รูปแบบที่แตกต่างของการเหนี่ยวนำ DeltaFosB ในสมองโดยยาเสพติด (2008)

การศึกษาแบบเต็ม

Synapse. 2008 May;62(5):358-69.

Perrotti LI, ผู้ประกอบ RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, DW ตนเอง, Nestler EJ

แหล่ง

ภาควิชาจิตเวชศาสตร์มหาวิทยาลัยเท็กซัสตะวันตกเฉียงใต้ศูนย์การแพทย์ดัลลัสเท็กซัส 75390-9070 สหรัฐอเมริกา

นามธรรม

การถอดรหัสปัจจัย DeltaFosB สะสมและยังคงอยู่ในสมองในการตอบสนองต่อการกระตุ้นเรื้อรัง การสะสมนี้หลังจากการสัมผัสกับยาเสพติดเรื้อรังได้รับการพิสูจน์ก่อนหน้านี้โดย blot ตะวันตกอย่างมากที่สุดในภูมิภาค striatal รวมทั้งหลัง striatum (caudate / putamen) และนิวเคลียส accumbens ในการศึกษานี้เราใช้อิมมูโนฮิสโตเคมีเพื่อกำหนดความแม่นยำทางกายวิภาคมากขึ้นการเหนี่ยวนำของ DeltaFosB ทั่วสมองหนูหลังจากการรักษาด้วยยาเรื้อรัง นอกจากนี้เรายังขยายการวิจัยก่อนหน้านี้เกี่ยวกับโคเคนมอร์ฟีนและนิโคตินเป็นยาเพิ่มเติมสองชนิดคือเอทานอลและเดลต้า (9) -tetrahydrocannabinol (Delta (9) -THC ซึ่งเป็นสารออกฤทธิ์ในกัญชา) เราแสดงให้เห็นที่นี่ว่าเรื้อรัง แต่ไม่รุนแรงการบริหารยาเสพติดทั้งสี่ชนิด ได้แก่ โคเคนมอร์ฟีนเอทานอลและเดลต้า (9) -THC ทำให้เดลต้าฟอสบีในนิวเคลียสมีความแตกต่างกันอย่างมาก ของนิวเคลียสนี้ปรากฏชัดเจนสำหรับยาที่แตกต่างกัน ยาเสพติดยังแตกต่างกันในระดับของการเหนี่ยวนำ DeltaFosB ใน striatum หลัง นอกจากนี้ยาทั้งสี่ยังกระตุ้นให้เกิด DeltaFosB ในเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้า (prefrontal cortex) ด้วยผลกระทบที่ยิ่งใหญ่ที่สุดที่สังเกตได้จากโคเคนและเอทานอลและยากระตุ้น DeltaFosB ทั้งหมดใน amygdala นอกจากนี้ยาทั้งหมดยังชักนำ DeltaFosB ในฮิบโปและยกเว้นเอทานอลการเหนี่ยวนำส่วนใหญ่จะเห็นได้ในเนื้อฟัน ระดับต่ำของการเหนี่ยวนำ DeltaFosB ถูกเห็นในพื้นที่สมองอื่น ๆ ในการตอบสนองต่อการรักษาด้วยยาโดยเฉพาะ การค้นพบเหล่านี้แสดงหลักฐานเพิ่มเติมว่าการเหนี่ยวนำ DeltaFosB ในนิวเคลียส accumbens เป็นการกระทำร่วมกันของยาเสพติดแทบทั้งหมดและนอกเหนือจากนิวเคลียส accumbens ยาแต่ละตัวจะกระตุ้น DeltaFosB ในลักษณะเฉพาะภูมิภาคในสมอง.

