DeltaFosB ควบคุมการทำงานของล้อ (2002)

ความคิดเห็น: DeltaFosb เป็นสวิทช์ระดับโมเลกุลที่สะสมอยู่ในสมองด้วยการบริหารยาเสพติดเรื้อรังไขมันสูงน้ำตาลสูงและการทำงานของวงล้อ มันเปลี่ยนสมองให้ไวต่อสิ่งที่กินมากไป มันเป็นปัจจัยที่ถอดความที่เปิดและปิดยีนที่เปลี่ยนโครงสร้างและการสื่อสารในวงจรรางวัลของสมอง สรุป: ข้อมูลเปิดเผยความคล้ายคลึงกันที่น่าทึ่งระหว่างยาเสพติดและการวิ่งแบบล้อเลื่อนและแนะนำบทบาทสำคัญสำหรับΔFosBในการควบคุมทั้งรางวัลธรรมชาติและยากระตุ้น.


วารสารประสาทวิทยาศาสตร์, 15 กันยายน 2002, 22 (18): 8133-8138;

Werme M, เมสเซอร์ซี, Olson L, Gilden L, Thorén P, Nestler EJ, เบรน.

+ ความผูกพันของผู้แต่ง

1 1 ภาควิชาประสาทวิทยาศาสตร์และ

2 2 สรีรวิทยาและเภสัชวิทยา, Karolinska Institutet, Stockholm, S-171 77 สวีเดนและ

3 3 ภาควิชาจิตเวชศาสตร์และศูนย์ประสาทวิทยาศาสตร์พื้นฐาน, มหาวิทยาลัยเท็กซัสศูนย์การแพทย์ตะวันตกเฉียงใต้, ดัลลัส, เท็กซัส 75390-9070

นามธรรม

ΔFosB เป็นปัจจัยการถอดความที่สะสมในลักษณะเฉพาะภูมิภาคในสมองหลังจากการก่อกวนเรื้อรัง ตัวอย่างเช่นการบริหารยาเสพติดซ้ำ ๆ จะเพิ่มระดับΔFosB ใน striatum ในการศึกษาปัจจุบันเราวิเคราะห์ผลของการวิ่งแบบล้อตามธรรมชาติซึ่งเป็นแบบจำลองสำหรับพฤติกรรมการให้รางวัลตามธรรมชาติในระดับΔFosB ในภูมิภาค striatal ยิ่งไปกว่านั้นหนูที่แสดงออกอย่างชัดเจนเกินจริง expressFosBในประชากรย่อยที่เฉพาะเจาะจงของเซลล์ประสาท striatal ถูกนำมาใช้เพื่อศึกษาบทบาทที่เป็นไปได้ของΔFosB เกี่ยวกับพฤติกรรมการทำงาน ลูอิสให้หนู โฆษณาฟรี การเข้าถึงล้อวิ่งสำหรับ 30 d ครอบคลุมสิ่งที่จะสอดคล้องกับ ∼10 km / d และแสดงระดับที่เพิ่มขึ้นของΔFosB ในนิวเคลียส accumbens เมื่อเทียบกับหนูสัมผัสกับล้อวิ่งล็อค หนูที่แสดงออกมากเกินไปΔFosB คัดเลือกในเซลล์ประสาทที่มีส่วนประกอบของ striatal dynorphin เพิ่มการทำงานของพวกเขาทุกวันเทียบกับ littermates ควบคุมในขณะที่หนูที่ overexpress expressFosB ส่วนใหญ่ในเซลล์ประสาทที่มีส่วนประกอบของ enkephalin striatal มีการทำงานน้อยกว่าการควบคุมอย่างมาก ข้อมูลจากการศึกษาปัจจุบันแสดงให้เห็นว่าเช่นยาเสพติดการละเมิดวิ่งสมัครใจเพิ่มระดับของΔFosB ในเส้นทางของรางวัลสมอง นอกจากนี้การแสดงออกของΔFosB ในประชากรเซลล์ประสาทเอาท์พุทที่โดดเด่น striatal เพิ่มพฤติกรรมการทำงาน เพราะงานก่อนหน้านี้ได้แสดงให้เห็นว่าFosB การแสดงออกมากเกินไปภายในประชากรของเซลล์ประสาทเดียวกันนี้เพิ่มคุณสมบัติที่คุ้มค่าของยาเสพติดการละเมิดผลการศึกษาปัจจุบันชี้ให้เห็นว่าΔFosB อาจมีบทบาทสำคัญในการควบคุมทั้งรางวัลธรรมชาติและรางวัลยากระตุ้น

ก่อนหน้า Sectionถัดไป Section

บริษัท

ΔFosB เป็นของครอบครัว Fos ของปัจจัยการถอดความและมาจากยีน fosb ผ่านการต่อรอยทางเลือก ไม่เหมือนกับโปรตีน Fos อื่น ๆ ทั้งหมดที่มีครึ่งชีวิตสั้น 35 และ 37 kDa isoforms ของΔFosB สะสมในลักษณะเฉพาะภูมิภาคในสมองหลังจากการก่อกวนเรื้อรังหลายชนิดน่าจะเป็นเพราะความเสถียรที่สูงมากของไอโซฟอร์มเหล่านี้ (Hope et al., 1994a; เฉินและคณะ, 1997; Nestler et al., 1999) ระเบียบของΔFosB ในภูมิภาค striatal หลังจากการบริหารยาเสพติดซ้ำแล้วซ้ำอีกได้รับการศึกษาดีโดยเฉพาะอย่างยิ่ง (หวังว่าอัล, 1994b; Moratalla และคณะ, 1996; เฉินและคณะ, 1997; Nestler et al., 1999) เส้นทางโดปามีน mesolimbic มีบทบาทสำคัญในรางวัลยาเสพติด (Koob และคณะ, 1998) มันเกิดขึ้นในพื้นที่หน้าท้องของสมองส่วนกลางและสิ้นสุดในส่วนหน้าท้องของ striatum เรียกว่านิวเคลียส accumbens การบริหารแบบเฉียบพลันของยาเสพติดหลายชนิดในการละเมิดเป็นการชั่วคราวทำให้เกิดโปรตีนในครอบครัว Fos หลายชนิดในนิวเคลียส accumbens และใน striatum หลัง โปรตีนเหล่านี้ก่อให้เกิด heterodimers ร่วมกับโปรตีนในตระกูล Jun เพื่อสร้างโปรตีน activator-1 (AP-1) ซึ่งเป็นปัจจัยการถอดรหัสที่สลับซับซ้อนซึ่งมีครึ่งชีวิตสั้น ในทางตรงกันข้ามหลังจากการรักษาด้วยยาซ้ำ ๆ การเหนี่ยวนำของผลิตภัณฑ์ยีนต้นเหล่านี้ทันทีลดลงและแทนที่จะมีการสะสมที่มั่นคงของΔFosB ไอโซฟอร์ม ΔFosB heterodimerizes ส่วนใหญ่กับ JunD และในระดับที่น้อยลงด้วย JunB (Hiroi et al., 1998; Perez-Otano และคณะ, 1998) เพื่อสร้างสารประกอบเชิงซ้อน AP-1 ที่ยาวนานในบริเวณสมองที่เฉพาะเจาะจง มันได้รับการเสนอว่าคอมเพล็กซ์ AP-1 ที่ยาวนานเหล่านี้เป็นสื่อกลางของผลกระทบระยะยาวของยาเสพติดในทางที่ผิดเกี่ยวกับเส้นทางการให้รางวัลสมองที่มีการติดยาเสพติด (Nestler et al., 2001).

