหมดได้รับการเก็บรักษาเหมือนกับขั้นตอนการฝึกอบรมตามรายละเอียดด้านบน การทดสอบสิ้นสุดลงเมื่อไม่มีการตอบสนองที่ใช้งานอยู่เป็นเวลา XNUMX นาที

ลดค่าเงินอีกครั้ง

ผลกระทบของการลดค่าของ reinforcer ถูกตรวจสอบโดยใช้การป้อนล่วงหน้าแบบเจาะจงสำหรับ reinforcer ที่นี่หนูได้รับอนุญาตให้กินเม็ดอาหารที่ไม่ จำกัด เมล็ดในบ้านของพวกเขาในช่วง 3 ชั่วโมงก่อนที่จะทำการทดสอบตามตารางอัตราการเสริมแรงแบบก้าวหน้าตามที่อธิบายไว้ข้างต้น

เทคนิคการผ่าตัด.

สัตว์ถูกวิสัญญีโดยใช้ Equithesin [ส่วนผสมที่มี pentobarbital (35 mg / kg) และ chloral hydrate (183.6 mg / kg) ในเอทานอล (10% v / v) และ propylene glycol (39% v / v); บริหารที่ 4.32 ml / kg, ip] Cannulas (Plastics One, Roanoke, VA) ถูกปลูกฝังโดยมีจุดประสงค์เพื่อผ่าตัดเหนือแกนหลักของ NAc โดยใช้อุปกรณ์ stereotactic ของ Kopf พิกัด stereotactic ที่ใช้สัมพันธ์กับ bregma มีดังนี้: หน้า / หลัง, + 1.5 mm; ด้านข้าง / ตรงกลาง, ± 1.5 mm; หน้าท้อง / หลัง al6.0 มม. (Paxinos และ Watson, 1986) cannulas ถูกยึดกับกะโหลกศีรษะโดยใช้สกรูและซีเมนต์ทางทันตกรรม Obturators ถูกวางลงใน cannulas คู่มือเพื่อป้องกันการบล็อก หลังการผ่าตัดสัตว์จะได้รับการดูแลหลังการผ่าตัดมาตรฐานและได้รับอนุญาตให้ฟื้นตัวเป็น 5 d ก่อนเริ่มการทดลองใด ๆ

เงินทุน

intracerebral infusions ของเวกเตอร์ไวรัสได้ดำเนินการทั้งสองข้าง 40 ชั่วโมงก่อนที่จะเริ่มการฝึกอบรม (ดูด้านล่าง) เข็มฉีดยาฉีด (มาตรวัด 31) ที่ขยาย 1 มม. ด้านล่างปลายของไกด์นำเที่ยวถูกลดลงอย่างช้าๆพร้อมกันทางด้านซ้ายและด้านขวาของ NAc และ 1.0 μl / ด้านข้างถูกแทรกซึมในช่วงเวลา 4 μl / ขั้นต่ำโดยใช้ปั๊ม microinfusion (PHD-0.25; เครื่อง Harvard, Holliston, MA) เข็มฉีดยาถูกทิ้งไว้ในสถานที่เป็นเวลา 5000 นาทีหลังจากการแช่เสร็จสิ้นและแทนที่ cannulas จำลอง ตำแหน่ง Cannula ได้รับการตรวจสอบทางจุลพยาธิวิทยาหลังจากเสร็จสิ้นการทดลองเชิงพฤติกรรม (ดูรูปที่ 1B) และมีเพียงสัตว์ที่มี cannulas ที่วางอย่างถูกต้องเท่านั้นที่รวมอยู่ในการวิเคราะห์ทางสถิติของข้อมูลการทดลอง

การวิเคราะห์ทางเนื้อเยื่อวิทยาและภูมิคุ้มกัน

หลังจากเสร็จสิ้นการทดลองสัตว์ที่ได้รับการผ่าตัดซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของการทดลองได้ทำการวิสัญญีด้วย Equithesin และ perfused transcardially ด้วย 0.1 m PBS (5 นาที) และ 10% ฟอร์มาลิน (10 นาที) ตามขั้นตอนมาตรฐาน สมองถูกโพสต์ในฟอร์มาลินแล้วนำไปวางในสารละลายซูโครสฟอสเฟตบัฟเฟอร์ (30%) สมองทั้งหมดจะถูกตัดในส่วน 40 μmบน microtome และใช้สำหรับการวิเคราะห์ทางเนื้อเยื่อวิทยาของการวาง cannula และการแสดงออกของโปรตีน

ตำแหน่ง Cannula ถูกสร้างขึ้นในส่วนที่มีสีแดงที่เป็นกลางและติดตั้งบนสไลด์กล้องจุลทรรศน์ในพลาสติกพลาสซึมและไซลีน (DPX) หลังจากการคายน้ำเอทานอล ดำเนินการตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ (Hommel et al., 2003) ในระยะสั้นการแสดงออกของβ-galactosidase หลังจากการฉีด HSV-LacZ ถูกกำหนดโดยการย้อมอิมมูโนลูฟลูออเรสเซนต์โดยใช้แอนติบอดีปฐมภูมิของแอนติบอดีในแพะ - β-galactosidase (1: 5000; Biogenesis, Kingston, NH) หลังจากฟักตัวชั่วข้ามคืนส่วนต่าง ๆ จะถูกล้างและบ่มในภายหลังด้วยแอนติบอดี้ทุติยภูมิเรืองแสงจากลาที่เชื่อมโยงกับ Cy2 (1: 200: 520; Jackson ImmunoResearch, West Grove, PA) ส่วนถูกล้างอีกครั้งตามด้วยการคายน้ำเอทานอลและติดตั้งใน DPX ส่วนควบคุมที่อยู่ติดกันได้รับการรักษาเหมือนกันโดยไม่รวมแอนติบอดี้หลัก การตรวจอิมมูโนฟลูออเรสเซนต์ที่ XNUMX nm ใช้ a Zeiss (Oberkochen, ประเทศเยอรมนี) กล้องจุลทรรศน์พร้อมฟิลเตอร์ FITC และภาพที่ถ่ายในเวลาที่ได้รับแสงเหมือนกันด้วย Zeiss ระบบภาพดิจิตอล Axiovision

สถิติ

ข้อมูลจากการทดลองทั้งหมดได้รับการประเมินโดยใช้ ANOVA แบบหนึ่ง, สองหรือสามทางตามด้วยการทดสอบหลังการทำงานของ Scheffe หรือ Dunnett ซึ่งแก้ไขสำหรับการเปรียบเทียบหลาย ๆ ครั้งตามความเหมาะสมโดยใช้การทดสอบการปฏิเสธตามลำดับของ Holm ค่าของ p ≤ 0.05 ถือว่ามีนัยสำคัญทางสถิติ

ผลสอบ

การทดลอง 1: ผลของการได้รับยาซ้ำต่อประสิทธิภาพของอุปกรณ์และการตอบสนองต่ออัตราส่วนที่ก้าวหน้า

เพื่อยืนยันว่ากระบวนทัศน์การรับสารเสพติดซ้ำ ๆ ของเราได้สร้างระบบประสาทที่มีความสำคัญในการใช้งานได้เราประเมินการแพ้จากหัวรถจักรเพื่อวัดพฤติกรรมต้นแบบของการออกฤทธิ์ของยาเรื้อรัง หนูได้รับการฉีดนิโคตินวันละสองครั้ง (0.35 mg / kg), MDMA (5 mg / kg), โคเคน (15 mg / kg) หรือแอมเฟตามีน (2.5 mg / kg) และการเคลื่อนไหวของหัวฉีดหลังจากการฉีดครั้งแรก วันทำการรักษา 1 และ 15 (รูปที่เพิ่มเติม 1A – E มีให้ที่ www.jneurosci.org เป็นวัสดุเสริม) การวิเคราะห์ทางสถิติเผยให้เห็นการรักษาที่สำคัญโดยปฏิสัมพันธ์ระหว่างวัน (F(4,42) = 9.335; p ≤ 0.0001) ด้วยข้อยกเว้นของ MDMA (p = 0.62) ยาทั้งหมดทำให้เกิดการเคลื่อนไหวของหัวรถจักรอย่างมีนัยสำคัญ (เช่นการแพ้) ในวันที่ 15 เมื่อเปรียบเทียบกับวัน 1 (นิโคติน, p ≤ 0.001; โคเคน, p ≤ 0.001) การฉีดน้ำเกลือซ้ำไม่มีผล การรักษาด้วยยาไม่มีการเปลี่ยนแปลงกิจกรรมพื้นฐานของหัวรถจักรที่วัดได้ในช่วงเวลาที่ทำให้เกิดความเคยชินในวันที่ 0.01 (รูปที่ 15A เพิ่มเติมมีให้ที่ www.jneurosci.org เป็นวัสดุเสริม)