บทนำ

การสัมผัสโคเคนแบบเฉียบพลันทำให้เกิดการเหนี่ยวนำแบบชั่วคราวของปัจจัยการถอดรหัส c-Fos และ FosB ในภูมิภาคที่เกิด (เกรยบีลเอตอัล, 1990; Hope et al., 1992; Young et al., 1991) ในขณะที่การสัมผัสเรื้อรัง ในการสะสมของไอโซฟอร์มที่เสถียรของΔFosBซึ่งเป็นสายพันธุ์ที่ถูกตัดทอนของยีน fosB (Hiroi et al., 1997; Hope et al., 1994; Moratalla et al., 1996, Nye et al., 1995) เมื่อชักนำให้เกิดΔFosBยังคงอยู่ในภูมิภาคเหล่านี้เป็นเวลาหลายสัปดาห์เนื่องจากความเสถียรที่ผิดปกติของโปรตีน การวิจัยเมื่อเร็ว ๆ นี้แสดงให้เห็นว่าเสถียรภาพของΔFosBเป็นสื่อกลางโดยไม่มีโดเมน degron ที่พบใน C-termini ของ FosB แบบเต็มความยาวและโปรตีนในตระกูล Fos อื่น ๆ ทั้งหมด (Carle et al., 2007) และโดย phosphorylation ของΔFosBที่ N -terminus (Ulery et al., 2006) ในทางตรงกันข้ามการบริหารยาเสพติดเรื้อรังไม่ได้เปลี่ยนการประกบของ fosB premRNA เป็นΔfosB mRNA หรือความเสถียรของ mRNA (Alibhai et al., 2007) ซึ่งบ่งชี้ว่าการสะสมของโปรตีนΔFosBเป็นกลไกหลักที่เกี่ยวข้อง

หลักฐานที่เพิ่มขึ้นบ่งชี้ว่าΔFosBเหนี่ยวนำในภูมิภาคเกี่ยวกับทารกแรกเกิดโดยเฉพาะอย่างยิ่ง ventral striatum หรือนิวเคลียส accumbens เป็นสิ่งสำคัญในการไกล่เกลี่ยการติดยาเสพติด การแสดงออกอย่างรุนแรงของΔFosBในพื้นที่เหล่านี้ของหนูบิตทรานเจนิเจนิกที่ไม่สามารถเหนี่ยวนำได้หรือผ่านการถ่ายโอนยีนที่มีไวรัสเป็นสื่อกลางเพิ่มความไวของสัตว์ต่อการกระตุ้นการเคลื่อนที่ของโคโมและการให้รางวัลโคเคนและมอร์ฟีน Jun) มีผลตรงกันข้าม (Kelz et al., 1999; McClung และ Nestler, 2003; Peakman และ al, 2003; Zachariou et al., 2006) expressFosB มีการแสดงออกมากเกินไปเพื่อเพิ่มแรงจูงใจสำหรับโคเคน (Colby et al., 2003) ยิ่งไปกว่านั้นΔFosBถูกชักนำโดยโคเคนในสัตว์วัยรุ่นซึ่งอาจช่วยเพิ่มความเสี่ยงต่อการติดยาเสพติด (Ehrlich et al., 2002)

แม้จะมีหลักฐานนี้ แต่คำถามสำคัญยังคงอยู่ แม้ว่าจะมีการใช้ยาเสพติดอื่น ๆ ในทางที่ผิดเช่นยาบ้า, ยาบ้า, มอร์ฟีน, นิโคตินและ phencyclidine แต่ก็มีรายงานว่าชักนำΔFosBในภูมิภาคที่มีการตีบตัน (Atkins et al., 1999; Ehrlich et al., 2002; 2006b; Muller และ Unterwald, 2005; Nye et al., 1995; Nye และ Nestler, 1996; Pich et al. 1997, Zachariou et al., 2006) ไม่มีข้อมูลเกี่ยวกับการกระทำของเอทานอล (Δ9-THC สารออกฤทธิ์ในกัญชา) การศึกษาก่อนหน้านี้สองชิ้นแสดงให้เห็นว่ามีการกระตุ้นภูมิคุ้มกันเหมือน FosB ในฮิปโปแคมปัสและพื้นที่สมองบางส่วนในระหว่างการถอนเอทานอล แต่ก็ยังไม่แน่ใจว่า immunoreactivity นี้แสดงถึงΔFosBหรือ FosB แบบเต็มความยาว (Bachtell et al., 9; ) การศึกษาเอทานอลและ (Δ1999-THC มีความสำคัญอย่างยิ่งเนื่องจากเป็นยาเสพติดที่ใช้กันอย่างแพร่หลายในสหรัฐอเมริกาในปัจจุบัน (SAMHSA, 1997) นอกจากนี้แม้ว่ายากระตุ้นหรือยาเสพติดในทางที่ผิดได้แสดงให้เห็นΔFosBใน บางพื้นที่สมองแยกอื่น ๆ ที่นอกเหนือไปจากนิวเคลียส accumbens และหลัง striatum รวมถึงเยื่อหุ้มสมอง prefrontal, amygdala, pallidum หน้าท้อง, พื้นที่ tegmental หน้าท้องและฮิปโปแคมปัส (Liu et al., 9a, 2005a, 2007a, 2006a, 2006a, 1995a, 2005a, XNUMXa et al., XNUMX; Perrotti และ al, XNUMX) ไม่มีการแมปอย่างเป็นระบบของ inductionFosB การเหนี่ยวนำในสมองในการตอบสนองต่อการสัมผัสกับยาเสพติดเรื้อรัง

