การเหนี่ยวนำเดลต้าฟอสบีในเซลล์ประสาทสเต็มเซลล์ในการตอบสนองต่อเภสัชวิทยาเรื้อรังอารมณ์และ Optogenetic Stimuli (2013)

J Neurosci 2013 พ.ย. 20; 33 (47):18381-95. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1875-13.2013.

Lobo MK, ซามาน, Damez-Werno DM, คูเจดับบลิว, Bagot RC, Dinieri JA, นูเจนต์, Finkel E, Chaudhury D, จันทราอาร์, Riberio E, Rabkin J, Mouzon E, Cachope R, เชียร์ JF, ฮั่น MH, Dietz DM, DW ตนเอง, Hurd YL, Vialou V, Nestler EJ.

แหล่ง

ภาควิชากายวิภาคศาสตร์และชีววิทยามหาวิทยาลัยแมริแลนด์โรงเรียนแพทย์บัลติมอร์แมริแลนด์ 21201 ฟิชเบิร์กภาควิชาประสาทวิทยาศาสตร์และสถาบันสมองฟรีดแมน, โรงเรียนแพทย์ Icahn ที่ Mount Sinai นิวยอร์กนิวยอร์ก 10029 แผนกจิตเวชและเภสัชวิทยาและระบบ การบำบัด, Icahn School of Medicine ที่ Mount Sinai, นิวยอร์ก, นิวยอร์ก 10029, ภาควิชาจิตเวชศาสตร์, มหาวิทยาลัยเท็กซัสศูนย์การแพทย์ตะวันตกเฉียงใต้, ดัลลัส, เท็กซัส 75390, ภาควิชาเภสัชวิทยาและพิษวิทยาและสถาบันวิจัยเกี่ยวกับการเสพติด, State University of New York ที่บัฟฟาโล, นิวยอร์ก, นิวยอร์ก 14214, และ Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, U952, ศูนย์แห่งชาติ de la Recherche Scientifique, หน่วย Mixte de Recherche 7224, UPMC, ปารีส, 75005, ฝรั่งเศส

นามธรรม

ปัจจัยการถอดความΔFosBนั้นได้รับการกระตุ้นอย่างต่อเนื่องและยาวนานในการกระตุ้นด้วยสิ่งเร้าเรื้อรังหลายอย่างเช่นยาเสพติดยาเสพติดยารักษาโรคจิตยารักษาโรคจิตรางวัลจากธรรมชาติและความเครียด อย่างไรก็ตามการศึกษาน้อยมากที่ได้ตรวจสอบระดับของการเหนี่ยวนำΔFosBในสองชนิดย่อยในระดับปานกลาง spiny neuron (MSN) เราใช้ประโยชน์จากหนูตัวผู้เรืองแสง BAC เพื่อประเมินการเหนี่ยวนำของΔFosBในตัวรับโดปามีน 1 (D1) ที่เสริมสร้างและตัวรับโดพามีน 2 (D2) เสริม MSNs ใน ventral striatum, นิวเคลียส accumbens (NAc) ) หลังจากได้รับสารเสพติดหลายชนิดรวมถึงโคเคน, เอทานอล, Δ (9) -tetrahydrocannabinol และ opiates; ยารักษาโรคจิต, haloperidol; การเพิ่มคุณค่าของเด็กและเยาวชน; การดื่มซูโครส ข้อ จำกัด แคลอรี่; serotonin เลือกเก็บ reuptake ยับยั้งยากล่อมประสาท, fluoxetine; และความเครียดจากความพ่ายแพ้ทางสังคม การค้นพบของเราแสดงให้เห็นว่าการได้รับสิ่งเร้าอย่างเรื้อรังทำให้เกิดΔFosBในรูปแบบการเลือก MSN-subtype ทั่วทั้งสามภูมิภาค ในการสำรวจการเหนี่ยวนำโดยใช้วงจรΔFosBใน striatum เราใช้ออพโตเจเนติกส์เพื่อเพิ่มกิจกรรมในบริเวณสมองลิมบิกซึ่งส่งอินพุตซินแนปติกไปยัง NAc; ภูมิภาคเหล่านี้รวมถึงบริเวณหน้าท้อง tegmental และหลายภูมิภาค glutamatergic afferent: เยื่อหุ้มสมอง prefrontal อยู่ตรงกลาง, amygdala และหน้าท้องฮิปโปแคมปัส สภาวะออพโตเจเนติกส์เหล่านี้นำไปสู่รูปแบบที่แตกต่างกันอย่างมากของการเหนี่ยวนำΔFosBในสายพันธุ์ MSN ในแกนและเปลือก การค้นพบเหล่านี้ร่วมกันสร้างรูปแบบการเลือกของการเหนี่ยวนำΔFosBในเชื้อเอ็มเอสเอ็นที่เกิดใหม่เพื่อตอบสนองต่อสิ่งเร้าเรื้อรังและให้ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับกลไกระดับวงจรของการเหนี่ยวนำΔFosBใน striatum

บริษัท

สิ่งกระตุ้นเรื้อรังรวมถึงยาเสพติดการละเมิดยารักษาโรคจิตความเครียดและผลตอบแทนตามธรรมชาติทำให้เกิดการสะสมที่มั่นคงของΔFosBผลิตภัณฑ์ที่ถูกตัดทอนจาก FosB ยีนใน striatum (เช่น ความหวังและคณะ, 1994; Hiroi และ Graybiel, 1996; Hiroi et al., 1997; Moratalla และคณะ, 1996; Perrotti et al., 2004, 2008; มุลเลอร์และอันเตอร์วัลด์, 2005; McDaid และคณะ, 2006; Teegarden และ Bale, 2007; Wallace et al., 2008; โซลินาสและคณะ 2009; Vialou et al., 2010, 2011; Kaplan และคณะ, 2011) การสะสมนี้นำไปสู่การควบคุมแบบสองทิศทางของยีนจำนวนมากโดยΔFosBในบริเวณสมองนี้ (McClung และ Nestler, 2003; Renthal et al., 2008, 2009; Vialou et al., 2010; Robison and Nestler, 2011) striatum นั้นประกอบด้วยส่วนใหญ่ (∼95%) ของเซลล์ประสาทแบบสื่อกลางในการฉาย GABAergic (MSNs) ซึ่งแบ่งออกเป็นสองชนิดย่อยตามการเพิ่มประสิทธิภาพของยีนจำนวนมากรวมถึงตัวรับ dopamine 1 (D1) หรือ dopamine receptor 2 (D2)Gerfen, 1992; Graybiel, 2000; Lobo และคณะ, 2006; Heiman et al., 2008) และโดยผลต่างของพวกเขาไปยังโครงสร้าง subcortical ที่แตกต่างกัน (Albin และคณะ, 1989; Gerfen, 1992; Kalivas et al., 1993; Graybiel, 2000; Nicola, 2007; Smith และคณะ, 2013) เมื่อเร็ว ๆ นี้มีรายงานจำนวนมากที่แสดงให้เห็นถึงบทบาทโมเลกุลและหน้าที่ที่แตกต่างของ MSN ชนิดย่อยเหล่านี้ใน ventral striatum (นิวเคลียส accumbens [NAc]) และ dorsal striatum (dStr) ในการสร้างแรงจูงใจและพฤติกรรมมอเตอร์ (Lobo และ Nestler, 2011; Gittis และ Kreitzer, 2012).

การศึกษาก่อนหน้านี้ได้แสดงให้เห็นว่าΔFosBถูกชักนำโดยหลักใน D1-MSNs โดยการรักษาแบบเรื้อรังด้วยโคเคนหรือการวิ่งแบบล้อเลื่อนเรื้อรังซึ่งเป็นรางวัลธรรมชาติMoratalla และคณะ, 1996; Werme et al., 2002; Lee และคณะ, 2006) ในขณะที่ความเครียดจากความยับยั้งชั่งใจเรื้อรังทำให้เกิดΔFosBในเชื้อไวรัส MSN ทั้งสองชนิด (Perrotti et al., 2004) นอกจากนี้หลักฐานที่น่าสนใจจากการถ่ายโอนยีนจำเพาะของเซลล์หรือการถ่ายโอนยีนที่มีไวรัสเป็นสื่อกลางแสดงให้เห็นว่าการชักนำ osFosB ใน D1-MSNs เพิ่มพฤติกรรมเชิงโครงสร้างและเชิงโครงสร้างให้กับโคเคนการตอบสนองต่อมอร์ฟีนการวิ่งล้อรางวัลอาหาร ความเครียดในขณะที่ inductionFosB induction ใน D2-MSNs ควบคุมการตอบสนองเชิงพฤติกรรมต่อการวิ่งของล้อ (Kelz และคณะ, 1999; Werme et al., 2002; Colby และคณะ 2003; Olausson และคณะ, 2006; Zachariou และคณะ, 2006; Vialou et al., 2010; Grueter et al., 2013; Robison et al., 2013).

ด้วยบทบาทที่สำคัญสำหรับΔFosBในการควบคุมสิ่งเร้าที่สร้างแรงบันดาลใจเรื้อรังเหล่านี้โดยมีผลกระทบที่แตกต่างกันใน D1-MSNs กับ D2-MSNs เราทำการศึกษาที่ครอบคลุมเกี่ยวกับรูปแบบของการเหนี่ยวนำΔFosBใน MSN ชนิดย่อย ของการละเมิด, การรักษาเรื้อรังด้วยยา antipsychotic, การสัมผัสเรื้อรังเพื่อกระตุ้นสิ่งเร้าและสิ่งแวดล้อมที่เปลี่ยนแปลง, ความเครียดจากความพ่ายแพ้ทางสังคมเรื้อรัง, และการรักษาเรื้อรังด้วยยาแก้ซึมเศร้า เพื่อทำความเข้าใจเกี่ยวกับกลไกวงจรที่ควบคุมการเหนี่ยวนำΔFosBใน striatum โดยบริเวณสมองส่วนอวัยวะอวัยวะอวัยวะเราใช้เทคโนโลยีออปโตเจเนติกเพื่อเปิดใช้งานเซลล์ของร่างกายซ้ำ ๆ ในบริเวณที่มีสาร dopaminergic หรือ glutamatergic ในสมองและตรวจสอบ inductionFosB ผลลัพธ์ของเราให้ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับการชักนำของΔFosBใน striatal D1-MSNs และ D2-MSNs โดยสิ่งเร้าเรื้อรังและเป็นครั้งแรกที่แสดงให้เห็นถึงการเหนี่ยวนำ circuitFosB ในวงจร striatum และภายใน subtypes MSN ที่เลือก

วัสดุและวิธีการ

สัตว์

D1-GFP or D2-GFP หนู hemizygote (Gong et al., 2003) บนพื้นหลัง C57BL / 6 ได้รับการบำรุงรักษาในรอบมืดของ 12 h โฆษณาฟรี อาหารและน้ำ การศึกษาทั้งหมดได้ดำเนินการตามแนวทางที่กำหนดโดยคณะกรรมการดูแลและใช้สัตว์ประจำสถาบันที่คณะแพทยศาสตร์มหาวิทยาลัยแมริแลนด์และโรงเรียนแพทย์อิคาห์นที่เมาท์ไซนาย ใช้หนูตัวผู้ (อายุ 8 สัปดาห์) สำหรับการทดลองทั้งหมด หนูทุกตัวถูกทำให้ยุ่งเหยิงและเก็บสมองในช่วงบ่ายของรอบแสง Hemizygote D1-GFP และ D2-GFP หนูบนพื้นหลัง C57BL / 6 หรือ FVB / N แสดงให้เห็นว่าเทียบเท่ากับหนูป่าประเภทที่เกี่ยวกับพฤติกรรมสรีรวิทยาของ D1-MSN และ D2-MSNs และการพัฒนา MSNs (Lobo และคณะ, 2006; จันและคณะ, 2012; เนลสันและคณะ, 2012) ยิ่งไปกว่านั้นรูปแบบโดยรวมของการเหนี่ยวนำ osFosB ที่เห็นในการศึกษานี้เทียบเคียงกับที่พบในสัตว์ป่าชนิดที่มีเครื่องมือไม่เลือกชนิดเซลล์ (เช่น Perrotti et al., 2004, 2008).

การรักษาโคเคน

D1-GFP (n = 4 ต่อการรักษา) และ D2-GFP (n = 4 ต่อการรักษา) หนูได้รับ 7 การฉีดโคเคนทุกวัน (20 mg / kg) หรือ 0.9% น้ำเกลือในกรงบ้าน สำหรับการฉีดโคเคน 1 หรือ 3 d (20 mg / kg) หนูได้รับ 6 หรือ 4 d ของ 0.9% การฉีดน้ำเกลือตามด้วย 1 หรือ 3 d ของการฉีดโคเคนตามลำดับ หนูทุกตัวถูกทำให้สมบูรณ์ 24 ชั่วโมงหลังจากฉีดครั้งสุดท้าย ปริมาณโคเคนนี้ถูกเลือกจากการศึกษาก่อนหน้า (เช่น Maze et al., 2010).

การรักษา Haloperidol

D1-GFP (n = 3 หรือ 4 ต่อการรักษา) และ D2-GFP (n = 4 ต่อการรักษา) หนูได้รับ haloperidol (2 mg / kg) ในน้ำดื่ม pH 6.0 (Narayan และคณะ, 2007) หรือน้ำดื่มปกติ pH 6.0 เป็นเวลา 3 สัปดาห์ (21 d) หนูถูกทำให้ยุ่งเหยิงในวันที่ 22

การรักษามอร์ฟีน

D2-GFP หนู (n = 4 หรือ 5 ต่อการรักษา) ได้รับยาชาสั้น ๆ ด้วย isoflurane และได้รับการปลูกถ่ายใต้ผิวหนังของมอร์ฟีน (25 มก.) หรือยาเม็ดวันที่ 1 และวัน 3 ตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้า (Mazei-Robison และคณะ, 2011) หนูถูกทำให้ยุ่งเหยิงในวันที่ 5

การบำบัดเอทานอล

D2-GFP หนู (n = 4 หรือ 5 ต่อการรักษา) ได้รับ 10% เอทานอล (EtOH) ซึ่งเป็นขนาดที่ C57BL / 6 แสดงเพื่อดื่ม (Yoneyama และคณะ, 2008) หนูได้รับการทดสอบทางเลือกสองขวดสำหรับ 10% EtOH (ขวด A) และน้ำ (ขวด B) ในขณะที่ D2-GFP การควบคุมที่ได้รับน้ำในขวดทั้งสอง (ขวด A และ B) สำหรับ 10 d หนูทุกคนที่ได้รับขวด EtOH มีการตั้งค่าสำหรับ EtOH ตามที่คำนวณโดย (ปริมาณ 100 ×ขวด A / [ปริมาตรขวด A + ปริมาตรขวด B]) หนูที่ได้รับ Etoh ขวด 10% บริโภคอย่างมีนัยสำคัญ EtOH มากขึ้นเมื่อเทียบกับน้ำในขณะที่หนูที่ได้รับน้ำในขวดทั้งสองไม่แสดงความแตกต่างในการบริโภคของเหลว ในตอนเย็นของวัน 10 หนูทุกคนได้รับน้ำดื่มธรรมดาและถูกทำให้สมบูรณ์ในวันที่ 11

treatment (9) -tetrahydrocannabinol (Δ (9) -THC) การรักษา

D2-GFP (n = 3 ต่อการรักษา) หนูได้รับการฉีดเข้าช่องท้อง of (9) -THC (10 mg / kg) หรือยานพาหนะ (0.9% น้ำเกลือ 0.3% Tween) วันละสองครั้งสำหรับ 7 d (Perrotti et al., 2008) หนูถูกทำให้สุก 24 ชั่วโมงหลังจากฉีดครั้งสุดท้าย