การศึกษาพฤติกรรมแสดงให้เห็นว่าล้อที่ทำงานในหนูเป็นรางวัล สมมติฐานนี้อยู่บนพื้นฐานของการทดลองแสดงให้เห็นว่า rats lever-press สำหรับการเข้าถึงล้อวิ่งและยังพัฒนาสภาพแวดล้อมที่เกี่ยวข้องกับผลกระทบของการวิ่งของล้อIversen, 1993; Belke, 1997; Lett et al., 2000) ยิ่งไปกว่านั้นหนูที่วิ่งเป็นระยะทางไกลในชีวิตประจำวันก็จะแสดงสัญญาณถอนเช่นความก้าวร้าวที่เพิ่มขึ้นเมื่อการเข้าถึงล้อวิ่งถูกปฏิเสธ (Hoffmann และคณะ, 1987) การสำรวจในหมู่นักวิ่งที่มุ่งมั่นของมนุษย์แนะนำว่าการวิ่งเป็นพฤติกรรมเสพติดสำหรับคนจำนวนมาก (Rudy และ Estok, 1989; แชปแมนและเดอคาสโตร 1990; Furst and Germone, 1993) แท้จริงแล้วการรันแสดงเกณฑ์หลายอย่างที่รวมอยู่ในคู่มือการวินิจฉัยทางสถิติ (สมาคมจิตแพทย์อเมริกัน 1994) สำหรับการวินิจฉัยการติดยาเสพติด

เป้าหมายของการศึกษาครั้งนี้เพื่อตรวจสอบว่าระดับΔFosB มีการเปลี่ยนแปลงโดยพฤติกรรมการให้รางวัลตามธรรมชาติเช่นการวิ่งและการแสดงออกที่ไม่ชัดเจนของΔFosBในภูมิภาค striatal อาจควบคุมพฤติกรรมการทำงาน เราแสดงให้เห็นที่นี่เช่นยาเสพติดFosB ในนิวเคลียส accumbens; นอกจากนี้การแสดงออกของΔFosB ในส่วนย่อยต่าง ๆ ของเซลล์ประสาทโครงร่างโครงร่างนั้นมีผลตรงกันข้ามกับการหมุนของล้อ ข้อมูลแสดงให้เห็นถึงความคล้ายคลึงกันที่น่าทึ่งระหว่างยาเสพติดและการวิ่งด้วยล้อและแนะนำบทบาทที่สำคัญสำหรับΔFosB ในการควบคุมผลตอบแทนที่เป็นธรรมชาติและยากระตุ้น

ส่วนก่อนหน้าส่วนถัดไป

วัสดุและวิธีการ

สัตว์ ใช้หนูตัวเมียลูอิส (Møllegaard Breeding Center, Skansved, Denmark) ชั่งน้ำหนัก 250 กรัมเมื่อเริ่มการทดลอง หนูเข้าถึงได้ โฆษณาฟรี ลงน้ำอาหารและล้อวิ่ง พวกเขาอยู่ใน 12 hr รอบแสง / มืดด้วยไฟที่ 10 AM และไฟปิดที่กรง 10 PM (43 × 22 × 20 ซม.) มีล้อที่มีขนาดเส้นผ่านศูนย์กลาง 34 cm; ด้วยเหตุนี้การปฏิวัติครั้งเดียวจึงสอดคล้องกับ 1.07 m หลังจาก 4 สัปดาห์ของการวิ่งด้วยล้อด้วยความสมัครใจหนูถูกฆ่าโดยการตัดหัวและเนื้อเยื่อถูกนำไปใช้สำหรับการซับแบบตะวันตกหรือการปะติดด้วยน้ำยาตรึงและประมวลผลสำหรับอิมมูโนฮิสโตเคมีและ ในแหล่งกำเนิดการผสมพันธุ์

หนูสองสายของ bitransgenic หนูที่สามารถชักนำให้เกิด overexpress expressFosB คัดเลือกในภูมิภาค striatal ภายใต้การควบคุมของระบบการควบคุมยีน tetracycline ก็ใช้ (เฉินและคณะ, 1998) ในหนึ่งบรรทัดเรียกว่า 11A, ΔFosB มีการแสดงออกอย่างชัดเจนมากเกินไปเพียงอย่างเดียวในเซลล์ประสาทแบบโครงร่างเกี่ยวกับการคลอดที่แสดงออกถึงไดโนฟิปไทด์ไดโอฟินหลังจากการกำจัดของด็อกซีไซคลิน (Kelz และคณะ, 1999) ในอีกบรรทัดหนึ่งเรียกว่า 11B, ΔFosB มีการแสดงออกอย่างเด่นชัดมากเกินไปในเซลล์ประสาทโครงกระดูกส่วนตาที่แสดง neuropeptide enkephalin หลังจากการกำจัดของ doxycycline แม้ว่าการแสดงออกบางอย่างจะเห็นในเซลล์ประสาท dynorphin เช่นกัน การควบคุมและΔFosB-overexpressing mice คือ littermate ภายในแต่ละบรรทัด (11A และ 11B) และมีโครงสร้างบิตเรนแบบเดียวกันซึ่งสามารถเปิดใช้งานได้โดยการกำจัด doxycycline หนูทุกตัวได้รับการตั้งท้องและเลี้ยงเชื้อ Tetracycline อนุพันธ์ doxycycline ที่ขนาด 100 μg / ml ในน้ำดื่ม ในฐานะที่เป็นผู้ใหญ่ครึ่งหนึ่งของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่เกิดขึ้นนั้นได้รับการบำรุงรักษาที่ doxycycline (ส่วนควบคุม); อีกครึ่งหนึ่งถูกลบออกจาก doxycycline (ΔFosB overexpressers) สำหรับการทดสอบที่เหลือ หกสัปดาห์หลังจากการกำจัดของ Doxycycline ซึ่งเวลาΔFosB การแสดงออกเป็นที่รู้จักกันให้มากที่สุด (เฉินและคณะ, 1998; Kelz และคณะ, 1999) ล้อวิ่งถูกปลดล็อคสำหรับหนูทั้งสองบน tetracycline (ส่วนควบคุม) และหนูบนน้ำประปา (Δ)FosB overexpressers) และการเริ่มต้นโดยสมัครใจ เพื่อแยกแยะความเป็นไปได้ที่ doxycycline ส่งผลกระทบต่อพฤติกรรมการวิ่งของล้อเราได้ทำการวิเคราะห์การวิ่งของล้อในหนู C57BL / 6 (Charles River, Uppsala, สวีเดน) ที่ได้รับการรักษาด้วย 100 μg / ml doxycycline ในสัปดาห์ 6 หนูถูกวางไว้ในกรงด้วย โฆษณาฟรี เข้าถึงล้อวิ่งและยังคงอยู่ใน tetracycline ระหว่างการทดลองทั้งหมด กลุ่มควบคุมได้รับน้ำดื่มปกติระหว่างการทดลองทั้งหมด กรงเมาส์ (22 × 16 × 14 cm) มีล้อวิ่งที่มีขนาดเส้นผ่าศูนย์กลาง 12.4 cm; ด้วยเหตุนี้การปฏิวัติครั้งเดียวจึงสอดคล้องกับ 0.39 m ข้อมูลการทำงานจากทั้งหนูและหนูถูกสุ่มตัวอย่างทุก ๆ 30 ขั้นต่ำโดยใช้ซอฟต์แวร์คอมพิวเตอร์ที่กำหนดเอง

ซับแบบตะวันตก สมองถูกกำจัดอย่างรวดเร็วจากหนูที่ถูกทำลายและถูกทำให้เย็นในบัฟเฟอร์ทางสรีรวิทยาของน้ำแข็ง การเจาะด้วยเส้นผ่านศูนย์กลาง 2 mm ถูกใช้เพื่อเก็บตัวอย่างเนื้อเยื่อจากนิวเคลียส accumbens และ putamen ที่อยู่ตรงกลางและด้านข้าง caudate ในแผ่นสมองส่วนหนา 1-mm-mm ที่ระดับ bregma 0.7 – 1.7 mm (Paxinos และ Watson, 1997) ตัวอย่างสมองถูกทำให้เป็นเนื้อเดียวกันใน 1% SDS และทำการหาปริมาณโปรตีนโดยใช้วิธีของโลว์รีย์ โฮโมจีเนทที่บรรจุระหว่างโปรตีน 5 และ 50 μgถูกโหลดลงบนเจล SDS-polyacrylamide gels และถูก electrophoresis ตามที่อธิบายไว้ แอนติบอดีต่อต้าน Fos กระต่าย (1: 4000; MJ Iadarola, สถาบันสุขภาพแห่งชาติ, Bethesda, MD) หรือแอนติบอดีต่อต้าน FosB (N-terminal) (1: 4000; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) ใช้สำหรับ การตรวจจับของΔFosB. ตรวจพบโปรตีนโดยใช้แอนติบอดี IgG พืชชนิดหนึ่ง peroxidase-conjugated (1: 2000; ห้องปฏิบัติการ Vector, Burlingame, CA) ตามด้วย chemiluminescence (DuPont NEN, Boston, MA) ระดับของ immunoreactivity (IR) ถูกหาปริมาณในระบบการวิเคราะห์ภาพที่ใช้ระบบปฏิบัติการ Macintosh และระดับโปรตีนในตัวอย่างทดลองเปรียบเทียบกับระดับของการควบคุม รอยเปื้อนถูกย้อมด้วย Amido black เพื่อยืนยันการรับน้ำหนักและการถ่ายโอนของเจลที่เท่ากัน นอกจากนี้ยังพบว่ามีการสร้างภูมิคุ้มกันบกพร่องในโปรตีน 68 kDa neurofilament ซึ่งไม่ได้แสดงความแตกต่างระหว่างกลุ่มทดลองและกลุ่มควบคุม