เป้าหมายของการศึกษาครั้งนี้คือการใช้วิธีการทางอิมมูโนวิทยาเคมีเพื่อทำแผนที่การเหนี่ยวนำของΔFosBทั่วสมองหลังจากการบริหารเรื้อรังของยาเสพติดสี่ต้นแบบของการละเมิด: โคเคนมอร์ฟีนเอทานอลและΔ9-THC

วัสดุและวิธีการ

สัตว์

การทดลองทั้งหมดดำเนินการโดยใช้หนู Sprague Dawley หนู (Charles River, Kingston, 250 – 275 g) สัตว์ถูกเก็บสองกรงต่อกรงและอยู่ในสภาพห้องพักสัตว์เป็นเวลาหนึ่งสัปดาห์ก่อนเริ่มการทดลอง พวกเขาเข้าถึงอาหารและน้ำได้ฟรี การทดลองได้ดำเนินการตามโปรโตคอลที่ได้รับการตรวจสอบจากคณะกรรมการการดูแลและการใช้สัตว์ประจำสถาบันที่มหาวิทยาลัยเท็กซัสตะวันตกเฉียงใต้ของศูนย์การแพทย์ที่ดัลลัส

ยารักษาโรค

โคเคนเรื้อรัง

หนู (n = 6 ต่อกลุ่ม) ได้รับการฉีดโคเคนไฮโดรคลอไรสองครั้งต่อวัน (15 mg / kg ip; สถาบันยาเสพติดแห่งชาติ, เบเทสด้า, แมริแลนด์) ละลายใน 0.9% น้ำเกลือสำหรับ 14 วัน หนูควบคุม (n = 6 ต่อกลุ่ม) ได้รับการฉีด ip ของ 0.9% น้ำเกลือภายใต้กระบวนการเรื้อรังเดียวกัน มีการฉีดยาทั้งหมดในกรงที่บ้านของสัตว์ ระบบการรักษานี้แสดงให้เห็นถึงการปรับเปลี่ยนพฤติกรรมและชีวเคมีที่แข็งแกร่ง (ดู Hope and al., 1994)