โคเคนการดูแลตนเอง

D2-GFP หนู (n = 4 หรือ 5 ต่อการรักษาในขั้นต้นได้รับการฝึกฝนให้กดคันโยกสำหรับอัดเม็ดซูโครส 20 mg ในอัตราส่วนคงที่ตารางเสริมแรง 1 (FR1) จนกว่าเกณฑ์การได้มาของเม็ดทดสอบ 30 ซูโครสต่อเนื่องเป็นไปตามกระบวนการมาตรฐานLarson et al., 2010) หนูที่เรียนรู้วิธีกดคานถูกปลูกฝังการผ่าตัดด้วยสายสวนทางหลอดเลือดดำเพื่อให้สามารถบริหารทางหลอดเลือดดำโคเคนได้ หนึ่งสัปดาห์หลังการผ่าตัดหนูได้รับการแนะนำให้รู้จักกับกระบวนทัศน์การบริหารจัดการตนเองในช่วงการประชุม 2 ชั่วโมงทุกวันตามกำหนดการเสริมกำลังของ FR1 อุปกรณ์การดูแลตนเอง (Med Associates) ได้รับการตั้งโปรแกรมไว้ว่าการตอบสนองของคันโยกที่แอคทีฟส่งผลให้โคเคน (มากกว่า 2.5 s) ของโคเคน (0.5 mg / kg / infusion ต่อคันโยกที่ถูกต้อง) ในขณะที่การตอบสนอง ไม่มีผลลัพธ์ที่โปรแกรมไว้ โคเคนที่ควบคุมด้วยตนเองของหนูในตาราง FR1 ในเซสชัน 2 ชั่วโมงรายวัน 5 d ต่อสัปดาห์เป็นเวลา 3 สัปดาห์ D2-GFP หนูที่ได้รับการฉีดน้ำเกลือ 0.9% ในช่วงเวลาที่เท่ากันถูกใช้เป็นส่วนควบคุม หนูถูกทำให้สุก 24 ชั่วโมงหลังจากการบริหารโคเคนหรือน้ำเกลือครั้งสุดท้าย

เฮโรอีนดูแลตนเอง

ก่อนเฮโรอีน D2-GFP หนู (n = 4 ต่อการรักษา) ได้รับการฝึกฝนให้กดคันโยกสำหรับช็อกโกแลตเม็ด (BioServ, Dustless Precision Pellets) ในเจ็ดครั้งต่อวัน 1 ชั่วโมง หนูที่เรียนรู้วิธีกดคานถูกปลูกฝังการผ่าตัดด้วยสายสวนทางหลอดเลือดดำเพื่อให้สามารถบริหารเฮโรอีนทางหลอดเลือดดำได้ หนึ่งสัปดาห์หลังการผ่าตัดหนูได้รับการแนะนำให้รู้จักกับกระบวนทัศน์การบริหารจัดการด้วยตนเองในช่วงการประชุม 3 ชั่วโมงทุกวันตามกำหนดการเสริมแรง FR1 ตามขั้นตอนมาตรฐาน (Navarro et al., 2001) อุปกรณ์การดูแลตนเอง (Med Associates) ได้รับการตั้งโปรแกรมไว้ว่าการตอบสนองต่อคานที่แอคทีฟส่งผลให้เฮโรอีน (มากกว่า 5 s) (30 μg / kg / injection; NIDA Drug Supply Program) ในขณะที่การตอบสนองต่อการไม่ใช้งาน คันโยกไม่มีผลโปรแกรม สัตว์ได้รับสิทธิ์เข้าถึงขั้นตอนการดูแลตนเองของเฮโรอีนสำหรับ 14 d D2-GFP หนูที่ได้รับการฉีดน้ำเกลือ 0.9% ในช่วงเวลาที่เท่ากันถูกใช้เป็นส่วนควบคุม หนูถูกทำให้ยุ่งเหยิง 24 ชั่วโมงหลังจากการบริหารเฮโรอีนหรือน้ำเกลือครั้งสุดท้าย

การเสริมสร้างสิ่งแวดล้อมของเด็กและเยาวชน

D2-GFP (n = 4 ต่อกลุ่ม) หนูถูกหย่านมในสภาพแวดล้อมที่อุดมสมบูรณ์หรือสภาพที่อยู่อาศัยปกติในวันหลังคลอด 21 (P21) โดยใช้กระบวนทัศน์ที่ดัดแปลงมาจากหนู (Green et al., 2010) สภาพแวดล้อมที่อุดมไปด้วยประกอบด้วยกรงหนูแฮมสเตอร์ขนาดใหญ่พร้อมชุดเครื่องนอนเพิ่มคุณค่า -O-Cob (Andersons Laboratory ปรกติ) ที่เต็มไปด้วยอุปกรณ์ตกแต่งที่ประกอบด้วยอุโมงค์เมาส์โดมและล้อลูกคลานกระท่อม (Bio Serv) และของเล่นอื่น ๆ หนูยังคงอยู่ในสภาพที่อยู่อาศัยเป็นเวลา 4 สัปดาห์จนกระทั่ง P50 และถูกทำให้สมบูรณ์

การรักษาซูโครส

D2-GFP หนู (n = 4 หรือ 5 ต่อการรักษา) ได้รับการทดสอบทางเลือกสองขวดสำหรับ 10% ซูโครสคล้ายกับการศึกษาก่อนหน้า (Wallace et al., 2008) หนูได้รับซูโครส 10% (ขวด A) และน้ำ (ขวด B) ในขณะที่ D2-GFP ตัวควบคุมได้รับน้ำในขวดทั้งสองสำหรับ 10 d หนูที่ได้รับซูโครสทุกขวดมีความชอบสำหรับซูโครสซึ่งคำนวณโดย (100 × bottle A ปริมาตร / ปริมาตรขวด A + ปริมาตรขวด B) หนูที่ได้รับขวดซูโครส 10% บริโภคน้ำตาลซูโครสมากขึ้นอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับน้ำในขณะที่หนูที่รับน้ำในขวดทั้งสองไม่แสดงความแตกต่างในการใช้ของเหลว ในตอนเย็นของวัน 10 หนูทุกคนได้รับน้ำดื่มธรรมดาและถูกทำให้สมบูรณ์ในวันที่ 11

ข้อ จำกัด แคลอรี่

D2-GFP หนู (n = 4 ต่อ genotype) ผ่านโปรโตคอลการ จำกัด แคลอรี่ซึ่งพวกเขาได้รับ 60% จาก โฆษณาฟรี แคลอรี่ทุกวัน (Vialou et al., 2011) สำหรับ 10 d D2-GFP หนูควบคุมได้รับสิทธิ์การเข้าถึง chow อย่างสมบูรณ์ ในตอนเย็นของวัน 10 หนูทุกคนได้รับการเข้าถึงอย่างสมบูรณ์แบบและถูกนำไปใช้ในวันที่ 11

ความเครียดพ่ายแพ้ทางสังคม

D2-GFP หนู (n = 4 หรือ 5 ต่อกลุ่ม) ได้รับ 10 d ของความเครียดความพ่ายแพ้ทางสังคมตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ (Berton และคณะ 2006; Krishnan และคณะ, 2007) หนูได้สัมผัสกับพันธุ์พ่อแม่พันธุ์ CD1 ที่ออกวางตลาดอย่างก้าวร้าวเป็นเวลานาน 5 ในกรงหนูแฮมสเตอร์ขนาดใหญ่ จากนั้นหนูถูกเก็บไว้เป็นเวลา 24 ชั่วโมงในกรงเดียวกันที่อีกด้านหนึ่งของตัวแบ่งแบบปรุเพื่อรักษาสัมผัสทางประสาทสัมผัส หนูในวันถัดไปสัมผัสกับเมาส์ CD1 ใหม่ภายใต้เงื่อนไขและที่อยู่อาศัยเดียวกัน สิ่งนี้ซ้ำสำหรับ 10 d ด้วย CD1 ใหม่ในแต่ละวัน หนูควบคุมอยู่ภายใต้เงื่อนไขที่คล้ายกันโดยไม่มีความเครียดเอาชนะ หนูถูกทดสอบสำหรับการโต้ตอบทางสังคมในวันที่ 11 หนูถูกทดสอบครั้งแรกสำหรับเวลาที่ใช้โต้ตอบกับห้องใหม่ในกล่องเปิดโดยไม่มีเมาส์ตัวอื่น (ไม่มีเป้าหมาย) จากนั้นทดสอบเวลาที่ใช้โต้ตอบกับเมาส์ CD1 นวนิยาย (เป้าหมาย) ที่อยู่ด้านหลังห้อง (Berton และคณะ 2006; Krishnan และคณะ, 2007) หนูถูกแยกออกเป็นกลุ่มที่อ่อนแอหรือยืดหยุ่นตามพารามิเตอร์ที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ (Krishnan และคณะ, 2007) รวมเวลาทั้งหมดที่ใช้กับเมาส์นวนิยายและอัตราส่วนการโต้ตอบ: (เวลาที่ใช้กับเป้าหมาย / เวลาที่ใช้โดยไม่มีเป้าหมาย) × 100 มาตรการนี้แสดงให้เห็นว่ากลุ่มที่อ่อนแอและยืดหยุ่นสามารถเชื่อถือได้และมีความสัมพันธ์อย่างมากกับความแตกต่างด้านพฤติกรรมอื่น ๆ (Krishnan และคณะ, 2007) หนูทุกตัวถูกทำให้สมบูรณ์ 24 ชั่วโมงหลังจากการทดสอบการปฏิสัมพันธ์ทางสังคม (48 h หลังจากการพ่ายแพ้ทางสังคมครั้งสุดท้าย)

การรักษา fluoxetine

D2-GFP หนู (n = 3 หรือ 4 ต่อกลุ่ม) ได้รับ 14 รายวันฉีดเข้าช่องท้องของ fluoxetine (20 mg / kg) หรือยานพาหนะ (0.9% saline พร้อม 10% cyclodextrin) (Berton และคณะ 2006) หนูถูกทำให้สุก 24 ชั่วโมงหลังจากฉีดครั้งสุดท้าย

การผ่าตัด stereotaxic

D2-GFP หนูถูกดมยาสลบด้วยคีตามีน (100 mg / kg) / ไซลาซีน (10 mg / kg) วางไว้ในอุปกรณ์ stereotaxic สัตว์ขนาดเล็กและพื้นผิวกะโหลกศีรษะของพวกเขาสัมผัส เข็มฉีดยาวัดสามสิบสามเข็มถูกใช้เพื่อฉีดยา 0.5 – 1 μlเพียงข้างเดียวในอัตรา 0.1 μlต่อนาทีของไวรัสทั้งสองข้างเข้าสู่บริเวณหน้าท้องส่วนล่าง (VP), medial prefrontal cortex (mPFC), amygdala vHippo) AAV [ไวรัสที่มีความเกี่ยวข้องกับ adeno] -hSyn-ChR2 [channelrhodopsin 2] -EYFP หรือ AAV-hSyn-EYFP ถูกฉีดเข้าไปใน VTA ของ D2-GFP หนู (n = 5 ต่อกลุ่ม) ที่พิกัด stereotaxic (ด้านหน้า - ด้านหลัง, −3.3 mm; ด้านตรงกลาง - ด้านตรงกลาง, 0.5 mm; หลัง - หน้าท้อง, −4.4 mm, มุม 0 °) ตามด้วย cannula ทวิภาคี (26-gauge) ที่มีความยาว 3.9 mm ฝังอยู่เหนือ VTA (ด้านหน้า - ด้านหลัง, −3.3 mm; lateral – medial, 0.5 mm; dorsal-ventral, −3.7 mm)Koo et al., 2012; Chaudhury และคณะ, 2013) AAV-CaMKII-ChR2-mCherry หรือ AAV-CaMKII-mCherry ถูกฉีดเข้าไปใน mPFC (n = 4 หรือ 5 ต่อกลุ่ม), amygdala (n = 3 หรือ 4 ต่อกลุ่ม) หรือ vHippo (n = 3 หรือ 4 ต่อกลุ่ม) ของ D2-GFP หนูตามด้วยการฝัง 105 μmใยแก้วนำแสงแบบฝังได้เรื้อรัง (Sparta et al., 2011) พิกัดมีดังต่อไปนี้: mPFC (infralimbic ถูกกำหนดเป้าหมาย แต่เราสังเกตการแพร่กระจายของไวรัสไปยังภูมิภาคก่อนกำหนด: หน้า - หลัง, 1.7 มม. ด้านข้าง - ตรงกลาง, 0.75 มม. หลัง - หน้าท้อง, −2.5 มม. (ด้านหลัง - หน้าท้อง, −15 มม.); amygdala (basolateral amygdala เป็นเป้าหมาย แต่เราสังเกตการแพร่กระจายของไวรัสเข้าไปในนิวเคลียสส่วนกลางของมุม amygdala; หน้า - หลัง, −2.1 mm, ด้านข้าง - ตรงกลาง, 1.6 mm, ด้านหลัง - หน้าท้อง, −3.1 mm เส้นใย (หลัง - หน้าท้อง, −4.9 มม.); vHippo (subiculum หน้าท้องมีเป้าหมาย แต่เราสังเกตเห็นการแพร่กระจายของไวรัสไปยังภูมิภาคอื่น ๆ ของหน้าท้องฮิปโปแคมปัส; หน้า - หลัง, −0 มม. ด้านข้าง - ตรงกลาง, 4.9 mm, หลัง - หน้าท้อง, −3.9 มม., มุม 3.0 ° (ด้านหลัง - หน้าท้อง, −5.0 มม.)

สภาวะที่เหมาะสม

สำหรับ ในร่างกาย การควบคุมแสงของการยิงเส้นประสาทของ VTA, สายแพทช์ใยแก้วนำแสงแกน 200 μmได้รับการดัดแปลงเพื่อการยึดกับ cannula เมื่อเส้นใยถูกยึดไว้กับ cannula ปลายของไฟเบอร์จะขยาย ∼0.5 mm เกิน cannula (Lobo และคณะ, 2010; Chaudhury และคณะ, 2013) สำหรับ ในร่างกาย การควบคุมทางแสงของ mPFC, amygdala และ vHippo การยิงของเส้นประสาท, สายแพทช์ไฟเบอร์ 62.5 μmแบบแยกติดกับเส้นใยที่ยึดติดกับศีรษะ (Sparta et al., 2011) ใยแก้วนำแสงถูกแนบผ่านอะแดปเตอร์ FC / PC ไปยังเลเซอร์ไดโอดสีน้ำเงิน 473 นาโนเมตร (Crystal Lasers, BCL-473-050-M) และแสงพัลส์ถูกสร้างขึ้นผ่านเครื่องกระตุ้น (Agilent, 33220A) สำหรับ VTA แสงสีฟ้า (473 nm) พัลส์ phasic, 20 Hz สำหรับ 40 ms (Chaudhury และคณะ, 2013) ได้รับการจัดส่งสำหรับ 10 ขั้นต่ำต่อวันมากกว่า 5 d สำหรับ mPFC, amygdala และ vHippo, พัลส์แสงสีฟ้า (473 nm), 20 Hz สำหรับ 30 s ได้รับการจัดส่งเป็น 10 ขั้นต่ำต่อวันสำหรับ 5 d การจัดส่งแสงเกิดขึ้นในกรงบ้านและหนูทุกตัวถูกทำให้สมบูรณ์ 24 ชั่วโมงหลังจากการกระตุ้นด้วยแสงครั้งสุดท้าย

