ความคิดเห็น: DeltaFosb เป็นสวิทช์ระดับโมเลกุลที่สะสมอยู่ในสมองด้วยการบริหารยาเสพติดเรื้อรังไขมันสูงน้ำตาลสูงและการทำงานของวงล้อ มันเปลี่ยนสมองให้ไวต่อสิ่งที่กินมากไป มันเป็นปัจจัยที่ถอดความที่เปิดและปิดยีนที่เปลี่ยนโครงสร้างและการสื่อสารในวงจรรางวัลของสมอง สรุป: ข้อมูลเปิดเผยความคล้ายคลึงกันที่น่าทึ่งระหว่างยาเสพติดและการวิ่งแบบล้อเลื่อนและแนะนำบทบาทสำคัญสำหรับΔFosBในการควบคุมทั้งรางวัลธรรมชาติและยากระตุ้น.
วารสารประสาทวิทยาศาสตร์, 15 กันยายน 2002, 22 (18): 8133-8138;
Werme M, เมสเซอร์ซี, Olson L, Gilden L, Thorén P, Nestler EJ, เบรน.
+ ความผูกพันของผู้แต่ง
1 1 ภาควิชาประสาทวิทยาศาสตร์และ
2 2 สรีรวิทยาและเภสัชวิทยา, Karolinska Institutet, Stockholm, S-171 77 สวีเดนและ
3 3 ภาควิชาจิตเวชศาสตร์และศูนย์ประสาทวิทยาศาสตร์พื้นฐาน, มหาวิทยาลัยเท็กซัสศูนย์การแพทย์ตะวันตกเฉียงใต้, ดัลลัส, เท็กซัส 75390-9070
นามธรรม
ΔFosB เป็นปัจจัยการถอดความที่สะสมในลักษณะเฉพาะภูมิภาคในสมองหลังจากการก่อกวนเรื้อรัง ตัวอย่างเช่นการบริหารยาเสพติดซ้ำ ๆ จะเพิ่มระดับΔFosB ใน striatum ในการศึกษาปัจจุบันเราวิเคราะห์ผลของการวิ่งแบบล้อตามธรรมชาติซึ่งเป็นแบบจำลองสำหรับพฤติกรรมการให้รางวัลตามธรรมชาติในระดับΔFosB ในภูมิภาค striatal ยิ่งไปกว่านั้นหนูที่แสดงออกอย่างชัดเจนเกินจริง expressFosBในประชากรย่อยที่เฉพาะเจาะจงของเซลล์ประสาท striatal ถูกนำมาใช้เพื่อศึกษาบทบาทที่เป็นไปได้ของΔFosB เกี่ยวกับพฤติกรรมการทำงาน ลูอิสให้หนู โฆษณาฟรี การเข้าถึงล้อวิ่งสำหรับ 30 d ครอบคลุมสิ่งที่จะสอดคล้องกับ ∼10 km / d และแสดงระดับที่เพิ่มขึ้นของΔFosB ในนิวเคลียส accumbens เมื่อเทียบกับหนูสัมผัสกับล้อวิ่งล็อค หนูที่แสดงออกมากเกินไปΔFosB คัดเลือกในเซลล์ประสาทที่มีส่วนประกอบของ striatal dynorphin เพิ่มการทำงานของพวกเขาทุกวันเทียบกับ littermates ควบคุมในขณะที่หนูที่ overexpress expressFosB ส่วนใหญ่ในเซลล์ประสาทที่มีส่วนประกอบของ enkephalin striatal มีการทำงานน้อยกว่าการควบคุมอย่างมาก ข้อมูลจากการศึกษาปัจจุบันแสดงให้เห็นว่าเช่นยาเสพติดการละเมิดวิ่งสมัครใจเพิ่มระดับของΔFosB ในเส้นทางของรางวัลสมอง นอกจากนี้การแสดงออกของΔFosB ในประชากรเซลล์ประสาทเอาท์พุทที่โดดเด่น striatal เพิ่มพฤติกรรมการทำงาน เพราะงานก่อนหน้านี้ได้แสดงให้เห็นว่าFosB การแสดงออกมากเกินไปภายในประชากรของเซลล์ประสาทเดียวกันนี้เพิ่มคุณสมบัติที่คุ้มค่าของยาเสพติดการละเมิดผลการศึกษาปัจจุบันชี้ให้เห็นว่าΔFosB อาจมีบทบาทสำคัญในการควบคุมทั้งรางวัลธรรมชาติและรางวัลยากระตุ้น
บทนำ
ΔFosB เป็นของครอบครัว Fos ของปัจจัยการถอดความและมาจากยีน fosb ผ่านการต่อรอยทางเลือก ไม่เหมือนกับโปรตีน Fos อื่น ๆ ทั้งหมดที่มีครึ่งชีวิตสั้น 35 และ 37 kDa isoforms ของΔFosB สะสมในลักษณะเฉพาะภูมิภาคในสมองหลังจากการก่อกวนเรื้อรังหลายชนิดน่าจะเป็นเพราะความเสถียรที่สูงมากของไอโซฟอร์มเหล่านี้ (Hope et al., 1994a; เฉินและคณะ, 1997; Nestler et al., 1999) ระเบียบของΔFosB ในภูมิภาค striatal หลังจากการบริหารยาเสพติดซ้ำแล้วซ้ำอีกได้รับการศึกษาดีโดยเฉพาะอย่างยิ่ง (หวังว่าอัล, 1994b; Moratalla และคณะ, 1996; เฉินและคณะ, 1997; Nestler et al., 1999) เส้นทางโดปามีน mesolimbic มีบทบาทสำคัญในรางวัลยาเสพติด (Koob และคณะ, 1998) มันเกิดขึ้นในพื้นที่หน้าท้องของสมองส่วนกลางและสิ้นสุดในส่วนหน้าท้องของ striatum เรียกว่านิวเคลียส accumbens การบริหารแบบเฉียบพลันของยาเสพติดหลายชนิดในการละเมิดเป็นการชั่วคราวทำให้เกิดโปรตีนในครอบครัว Fos หลายชนิดในนิวเคลียส accumbens และใน striatum หลัง โปรตีนเหล่านี้ก่อให้เกิด heterodimers ร่วมกับโปรตีนในตระกูล Jun เพื่อสร้างโปรตีน activator-1 (AP-1) ซึ่งเป็นปัจจัยการถอดรหัสที่สลับซับซ้อนซึ่งมีครึ่งชีวิตสั้น ในทางตรงกันข้ามหลังจากการรักษาด้วยยาซ้ำ ๆ การเหนี่ยวนำของผลิตภัณฑ์ยีนต้นเหล่านี้ทันทีลดลงและแทนที่จะมีการสะสมที่มั่นคงของΔFosB ไอโซฟอร์ม ΔFosB heterodimerizes ส่วนใหญ่กับ JunD และในระดับที่น้อยลงด้วย JunB (Hiroi et al., 1998; Perez-Otano และคณะ, 1998) เพื่อสร้างสารประกอบเชิงซ้อน AP-1 ที่ยาวนานในบริเวณสมองที่เฉพาะเจาะจง มันได้รับการเสนอว่าคอมเพล็กซ์ AP-1 ที่ยาวนานเหล่านี้เป็นสื่อกลางของผลกระทบระยะยาวของยาเสพติดในทางที่ผิดเกี่ยวกับเส้นทางการให้รางวัลสมองที่มีการติดยาเสพติด (Nestler et al., 2001).