immunohistochemistry ลูอิสหนูที่วิ่งมานานหลายสัปดาห์ 4 และตัวควบคุมที่มีล้อล็อกนั้นได้รับการดมยาสลบอย่างล้ำลึกด้วย pentobarbital และ perfused intracardially ด้วย 50 ml of Ca2+- ฟรีสารละลายของ Tyrode (อุณหภูมิห้อง) รวมถึงเฮปาริน 0.1 มล. ตามด้วยสารตรึงขนาด 250 มล. (พาราฟอร์มัลดีไฮด์ 4% และกรดพิคริก 0.4% ใน 0.16m PBS, pH 7.4 ที่อุณหภูมิห้อง) สมองถูกแบ่งและเก็บรักษาไว้เป็นเวลา 1 ชั่วโมงแล้วล้างออกด้วย 0.1m PBS พร้อมด้วยซูโครส 10% และโซเดียมเอไซด์ 0.1% หลาย ๆ ครั้งในช่วง 24 ชั่วโมงที่ 4 ° C เพื่อป้องกันการแช่แข็ง สมองถูกแช่แข็งและมีการรวบรวมส่วนของโคโรนา 14 μmที่ระดับระหว่าง bregma 0.70 และ 1.70 mm ส่วนต่างๆถูกล้างสามครั้งเป็นเวลา 10 นาทีใน PBS ก่อนการฟักตัวข้ามคืน (4 ° C ในห้องความชื้น) ด้วยแอนติบอดีต่อต้าน FosB (N-terminal) หลักของ polyclonal (1: 500; เทคโนโลยีชีวภาพซานตาครูซ) ใน 0.3% Triton-PBS (150 μlต่อส่วน) ตามด้วยการล้างด้วย PBS สามครั้งเป็นเวลา 10 นาทีก่อนการฟักตัวเป็นเวลา 1 ชั่วโมงที่อุณหภูมิห้องด้วยแอนติบอดี IgG แอนติบอดีต่อกระต่าย biotinylated (1: 200; Vector Laboratories) ใน 0.3% Triton-PBS (150 μlต่อส่วน) อีกสามครั้งใน PBS เป็นเวลา 10 นาทีก่อนที่จะเพิ่ม avidin - biotin complex (1: 100 และ 1: 100 ตามลำดับใน 0.1 m PBS; 150 μlต่อส่วน) หลังจากล้าง 10 นาทีสามครั้งคอมเพล็กซ์จะถูกมองเห็นได้หลังจากการบ่ม 7 นาทีด้วยวัสดุพิมพ์ตามโปรโตคอลของผู้ผลิต (Vector Laboratories) ต่อมาส่วนต่างๆถูกล้างสามครั้งเป็นเวลา 5 นาที

ในแหล่งกำเนิด การผสมพันธุ์ สำหรับอิมมูโนวิทยารวมและในแหล่งกำเนิด การทดลองการผสมพันธุ์, ส่วนของสมองที่ได้รับการประมวลผลสำหรับอิมมูโนในแหล่งกำเนิด ไฮบริดซึ่งถูกดำเนินการเป็นหลักตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้า (Seroogy et al., 1989; Dagerlind และคณะ, 1992) oligonucleotide probes แปดสิบแปด mer ดีเอ็นเอเฉพาะสำหรับ dynorphin (296 – 345) (Douglass et al., 1989) และ enkephalin (235 – 282) (Zurawski และคณะ, 1986) mRNAs ถูกติดป้ายกำกับด้วย [α-35S] dATP (ดูปองท์ NEN) ใน 3 ′สิ้นสุดโดยใช้ terminal deoxynucleotidyl transferase (Invitrogen, San Diego, CA) ไปยังกิจกรรมเฉพาะของ ∼1 × 109 cpm / mg. ค็อกเทลไฮบริดไดเซชันประกอบด้วยฟอร์มาไมด์ 50%, 4 × SSC (1 × SSC คือ 0.15 ม. NaCl และ 0.015 โซเดียมซิเตรต, pH 7.0), สารละลาย 1 × Denhardt, 1% sarcosyl, 0.02 mNa3PO4, pH 7.0, 10% เดกซ์ทรานซัลเฟต, 0.06 m dithiothreitol และ 0.1 มก. / มล. ตัดอสุจิปลาแซลมอนดีเอ็นเอ การผสมพันธุ์ดำเนินการเป็นเวลา 18 ชม. ในห้องที่มีความชื้นที่ 42 ° C หลังจากไฮบริดสลีนส่วนต่างๆถูกล้างสี่ครั้งสำหรับ 20 ขั้นต่ำใน 1 × SSC ที่ 60 ° C หลังจากนั้นส่วนต่างๆจะถูกล้างในน้ำที่นึ่งด้วยความร้อนเป็นเวลา 10 วินาทีแห้งในแอลกอฮอล์และอากาศแห้ง ในที่สุดนั้นอิมัลชันติดตามนิวเคลียร์ NTB2 (เจือจาง 1: 1 ด้วยน้ำ Kodak, Rochester, NY) ถูกนำไปใช้โดยการจุ่ม หลังจากการเปิดรับ 2 – 4 สัปดาห์สไลด์ถูกพัฒนาด้วย D19 (Kodak) และแก้ไขด้วย Unifix (Kodak)

จำนวนเซลล์ที่เป็นบวกสำหรับ FosB-IR และเซลล์ colocalizing FosB-IR และ dynorphin mRNA หรือ enkephalin mRNA ในหนูหลังจาก 4 สัปดาห์ของการทำงาน (n = 8) และอยู่ในการควบคุม (n = 8) ดำเนินการในหนึ่งสไลด์ต่อสัตว์โดยผู้สังเกตการณ์อิสระตาบอดกับการออกแบบการทดลอง ทำการวิเคราะห์ที่ระดับ bregma 1.2 mm (Paxinos และ Watson, 1997).

วิธีการทางสถิติ เพื่อวิเคราะห์ความแตกต่างในΔFosB ระดับระหว่างการควบคุมและนักวิ่งในการทดลองแบบ blotting ตะวันตกและ immunohistochemistry t ทำการทดสอบ ผลของการแสดงออกมากเกินไปของΔFosB ในพฤติกรรมการทำงานในหนูแปลงพันธุ์ได้รับการวิเคราะห์โดยใช้ ANOVA แบบสองทางด้วยการวัดซ้ำการวิเคราะห์ผลกระทบภายในกลุ่มและระหว่างกลุ่ม (Statistica รุ่น 99; StatSoft, Tulsa, OK)

ส่วนก่อนหน้าส่วนถัดไป

ผล

ระเบียบของΔFosB ในนิวเคลียส accumbens โดยล้อวิ่ง

ลูอิสหนูวางอยู่ในกรงที่มีล้อวิ่งเพิ่มปริมาณการวิ่งทุกวันเป็นเส้นตรงจนถึงวัน 13 เมื่อพวกมันเสถียรที่ 10.210 ± 590 m / d (หมายถึง± SEM) ระดับนี้ได้รับการดูแลรักษาอย่างต่อเนื่องตลอดวัน 32 เมื่อสัตว์ถูกนำมาใช้สำหรับการวิเคราะห์ทางชีวเคมี ในช่วง 4 d ล่าสุดหนูวิ่ง 8.910 ± 900 m / d พฤติกรรมการวิ่งในหนูลูอิสนี้คล้ายกับที่สังเกตไว้ก่อนหน้า (Werme et al., 1999) ต่อจากนั้นระดับของΔFosB ถูกวิเคราะห์โดย blotting ตะวันตกในนิวเคลียส accumbens และใน putamen อยู่ตรงกลางและด้านข้าง caudate ในการทำงาน (n = 7) และการควบคุม (n = 7) หนู ดังแสดงในรูปที่ 1ล้อวิ่งเพิ่มขึ้นΔFosB ระดับของ 37 และ 35 kDa isoforms ในนิวเคลียส accumbens (p <0.05) ในทางตรงกันข้ามไม่มีความแตกต่างในΔFosB ระดับระหว่างนักวิ่งและการควบคุมใน putamen อยู่ตรงกลางหรือด้านข้าง caudate (ไม่แสดงข้อมูล)

มะเดื่อ. 1

ดูรุ่นใหญ่กว่า:

มะเดื่อ. 1

ระเบียบของΔFosB โดยล้อวิ่ง ระดับของ 35 – 37 kDa มีค่าเท่ากับΔFosB ถูกวัดในนิวเคลียส accumbens โดยใช้ blotting ตะวันตกในหนูควบคุม (C) และในหนูที่ได้รับ 4 เป็นเวลาหลายสัปดาห์ของการวิ่งด้วยล้อแบบสมัครใจ (R). Topตัวแทน เลน จากรอยเปื้อน ข้อมูลแสดงเป็นค่าเฉลี่ย± SEM (ทั้งสองกลุ่ม n = 7) * * * *p <0.05.