ห้าวันหลังจากการฉีดยาครั้งสุดท้ายเราตรวจสอบผลกระทบของการสัมผัสนิโคตินซ้ำ MDMA โคเคนหรือแอมเฟตามีนต่อพฤติกรรมการใช้เครื่องมือเสริมอาหาร ข้อมูลจะถูกนำเสนอสำหรับยาเสพติดแต่ละแยก รูป 1A – H ใช้กลุ่มควบคุมน้ำเกลือเดียวกันเพื่อเปรียบเทียบ เราพบว่าการสัมผัสกับยาแต่ละตัวก่อนหน้านี้อย่างมีนัยสำคัญและเพิ่มการตอบสนองด้วยเครื่องมือเสริมอาหาร (การรักษาโดยคันโยกตามวันฝึกอบรม, F(36,378) = 1.683; p ≤ 0.01; การวิเคราะห์โพสต์เฉพาะกิจ: นิโคติน, p ≤ 0.01; MDMA, p ≤ 0.05; โคเคน, p ≤ 0.01; แอมเฟตามีน, p ≤ 0.001) การยกระดับอย่างต่อเนื่องในการตอบสนองด้วยเครื่องมือที่สังเกตได้จากการทำงานของซีมโทติคแสดงให้เห็นถึงการเพิ่มแรงจูงใจที่เป็นไปได้ซึ่งสอดคล้องกับการเพิ่มขึ้นของรายงานก่อนหน้านี้ เราจึงทดสอบว่าการได้รับยาซ้ำก่อนหน้านี้มีแรงจูงใจเพิ่มขึ้นโดยใช้ตารางอัตราส่วนความก้าวหน้า มีผลทางสถิติของการได้รับยาก่อนหน้านี้ในการตอบสนองต่อคานที่แอ็คทีฟ(4,42) = 3.340; p ≤ 0.05) (มะเดื่อ. 2A) เช่นเดียวกับจุดพักสุดท้าย (F(4,42) = 5.560; p ≤ 0.001) (มะเดื่อ. 2B) การวิเคราะห์เพิ่มเติมแสดงให้เห็นว่าการรักษาทั้งหมดเพิ่มขึ้นทั้งจำนวนการตอบสนองที่ใช้งาน (นิโคติน, p N 0.001, MDMA, p N 0.05, โคเคน, p ≤ 0.001, แอมเฟตามีน, p ≤ 0.001) และจุดแตกหัก (นิโคติน, p ≤ 0.001; , p ≤ 0.01; โคเคน, p ≤ 0.0001; ยาบ้า, p ≤ 0.0001) สอดคล้องกับผลของการรักษาเหล่านี้ต่อแรงจูงใจ เนื่องจากการขาดผลกระทบของยาต่อกิจกรรมพื้นฐานของหัวรถจักรพื้นฐานและการขาดผลกระทบต่อการกดคันโยกที่ไม่ใช้งานจึงไม่น่าเป็นไปได้ที่การตอบสนองที่เพิ่มขึ้นสำหรับอาหารภายใต้เงื่อนไขเหล่านี้สะท้อนให้เห็นว่า

รูป 1

ผลของการฉีดนิโคตินซ้ำ ๆ (0.35 mg / kg), MDMA (2.5 mg / kg), โคเคน (15 mg / kg), หรือยาบ้า (2.5 mg / kg) วันละสองครั้งสำหรับ 15 d ต่อพฤติกรรมของเครื่องมือ สัตว์ได้รับการทดสอบร่วมกัน แต่เพื่อความชัดเจนถึงผลกระทบของยาแต่ละชนิดที่แยกกันโดยใช้กลุ่มควบคุมที่ใช้น้ำเกลือเดียวกัน A (การตอบสนองที่แอ็คทีฟ) และ B (การตอบกลับที่ไม่แอ็คทีฟ) แสดงผลของการสัมผัสนิโคตินก่อนหน้า; C, D, MDMA; E, F, โคเคน; G, H, ยาบ้า ข้อมูลถูกแสดงเป็นหมายถึง± SEM

รูป 2

ผลของการรักษาซ้ำก่อนหน้านี้ (วันละสองครั้ง 15 วัน) ด้วยน้ำเกลือนิโคติน (0.35 มก. / กก.) MDMA (2.5 มก. / กก.) โคเคน (15 มก. / กก.) หรือแอมเฟตามีน (2.5 มก. / กก.) ต่อการตอบสนองด้วยเครื่องมือ ตามตารางอัตราส่วนความก้าวหน้าของการเสริมแรง ข้อมูลแสดงเป็นค่าเฉลี่ย± SEM *** หน้า <0.001; ** หน้า <0.01; * p <0.05 เกลือ, น้ำเกลือ; Nic นิโคติน; Coc โคเคน; แอมเฟตามีน; PR, อัตราส่วนก้าวหน้า

การได้รับยาก่อนหน้านี้ไม่มีผลต่อน้ำหนักตัวที่บันทึกไว้ก่อนการ จำกัด อาหารในวันแรกหรือวันสุดท้ายของการฝึกอบรมแบบใช้เครื่องมือหรือทันทีก่อนการทดสอบอัตราส่วนแบบก้าวหน้า (รูปที่เพิ่มเติม 2B มีให้ที่ www.jneurosci.org เป็นวัสดุเสริม) การเข้าถึงอาหารที่ถูก จำกัด สำหรับ 3 d ได้ลดน้ำหนักของร่างกายเป็น 91 – 92% โดยเฉลี่ยของน้ำหนักอาหารฟรี ในตอนท้ายของการทดสอบพฤติกรรมน้ำหนักได้กลับคืนสู่ 97 – 99% ของน้ำหนักตัวก่อนกำหนดและไม่พบความแตกต่างระหว่างสัตว์ที่สัมผัสกับยาและน้ำเกลือ การเปลี่ยนแปลงน้ำหนักตัวและความแตกต่างของความหิวโหยหรือความอยากอาหารจึงไม่ควรมีส่วนสำคัญต่อการเพิ่มประสิทธิภาพหรือแรงจูงใจของอุปกรณ์

การทดลอง 2: การแสดงออกอย่างรุนแรงของΔFosBในหนูบิตทรานสเจนิก ประสิทธิภาพเครื่องมือ

ต่อไปเราตรวจสอบว่าประสิทธิภาพของเครื่องมือเพิ่มขึ้นในหนูบิตเรนเจนิกที่ทำให้เกิดเสียงดังเกินจริงอย่างชัดเจนΔFosBที่มีการเลือกแบบทำเครื่องหมายใน NAc และ dorsal striatum (Kelz และคณะ, 1999) ในการทดลองนี้เปรียบเทียบΔFosBกับหนูที่มีการควบคุม littermate ซึ่งไม่ได้แสดงที่สูงเกินไปΔFosBเพราะพวกมันยังคงอยู่ใน doxycycline (ดูวัสดุและวิธีการ) เราพบว่าการแสดงออกของΔFosBมากเกินไปช่วยเพิ่มการตอบสนองต่ออาหารเสริม (การแสดงออกของยีนโดยคันโยกตามวันฝึกอบรม, F(9,126) = 3.156; p ≤ 0.01) (มะเดื่อ. 3A) จำนวนการตอบสนอง nosepoke ที่เกิดขึ้นในช่องรับแสงไม่ได้ใช้งานไม่แตกต่างกันระหว่างสองกลุ่ม (มะเดื่อ. 3B) ข้อมูลเหล่านี้บ่งชี้ว่า expressFosB มีการแสดงออกมากเกินไปใน NAc และหลัง striatum ที่เพิ่มประสิทธิภาพการเลือกเครื่องมือ

รูป 3

ผลของการแสดงออกอย่างชัดเจนของการแสดงออกของ expressFosB ในหนูบิตทรานส์เจนิกที่มีต่อประสิทธิภาพของเครื่องมือ A, การตอบสนองที่ใช้งานอยู่ B การตอบสนองที่ไม่ใช้งาน ข้อมูลถูกแสดงเป็นหมายถึง± SEM

เพื่อแยกแยะว่าการเพิ่มประสิทธิภาพของเครื่องมือในสัตว์ overFosB ที่แสดงออกมากเกินไปนั้นสามารถอธิบายได้ด้วยการเปลี่ยนแปลงในความอยากอาหารหรือความหิวโหยน้ำหนักของร่างกายจะถูกบันทึกไว้ก่อนการ จำกัด อาหารและในวันแรกและวันสุดท้ายของการฝึกอบรม ΔFosBไม่มีผลต่อน้ำหนักตัวก่อนการ จำกัด อาหารและไม่มีผลต่อน้ำหนักตัวในระหว่างการทดสอบพฤติกรรม ที่นี่การ จำกัด การเข้าถึงอาหารสำหรับ 3 d ลดน้ำหนักตัวเป็นค่าเฉลี่ยของ 87 – 89% ของน้ำหนักอาหารฟรี ในตอนท้ายของการทดสอบพฤติกรรมน้ำหนักสัตว์คือ 97 – 99% ของน้ำหนักร่างกายก่อนกำหนดโดยมีการเปลี่ยนแปลงที่เทียบเท่าในΔFosBและหนูควบคุม (รูปที่เสริม 3A มีอยู่ที่ www.jneurosci.org เป็นวัสดุเสริม) ดังนั้นจึงไม่น่าเป็นไปได้ที่ผลกระทบที่อาจเกิดขึ้นจากการแสดงออกของ overFosB ที่มีต่อความหิวโหยหรือความอยากอาหารอาจส่งผลต่อการปรับปรุงการตอบสนองด้วยเครื่องมือ

เมื่อการทดสอบเกี่ยวกับประสิทธิภาพของเครื่องมือเสร็จสิ้น osFosB การแสดงออกมากเกินไปไม่ได้เปลี่ยนแปลงกิจกรรมของหัวรถจักรพื้นฐานที่วัดได้ในช่วงระยะเวลา 30 ขั้นต่ำ (รูปที่เพิ่มเติม 3B มีให้ที่ www.jneurosci.org เป็นวัสดุเสริม) การสังเกตนี้สนับสนุนมุมมองที่การเปลี่ยนแปลงแบบไม่เจาะจงในกิจกรรมไม่ได้มีส่วนช่วยในการเพิ่มประสิทธิภาพการทำงานของเครื่องมือในสัตว์เหล่านี้ อย่างไรก็ตามมีรายงานว่าหนู Bitransgenic ΔFosBที่มีการแสดงออกมากเกินไปเพื่อแสดงการตอบสนองของหัวรถจักรที่เพิ่มขึ้นต่อโคเคนแบบเฉียบพลันและแบบซ้ำ (Kelz และคณะ, 1999) เนื่องจากเราใช้ตารางเวลาการถอนที่แตกต่างกันเล็กน้อยจาก doxycycline เพื่อกระตุ้นการแสดงออกของยีน (6 สัปดาห์ที่มีข้อ จำกัด อาหาร) เราจึงออกเดินทางเพื่อยืนยันฟีโนไทป์นี้ อันที่จริงหนู expressFosB ที่แสดงออกมากเกินไปแสดงให้เห็นว่ากิจกรรมของหัวรถจักรเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญเมื่อฉีดโคเคนเมื่อเทียบกับการควบคุม littermate ที่ควบคุมบน doxycycline (การรักษาโดยการแสดงออกของยีน, F(1,44) = 4.241; p ≤ 0.05) (รูปเพิ่มเติม 3C มีให้ที่ www.jneurosci.org เป็นวัสดุเสริม)

การทดลอง 3: การแสดงออกอย่างรุนแรงของΔFosBในหนูบิตทรานสเจนิก อัตราส่วนความก้าวหน้า