การศึกษาพฤติกรรมแสดงให้เห็นว่าล้อที่ทำงานในหนูเป็นรางวัล สมมติฐานนี้อยู่บนพื้นฐานของการทดลองแสดงให้เห็นว่า rats lever-press สำหรับการเข้าถึงล้อวิ่งและยังพัฒนาสภาพแวดล้อมที่เกี่ยวข้องกับผลกระทบของการวิ่งของล้อIversen, 1993; Belke, 1997; Lett et al., 2000) ยิ่งไปกว่านั้นหนูที่วิ่งเป็นระยะทางไกลในชีวิตประจำวันก็จะแสดงสัญญาณถอนเช่นความก้าวร้าวที่เพิ่มขึ้นเมื่อการเข้าถึงล้อวิ่งถูกปฏิเสธ (Hoffmann และคณะ, 1987) การสำรวจในหมู่นักวิ่งที่มุ่งมั่นของมนุษย์แนะนำว่าการวิ่งเป็นพฤติกรรมเสพติดสำหรับคนจำนวนมาก (Rudy และ Estok, 1989; แชปแมนและเดอคาสโตร 1990; Furst and Germone, 1993) แท้จริงแล้วการรันแสดงเกณฑ์หลายอย่างที่รวมอยู่ในคู่มือการวินิจฉัยทางสถิติ (สมาคมจิตแพทย์อเมริกัน 1994) สำหรับการวินิจฉัยการติดยาเสพติด
เป้าหมายของการศึกษาครั้งนี้เพื่อตรวจสอบว่าระดับΔFosB มีการเปลี่ยนแปลงโดยพฤติกรรมการให้รางวัลตามธรรมชาติเช่นการวิ่งและการแสดงออกที่ไม่ชัดเจนของΔFosBในภูมิภาค striatal อาจควบคุมพฤติกรรมการทำงาน เราแสดงให้เห็นที่นี่เช่นยาเสพติดFosB ในนิวเคลียส accumbens; นอกจากนี้การแสดงออกของΔFosB ในส่วนย่อยต่าง ๆ ของเซลล์ประสาทโครงร่างโครงร่างนั้นมีผลตรงกันข้ามกับการหมุนของล้อ ข้อมูลแสดงให้เห็นถึงความคล้ายคลึงกันที่น่าทึ่งระหว่างยาเสพติดและการวิ่งด้วยล้อและแนะนำบทบาทที่สำคัญสำหรับΔFosB ในการควบคุมผลตอบแทนที่เป็นธรรมชาติและยากระตุ้น
วัสดุและวิธีการ
สัตว์ ใช้หนูตัวเมียลูอิส (Møllegaard Breeding Center, Skansved, Denmark) ชั่งน้ำหนัก 250 กรัมเมื่อเริ่มการทดลอง หนูเข้าถึงได้ โฆษณาฟรี ลงน้ำอาหารและล้อวิ่ง พวกเขาอยู่ใน 12 hr รอบแสง / มืดด้วยไฟที่ 10 AM และไฟปิดที่กรง 10 PM (43 × 22 × 20 ซม.) มีล้อที่มีขนาดเส้นผ่านศูนย์กลาง 34 cm; ด้วยเหตุนี้การปฏิวัติครั้งเดียวจึงสอดคล้องกับ 1.07 m หลังจาก 4 สัปดาห์ของการวิ่งด้วยล้อด้วยความสมัครใจหนูถูกฆ่าโดยการตัดหัวและเนื้อเยื่อถูกนำไปใช้สำหรับการซับแบบตะวันตกหรือการปะติดด้วยน้ำยาตรึงและประมวลผลสำหรับอิมมูโนฮิสโตเคมีและ ในแหล่งกำเนิดการผสมพันธุ์
หนูสองสายของ bitransgenic หนูที่สามารถชักนำให้เกิด overexpress expressFosB คัดเลือกในภูมิภาค striatal ภายใต้การควบคุมของระบบการควบคุมยีน tetracycline ก็ใช้ (เฉินและคณะ, 1998) ในหนึ่งบรรทัดเรียกว่า 11A, ΔFosB มีการแสดงออกอย่างชัดเจนมากเกินไปเพียงอย่างเดียวในเซลล์ประสาทแบบโครงร่างเกี่ยวกับการคลอดที่แสดงออกถึงไดโนฟิปไทด์ไดโอฟินหลังจากการกำจัดของด็อกซีไซคลิน (Kelz และคณะ, 1999) ในอีกบรรทัดหนึ่งเรียกว่า 11B, ΔFosB มีการแสดงออกอย่างเด่นชัดมากเกินไปในเซลล์ประสาทโครงกระดูกส่วนตาที่แสดง neuropeptide enkephalin หลังจากการกำจัดของ doxycycline แม้ว่าการแสดงออกบางอย่างจะเห็นในเซลล์ประสาท dynorphin เช่นกัน การควบคุมและΔFosB-overexpressing mice คือ littermate ภายในแต่ละบรรทัด (11A และ 11B) และมีโครงสร้างบิตเรนแบบเดียวกันซึ่งสามารถเปิดใช้งานได้โดยการกำจัด doxycycline หนูทุกตัวได้รับการตั้งท้องและเลี้ยงเชื้อ Tetracycline อนุพันธ์ doxycycline ที่ขนาด 100 μg / ml ในน้ำดื่ม ในฐานะที่เป็นผู้ใหญ่ครึ่งหนึ่งของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่เกิดขึ้นนั้นได้รับการบำรุงรักษาที่ doxycycline (ส่วนควบคุม); อีกครึ่งหนึ่งถูกลบออกจาก doxycycline (ΔFosB overexpressers) สำหรับการทดสอบที่เหลือ หกสัปดาห์หลังจากการกำจัดของ Doxycycline ซึ่งเวลาΔFosB การแสดงออกเป็นที่รู้จักกันให้มากที่สุด (เฉินและคณะ, 1998; Kelz และคณะ, 1999) ล้อวิ่งถูกปลดล็อคสำหรับหนูทั้งสองบน tetracycline (ส่วนควบคุม) และหนูบนน้ำประปา (Δ)FosB overexpressers) และการเริ่มต้นโดยสมัครใจ เพื่อแยกแยะความเป็นไปได้ที่ doxycycline ส่งผลกระทบต่อพฤติกรรมการวิ่งของล้อเราได้ทำการวิเคราะห์การวิ่งของล้อในหนู C57BL / 6 (Charles River, Uppsala, สวีเดน) ที่ได้รับการรักษาด้วย 100 μg / ml doxycycline ในสัปดาห์ 6 หนูถูกวางไว้ในกรงด้วย โฆษณาฟรี เข้าถึงล้อวิ่งและยังคงอยู่ใน tetracycline ระหว่างการทดลองทั้งหมด กลุ่มควบคุมได้รับน้ำดื่มปกติระหว่างการทดลองทั้งหมด กรงเมาส์ (22 × 16 × 14 cm) มีล้อวิ่งที่มีขนาดเส้นผ่าศูนย์กลาง 12.4 cm; ด้วยเหตุนี้การปฏิวัติครั้งเดียวจึงสอดคล้องกับ 0.39 m ข้อมูลการทำงานจากทั้งหนูและหนูถูกสุ่มตัวอย่างทุก ๆ 30 ขั้นต่ำโดยใช้ซอฟต์แวร์คอมพิวเตอร์ที่กำหนดเอง
ซับแบบตะวันตก สมองถูกกำจัดอย่างรวดเร็วจากหนูที่ถูกทำลายและถูกทำให้เย็นในบัฟเฟอร์ทางสรีรวิทยาของน้ำแข็ง การเจาะด้วยเส้นผ่านศูนย์กลาง 2 mm ถูกใช้เพื่อเก็บตัวอย่างเนื้อเยื่อจากนิวเคลียส accumbens และ putamen ที่อยู่ตรงกลางและด้านข้าง caudate ในแผ่นสมองส่วนหนา 1-mm-mm ที่ระดับ bregma 0.7 – 1.7 mm (Paxinos และ Watson, 1997) ตัวอย่างสมองถูกทำให้เป็นเนื้อเดียวกันใน 1% SDS และทำการหาปริมาณโปรตีนโดยใช้วิธีของโลว์รีย์ โฮโมจีเนทที่บรรจุระหว่างโปรตีน 5 และ 50 μgถูกโหลดลงบนเจล SDS-polyacrylamide gels และถูก electrophoresis ตามที่อธิบายไว้ แอนติบอดีต่อต้าน Fos กระต่าย (1: 4000; MJ Iadarola, สถาบันสุขภาพแห่งชาติ, Bethesda, MD) หรือแอนติบอดีต่อต้าน FosB (N-terminal) (1: 4000; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) ใช้สำหรับ การตรวจจับของΔFosB. ตรวจพบโปรตีนโดยใช้แอนติบอดี IgG พืชชนิดหนึ่ง peroxidase-conjugated (1: 2000; ห้องปฏิบัติการ Vector, Burlingame, CA) ตามด้วย chemiluminescence (DuPont NEN, Boston, MA) ระดับของ immunoreactivity (IR) ถูกหาปริมาณในระบบการวิเคราะห์ภาพที่ใช้ระบบปฏิบัติการ Macintosh และระดับโปรตีนในตัวอย่างทดลองเปรียบเทียบกับระดับของการควบคุม รอยเปื้อนถูกย้อมด้วย Amido black เพื่อยืนยันการรับน้ำหนักและการถ่ายโอนของเจลที่เท่ากัน นอกจากนี้ยังพบว่ามีการสร้างภูมิคุ้มกันบกพร่องในโปรตีน 68 kDa neurofilament ซึ่งไม่ได้แสดงความแตกต่างระหว่างกลุ่มทดลองและกลุ่มควบคุม