Immunohistochemistry เปิดเผยการมีอยู่ของΔFosBเชิงบวกเซลล์ในนิวเคลียส accumbens ของการควบคุม (n = 8) และกำลังทำงาน (n = 8) หนู จำนวนΔFosBเซลล์เชิงซ้อนในแกนกลางและเปลือกพบว่ามีจำนวนเซลล์ที่แสดง express เพิ่มขึ้นFosB-IR ในแกนกลาง (p <0.05) แต่ไม่อยู่ในเปลือกของนิวเคลียส accumbens หลังจากทำงาน (รูปที่2) อิมมูโนฮิโตเคมีรวมสำหรับΔFosB-IR และ ในแหล่งกำเนิด การผสมพันธุ์สำหรับ enkephalin หรือ dynorphin mRNA ในนิวเคลียส accumbens ถูกนำมาใช้เพื่อระบุชนิดของเซลล์ภายในบริเวณสมองนี้ซึ่งΔFosB ถูกเหนี่ยวนำโดยการทำงาน (รูปที่3) ในขณะที่จำนวนเซลล์ที่แสดงทั้ง dynorphin mRNA และ FosB-IR สูงกว่าในนักวิ่ง (n = 8) มากกว่าในตัวควบคุม (n = 8) (ตาราง1) จำนวนเฉลี่ยของเซลล์ที่แสดงทั้ง enkephalin mRNA และ FosB-IR ในนักวิ่งต่ำกว่าในการควบคุม (ตาราง 1) ผลกระทบเหล่านี้ปรากฏชัดเจนในการแบ่งแกนกลางของบริเวณสมองนี้ (ตาราง 1) ผลลัพธ์เหล่านี้บ่งชี้ว่าการเหนี่ยวนำของΔFosB โดยการทำงานเกิดขึ้นส่วนใหญ่ในชุดย่อยที่มี dynorphin ของนิวเคลียส accumbens เซลล์ประสาท

มะเดื่อ. 2

ดูรุ่นใหญ่กว่า:

มะเดื่อ. 2

การหมุนของล้อมีผลกับจำนวนของΔFosBเชิงบวกของเซลล์ในนิวเคลียส accumbensTop, โฟโตมิกโตกราฟกราฟของส่วนสมองหนูแสดงให้เห็นการเพิ่มจำนวนของΔFosBเชิงลบเซลล์ในนิวเคลียส accumbens หลักเมื่อนักวิ่ง (วิ่ง) ถูกเปรียบเทียบกับส่วนควบคุม (Ctr). ACAด้านหน้าก่อนกำหนดด้านล่าง, กราฟแท่งของจำนวนเซลล์ที่มีค่าเป็นบวกสำหรับΔFosB-IR ในด้านที่อยู่ตรงกลางของแกนกลางและเปลือกของนิวเคลียส accumbens ในหนูควบคุมและในหนูที่ได้รับ 4 สัปดาห์ของการทำงานของล้อสมัครใจ ข้อมูลแสดงเป็นค่าเฉลี่ย± SEM (ทั้งสองกลุ่ม n = 8) * * * *p <0.05.

มะเดื่อ. 3

ดูรุ่นใหญ่กว่า:

มะเดื่อ. 3

ความจำเพาะของเซลล์ของΔFosBอุปนัยโดยการวิ่งล้อ ตัวแทนโฟโตมิเตอร์กราฟของสมองส่วนหนูจากแปดคนแสดงให้เห็นถึงการรวมตัวกันของΔFosB-IR (นิวเคลียสสีน้ำตาล) และ dynorphin mRNA (ธัญพืชสีดำ) (a) หรือΔFosB-IR และ enkephalin mRNA ในแกนนิวเคลียส accumbens (b).

ดูตารางนี้:

1 ตาราง

ΔFosB ใน dynorphin และ enkephalin cells ในนิวเคลียส accumbens

ผลของΔFosB บนล้อวิ่ง

เพื่อศึกษาบทบาทที่เป็นไปได้ของΔFosB ในการควบคุมการวิ่งของล้อเราใช้หนูสองตัวที่อยู่ในระดับบิตFosB ภายในภูมิภาคของสัตว์ที่โตเต็มวัย (เฉินและคณะ, 1998; Kelz และคณะ, 1999) บรรทัด 11A ของ bitransgenic นั้นสามารถแสดงออกมาได้อย่างชัดเจนFosB แต่เพียงผู้เดียวภายในเซลล์ประสาทที่มี Dynorphin ใน striatum (Kelz และคณะ, 1999) ในขณะที่บรรทัด 11B ของ bitransgenic สามารถทำให้เกิด overexpress expressFosB เด่นชัดในเซลล์ประสาทที่มี enkephalin ในภูมิภาคนี้มีการแสดงออกบางอย่างที่เห็นในเซลล์ประสาท Dynorphin เช่นกัน (รูปที่ 4) หนูทั้งสองตั้งท้องและยกขึ้นบนด็อกซีไซคลินเพื่อรักษาΔFosBปิดใช้งานการแสดงออก (รูปที่ 4) (Kelz และคณะ, 1999) และครึ่งหนึ่งของผู้ทิ้งขยะถูกย้ายออกจาก doxycycline เมื่อผู้ใหญ่เปิดใช้ΔFosB การแสดงออก

มะเดื่อ. 4

ดูรุ่นใหญ่กว่า:

มะเดื่อ. 4

การแสดงออกของΔFosB ในหนู 11B วิเคราะห์ส่วนสมองสำหรับΔFosB-IR (นิวเคลียสสีน้ำตาล) ติดตามโดย ในแหล่งกำเนิด การผสมพันธุ์สัตว์สำหรับ Dynorphin mRNA (A) หรือ enkephalin mRNA (B) (ธัญพืชสีดำ) สังเกตการแสดงออกของΔFosB-IR ใน enkephalin-positive แต่ไม่ใช่ dynorphin-positive cells ของ 214 ΔFosB- เซลล์ที่นับได้ในหนู 11B สามตัว 73 ± 11% ก็มี enkephalin เป็นบวกและ 22 ± 6% ก็มีผลบวกด้วย dynorphin ไม่มีการติดฉลากซ้ำระหว่าง doubleFosB และเครื่องหมาย interneuron

11A หนูที่แสดงออกมากเกินไปΔFosB (ไม่มี doxycycline) (n = 7) ถูกค้นพบเพื่อเพิ่มระยะทางในการวิ่งประจำวันในช่วงสัปดาห์แรก 3 เมื่อเปรียบเทียบกับส่วนควบคุมของ littermate (รับ doxycycline) (n = 8) ซึ่งแสดงอัตราการวิ่งของพวกเขาหลังจาก 2 สัปดาห์ (รูปที่5 A) ในทางตรงกันข้ามที่โดดเด่นหนู 11B ที่แสดงออกมาเกินพิกัดΔFosB (n = 7) แสดงกิจกรรมการทำงานที่น้อยลงอย่างมากในช่วงสัปดาห์ที่ 2 และ 3 กว่าการควบคุม littermate (n = 6) (รูปที่ 5 B) ในการตรวจสอบความเป็นไปได้ที่ตัว doxycycline อาจเปลี่ยนพฤติกรรมการวิ่งเราเปรียบเทียบการวิ่งของล้อ C57BL / 6 กับทั้งที่มีและไม่มี doxycycline ในน้ำดื่ม ไม่พบความแตกต่างระหว่างกลุ่ม (ไม่แสดงข้อมูล)

มะเดื่อ. 5

ดูรุ่นใหญ่กว่า:

มะเดื่อ. 5

ผลของΔFosB พฤติกรรมการใช้ล้อมากเกินไปในหนูบิตเรนจิอง Aหนู Bitransgenic ดื่มน้ำประปามีการแสดงออกที่ชัดเจนของΔFosB ในเซลล์ประสาทแบบทารกแรกเกิด (น้ำ) และแสดงการวิ่งที่เพิ่มขึ้น (ระยะทางต่อวัน) ในช่วงสัปดาห์แรกของการเข้าถึงล้อรถ ในทางกลับกันการทิ้งเศษซากสัตว์เลี้ยงที่เหมือนกันทางพันธุกรรมควบคุมด้วยด็อกซีไซคลินในน้ำดื่มที่ไม่แสดงออกมากเกินไปΔFosB (Dox) แสดงการทำงานที่เพิ่มขึ้นสำหรับ 2 สัปดาห์แรกเท่านั้น B, อีกบรรทัดหนึ่งของ bitransgenic สายพันธุ์ของหนู, เรียกว่า 11B, ด้วยการแสดงออกที่ชัดเจนของΔFosB ส่วนใหญ่อยู่ในเซลล์ต้นกำเนิด enkephalin (น้ำ) แสดงการทำงานน้อยลงอย่างมากในช่วงสัปดาห์ที่ 2 และ 3 ของพวกเขาเปรียบเทียบกับ littermate ที่เหมือนกันทางพันธุกรรมที่ไม่แสดงออกมากเกินไปΔFosB (Dox) # หมายถึงการเพิ่มขึ้นของการวิ่ง (ระยะทางต่อสัปดาห์) ภายในกลุ่ม * หมายถึงความแตกต่างในการทำงานระหว่างΔFosBoverexpressers (น้ำ) และการควบคุม (Dox). เส้นแนวตั้ง ระบุเส้นขอบระหว่างสัปดาห์ 1 และ 2 เช่นเดียวกับสัปดาห์ 2 และ 3 เส้นแนวนอน ด้วยสัญลักษณ์ # อธิบายความแตกต่างทางสถิติระหว่างการทำงานรายสัปดาห์ภายในกลุ่ม ข้อมูลแสดงเป็นค่าเฉลี่ย (11A dox,n = 8; 11A น้ำ n = 7; 11B dox n = 6; 11B น้ำ n = 7)# p <0.05;## p <0.01;# # # p <0.001; *p<0.05.

ส่วนก่อนหน้าส่วนถัดไป

อภิปราย

ในการศึกษานี้เราแสดงให้เห็นว่าเหมือนกับการสัมผัสกับยาเสพติดซ้ำการวิ่งล้อเลื่อนเรื้อรังพฤติกรรมที่ให้รางวัลตามธรรมชาติFosB ในนิวเคลียส accumbens เป็นส่วนสำคัญของเส้นทางการให้รางวัลของสมอง นอกจากนี้เรายังแสดงให้เห็นว่าการแสดงออกของΔFosB ในเซลล์ของสัตว์ที่โตเต็มวัย dynorphin เพิ่มพฤติกรรมการทำงานในขณะที่ΔFosB การแสดงออกส่วนใหญ่ในเซลล์ประสาท striatal enkephalin มีผลตรงกันข้าม ข้อมูลเหล่านี้รองรับมุมมองที่ΔFosB มีส่วนร่วมอย่างยิ่งในผลกระทบระยะยาวของรางวัลจากธรรมชาติและยากระตุ้นและเน้นบทบาทสำคัญของΔFosB ในการควบคุมการทำงานของ striatal

การตอบสนองในระดับโมเลกุลที่คล้ายกันกับยาเสพติดและการละเมิด

ยาเสพติดของการละเมิดมีความหลากหลายเช่น psychostimulants, หลับในแอลกอฮอล์นิโคตินและ phencyclidine เพิ่มระดับของΔFosB ในนิวเคลียส accumbens (หวังว่าอัล, 1994b; Nye et al., 1995; Nye และ Nestler, 1996; Nestler et al., 1999) และที่นี่เราแสดงให้เห็นว่าพฤติกรรมการวิ่งเรื้อรังส่งผลให้เกิดการตอบสนองที่คล้ายกัน โคเคนเรื้อรังและการกระตุ้นทำให้เกิดการดัดแปลงเพิ่มเติมทั่วไปเช่นการเหนี่ยวนำของ dynorphin mRNA ในบางภูมิภาคของ striatum (Werme et al., 2000) ตามที่ระบุไว้ก่อนหน้านี้สำหรับโคเคนHiroi et al., 1997) การเหนี่ยวนำของΔFosB โดยการวิ่งนั้นแข็งแกร่งในแกนกลางมากกว่าในการแบ่งเปลือกของนิวเคลียส accumbens อย่างไรก็ตามΔFosBการเหนี่ยวนำโดยการวิ่งนั้น จำกัด อยู่ที่นิวเคลียส accumbens ในขณะที่ยาที่ใช้ในทางที่ผิดจะกระตุ้นโปรตีนใน putamen caudate เช่นกัน การศึกษาก่อนหน้าได้แสดงให้เห็นว่าΔFosB แสดงออกเพียงในเซลล์ประสาทโครงร่างของ striatum และโคเคนเรื้อรังนั้นเพิ่มขึ้นΔFosB โดยเฉพาะอย่างยิ่งในประชากรย่อยของเซลล์ประสาทฉายที่แสดง dynorphin (Moratalla และคณะ, 1996) ในการศึกษาปัจจุบันโดยใช้อิมมูโนฮิสโตเคมีรวมและในแหล่งกำเนิด การผสมพันธุ์ในส่วนเนื้อเยื่อเดียวกันเราแสดงให้เห็นว่าการวิ่งของล้อยังทำให้ΔFosB โดยเฉพาะภายในเซลล์ประสาท Dynorphin

การค้นพบว่าการให้รางวัลยาและการให้รางวัลตามธรรมชาตินั้นทำให้เกิดการปรับตัวในระดับโมเลกุลเดียวกันFosB) ภายในเซลล์ประสาทชนิดเดียวกันแสดงให้เห็นว่าทั้งสองอาจกระทำผ่านกลไกทั่วไปบางอย่าง กลไกที่พบได้ทั่วไปหนึ่งที่น่าเชื่อถือคือการเพิ่มการส่งโดปามีนไปยังนิวเคลียส accumbens การบริหารและการใช้ยาเสพติดแบบเฉียบพลันจะช่วยเพิ่มระดับโดปามีนนอกเซลล์ในบริเวณสมองนี้ (เป็นอิสระและ Yamamoto, 1985; Di Chiara และ Imperato, 1988; วิลสันและ Marsden, 1995) การรักษาซ้ำด้วย D1 ตัวรับโดปามีน (+/−) - 6-chloro-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3H-benzazepin ไฮโดรโบรไมด์เพียงอย่างเดียวหรือใช้ร่วมกับ D2 ตัวรับ quonpirole ตัวเอกจะเพิ่มระดับของΔFosB ในนิวเคลียส accumbens และหลัง striatum (Nye et al., 1995) ยาเสพติด psychostimulant เช่นโคเคนและยาบ้าซึ่งเป็น agonists โดปามีนทางอ้อมก็เพิ่มขึ้น increaseFosB ระดับในภูมิภาค striatal (Jaber et al., 1995; Nye et al., 1995) นอกจากนี้การบริหารเรื้อรังของ dopamine transporter antagonist 1- [2- (bis [4-fluorophenyl] methoxy) ethyl] -4- (3-hydroxy-3-phenylpropyl) piperazinyl decanoate สารยับยั้งการขนย้ายที่เลือกใช้ทำให้เกิดΔFosB ในบริเวณสมองเหล่านี้ (Nye et al., 1995) การค้นพบนี้แสดงให้เห็นถึงการเหนี่ยวนำของΔFosB ใน striatum หลังจากการรักษาต่างๆขึ้นอยู่กับโดปามีน

ผลตรงกันข้ามของΔFosB การแสดงออกมากเกินไปในเซลล์ประสาทที่เกี่ยวกับทารกแรกเกิดเมื่อเทียบกับ enkephalin เกี่ยวกับพฤติกรรมการวิ่งด้วยล้อ

หนู bitransgenic กับΔFosB การแสดงออกมากเกินไปที่เกิดจากการกำจัดด็อกซีไซคลินจากสัตว์ที่เป็นผู้ใหญ่ไม่แสดงความผิดปกติของพัฒนาการอย่างชัดเจน ในหนูที่ΔFosBการแสดงออกมากเกินไปเป็นสิ่งที่เลือกใช้สำหรับเซลล์รับแรงจากแรงกระทบตัวในขณะที่พฤติกรรมการทำงานเพิ่มขึ้นในช่วงสัปดาห์ 3 แรกของการวิ่งแทนที่จะเป็นสัปดาห์ 2 แรกที่เห็นสำหรับผู้ควบคุมการใช้ชีวิต ในการทำเครื่องหมายตรงกันข้ามFosB ส่วนใหญ่ในเซลล์ต้นกำเนิด enkephalin เซลล์วิ่งน้อยกว่า littermates ควบคุมของพวกเขาในช่วงสัปดาห์ที่ 2 และ 3 ของการทำงาน ที่น่าสนใจทั้งสองของ bitransgenic หนูศึกษาที่นี่ยังแสดงการตอบสนองพฤติกรรมที่แตกต่างกับยาเสพติด ในขณะที่การแสดงออกของΔFosB ในเซลล์ประสาท dynorphin เพิ่มผลตอบแทนของโคเคนและมอร์ฟีนKelz และคณะ, 1999; Nestler et al., 2001) การแสดงออกของΔFosB ส่วนใหญ่ในเซลล์ประสาท enkephalin จะไม่เปลี่ยนแปลงผลรางวัลของยาเหล่านี้