เนื่องจากการสัมผัสกับยาก่อนหน้านี้ทำให้เกิด striatal ΔFosB (Nestler et al., 2001) และพบว่าที่นี่เพื่อเพิ่มอัตราการตอบสนองต่อความก้าวหน้าเราทดสอบต่อไปว่าการแสดงออกของการเปลี่ยนพันธุกรรมของทารกแรกเกิด expressFosB ยังเพิ่มประสิทธิภาพการทำงานตามตารางอัตราส่วนความก้าวหน้าของการเสริมแรงหรือไม่ หนูกลุ่มใหม่ได้รับการฝึกฝนเกี่ยวกับการตอบสนองด้วยเครื่องมือภายใต้เงื่อนไข (ดูวัสดุและวิธีการ) ที่ไม่ได้สร้างความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในประสิทธิภาพของเครื่องมือก่อนการทดสอบการตอบสนองต่ออัตราก้าวหน้า (F(1,16) <1). อย่างไรก็ตามในการทดสอบอัตราส่วนก้าวหน้าเราสังเกตเห็นการแสดงออกของยีนที่มีนัยสำคัญโดยการโต้ตอบของคันโยก (F(1,16) = 5.30; p ≤ 0.05) (มะเดื่อ. 4A) และพบว่าΔFosB overexpressing mice เมื่อเปรียบเทียบกับหนูควบคุม littermate ที่รักษาบน doxycycline ทำให้มีจำนวนการตอบสนองที่ใช้งานมากขึ้น (p ≤ 0.05) ในขณะที่จำนวนการตอบสนองของก้านที่ไม่ได้ใช้งานไม่แตกต่างกัน ΔFosB overexpressing หนูก็มาถึงจุดพักสูงกว่า (F(1,16) = 5.73; p ≤ 0.05) (มะเดื่อ. 4B) ข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าเช่นเดียวกับการได้รับสารกระตุ้นจิตประสาทก่อนหน้า เนื่องจากจำนวนการตอบสนองที่ไม่ได้ใช้งานจึงไม่เปลี่ยนแปลงในหนูΔFosBที่แสดงผลมากเกินไปการเพิ่มขึ้นของกิจกรรมที่ไม่เฉพาะเจาะจงจึงไม่น่าจะมีส่วนทำให้เกิดผลกระทบเหล่านี้ มุมมองนี้ได้รับการสนับสนุนเพิ่มเติมโดยการประเมินกิจกรรมพื้นฐานของหัวรถจักรซึ่งไม่มีความแตกต่างระหว่างหนูที่แสดงออกมากเกินไปΔFosBและหนูตัวควบคุม littermate ที่รักษาบน doxycycline ไม่มีความแตกต่างของน้ำหนักตัวระหว่างΔFosBที่มีการแสดงออกมากเกินไปและสัตว์ที่ควบคุมได้ชัดเจนตามที่วัดได้ในวันทดสอบ ดังนั้นแม้ว่าสัตว์ expressFosB ที่มีการแสดงออกมากเกินไปจะเปล่งเสียงตอบสนองจากเครื่องมือกระตุ้นอาหารได้มากขึ้น แต่ดูเหมือนว่าพวกมันจะไม่กินอาหารมากขึ้นเมื่อมันสามารถใช้ได้อย่างอิสระ คำอธิบายที่เป็นไปได้มากที่สุดสำหรับการสังเกตนี้คือแม้ว่าแรงจูงใจจะกำหนดว่าสัตว์จะทำงานอย่างหนักเพื่อรับสารเสริมอาหารได้อย่างไรมีปัจจัยเพิ่มเติมมากมาย (ความอยากอาหาร, ความอิ่มแปล, เมตาบอลิซึมของรัฐ ฯลฯ ) มีอิทธิพลต่อพฤติกรรมการกินอาหาร

รูป 4

ผลของการแสดงออกมากเกินไปของ FosB ในหนู bitransgenic ต่อการตอบสนองของเครื่องมือต่อตารางอัตราส่วนการเสริมกำลังที่ก้าวหน้าก่อนและหลังการลดค่าตัวเสริมที่เกิดจากความอิ่มตัว A, B, Baseline: การตอบสนองของคันโยก (A), จุดพัก (B) C, D, หลังจากการลดค่าตัวเสริมแรง: การตอบสนองของคันโยก (C), จุดพัก (D) ข้อมูลแสดงเป็นค่าเฉลี่ย± SEM * p <0.05

หนูΔFosB bitransgenic หนูที่ใช้แสดงที่นี่ΔFosBตลอดทั้ง striatum ในขณะที่หน้าท้อง striatum (รวมทั้ง NAc) มีส่วนเกี่ยวข้องในกระบวนการสร้างแรงบันดาลใจ dorsal striatum เป็นที่ถกเถียงกันอยู่ว่ามีส่วนเกี่ยวข้องในการเข้าซื้อกิจการของอุปกรณ์นิสัย (Yin et al., 2004; Faure et al., 2005) แม้ว่าเราจะไม่ได้สังเกตเห็นความแตกต่างของประสิทธิภาพการทำงานของอุปกรณ์ในระหว่างขั้นตอนการฝึกอบรมโดยใช้ตารางอัตราส่วนต่ำที่มีขีด จำกัด การเสริมแรงสูงสุด แต่เงื่อนไขที่ค่อนข้างทนต่อการพัฒนานิสัยการใช้เครื่องมือ (ดิกคินสัน 1985) เป็นไปได้ว่าการสร้างนิสัยอาจมีอิทธิพลต่อการตอบสนองภายใต้ตารางอัตราส่วนความก้าวหน้า ความเป็นไปได้นี้ได้รับการทดสอบโดยตรงโดยการประเมินผลกระทบของการลดค่าของ reinforcer โดยการป้อนล่วงหน้าเพื่อตอบสนองอัตราส่วนความก้าวหน้า prefeeding กำจัดผลกระทบของΔFosBในอัตราส่วนการตอบสนองแบบก้าวหน้าโดยไม่มีความแตกต่างในการตอบสนองหรือจุดแตกหักที่สังเกตได้ระหว่างΔFosB overexpressing และเมาส์ควบคุม (F(1,16) <1) (มะเดื่อ. 4C, D) เมื่อรวมกันแล้วข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าการแสดงออกอย่างรวดเร็วของΔFosBไม่ได้เปลี่ยนแปลงความไวต่อการเปลี่ยนแปลงมูลค่าของผลลัพธ์ที่ได้รับรางวัลโดยใช้ตารางการทดสอบนี้ แต่การตอบสนองด้วยเครื่องมือที่สังเกตเห็นในการทดสอบอัตราส่วนความก้าวหน้าดูเหมือนจะเป็นเป้าหมายโดยตรงและจุดพักที่เพิ่มขึ้นที่พบในหนู expressFosB ที่มีการแสดงออกมากเกินไปนั้นน่าจะเกิดจากแรงจูงใจที่เพิ่มขึ้นและไม่ตอบสนองต่อพฤติกรรม

การทดลอง 4: การแสดงออกของไวรัสเกินจริง ofFosB ในแกน NAc: ประสิทธิภาพของเครื่องมือ

ในการประเมินว่าΔFosBการแสดงออกที่เลือกมากเกินไปใน NAc สามารถอธิบายพฤติกรรมที่สังเกตเห็นในหนู bitransgenic ได้หรือไม่เราฉีด HSV-ΔFosBหรือ HSV-LacZ เป็นตัวควบคุมโดยเลือกเข้าไปในแกนของหนู NAc และศึกษาผลของการจัดการนี้กับอาหาร - เสริมประสิทธิภาพของอุปกรณ์ (มะเดื่อ. 5A, B) หลังการฝึกอบรมนิตยสาร HSV-ΔFosBหรือ HSV-LacZ ถูกฉีดเข้าไปในแกน NAc 40 h ก่อนเริ่มการทดสอบพฤติกรรม ตำแหน่งของการแช่และขอบเขตของการแสดงออกของยีนที่มีไวรัสเป็นสื่อกลางแสดงอยู่ใน รูป 6, A และ B. NAc infusions ของ HSV-ΔFosBผลิตเพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่องในจำนวนของการตอบสนองที่ใช้งานทำ (การแสดงออกของยีนโดยคันโยก, F(1,12) = 8.534; p ≤ 0.05) (มะเดื่อ. 5A) ซึ่งยืนยันตลอดการทดสอบ เอฟเฟกต์เหล่านี้เป็นสิ่งที่เลือกสรรเนื่องจากไม่มีผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญของ expressFosB การแสดงออกมากเกินไปภายในแกน NAc กับจำนวนการตอบสนองที่ไม่ได้ใช้งาน (มะเดื่อ. 5B) หรือกิจกรรมของหัวรถจักรพื้นฐานบันทึกวันหลังจากเสร็จสิ้นการทดลอง (ไม่แสดงข้อมูล) overexpression ของΔFosBใน NAc จึงเลียนแบบพฤติกรรมของการสัมผัสกับยาก่อนหน้านี้หรือการแสดงออกของΔFosB

รูป 5

ผลกระทบของเงินทุนของ HSV-ΔFosBในแกน NAc ก่อนการฝึกอบรมเรื่องการตอบสนองด้วยเครื่องมือ A, การตอบสนองที่ใช้งานอยู่ B การตอบสนองที่ไม่ใช้งาน ข้อมูลถูกแสดงเป็นหมายถึง± SEM

รูป 6

A, ตำแหน่งของไซต์การฉีดสำหรับการทดสอบเวกเตอร์ไวรัส ด้านบนวงกลมสีดำที่เต็มไปนั้นสอดคล้องกับเว็บไซต์ของการแช่ เฉพาะเงินทุนที่ทำภายใน ∼0.5 มม. ของพื้นที่นี้ (เช่นภายในแกน NAc) ตามที่ระบุโดยวงกลมถือว่าเป็นที่ยอมรับได้ สัตว์ที่มีเงินทุนนอกเขตนี้ถูกแยกออกจากการวิเคราะห์ทางสถิติ ด้านล่างเว็บไซต์ Infusion ภายใน NAc ในสัตว์ตัวแทน B, การตรวจสอบอิมมูโนเคมีของการแสดงออกของโปรตีนหลังจากการแช่ HSV-LacZ พาเนลด้านบนแสดงการแสดงออกของ gal-galactosidase ภายในแกน NAc (กำลังขยาย 2.5 และ 10 ×) แผงด้านล่างแสดงให้เห็นถึงการขาดอิมมูโนฟลูออเรสเซนต์ในส่วนควบคุมที่อยู่ติดกันโดยใช้กระบวนการอิมมูโนฮิสโตเคมีเดียวกันโดยไม่รวมแอนติบอดี้หลัก