ในสนามแม่เหล็กไฟฟ้าแพทช์หนีบ

การบันทึกทั้งเซลล์นั้นได้มาจากเซลล์ประสาทโดปามีน VTA หรือเซลล์ประสาทกลูตามาเทอริก mPFC ในเซลล์สมองเฉียบพลันจากหนูที่ถูกฉีดด้วยไวรัสที่ระบุไว้ข้างต้น ทำการบันทึก Slice บนเมาส์โดยไม่มี ในร่างกาย การกระตุ้น แต่ด้วย 1 d ของการกระตุ้นการแบ่ง (1 d) หรือ 4 d ของ ในร่างกาย การกระตุ้นและ 1 d ของการกระตุ้นการแบ่งส่วน (5 d) เพื่อลดความเครียดและเพื่อให้ได้ชิ้นที่มีสุขภาพดีหนูจะได้รับการดมยาสลบทันทีหลังจากถูกนำไปยังพื้นที่ electrophysiology และถูกนำไปใช้สำหรับ 40 – 60 s ด้วย aCSF เย็นซึ่งมี 128 mm NaCl, 3 mm KHH, 1.25 mm NaH2PO4, 10 mm d-glucose, 24 mm NaHCO3, 2 mm CaCl2และ 2 mm MgCl2 (ออกซิเจนด้วย 95% O2 และ 5% CO2, pH 7.4, 295 – 305 mOsm) ชิ้นส่วนสมองเฉียบพลันที่มี mPFC หรือ VTA ถูกตัดโดยใช้ microslicer (Ted Pella) ในซูโครสเย็น aCSF ซึ่งได้มาจากการแทนที่ NaCl ด้วยซูโครส 254 mm และอิ่มตัวด้วย 95% O2 และ 5% CO2. ชิ้นถูกเก็บรักษาในห้องเก็บด้วย aCSF สำหรับ 1 h ที่ 37 ° C ปิเปตตัวแก้ไข (3 – 5 MΩ), สำหรับทั้งเซลล์เต็มไปด้วยสารละลายภายในที่มีสิ่งต่อไปนี้: 115 mm โพแทสเซียมกลูโคเนต, 20 mm KCl, 1.5 mm MgCl2, 10 มม. ฟอสโฟเครติลีน, 10 มม. HEPES, 2 มม. แมกนีเซียม ATP และ 0.5 mm GTP (pH 7.2, 285 mOsm) ทำการบันทึกทั้งเซลล์โดยใช้ aCSF ที่ 34 ° C (อัตราการไหล = 2.5 ml / นาที) รถไฟฟ้าแสงสีฟ้า (20 Hz สำหรับ mPFC หรือ phasic 20 Hz, 40 ms สำหรับ VTA) ถูกสร้างขึ้นโดยเครื่องกระตุ้นที่เชื่อมต่อผ่านอะแดปเตอร์ FC / PC ไปยังเลเซอร์ไดโอดสีฟ้า 473 นาโนเมตร (OEM) และส่งมอบให้กับ mPFC และ VTA ใยแก้วนำแสงμm การทดลองกระแสแคลมป์ได้ดำเนินการโดยใช้เครื่องขยายเสียง Multiclamp 200B และการเก็บข้อมูลได้ดำเนินการใน pClamp 700 (อุปกรณ์เกี่ยวกับโมเลกุล) ความต้านทานอนุกรมถูกตรวจสอบในระหว่างการทดลองและกระแสเมมเบรนและแรงดันไฟฟ้าถูกกรองที่ 10 kHz (ตัวกรองเบสเซล)

immunohistochemistry

หนูถูกดมยาสลบด้วยคลอรีนไฮเดรตและถูกทำให้เป็นด่างด้วย 0.1 m PBS ตามด้วย 4% paraformaldehyde ใน PBS สมองได้รับการเสริมแรงใน 4% paraformaldehyde ในชั่วข้ามคืนจากนั้น cyropreserved ใน 30% ซูโครส สมองถูกแบ่งส่วนบน cryostat (Leica) ที่ 35 μmเป็น PBS ด้วย 0.1% sodium azide สำหรับอิมมูโนวิทยาเคมีส่วนถูกบล็อกในเซรั่มลา 3% ปกติด้วย 0.01% Triton-X ใน PBS สำหรับ 1 h บนเครื่องปั่นที่อุณหภูมิห้อง ส่วนที่ถูกบ่มแล้วในแอนติบอดีปฐมภูมิในบล็อกข้ามคืนบนเครื่องปั่นที่อุณหภูมิห้อง แอนติบอดีที่ใช้มีดังต่อไปนี้: Rabbit anti-FosB (1: 2000, แค็ตตาล็อก # sc-48, เทคโนโลยีชีวภาพของ Santa Cruz), เมาส์ต่อต้านเซลล์ประสาท (1: 1000, แค็ตตาล็อก # MAB377, Millipore), แอนตี้ - GFP (1: 5000: 10: 20 , แคตตาล็อก # 1-1000, Aves) และกระต่ายต่อต้าน CREB (การตอบสนองขององค์ประกอบโปรตีนที่จับยึดค่าย; 06: 863, แค็ตตาล็อก # 1-3, มิลลิพอร์) ในวันถัดไปส่วนถูกล้างใน PBS ตามด้วยการบ่ม 5 ชั่วโมงในแอนติบอดีรอง: Cy488 ต่อต้านกระต่ายลา, Cy488 ป้องกันเมาส์ลาและไก่ต่อต้าน DyLight-XNUMX (Alex ImmunoResearch Laboratories) สำหรับ mCherry และ tyrosine hydroxylase immunohistochemistry ได้ทำการทดลองตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ (Lobo และคณะ, 2010; Mazei-Robison และคณะ, 2011) ส่วนถูกล้างใน PBS ติดตั้งลงบนภาพนิ่งและครอบคลุม

การถ่ายภาพและการนับเซลล์

อิมมูโนฟลูออเรสเซนซ์ถูกถ่ายภาพด้วยกล้องจุลทรรศน์ Zeiss Axioscope หรือ Olympus Bx61 ดำเนินการนับเซลล์ด้วยซอฟต์แวร์ ImageJ การสุ่มตัวอย่างภาพ bregma 1.42 – 1.1 ของ NAc (แกนและเปลือก) และหลัง striatum ถูกนำมาจาก 2 หรือ 3 สมองส่วน / สัตว์ (ดู มะเดื่อ. 1A) จำนวนเซลล์ 400 – 500 ทั้งหมดถูกนับต่อส่วนสมองต่อเมาส์โดยใช้ภาพ 250 μm× 250 μm เซลล์ถูกนับโดยใช้ซอฟต์แวร์ ImageJ คล้ายกับการศึกษาก่อนหน้า (Lobo และคณะ, 2010) ประมาณจำนวนเซลล์ทั้งหมด NeuN 400 – 500 โดยประมาณต่อพื้นที่สมองต่อเมาส์จากนั้นจำนวน GFP+, GFP+: ΔFosB+, GFP-และ GFP-: ΔFosB+ นับเซลล์ในแต่ละภูมิภาค ข้อมูลถูกหาปริมาณดังนี้: (GFP+: ΔFosB+ เซลล์ประสาท× 100%) / (รวม GFP+ เซลล์ประสาท) และ (GFP)-: ΔFosB+ เซลล์ประสาท× 100%) / (รวม GFP- เซลล์ประสาท) การวิเคราะห์ทางสถิติได้ดำเนินการโดยใช้ซอฟต์แวร์ GraphPad Prism การวิเคราะห์ความแปรปรวนสองทางและการทดสอบหลังทำโดย Bonferroni ถูกนำมาใช้ในการวิเคราะห์จำนวนเซลล์ทั้งหมด

รูป 1  

โคเคนเรื้อรังเลือกเจือจางΔFosBใน D1-MSNs ในภูมิภาคที่เกิด Aส่วน Striatal จาก bregma + 1.42 ถึง + 1.10 ถูกใช้สำหรับการนับเซลล์ รูปภาพของ D2-GFP ส่วน striatal แสดงให้เห็นถึงสามภูมิภาค striatal ศึกษา: แกน NAc ...

ผลสอบ

ΔFosBเกิดขึ้นใน D1-MSNs และ D2-MSNs ที่แตกต่างกันหลังจากได้รับโคเคนซ้ำกับ haloperidol ซ้ำ ๆ

เราตรวจสอบ inductionFosB ครั้งแรกใน MSN subtypes D1-GFP และ D2-GFP หนูที่ใช้สภาวะโคเคนเรื้อรังแสดงก่อนหน้านี้เพื่อกระตุ้นโปรตีน preferFosB ใน D1-MSNs (Moratalla และคณะ, 1996). D1-GFP และ D2-GFP หนูพันธุ์ BAC ซึ่งแสดงโปรตีนเรืองแสงสีเขียวที่ปรับปรุงแล้วภายใต้ยีนตัวรับ D1 หรือ D2 (มะเดื่อ. 1A) ได้รับการฉีดโคเคน (20 มก. / กก.) หรือน้ำเกลือสำหรับ 7 d และสมองถูกรวบรวม 24 h หลังจากการฉีดครั้งสุดท้าย (มะเดื่อ. 1B) จากนั้นเราทำการตรวจอิมมูโนฮิสโตเคมีในส่วนของสมองโดยใช้แอนติบอดี้ต่อต้าน NeuN, GFP หรือ FosB และถ่ายภาพและนับจำนวนเซลล์ในแกน NAc, NAc เชลล์และ dStr (มะเดื่อ. 1A,C) ในขณะที่แอนติบอดีต่อต้าน FosB ยอมรับ FosB แบบเต็มความยาวและ osFosB การศึกษาจำนวนมากโดยใช้ blotting ตะวันตกหรือ immunohistochemistry ได้ยืนยันว่าΔFosBเป็นสปีชีส์ที่ตรวจจับได้เพียงตัวเดียวที่ 24 ชั่วโมงเวลาถอนตัว (เช่น Perrotti et al., 2008) ดังนั้นเราจึงใช้ 24 h หรือเวลานานขึ้นในการรวบรวมสมองหลังจากเงื่อนไขทั้งหมดในการศึกษานี้เพื่อให้แน่ใจว่าเราตรวจพบΔFosBเท่านั้น เนื่องจาก MSN striatal นั้นประกอบด้วย ∼95% ของเซลล์ประสาททั้งหมดใน striatum เราจึงใช้ภูมิคุ้มกันของ NeuN ในการระบุ GFP- เซลล์ประสาทซึ่งอุดมไปด้วย MSN subtype ตรงข้าม (เช่น D2-MSNs ใน D1-GFP หนูและ D1-MSNs ใน D2-GFP หนู) เราพบว่า D1-GFP หนูที่ทำการรักษาด้วยโคเคนแสดงการเหนี่ยวนำที่สำคัญของΔFosBใน GFP+/ NeuN+ เซลล์ประสาท (D1-MSNs) ใน NAc core, NAc shell และ dStr ในขณะที่ GFP-/ NeuN+ cells (D2-MSNs) ไม่พบการเหนี่ยวนำที่สำคัญของ osFosB ในทุกภูมิภาคของ striatal (มะเดื่อ. 1D): ANOVA สองทาง, แกน NAc: ประเภทยา×เซลล์ F(1,12) = 16.41, p <0.05, Bonferroni หลังการทดสอบ: p <0.01; NAc shell: ยา×ชนิดของเซลล์ F(1,12) = 12.41, p <0.05, Bonferroni หลังการทดสอบ: p <0.001; dStr: ยา×ชนิดของเซลล์ F(1,12) = 12.07, p <0.05, Bonferroni หลังการทดสอบ: p <0.01 สอดคล้องกับการค้นพบนี้เราสังเกตเห็น D2-GFP หนูไม่มีการชักนำอย่างมีนัยสำคัญของΔFosBใน GFP+/ NeuN+ เซลล์ประสาท (D2-MSNs) แต่การเหนี่ยวนำที่สำคัญของΔFosBใน GFP-/ NeuN+ (D1-MSNs) ในทุกภูมิภาคของ striatal หลังการรักษาโคเคน (มะเดื่อ. 1D): ANOVA สองทาง, แกน NAc: ประเภทยา×เซลล์ F(1,12) = 15.76, p <0.01, Bonferroni หลังการทดสอบ: p <0.0001; NAc shell: ยา×ชนิดของเซลล์: F(1,12) = 20.33, p <0.05, Bonferroni หลังการทดสอบ: p <0.01; dStr: ยา×ชนิดของเซลล์: F(1,12) = 35.96, p <0.01, Bonferroni หลังการทดสอบ: p <0.001. เราตรวจสอบจลนศาสตร์ของการเหนี่ยวนำΔFosBใน MSN หลังจากฉีดโคเคน 1, 3 หรือ 7 วัน (20 มก. / กก., ip) เราสังเกตเห็นการเหนี่ยวนำอย่างมีนัยสำคัญของΔFosBใน D1-MSNs ด้วยการบำบัดโคเคน 3 หรือ 7 วันเมื่อเทียบกับการให้น้ำเกลือในบริเวณ striatal ทั้งหมด (มะเดื่อ. 1F): กราฟตัวแทนจาก dStr; ANOVA แบบสองทาง, ประเภทเซลล์×วัน F(2,13) = 17.87, p <0.01, Bonferroni หลังการทดสอบ: p <0.01, p <0.001. สิ่งนี้สอดคล้องกับช่วงเวลาของการสะสมΔFosBใน striatum ที่เห็นก่อนหน้านี้โดย Western blotting (ความหวังและคณะ, 1994) และยืนยันการเลือกแบบเหนี่ยวนำของΔFosB แต่เพียงผู้เดียวใน D1-MSNs ตลอดช่วงเวลาที่มีการสัมผัสโคเคน

เราตรวจสอบการเหนี่ยวนำ BFosB โดย immunohistochemistry ในเชื้อไวรัส MSN หลังจากได้รับ haloperidol เรื้อรัง (มะเดื่อ. 2) งานก่อนหน้าบอกว่าทางอ้อมว่า haloperidol เรื้อรังอาจชักนำให้เกิดΔFosBเป็นพิเศษใน D2-MSNs (Hiroi และ Graybiel, 1996; Atkins et al., 1999) แม้ว่าสิ่งนี้จะไม่ได้รับการตรวจสอบโดยตรงเลย D1-GFP และ D2-GFP หนูได้รับ haloperidol (2 mg / kg) ในน้ำดื่มค่า pH 6.0 ในขณะที่ D1-GFP และ D2-GFP หนูควบคุมได้รับน้ำดื่มปกติ, ค่า pH 6.0, สำหรับ 21 d (3 สัปดาห์) และเก็บรวบรวมสมองในวันที่ 22 (มะเดื่อ. 2A) เช่นเดียวกับโคเคนเรารู้ว่า immunoreactivity เหมือน FosB ทั้งหมดใน striatum ณ เวลานี้แสดงถึงΔFosBไม่ใช่ FosB แบบเต็มความยาว (Atkins et al., 1999) เราพบว่า D1-GFP หนูที่ได้รับ haloperidol ไม่มีการเหนี่ยวนำอย่างมีนัยสำคัญของΔFosBใน GFP+/ NeuN+ เซลล์ประสาท (D1-MSNs) ในแกน NAc, NAc เชลล์หรือ dStr; อย่างไรก็ตามการเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในΔFosBพบได้ใน GFP-/ NeuN+ เซลล์ประสาท (D2-MSNs) ในทุกภูมิภาคของ striatal (มะเดื่อ. 2B,C): ANOVA สองทาง, แกน NAc: ยา×ประเภทเซลล์: F(1,10) = 23.29, p <0.05, Bonferroni หลังการทดสอบ: p <0.01; NAc shell: ยา: ยา×ชนิดของเซลล์: F(1,10) = 30.14, p <0.05, Bonferroni หลังการทดสอบ: p <0.01; dStr: ยา×ชนิดของเซลล์: F(1,10) = 37.63, p <0.001, Bonferroni หลังการทดสอบ: p <0.0001 สิ่งนี้ได้รับการยืนยันโดยการตรวจสอบของ D2-GFP หนู: เราสังเกตการเหนี่ยวนำที่สำคัญของΔFosBใน GFP+/ NeuN+ เซลล์ประสาท (D2-MSNs) ในทั้งสามภูมิภาคของ striatal แต่ไม่มีการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญในΔFosBใน GFP-/ NeuN+ (D1-MSNs) หลังการรักษา haloperidol (มะเดื่อ. 2B,C): ANOVA สองทาง, แกน NAc: ยา×ประเภทเซลล์: F(1,12) = 24.30, p <0.05, Bonferroni หลังการทดสอบ: p <0.05; NAc shell: ยา×ชนิดของเซลล์: F(1,12) = 26.07, p <0.01, Bonferroni หลังการทดสอบ: p <0.001; dStr: ยา×ชนิดของเซลล์: F(1,12) = 21.36, p <0.01, Bonferroni หลังการทดสอบ: p <0.01 เนื่องจากเราสังเกตเห็นรูปแบบที่คล้ายกันของการเหนี่ยวนำ inFosB ใน D1-MSN โดยการสัมผัสโคเคนซ้ำ ๆ ในทั้งสอง D1-GFP (GFP+/ NeuN+) and D2-GFP (GFP-/ NeuN+) หนูและโดย haloperidol ซ้ำใน D2-MSNs มา D1-GFP (GFP-/ NeuN+) and D2-GFP (GFP+/ NeuN+) หนูทดลองที่เหลือใช้ในการทดลอง D2-GFP หนูตรวจสอบΔFosB induction ใน D1-MSNs (GFP-/ NeuN+) และ D2-MSNs (GFP+/ NeuN+) หลังจากสิ่งเร้าเรื้อรังอื่น ๆ

รูป 2  

haloperidol เรื้อรังเลือกเจือจางΔFosBใน D2-MSNs ในภูมิภาคที่เกิด A, หลักสูตรเวลาของ 21 d การรักษา haloperidol (2 mg / kg, ในน้ำดื่ม) หรือน้ำ B, อิมมูโนเคมีวิทยาของ NAc เชลล์ของ D1-GFP และ D2-GFP หนูหลังจาก haloperidol ...

ในการควบคุมเราตรวจสอบระดับการแสดงออกของ CREB ในสภาพโคเคนและฮาโลเพอริดอลเพื่อตรวจสอบว่าการค้นพบของเราสามารถนำไปใช้กับปัจจัยการถอดความอื่น ๆ ได้หรือไม่มะเดื่อ. 3) เราสังเกตว่าการแสดงออกของ CREB ไม่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญระหว่างหนูควบคุมและหนูที่ได้รับยา นอกจากนี้เราพบว่าไม่มีความแตกต่างในระดับ CREB ระหว่าง D2-MSNs และ D1-MSNs (มะเดื่อ. 3B,C).