ผลตรงกันข้ามกับพฤติกรรมการวิ่งที่เห็นในหนูสองเส้นสามารถอธิบายได้โดยวงจรเชิงอนุพันธ์ของทั้งสองประชากรย่อยที่แตกต่างกันของเซลล์ประสาทในแนวตั้ง มากกว่าร้อยละ 90 ของเซลล์ประสาทแบบ striatal เป็นเซลล์ประสาทที่มีหนามปานกลางซึ่งใช้ GABA เป็นสารสื่อประสาท ประมาณครึ่งหนึ่งของเซลล์ประสาทเหล่านี้ยังแสดงระดับสูงของ dynorphin และสาร P (และในระดับหนึ่ง D1 ตัวรับโดพามีน) (Gerfen et al., 1990; Le Moine และคณะ, 1991) และโครงการโดยตรงไปยังสมองส่วนกลาง อีกครึ่งหนึ่งแสดงระดับสูงของ enkephalin (และ D2ตัวรับโดพามีน) (Gerfen et al., 1990; Le Moine และคณะ, 1990) และฉายทางอ้อมไปยังสมองส่วนกลางโดยผ่านทาง globus pallidus และนิวเคลียสใต้ผิวหนัง การเปิดใช้งานเส้นทางเดินตรงเพิ่มการเคลื่อนไหวในขณะที่การเปิดใช้งานเส้นทางเดินอ้อมลดการเคลื่อนที่ ดังนั้นการเปลี่ยนแปลงซึ่งกันและกันในพฤติกรรมการทำงานแสดงโดยสองบรรทัดของΔFosB- เมาส์ที่แสดงผลในการทดลองเหล่านี้สามารถสะท้อน reflectFosB- ลดการเปลี่ยนแปลงในความตื่นเต้นง่ายของทางตรงกับทางอ้อม ตามแนวเหล่านี้มันเป็นเรื่องที่น่าสนใจที่จะคาดการณ์ว่าการลดลงของการวิ่งของล้อที่เห็นในหนูหนูFosB ส่วนใหญ่ในเซลล์ประสาท enkephalin อาจสอดคล้องกับความจริงที่ว่ายาเสพติดโรคจิตรุ่นแรกซึ่งลดกิจกรรมของหัวรถจักรกระตุ้น,FosB คัดสรรภายในประชากรย่อยเส้นประสาทนี้ (Hiroi และ Graybiel, 1996; Atkins et al., 1999).

ยีนเป้าหมายควบคุมโดยΔFosB

ผลกระทบของΔFosB ในฟังก์ชั่นเซลล์ประสาทมีการไกล่เกลี่ยสันนิษฐานผ่านการควบคุมของยีนอื่น ๆ เนื่องจากยีนจำนวนมากมีไซต์ฉันทามติสำหรับคอมเพล็กซ์ AP-1 ในภูมิภาคก่อการของพวกเขามันเป็นไปได้ว่าการกระทำของΔFosB ในเซลล์ประสาทเกี่ยวข้องกับผลกระทบที่ซับซ้อนในยีนจำนวนมาก มีเพียงไม่กี่คนที่ได้รับการระบุถึงวันที่ แอมป์กลูตาเมตตัวรับหน่วยย่อย 2 (GluR2) ถูกควบคุมโดยΔFosB ในนิวเคลียส accumbens ผลไม่เห็นใน striatum หลัง (Kelz และคณะ, 1999) ไคเนสที่พึ่งพา Cyclin 5 (Cdk5) มีการควบคุมทั้งในนิวเคลียส accumbens และ dorsal striatum (Bibb et al., 2001) เอฟเฟกต์เหล่านี้สามารถเป็นสื่อกลางผ่านไซต์ AP-1 ที่มีอยู่ในภูมิภาคโปรโมเตอร์ของยีนเหล่านี้ (Brene et al., 2000; เฉินและคณะ, 2000) กฎระเบียบของ GluR2 คาดว่าจะเปลี่ยนความตื่นเต้นง่ายทางไฟฟ้าของเซลล์ประสาทตาโดยการเปลี่ยนความไวตัวรับ AMPA ระเบียบของ Cdk5 อาจเปลี่ยนแปลงความตื่นเต้นง่ายของเซลล์ประสาทเหล่านี้ผ่านทางเดินที่เกี่ยวข้องกับโดปามีนและฟอสโฟ - โปรตีน - 32 ซึ่งได้รับการเสริมสมรรถนะสูงในเซลล์ประสาทกลางเรณูกลาง (Brene et al., 1994; Bibb et al., 1999) อย่างไรก็ตามจำเป็นต้องมีการทำงานเพิ่มเติมเพื่อระบุวิถีทางโมเลกุลที่แม่นยำโดยที่ΔFosB, ผ่านการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของยีนอื่น ๆ , เปลี่ยนแปลงสถานะการทำงานของ striatal dynorphin และเซลล์ประสาท enkephalin

สรุป

การค้นพบว่าการดัดแปลงโมเลกุลที่คล้ายกันเกิดขึ้นในนิวเคลียส accumbens ในสถานการณ์การให้รางวัลตามธรรมชาติและการกระตุ้นด้วยยาแนะนำว่ากลไก neurobiological ทั่วไปอาจควบคุมพฤติกรรมการให้รางวัลทั้งสองประเภท ความคล้ายคลึงกันที่สำคัญระหว่างพฤติกรรมเหล่านี้คือลักษณะเสพติด ΔFosB ถูกเหนี่ยวนำโดยทั้งพฤติกรรมและช่วยเพิ่มทั้งพฤติกรรมเมื่อแสดงออกอย่างอิสระในเซลล์ประสาท dynorphin striatal บางทีΔFosBเมื่อแสดงออกในเซลล์ประสาทเหล่านี้ให้ความรู้สึกไววงจรประสาทที่เกี่ยวข้องกับพฤติกรรมบีบบังคับ แม้ว่าการเก็งกำไรความรู้ที่เพิ่มขึ้นเกี่ยวกับΔFosB แสดงให้เห็นว่ามันหรือเส้นทางโมเลกุลต่าง ๆ ที่ควบคุมอาจเป็นเป้าหมายที่เหมาะสมสำหรับการพัฒนาของการรักษาทางเภสัชวิทยาสำหรับช่วงของความผิดปกติ ตัวอย่างของสิ่งเหล่านี้อาจเป็นพฤติกรรมบีบบังคับซึ่งรวมถึงไม่เพียง แต่การติดยาเสพติด แต่ยังรวมถึงความผิดปกติของการรับประทานการพนันทางพยาธิสภาพการออกกำลังกายที่มากเกินไป

ส่วนก่อนหน้าส่วนถัดไป

เชิงอรรถ

  • รับมกราคม 29, 2002
  • การแก้ไขได้รับมิถุนายน 11, 2002
  • ยอมรับมิถุนายน 12, 2002
  • งานนี้ได้รับการสนับสนุนโดยสภาวิจัยแห่งสวีเดน (03185, 11642 และ 04762), Centrum för idrottsforskning (CIF 86 / 01), สถาบันยาเสพติดแห่งชาติและ สถาบันแห่งชาติที่จจิ้ง. เราขอขอบคุณ Karin Pernold และ Karin Lundströmerสำหรับความช่วยเหลือด้านเทคนิคที่ยอดเยี่ยม
  • การติดต่อควรส่งไปยัง Stefan Brenéกรมประสาทวิทยาสถาบัน Karolinska สตอกโฮล์ม S-171 77 สวีเดน E-mail: [ป้องกันอีเมล].
  • ลิขสิทธิ์© 2002 Society for Neuroscience

ส่วนก่อนหน้า

 

ข้อมูลอ้างอิง

    1. สมาคมจิตแพทย์อเมริกัน

(1994) คู่มือการวินิจฉัยและสถิติของความผิดปกติทางจิต Ed 4 (American Psychiatric, Washington, DC)

    1. Atkins JB
    2. Chlan-Fourney J,
    3. Nye HE
    4. Hiroi N
    5. Carlezon WA Jr.
    6. Nestler EJ

(1999) การเหนี่ยวนำเฉพาะภูมิภาคของΔFosBโดยการบริหารซ้ำของยาต้านโรคจิตทั่วไปที่ผิดปกติ ไซแนปส์ 33: 118 – 128