การทดลอง 5: การแสดงออกของไวรัสเกินจริง medFosB ในแกน NAc: อัตราส่วนความก้าวหน้า

การทดลองขั้นสุดท้ายระบุโดยตรงว่าการแสดงออกของΔFosBที่ จำกัด ในแกนหลักของ NAc โดยใช้วิธีการถ่ายโอนยีนที่ใช้สื่อไวรัสนั้นเพียงพอที่จะเพิ่มแรงจูงใจในหนูหรือไม่ ที่นี่ HSV-ΔFosBถูกฉีดหลังจากการฝึกอบรมผ่านเครื่องมือเสร็จสิ้นการขจัดอิทธิพลที่อาจเกิดขึ้นของ overFosB overexpression ในระหว่างการฝึกในการทดสอบอัตราส่วนตามลำดับที่ก้าวหน้า กลุ่มหนูใหม่ได้รับการฝึกฝนเหมือน แต่ก่อนและแบ่งออกเป็นกลุ่มทดลองที่สมดุลโดยยึดตามประสิทธิภาพในวันสุดท้ายของการฝึก ต่อมาสัตว์ได้รับเงินทุนทวิภาคีของ HSV-ΔFosBหรือ HSV-LacZ ในแกน NAc และทดสอบกับอัตราส่วนความก้าวหน้าที่ตอบสนองหลังจาก 5 d ของการแสดงออกมากเกินไป การวิเคราะห์ทางสถิติพบว่าการแสดงออกของยีนอย่างมีนัยสำคัญโดยปฏิสัมพันธ์ของคาน(1,12) = 14.91; p ≤ 0.01) (มะเดื่อ. 7A) หนูผสมกับ HSV-ΔFosBทำให้การตอบสนองที่ใช้งานมากขึ้น (p ≤ 0.01) เมื่อเทียบกับที่ผสมกับ HSV-LacZ ในขณะที่การตอบสนองบนคันโยกไม่ได้ใช้งาน สอดคล้องกับการเพิ่มขึ้นนี้หนูที่ฉีดด้วย HSV-ΔFosBก็มีจุดพักสูงกว่า (F(1,12) = 18.849; p ≤ 0.001) (มะเดื่อ. 7B) กว่าสัตว์ที่ผสมด้วย HSV-LacZ ไม่มีผลกระทบของΔFosBต่อการเคลื่อนไหวของหัวรถจักรพื้นฐานทดสอบ 1 h ก่อนการทดสอบอัตราส่วนแบบก้าวหน้า (รูปที่เพิ่มเติม 4A มีให้ที่ www.jneurosci.org เป็นวัสดุเสริม) ไม่มีความแตกต่างของน้ำหนักตัวในวันที่ทำการทดสอบอัตราส่วนเพิ่ม (รูปที่ 4B เพิ่มเติมมีให้ที่ www.jneurosci.org เป็นวัสดุเสริม) การค้นพบนี้สนับสนุนการสังเกตของเราด้วยหนูพันธุ์ osFosB ที่มีการแสดงออกมากเกินไปและบ่งชี้ว่าการแสดงออกที่เลือก selectFosB ใน NAc นั้นเพียงพอที่จะเพิ่มแรงจูงใจที่เกี่ยวข้องกับอาหาร

รูป 7

ผลของการให้ยา HSV-ΔFosB 5 d ก่อนการทดสอบการตอบสนองของเครื่องมือตามตารางอัตราส่วนการเสริมแรงที่ก้าวหน้า A, Lever ตอบสนอง B, จุดพัก ข้อมูลแสดงเป็นค่าเฉลี่ย± SEM *** หน้า <0.001; ** หน้า <0.01

 การสนทนา

การศึกษาปัจจุบันแสดงให้เห็นว่าการแสดงออกของΔFosBภายใน NAc ช่วยเสริมพฤติกรรมของเครื่องมือเสริมอาหารR การได้รับโคเคนแอมเฟตามีน MDMA หรือนิโคตินก่อนหน้านั้นเพิ่มประสิทธิภาพในการทำงานของอุปกรณ์อย่างต่อเนื่อง การสัมผัสยาเหล่านี้ยังเพิ่มพฤติกรรมที่กระตุ้นให้เกิดอาหารภายใต้ตารางอัตราส่วนการเสริมแรงที่เพิ่มขึ้น. ผลกระทบของการได้รับยาก่อนหน้านี้ถูกเลียนแบบโดยการแสดงออกอย่าง จำกัด ของΔFosBใน striatum โดยใช้ bitransgenic ที่ไม่สามารถเหนี่ยวนำได้ (NSE-tTA × TetOP-ΔFosB) หรือใช้เวกเตอร์ไวรัสใหม่เพื่อแสดงΔFosBที่เลือกสรรใน NAc. โดยเฉพาะอย่างยิ่งการแสดงออกของΔFosBในแกนหลักของ NAc หลังจากได้รับการตอบสนองด้วยเครื่องมือแล้วแรงจูงใจที่เพิ่มขึ้นสำหรับอาหารภายใต้ตารางอัตราส่วนความก้าวหน้า การค้นพบของเราระบุΔFosBในแกน NAc ว่าเป็นตัวกลางที่อาจเกิดขึ้นจากการใช้ยากระตุ้นประสาทที่สามารถส่งเสริมพฤติกรรมการใช้เครื่องมือขยายบทบาทสำหรับปัจจัยการถอดความนี้เพื่อรวมกระบวนการที่เกี่ยวข้องกับแรงจูงใจในการทำงานของพฤติกรรมที่เสริมด้วยอาหาร พวกเขายังเพิ่มความเป็นไปได้ที่เงื่อนไขที่ชักนำการแสดงออกของΔFosBใน NAc อาจส่งผลต่อคุณสมบัติสร้างแรงบันดาลใจของผู้เสริมธรรมชาติและยา.

ΔFosBสะสมในเซลล์ประสาทที่มีหนามปานกลางที่มีการแสดงออกของทั้งสองข้างและด้านหลังหลังจากเรื้อรัง แต่ไม่รุนแรงนักการสัมผัสกับยาเสพติด รูปแบบการแสดงออกในระดับภูมิภาคนี้ได้รับการทำซ้ำในหนูพันธุ์บิตเรนจินที่ไม่สามารถอธิบายได้ที่ใช้ในที่นี้ ในหนูเหล่านี้ ระดับ striatal ที่สูงขึ้นของΔFosBช่วยเพิ่มความไวของสัตว์ต่อโคเคนและมอร์ฟีนเมื่อวัดจากการตั้งค่าสถานที่ที่มีเงื่อนไข (Kelz และคณะ, 1999; Zachariou และคณะ, 2006) นอกจากนี้ยังเพิ่มอัตราความก้าวหน้าในการตอบสนองต่อโคเคนซึ่งชี้ให้เห็นว่าแรงจูงใจในการจัดการโคเคนด้วยตนเองนั้นเพิ่มขึ้นโดย striatal ΔFosB overexpression (Colby และคณะ 2003) ที่นี่เราพบว่า striatal striFosB การแสดงออกที่เกินจริงในหนูเหล่านี้ยังเพิ่มอัตราส่วนความก้าวหน้าในการตอบสนองต่อสารเสริมอาหารและผลกระทบเหล่านี้ได้รับการทำซ้ำโดยการแสดงออกของไวรัสที่ จำกัด medFosB ในแกน NAc ข้อมูลของเราแนะนำว่าΔFosBอาจทำหน้าที่เป็น modulator transcriptional ของแรงจูงใจสำหรับผู้สนับสนุนหลักไม่ว่าจะเป็นอาหารยาเสพติดหรือการออกกำลังกายความคิดที่สอดคล้องกับการสังเกตเบื้องต้นว่าการแสดงออกของ atalFosB ในวงล้อจะเพิ่มขึ้นหลังจากการวิ่งMcClung และคณะ, 2004). ข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่า NAc การแสดงออกของΔFosBสามารถเสริมแรงจูงใจของผู้เสริมธรรมชาติและยา