รูป 3  

โคเคนเรื้อรังหรือ haloperidol ไม่ได้ชักนำให้เกิด CREB ในชนิดย่อยของ MSN A, Immunostaining สำหรับ CREB และ GFP ในรูปแบบของ D2-GFP หนูหลังจากโคเคนเรื้อรังหรือ haloperidol เรื้อรัง (มะเดื่อ. 1 และ and22 ตำนานสำหรับการบำบัดยา) สเกลบาร์, 50 μm ...

รูปแบบที่แตกต่างของการเหนี่ยวนำΔFosBในเชื้อไวรัส MSN โดยยาเสพติด

เนื่องจากการศึกษาก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่ายาเสพติดอื่น ๆ ในทางที่ผิดอาจกระตุ้นΔFosBในภูมิภาคย่อยได้อย่างมีประสิทธิภาพ (Perrotti et al., 2008) เราตรวจสอบΔFosBในเชื้อไวรัส MSN หลังจากได้รับเชื้อเรื้อรังจากกลุ่ม opiates, EtOH หรือΔ (9) -THC ก่อนอื่นเราตรวจสอบว่าการได้รับมอร์ฟีนเรื้อรังทำให้เกิดΔFosBในเชื้อเอ็ชไอวีโดยเฉพาะในภูมิภาคที่เกิดใหม่หรือไม่ D2-GFP หนูได้รับการฝังสองเม็ดใต้ผิวหนังของเสแสร้งหรือมอร์ฟีน (25 มก.) ในวันที่ 1 และ 3 และสมองถูกรวบรวมในวันที่ 5 (มะเดื่อ. 4A) เมื่อΔFosB แต่ไม่ใช่ FosB จะถูกเหนี่ยวนำให้เกิด (Zachariou และคณะ, 2006) ในทางตรงกันข้ามกับโคเคนทั้ง MSN subtypes แสดงการเพิ่มขึ้นของ increaseFosB ใน NAc core, NAc shell, และ dStr ในกลุ่ม morphine เมื่อเปรียบเทียบกับการควบคุม sham โดยไม่มีการเหนี่ยวนำชนิดย่อยของเซลล์ที่แตกต่างกันของΔFosBทั้งหมด ภูมิภาค (มะเดื่อ. 4A): ANOVA สองทาง; NAc หลัก: ยาเสพติด F(1,14) = 75.01, p <0.0001, Bonferroni หลังการทดสอบ: p <0.01 (D2-MSN), p <0.001 (D1-MSN); NAc shell: ยา F(1,14) = 62.87, p <0.0001, Bonferroni หลังการทดสอบ: p <0.01 (D2-MSN), p <0.05 (D1-MSN); dStr: ยา F(1,14) = 60.11, p <0.001, Bonferroni หลังการทดสอบ: p <0.01 (D2-MSN), p <0.05 (D1-MSN)

รูป 4  

ยาเสพติดทำให้เกิดการละเมิด indFosB ใน MSN ชนิดย่อยในภูมิภาคที่เกี่ยวกับการเกิด A, การรักษามอร์ฟีนเรื้อรัง (เม็ด 25 mg ในวันที่ 1 และ 3) ใน D2-GFP หนูส่งผลให้เกิดการเหนี่ยวนำอย่างมีนัยสำคัญของΔFosBทั้งในชนิดย่อย MSN ใน NAc core, NAc shell และ dStr ...

ต่อไปเราจะตรวจสอบรูปแบบการเหนี่ยวนำของΔFosBในเชื้อไวรัส MSN หลังจากที่สัมผัสกับ EtOH เรื้อรัง D2-GFP หนูได้รับการทดสอบทางเลือกสองขวดสำหรับ 10% EtOH (ขวด A) และน้ำ (ขวด B) ในขณะที่ D2-GFP การควบคุมที่ได้รับน้ำในขวดทั้งสอง (ขวด A และ B) สำหรับ 10 d และสมองถูกรวบรวมในวันที่ 11 (มะเดื่อ. 4B) หนูที่ได้รับ Etoh ขวด 10% บริโภคอย่างมีนัยสำคัญ EtOH มากขึ้นเมื่อเทียบกับน้ำในขณะที่หนูที่ได้รับน้ำในขวดทั้งสองแสดงให้เห็นว่าไม่มีความแตกต่างในการใช้ของเหลว (มะเดื่อ. 4B): ความชอบสำหรับกลุ่มน้ำขวด A: 50.00 ± 4.551%, กลุ่ม EtOH: 84.44 ± 8.511%; ของนักเรียน t การทดสอบ p <0.05 การบริหาร EtOH แบบเรื้อรังส่งผลให้เกิดการเหนี่ยวนำอย่างมีนัยสำคัญของΔFosBใน D1-MSN ในแกน NAc, NAc เชลล์และ dStr โดยไม่มีการเปลี่ยนแปลง D2-MSNs (มะเดื่อ. 4B): ANOVA สองทาง, แกน NAc: ยา×ประเภทเซลล์: F(1,14) = 24.58, p <0.05, Bonferroni หลังการทดสอบ: p <0.05; NAc shell: ยา×ชนิดของเซลล์: F(1,14) = 36.51, p <0.01, Bonferroni หลังการทดสอบ: p <0.01; dStr: ยา×ชนิดของเซลล์: F(1,14) = 29.03, p <0.01, Bonferroni หลังการทดสอบ: p <0.01.

D2-GFP หนูยังได้รับการรักษาด้วยΔ (9) -THC (10 mg / kg, ip) วันละสองครั้งสำหรับ 7 d และสมองถูกเก็บรวบรวม 24 ชั่วโมงหลังจากการฉีดครั้งสุดท้าย คล้ายกับเงื่อนไขของโคเคนและ EtOH เราสังเกตเห็นการเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญของ selectFosB คัดเลือกใน D1-MSNs ในทุกภูมิภาคของทารกแรกเกิดในหนูที่ได้รับเรื้อรังΔ (9) -THC (มะเดื่อ. 3E): ANOVA สองทาง, แกน NAc: ประเภทยา×เซลล์ F(1,8) = 26.37, p <0.01, Bonferroni หลังการทดสอบ: p <0.01; NAc shell: ยา×ชนิดของเซลล์: F(1,8) = 44.49, p <0.05, Bonferroni หลังการทดสอบ: p <0.001; dStr: ยา×ชนิดของเซลล์ F(1,8) = 29.30, p <0.05, Bonferroni หลังการทดสอบ: p <0.01.

เราตรวจสอบต่อไปว่ารูปแบบที่สังเกตของการเหนี่ยวนำΔFosBในเชื้อไวรัส MSN โดยการตรวจสอบการบริหารโคเคนหรือ opiates เกิดขึ้นในกระบวนทัศน์ที่เกิดขึ้นโดยบังเอิญซึ่งหนูมักจะควบคุมยาด้วยตนเอง ครั้งแรก D2-GFP หนูถูกฝึกให้จัดการโคเคนด้วยตนเอง (0.5 mg / kg / infusion) ในตาราง FR1 สำหรับ 2 ha วันเป็นเวลา 3 สัปดาห์และสมองถูกเก็บรวบรวม 24 h หลังจากการฉีดครั้งสุดท้าย (มะเดื่อ. 4D) เมื่อทราบว่าΔFosB แต่ไม่ใช่ FosB จะถูกเหนี่ยวนำให้เกิด (Larson et al., 2010) หนูใช้เวลามากขึ้นอย่างมีนัยสำคัญเมื่อกดปุ่มที่ใช้งานกับคันโยกที่ไม่ทำงาน (มะเดื่อ. 4D; ของนักเรียน t การทดสอบ p <0.01) ปริมาณโคเคนเฉลี่ยต่อวันคือ 19.1 มก. / กก. ฉีดเข้าเส้นเลือดดำ (มะเดื่อ. 4D) คล้ายกับ 20 mg / kg ขนาดของ intraperitoneal ที่ใช้ข้างต้น (มะเดื่อ. 1) เช่นเดียวกับการสัมผัสโคเคนที่ไม่ติดไฟ (มะเดื่อ. 1) เราพบว่าการควบคุมตนเองของโคเคนทำให้เกิดการเหนี่ยวนำอย่างมีนัยสำคัญของΔFosBเฉพาะใน D1-MSNs ในทุกภูมิภาคของ striatal เปรียบเทียบกับการสัมผัสกับน้ำเกลือ (มะเดื่อ. 4D): ANOVA สองทาง, แกน NAc: ประเภทยา×เซลล์ F(1,14) = 21.75, p <0.05, Bonferroni หลังการทดสอบ: p <0.01; NAc shell: ยา×ชนิดของเซลล์: F(1,14) = 26.52, p <0.01, Bonferroni หลังการทดสอบ: p <0.01; dStr: ยา×ชนิดของเซลล์ F(1,14) = 33.68, p <0.001, Bonferroni หลังการทดสอบ: p <0.001. ในทำนองเดียวกันในทำนองเดียวกันกับการสัมผัสสารเสพติด (มอร์ฟีน) แบบไม่สัมผัส (มะเดื่อ. 4A) เราพบว่า D2-GFP หนูที่ติดเฮโรอีนด้วยตนเอง (30 μg / kg ต่อการแช่) บนตาราง FR1 วัน 3 ฮ่าสำหรับ 2 สัปดาห์ที่ตรวจสอบ 24 h หลังจากการสัมผัสกับยาครั้งสุดท้ายแสดงการเหนี่ยวนำΔFosBทั้งใน D2-MSN และ D1-MSN ภูมิภาค (มะเดื่อ. 4E): ANOVA สองทาง, แกน NAc: ยา F(1,12) = 68.88, p <0.001, Bonferroni หลังการทดสอบ: p <0.01 (D2-MSN), p <0.05 (D1-MSN); NAc shell: ยา F(1,12) = 80.08, p <0.0001, Bonferroni หลังการทดสอบ: p <0.01 (D2-MSN), p <0.001 (D1-MSN); dStr: ยา F(1,12) = 63.36, p <0.001, Bonferroni หลังการทดสอบ: p < 0.05 (D2-MSN) p <0.05 (D1-MSN) ปริมาณเฮโรอีนเฉลี่ยต่อวันคือ 0.459 มก. / กก. และหนูใช้เวลาในการกดคันโยกแบบแอคทีฟเทียบกับที่ไม่ได้ใช้งานนานกว่าอย่างมีนัยสำคัญ (Student's t การทดสอบ p <0.05) (มะเดื่อ. 4E).

การเสริมสร้างสิ่งแวดล้อมและสิ่งเร้าที่กระตุ้นให้เกิดΔFosBทั้งใน D1-MSNs และ D2-MSNs

เพราะการศึกษาก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่ารางวัลจากธรรมชาติทำให้เกิดΔFosBในภูมิภาคที่มีการคลอดWerme et al., 2002; Teegarden และ Bale, 2007; Wallace et al., 2008; โซลินาสและคณะ 2009; Vialou et al., 2011) ด้วยการเหนี่ยวนำโดยการเลือกใช้ล้อสำหรับ D1-MSNs (Werme et al., 2002) เราตรวจสอบว่าการเหนี่ยวนำโดยผลตอบแทนตามธรรมชาติอื่น ๆ แสดงให้เห็นถึงความเฉพาะเจาะจงของเซลล์ ครั้งแรกที่เราใช้กระบวนทัศน์การตกแต่งสำหรับเด็กและเยาวชนที่ D2-GFP หนูถูกเก็บไว้ในสภาพแวดล้อมที่อุดมไปด้วยจากการหย่านม (สัปดาห์ 3) เป็นระยะเวลา 4 สัปดาห์ (มะเดื่อ. 5A) ก่อนหน้านี้วิธีการนี้ได้แสดงให้เห็น uceFosB ในเมาส์ NAc และ dStr (โซลินาสและคณะ 2009; Lehmann และ Herkenham, 2011) เมื่อเปรียบเทียบกับสภาพที่อยู่อาศัยปกติสภาพแวดล้อมที่อุดมสมบูรณ์เพิ่มขึ้นอย่างมากΔFosBในทุกภูมิภาคของ striatal แต่ไม่ได้ทำในลักษณะเฉพาะของเซลล์โดยมีการเหนี่ยวนำเปรียบเทียบได้ใน D1-MSNs และ D2-MSNs (มะเดื่อ. 5A): ANOVA สองทาง, แกน NAc: สภาพแวดล้อม F(1,12) = 89.13, p <0.0001, Bonferroni หลังการทดสอบ: p <0.0001 (D2-MSN), p <0.0001 (D1-MSN); NAc shell: สภาพแวดล้อม F(1,12) = 80.50, p <0.0001, Bonferroni หลังการทดสอบ: p <0.001 (D2-MSN), p <0.001 (D1-MSN); dStr: สภาพแวดล้อม F(1,12) = 56.42, p <0.01, Bonferroni หลังการทดสอบ: p <0.05 (D2-MSN), p <0.05 (D1-MSN)

รูป 5  

การเสริมสร้างสิ่งแวดล้อมและสิ่งเร้ากระตุ้นให้เกิดΔFosBทั้งในเชื้อไวรัส MSN A, D2-GFP หนูที่อยู่ในสภาพแวดล้อมที่อุดมสมบูรณ์เริ่มต้นที่ P21 เป็นเวลา 4 สัปดาห์แสดงการเหนี่ยวนำของΔFosBทั้งในเชื้อไวรัส MSN ทั้งสายพันธุ์ในทุกสายพันธุ์ ...

ต่อไปเราจะตรวจสอบการแสดงออกของΔFosBในเชื้อไวรัส MSN หลังจากสิ่งกระตุ้นความอยากอาหารเรื้อรัง ก่อนอื่นเราทดสอบผลกระทบของการดื่มซูโครสเรื้อรังซึ่งก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นถึงการกระตุ้นΔFosBในหนู NAc (Wallace et al., 2008). D2-GFP หนูได้รับการทดสอบทางเลือกสองขวดสำหรับ 10% ซูโครส (ขวด A) และน้ำ (ขวด B) ในขณะที่ D2-GFP การควบคุมที่ได้รับน้ำในขวดทั้งสอง (ขวด A และ B) สำหรับ 10 d และสมองถูกรวบรวมในวันที่ 11 (มะเดื่อ. 5B) หนูที่ได้รับซูโครส 10% บริโภคซูโครสมากขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในขณะที่หนูที่รับน้ำในขวดทั้งสองไม่แสดงความแตกต่างในการใช้ของเหลว (มะเดื่อ. 5B): ความชอบสำหรับขวด A, น้ำ: 50.00 ± 4.749%, ซูโครส: 89.66 ± 4.473%; ของนักเรียน t การทดสอบ p <0.001. เราพบว่าการบริโภคซูโครสแบบเรื้อรังทำให้เกิดΔFosBในแกน NAc เปลือก NAc และ dStr และสิ่งนี้เกิดขึ้นใน MSN ทั้งสองชนิดย่อย (มะเดื่อ. 5B): ANOVA สองทาง, แกน NAc: การรักษา F(1,12) = 76.15 p <0.0001, Bonferroni หลังการทดสอบ: p <0.01 (D2-MSN), p <0.01 (D1-MSN); NAc shell: การรักษา F(1,12) = 63.35, p <0.001, Bonferroni หลังการทดสอบ: p <0.05 (D2-MSN), p <0.01 (D1-MSN); dStr: การรักษา F(1,12) = 63.36, p <0.001, Bonferroni หลังการทดสอบ: p <0.01 (D2-MSN), p <0.05 (D1-MSN)

ในที่สุดเราตรวจสอบการแสดงออกของΔFosBในชนิดย่อย MSN หลังจากข้อ จำกัด แคลอรี่เพราะเงื่อนไขนี้ซึ่งเพิ่มกิจกรรมของหัวรถจักรและสถานะแรงจูงใจก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นถึงระดับ enhanceFosB ในเมาส์ NAc (Vialou et al., 2011). D2-GFP หนูผ่านโปรโตคอลที่ จำกัด แคลอรี่ซึ่งพวกมันได้รับ 60% จาก โฆษณาฟรี แคลอรี่ต่อวันสำหรับ 10 d และสมองถูกรวบรวมในวันที่ 11 (มะเดื่อ. 5C) การ จำกัด แคลอรี่เพิ่มระดับΔFosBใน NAc core และ NAc shell ดังที่แสดงก่อนหน้านี้ (Vialou et al., 2011) และเพิ่มระดับΔFosBใน dStr อย่างไรก็ตามเราพบว่าไม่มีการเหนี่ยวนำเชิงอนุพันธ์ใน D1-MSN เทียบกับ D2-MSNs (มะเดื่อ. 5C): ANOVA สองทาง, แกน NAc: การรักษา F(1,12) = 67.94 p <0.0001, Bonferroni หลังการทดสอบ: p <0.01 (D2-MSN), p <0.01 (D1-MSN); NAc shell: การรักษา F(1,12) = 67.84, p <0.0001, Bonferroni หลังการทดสอบ: p <0.001 (D2-MSN), p <0.01 (D1-MSN); dStr: การรักษา F(1,12) = 82.70, p <0.0001, Bonferroni หลังการทดสอบ: p <0.001 (D2-MSN), p <0.001 (D1-MSN)