CrossRefเมด

    1. Belke TW

(1997) การวิ่งและการตอบกลับที่ได้รับการเสริมแรงโดยโอกาสที่จะเรียกใช้: ผลกระทบของระยะเวลาการคืนสภาพ J Exp ทางทวารหนัก Behav 67: 337 – 351

CrossRefเมด

    1. Bibb JA
    2. สไนเดอร์แอล
    3. นิชิเอ
    4. หยานซี
    5. เมยเยอร์ L
    6. Fienberg AA
    7. ไจ่ LH
    8. ควอน YT
    9. Girault JA
    10. Czernik AJ
    11. Huganir RL,
    12. Hemmings HC Jr. ,
    13. Nairn AC,
    14. Greengard P

(1999) การทำฟอสฟอรัสของ DARPP-32 โดย Cdk5 จะปรับการส่งสัญญาณโดปามีนในเซลล์ประสาท ธรรมชาติ 402: 669 – 671

CrossRefเมด

    1. Bibb JA
    2. เฉินเจ
    3. เทย์เลอร์ JR
    4. Svenningsson P,
    5. นิชิเอ
    6. สไนเดอร์แอล
    7. หยานซี
    8. Sagawa ZK
    9. Ouimet CC
    10. Nairn AC,
    11. Nestler EJ
    12. Greengard P

(2001) ผลกระทบของการได้รับโคเคนแบบเรื้อรังนั้นควบคุมโดยเซลล์ประสาทโปรตีน Cdk5 ธรรมชาติ 410: 376 – 380

CrossRefเมด

    1. Brene S
    2. Lindefors N
    3. Ehrirch M
    4. Taubes T,
    5. Horiuchi A
    6. Kopp J
    7. ฮอลล์ H
    8. Sedvall G
    9. Greengard P
    10. Persson H

(1994) การแสดงออกของการเข้ารหัส mRNAs ARPP-16 / 19, ARPP-21 และ DARPP-32 ในเนื้อเยื่อสมองของมนุษย์ J Neurosci 14: 985 – 998

นามธรรม

    1. Brene S
    2. เมสเซอร์ซี
    3. Okado H
    4. Hartley M
    5. Heinemann SF
    6. Nestler EJ

(2000) ระเบียบกิจกรรม GluR2 ก่อการโดยปัจจัย neurotrophic ผ่านองค์ประกอบ silencer จำกัด เซลล์ประสาท Eur J Neurosci 12: 1525 – 1533

CrossRefเมด

    1. แชปแมน CL
    2. De Castro JM

(1990) การติดการวิ่ง: การวัดและลักษณะทางจิตวิทยาที่เกี่ยวข้อง J Sports Med Phys Fitness 30: 283 – 290

เมด

    1. เฉินเจ
    2. Kelz MB
    3. หวังว่า BT
    4. Nakabeppu Y
    5. Nestler EJ

(1997) แอนติเจนที่เกี่ยวข้องกับ Fos เรื้อรัง: สายพันธุ์ที่มีเสถียรภาพของΔFosBที่เกิดขึ้นในสมองโดยการรักษาเรื้อรัง J Neurosci 17: 4933 – 4941

บทคัดย่อ / ข้อความแบบเต็มฟรี

    1. เฉินเจ
    2. Kelz MB
    3. เซงจี
    4. ซาไกเอ็น
    5. สเตฟเฟนซี
    6. Shockett PE
    7. Picciotto MR
    8. Duman RS
    9. Nestler EJ

(1998) สัตว์ดัดแปลงพันธุกรรมที่มีการแสดงออกของยีนเป้าหมายในสมอง Mol Pharmacol 54: 495 – 503

บทคัดย่อ / ข้อความแบบเต็มฟรี

    1. เฉินเจ
    2. จางวาย
    3. Kelz MB
    4. สเตฟเฟนซี
    5. อ่างทอง ES
    6. เซงแอล
    7. Nestler EJ

(2000) การเหนี่ยวนำไคเนส 5 ที่ขึ้นกับไซโคลในฮิบโปโดยวิธีการชักแบบอิเล็กโทรไลต์เรื้อรัง: บทบาทของΔFosB J Neurosci 20: 8965 – 8971

บทคัดย่อ / ข้อความแบบเต็มฟรี

    1. Dagerlind A
    2. Friberg K
    3. ถั่ว AJ
    4. Hökfelt T

(1992) การตรวจจับ mRNA ที่ละเอียดอ่อนโดยใช้เนื้อเยื่อที่ไม่ได้ผสม: การรวมกัมมันตรังสีและไม่มีกัมมันตภาพรังสีในฮิสโทเคมีไฮบริไดเซชันแบบผสม ฮิสโทเคมี 98: 39 – 49

CrossRefเมด

    1. Di Chiara G,
    2. Imperato A

(1988) ยาที่ถูกทารุณกรรมโดยมนุษย์เพิ่มความเข้มข้นของ dopamine ในระบบ mesolimbic ของหนูที่เคลื่อนไหวอย่างอิสระ Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา 85: 5274 – 5278

บทคัดย่อ / ข้อความแบบเต็มฟรี

    1. ดักกลาสเจ
    2. McMurray CT
    3. Garrett JE
    4. Adelman JP
    5. Calavetta L

(1989) การศึกษาลักษณะของยีนหนู Prodynorphin Mol Endocrinol 3: 2070 – 2078

บทคัดย่อ / ข้อความแบบเต็มฟรี

    1. อิสระ CR
    2. ยามาโมโตะ BK

(1985) การเผาผลาญโดปามีนในสมองในระดับภูมิภาค: เครื่องหมายสำหรับความเร็วทิศทางและท่าทางการเคลื่อนไหวของสัตว์ วิทยาศาสตร์ 229: 62 – 65

บทคัดย่อ / ข้อความแบบเต็มฟรี

    1. Furst DM
    2. Germone K

(1993) การติดยาเสพติดติดลบในนักวิ่งและนักออกกำลังกาย การรับรู้ Mot Mot 77: 192 – 194

เมด

    1. Gerfen CR
    2. Engber TM
    3. LC มาฮัน
    4. Susel Z
    5. เชส TN
    6. Monsma FJ Jr. ,
    7. Sibley DR

(1990) D1 และ D2 การแสดงออกของยีนที่ควบคุมตัวรับโดปามีนของเซลล์ประสาทสโตรโทนิกรัลและ striatopallidal วิทยาศาสตร์ 250: 1429 – 1432

บทคัดย่อ / ข้อความแบบเต็มฟรี

    1. Hiroi N
    2. Graybiel AM

(1996) ทรีทเม้นต์รักษาความผิดปกติและผิดปกติทำให้เกิดโปรแกรมที่แตกต่างกันของการแสดงออกของปัจจัยการถอดรหัสใน striatum J Comp Neurol 374: 70 – 83

CrossRefเมด

    1. Hiroi N
    2. บราวน์ JR
    3. Haile CN
    4. Ye H
    5. กรีนเบิร์กเมน
    6. Nestler EJ

(1997) หนูกลายพันธุ์ FosB: การสูญเสียการเหนี่ยวนำโคเคนเรื้อรังของโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับ Fos และความไวที่เพิ่มขึ้นต่อจิตของโคเคนและผลตอบแทน Proc Natl Acad Sci USA 94: 10397–10402

บทคัดย่อ / ข้อความแบบเต็มฟรี

    1. Hiroi N
    2. Marek GJ
    3. บราวน์ JR
    4. Ye H
    5. Saudou F
    6. Vaidya VA
    7. Duman RS
    8. กรีนเบิร์กเมน
    9. Nestler EJ

(1998) บทบาทสำคัญของยีน fosB ในการกระทำระดับโมเลกุลเซลล์และพฤติกรรมของการชักด้วยไฟฟ้าแบบเรื้อรัง J Neurosci 18: 6952 – 6962

บทคัดย่อ / ข้อความแบบเต็มฟรี

    1. Hoffmann P
    2. Thorén P
    3. เอไลดี

(1987) ผลของการออกกำลังกายโดยสมัครใจต่อพฤติกรรมเปิดโล่งและการรุกรานในหนูที่เป็นโรคความดันโลหิตสูง (SHR) Behav Neural Biol 47: 346 – 355