อนุภูมิภาคของ NAc ได้รับการโต้เถียงเพื่อไกล่เกลี่ยอิทธิพลของกระบวนการ pavlovian หรือเครื่องมือสร้างแรงจูงใจที่แตกต่างกันต่อประสิทธิภาพการทำงานของอุปกรณ์ (Corbit และคณะ 2001; de Borchgrave และคณะ, 2002) ในขณะที่อิทธิพลทั่วไปที่สร้างแรงบันดาลใจมากขึ้นต่อประสิทธิภาพการทำงานของเครื่องมืออาจถูกเข้ารหัสโดยภูมิภาคอื่น ๆ เช่นนิวเคลียสส่วนกลางของอะมิกดาลา (Corbit และ Balleine, 2005) อย่างไรก็ตามแกนหลักของ NAc ยังได้รับการเสนอให้เป็นเว็บไซต์ที่สำคัญสำหรับการเรียนรู้ด้วยเครื่องมือที่มุ่งเป้าไปที่เป้าหมาย (Smith-Roe และ Kelley, 2000; Baldwin และคณะ, 2002a,b; ตวัด, 2004) เราแสดงผลที่เท่าเทียมกันของการสัมผัสกับยาก่อนหน้านี้และการแสดงออกของยีนในทารกแรกเกิด เงินทุนของ HSV-ΔFosB จำกัด เฉพาะแกน NAc ยังเพิ่มการตอบสนองด้วยเครื่องมือเสริมอาหาร แม้ว่าการทดลองเหล่านี้ไม่ได้ยกเว้นส่วนสนับสนุนของ dorsal striatum ในพฤติกรรมเหล่านี้พวกเขาแนะนำอย่างยิ่งว่า alterFosB ที่เกิดจากการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของยีนภายใน NAc นั้นเพียงพอที่จะเพิ่มการตอบสนองที่กระตุ้นให้เกิดอาหาร เนื่องจากอัตราส่วนการตอบสนองแบบก้าวหน้านั้นเพิ่มขึ้นเช่นกันเมื่อΔFosBถูกแสดงออกมาหลังจากการใช้เครื่องมือที่มีเสถียรภาพมาก่อนหน้านี้บทบาทของแรงจูงใจที่มีอิทธิพลต่อพฤติกรรมของเครื่องมือดูเหมือนจะเป็นไปได้ ความเป็นไปได้ที่ว่ากิจวัตรของเรายังส่งผลกระทบต่อกระบวนการเรียนรู้ด้วยเครื่องมืออย่างไรก็ตามไม่สามารถยกเว้นได้อย่างสมบูรณ์ เพื่อสนับสนุนข้อสรุปของเราการเพิ่มขึ้นของประสิทธิภาพของเครื่องมือสังเกตหลังจากการสัมผัสโคเคนในช่องปากก่อนหน้า (ไมล์และอัล 2004) ได้รับการโต้เถียงที่จะเกี่ยวข้องกับการปรับเปลี่ยนแรงจูงใจที่สอดคล้องกับความสามารถในการรักษานิโคตินเรื้อรังเพื่อเพิ่มอัตราส่วนความก้าวหน้าการตอบสนองในหนู (Brunzell และคณะ, 2006). นอกจากนี้โดปามีนขนย้ายหนูที่ทำให้ผิดปกติซึ่งเพิ่มระดับโดปามีนนอกเซลล์แสดงทั้งการกระตุ้นภูมิคุ้มกัน osFosB และการเสริมแรงอาหาร แต่ไม่เปลี่ยนการเรียนรู้ (Cagniard และคณะ, 2006). ยิ่งไปกว่านั้นเราพบว่าการแสดงออกของ striatal ΔFosBในหนูไม่ได้ส่งผลกระทบต่อประสิทธิภาพการทำงานเมื่ออาหารถูก“ ลดคุณค่า” โดยการป้อนล่วงหน้า. ข้อมูลเหล่านี้บ่งชี้ว่าสัตว์มีความอ่อนไหวต่อค่าแรงจูงใจของผู้เสริมแรงและการตอบสนองนั้นเป็นเป้าหมายโดยตรง.

การได้รับยาซ้ำก่อนหน้านี้ยังสามารถเพิ่มการควบคุมพฤติกรรมที่กระทำโดยสิ่งเร้าปรับอากาศที่เกี่ยวข้องกับสารเสริมธรรมชาติที่วัดโดยวิธีพาฟโลเวียน (Harmer and Phillips, 1998; Taylor และ Jentsch, 2001; Olausson และคณะ, 2003) การเสริมแรงแบบมีเงื่อนไข (เทย์เลอร์และฮอร์เกอร์ 1999; Olausson และคณะ, 2004) และการถ่ายโอน pavlovian ไปยังอุปกรณ์ (Wyvell และ Berridge, 2001) ขณะนี้มีหลักฐานที่น่าสนใจว่าแกน NAc ซึ่งตรงข้ามกับเปลือกมีส่วนร่วมในการควบคุมพฤติกรรมที่กระตุ้นด้วยยาโดยสิ่งกระตุ้น pavlovian (พาร์กินสันและคณะ 1999, 2002; Hall และคณะ, 2001; Dalley และคณะ 2002; Ito et al., 2004) ผลลัพธ์ของเราอาจแนะนำว่าการชักนำให้เกิดยาของ ofFosB ใน NAc อาจเป็นกลไกหนึ่งที่เพิ่มการควบคุมพฤติกรรมในขั้นตอนเหล่านี้ นอกจากนี้ยังเป็นไปได้ว่าสิ่งกระตุ้น pavlovian ปรับอากาศซึ่งทำหน้าที่เป็นผู้สนับสนุนปรับอากาศมีส่วนร่วมในผลกระทบพฤติกรรมในปัจจุบัน การควบคุมพฤติกรรมที่ดีขึ้นโดยสิ่งเร้าที่มีเงื่อนไขเช่นนี้เพิ่มขึ้นโดยการเพิ่มของ striatal ΔFosBอาจนำไปสู่ผลของโปรตีนในการกำหนดสถานที่ปรับอากาศยากระตุ้น (Kelz และคณะ, 1999; Zachariou และคณะ, 2006) และอัตราส่วนความก้าวหน้าที่ตอบสนองต่อโคเคน (Colby และคณะ 2003) การเปลี่ยนแปลงในกระบวนการสร้างแรงบันดาลใจได้รับการตั้งสมมติฐานเพื่อสนับสนุนการพัฒนาและการบำรุงรักษาพฤติกรรมการเสพติด (Robinson และ Berridge, 1993; Jentsch และ Taylor, 1999; Robbins และ Everitt, 1999; Nestler, 2004) ข้อมูลที่นำเสนอยังสอดคล้องกับทฤษฎีอื่น ๆ ที่เน้นกระบวนการหลายอย่างที่เป็นเครื่องมือและ pavlovian ในพฤติกรรมเสพติด (Everitt และ Robbins, 2005) จำเป็นต้องมีการทำงานเพิ่มเติมเพื่อกำหนดบทบาทของ neuroadaptations ที่เกิดจากยาและΔFosBใน NAc และอนุภูมิภาค subbic-striatal อื่น ๆ ด้วยความเคารพต่อปัจจัยความสัมพันธ์หรือแรงจูงใจเฉพาะที่อาจเอื้อต่อการทำงานของเครื่องมือและทำให้เกิดพฤติกรรมเชิงบังคับ

แม้ว่าจะไม่ทราบกลไกโมเลกุลที่แม่นยำซึ่งการเปลี่ยนแปลงภายใน NAc มีอิทธิพลต่อพฤติกรรมที่ได้รับแรงบันดาลใจจากการเสริมแรงแบบปฐมภูมิหรือแบบไม่มีเงื่อนไข (ตวัดและ Berridge, 2002) เซลล์ประสาทหนามทรงกลมขนาดกลางของ GABAergic ของ NAc ถือเป็นสารตั้งต้นที่สำคัญสำหรับพลาสติกและขึ้นอยู่กับประสบการณ์ ที่นี่มีการเติมสาร dopaminergic จากบริเวณหน้าท้องส่วนล่างและการป้อน glutamatergic จากอวัยวะ corticolimbic มาบรรจบกับ dendrites ทั่วไปและกระดูกสันหลัง dendritic (Sesack และ Pickel, 1990; Smith และ Bolam, 1990) ผู้ป่วยจิตเภทเรื้อรัง เพิ่มความหนาแน่นของเงี่ยงดังกล่าวบนเซลล์ประสาทในเปลือก NAc และแกนกลาง (โรบินสันและคอล์บ 1999; Robinson และคณะ, 2001; Li et al., 2003, 2004) เมื่อเร็ว ๆ นี้การเหนี่ยวนำของการไวต่อพฤติกรรมมีความสัมพันธ์โดยเฉพาะกับการเพิ่มขึ้นของกระดูกสันหลัง dendritic ภายในแกน NAc (Li et al., 2004) โดยเฉพาะการเพิ่มโคเคนในความหนาแน่นของกระดูกสันหลังยังคงอยู่ใน D เท่านั้น1- เซลล์ประสาทสัมผัสที่ coexpress ΔFosB (โรบินสันและคอล์บ 1999; Lee และคณะ, 2006). ΔFosBในแกน NAc อาจมีส่วนทำให้เกิดซินแนปพลาสติกที่อาจส่งผลกระทบต่อพฤติกรรมเครื่องมือ. อันที่จริงมีบทบาทสำคัญสำหรับสารสื่อประสาทโดปามีน - กลูตาเมต (Smith-Roe และ Kelley, 2000), โปรตีน kinase A กิจกรรม (Baldwin และคณะ, 2002a) และการสังเคราะห์โปรตีน de novo (Hernandez et al., 2002) ภายในแกน NAc เกี่ยวกับประสิทธิภาพของเครื่องมือได้รับการรายงานก่อนหน้านี้ ตอนนี้เราระบุว่าΔFosBเป็นปัจจัยการถอดความที่สามารถเพิ่มการตอบสนองที่เสริมด้วยอาหารอย่างต่อเนื่องเมื่อแสดงออกในแกนหลัก NAc ยีนหรือโปรตีนที่เกี่ยวข้องเฉพาะในเอฟเฟกต์เหล่านี้ยังคงถูกกำหนดไว้อย่างแม่นยำ ΔFosBควบคุมการแสดงออกของโปรตีนหลายชนิดใน NAc ที่เกี่ยวข้องกับระบบประสาท (McClung และ Nestler, 2003) การวิเคราะห์ microarray เมื่อเร็ว ๆ นี้แสดงให้เห็นถึงรูปแบบการแสดงออกของยีนใน NAc ของหนู bitransgenic ที่แสดงΔFosBที่ใช้ที่นี่และระบุเซตย่อยของยีนที่ถูกควบคุมโดยการแสดงออกในระยะสั้นของΔFosB (McClung และ Nestler, 2003) BDNF เป็นหนึ่งในยีนดังกล่าวและ BDNF ในวงจรประสาทนี้เป็นที่รู้จักกันเพื่อเพิ่มการตอบสนองต่อยาและตัวชี้นำที่เกี่ยวข้องกับอาหาร (Horger et al., 1999; Grimm et al., 2003; Lu et al., 2004) ยีนที่น่าสนใจเพิ่มเติมคือ ไคเนสที่ขึ้นกับ cyclin 5 (Bibb et al., 2001) ซึ่งถูกเหนี่ยวนำโดยΔFosB และสามารถควบคุมทั้งโครงสร้างพลาสติกที่เกิดจากโคเคนNorrholm et al., 2003) และแรงจูงใจที่วัดโดยอัตราส่วนความก้าวหน้าที่ตอบสนองต่อสารเสริมธรรมชาติหรือยา (JR Taylor, การสังเกตที่ไม่ได้เผยแพร่) ผู้สมัครเพิ่มเติมคือหน่วยย่อย GluR2 ของ AMPA glutamate receptors (Kelz และคณะ, 1999) และปัจจัยการถอดความNFκB (ปัจจัยนิวเคลียร์κB) (ภาษาอื่น ๆ , 2001) มันจะเป็นสิ่งสำคัญในการประเมินโปรตีนเหล่านี้และอื่น ๆ ที่มีการควบคุมในอนุภูมิภาค NAc ในฐานะผู้สมัครเพื่อเป็นสื่อกลางถึงผลกระทบทางพฤติกรรมของΔFosBต่อประสิทธิภาพของเครื่องมือและแรงจูงใจ

พื้นที่ ชุดการทดลองปัจจุบันแสดงหลักฐานว่าการแสดงออกของΔFosBภายใน NAc สามารถปรับปรุงพฤติกรรมการกระตุ้นอาหารและควบคุมประสิทธิภาพการทำงานของอุปกรณ์ดังที่ได้เคยแสดงเพื่อรับรางวัลยา ข้อมูลเหล่านี้แสดงหลักฐานใหม่ว่าΔFosBอาจทำหน้าที่เป็นสวิทช์ระดับโมเลกุลทั่วไปที่เกี่ยวข้องกับการปรับปรุงในด้านแรงจูงใจของผู้สนับสนุนในพฤติกรรมที่มุ่งเป้าหมาย การค้นพบของเราเพิ่มความเป็นไปได้ที่การเหนี่ยวนำของ NAc ΔFosBโดยเช่นยาเสพติดความเครียดหรืออาหารที่ให้ผลตอบแทนสูงอาจเป็นกลไกสำคัญที่ทำให้รัฐมีแรงจูงใจที่ผิดปกติทำให้เกิดความผิดปกติทางจิตเวชที่เกี่ยวข้องกับพฤติกรรมบีบบังคับ.