immunohistochemistry ลูอิสหนูที่วิ่งมานานหลายสัปดาห์ 4 และตัวควบคุมที่มีล้อล็อกนั้นได้รับการดมยาสลบอย่างล้ำลึกด้วย pentobarbital และ perfused intracardially ด้วย 50 ml of Ca2+- ฟรีสารละลายของ Tyrode (อุณหภูมิห้อง) รวมถึงเฮปาริน 0.1 มล. ตามด้วยสารตรึงขนาด 250 มล. (พาราฟอร์มัลดีไฮด์ 4% และกรดพิคริก 0.4% ใน 0.16m PBS, pH 7.4 ที่อุณหภูมิห้อง) สมองถูกแบ่งและเก็บรักษาไว้เป็นเวลา 1 ชั่วโมงแล้วล้างออกด้วย 0.1m PBS พร้อมด้วยซูโครส 10% และโซเดียมเอไซด์ 0.1% หลาย ๆ ครั้งในช่วง 24 ชั่วโมงที่ 4 ° C เพื่อป้องกันการแช่แข็ง สมองถูกแช่แข็งและมีการรวบรวมส่วนของโคโรนา 14 μmที่ระดับระหว่าง bregma 0.70 และ 1.70 mm ส่วนต่างๆถูกล้างสามครั้งเป็นเวลา 10 นาทีใน PBS ก่อนการฟักตัวข้ามคืน (4 ° C ในห้องความชื้น) ด้วยแอนติบอดีต่อต้าน FosB (N-terminal) หลักของ polyclonal (1: 500; เทคโนโลยีชีวภาพซานตาครูซ) ใน 0.3% Triton-PBS (150 μlต่อส่วน) ตามด้วยการล้างด้วย PBS สามครั้งเป็นเวลา 10 นาทีก่อนการฟักตัวเป็นเวลา 1 ชั่วโมงที่อุณหภูมิห้องด้วยแอนติบอดี IgG แอนติบอดีต่อกระต่าย biotinylated (1: 200; Vector Laboratories) ใน 0.3% Triton-PBS (150 μlต่อส่วน) อีกสามครั้งใน PBS เป็นเวลา 10 นาทีก่อนที่จะเพิ่ม avidin - biotin complex (1: 100 และ 1: 100 ตามลำดับใน 0.1 m PBS; 150 μlต่อส่วน) หลังจากล้าง 10 นาทีสามครั้งคอมเพล็กซ์จะถูกมองเห็นได้หลังจากการบ่ม 7 นาทีด้วยวัสดุพิมพ์ตามโปรโตคอลของผู้ผลิต (Vector Laboratories) ต่อมาส่วนต่างๆถูกล้างสามครั้งเป็นเวลา 5 นาที
ในแหล่งกำเนิด การผสมพันธุ์ สำหรับอิมมูโนวิทยารวมและในแหล่งกำเนิด การทดลองการผสมพันธุ์, ส่วนของสมองที่ได้รับการประมวลผลสำหรับอิมมูโนในแหล่งกำเนิด ไฮบริดซึ่งถูกดำเนินการเป็นหลักตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้า (Seroogy et al., 1989; Dagerlind และคณะ, 1992) oligonucleotide probes แปดสิบแปด mer ดีเอ็นเอเฉพาะสำหรับ dynorphin (296 – 345) (Douglass et al., 1989) และ enkephalin (235 – 282) (Zurawski และคณะ, 1986) mRNAs ถูกติดป้ายกำกับด้วย [α-35S] dATP (ดูปองท์ NEN) ใน 3 ′สิ้นสุดโดยใช้ terminal deoxynucleotidyl transferase (Invitrogen, San Diego, CA) ไปยังกิจกรรมเฉพาะของ ∼1 × 109 cpm / mg. ค็อกเทลไฮบริดไดเซชันประกอบด้วยฟอร์มาไมด์ 50%, 4 × SSC (1 × SSC คือ 0.15 ม. NaCl และ 0.015 โซเดียมซิเตรต, pH 7.0), สารละลาย 1 × Denhardt, 1% sarcosyl, 0.02 mNa3PO4, pH 7.0, 10% เดกซ์ทรานซัลเฟต, 0.06 m dithiothreitol และ 0.1 มก. / มล. ตัดอสุจิปลาแซลมอนดีเอ็นเอ การผสมพันธุ์ดำเนินการเป็นเวลา 18 ชม. ในห้องที่มีความชื้นที่ 42 ° C หลังจากไฮบริดสลีนส่วนต่างๆถูกล้างสี่ครั้งสำหรับ 20 ขั้นต่ำใน 1 × SSC ที่ 60 ° C หลังจากนั้นส่วนต่างๆจะถูกล้างในน้ำที่นึ่งด้วยความร้อนเป็นเวลา 10 วินาทีแห้งในแอลกอฮอล์และอากาศแห้ง ในที่สุดนั้นอิมัลชันติดตามนิวเคลียร์ NTB2 (เจือจาง 1: 1 ด้วยน้ำ Kodak, Rochester, NY) ถูกนำไปใช้โดยการจุ่ม หลังจากการเปิดรับ 2 – 4 สัปดาห์สไลด์ถูกพัฒนาด้วย D19 (Kodak) และแก้ไขด้วย Unifix (Kodak)
จำนวนเซลล์ที่เป็นบวกสำหรับ FosB-IR และเซลล์ colocalizing FosB-IR และ dynorphin mRNA หรือ enkephalin mRNA ในหนูหลังจาก 4 สัปดาห์ของการทำงาน (n = 8) และอยู่ในการควบคุม (n = 8) ดำเนินการในหนึ่งสไลด์ต่อสัตว์โดยผู้สังเกตการณ์อิสระตาบอดกับการออกแบบการทดลอง ทำการวิเคราะห์ที่ระดับ bregma 1.2 mm (Paxinos และ Watson, 1997).
วิธีการทางสถิติ เพื่อวิเคราะห์ความแตกต่างในΔFosB ระดับระหว่างการควบคุมและนักวิ่งในการทดลองแบบ blotting ตะวันตกและ immunohistochemistry t ทำการทดสอบ ผลของการแสดงออกมากเกินไปของΔFosB ในพฤติกรรมการทำงานในหนูแปลงพันธุ์ได้รับการวิเคราะห์โดยใช้ ANOVA แบบสองทางด้วยการวัดซ้ำการวิเคราะห์ผลกระทบภายในกลุ่มและระหว่างกลุ่ม (Statistica รุ่น 99; StatSoft, Tulsa, OK)
ผล
ระเบียบของΔFosB ในนิวเคลียส accumbens โดยล้อวิ่ง
ลูอิสหนูวางอยู่ในกรงที่มีล้อวิ่งเพิ่มปริมาณการวิ่งทุกวันเป็นเส้นตรงจนถึงวัน 13 เมื่อพวกมันเสถียรที่ 10.210 ± 590 m / d (หมายถึง± SEM) ระดับนี้ได้รับการดูแลรักษาอย่างต่อเนื่องตลอดวัน 32 เมื่อสัตว์ถูกนำมาใช้สำหรับการวิเคราะห์ทางชีวเคมี ในช่วง 4 d ล่าสุดหนูวิ่ง 8.910 ± 900 m / d พฤติกรรมการวิ่งในหนูลูอิสนี้คล้ายกับที่สังเกตไว้ก่อนหน้า (Werme et al., 1999) ต่อจากนั้นระดับของΔFosB ถูกวิเคราะห์โดย blotting ตะวันตกในนิวเคลียส accumbens และใน putamen อยู่ตรงกลางและด้านข้าง caudate ในการทำงาน (n = 7) และการควบคุม (n = 7) หนู ดังแสดงในรูปที่ 1ล้อวิ่งเพิ่มขึ้นΔFosB ระดับของ 37 และ 35 kDa isoforms ในนิวเคลียส accumbens (p <0.05) ในทางตรงกันข้ามไม่มีความแตกต่างในΔFosB ระดับระหว่างนักวิ่งและการควบคุมใน putamen อยู่ตรงกลางหรือด้านข้าง caudate (ไม่แสดงข้อมูล)
ดูรุ่นใหญ่กว่า:
มะเดื่อ. 1
ระเบียบของΔFosB โดยล้อวิ่ง ระดับของ 35 – 37 kDa มีค่าเท่ากับΔFosB ถูกวัดในนิวเคลียส accumbens โดยใช้ blotting ตะวันตกในหนูควบคุม (C) และในหนูที่ได้รับ 4 เป็นเวลาหลายสัปดาห์ของการวิ่งด้วยล้อแบบสมัครใจ (R). Topตัวแทน เลน จากรอยเปื้อน ข้อมูลแสดงเป็นค่าเฉลี่ย± SEM (ทั้งสองกลุ่ม n = 7) * * * *p <0.05.