ความเครียดความพ่ายแพ้ทางสังคมเรื้อรังและการรักษาด้วยยากล่อมประสาททำให้เกิดการเหนี่ยวนำที่แตกต่างกันของΔFosBในเชื้อไวรัส MSN

ก่อนหน้านี้เราแสดงให้เห็นว่าΔFosBเพิ่มขึ้นใน NAc ของหนูหลังจากความเครียดความพ่ายแพ้ทางสังคมเรื้อรัง (Vialou et al., 2010) แม้ว่าการเหนี่ยวนำนี้ถูกพบในหนูที่ไวต่อทั้งคู่ (ผู้ที่แสดงผลสืบเนื่องที่เป็นอันตรายของความเครียด) เช่นเดียวกับในหนูที่ยืดหยุ่น (ผู้ที่รอดพ้นจากผลกระทบที่เป็นอันตรายเหล่านี้), inductionFosB เหนี่ยวนำมากขึ้นในกลุ่มย่อยที่ยืดหยุ่นและแสดงโดยตรง เพื่อเป็นสื่อกลางแห่งความยืดหยุ่น ในการศึกษาปัจจุบันเราพบว่ามีความจำเพาะของเซลล์ที่โดดเด่นสำหรับการเหนี่ยวนำΔFosBในกลุ่มฟีโนไทป์ทั้งสองนี้ D2-GFP หนูถูกยัดเยียดให้กับ 10 d ของความเครียดความพ่ายแพ้ทางสังคมและแยกออกเป็นประชากรที่อ่อนไหวและยืดหยุ่นได้ตามการวัดปฏิสัมพันธ์ทางสังคม (มะเดื่อ. 6A) ซึ่งสัมพันธ์อย่างมากกับอาการพฤติกรรมอื่น ๆ (Krishnan และคณะ, 2007) หนูที่พัฒนาพฤติกรรมที่อ่อนไหวหลังจากความเครียดจากการพ่ายแพ้ทางสังคมแสดงการเหนี่ยวนำอย่างมีนัยสำคัญของΔFosBใน D2-MSN ในแกน NAc, NAc เชลล์และ dStr เมื่อเทียบกับหนูควบคุมและยืดหยุ่นโดยไม่มีการเหนี่ยวนำที่ชัดเจนใน D1-MSNs ในทางตรงกันข้ามที่โดดเด่นหนูที่มีความยืดหยุ่นแสดงการเหนี่ยวนำ osFosB ใน D1-MSNs อย่างมีนัยสำคัญในทุกภูมิภาคของ striatal เปรียบเทียบกับหนูที่ไวต่อการสัมผัสและการควบคุมโดยไม่มีการเหนี่ยวนำปรากฏใน D2-MSNs (มะเดื่อ. 6A; ANOVA สองทาง, แกน NAc: กลุ่ม×ชนิดเซลล์ F(1,20) = 20.11, p <0.05, การทดสอบหลัง Bonferroni: D2-MSN / อ่อนแอ p <0.05, D1-MSN / ยืดหยุ่น p <0.05; NAc shell: กลุ่ม×ประเภทเซลล์ F(1,20) = 27.79, p <0.01, การทดสอบหลัง Bonferroni: D2-MSN / อ่อนแอ p <0.001, D1-MSN / ยืดหยุ่น p <0.01; dStr: กลุ่ม×ประเภทเซลล์ F(1,20) = 19.76, p <0.01, การทดสอบหลัง Bonferroni: D2-MSN / อ่อนแอ p <0.05, D1-MSN / ยืดหยุ่น p <0.01)

รูป 6  

ความเครียดจากการพ่ายแพ้ทางสังคมเรื้อรังและฟลูอ๊อกไซน์เรื้อรังทำให้เกิดการเหนี่ยวนำΔFosBในเชื้อไวรัส MSN ชนิดย่อยใน striatum A, D2-GFP ที่ไวต่อการเกิดความเครียดจากการพ่ายแพ้ทางสังคมของ 10 d Δการเหนี่ยวนำ FosB ใน D2-MSNs ใน striatal ทั้งหมด ...

การรักษาแบบเรื้อรังด้วยยาต้านอาการซึมเศร้า SSRI, ฟรอกออกซีทีน, ย้อนกลับพฤติกรรมเหมือนภาวะซึมเศร้าที่จัดแสดงโดยหนูที่ไวต่อความรู้สึกหลังจากความเครียดจากการพ่ายแพ้ทางสังคมเรื้อรัง (Berton และคณะ 2006). ยิ่งไปกว่านั้นการรักษาดังกล่าวทำให้เกิดΔFosBใน NAc ของหนูที่อ่อนแอและควบคุมได้และเราได้แสดงให้เห็นว่าการเหนี่ยวนำดังกล่าวจำเป็นสำหรับผลทางพฤติกรรมที่เป็นประโยชน์ของ fluoxetine (Vialou et al., 2010) ดังนั้นเราจึงตรวจสอบความเฉพาะเจาะจงของเซลล์ของการเหนี่ยวนำΔFosBหลังจากการบริหารฟลูรอกซีตินเรื้อรัง D2-GFP หนูได้รับ fluoxetine (20 mg / kg, ip) สำหรับ 14 d และสมองถูกรวบรวมในวันที่ 15 (มะเดื่อ. 6B) เราสังเกตการเหนี่ยวนำที่สำคัญของΔFosBใน D1-MSNs แต่ไม่ใช่ใน D2-MSNs ในหนูที่รักษาด้วย fluoxetine เมื่อเทียบกับการควบคุมยานพาหนะ (มะเดื่อ. 6B; ANOVA สองทาง, แกน NAc: ชนิดยา×เซลล์ F(1,10) = 14.59, p <0.05, Bonferroni หลังการทดสอบ: p <0.01; NAc shell: ยา×ชนิดของเซลล์: F(1,10) = 26.14, p <0.05, Bonferroni หลังการทดสอบ: p <0.01; dStr: ยา×ชนิดของเซลล์ F(1,10) = 8.19, p <0.05, Bonferroni หลังการทดสอบ: p <0.001)

ในการดัดแปลงออพติเจเนติคแบบวิฟของเอ็นเอสเอ็นอวัยวะสมองทำให้เกิดรูปแบบที่แตกต่างกันของการเหนี่ยวนำΔFosBในพื้นที่เกิดและส่วนย่อยของ MSN

เนื่องจากปัจจัยการรับสารโดปามิเนอร์จิคและกลูตาแมคทิกไปยัง NAc สามารถอำนวยความสะดวกในการค้นหาและเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมที่คล้ายกับภาวะซึมเศร้า (ไจ่และคณะ 2009; Covington และคณะ, 2010; Adamantidis และคณะ, 2011; Witten et al., 2011; Britt และคณะ, 2012; Lammel et al., 2012; Stuber และคณะ, 2012; Chaudhury และคณะ, 2013; Kumar et al., 2013; Tye et al., 2013) เราตรวจสอบการเหนี่ยวนำΔFosBในเชื้อไวรัสเอ็มโพเรียมแบบ MSN หลังจากจัดการกิจกรรมของส่วนสมองอวัยวะสำคัญต่างๆ เราแสดง ChR2 แบบไวรัสในแต่ละภูมิภาคและเปิดใช้งานด้วยแสงสีน้ำเงิน (473 nm) ตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้า (Gradinaru et al., 2010; Yizhar และคณะ, 2011) เนื่องจากการศึกษาล่าสุดแสดงให้เห็นว่าการกระตุ้นด้วยแสง phasic ด้วยแสงสีฟ้าหลังจากการแสดงออกที่ไม่ใช่เซลล์เลือกของ ChR2 ใน VTA ส่งผลให้ฟีโนไทป์พฤติกรรมเช่นเดียวกับการคัดเลือก ChR2 การกระตุ้น phasic ของเซลล์ประสาท VTA dopamine (Chaudhury และคณะ, 2013) เราแสดง ChR2 โดยใช้ AAV-hsyn-ChR2-EYFP ใน VTA ของ D2-GFP หนู; หนูควบคุมถูกฉีดด้วย AAV-hsyn-EYFP ส่วน VTA ถูก coimmunostained ด้วย tyrosine hydroxylase และ GFP เพื่อให้เห็นภาพการแสดงออกของ ChR2-EYFP (มะเดื่อ. 7C). D2-GFP หนูแสดง ChR2-EFYP หรือ EYFP เพียงอย่างเดียวใน VTA ได้รับ 5 d จาก 10 min ของการกระตุ้น phasic แสงสีฟ้าของ VTA ตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ (Koo et al., 2012; Chaudhury และคณะ, 2013) (มะเดื่อ. 7A) และสมองถูกรวบรวม 24 h หลังจากการกระตุ้นครั้งสุดท้าย ไม่มี desensitization ของความสามารถของ ChR2 เพื่อเปิดใช้งาน VTA โดปามีนเซลล์ประสาทหลังจาก 5 d ของการกระตุ้น (มะเดื่อ. 7B) เราพบว่าการกระตุ้น phasic ของเซลล์ประสาท VTA ซ้ำ ๆ แสดง ChR2-EYFP เพิ่มΔFosBใน MSN ทั้งสองชนิดย่อยใน NAc core แต่เฉพาะใน D1-MSNs ใน NAc shell (มะเดื่อ. 7C; ANOVA สองทาง, NAc หลัก: สิ่งเร้า optogenetic F(1,16) = 51.97, p <0.0001, Bonferroni หลังการทดสอบ: p <0.001; (MSN ทั้งสองชนิดย่อย) เปลือก NAc: สิ่งเร้าที่เกิดจากแสง×ชนิดของเซลล์: F(1,16) = 13.82, p <0.05, Bonferroni หลังการทดสอบ: p <0.01) เราสังเกตว่าไม่มีการเหนี่ยวนำΔFosBใน dStr หลังจากการกระตุ้นด้วยแสงสีฟ้าเป็นระยะ ๆ ไปยัง VTA-expressing ChR2-EYFP เมื่อเทียบกับการควบคุม EYFP ผลลัพธ์เหล่านี้ควรได้รับการตีความด้วยความระมัดระวังเนื่องจากเราไม่ได้กำหนดเป้าหมายเซลล์ประสาทโดปามีน VTA สำหรับการกระตุ้นด้วยแสงและการศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้ได้แสดงให้เห็นเซลล์ประสาทการฉายภาพที่ไม่เป็นอิสระใน VTA รวมถึงความแตกต่างของ VTA ซึ่งอาจนำไปสู่การตอบสนองทางพฤติกรรมที่แตกต่างกันขึ้นอยู่กับการยิง พารามิเตอร์และประชากรย่อยของเซลล์ประสาทที่ได้รับผลกระทบ (ไจ่และคณะ 2009; Lammel et al., 2011, 2012; Witten et al., 2011; Kim et al., 2012, 2013; Tan และคณะ, 2012; Van Zessen และคณะ, 2012; Stamatakis และ Stuber, 2012; Chaudhury และคณะ, 2013; Tye et al., 2013).

รูป 7  

การกระตุ้นด้วยแสงในบริเวณสมองที่ทำให้เกิด NAc ในรูปแบบที่แตกต่างกันของการเหนี่ยวนำΔFosBในเชื้อไวรัส MSN และเชื้อในภูมิภาค A, กระบวนทัศน์การกระตุ้น Optogenetic สำหรับทุกสภาวะ สมองถูกเก็บเกี่ยว 24 h หลังจาก 5 d ของออพโตเจเนติค ...

เราใช้ AAV-CaMKII-ChR2-mCherry และเวกเตอร์ AAV-CaMKII-mCherry เพื่อแสดง ChR2-mCherry หรือ mCherry เพียงอย่างเดียวในการควบคุมใน mPFC, amygdala หรือ vHippo ของ D2-GFP หนู (มะเดื่อ. 7D-F) ChR2 และ mCherry expression เป็นสื่อกลางของไวรัส CaMKII-ChR2 ที่ได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีการประสานงานกับการแสดงออกของ CaMKII ซึ่งส่วนใหญ่ติดฉลากกลูตามาเทอิกเซลล์ประสาท (Gradinaru et al., 2009; พัศดี et al., 2012) เราเปิดใช้งานเซลล์ที่แสดง ChR2 ในภูมิภาคเหล่านี้ด้วย 20 Hz แสงสีฟ้าสำหรับ 10 นาทีต่อวันสำหรับ 5 d และสมองถูกเก็บรวบรวม 24 h หลังจากการกระตุ้นครั้งสุดท้าย (มะเดื่อ. 7A) รูปแบบการกระตุ้นนี้นำเสนอการยิง ∼27 – 33 Hz ส่วนใหญ่เกิดจากการ spiking สองครั้งที่สังเกต ไม่มี desensitization ชัดเจนของ ChR2 เกิดขึ้นกับ 5 d ของการกระตุ้น; อย่างไรก็ตามเราสังเกตว่าการยิงเพิ่มขึ้นเล็กน้อยจาก 1 เป็น 5 d (32 – 33 Hz) จากการกระตุ้น เราพบว่าการกระตุ้น optogenetic ของเซลล์ประสาท mPFC ส่งผลให้เกิดการเหนี่ยวนำΔFosBใน D1-MSNs ในแกน NAc ในขณะที่การเหนี่ยวนำ inFosB เกิดขึ้นในเชื้อทั้ง MSN subtypes ใน NAc shell (มะเดื่อ. 7D; ANOVA สองทาง, แกน NAc: สิ่งกระตุ้น optogenetic ×ชนิดเซลล์ F(1,14) = 10.31, p <0.05, Bonferroni หลังการทดสอบ: p <0.01; NAc shell: สิ่งเร้าที่เกิดจากแสง F(1,14) = 57.17, p <0.001, Bonferroni หลังการทดสอบ: p <0.05 (D2-MSN), p <0.01 (D1-MSN)) ไม่พบการเปลี่ยนแปลงของระดับΔFosBใน dStr หลังจากเปิดใช้งาน mPFC ในทางตรงกันข้ามการกระตุ้นด้วยแสงของเซลล์ประสาท amygdala ทำให้เกิดΔFosBใน MSN ทั้งสองชนิดในแกน NAc และคัดเลือกใน D1-MSN ในเปลือก NAc โดยไม่มีการเปลี่ยนแปลงเกิดขึ้นใน dStr (มะเดื่อ. 7E; ANOVA สองทาง, NAc หลัก: สิ่งเร้า optogenetic F(1,10) = 78.92, p <0.0001, Bonferroni หลังการทดสอบ: p <0.001 (D2-MSN), p <0.0001 (D1-MSN); เปลือก NAc: สิ่งเร้าที่เกิดจากแสง×ประเภทของเซลล์: F(1,10) = 30.31, p <0.0001, Bonferroni หลังการทดสอบ: p <0.0001) ในที่สุดการกระตุ้นด้วยแสงของเซลล์ประสาท vHippo ทำให้เกิดการเหนี่ยวนำΔFosBอย่างมีนัยสำคัญเฉพาะใน D1-MSN ทั้งในแกน NAc และ NAc เชลล์โดยไม่มีการเปลี่ยนแปลงอีกเลยใน dStr (มะเดื่อ. 7F; ANOVA สองทาง, แกน NAc: สิ่งกระตุ้น optogenetic ×ชนิดเซลล์ F(1,10) = 18.30, p <0.05, Bonferroni หลังการทดสอบ: p <0.01; เปลือก NAc: สิ่งเร้าที่เกิดจากแสง×ประเภทของเซลล์: F(1,10) = 22.69, p <0.05, Bonferroni หลังการทดสอบ: p <0.01)

การสนทนา

การศึกษาปัจจุบันตรวจสอบ inductionFosB induction ใน D1-MSNs และ D2-MSNs ในภูมิภาค striatal หลังจากสิ่งเร้าเรื้อรังหลายประการ (1 ตาราง) ก่อนอื่นเราสร้างความเป็นไปได้ในการใช้งาน D1-GFP และ D2-GFP สายผู้รายงานเพื่อแสดงการคัดเลือก inductionFosB ที่เลือกใน D1-MSNs หลังจากโคเคนเรื้อรังและใน D2-MSNs หลังจาก haloperidol เรื้อรัง การค้นพบโคเคนสอดคล้องกับการศึกษาก่อนหน้านี้ (Moratalla และคณะ, 1996; Lee และคณะ, 2006) และบทบาทที่จัดตั้งขึ้นสำหรับΔFosBใน D1-MSNs ในการส่งเสริมรางวัลโคเคน (Kelz และคณะ, 1999; Colby และคณะ 2003; Grueter et al., 2013) ก่อนหน้านี้เราแสดงให้เห็นว่าผู้วิจัย - และโคเคนที่ควบคุมตัวเองทำให้เกิดΔFosBในระดับที่เทียบเท่าใน NAc (Winstanley และคณะ, 2007; Perrotti et al., 2008) และที่สำคัญเราแสดงให้เห็นว่าที่นี่ทั้งสองโหมดของการบริโภคโคเคนทำให้ΔFosBคัดเลือกใน D1-MSNs ในทั้งสามภูมิภาค การค้นพบของเรานั้นสอดคล้องกับการศึกษาก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่าโคเคนเฉียบพลันทำให้เกิดยีนในระยะแรกและการฟอสโฟรีเลชั่นของโปรตีนในเซลล์ที่ส่งสัญญาณภายในเซลล์หลายรายการใน D1-MSNs เท่านั้น (Bateup et al., 2008; Bertran-Gonzalez และคณะ, 2008) ในทำนองเดียวกันรูปแบบที่ตรงกันข้ามของการเหนี่ยวนำΔFosBหลังจาก haloperidol เรื้อรังมีความสอดคล้องกับการปิดล้อมของการเหนี่ยวนำนี้โดย agonists รับเหมือน D2 (Atkins et al., 1999) และด้วยการเหนี่ยวนำแบบคัดเลือกเฉียบพลันของ haloperidol ของยีนเริ่มต้นทันทีและการฟอสโฟรีเลชันของโปรตีนสัญญาณหลายตัวใน D2-MSNs (Bateup et al., 2008; Bertran-Gonzalez และคณะ, 2008).