เชิงอรรถ

o   ได้รับมีนาคม 15, 2006

o   การแก้ไขได้รับมิถุนายน 23, 2006

o   ยอมรับสิงหาคม 2, 2006

*     งานนี้ได้รับการสนับสนุนโดยทุนจากสถาบันแห่งชาติว่าด้วยการใช้ยาในทางที่ผิดสถาบันสุขภาพจิตแห่งชาติและสถาบันแห่งชาติด้านการดื่มสุราและสุรา เรารับทราบถึงความช่วยเหลืออันมีค่าของดิลจาครูเกอร์, ดรูคีราลี, ดร. ราล์ฟดิโลโลน, โรเบิร์ตเซียร์และดร. โจนาธานฮอมเมลที่ภาควิชาจิตเวชศาสตร์มหาวิทยาลัยเยล เราขอขอบคุณดร. Jennifer Quinn และ Dr. Paul Hitchcott ที่ให้ความเห็นที่เป็นประโยชน์เกี่ยวกับต้นฉบับนี้

*     ควรติดต่อจดหมายไปยัง Jane R. Taylor, แผนกจิตเวชศาสตร์, แผนกจิตเวชศาสตร์โมเลกุล, คณะแพทยศาสตร์มหาวิทยาลัยเยล, ศูนย์วิจัย Ribicoff, ศูนย์สุขภาพจิตคอนเนตทิคัต, 34 Park Street, New Haven, CT 06508[ป้องกันอีเมล]

*     ลิขสิทธิ์© 2006 สมาคมประสาทวิทยาศาสตร์ 0270-6474 / 06 / 269196-09 $ 15.00 / 0

อ้างอิง

1.   

1.    จังหวัดอี

2.    เฉิน JS

3.    Zagouras P

4.    Magna H,

5.    ฮอลแลนด์เจ

6.    Schaeffer E

7.    Nestler EJ

(2001) การเหนี่ยวนำNFκBในนิวเคลียส accumbens โดยการบริหารโคเคนเรื้อรัง J Neurochem 79: 221 – 224

CrossRefเมด

2.   

1.    บอลด์วิน AE,

2.    Sadeghian K

3.    นายฮโฮฮาน

4.    เคลลี่ AE

(2002a) การเรียนรู้ด้วยเครื่องมือที่น่าตื่นเต้นนั้นบกพร่องโดยการยับยั้งโปรตีนไคเนสที่ขึ้นกับแคมป์ภายในนิวเคลียส accumbens Neurobiol Learn Mem 77: 44 – 62

CrossRefเมด

3.   

1.    บอลด์วิน AE,

2.    Sadeghian K

3.    เคลลี่ AE

(2002b) การเรียนรู้ด้วยเครื่องมือที่จำเป็นต้องมีการเปิดใช้งานโดยบังเอิญของ NMDA และ dopamine D1 ตัวรับภายในเยื่อหุ้มสมอง prefrontal อยู่ตรงกลาง J Neurosci 22: 1063 – 1071

บทคัดย่อ / ข้อความแบบเต็มฟรี

4.   

1.    บัลลีน B

2.    Killcross S

(1994) ผลของรอยโรคกรดไอโซเทนิกของนิวเคลียส accumbens ต่อการกระทำด้วยเครื่องมือ Behav Brain Res 65: 181 – 193

CrossRefเมด

5.   

1.    Berke JD

2.    Hyman SE

(2000) การเสพติดโดปามีนและกลไกระดับโมเลกุลของหน่วยความจำ เซลล์ประสาท 25: 515 – 532

CrossRefเมด

6.   

1.    Berridge KC

2.    Robinson TE

(2003) การแยกวิเคราะห์รางวัล เทรนด์ Neurosci 26: 507 – 513

CrossRefเมด

7.   

1.    Bibb JA

2.    เฉินเจ

3.    เทย์เลอร์ JR

4.    Svenningsson P,

5.    นิชิเอ

6.    สไนเดอร์แอล

7.    หยานซี

8.    Sagawa ZK

9.    Ouimet CC

10. Nairn AC,

11. Nestler EJ

12. Greengard P

(2001) ผลกระทบของการได้รับโคเคนแบบเรื้อรังนั้นควบคุมโดยเซลล์ประสาทโปรตีน Cdk5 ธรรมชาติ 410: 376 – 380

CrossRefเมด

8.   

1.    Brunzell DH

2.    ช้างจูเนียร์

3.    Schneider B

4.    Olausson P,

5.    เทย์เลอร์ JR

6.    Picciotto MR

(2006) beta2- ตัวรับนิโคตินอะเซทิลคีลีนมีหน่วยย่อยเกี่ยวข้องกับการเพิ่มขึ้นของนิโคตินที่เกิดจากการเสริมแรงแบบปรับอากาศ แต่ไม่ได้รับการตอบสนองต่ออาหารในหนู C57BL / 6 Psychopharmacology (Berl) 184: 328 – 338

CrossRefเมด

9.   

1.    Cagniard B

2.    PD ยาหม่อง

3.    Brunner D

4.    จ้วง X

(2006) หนูที่มีโดปามีนที่ยกระดับเรื้อรังแสดงแรงจูงใจที่เพิ่มขึ้น แต่ไม่ใช่การเรียนรู้เพื่อเป็นรางวัลอาหาร Neuropsychopharmacology 31: 1362 – 1370

CrossRefเมด

10.

1.    Carlezon WA Jr.

2.    Thome J

3.    Olson VG

4.    Lane-Ladd SB

5.    Brodkin ES,

6.    Hiroi N

7.    Duman RS

8.    นีฟ RL

9.    Nestler EJ

(1998) กฎระเบียบของรางวัลโคเคนโดย CREB วิทยาศาสตร์ 282: 2272 – 2275

บทคัดย่อ / ข้อความแบบเต็มฟรี

11.

1.    เฉินเจ

2.    Kelz MB

3.    หวังว่า BT

4.    Nakabeppu Y

5.    Nestler EJ

(1997) แอนติเจนที่เกี่ยวข้องกับ Fos เรื้อรัง: สายพันธุ์ที่มีเสถียรภาพของΔFosBที่เกิดขึ้นในสมองโดยการรักษาเรื้อรัง J Neurosci 17: 4933 – 4941

บทคัดย่อ / ข้อความแบบเต็มฟรี

12.

1.    เฉินเจ

2.    Kelz MB

3.    เซงจี

4.    ซาไกเอ็น

5.    สเตฟเฟนซี

6.    Shockett PE

7.    Picciotto MR

8.    Duman RS

9.    Nestler EJ

สัตว์ดัดแปลงพันธุกรรมที่มีการเหนี่ยวนำการแสดงออกของยีนเป้าหมายในสมอง Mol Pharmacol 54: 495 – 503

13.

1.    คอลบี้ซีอาร์

2.    Whisler K

3.    สเตฟเฟนซี

4.    Nestler EJ

5.    DW ตนเอง

(2003) การแสดงออกของเซลล์ที่จำเพาะเจาะจงมากเกินไปของ atalFosB ช่วยเพิ่มแรงจูงใจสำหรับโคเคน J Neurosci 23: 2488 – 2493

บทคัดย่อ / ข้อความแบบเต็มฟรี

14.

1.    Corbit LH

2.    Balleine BW

(2005) รอยแยกสองชั้นของรอยฟกช้ำ amygdala basolateral และส่วนกลางในรูปแบบทั่วไปและผลลัพธ์เฉพาะของการถ่ายโอนพาฟโลเวียน - อุปกรณ์ J Neurosci 25: 962 – 970

บทคัดย่อ / ข้อความแบบเต็มฟรี

15.

1.    Corbit LH

2.    Muir JL

3.    Balleine BW

(2001) บทบาทของนิวเคลียส accumbens ในการปรับสภาพอุปกรณ์: หลักฐานของการแยกการทำงานระหว่างแกน accumbens และเปลือก J Neurosci 21: 3251 – 3260

บทคัดย่อ / ข้อความแบบเต็มฟรี

16.

1.    Dalley JW

2.    Chudasama Y

3.    เธโอบาลด์ DE

4.    Pettifer CL

5.    CM ลูกธนู

6.    Robbins TW

(2002) นิวเคลียส accumbens โดพามีนและการเรียนรู้วิธีการจำแนก: ผลโต้ตอบของ 6-hydroxydopamine รอยโรคและการบริหาร apomorphine ระบบ Psychopharmacology (Berl) 161: 425 – 433

CrossRefเมด

17.

1.    เดอ Borchgrave R

2.    Rawlins JN

3.    ดิกคินสันเอ

4.    Balleine BW

(2002) ผลกระทบของ cytotoxic nucleus accumbens แผลต่อการปรับสภาพเครื่องมือในหนู Exp Brain Res 144: 50 – 68

CrossRefเมด

18.