Immunohistochemistry เปิดเผยการมีอยู่ของΔFosBเชิงบวกเซลล์ในนิวเคลียส accumbens ของการควบคุม (n = 8) และกำลังทำงาน (n = 8) หนู จำนวนΔFosBเซลล์เชิงซ้อนในแกนกลางและเปลือกพบว่ามีจำนวนเซลล์ที่แสดง express เพิ่มขึ้นFosB-IR ในแกนกลาง (p <0.05) แต่ไม่อยู่ในเปลือกของนิวเคลียส accumbens หลังจากทำงาน (รูปที่2) อิมมูโนฮิโตเคมีรวมสำหรับΔFosB-IR และ ในแหล่งกำเนิด การผสมพันธุ์สำหรับ enkephalin หรือ dynorphin mRNA ในนิวเคลียส accumbens ถูกนำมาใช้เพื่อระบุชนิดของเซลล์ภายในบริเวณสมองนี้ซึ่งΔFosB ถูกเหนี่ยวนำโดยการทำงาน (รูปที่3) ในขณะที่จำนวนเซลล์ที่แสดงทั้ง dynorphin mRNA และ FosB-IR สูงกว่าในนักวิ่ง (n = 8) มากกว่าในตัวควบคุม (n = 8) (ตาราง1) จำนวนเฉลี่ยของเซลล์ที่แสดงทั้ง enkephalin mRNA และ FosB-IR ในนักวิ่งต่ำกว่าในการควบคุม (ตาราง 1) ผลกระทบเหล่านี้ปรากฏชัดเจนในการแบ่งแกนกลางของบริเวณสมองนี้ (ตาราง 1) ผลลัพธ์เหล่านี้บ่งชี้ว่าการเหนี่ยวนำของΔFosB โดยการทำงานเกิดขึ้นส่วนใหญ่ในชุดย่อยที่มี dynorphin ของนิวเคลียส accumbens เซลล์ประสาท
ดูรุ่นใหญ่กว่า:
มะเดื่อ. 2
การหมุนของล้อมีผลกับจำนวนของΔFosBเชิงบวกของเซลล์ในนิวเคลียส accumbensTop, โฟโตมิกโตกราฟกราฟของส่วนสมองหนูแสดงให้เห็นการเพิ่มจำนวนของΔFosBเชิงลบเซลล์ในนิวเคลียส accumbens หลักเมื่อนักวิ่ง (วิ่ง) ถูกเปรียบเทียบกับส่วนควบคุม (Ctr). ACAด้านหน้าก่อนกำหนดด้านล่าง, กราฟแท่งของจำนวนเซลล์ที่มีค่าเป็นบวกสำหรับΔFosB-IR ในด้านที่อยู่ตรงกลางของแกนกลางและเปลือกของนิวเคลียส accumbens ในหนูควบคุมและในหนูที่ได้รับ 4 สัปดาห์ของการทำงานของล้อสมัครใจ ข้อมูลแสดงเป็นค่าเฉลี่ย± SEM (ทั้งสองกลุ่ม n = 8) * * * *p <0.05.
ดูรุ่นใหญ่กว่า:
มะเดื่อ. 3
ความจำเพาะของเซลล์ของΔFosBอุปนัยโดยการวิ่งล้อ ตัวแทนโฟโตมิเตอร์กราฟของสมองส่วนหนูจากแปดคนแสดงให้เห็นถึงการรวมตัวกันของΔFosB-IR (นิวเคลียสสีน้ำตาล) และ dynorphin mRNA (ธัญพืชสีดำ) (a) หรือΔFosB-IR และ enkephalin mRNA ในแกนนิวเคลียส accumbens (b).
ดูตารางนี้:
1 ตาราง
ΔFosB ใน dynorphin และ enkephalin cells ในนิวเคลียส accumbens
ผลของΔFosB บนล้อวิ่ง
เพื่อศึกษาบทบาทที่เป็นไปได้ของΔFosB ในการควบคุมการวิ่งของล้อเราใช้หนูสองตัวที่อยู่ในระดับบิตFosB ภายในภูมิภาคของสัตว์ที่โตเต็มวัย (เฉินและคณะ, 1998; Kelz และคณะ, 1999) บรรทัด 11A ของ bitransgenic นั้นสามารถแสดงออกมาได้อย่างชัดเจนFosB แต่เพียงผู้เดียวภายในเซลล์ประสาทที่มี Dynorphin ใน striatum (Kelz และคณะ, 1999) ในขณะที่บรรทัด 11B ของ bitransgenic สามารถทำให้เกิด overexpress expressFosB เด่นชัดในเซลล์ประสาทที่มี enkephalin ในภูมิภาคนี้มีการแสดงออกบางอย่างที่เห็นในเซลล์ประสาท Dynorphin เช่นกัน (รูปที่ 4) หนูทั้งสองตั้งท้องและยกขึ้นบนด็อกซีไซคลินเพื่อรักษาΔFosBปิดใช้งานการแสดงออก (รูปที่ 4) (Kelz และคณะ, 1999) และครึ่งหนึ่งของผู้ทิ้งขยะถูกย้ายออกจาก doxycycline เมื่อผู้ใหญ่เปิดใช้ΔFosB การแสดงออก
ดูรุ่นใหญ่กว่า:
มะเดื่อ. 4
การแสดงออกของΔFosB ในหนู 11B วิเคราะห์ส่วนสมองสำหรับΔFosB-IR (นิวเคลียสสีน้ำตาล) ติดตามโดย ในแหล่งกำเนิด การผสมพันธุ์สัตว์สำหรับ Dynorphin mRNA (A) หรือ enkephalin mRNA (B) (ธัญพืชสีดำ) สังเกตการแสดงออกของΔFosB-IR ใน enkephalin-positive แต่ไม่ใช่ dynorphin-positive cells ของ 214 ΔFosB- เซลล์ที่นับได้ในหนู 11B สามตัว 73 ± 11% ก็มี enkephalin เป็นบวกและ 22 ± 6% ก็มีผลบวกด้วย dynorphin ไม่มีการติดฉลากซ้ำระหว่าง doubleFosB และเครื่องหมาย interneuron
11A หนูที่แสดงออกมากเกินไปΔFosB (ไม่มี doxycycline) (n = 7) ถูกค้นพบเพื่อเพิ่มระยะทางในการวิ่งประจำวันในช่วงสัปดาห์แรก 3 เมื่อเปรียบเทียบกับส่วนควบคุมของ littermate (รับ doxycycline) (n = 8) ซึ่งแสดงอัตราการวิ่งของพวกเขาหลังจาก 2 สัปดาห์ (รูปที่5 A) ในทางตรงกันข้ามที่โดดเด่นหนู 11B ที่แสดงออกมาเกินพิกัดΔFosB (n = 7) แสดงกิจกรรมการทำงานที่น้อยลงอย่างมากในช่วงสัปดาห์ที่ 2 และ 3 กว่าการควบคุม littermate (n = 6) (รูปที่ 5 B) ในการตรวจสอบความเป็นไปได้ที่ตัว doxycycline อาจเปลี่ยนพฤติกรรมการวิ่งเราเปรียบเทียบการวิ่งของล้อ C57BL / 6 กับทั้งที่มีและไม่มี doxycycline ในน้ำดื่ม ไม่พบความแตกต่างระหว่างกลุ่ม (ไม่แสดงข้อมูล)
ดูรุ่นใหญ่กว่า:
มะเดื่อ. 5
ผลของΔFosB พฤติกรรมการใช้ล้อมากเกินไปในหนูบิตเรนจิอง Aหนู Bitransgenic ดื่มน้ำประปามีการแสดงออกที่ชัดเจนของΔFosB ในเซลล์ประสาทแบบทารกแรกเกิด (น้ำ) และแสดงการวิ่งที่เพิ่มขึ้น (ระยะทางต่อวัน) ในช่วงสัปดาห์แรกของการเข้าถึงล้อรถ ในทางกลับกันการทิ้งเศษซากสัตว์เลี้ยงที่เหมือนกันทางพันธุกรรมควบคุมด้วยด็อกซีไซคลินในน้ำดื่มที่ไม่แสดงออกมากเกินไปΔFosB (Dox) แสดงการทำงานที่เพิ่มขึ้นสำหรับ 2 สัปดาห์แรกเท่านั้น B, อีกบรรทัดหนึ่งของ bitransgenic สายพันธุ์ของหนู, เรียกว่า 11B, ด้วยการแสดงออกที่ชัดเจนของΔFosB ส่วนใหญ่อยู่ในเซลล์ต้นกำเนิด enkephalin (น้ำ) แสดงการทำงานน้อยลงอย่างมากในช่วงสัปดาห์ที่ 2 และ 3 ของพวกเขาเปรียบเทียบกับ littermate ที่เหมือนกันทางพันธุกรรมที่ไม่แสดงออกมากเกินไปΔFosB (Dox) # หมายถึงการเพิ่มขึ้นของการวิ่ง (ระยะทางต่อสัปดาห์) ภายในกลุ่ม * หมายถึงความแตกต่างในการทำงานระหว่างΔFosBoverexpressers (น้ำ) และการควบคุม (Dox). เส้นแนวตั้ง ระบุเส้นขอบระหว่างสัปดาห์ 1 และ 2 เช่นเดียวกับสัปดาห์ 2 และ 3 เส้นแนวนอน ด้วยสัญลักษณ์ # อธิบายความแตกต่างทางสถิติระหว่างการทำงานรายสัปดาห์ภายในกลุ่ม ข้อมูลแสดงเป็นค่าเฉลี่ย (11A dox,n = 8; 11A น้ำ n = 7; 11B dox n = 6; 11B น้ำ n = 7)# p <0.05;## p <0.01;# # # p <0.001; *p<0.05.