โคเคนการดูแลตนเอง

สัตว์ (n = 6 ต่อกลุ่ม) ได้รับการฝึกฝนให้กดคันโยกสำหรับเม็ดซูโครส 45 mg หลังการฝึกอบรมสัตว์เหล่านั้นได้รับอาหารเลี้ยงและทำการผ่าตัดภายใต้การฉีดยาเพนโทบาร์บาลิซึมด้วยสายสวนแบบเรื้อรัง (ท่อซิลิโคน, กรีนยาง, โวเบิร์น, แมสซาชูเซต) ตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ (Sutton et al., 2000) สายสวนผ่านทางใต้ผิวหนังเพื่อออกจากด้านหลังผ่าน cannula 22-gauge (Plastics One, Roanoke, VA), ฝังอยู่ในซีเมนต์ cranioplastic และยึดด้วยตาข่ายผ่าตัด Marlex (Bard, Cranston, RI) การบริหารตนเองนั้นดำเนินการในห้องทดสอบผู้ปฏิบัติการ (Med Associates, St. Alban, VT) ที่แตกต่างจากบริบทกรงสัตว์ในบ้านและอยู่ในห้องอื่น แต่ละห้องถูกปิดล้อมในห้องเล็ก ๆ ที่มีชุดประกอบปั๊มแช่ประกอบด้วยปั๊ม Razel Model A (สแตมฟอร์ด, CT) และเข็มฉีดยาแก้ว 10 มล. ที่เชื่อมต่อกับการหมุนของของเหลว (Instech, Plymouth Meeting, PA) โดย Teflon Tubing . ท่อ Tygon เชื่อมต่อการหมุนกับชุดสายสวนของสัตว์และล้อมรอบด้วยสปริงโลหะ แต่ละห้องปฏิบัติการมีคันโยกสองคัน (4 × 2 cm2 ตั้งอยู่ 2 ซม. จากพื้น) ในระหว่างการฝึกอบรมการจัดการด้วยตนเองกดคันโยก 20 g ตัวเดียวบนคันโยกที่ใช้งานจะส่งโคเคน iv (0.5 mg / kg ต่อการฉีด 0.1 ml) iv ในช่วงเวลาการแช่ 5-s การแช่ตามด้วยการหมดเวลาของ 10 ในระหว่างที่ไฟบ้านดับและการตอบสนองก็ไม่เกิดผลตามโปรแกรม การส่องสว่างของไฟบ้านส่งสัญญาณการสิ้นสุดของระยะเวลาการหมดเวลา การกดคันโยกบนคันโยกที่ไม่ทำงานจะไม่เกิดผลใด ๆ สัตว์โคเคนที่จัดการด้วยตนเองในระหว่างการทดสอบ 14 รายวัน 4-h (6 วัน / สัปดาห์) ในช่วงที่มืด ปริมาณเฉลี่ยต่อวันคือ ~ 50 mg / kg กลุ่มสัตว์ที่ถูกเทียมนั้นได้รับการจัดการเหมือนกันเฉพาะพวกเขาเท่านั้นที่ได้รับการฉีดโคเคนเมื่อคู่ที่ดูแลตนเองได้รับยา กลุ่มของสัตว์ควบคุมน้ำเกลือได้รับอนุญาตให้กดคันโยกสำหรับการแช่น้ำเกลือ ระบบการรักษานี้แสดงให้เห็นถึงการปรับเปลี่ยนพฤติกรรมและชีวเคมีที่แข็งแกร่ง (ดู Sutton et al., 2000)

มอร์ฟีนเรื้อรัง

เม็ดยามอร์ฟีน (แต่ละเม็ดประกอบด้วยมอร์ฟีน 75 มก.; สถาบันยาเสพติดแห่งชาติ) ทำการปลูกถ่ายวันละครั้งเป็นเวลา 5 วัน (n = 6) หนูควบคุมได้รับการผ่าตัดเสแสร้งสำหรับ 5 วันติดต่อกัน (n = 6) ระบบการรักษานี้แสดงให้เห็นถึงการปรับเปลี่ยนพฤติกรรมและชีวเคมีที่แข็งแกร่ง (ดู Nye and Nestler, 1996)

Δ9-THC

Δ9-THC ถูกละลายในสารละลาย 1: 1: 18 ของเอทานอลอิมัลฟอร์และน้ำเกลือ หนูถูกฉีดเข้าใต้ผิวหนังวันละสองครั้งด้วยΔ9-THC หรือยานพาหนะเป็นเวลา 15 วัน ปริมาณเริ่มต้นของΔ9-THC คือ 10 มก. / กก. และปริมาณเพิ่มเป็นสองเท่าทุก ๆ สามวันจนถึงขนาดสุดท้ายของ 160 mg / kg เราใช้เมาส์สำหรับΔ9-THC เนื่องจากระบบการรักษานี้แสดงให้เห็นว่ามีการปรับเปลี่ยนพฤติกรรมและชีวเคมีที่แข็งแกร่งในสปีชีส์นี้ (Sim-Selley และ Martin, 2002)