1 ตาราง  

induction การชักนำให้เกิด FosB ในเชื้อเอ็ชไอวีที่ตายแล้วหลังจากการกระตุ้นทางเภสัชวิทยาอารมณ์และออพโตเจเนติกa

เช่นเดียวกับโคเคนเราพบว่าการสัมผัสกับยาเสพติดอีกสองชนิดคือ EtOH และΔ (9) -THC ทำให้เกิดการคัดเลือกΔFosBใน D1-MSNs ทั่วทุกภูมิภาค ก่อนหน้านี้เราแสดงให้เห็นว่า EtOH กระตุ้นΔFosBใน NAc core, NAc shell, และ dStr, แต่ที่ X (9) -THC เพิ่มความสำคัญΔFosBใน NAc core, ด้วยแนวโน้มที่เห็นในภูมิภาคอื่น ๆ (Perrotti et al., 2008) เราสังเกตเช่นเดียวกันการเหนี่ยวนำ X (9) -THC ที่ใหญ่ที่สุดของΔFosBใน NAc core ใน D1-MSNs; ความสามารถของเราในการแสดงการเหนี่ยวนำในภูมิภาคอื่น ๆ เกิดขึ้นเนื่องจากการวิเคราะห์เฉพาะเซลล์ที่ใช้ ที่น่าสนใจมอร์ฟีนเรื้อรังและการบริหารเฮโรอีนด้วยตนเองซึ่งแตกต่างจากยาเสพติดอื่น ๆ ที่ชักนำให้เกิดΔFosBในเชื้อไวรัส MSN ทั้งสองชนิดในระดับที่ใกล้เคียงกันในทุกภูมิภาค การศึกษาล่าสุดแสดงให้เห็นว่ามอร์ฟีนเฉียบพลันทำให้เกิด c-Fos ใน D1-MSNs ในขณะที่การถอน naloxone-precipitated หลังจากมอร์ฟีนเรื้อรังทำให้เกิด c-Fos ใน D2-MSNs (Enoksson และคณะ, 2012) แม้ว่าเราจะไม่ได้สังเกตอาการของการถอนยาเสพติดในการศึกษาของเรา แต่ก็เป็นไปได้ว่าการถอนอย่างละเอียดมากขึ้นที่เกิดขึ้นกับมอร์ฟีนหรือการบริหารเฮโรอีน ณ เวลาที่ศึกษามีหน้าที่รับผิดชอบการชักนำΔFosBใน D2-MSNs เราแสดงให้เห็นก่อนหน้านี้ว่าΔFosBใน D1-MSNs แต่ไม่ใช่ D2-MSNs เพิ่มการตอบสนองที่คุ้มค่าต่อมอร์ฟีน (Zachariou และคณะ, 2006) ตอนนี้มันเป็นเรื่องที่น่าสนใจที่จะทดสอบความเป็นไปได้ที่ osFosB induction ใน D2-MSNs มีส่วนช่วยในการถอน opiate ในทำนองเดียวกันควรมีการตรวจสอบผลงานที่เป็นไปได้ของการถอนยาเสพติดและความอยากรู้อยากเห็นต่อการชักนำ BFosB ที่เห็นด้วยกับยาทั้งหมด

การศึกษาก่อนหน้าแสดงให้เห็นว่าการเสริมสร้างสิ่งแวดล้อมในระหว่างการพัฒนาทำให้ΔFosBใน NAc และ dStr (โซลินาสและคณะ 2009; Lehmann และ Herkenham, 2011) ข้อมูลของเราแสดงให้เห็นว่าการสะสมนี้เกิดขึ้นอย่างเท่าเทียมกันใน D1-MSN และ D2-MSNs ในทุกภูมิภาคของ striatal กระบวนทัศน์การตกแต่งที่ได้รับการแสดงก่อนหน้านี้เพื่อตอบสนองทื่อและหัวรถจักรการตอบสนองต่อโคเคน (โซลินาสและคณะ 2009); อย่างไรก็ตามฟีโนไทป์ของพฤติกรรมนี้ไม่น่าจะเป็นผลมาจากการสะสมΔFosBเพราะการเหนี่ยวนำ inductionFosB ใน D1-MSNs เพียงอย่างเดียวช่วยเพิ่มการตอบสนองเชิงพฤติกรรมต่อโคเคนในขณะที่การเหนี่ยวนำใน D2-MSNs ไม่มีผลที่มองเห็นได้Kelz และคณะ, 1999; Colby และคณะ 2003; Grueter et al., 2013) ก่อนหน้านี้การบริโภคน้ำตาลซูโครสเรื้อรังแสดงให้เห็นว่าเพิ่มขึ้นΔFosBใน NAc และการแสดงออกของΔFosBมากเกินไปไม่ว่าจะเป็น D1-MSNs เพียงอย่างเดียวหรือทั้งสองชนิดย่อยใน NAc ช่วยเพิ่มการบริโภคซูโครส (Olausson และคณะ, 2006; Wallace et al., 2008) ที่นี่เราสังเกตการเปรียบเทียบการเหนี่ยวนำΔFosBทั้งในเชื้อไวรัส MSN ใน NAc และ dStr หลังจากดื่มซูโครส ในที่สุดเราได้สาธิตก่อนหน้านี้ว่าการเหนี่ยวนำของΔFosBใน NAc เป็นสื่อกลางในการตอบสนองการปรับตัวบางอย่างต่อการ จำกัด แคลอรี่ผ่านแรงจูงใจที่เพิ่มขึ้นสำหรับอาหารที่มีไขมันสูงและลดการใช้พลังงานVialou et al., 2011) โดยรวมแล้วผลลัพธ์เหล่านี้แสดงให้เห็นว่าการสะสม osFosB ใน NAc และ dStr นั้นเกิดขึ้นทั้งใน D1-MSN และ D2-MSNs เพื่อตอบสนองต่อรางวัลตามธรรมชาติหลายประการ การค้นพบนี้เป็นที่น่าประหลาดใจเมื่อสังเกตว่าΔFosBสะสมใน D1-MSNs หลังจากได้รับรางวัลตามธรรมชาติอีกครั้ง, การวิ่งแบบล้อเลื่อนเรื้อรังและการแสดงออกที่เกินกำลังของΔFosBใน D1-MSNs การเพิ่มวงล้อในขณะที่ expressFosBWerme et al., 2002) อย่างไรก็ตามการวิ่งของล้ออาจเปิดใช้งานเส้นทางมอเตอร์ที่แตกต่างซึ่งรับผิดชอบรูปแบบที่แตกต่างกันของการเหนี่ยวนำΔFosB ในกรณีใด ๆ ผลลัพธ์ที่มีรางวัลตามธรรมชาติอื่น ๆ แนะนำให้พวกเขาควบคุมΔFosBใน striatum ที่แตกต่างกันเมื่อเทียบกับรางวัลยาที่มีศักยภาพเช่นโคเคน EtOH และΔ (9) -THC induction การเหนี่ยวนำ FosB ใน MSN ทั้งสองชนิดภายใต้เงื่อนไขการให้รางวัลตามธรรมชาติเหล่านี้สอดคล้องกับการศึกษาล่าสุดแสดงให้เห็นว่าการเริ่มต้นการกระทำสำหรับรางวัลอาหารเป็นการกระตุ้นการทำงานของ MSN ทั้งสองชนิดย่อย (Cui และคณะ 2013).

ความเครียดความพ่ายแพ้ทางสังคมเรื้อรังทำให้เกิดΔFosBใน NAc เชลล์ของหนูที่อ่อนแอและยืดหยุ่นได้ แต่ในแกนกลาง NAc เฉพาะในหนูที่ยืดหยุ่น (Vialou et al., 2010) นอกจากนี้ΔFosBการแสดงออกที่มากเกินไปใน D1-MSNs ส่งเสริมความยืดหยุ่นหลังจากความเครียดจากการพ่ายแพ้ทางสังคมเรื้อรัง การรักษาด้วย fluoxetine เรื้อรังยังทำให้เกิดการสะสมΔFosBใน NAc ของหนูที่ไร้เดียงสาความเครียดและในหนูที่ไวต่อการแพ้หลังจากความเครียดทางสังคมเรื้อรังและ andFosB แสดงออกมากเกินไปเพื่อเป็นสื่อกลางในการตอบสนองพฤติกรรมซึมเศร้าภายใต้เงื่อนไขหลังVialou et al., 2010) ในที่สุดการศึกษาก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นถึงการเหนี่ยวนำΔFosBในเชื้อทั้งสองของ MSN หลังจากความเครียดจากการยับยั้งเรื้อรัง (Perrotti et al., 2004) ผลการศึกษาปัจจุบันที่เราแสดง showFosB การคัดเลือกใน D1-MSNs ในหนูที่มีความยืดหยุ่นและ fluoxetine ที่ได้รับการรักษา แต่คัดเลือกใน D2-MSNs ในหนูที่อ่อนไหวให้ข้อมูลเชิงลึกที่สำคัญในการค้นพบก่อนหน้านี้และสนับสนุนสมมติฐานที่ΔFosBใน D1- MSNs ไกล่เกลี่ยความยืดหยุ่นและการดำเนินการยากล่อมประสาทในขณะที่ΔFosBใน D2-MSNs อาจเป็นสื่อกลางความอ่อนแอ ตอนนี้จำเป็นต้องมีการทำงานเพิ่มเติมเพื่อทดสอบสมมติฐานนี้

งานล่าสุดที่ใช้ออพโตจีเนติกส์แสดงให้เห็นถึงบทบาทที่มีศักยภาพของผู้ให้ยาโดปามีนอิกและกลูตาเมเทอริกต่อ NAc ในการปรับการตอบสนองต่อความเครียดและความเครียด เราใช้เครื่องมือออพโตเจเนติกส์เหล่านี้เพื่อตรวจสอบ inductionFosB induction ใน D1-MSNs และ D2-MSNs หลังจากเปิดใช้งาน NAc afferent region ซ้ำหลายครั้ง เราพบว่าการกระตุ้น phasic ของเซลล์ประสาท VTA หรือการกระตุ้นเซลล์ประสาทส่วนใหญ่ใน amygdala ทำให้เกิด inFosB ใน D1-MSNs ในเปลือก NAc และในเชื้อไวรัสทั้งสองชนิดในแกน NAc ในทางกลับกันการเปิดใช้งาน mPFC เซลล์ประสาทส่งผลในรูปแบบตรงกันข้ามของการเหนี่ยวนำΔFosBโดยมีระดับเพิ่มขึ้นใน D1-MSNs ในแกน NAc แต่การเหนี่ยวนำในเชื้อสาย MSN ทั้งสองในเปลือก NAc ในที่สุดการเปิดใช้งาน optogenetic ของเซลล์ประสาท vHippo ทำให้ΔFosBสะสมเฉพาะใน D1-MSNs ใน NAc core และ shell การค้นพบ vHippo สอดคล้องกับการศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้แสดงให้เห็นว่าอินพุต hippocampal อ่อนแอลงมากใน D2-MSNs เมื่อเทียบกับ D1-MSNs (MacAskill และคณะ, 2012) และปัจจัยการผลิตเหล่านี้ควบคุมการเคลื่อนไหวที่เกิดจากโคเคน (Britt และคณะ, 2012) ยิ่งไปกว่านั้นการสาธิตการเหนี่ยวนำΔFosBของเราส่วนใหญ่ใน D1-MSNs ที่มีอินพุตทั้งหมดสอดคล้องกับการศึกษาก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่าΔFosBใน D1-MSNs ช่วยเพิ่มการตอบสนองต่อยาเสพติดเช่นเดียวกับการศึกษา amygdala หรือเทอร์มินัล vHippo ใน NAc ส่งเสริมรางวัล (Kelz และคณะ, 1999; Zachariou และคณะ, 2006; ไจ่และคณะ 2009; Witten et al., 2011; Britt และคณะ, 2012; Grueter et al., 2013).

ในที่สุดอาจเป็นไปได้ว่ามีการเลือกใช้เส้นประสาทเส้นประสาทในกลุ่มย่อย MSN ทั้งสองชนิดนี้ซึ่งมีการเปิดใช้งานที่แตกต่างกันโดยการกระตุ้นเชิงบวกหรือเชิงลบ สิ่งนี้สามารถอธิบายการสังเกตของเราเกี่ยวกับการเหนี่ยวนำ DXFosB ใน D2-MSN ในเงื่อนไขการให้รางวัลบางอย่าง (หลับในและการรับรางวัลตามธรรมชาติ) รวมถึงเงื่อนไข aversive (ความพ่ายแพ้ทางสังคม) Striatum นั้นมีความหลากหลายมากเกินกว่าชนิดย่อยของ MSN รวมถึงช่องเก็บแพทช์และเมทริกซ์ทั้งในแถบด้านหลังและช่องท้อง (Gerfen, 1992; Watabe-Uchida และคณะ, 2012) นอกจากนี้การศึกษาก่อนหน้าแสดงให้เห็นถึงการเปิดใช้งานร้อยละขนาดเล็กมากของเส้นประสาทเส้นประสาทตาในทารกแรกเกิดโดย psychostimulants ด้วยการเหนี่ยวนำที่เพิ่มขึ้นของ FosB ยีนในเซลล์ประสาทที่ถูกกระตุ้นGuez-Barber และคณะ, 2011; Liu et al., 2013) แม้ว่าจะไม่ทราบว่าเซลล์ประสาทที่เปิดใช้งานเหล่านี้เป็น D1-MSNs หรือ D2-MSNs ฟังก์ชั่นของΔFosBในแกนกลางกับเปลือกในการทำหน้าที่เป็นสื่อกลางในการให้รางวัลและพฤติกรรม aversive ก็ไม่ทราบเช่นกัน expressFosB การแสดงออกมากเกินไปใน D1-MSNs เพิ่มการซิงโครไนซ์แบบเงียบทั้งในคอร์และเชลล์ แต่การแสดงออกใน D2-MSNs ลดการซิงก์แบบเงียบในเชลล์เท่านั้น (Grueter et al., 2013) นอกจากนี้การเหนี่ยวนำΔFosBในแกนกลางกับเปลือกนั้นน่าจะเป็นสื่อกลางผ่านกลไกที่แตกต่างกันเนื่องจากเราพบว่าการรักษาเสถียรภาพของโคเคนที่ใช้โคเคนเป็นสื่อกลางของCaMKIIαของΔFosBในเปลือก แต่ไม่ใช่แกนนำไปสู่Robison et al., 2013) การศึกษาในอนาคตที่เลือกกลุ่มย่อยของ MSN ใน core กับ shell, neuronal ensembles ที่เปิดใช้งาน, หรือ patch กับ matrix matrix จะช่วยกำหนดบทบาทพฤติกรรมของ terFosB ภายในขอบเขตที่แตกต่างกันเหล่านี้