อภิปราย
ในการศึกษานี้เราแสดงให้เห็นว่าเหมือนกับการสัมผัสกับยาเสพติดซ้ำการวิ่งล้อเลื่อนเรื้อรังพฤติกรรมที่ให้รางวัลตามธรรมชาติFosB ในนิวเคลียส accumbens เป็นส่วนสำคัญของเส้นทางการให้รางวัลของสมอง นอกจากนี้เรายังแสดงให้เห็นว่าการแสดงออกของΔFosB ในเซลล์ของสัตว์ที่โตเต็มวัย dynorphin เพิ่มพฤติกรรมการทำงานในขณะที่ΔFosB การแสดงออกส่วนใหญ่ในเซลล์ประสาท striatal enkephalin มีผลตรงกันข้าม ข้อมูลเหล่านี้รองรับมุมมองที่ΔFosB มีส่วนร่วมอย่างยิ่งในผลกระทบระยะยาวของรางวัลจากธรรมชาติและยากระตุ้นและเน้นบทบาทสำคัญของΔFosB ในการควบคุมการทำงานของ striatal
การตอบสนองในระดับโมเลกุลที่คล้ายกันกับยาเสพติดและการละเมิด
ยาเสพติดของการละเมิดมีความหลากหลายเช่น psychostimulants, หลับในแอลกอฮอล์นิโคตินและ phencyclidine เพิ่มระดับของΔFosB ในนิวเคลียส accumbens (หวังว่าอัล, 1994b; Nye et al., 1995; Nye และ Nestler, 1996; Nestler et al., 1999) และที่นี่เราแสดงให้เห็นว่าพฤติกรรมการวิ่งเรื้อรังส่งผลให้เกิดการตอบสนองที่คล้ายกัน โคเคนเรื้อรังและการกระตุ้นทำให้เกิดการดัดแปลงเพิ่มเติมทั่วไปเช่นการเหนี่ยวนำของ dynorphin mRNA ในบางภูมิภาคของ striatum (Werme et al., 2000) ตามที่ระบุไว้ก่อนหน้านี้สำหรับโคเคนHiroi et al., 1997) การเหนี่ยวนำของΔFosB โดยการวิ่งนั้นแข็งแกร่งในแกนกลางมากกว่าในการแบ่งเปลือกของนิวเคลียส accumbens อย่างไรก็ตามΔFosBการเหนี่ยวนำโดยการวิ่งนั้น จำกัด อยู่ที่นิวเคลียส accumbens ในขณะที่ยาที่ใช้ในทางที่ผิดจะกระตุ้นโปรตีนใน putamen caudate เช่นกัน การศึกษาก่อนหน้าได้แสดงให้เห็นว่าΔFosB แสดงออกเพียงในเซลล์ประสาทโครงร่างของ striatum และโคเคนเรื้อรังนั้นเพิ่มขึ้นΔFosB โดยเฉพาะอย่างยิ่งในประชากรย่อยของเซลล์ประสาทฉายที่แสดง dynorphin (Moratalla และคณะ, 1996) ในการศึกษาปัจจุบันโดยใช้อิมมูโนฮิสโตเคมีรวมและในแหล่งกำเนิด การผสมพันธุ์ในส่วนเนื้อเยื่อเดียวกันเราแสดงให้เห็นว่าการวิ่งของล้อยังทำให้ΔFosB โดยเฉพาะภายในเซลล์ประสาท Dynorphin
การค้นพบว่าการให้รางวัลยาและการให้รางวัลตามธรรมชาตินั้นทำให้เกิดการปรับตัวในระดับโมเลกุลเดียวกันFosB) ภายในเซลล์ประสาทชนิดเดียวกันแสดงให้เห็นว่าทั้งสองอาจกระทำผ่านกลไกทั่วไปบางอย่าง กลไกที่พบได้ทั่วไปหนึ่งที่น่าเชื่อถือคือการเพิ่มการส่งโดปามีนไปยังนิวเคลียส accumbens การบริหารและการใช้ยาเสพติดแบบเฉียบพลันจะช่วยเพิ่มระดับโดปามีนนอกเซลล์ในบริเวณสมองนี้ (เป็นอิสระและ Yamamoto, 1985; Di Chiara และ Imperato, 1988; วิลสันและ Marsden, 1995) การรักษาซ้ำด้วย D1 ตัวรับโดปามีน (+/−) - 6-chloro-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3H-benzazepin ไฮโดรโบรไมด์เพียงอย่างเดียวหรือใช้ร่วมกับ D2 ตัวรับ quonpirole ตัวเอกจะเพิ่มระดับของΔFosB ในนิวเคลียส accumbens และหลัง striatum (Nye et al., 1995) ยาเสพติด psychostimulant เช่นโคเคนและยาบ้าซึ่งเป็น agonists โดปามีนทางอ้อมก็เพิ่มขึ้น increaseFosB ระดับในภูมิภาค striatal (Jaber et al., 1995; Nye et al., 1995) นอกจากนี้การบริหารเรื้อรังของ dopamine transporter antagonist 1- [2- (bis [4-fluorophenyl] methoxy) ethyl] -4- (3-hydroxy-3-phenylpropyl) piperazinyl decanoate สารยับยั้งการขนย้ายที่เลือกใช้ทำให้เกิดΔFosB ในบริเวณสมองเหล่านี้ (Nye et al., 1995) การค้นพบนี้แสดงให้เห็นถึงการเหนี่ยวนำของΔFosB ใน striatum หลังจากการรักษาต่างๆขึ้นอยู่กับโดปามีน
ผลตรงกันข้ามของΔFosB การแสดงออกมากเกินไปในเซลล์ประสาทที่เกี่ยวกับทารกแรกเกิดเมื่อเทียบกับ enkephalin เกี่ยวกับพฤติกรรมการวิ่งด้วยล้อ
หนู bitransgenic กับΔFosB การแสดงออกมากเกินไปที่เกิดจากการกำจัดด็อกซีไซคลินจากสัตว์ที่เป็นผู้ใหญ่ไม่แสดงความผิดปกติของพัฒนาการอย่างชัดเจน ในหนูที่ΔFosBการแสดงออกมากเกินไปเป็นสิ่งที่เลือกใช้สำหรับเซลล์รับแรงจากแรงกระทบตัวในขณะที่พฤติกรรมการทำงานเพิ่มขึ้นในช่วงสัปดาห์ 3 แรกของการวิ่งแทนที่จะเป็นสัปดาห์ 2 แรกที่เห็นสำหรับผู้ควบคุมการใช้ชีวิต ในการทำเครื่องหมายตรงกันข้ามFosB ส่วนใหญ่ในเซลล์ต้นกำเนิด enkephalin เซลล์วิ่งน้อยกว่า littermates ควบคุมของพวกเขาในช่วงสัปดาห์ที่ 2 และ 3 ของการทำงาน ที่น่าสนใจทั้งสองของ bitransgenic หนูศึกษาที่นี่ยังแสดงการตอบสนองพฤติกรรมที่แตกต่างกับยาเสพติด ในขณะที่การแสดงออกของΔFosB ในเซลล์ประสาท dynorphin เพิ่มผลตอบแทนของโคเคนและมอร์ฟีนKelz และคณะ, 1999; Nestler et al., 2001) การแสดงออกของΔFosB ส่วนใหญ่ในเซลล์ประสาท enkephalin จะไม่เปลี่ยนแปลงผลรางวัลของยาเหล่านี้
ผลตรงกันข้ามกับพฤติกรรมการวิ่งที่เห็นในหนูสองเส้นสามารถอธิบายได้โดยวงจรเชิงอนุพันธ์ของทั้งสองประชากรย่อยที่แตกต่างกันของเซลล์ประสาทในแนวตั้ง มากกว่าร้อยละ 90 ของเซลล์ประสาทแบบ striatal เป็นเซลล์ประสาทที่มีหนามปานกลางซึ่งใช้ GABA เป็นสารสื่อประสาท ประมาณครึ่งหนึ่งของเซลล์ประสาทเหล่านี้ยังแสดงระดับสูงของ dynorphin และสาร P (และในระดับหนึ่ง D1 ตัวรับโดพามีน) (Gerfen et al., 1990; Le Moine และคณะ, 1991) และโครงการโดยตรงไปยังสมองส่วนกลาง อีกครึ่งหนึ่งแสดงระดับสูงของ enkephalin (และ D2ตัวรับโดพามีน) (Gerfen et al., 1990; Le Moine และคณะ, 1990) และฉายทางอ้อมไปยังสมองส่วนกลางโดยผ่านทาง globus pallidus และนิวเคลียสใต้ผิวหนัง การเปิดใช้งานเส้นทางเดินตรงเพิ่มการเคลื่อนไหวในขณะที่การเปิดใช้งานเส้นทางเดินอ้อมลดการเคลื่อนที่ ดังนั้นการเปลี่ยนแปลงซึ่งกันและกันในพฤติกรรมการทำงานแสดงโดยสองบรรทัดของΔFosB- เมาส์ที่แสดงผลในการทดลองเหล่านี้สามารถสะท้อน reflectFosB- ลดการเปลี่ยนแปลงในความตื่นเต้นง่ายของทางตรงกับทางอ้อม ตามแนวเหล่านี้มันเป็นเรื่องที่น่าสนใจที่จะคาดการณ์ว่าการลดลงของการวิ่งของล้อที่เห็นในหนูหนูFosB ส่วนใหญ่ในเซลล์ประสาท enkephalin อาจสอดคล้องกับความจริงที่ว่ายาเสพติดโรคจิตรุ่นแรกซึ่งลดกิจกรรมของหัวรถจักรกระตุ้น,FosB คัดสรรภายในประชากรย่อยเส้นประสาทนี้ (Hiroi และ Graybiel, 1996; Atkins et al., 1999).