เอทานอล

เอทานอล (จากสต็อก 95%; Aaper, Shelbyville, KY) ได้รับการจัดการโดยใช้อาหารเหลวที่มีคุณค่าทางโภชนาการครบถ้วน กระบวนการเอทานอลมาตรฐานอาหารนี้เกี่ยวข้องกับการจัดการ 7% [น้ำหนัก / ปริมาตร (ปริมาตร / ปริมาตร)] เอทานอลในอาหารที่ใช้ lactalbumin / dextrose เป็นเวลา 17 วันโดยทั่วไปหนูจะกินเอทานอลที่ 8 – 12 g / kg / วัน บรรลุระดับเอธานอลในเลือดได้ถึง 200 mg / dl (Criswell and Breese, 1993; ฟรายและอัล, 1981; Knapp และคณะ, 1998) (มีความเข้มข้นของวิตามินแร่ธาตุและสารอาหารอื่น ๆ ที่ได้รับจาก ICN Research Diets และสมดุลทางความร้อน (กับเดกซ์โทรส) ในหนูที่ได้รับเอทานอลและหนูควบคุมการจับคู่ไอดีทำได้โดยการให้หนูควบคุมอาหารที่ควบคุม ปริมาณของอาหารที่เทียบเท่ากับปริมาณเฉลี่ยของหนูที่ได้รับเอทานอลจากอาหารเมื่อวันก่อนทั้งสองกลุ่มมีน้ำหนักเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วในช่วงที่มีการสัมผัสกับเอทานอล (ไม่แสดง) ระบบการรักษานี้แสดงให้เห็นว่า et al., 1998)

immunohistochemistry

สิบแปดถึง 24 ชั่วโมงหลังจากการรักษาครั้งสุดท้ายสัตว์ได้รับการดมยาสลบอย่างเข้มข้นด้วยคลอรีนไฮเดรต (ซิกมาเซนต์หลุยส์มิสซูรี่) และฉีดเข้าในช่องว่างด้วย 200 ml ของ 10 mM ฟอสเฟตบัฟเฟอร์ (PBS) 400 ml พีบีเอส สมองถูกนำออกและเก็บไว้ข้ามคืนใน 4% paraformaldehyde ที่ 4 ° C เช้าวันรุ่งขึ้นสมองถูกถ่ายโอนไปยัง 4% กลีเซอรอลในสารละลาย 20 M PBS สำหรับการแช่แข็ง ส่วนชเวียน (0.1 µm) ถูกตัดบน microtome เยือกแข็ง (Leica, Bannockburn, IL) จากนั้นนำไปผ่านกระบวนการอิมมูโนฮิสโตเคมี immun ตรวจพบ immunoreactivos FosB และ FosB โดยใช้แอนติบอดี polyclonal กระต่ายสองตัวที่แตกต่างกัน antiserum หนึ่งยกกับ FosB C-terminus ที่หายไปในΔFosB (aa 40 – 317) รับรู้ FosB แบบเต็มความยาว แต่ไม่ใช่ΔFosB (Perrotti et al., 334) antiserum อื่น ๆ ซึ่งเป็นแอนติบอดี“ pan-FosB” ได้รับการเลี้ยงดูในพื้นที่ภายในของ FosB และรับรู้ทั้ง FosB และΔFosB (sc − 2004; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA)