CrossRefเมด

    1. หวังว่า BT
    2. Kelz MB
    3. Duman RS
    4. Nestler EJ

(1994a) ผลการรักษาอาการชักด้วยไฟฟ้าแบบเรื้อรัง (ECS) ส่งผลให้เกิดการแสดงออกของคอมเพล็กซ์ AP-1 ที่ยาวนานในสมองที่มีองค์ประกอบและลักษณะที่เปลี่ยนแปลงไป J Neurosci 14: 4318 – 4328

นามธรรม

    1. หวังว่า BT
    2. Nye HE
    3. Kelz MB
    4. DW ตนเอง
    5. Iadarola MJ
    6. Nakabeppu Y
    7. Duman RS
    8. Nestler EJ

(1994b) การเหนี่ยวนำของคอมเพล็กซ์ AP-1 ที่ยาวนานประกอบด้วยโปรตีน Fos-like ที่เปลี่ยนแปลงในสมองโดยโคเคนเรื้อรังและการรักษาแบบเรื้อรังอื่น ๆ เซลล์ประสาท 13: 1235 – 1244

CrossRefเมด

    1. Iversen IH

(1993) เทคนิคในการสร้างตารางโดยใช้ล้อหมุนเป็นตัวเสริมแรงในหนู J Exp ทางทวารหนัก Behav 60: 219 – 238

CrossRefเมด

    1. Jaber M
    2. Cador M
    3. Dumartin B
    4. Normand E
    5. Stinus L
    6. โบลช B

(1995) การรักษาแอมเฟตามีนแบบเฉียบพลันและเรื้อรังแตกต่างกันควบคุม neuropeptide messenger ระดับ RNA และ Fos immunoreactivity ในเซลล์ต้นกำเนิดหนูตู่ ประสาทวิทยาศาสตร์ 65: 1041 – 1050

CrossRefเมด

    1. Kelz MB
    2. เฉินเจ
    3. Carlezon WA Jr.
    4. Whisler K
    5. กิลเดน L
    6. Beckmann AM
    7. สเตฟเฟนซี
    8. จางวายเจ
    9. Marotti L
    10. DW ตนเอง
    11. Tkatch T
    12. Baranauskas G,
    13. Surmeier DJ
    14. นีฟ RL
    15. Duman RS
    16. Picciotto MR
    17. Nestler EJ

(1999) การแสดงออกของปัจจัยการถอดรหัสΔFosBในสมองควบคุมความไวต่อโคเคน ธรรมชาติ 401: 272 – 276

CrossRefเมด

    1. Koob GF
    2. Sanna PP
    3. บลูม FE

(1998) ประสาทวิทยาศาสตร์แห่งการเสพติด เซลล์ประสาท 21: 467 – 476

CrossRefเมด

    1. เลอมอยน์ซี
    2. Normand E
    3. Guitteny AF
    4. Fouque B
    5. Teoule R,
    6. โบลช B

(1990) การแสดงออกของยีนตัวรับโดปามีนโดยเซลล์ประสาท enkephalin ในหนูอายุน้อย Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา 87: 230 – 234

บทคัดย่อ / ข้อความแบบเต็มฟรี

    1. เลอมอยน์ซี
    2. Normand E
    3. โบลช B

(1991) การจำแนกลักษณะทางฟีโนไทป์ของเซลล์ประสาทสตริตาแรตแสดงยีน D1 dopamine receptor Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา 88: 4205 – 4209

บทคัดย่อ / ข้อความแบบเต็มฟรี

    1. Lett BT
    2. ให้ VL
    3. Byrne MJ
    4. เกาะ MT

(2000) การจับคู่ของห้องที่มีความโดดเด่นด้วยผลกระทบจากการวิ่งของล้อทำให้เกิดความพึงพอใจต่อสถานที่ที่มีการปรับสภาพ ความกระหาย 34: 87 – 94

CrossRefเมด

    1. Moratalla R,
    2. Elibol B
    3. วัลเลโฮเอ็ม
    4. Graybiel AM

(1996) การเปลี่ยนแปลงระดับเครือข่ายในการแสดงออกของโปรตีน Fos-Jun ที่เหนี่ยวนำไม่ได้ใน striatum ระหว่างการรักษาโคเคนเรื้อรังและการถอนตัว เซลล์ประสาท 17: 147 – 156

CrossRefเมด

    1. Nestler EJ
    2. Kelz MB
    3. เฉินเจ

(1999) ΔFosB: ผู้ไกล่เกลี่ยระดับโมเลกุลของพลาสติกและระบบประสาทในระยะยาว ความต้านทานของสมอง 835: 10 – 17

CrossRefเมด

    1. Nestler EJ
    2. Barrot M
    3. DW ตนเอง

(2001) ΔFosB: สวิตช์โมเลกุลที่ยั่งยืนสำหรับการติดยาเสพติด Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา 98: 11042 – 11046

บทคัดย่อ / ข้อความแบบเต็มฟรี

    1. Nye HE
    2. Nestler EJ

(1996) การเหนี่ยวนำของแอนติเจนที่เกี่ยวข้องกับ Fos เรื้อรังในสมองหนูโดยการบริหารมอร์ฟีนเรื้อรัง Mol Pharmacol 49: 636 – 645

นามธรรม

    1. Nye HE
    2. หวังว่า BT
    3. Kelz MB
    4. Iadarola M
    5. Nestler EJ

(1995) การศึกษาทางเภสัชวิทยาของกฎระเบียบของการเหนี่ยวนำแอนติเจนที่เกี่ยวข้องกับ FOS เรื้อรังโดยโคเคนใน striatum และนิวเคลียส accumbens J Pharmacol Exp Exp 275: 1671 – 1680

บทคัดย่อ / ข้อความแบบเต็มฟรี

    1. Paxinos G
    2. วัตสันซี

(1997) สมองหนูในพิกัด stereotaxic, Ed 3 (วิชาการ, ซิดนีย์)

ค้นหา Google Scholar

    1. เปเรซ - โอตาโน่ 1
    2. แมนเดลิซเอ
    3. มอร์แกน JI

(1998) MPTP-parkinsonism มาพร้อมกับการแสดงออกอย่างต่อเนื่องของโปรตีนคล้าย likeFosB ในเส้นทางโดปามีน Brain Res Mol Brain Res 53: 41 – 52

เมด

    1. Rudy EB
    2. Estok PJ

(1989) การวัดและความสำคัญของการติดยาเสพติดในทางลบ West J Nurs Res 11: 548 – 558

ฟรีข้อความเต็ม

    1. Seroogy K
    2. Schalling M
    3. Brené S
    4. Dagerlind A
    5. ชัย SY
    6. Hökfelt T
    7. Persson H
    8. Brownstein M
    9. เฮือนอา
    10. ดิกซันเจ
    11. ฟิลเลอร์ D
    12. Schlessinger D,
    13. Goldstein M

(1989) Cholecystokinin และ tyrosine hydroxylase messenger RNAs ในเซลล์ประสาทของหนู mesencephalon: การศึกษาการอยู่ร่วมกันของเปปไทด์ / โมโนโมนีโดยใช้ในการผสมพันธุ์ร่วมกับ immunocytochemistry Exp Brain Res 74: 149 – 162

เมด

    1. Werme M
    2. Thoren P
    3. Olson L
    4. Brene S

(1999) ลูอิสติดยาเสพติดได้ง่าย แต่ไม่ใช่หนูฟิชเชอร์พัฒนาวิ่งบังคับที่เกิดขึ้นพร้อมกับ downregulation ของปัจจัยการเจริญเติบโตของเส้นประสาทเหนี่ยวนำให้เกิด -B และรับกำพร้าเซลล์ประสาท 1 J Neurosci 19: 6169 – 6174

บทคัดย่อ / ข้อความแบบเต็มฟรี

    1. Werme M
    2. Thoren P
    3. Olson L
    4. Brene S

(2000) การวิ่งและโคเคนทั้งคู่ทำให้เกิด dynorphin mRNA ใน putamen ที่อยู่ตรงกลาง Eur J Neurosci 12: 2967 – 2974

CrossRefเมด

    1. วิลสัน WM
    2. แคลิฟอร์เนีย Marsden

(1995) โดปามีนเซลล์พิเศษในนิวเคลียสของหนูในระหว่างการวิ่งบนลู่วิ่ง Acta Physiol Scand 155: 465 – 466

CrossRefเมด

    1. Zurawski G
    2. เบเนดิก M
    3. Kamb BJ
    4. Abrams JS
    5. Zurawski SM
    6. ลี FD

(1986) การกระตุ้นเซลล์ T-helper ของเมาส์ทำให้เกิดการสังเคราะห์ mRNA preproenkephalin มากมาย วิทยาศาสตร์ 232: 772 – 775

บทคัดย่อ / ข้อความแบบเต็มฟรี

บทความที่อ้างถึงบทความนี้