ยีนเป้าหมายควบคุมโดยΔFosB
ผลกระทบของΔFosB ในฟังก์ชั่นเซลล์ประสาทมีการไกล่เกลี่ยสันนิษฐานผ่านการควบคุมของยีนอื่น ๆ เนื่องจากยีนจำนวนมากมีไซต์ฉันทามติสำหรับคอมเพล็กซ์ AP-1 ในภูมิภาคก่อการของพวกเขามันเป็นไปได้ว่าการกระทำของΔFosB ในเซลล์ประสาทเกี่ยวข้องกับผลกระทบที่ซับซ้อนในยีนจำนวนมาก มีเพียงไม่กี่คนที่ได้รับการระบุถึงวันที่ แอมป์กลูตาเมตตัวรับหน่วยย่อย 2 (GluR2) ถูกควบคุมโดยΔFosB ในนิวเคลียส accumbens ผลไม่เห็นใน striatum หลัง (Kelz และคณะ, 1999) ไคเนสที่พึ่งพา Cyclin 5 (Cdk5) มีการควบคุมทั้งในนิวเคลียส accumbens และ dorsal striatum (Bibb et al., 2001) เอฟเฟกต์เหล่านี้สามารถเป็นสื่อกลางผ่านไซต์ AP-1 ที่มีอยู่ในภูมิภาคโปรโมเตอร์ของยีนเหล่านี้ (Brene et al., 2000; เฉินและคณะ, 2000) กฎระเบียบของ GluR2 คาดว่าจะเปลี่ยนความตื่นเต้นง่ายทางไฟฟ้าของเซลล์ประสาทตาโดยการเปลี่ยนความไวตัวรับ AMPA ระเบียบของ Cdk5 อาจเปลี่ยนแปลงความตื่นเต้นง่ายของเซลล์ประสาทเหล่านี้ผ่านทางเดินที่เกี่ยวข้องกับโดปามีนและฟอสโฟ - โปรตีน - 32 ซึ่งได้รับการเสริมสมรรถนะสูงในเซลล์ประสาทกลางเรณูกลาง (Brene et al., 1994; Bibb et al., 1999) อย่างไรก็ตามจำเป็นต้องมีการทำงานเพิ่มเติมเพื่อระบุวิถีทางโมเลกุลที่แม่นยำโดยที่ΔFosB, ผ่านการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของยีนอื่น ๆ , เปลี่ยนแปลงสถานะการทำงานของ striatal dynorphin และเซลล์ประสาท enkephalin
สรุป
การค้นพบว่าการดัดแปลงโมเลกุลที่คล้ายกันเกิดขึ้นในนิวเคลียส accumbens ในสถานการณ์การให้รางวัลตามธรรมชาติและการกระตุ้นด้วยยาแนะนำว่ากลไก neurobiological ทั่วไปอาจควบคุมพฤติกรรมการให้รางวัลทั้งสองประเภท ความคล้ายคลึงกันที่สำคัญระหว่างพฤติกรรมเหล่านี้คือลักษณะเสพติด ΔFosB ถูกเหนี่ยวนำโดยทั้งพฤติกรรมและช่วยเพิ่มทั้งพฤติกรรมเมื่อแสดงออกอย่างอิสระในเซลล์ประสาท dynorphin striatal บางทีΔFosBเมื่อแสดงออกในเซลล์ประสาทเหล่านี้ให้ความรู้สึกไววงจรประสาทที่เกี่ยวข้องกับพฤติกรรมบีบบังคับ แม้ว่าการเก็งกำไรความรู้ที่เพิ่มขึ้นเกี่ยวกับΔFosB แสดงให้เห็นว่ามันหรือเส้นทางโมเลกุลต่าง ๆ ที่ควบคุมอาจเป็นเป้าหมายที่เหมาะสมสำหรับการพัฒนาของการรักษาทางเภสัชวิทยาสำหรับช่วงของความผิดปกติ ตัวอย่างของสิ่งเหล่านี้อาจเป็นพฤติกรรมบีบบังคับซึ่งรวมถึงไม่เพียง แต่การติดยาเสพติด แต่ยังรวมถึงความผิดปกติของการรับประทานการพนันทางพยาธิสภาพการออกกำลังกายที่มากเกินไป
เชิงอรรถ
- รับมกราคม 29, 2002
- การแก้ไขได้รับมิถุนายน 11, 2002
- ยอมรับมิถุนายน 12, 2002
- งานนี้ได้รับการสนับสนุนโดยสภาวิจัยแห่งสวีเดน (03185, 11642 และ 04762), Centrum för idrottsforskning (CIF 86 / 01), สถาบันยาเสพติดแห่งชาติและ สถาบันแห่งชาติที่จจิ้ง. เราขอขอบคุณ Karin Pernold และ Karin Lundströmerสำหรับความช่วยเหลือด้านเทคนิคที่ยอดเยี่ยม
- การติดต่อควรส่งไปยัง Stefan Brenéกรมประสาทวิทยาสถาบัน Karolinska สตอกโฮล์ม S-171 77 สวีเดน E-mail: [ป้องกันอีเมล].
- ลิขสิทธิ์© 2002 Society for Neuroscience
ข้อมูลอ้างอิง
- ↵
- สมาคมจิตแพทย์อเมริกัน
(1994) คู่มือการวินิจฉัยและสถิติของความผิดปกติทางจิต Ed 4 (American Psychiatric, Washington, DC)
- ↵
- Atkins JB
- Chlan-Fourney J,
- Nye HE
- Hiroi N
- Carlezon WA Jr.