โดยรวมแล้วรูปแบบการเหนี่ยวนำชนิดเซลล์ที่เลือกใช้วงจรแบบพึ่งพาของΔFosBใน NAc ชี้ให้เห็นว่าสิ่งเร้าที่ให้ผลตอบแทนและความเครียดนั้นมีส่วนร่วมที่แตกต่างกันอย่างชัดเจนในการเข้ารหัสคุณสมบัติเฉพาะของสิ่งเร้าเหล่านี้ ผลลัพธ์ของเราไม่เพียง แต่ให้ข้อมูลเชิงลึกที่ครอบคลุมเกี่ยวกับการเหนี่ยวนำของΔFosBในเชื้อเอ็ชไอวีแบบเกิดใหม่โดยการกระตุ้นแบบเรื้อรัง แต่ยังแสดงให้เห็นถึงประโยชน์ในการใช้ΔFosBเป็นเครื่องหมายโมเลกุลเพื่อทำความเข้าใจผลกระทบที่ยั่งยืนของวงจรประสาท

เชิงอรรถ

ผู้เขียนประกาศไม่มีผลประโยชน์ทางการเงินในการแข่งขัน

อ้างอิง

  1. Adamantidis AR, Tsai HC, Boutrel B, Zhang F, Stuber GD, Budygin EA, Touriño C, Bonci A, Deisseroth K, de Lecea L. Optogenetic การสอบสวนการปรับโดปามิเนอร์จิคของหลายขั้นตอนของพฤติกรรมการแสวงหารางวัล J Neurosci 2011; 31: 10829 10835- doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2246-11.2011 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  2. Albin RL, Young AB, Penney JB กายวิภาคศาสตร์การทำงานของความผิดปกติของปมประสาท เทรนด์ Neurosci 1989; 12: 366 375- ดอย: 10.1016 / 0166-2236 (89) 90074-X [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  3. Atkins JB, Chlan-Fourney J, Nye HE, Hiroi N, Carlezon WA, Jr, Nestler EJ การเหนี่ยวนำเฉพาะภูมิภาคของδFosBโดยการให้ยารักษาโรคจิตแบบทั่วไปและแบบผิดปกติซ้ำ ๆ ไซแนปส์ 1999; 33: 118–128 ดอย: 10.1002 / (SICI) 1098-2396 (199908) 33: 2 <118 :: AID-SYN2> 3.0.CO% 3B2-L. [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  4. Bateup HS, Svenningsson P, Kuroiwa M, Gong S, Nishi A, Heintz N, Greengard P. การควบคุมเฉพาะประเภทของเซลล์ของ DARPP-32 phosphorylation โดย psychostimulant และยารักษาโรคจิต Nat Neurosci 2008; 11: 932 939- doi: 10.1038 / nn.2153 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  5. Berton O, McClung CA, Dileone RJ, Krishnan V, Renthal W, รุสโซ SJ, เกรแฮม D, Tsankova NM, Bolanos CA, Rios M, Monteggia LM, DW ตนเอง, Nestler EJ บทบาทสำคัญของ BDNF ในเส้นทางโดปามีน mesolimbic ในความเครียดจากการพ่ายแพ้ทางสังคม วิทยาศาสตร์. 2006; 311: 864 868- ดอย: 10.1126 / วิทยาศาสตร์. 1120972 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  6. Bertran-Gonzalez J, Bosch C, Maroteaux M, Matamales M, Hervé D, Valjent E, Girault JA รูปแบบที่ตรงกันข้ามของการเปิดใช้งานการส่งสัญญาณในโดปามีน D1 และ D2 รับการแสดงออกของเซลล์ประสาท striatal ในการตอบสนองต่อโคเคนและ haloperidol J Neurosci 2008; 28: 5671 5685- doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1039-08.2008 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  7. Britt JP, Benaliouad F, McDevitt RA, Stuber GD, Wise RA, Bonci A. Synaptic และโปรไฟล์พฤติกรรมของอินพุตกลูตาเมตต์ซิกหลายตัวต่อนิวเคลียส accumbens เซลล์ประสาท 2012; 76: 790 803- doi: 10.1016 / j.neuron.2012.09.040 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  8. Chan CS, Peterson JD, Gertler TS, Glajch KE, Quintana RE, Cui Q, Sebel LE, Plotkin JK, Heiman M, Heintz N, Greengard P, Surmeier DJ การควบคุมเฉพาะสายพันธุ์ฟีโนไทป์ striatal ในหนูทดลองพันธุกรรม Drd2-eGFP BAC J Neurosci 2012; 32: 9124 9132- doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0229-12.2012 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  9. Chaudhury D, Walsh JJ, Friedman AK, Juarez B, Ku SM, Koo JW, Ferguson D, Tsai HC, Pomeranz L, Christoffel DJ, Nectow AR, Ekstrand M, Domingos A, Mazei-Robison MS, Mouzon E, Lobo MK, Neve RL, Friedman JM, Russo SJ, Deisseroth K, และคณะ การควบคุมอย่างรวดเร็วของพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับภาวะซึมเศร้าโดยการควบคุมของโดปามีนเซลล์สมองส่วนกลาง ธรรมชาติ. 2013; 493: 532 536- doi: 10.1038 / nature11713 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  10. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, DW ตัวเอง ΔFosBช่วยเพิ่มแรงจูงใจสำหรับโคเคน J Neurosci 2003; 23: 2488 2493- [PubMed]
  11. Covington HE, 3rd, Lobo MK, Maze I, Vialou V, Hyman JM, Zaman S, LaPlant Q, Mouzon E, Ghose S, Tamminga CA, Neve RL, Deisseroth K, Nestler EJ ผลยากล่อมประสาทของการกระตุ้น optogenetic ของเยื่อหุ้มสมอง prefrontal อยู่ตรงกลาง J Neurosci 2010; 30: 16082 16090- doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1731-10.2010 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  12. Cui G, Jun SB, Jin X, Pham MD, Vogel SS, Lovinger DM, Costa RM การเปิดใช้งานพร้อมกันของทางตรงทางตรงและทางอ้อมในระหว่างการเริ่มต้นการกระทำ ธรรมชาติ. 2013; 494: 238 242- doi: 10.1038 / nature11846 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  13. Enoksson T, Bertran-Gonzalez J, Christie MJ นิวเคลียส accumbens D2- และตัวรับ D1 แสดงเซลล์ประสาทหนามขนาดกลางจะถูกเลือกใช้งานโดยการถอนมอร์ฟีนและมอร์ฟีนเฉียบพลันตามลำดับ Neuropharmacology 2012; 62: 2463 2471- ดอย: 10.1016 / j.neuropharm.2012.02.020 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  14. Gerfen CR The neostriatal mosaic: การแบ่งส่วนหลายระดับในฐานปมประสาท Annu Rev Neurosci 1992; 15: 285 320- doi: 10.1146 / annurev.ne.15.030192.001441 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  15. Gittis AH, Kreitzer AC ความผิดปกติของวงจรขนาดเล็กและการเคลื่อนไหว เทรนด์ Neurosci 2012; 35: 557 564- doi: 10.1016 / j.tins.2012.06.008 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  16. Gong S, Zheng C, Doughty ML, Losos K, Didkovsky N, Schambra UB, Nowak NJ, Joyner A, Leblanc G, Hatten ME, Heintz N. การแสดงออกของยีนของระบบประสาทส่วนกลางตามโครโมโซมเทียมจากแบคทีเรีย ธรรมชาติ. 2003; 425: 917 925- doi: 10.1038 / nature02033 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  17. Gradinaru V, Mogri M, Thompson KR, Henderson JM, Deisseroth K. การสร้างโครงสร้างทางแสงของวงจรประสาทพาร์กินสัน วิทยาศาสตร์. 2009; 324: 354 359- ดอย: 10.1126 / วิทยาศาสตร์. 1167093 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  18. Gradinaru V, จาง F, Ramakrishnan C, Mattis J, Prakash R, Diester I, Goshen I, ทอมป์สัน KR, Deisseroth K. โมเลกุลและเซลล์สำหรับวิธีการที่หลากหลายและการขยายทัศนมาตรศาสตร์ เซลล์ 2010; 141: 154 165- doi: 10.1016 / j.cell.2010.02.037 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  19. Graybiel AM ฐานปมประสาท Curr Biol 2000; 10: R509-R511 ดอย: 10.1016 / S0960-9822 (00) 00593-5 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  20. กรีน TA, Alibhai IN, Roybal CN, Winstanley CA, Theobald DE, Birnbaum SG, Graham AR, Unterberg S, Graham DL, Vialou V, เบส CE, Terwilliger EF, Bardo MT, Nestler EJ การเพิ่มคุณค่าทางสิ่งแวดล้อมก่อให้เกิดฟีโนไทป์ที่มีพฤติกรรมซึ่งสื่อกลางโดยกิจกรรม adenosine monophosphate ที่ตอบสนองต่อวัฏจักร (CREB) ในนิวเคลียส accumbens จิตเวช Biol 2010; 67: 28 35- doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.06.022 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  21. Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC ΔFosBปรับแต่งนิวเคลียส accumbens ฟังก์ชั่นทางเดินทั้งทางตรงและทางอ้อม Proc Natl Acad Sci US A. 2013; 110: 1923 – 1928 doi: 10.1073 / pnas.1221742110 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  22. Guez-Barber D, Fanous S, Golden SA, Schrama R, Koya E, Stern AL, Bossert JM, Harvey BK, Picciotto MR, Hope BT FACS ระบุการควบคุมยีนของโคเคนที่ไม่เหมือนใคร J Neurosci 2011; 31: 4251 4259- doi: 10.1523 / JNEUROSCI.6195-10.2011 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  23. Heiman M, Schaefer A, Gong S, Peterson JD, Day M, Ramsey KE, Suárez-Farinas M, Schwarz C, Stephan DA, Surmeier DJ, Greengard P, Heintz N. Heintz N. การสร้างโปรไฟล์เชิงโมเลกุลสำหรับประเภทโมเลกุลของระบบประสาทส่วนกลาง . เซลล์ 2008; 135: 738 748- doi: 10.1016 / j.cell.2008.10.028 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  24. Hiroi N, Graybiel AM. การรักษาทางระบบประสาทที่ผิดปกติและโดยทั่วไปทำให้เกิดโปรแกรมที่แตกต่างกันของการแสดงออกของปัจจัยการถอดความใน striatum เจคอมพ์นิวรอล. 1996; 374: 70–83 ดอย: 10.1002 / (SICI) 1096-9861 (19961007) 374: 1 <70 :: AID-CNE5> 3.0.CO% 3B2-K. [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  25. Hiroi N, Brown JR, Haile CN, Ye H, Greenberg ME, Nestler EJ หนูที่กลายพันธุ์ FosB: การสูญเสียการเหนี่ยวนำโคเคนเรื้อรังของโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับ Fos และเพิ่มความไวต่อจิตของโคเคนและผลตอบแทนที่คุ้มค่า Proc Natl Acad Sci US A. 1997; 94: 10397–10402 ดอย: 10.1073 / pnas.94.19.10397. [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  26. Hope BT, Nye HE, Kelz MB, DW ตัวเอง, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ การเหนี่ยวนำของคอมเพล็กซ์ AP-1 ที่ยาวนานประกอบด้วยโปรตีน fos-like ที่เปลี่ยนแปลงในสมองโดยโคเคนเรื้อรังและการรักษาเรื้อรังอื่น ๆ เซลล์ประสาท 1994; 13: 1235 1244- ดอย: 10.1016 / 0896-6273 (94) 90061-2 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  27. Kalivas PW, Churchill L, Klitenick MA GABA และ enkephalin ประมาณการจากนิวเคลียส accumbens และท้อง pallidum ไปยังพื้นที่ tegmental หน้าท้อง ประสาท 1993; 57: 1047 1060- ดอย: 10.1016 / 0306-4522 (93) 90048-K [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  28. Kaplan GB, Leite-Morris KA, Fan W, Young AJ, Guy MD ยาเสพติดก่อให้เกิดความรู้สึกไว FosB / ΔFosBสีหน้าในเยื่อหุ้มสมอง prefrontal, striatal และ amygdala บริเวณสมอง กรุณาหนึ่ง 2011; 6: e23574 doi: 10.1371 / journal.pone.0023574 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  29. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, DW ตนเอง, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ การแสดงออกของปัจจัยการถอดรหัสΔFosBในสมองควบคุมความไวต่อโคเคน ธรรมชาติ. 1999; 401: 272 276- doi: 10.1038 / 45790 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  30. Kim KM, Baratta MV, Yang A, Lee D, Boyden ES, Fiorillo CD การล้อเลียน Optogenetic ของการกระตุ้นชั่วคราวของเซลล์โดปามีนด้วยรางวัลธรรมชาตินั้นเพียงพอสำหรับการเสริมกำลังผ่าตัด กรุณาหนึ่ง 2012; 7: e33612 doi: 10.1371 / journal.pone.0033612 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  31. Kim TI, McCall JG, Jung YH, Huang X, Siuda ER, Li Y, Song JM, Song YM, Pao HA, Kim RH, Lu C, Lee SD, เพลงคือ, Shin G, Al-Hasani R, Kim S, Tan MP, Huang Y, Omenetto FG, Rogers JA และคณะ ออปโตอิเล็กทรอนิกส์ระดับเซลล์ที่สามารถฉีดได้ วิทยาศาสตร์. 2013; 340: 211 216- ดอย: 10.1126 / วิทยาศาสตร์. 1232437 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  32. คูเจดับบลิว, Mazei-Robison MS, Chaudhury D, Juarez B, LaPlant Q, เฟอร์กูสัน D, Feng J, Sun H, Scobie KN, Damez-Werno D, Crumiller M, Ohnishi YH, Mouzon E, Dietzon DM, Lobo MK, Neve RL, Russo SJ, Han MH, Nestler EJ BDNF เป็นตัวดัดแปลงเชิงลบของการกระทำของมอร์ฟีน วิทยาศาสตร์. 2012; 338: 124 128- ดอย: 10.1126 / วิทยาศาสตร์. 1222265 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  33. Krishnan V, Han MH, Graham DL, Berton O, Renthal W, Russo SJ, Laplant Q, Graham A, Lutter M, Lagace DC, Ghose S, Reister R, Tannous P, กรีน TA, Neve RL, Chakravarty S, Kumar A , Eisch AJ, Self DW, Lee FS, และคณะ การดัดแปลงระดับโมเลกุลเป็นพื้นฐานของความอ่อนแอและความต้านทานต่อความพ่ายแพ้ทางสังคมในภูมิภาคที่ให้รางวัลกับสมอง เซลล์ 2007; 131: 391 404- doi: 10.1016 / j.cell.2007.09.018 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  34. Kumar S, SJ สีดำ, Hultman R, Szabo ST, DeMaio KD, Du J, Katz BM, Feng G, Covington HE, 3rd, Dzirasa K. การควบคุมเยื่อหุ้มสมองของเครือข่ายอารมณ์ J Neurosci 2013; 33: 1116 1129- doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0092-12.2013 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  35. Lammel S, Ion DI, Roeper J, Malenka RC การปรับเฉพาะเซลล์ประสาทโดปามีนที่ฉายโดยการกระตุ้นแบบ aversive และการให้รางวัล เซลล์ประสาท 2011; 70: 855 862- doi: 10.1016 / j.neuron.2011.03.025 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  36. Lammel S, Lim BK, Ran C, Huang KW, Betley MJ, Tye KM, Deisseroth K, Malenka RC การควบคุมเฉพาะของรางวัลและความเกลียดชังในพื้นที่หน้าท้องด้านล่าง ธรรมชาติ. 2012; 491: 212 217- doi: 10.1038 / nature11527 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  37. Larson EB, Akkentli F, Edwards S, Graham DL, Simmons DL, Alibhai IN, Nestler EJ, DW ตัวเอง กฎระเบียบของ Striatal ของΔFosB, FosB และ cFos ในระหว่างการบริหารและถอนโคเคนด้วยตนเอง J Neurochem 2010; 115: 112 122- doi: 10.1111 / j.1471-4159.2010.06907.x [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  38. Lee KW, Kim Y, Kim AM, Helmin K, Nairn AC, Greengard P. การก่อตัวของ dendritic กระดูกสันหลังโคเคนที่เกิดจากโคเคนใน D1 และ D2 ตัวรับโดปามีนที่มีโดพามีนขนาดกลางในนิวเคลียส accumbens Proc Natl Acad Sci US A. 2006; 103: 3399 – 3404 doi: 10.1073 / pnas.0511244103 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  39. Lehmann ML, Herkenham M. การเพิ่มคุณค่าทางสิ่งแวดล้อมช่วยให้ความเครียดมีความยืดหยุ่นต่อความพ่ายแพ้ทางสังคมผ่านทางระบบประสาทที่ขึ้นอยู่กับเยื่อหุ้มสมอง J Neurosci 2011; 31: 6159 6173- doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0577-11.2011 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  40. Liu QR, Rubio FJ, Bossert JM, Marchant NJ, Fanous S, Hou X, Shaham Y, Hope BT การตรวจจับการเปลี่ยนแปลงของโมเลกุลในเซลล์ประสาทที่กระตุ้นการแสดงออกของ methamphetamine จากเซลล์หลังส่วนล่างของหนูเดี่ยวโดยใช้การจัดเรียงเซลล์แบบฟลูออเรสเซนซ์ (FACS) J Neurochem 2013 doi: 10.1111 / jnc.12381 doi: 10.1111 / jnc.12381 การโฆษณาออนไลน์ขั้นสูง ดึงกรกฎาคม 29, 2013 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  41. Lobo MK, Covington HE, 3rd, Chaudhury D, Friedman AK, Sun H, Damez-Werno D, Dietz DM, Zaman S, Koo JW, เคนเนดี้ PJ, Mouzon E, Mogri M, Neve RL, Deisseroth K, Han MH, Nestler EJ การสูญเสียเฉพาะประเภทเซลล์ของ BDNF การส่งสัญญาณเลียนแบบการควบคุม optogenetic ของรางวัลโคเคน วิทยาศาสตร์. 