1.    Di Ciano P

2.    Everitt BJ

(2004a) ปฏิสัมพันธ์โดยตรงระหว่าง amygdala basolateral และนิวเคลียส accumbens แกนรองรับพฤติกรรมการแสวงหาโคเคนโดยหนู J Neurosci 24: 7167 – 7173

บทคัดย่อ / ข้อความแบบเต็มฟรี

19.

1.    Di Ciano P

2.    Everitt BJ

(2004b) คุณสมบัติเสริมแรงแบบมีเงื่อนไขของสิ่งเร้าที่จับคู่กับโคเคน, เฮโรอีนหรือซูโครสที่ได้รับการจัดการด้วยตนเอง: ความหมายของการคงอยู่ของพฤติกรรมเสพติด Neuropharmacology 47 ([Suppl 1]) 202 – 213

20.

1.    ดิกคินสันเอ

(1985) การกระทำและนิสัย: การพัฒนาความเป็นอิสระของพฤติกรรม Philos Trans Rond B Biol Sci 308: 67 – 78

CrossRef

21.

1.    Everitt BJ

2.    Robbins TW

(2005) ระบบประสาทของการเสริมแรงสำหรับการติดยาเสพติด: จากการกระทำไปจนถึงนิสัยการบังคับ Nat Neurosci 8: 1481 – 1489

CrossRefเมด

22.

1.    Faure A

2.    ฮาเบอร์แลนด์คุณ

3.    Conde F

4.    El Massioui N

(2005) รอยโรคระบบโดปามีน nigrostriatal ขัดขวางการสร้างนิสัยตอบสนองต่อสิ่งเร้า J Neurosci 25: 2771 – 2780

บทคัดย่อ / ข้อความแบบเต็มฟรี

23.

1.    Grimm JW,

2.    ลูแอล

3.    ฮายาชิ T

4.    หวังว่า BT

5.    ซู TP

6.    Shaham Y

(2003) การเพิ่มขึ้นของเวลาขึ้นอยู่กับระดับโปรตีนในระบบประสาทในสมองที่ได้รับมาจากสมองในระบบ mesolimbic dopamine หลังจากถอนตัวจากโคเคน: ความหมายของการบ่มโคเคนของโคเคน J Neurosci 23: 742 – 747

บทคัดย่อ / ข้อความแบบเต็มฟรี

24.

1.    ฮอลล์ J

2.    พาร์กินสัน JA

3.    คอนเนอร์ TM

4.    ดิกคินสันเอ

5.    Everitt BJ

(2001) การมีส่วนร่วมของนิวเคลียสกลางของ amygdala และนิวเคลียส accumbens แกนกลางในการไกล่เกลี่ย Pavlovian มีอิทธิพลต่อพฤติกรรมเครื่องมือ Eur J Neurosci 13: 1984 – 1992

CrossRefเมด

25.

1.    Harmer CJ

2.    Phillips GD

(1998) การปรับสภาพเพิ่มความอยากอาหารตามการปรับสภาพซ้ำด้วย d-amphetamine Behav Pharmacol 9: 299 – 308

เมด

26.

1.    เฮอร์นันเดซ PJ

2.    Sadeghian K

3.    เคลลี่ AE

(2002) การรวมอุปกรณ์การเรียนรู้ระยะแรกจำเป็นต้องมีการสังเคราะห์โปรตีนในนิวเคลียส accumbens Nat Neurosci 5: 1327 – 1331

CrossRefเมด

27.

1.    Hommel JD

2.    เซียร์ RM

3.    Georgescu D,

4.    Simmons DL

5.    DiLeone RJ

(2003) การล้มลงของยีนท้องถิ่นในสมองโดยใช้การรบกวน RNA ของไวรัส Nat Med 9: 1539 – 1544

CrossRefเมด

28.

1.    Horger BA

2.    Shelton K

3.    Schenk S.

(1990) Preexposure จะทำให้หนูไวต่อผลกระทบของโคเคน Pharmacol Biochem Behav 37: 707 – 711

CrossRefเมด

29.

1.    Horger BA

2.    ไจล์ส MK

3.    Schenk S.

(1992) Preexposure ต่อแอมเฟตามีนและนิโคตินจะทำให้หนูกินโคเคนในปริมาณต่ำด้วยตนเอง Psychopharmacology (Berl) 107: 271 – 276

CrossRefเมด

30.

1.    Horger BA

2.    Iyasere CA,

3.    เบอร์ตัน MT

4.    เมสเซอร์ CJ

5.    Nestler EJ

6.    เทย์เลอร์ JR

(1999) การเพิ่มประสิทธิภาพของการเคลื่อนไหวของขมิ้นอ้อยและการให้รางวัลตามเงื่อนไขโคเคนโดยปัจจัยทางระบบประสาทที่มาจากสมอง J Neurosci 19: 4110 – 4122

บทคัดย่อ / ข้อความแบบเต็มฟรี

31.

1.    Ito R

2.    Robbins TW

3.    Everitt BJ

(2004) การควบคุมแยกพฤติกรรมการค้นหาโคเคนโดยนิวเคลียส accumbens แกนกลางและเปลือก Nat Neurosci 7: 389 – 397

CrossRefเมด

32.

1.    Jentsch JD

2.    เทย์เลอร์ JR

(1999) แรงกระตุ้นที่เกิดจากความผิดปกติของ frontostriatal ในการใช้ยา: ผลกระทบต่อการควบคุมพฤติกรรมโดยสิ่งเร้าที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัล Psychopharmacology (Berl) 146: 373 – 390

CrossRefเมด

33.

1.    เคลลี่ AE

(2004) การควบคุมการตั้งท้องของแรงจูงใจที่น่ารับประทาน: บทบาทในพฤติกรรมการบริโภคและการเรียนรู้ที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัล Neurosci Biobehav Rev 27: 765 – 776

CrossRefเมด

34.

1.    ตวัด AE

2.    Berridge KC

(2002) ประสาทวิทยาศาสตร์ของรางวัลตามธรรมชาติ: ความเกี่ยวข้องกับยาเสพติด J Neurosci 22: 3306 – 3311

ฟรีข้อความเต็ม

35.

1.    Kelz MB

2.    เฉินเจ

3.    Carlezon WA Jr.

4.    Whisler K

5.    กิลเดน L

6.    Beckmann AM

7.    สเตฟเฟนซี

8.    จางวายเจ

9.    Marotti L

10. DW ตนเอง

11. Tkatch T

12. Baranauskas G,

13. Surmeier DJ

14. นีฟ RL

15. Duman RS

16. Picciotto MR

17. Nestler EJ

(1999) การแสดงออกของปัจจัยการถอดรหัสΔFosBในสมองควบคุมความไวต่อโคเคน ธรรมชาติ 401: 272 – 276

CrossRefเมด

36.

1.    Konradi C

2.    โคล RL

3.    Heckers S

4.    Hyman SE

(1994) แอมเฟตามีนควบคุมการแสดงออกของยีนในหนูแรตสตัมผ่านปัจจัยการถอดรหัส J Neurosci 14: 5623 – 5634

นามธรรม

37.

1.    ลี KW

2.    คิมวาย

3.    คิมเอ

4.    Helmin K

5.    Nairn AC,

6.    Greengard P

(2006) การสร้างกระดูกสันหลัง dendritic โคเคนที่เกิดขึ้นใน D1 และ D2 dopamine ตัวรับที่มีประสาทเซลล์หนามกลางในนิวเคลียส accumbens Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา 103: 3399 – 3404

บทคัดย่อ / ข้อความแบบเต็มฟรี

38.

1.    ลี่วาย

2.    Kolb B

3.    Robinson TE

(2003) ตำแหน่งของการเปลี่ยนแปลงแอมเฟตามีนที่เกิดขึ้นอย่างต่อเนื่องในความหนาแน่นของกระดูกสันหลัง dendritic ในเซลล์ประสาทส่วนกลางที่มีหนามปานกลางในนิวเคลียส accumbens และ caudate-putamen Neuropsychopharmacology 28: 1082 – 1085

เมด

39.

1.    ลี่วาย

2.    Acerbo MJ

3.    Robinson TE

(2004) การเหนี่ยวนำของการกระตุ้นให้เกิดพฤติกรรมมีความสัมพันธ์กับความเป็นพลาสติกโครงสร้างโคเคนที่เกิดขึ้นในแกนกลาง (แต่ไม่ใช่เปลือก) ของนิวเคลียส accumbens Eur J Neurosci 20: 1647 – 1654

CrossRefเมด

40.

1.    ลูแอล

2.    Dempsey J

3.    Liu SY

4.    Bossert JM

5.    Shaham Y

(2004) การแพร่กระจายของปัจจัย neurotrophic ที่ได้มาจากสมองเพียงครั้งเดียวในบริเวณหน้าท้องส่วนล่างทำให้เกิดการกระตุ้นโคเคนในระยะยาวหลังจากการถอนตัว J Neurosci 24: 1604 – 1611

บทคัดย่อ / ข้อความแบบเต็มฟรี

41.

1.    McClung CA,

2.    Nestler EJ

(2003) กฎระเบียบของการแสดงออกของยีนและรางวัลโคเคนโดย CREB และΔFosB Nat Neurosci 6: 1208 – 1215

CrossRefเมด

42.

1.    McClung CA,

2.    Ulery PG

3.    Perrotti LI

4.    Zachariou V,

5.    เบอร์ตันโอ

6.    Nestler EJ

(2004) ΔFosB: สวิตช์ระดับโมเลกุลสำหรับการปรับตัวในระยะยาวในสมอง Brain Res Mol Brain Res 132: 146 – 154

เมด

43.

1.    ไมล์ FJ

2.    Everitt BJ

3.    Dalley JW

4.    ดิกคินสันเอ

(2004) กิจกรรมที่มีเงื่อนไขและการเสริมแรงด้วยเครื่องมือหลังจากบริโภคโคเคนในระยะยาวโดยหนู Behav Neurosci 118: 1331 – 1339

CrossRefเมด

44.

1.    Nestler EJ

(2004) กลไกระดับโมเลกุลของการติดยา Neuropharmacology 47 ([Suppl 1]) 24 – 32

45.