- Nestler EJ
(1999) การเหนี่ยวนำเฉพาะภูมิภาคของΔFosBโดยการบริหารซ้ำของยาต้านโรคจิตทั่วไปที่ผิดปกติ ไซแนปส์ 33: 118 – 128
- ↵
- Belke TW
(1997) การวิ่งและการตอบกลับที่ได้รับการเสริมแรงโดยโอกาสที่จะเรียกใช้: ผลกระทบของระยะเวลาการคืนสภาพ J Exp ทางทวารหนัก Behav 67: 337 – 351
- ↵
- Bibb JA
- สไนเดอร์แอล
- นิชิเอ
- หยานซี
- เมยเยอร์ L
- Fienberg AA
- ไจ่ LH
- ควอน YT
- Girault JA
- Czernik AJ
- Huganir RL,
- Hemmings HC Jr. ,
- Nairn AC,
- Greengard P
(1999) การทำฟอสฟอรัสของ DARPP-32 โดย Cdk5 จะปรับการส่งสัญญาณโดปามีนในเซลล์ประสาท ธรรมชาติ 402: 669 – 671
- ↵
- Bibb JA
- เฉินเจ
- เทย์เลอร์ JR
- Svenningsson P,
- นิชิเอ
- สไนเดอร์แอล
- หยานซี
- Sagawa ZK
- Ouimet CC
- Nairn AC,
- Nestler EJ
- Greengard P
(2001) ผลกระทบของการได้รับโคเคนแบบเรื้อรังนั้นควบคุมโดยเซลล์ประสาทโปรตีน Cdk5 ธรรมชาติ 410: 376 – 380
- ↵
- Brene S
- Lindefors N
- Ehrirch M
- Taubes T,
- Horiuchi A
- Kopp J
- ฮอลล์ H
- Sedvall G
- Greengard P
- Persson H
(1994) การแสดงออกของการเข้ารหัส mRNAs ARPP-16 / 19, ARPP-21 และ DARPP-32 ในเนื้อเยื่อสมองของมนุษย์ J Neurosci 14: 985 – 998
- ↵
- Brene S
- เมสเซอร์ซี
- Okado H
- Hartley M
- Heinemann SF
- Nestler EJ
(2000) ระเบียบกิจกรรม GluR2 ก่อการโดยปัจจัย neurotrophic ผ่านองค์ประกอบ silencer จำกัด เซลล์ประสาท Eur J Neurosci 12: 1525 – 1533
- ↵
- แชปแมน CL
- De Castro JM
(1990) การติดการวิ่ง: การวัดและลักษณะทางจิตวิทยาที่เกี่ยวข้อง J Sports Med Phys Fitness 30: 283 – 290
- ↵
- เฉินเจ
- Kelz MB
- หวังว่า BT
- Nakabeppu Y
- Nestler EJ
(1997) แอนติเจนที่เกี่ยวข้องกับ Fos เรื้อรัง: สายพันธุ์ที่มีเสถียรภาพของΔFosBที่เกิดขึ้นในสมองโดยการรักษาเรื้อรัง J Neurosci 17: 4933 – 4941
- ↵
- เฉินเจ
- Kelz MB
- เซงจี
- ซาไกเอ็น
- สเตฟเฟนซี
- Shockett PE
- Picciotto MR
- Duman RS
- Nestler EJ
(1998) สัตว์ดัดแปลงพันธุกรรมที่มีการแสดงออกของยีนเป้าหมายในสมอง Mol Pharmacol 54: 495 – 503
- ↵
- เฉินเจ
- จางวาย
- Kelz MB
- สเตฟเฟนซี
- อ่างทอง ES
- เซงแอล
- Nestler EJ
(2000) การเหนี่ยวนำไคเนส 5 ที่ขึ้นกับไซโคลในฮิบโปโดยวิธีการชักแบบอิเล็กโทรไลต์เรื้อรัง: บทบาทของΔFosB J Neurosci 20: 8965 – 8971
- ↵
- Dagerlind A
- Friberg K
- ถั่ว AJ
- Hökfelt T
(1992) การตรวจจับ mRNA ที่ละเอียดอ่อนโดยใช้เนื้อเยื่อที่ไม่ได้ผสม: การรวมกัมมันตรังสีและไม่มีกัมมันตภาพรังสีในฮิสโทเคมีไฮบริไดเซชันแบบผสม ฮิสโทเคมี 98: 39 – 49
- ↵
- Di Chiara G,
- Imperato A
(1988) ยาที่ถูกทารุณกรรมโดยมนุษย์เพิ่มความเข้มข้นของ dopamine ในระบบ mesolimbic ของหนูที่เคลื่อนไหวอย่างอิสระ Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา 85: 5274 – 5278
- ↵
- ดักกลาสเจ
- McMurray CT
- Garrett JE
- Adelman JP
- Calavetta L
(1989) การศึกษาลักษณะของยีนหนู Prodynorphin Mol Endocrinol 3: 2070 – 2078
- ↵
- อิสระ CR
- ยามาโมโตะ BK
(1985) การเผาผลาญโดปามีนในสมองในระดับภูมิภาค: เครื่องหมายสำหรับความเร็วทิศทางและท่าทางการเคลื่อนไหวของสัตว์ วิทยาศาสตร์ 229: 62 – 65
- ↵
- Furst DM
- Germone K
(1993) การติดยาเสพติดติดลบในนักวิ่งและนักออกกำลังกาย การรับรู้ Mot Mot 77: 192 – 194
- ↵
- Gerfen CR
- Engber TM
- LC มาฮัน
- Susel Z
- เชส TN
- Monsma FJ Jr. ,
- Sibley DR
(1990) D1 และ D2 การแสดงออกของยีนที่ควบคุมตัวรับโดปามีนของเซลล์ประสาทสโตรโทนิกรัลและ striatopallidal วิทยาศาสตร์ 250: 1429 – 1432
- ↵
- Hiroi N
- Graybiel AM
(1996) ทรีทเม้นต์รักษาความผิดปกติและผิดปกติทำให้เกิดโปรแกรมที่แตกต่างกันของการแสดงออกของปัจจัยการถอดรหัสใน striatum J Comp Neurol 374: 70 – 83
- ↵
- Hiroi N
- บราวน์ JR
- Haile CN
- Ye H
- กรีนเบิร์กเมน
- Nestler EJ
(1997) หนูกลายพันธุ์ FosB: การสูญเสียการเหนี่ยวนำโคเคนเรื้อรังของโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับ Fos และความไวที่เพิ่มขึ้นต่อจิตของโคเคนและผลตอบแทน Proc Natl Acad Sci USA 94: 10397–10402
- ↵
- Hiroi N
- Marek GJ
- บราวน์ JR
- Ye H
- Saudou F
- Vaidya VA
- Duman RS
- กรีนเบิร์กเมน
- Nestler EJ
(1998) บทบาทสำคัญของยีน fosB ในการกระทำระดับโมเลกุลเซลล์และพฤติกรรมของการชักด้วยไฟฟ้าแบบเรื้อรัง J Neurosci 18: 6952 – 6962
- ↵
- Hoffmann P
- Thorén P
- เอไลดี
(1987) ผลของการออกกำลังกายโดยสมัครใจต่อพฤติกรรมเปิดโล่งและการรุกรานในหนูที่เป็นโรคความดันโลหิตสูง (SHR) Behav Neural Biol 47: 346 – 355
- ↵
- หวังว่า BT
- Kelz MB
- Duman RS
- Nestler EJ
(1994a) ผลการรักษาอาการชักด้วยไฟฟ้าแบบเรื้อรัง (ECS) ส่งผลให้เกิดการแสดงออกของคอมเพล็กซ์ AP-1 ที่ยาวนานในสมองที่มีองค์ประกอบและลักษณะที่เปลี่ยนแปลงไป J Neurosci 14: 4318 – 4328
- ↵
- หวังว่า BT
- Nye HE
- Kelz MB
- DW ตนเอง
- Iadarola MJ
- Nakabeppu Y
- Duman RS
- Nestler EJ
(1994b) การเหนี่ยวนำของคอมเพล็กซ์ AP-1 ที่ยาวนานประกอบด้วยโปรตีน Fos-like ที่เปลี่ยนแปลงในสมองโดยโคเคนเรื้อรังและการรักษาแบบเรื้อรังอื่น ๆ เซลล์ประสาท 13: 1235 – 1244
- ↵
- Iversen IH
(1993) เทคนิคในการสร้างตารางโดยใช้ล้อหมุนเป็นตัวเสริมแรงในหนู J Exp ทางทวารหนัก Behav 60: 219 – 238
- ↵
- Jaber M
- Cador M
- Dumartin B
- Normand E
- Stinus L
- โบลช B
(1995) การรักษาแอมเฟตามีนแบบเฉียบพลันและเรื้อรังแตกต่างกันควบคุม neuropeptide messenger ระดับ RNA และ Fos immunoreactivity ในเซลล์ต้นกำเนิดหนูตู่ ประสาทวิทยาศาสตร์ 65: 1041 – 1050
- ↵
- Kelz MB
- เฉินเจ
- Carlezon WA Jr.