2010; 330: 385 390- ดอย: 10.1126 / วิทยาศาสตร์. 1188472 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  42. Lobo MK, Nestler EJ การทรงตัวของทารกแรกเกิดในการติดยาเสพติด: บทบาทที่แตกต่างของเซลล์ประสาทกลางหนามทางเดินตรงและทางอ้อม Neuroanat ด้านหน้า 2011; 5: 41 doi: 10.3389 / fnana.2011.00041 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  43. Lobo MK, Karsten SL, สีเทา M, Geschwind DH, Yang XW การจัดทำโปรไฟล์ FACS แบบอาเรย์ของเซลล์ประสาทชนิดโครงร่างโครงร่างในสมองของเด็กและผู้ใหญ่ Nat Neurosci 2006; 9: 443 452- ดอย: 10.1038 / nn1654 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  44. MacAskill AF, JP ตัวน้อย, Cassel JM, Carter AG การเชื่อมต่อ Subcellular รองรับสัญญาณเฉพาะทางเดินในนิวเคลียส accumbens Nat Neurosci 2012; 15: 1624 1626- doi: 10.1038 / nn.3254 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  45. เขาวงกตฉัน, Covington HE, 3rd, Dietz DM, LaPlant Q, Renthal W, Russo SJ, ช่าง M, Mouzon E, Neve RL, Haggarty SJ, Ren Y, Sampath SC, Hurd YL, Greengard P, Tarakhovsky A, Schaefer A, Nestler EJ บทบาทที่สำคัญของฮิสโตนเมทิลtransferase G9a ในพลาสติกที่เกิดจากโคเคน วิทยาศาสตร์. 2010; 327: 213 216- ดอย: 10.1126 / วิทยาศาสตร์. 1179438 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  46. Mazei-Robison MS, KW JW, Friedman AK, Lansink CS, Robison AJ, Vinish M, Krishnan V, Kim S, Siuta MA, Galli A, Niswender KD, Appasani R, Horvath MC, Neve RL, Worley PF, Snyder SH, Hurd YL, Cheer JF, Han MH, Russo SJ, และคณะ บทบาทของการส่งสัญญาณ mTOR และกิจกรรมของเซลล์ประสาทในการปรับตัวที่เกิดจากมอร์ฟีนในเซลล์ประสาทโดปามีนในพื้นที่หน้าท้อง เซลล์ประสาท 2011; 72: 977 990- doi: 10.1016 / j.neuron.2011.10.012 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  47. McClung CA, Nestler EJ กฎระเบียบของการแสดงออกของยีนและรางวัลโคเคนโดย CREB และΔFosB Nat Neurosci 2003; 6: 1208 1215- ดอย: 10.1038 / nn1143 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  48. McDaid J, Graham MP, Napier TC อาการแพ้ที่เกิดจากแอมเฟตามีนแตกต่างกันจะเปลี่ยนแปลง pCREB และΔFosBตลอดวงจรลิมบิกของสมองของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม Mol Pharmacol 2006; 70: 2064 2074- doi: 10.1124 / mol.106.023051 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  49. Moratalla R, Vallejo M, Elibol B, Graybiel AM ตัวรับโดปามีนระดับ D1 มีอิทธิพลต่อการแสดงออกของโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับ fos ในโคเคน striatum Neuroreport 1996; 8: 1 5- ดอย: 10.1097 / 00001756-199612200-00001 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  50. มุลเลอร์ DL, Unterwald EM ตัวรับ dopamine ของ D1 จะปรับการเหนี่ยวนำ BFosB ในหนู striatum หลังจากให้ยามอร์ฟีนเป็นระยะ ๆ J Pharmacol Exp Ther. 2005; 314: 148 154- doi: 10.1124 / jpet.105.083410 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  51. Narayan S, Kass KE, Thomas EA การรักษาด้วย haloperidol เรื้อรังส่งผลให้การแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับไมอีลิน / oligodendrocyte ในสมองเมาส์ลดลง J Neurosci Res 2007; 85: 757 765- doi: 10.1002 / jnr.21161 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  52. Navarro M, Carrera MR, Fratta W, Valverde O, Cossu G, Fattore L, Chowen JA, Gomez R, del Arco I, Villanua MA, Maldonado R, Koob GF, Rodriguez de Fonseca F. การทำงานร่วมกันระหว่าง opioid และ cannabinoid ตัวรับสัญญาณใน ยาด้วยตนเอง J Neurosci 2001; 21: 5344 5350- [PubMed]
  53. Nelson AB, Hang GB, Grueter BA, Pascoli V, Luscher C, Malenka RC, Kreitzer AC การเปรียบเทียบพฤติกรรมการพึ่งพาของ striatal ในหนูป่าชนิดและ hemizygous Drd1a และ Drd2 BAC หนูพันธุ์ดัดแปลงพันธุกรรม J Neurosci 2012; 32: 9119 9123- doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0224-12.2012 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  54. Nicola SM นิวเคลียส accumbens เป็นส่วนหนึ่งของวงจรการคัดเลือกการกระทำปมประสาทฐาน เภสัช 2007; 191: 521 550- ดอย: 10.1007 / s00213-006-0510-4 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  55. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR ΔFosBในนิวเคลียส accumbens ควบคุมพฤติกรรมเครื่องมือเสริมแรงจูงใจและแรงจูงใจ J Neurosci 2006; 26: 9196 9204- doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  56. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ การเหนี่ยวนำของδFosBในโครงสร้างสมองที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัลหลังจากความเครียดเรื้อรัง J Neurosci 2004; 24: 10594 10602- doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  57. Perrotti LI, ผู้ประกอบ RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, DW ตนเอง, Nestler EJ รูปแบบที่แตกต่างของการเหนี่ยวนำ DeltaFosB ในสมองโดยยาเสพติด ไซแนปส์ 2008; 62: 358 369- doi: 10.1002 / syn.20500 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  58. Renthal W, Carle TL, Maze I, Covington HE, 3rd, Truong HT, Alibhai I, Kumar A, Montgomery RL, Olson EN, Nestler EJ ΔFosBไกล่เกลี่ย desensitization epigenetic ของยีน c-fos หลังจากการสัมผัสยาบ้าเรื้อรัง J Neurosci 2008; 28: 7344 7349- doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1043-08.2008 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  59. Renthal W, Kumar A, Xiao G, Wilkinson M, Covington HE, 3rd, เขาวงกตฉัน, Sikder D, Robison AJ, LaPlant Q, Dietz DM, รุสโซ SJ, Vialou V, Chakravarty S, Kodadek TJ, Nestler EJ การวิเคราะห์โครมาตินอย่างกว้างขวางของโครโมโซมโดยโคเคนเผยให้เห็นบทบาทใหม่ของ sirtuins เซลล์ประสาท 2009; 62: 335 348- doi: 10.1016 / j.neuron.2009.03.026 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  60. Robison AJ, Nestler EJ กลไกการติดยาเสพติดและการถอดรหัส Nat Rev Neurosci 2011; 12: 623 637- ดอย: 10.1038 / nrn3111 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  61. Robison AJ, Vialou V, Mazei-Robison M, Feng J, Kourrich S, Collins M, Wee S, Koob G, Turecki G, Neve R, Thomas M, Nestler EJ การตอบสนองเชิงพฤติกรรมและโครงสร้างของโคเคนเรื้อรังนั้นจำเป็นต้องมีการวนรอบไปข้างหน้าซึ่งเกี่ยวข้องกับΔFosBและแคลเซียม / kinase II ที่ขึ้นอยู่กับแคลโลดีลินในโปรตีนในเปลือกนิวเคลียส accumbens J Neurosci 2013; 33: 4295 4307- doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5192-12.2013 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  62. Smith RJ, Lobo MK, สเปนเซอร์ S, Kalivas PW การปรับตัวที่เกิดจากโคเคนใน D1 และ D2 accumbens เซลล์ประสาทการฉายภาพ (การแบ่งขั้วไม่จำเป็นต้องมีความหมายเหมือนกันกับทางเดินตรงและทางอ้อม) 2013; 23: 546 552- doi: 10.1016 / j.conb.2013.01.026 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  63. Solinas M, Thiriet N, El Rawas R, Lardeux V, Jaber M. การเพิ่มคุณค่าทางสิ่งแวดล้อมในช่วงแรกของชีวิตช่วยลดผลกระทบที่มีต่อพฤติกรรม, neurochemical และโมเลกุลของโคเคน Neuropsychopharmacology 2009; 34: 1102 1111- doi: 10.1038 / npp.2008.51 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  64. Sparta DR, Stamatakis AM, Phillips JL, Hovelsø N, van Zessen R, Stuber GD ก่อสร้างเส้นใยแสงแบบฝังสำหรับการจัดการแสงในระยะยาวของวงจรประสาท แน็ตโปรโทค 2012; 7: 12 23- doi: 10.1038 / nprot.2011.413 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  65. Stamatakis AM, Stuber GD การเปิดใช้งานของอินพุต habenula ด้านข้างไปที่สมองส่วนกลางจะช่วยหลีกเลี่ยงพฤติกรรม Nat Neurosci 2012; 24: 1105 1107- doi: 10.1038 / nn.3145 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  66. Stuber GD, Britt JP, Bonci A. การปรับแบบออปโตเจนิกของวงจรประสาทที่รองรับการแสวงหารางวัล จิตเวช Biol 2012; 71: 1061 1067- doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.11.010 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  67. Tan KR, Yvon C, Turiault M, Mirzabekov JJ, Doehner J, Labouèbe G, Deisseroth K, Tye KM, Lüscher C. GABA เซลล์ประสาทของ VTA ควบคุมสถานที่รังเกียจ เซลล์ประสาท 2012; 73: 1173 1183- doi: 10.1016 / j.neuron.2012.02.015 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  68. Teegarden SL, Bale TL การลดความชอบในการบริโภคอาหารทำให้อารมณ์และความเสี่ยงต่อการกำเริบของอาหารลดลง จิตเวช Biol 2007; 61: 1021 1029- doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.09.032 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  69. Tsai HC, Zhang F, Adamantidis A, Stuber GD, Bonci A, de Lecea L, Deisseroth K. Phasic การยิงในเซลล์ประสาทโดปามีนก็เพียงพอแล้วสำหรับการปรับพฤติกรรม วิทยาศาสตร์. 2009; 324: 1080 1084- ดอย: 10.1126 / วิทยาศาสตร์. 1168878 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  70. Tye KM, Mirzabekov JJ, Warden MR, Ferenczi EA, Tsai HC, Finkelstein J, Kim SY, Adhikari A, Thompson KR, Andalman AS, Gunaydin LA, Witten IB, Deisseroth K. Dopamine neurons modulate การเข้ารหัสระบบประสาทและการแสดงออกของภาวะซึมเศร้า พฤติกรรม. ธรรมชาติ. 2013; 493: 537 541- doi: 10.1038 / nature11740 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  71. van Zessen R, Phillips JL, Budygin EA, Stuber GD การเปิดใช้งานเซลล์ประสาท VTA GABA ขัดขวางการบริโภคของรางวัล เซลล์ประสาท 2012; 73: 1184 1194- doi: 10.1016 / j.neuron.2012.02.016 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  72. Vialou V, Robison AJ, QC Laplant, Covington HE, 3rd, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouzon E, Rush AJ, 3rd, วัตต์เอลวอลเลซ DL, Iñiguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, วอร์เรน BL, Krishnan V, Bolaños CA, Neve RL, Ghose S, Berton O, Tamminga CA และอื่น ๆ ΔFosBในวงจรรางวัลสมองไกล่เกลี่ยความยืดหยุ่นต่อความเครียดและการตอบสนองต่อยากล่อมประสาท Nat Neurosci 2010; 13: 745 752- doi: 10.1038 / nn.2551 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  73. Vialou V, Cui H, Perello M, Mahgoub M, Yu HG, Rush AJ, Pranav H, Jung S, Yangisawa M, Zigman JM, Elmquist JK, Nestler EJ, Lutter M บทบาทสำหรับΔFosBในการเปลี่ยนแปลงการเผาผลาญแคลอรี่ . จิตเวช Biol 2011; 70: 204 207- doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.11.027 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  74. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham DL, Green TA, Kirk A, Iñiguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolaños-Guzmán CA. อิทธิพลของ DeltaFosB ในนิวเคลียสมีผลต่อพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัลตามธรรมชาติ J Neurosci 2008; 28: 10272 10277- doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  75. พัศดี MR, Selimbeyoglu A, Mirzabekov JJ, Lo M, ทอมป์สัน KR, คิม SY, Adhikari A, Tye KM, Frank LM, Deisseroth K. การฉายเส้นประสาทสมองส่วนหน้า - ก้านสมองที่ควบคุมการตอบสนองต่อความท้าทายทางพฤติกรรม ธรรมชาติ. 2012; 492: 428 432- doi: 10.1038 / nature11617 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  76. Watabe-Uchida M, Zhu L, Ogawa SK, Vamanrao A, Uchida N. การทำแผนที่ทั้งสมองของอินพุตโดยตรงไปยังเซลล์ประสาทโดปามีนสมองส่วนกลาง เซลล์ประสาท 2012; 74: 858 873- doi: 10.1016 / j.neuron.2012.03.017 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  77. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thorén P, Nestler EJ, Brené S. ΔFosBควบคุมการวิ่งของล้อ J Neurosci 2002; 22: 8133 8138- [PubMed]
  78. Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DE, กรีนทา, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone RJ, รุสโซ SJ, Garth WJ, DW ส่วนตัว, Nestler EJ induction การเหนี่ยวนำ FosB ในเยื่อหุ้มสมอง orbitofrontal ไกล่เกลี่ยความอดทนต่อความผิดปกติของความรู้ความเข้าใจโคเคนที่เกิดขึ้น J Neurosci 2007; 27: 10497 10507- doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  79. Witten IB, Steinberg EE, Lee SY, Davidson TJ, Zalocusky KA, Brodsky M, Yizhar O, Cho SL, Gong S, Ramakrishnan C, Stuber GD, Tye KM, Janak PH, Deisseroth K. Recombinase-line หนู: เครื่องมือ, เทคนิคและการประยุกต์ใช้ออพโตเจติคเพื่อเสริมแรงโดปามีน เซลล์ประสาท 2011; 72: 721 733- doi: 10.1016 / j.neuron.2011.10.028 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  80. Yizhar O, Fenno LE, Davidson TJ, Mogri M, Deisseroth K. Optogenetics ในระบบประสาท เซลล์ประสาท 2011; 71: 9 34- doi: 10.1016 / j.neuron.2011.06.004 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  81. Yoneyama N, Crabbe JC, Ford MM, Murillo A, Finn DA การใช้เอทานอลโดยสมัครใจในสายพันธุ์เมาส์ 22 แอลกอฮอล์ 2008; 42: 149 160- doi: 10.1016 / j.alcohol.2007.12.006 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  82. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ มีบทบาทสำคัญสำหรับ DeltaFosB ในนิวเคลียส accumbens ในการกระทำมอร์ฟีน Nat Neurosci 2006; 9: 205 211- ดอย: 10.1038 / nn1636 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]