1.    Nestler EJ

2.    Barrot M

3.    DW ตนเอง

(2001) ΔFosB: สวิตช์โมเลกุลที่ยั่งยืนสำหรับการติดยาเสพติด Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา 98: 11042 – 11046

บทคัดย่อ / ข้อความแบบเต็มฟรี

46.

1.    Norrholm SD,

2.    Bibb JA

3.    Nestler EJ

4.    Ouimet CC

5.    เทย์เลอร์ JR

6.    Greengard P

(2003) การเพิ่มจำนวนโคเคนของ dendritic spines ในนิวเคลียส accumbens ขึ้นอยู่กับกิจกรรมของ kinase-5 ที่ขึ้นกับ cyclin ประสาทวิทยาศาสตร์ 116: 19 – 22

CrossRefเมด

47.

1.    Nye HE

2.    หวังว่า BT

3.    Kelz MB

4.    Iadarola M

5.    Nestler EJ

(1995) การศึกษาทางเภสัชวิทยาของกฎระเบียบของการเหนี่ยวนำแอนติเจนที่เกี่ยวข้องกับ FOS เรื้อรังโดยโคเคนใน striatum และนิวเคลียส accumbens J Pharmacol Exp Exp 275: 1671 – 1680

บทคัดย่อ / ข้อความแบบเต็มฟรี

48.

1.    Olausson P,

2.    Jentsch JD

3.    เทย์เลอร์ JR

(2003) การได้รับสารนิโคตินซ้ำ ๆ ช่วยเพิ่มการเรียนรู้ที่เกี่ยวข้องกับผลตอบแทนในหนู Neuropsychopharmacology 28: 1264 – 1271

CrossRefเมด

49.

1.    Olausson P,

2.    Jentsch JD

3.    เทย์เลอร์ JR

(2004) การได้รับสารนิโคตินซ้ำเพิ่มการตอบสนองด้วยการเสริมแรงแบบมีเงื่อนไข Psychopharmacology (Berl) 173: 98 – 104

CrossRefเมด

50.

1.    พาร์กินสัน JA

2.    โอล์มสเตด MC

3.    เบิร์นส์ LH

4.    Robbins TW

5.    Everitt BJ

(1999) การแตกตัวในผลของรอยโรคของนิวเคลียส accumbens แกนกลางและเปลือกบนพฤติกรรมพาฟโลเวียนที่น่ารับประทานและการเสริมฤทธิ์ของการเสริมแรงและการเคลื่อนไหวของหัวจักรโดย d-amphetamine J Neurosci 19: 2401 – 2411

บทคัดย่อ / ข้อความแบบเต็มฟรี

51.

1.    พาร์กินสัน JA

2.    Dalley JW

3.    พระคาร์ดินัล RN

4.    แบมฟอร์ดเอ

5.    เฟห์เนิร์ต B

6.    Lachenal G,

7.    Rudarakanchana N,

8.    Halkerston KM

9.    Robbins TW

10. Everitt BJ

(2002) นิวเคลียส accumbens dopamine พร่องบั่นทอนทั้งการเข้าซื้อกิจการและประสิทธิภาพของพฤติกรรมวิธี Pavlovian น่ารับประทาน: ความหมายสำหรับฟังก์ชั่น dopamine mesoaccumbens Behav Brain Res 137: 149 – 163

CrossRefเมด

52.

1.    Paxinos G

2.    วัตสันซี

(1986) สมองของหนูในพิกัด stereotaxic (วิชาการ, ซิดนีย์)

53.

1.    Perrotti LI

2.    Hadeishi Y

3.    Ulery PG

4.    Barrot M

5.    Monteggia L

6.    Duman RS

7.    Nestler EJ

(2004) การชักนำของΔFosBในโครงสร้างสมองที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัลหลังจากความเครียดเรื้อรัง J Neurosci 24: 10594 – 10602

บทคัดย่อ / ข้อความแบบเต็มฟรี

54.

1.    Piazza PV

2.    Deminiere JM

3.    เลอโมลเอ็ม

4.    Simon H

(1990) ความไวต่อความเครียดและพฤติกรรมทางเภสัชวิทยาที่เพิ่มขึ้นทำให้เกิดช่องโหว่ในการซื้อยาบ้าด้วยตนเอง ความต้านทานของสมอง 514: 22 – 26

CrossRefเมด

55.

1.    Pich EM

2.    Pagliusi SR

3.    Tessari M

4.    Talabot-Ayer D

5.    Hooft van Huijsduijnen R,

6.    Chiamulera C.

(1997) สารตั้งต้นทางประสาททั่วไปสำหรับคุณสมบัติที่ทำให้เสพติดของนิโคตินและโคเคน วิทยาศาสตร์ 275: 83 – 86

บทคัดย่อ / ข้อความแบบเต็มฟรี

56.

1.    Robbins TW

2.    Everitt BJ

(1999) ติดยาเสพติด: นิสัยที่ไม่ดีเพิ่มขึ้น ธรรมชาติ 398: 567 – 570

CrossRefเมด

57.

1.    โรบินสัน TE

2.    Berridge KC

(1993) พื้นฐานทางประสาทของความอยากยา: ทฤษฎีการกระตุ้นให้เกิดอาการแพ้ ความต้านทานของสมอง Brain Res Rev 18: 247 – 291

CrossRefเมด

58.

1.    โรบินสัน TE

2.    Kolb B

(1999) การเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยาของ dendrites และ dendritic spines ในนิวเคลียส accumbens และ cortex prefrontal cortex หลังการรักษาซ้ำด้วยยาบ้าหรือโคเคน Eur J Neurosci 11: 1598 – 1604

CrossRefเมด

59.

1.    โรบินสัน TE

2.    Gorny G

3.    Mitton E

4.    Kolb B

(2001) การจัดการตนเองของโคเคนเปลี่ยนแปลงลักษณะทางสัณฐานวิทยาของ dendrites และ dendritic spines ในนิวเคลียส accumbens และ neocortex ไซแนปส์ 39: 257 – 266

CrossRefเมด

60.

1.    Sesack SR

2.    Pickel VM

(1990) ในนิวเคลียสอยู่ตรงกลางหนู accumbens, hippocampal และ catecholaminergic ขั้วบรรจบกันในเซลล์ประสาทหนามและอยู่ในตำแหน่งซึ่งกันและกัน ความต้านทานของสมอง 527: 266 – 279

CrossRefเมด

61.

1.    Shaw-Lutchman TZ

2.    Impey S,

3.    พายุ D

4.    Nestler EJ

(2003) ระเบียบการถอดความ CRE-mediated ในสมองเมาส์โดยยาบ้า ไซแนปส์ 48: 10 – 17

CrossRefเมด

62.

1.    สมิ ธ โฆษณา

2.    Bolam JP

(1990) เครือข่ายประสาทของปมประสาทฐานที่เปิดเผยโดยการศึกษาการเชื่อมต่อ synaptic ของเซลล์ประสาทที่ระบุ เทรนด์ Neurosci 13: 259 – 265

CrossRefเมด

63.

1.    Smith-Roe SL

2.    เคลลี่ AE

(2000) การเปิดใช้งานโดยบังเอิญของ NMDA และโดปามีน D1 ตัวรับภายในนิวเคลียส accumbens เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการเรียนรู้ด้วยเครื่องมือที่น่ารับประทาน J Neurosci 20: 7737 – 7742

บทคัดย่อ / ข้อความแบบเต็มฟรี

64.

1.    เทย์เลอร์ JR

2.    Horger BA

(1999) การตอบสนองที่เพิ่มขึ้นสำหรับรางวัลตามเงื่อนไขที่ผลิตโดยแอมเฟตามีนในร่างกายนั้นเกิดขึ้นหลังจากมีอาการแพ้โคเคน Psychopharmacology (Berl) 142: 31 – 40

CrossRefเมด

65.

1.    เทย์เลอร์ JR

2.    Jentsch JD

(2001) การบริหารยาเสพติดเป็นระยะ ๆ ซ้ำ ๆ ของจิตกระตุ้นการเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมของพาฟโลเวียนในหนู: ผลของโคเคน, d-amphetamine และ 3,4-methylenedioxymethamphetamine (“ Ecstasy”)

CrossRefเมด

66.

1.    เวซินาพี

2.    Lorrain DS

3.    อาร์โนลด์จีเอ็ม

4.    Austin JD

5.    Suto N

(2002) การแพ้ไวโดพามีนปฏิกิริยาของเซลล์ประสาทในสมองกลางส่งเสริมการแสวงหาแอมเฟตามีน J Neurosci 22: 4654 – 4662

บทคัดย่อ / ข้อความแบบเต็มฟรี

67.

1.    Werme M

2.    เมสเซอร์ซี

3.    Olson L

4.    กิลเดน L

5.    Thoren P

6.    Nestler EJ

7.    Brene S

(2002) ΔFosBควบคุมการหมุนของล้อ J Neurosci 22: 8133 – 8138

บทคัดย่อ / ข้อความแบบเต็มฟรี

68.

1.    Wyvell CL

2.    Berridge KC

(2001) การกระตุ้นให้เกิดอาการแพ้จากการได้รับแอมเฟตามีนก่อนหน้านี้: เพิ่มคิวที่“ กระตุ้น” เพื่อให้ได้รับซูโครส J Neurosci 21: 7831 – 7840

บทคัดย่อ / ข้อความแบบเต็มฟรี

69.

1.    หยิน HH

2.    Knowlton BJ

3.    Balleine BW

(2004) รอยโรคของ dorsolateral striatum รักษาความคาดหวังของผลลัพธ์ แต่ขัดขวางการสร้างนิสัยในการเรียนรู้ด้วยเครื่องมือ Eur J Neurosci 19: 181 – 189

CrossRefเมด

70.

1.    Zachariou V,

2.    โบลาโนสแคลิฟอร์เนีย

3.    Selley DE

4.    เธโอบาลด์ D

5.    Cassidy MP,

6.    Kelz MB

7.    Shaw-Lutchman T,

8.    เบอร์ตันโอ

9.    Sim-Selley LJ

10. Dileone RJ

11. Kumar A

12. Nestler EJ

(2006) บทบาทที่สำคัญสำหรับΔFosBในนิวเคลียสมีผลต่อการกระทำของมอร์ฟีน Nat Neurosci 9: 205 – 211

CrossRefเมด