- Whisler K
- กิลเดน L
- Beckmann AM
- สเตฟเฟนซี
- จางวายเจ
- Marotti L
- DW ตนเอง
- Tkatch T
- Baranauskas G,
- Surmeier DJ
- นีฟ RL
- Duman RS
- Picciotto MR
- Nestler EJ
(1999) การแสดงออกของปัจจัยการถอดรหัสΔFosBในสมองควบคุมความไวต่อโคเคน ธรรมชาติ 401: 272 – 276
- ↵
- Koob GF
- Sanna PP
- บลูม FE
(1998) ประสาทวิทยาศาสตร์แห่งการเสพติด เซลล์ประสาท 21: 467 – 476
- ↵
- เลอมอยน์ซี
- Normand E
- Guitteny AF
- Fouque B
- Teoule R,
- โบลช B
(1990) การแสดงออกของยีนตัวรับโดปามีนโดยเซลล์ประสาท enkephalin ในหนูอายุน้อย Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา 87: 230 – 234
- ↵
- เลอมอยน์ซี
- Normand E
- โบลช B
(1991) การจำแนกลักษณะทางฟีโนไทป์ของเซลล์ประสาทสตริตาแรตแสดงยีน D1 dopamine receptor Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา 88: 4205 – 4209
- ↵
- Lett BT
- ให้ VL
- Byrne MJ
- เกาะ MT
(2000) การจับคู่ของห้องที่มีความโดดเด่นด้วยผลกระทบจากการวิ่งของล้อทำให้เกิดความพึงพอใจต่อสถานที่ที่มีการปรับสภาพ ความกระหาย 34: 87 – 94
- ↵
- Moratalla R,
- Elibol B
- วัลเลโฮเอ็ม
- Graybiel AM
(1996) การเปลี่ยนแปลงระดับเครือข่ายในการแสดงออกของโปรตีน Fos-Jun ที่เหนี่ยวนำไม่ได้ใน striatum ระหว่างการรักษาโคเคนเรื้อรังและการถอนตัว เซลล์ประสาท 17: 147 – 156
- ↵
- Nestler EJ
- Kelz MB
- เฉินเจ
(1999) ΔFosB: ผู้ไกล่เกลี่ยระดับโมเลกุลของพลาสติกและระบบประสาทในระยะยาว ความต้านทานของสมอง 835: 10 – 17
- ↵
- Nestler EJ
- Barrot M
- DW ตนเอง
(2001) ΔFosB: สวิตช์โมเลกุลที่ยั่งยืนสำหรับการติดยาเสพติด Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา 98: 11042 – 11046
- ↵
- Nye HE
- Nestler EJ
(1996) การเหนี่ยวนำของแอนติเจนที่เกี่ยวข้องกับ Fos เรื้อรังในสมองหนูโดยการบริหารมอร์ฟีนเรื้อรัง Mol Pharmacol 49: 636 – 645
- ↵
- Nye HE
- หวังว่า BT
- Kelz MB
- Iadarola M
- Nestler EJ
(1995) การศึกษาทางเภสัชวิทยาของกฎระเบียบของการเหนี่ยวนำแอนติเจนที่เกี่ยวข้องกับ FOS เรื้อรังโดยโคเคนใน striatum และนิวเคลียส accumbens J Pharmacol Exp Exp 275: 1671 – 1680
- ↵
- Paxinos G
- วัตสันซี
(1997) สมองหนูในพิกัด stereotaxic, Ed 3 (วิชาการ, ซิดนีย์)
- ↵
- เปเรซ - โอตาโน่ 1
- แมนเดลิซเอ
- มอร์แกน JI
(1998) MPTP-parkinsonism มาพร้อมกับการแสดงออกอย่างต่อเนื่องของโปรตีนคล้าย likeFosB ในเส้นทางโดปามีน Brain Res Mol Brain Res 53: 41 – 52
- ↵
- Rudy EB
- Estok PJ
(1989) การวัดและความสำคัญของการติดยาเสพติดในทางลบ West J Nurs Res 11: 548 – 558
- ↵
- Seroogy K
- Schalling M
- Brené S
- Dagerlind A
- ชัย SY
- Hökfelt T
- Persson H
- Brownstein M
- เฮือนอา
- ดิกซันเจ
- ฟิลเลอร์ D
- Schlessinger D,
- Goldstein M
(1989) Cholecystokinin และ tyrosine hydroxylase messenger RNAs ในเซลล์ประสาทของหนู mesencephalon: การศึกษาการอยู่ร่วมกันของเปปไทด์ / โมโนโมนีโดยใช้ในการผสมพันธุ์ร่วมกับ immunocytochemistry Exp Brain Res 74: 149 – 162
- ↵
- Werme M
- Thoren P
- Olson L
- Brene S
(1999) ลูอิสติดยาเสพติดได้ง่าย แต่ไม่ใช่หนูฟิชเชอร์พัฒนาวิ่งบังคับที่เกิดขึ้นพร้อมกับ downregulation ของปัจจัยการเจริญเติบโตของเส้นประสาทเหนี่ยวนำให้เกิด -B และรับกำพร้าเซลล์ประสาท 1 J Neurosci 19: 6169 – 6174
- ↵
- Werme M
- Thoren P
- Olson L
- Brene S
(2000) การวิ่งและโคเคนทั้งคู่ทำให้เกิด dynorphin mRNA ใน putamen ที่อยู่ตรงกลาง Eur J Neurosci 12: 2967 – 2974
- ↵
- วิลสัน WM
- แคลิฟอร์เนีย Marsden
(1995) โดปามีนเซลล์พิเศษในนิวเคลียสของหนูในระหว่างการวิ่งบนลู่วิ่ง Acta Physiol Scand 155: 465 – 466
- ↵
- Zurawski G
- เบเนดิก M
- Kamb BJ
- Abrams JS
- Zurawski SM
- ลี FD
(1986) การกระตุ้นเซลล์ T-helper ของเมาส์ทำให้เกิดการสังเคราะห์ mRNA preproenkephalin มากมาย วิทยาศาสตร์ 232: 772 – 775
บทความที่อ้างถึงบทความนี้
- การตอบสนองเชิงพฤติกรรมและโครงสร้างต่อโคเคนเรื้อรังจำเป็นต้องใช้ห่วง Feedforward วนที่เกี่ยวข้องกับ {Delta} FosB และแคลเซียม / Calmodulin-Dependent Protein Kinase II ในเชลล์ Accumbens นิวเคลียส วารสารประสาทวิทยาศาสตร์, 6 มีนาคม 2013, 33 (10): 4295-4307
- รางวัลจากธรรมชาติและยาดำเนินการเกี่ยวกับกลไกพลาสติกพลาสติคทั่วไปที่มี {Delta} FosB เป็นสื่อกลางที่สำคัญ วารสารประสาทวิทยาศาสตร์, 20 กุมภาพันธ์ 2013, 33 (8): 3434-3442
- นามธรรม
- ข้อความแบบเต็ม
- ข้อความแบบเต็ม (PDF)
- นามธรรม
- ข้อความแบบเต็ม
- ข้อความแบบเต็ม (PDF)
- นามธรรม
- ข้อความแบบเต็ม
- ข้อความแบบเต็ม (PDF)
- นามธรรม
- ข้อความแบบเต็ม
- ข้อความแบบเต็ม (PDF)
- นามธรรม
- ข้อความแบบเต็ม
- ข้อความแบบเต็ม (PDF)
- นามธรรม
- ข้อความแบบเต็ม (PDF)
- นามธรรม
- ข้อความแบบเต็ม
- ข้อความแบบเต็ม (PDF)
- นามธรรม
- ข้อความแบบเต็ม
- ข้อความแบบเต็ม (PDF)
- นามธรรม
- ข้อความแบบเต็ม
- ข้อความแบบเต็ม (PDF)
- นามธรรม
- ข้อความแบบเต็ม
- ข้อความแบบเต็ม (PDF)
- นามธรรม
- ข้อความแบบเต็ม
- ข้อความแบบเต็ม (PDF)
- นามธรรม
- ข้อความแบบเต็ม
- ข้อความแบบเต็ม (PDF)
- การแปลทางคลินิกที่มีศักยภาพของตัวแบบหนูที่ไม่มีกิจกรรมหนูเพื่อศึกษาอาการของโรคอ้วนในเด็ก American Journal of Physiology - Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 1 สิงหาคม 2012, 303 (3): R247-R258
- หน่วยความจำในการทำงานที่ได้รับการปรับปรุงหลังจากการรวมตัวกันของกิจกรรมทางกายภาพและความรู้ความเข้าใจ การฟื้นฟูระบบประสาทและการซ่อมแซมประสาท 1 มิถุนายน 2012, 26 (5): 523-532
- การออกกำลังกายด้วยความสมัครใจช่วยเพิ่มความต้านทานต่อ Leptin ที่เป็นอาหารไขมันสูงโดยไม่ขึ้นกับความอ้วน ต่อมไร้ท่อ, 1 กรกฎาคม 2011, 152 (7): 2655-2664
- การเพิ่มคุณค่าด้านสิ่งแวดล้อมช่วยให้ความเครียดมีความยืดหยุ่นต่อความพ่ายแพ้ทางสังคมผ่านทางระบบประสาทของสมองคอร์เทกซ์แบบ Infralimbic วารสารประสาทวิทยาศาสตร์, 20 เมษายน 2011, 31 (16): 6159-6173
- ในการค้นหายีนแม่: ความจริงและผลที่ตามมาในพันธุศาสตร์เชิงพฤติกรรม Science, Technology & Human Values, 1 มีนาคม 2010, 35 (2): 200-243
- กลไกการติดการถอดเสียง: บทบาทของ {Delta} FosB ปรัชญาการทำธุรกรรมของราชสมาคม B: วิทยาศาสตร์ชีวภาพ 12 ตุลาคม 2008, 363 (1507): 3245-3255
- อิทธิพลของ {Delta} FosB ในนิวเคลียส Accumbens ต่อพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัลตามธรรมชาติ วารสารประสาทวิทยาศาสตร์, 8 ตุลาคม 2008, 28 (41): 10272-10277
- ความเครียดทางจิตเวชเรื้อรังทำให้การควบคุม Cannabinoid-Receptor-Mediated ของการส่ง GABA ใน Striatum วารสารประสาทวิทยาศาสตร์, 16 กรกฎาคม 2008, 28 (29): 7284-7292
- {Delta} FosB ในนิวเคลียสแอคคิวเบนส์ควบคุมพฤติกรรมและแรงจูงใจของเครื่องมือเสริมอาหาร วารสารประสาทวิทยาศาสตร์, 6 กันยายน 2006, 26 (36): 9196-9204
- ระเบียบของ {Delta} FosB Stability โดย Phosphorylation วารสารประสาทวิทยาศาสตร์, 10 อาจ 2006, 26 (19): 5131-5142
- ชีววิทยาของหนูถูกเลือกสำหรับกิจกรรมวิ่งล้อด้วยความสมัครใจ ชีววิทยาเชิงบูรณาการและการเปรียบเทียบ, 1 มิถุนายน 2005, 45 (3): 438-455