การย้อมสีที่คล้ายกับ FosB นั้นถูกเปิดเผยโดยใช้วิธีการที่ซับซ้อนของ avidin-biotin peroxidase สำหรับขั้นตอนนี้ส่วนสมองได้รับการรักษาด้วย 0.3% H2O2 เป็นครั้งแรกเพื่อทำลาย peroxidases ภายนอกและบ่มสำหรับ 1 h ใน 0.3% Triton X-100 และ 3% เซรุ่มแพะปกติเพื่อลดการติดฉลากที่ไม่เฉพาะเจาะจง ส่วนเนื้อเยื่อถูกบ่มในชั่วข้ามคืนที่อุณหภูมิห้องในซีรัมแพะ 1% ปกติ 0.3% ไทรทัน X-100 และแอนติบอดีแพน FosB (1: 5000) ส่วนถูกล้างไว้สำหรับ 1.5 h ใน 1: 200 การเจือจางของ biotinylated goat-antirabbit อิมมูโนโกลบูลิน (DakoCytomation, Carpinteria, CA), ล้างและวางไว้เพื่อ 1.5 h ใน 1: 200: XNUMX: XNUMX: XNUMX ห้องปฏิบัติการ Burlingame, CA) กิจกรรมของ Peroxidase ถูกมองเห็นได้ด้วยปฏิกิริยากับ diaminobenzidine (Vector Laboratories) ใช้รหัสสไลด์เพื่อนับจำนวนเซลล์ FosB-immunoreactive รหัสไม่แตกจนกว่าการวิเคราะห์การทดสอบแต่ละรายการจะเสร็จสมบูรณ์

เมื่อตรวจพบ immunoreactivity ที่คล้ายกับ FosB การติดฉลากฟลูออเรสเซนต์แบบคู่โดยใช้ FosB เฉพาะ (C-terminus; 1: 500) แอนติบอดีและแอนติบอดี pan-FosB (sc − 48; 1: 200) ถูกดำเนินการเพื่อตรวจสอบว่าโปรตีนที่ถูกชักนำ ΔFosB ใช้โปรโตคอลที่เผยแพร่แล้ว (Perrotti et al., 2005) โปรตีนถูกมองเห็นโดยใช้ CY2 และ CY3 แอนติบอดีทุติยภูมิที่ติดป้ายฟลูออโรฟอร์ด (Jackson ImmunoResearch Laboratories, West Grove, PA) การ จำกัด การแสดงออกของโปรตีนได้ทำในกล้องจุลทรรศน์แบบคอนโฟคอล (Axiovert 100; LSM 510 ที่มีความยาวคลื่นการปล่อย META ของ 488, 543 และ 633; Zeiss, Thornwood, NY) ภาพที่นำเสนอที่นี่ถูกจับในระบบนี้และแสดงส่วนหนา 1 µm ผ่านระนาบ Z

การวิเคราะห์ทางสถิติ

การเหนี่ยวนำอย่างมีนัยสำคัญของเซลล์ΔFosB + ได้รับการประเมินโดยใช้การทดสอบทีหรือการวิเคราะห์ความแปรปรวนทางเดียวตามด้วยการทดสอบนิวแมน - คีลส์เป็นการวิเคราะห์หลังการทำงาน การวิเคราะห์ทั้งหมดได้รับการแก้ไขสำหรับการเปรียบเทียบหลายครั้ง ข้อมูลแสดงเป็นค่าเฉลี่ย± SEM นัยสำคัญทางสถิติถูกกำหนดไว้ที่ P <0.05

ผล

การเหนี่ยวนำของΔFosBในสมอง

เพื่อเปรียบเทียบรูปแบบของการเหนี่ยวนำΔFosBในสมองโดยตรงเพื่อตอบสนองต่อยาเสพติดประเภทต่าง ๆ เราได้จัดการยาต้นแบบสี่ตัวคือโคเคนมอร์ฟีนเอทานอลและΔ9-THC และตรวจสอบการแสดงออกΔFosB 18 – 24 . เราใช้สูตรการรักษาด้วยยามาตรฐานซึ่งแสดงให้เห็นในวรรณกรรมเพื่อสร้างผลสืบเนื่องทางพฤติกรรมและชีวเคมีของการสัมผัสกับยาเสพติดเรื้อรัง (ดูหัวข้อวัสดุและวิธีการ) ระดับของΔFosBถูกหาปริมาณโดย immunohistochemistry โดยมุ่งเน้นไปที่สมองส่วนกลางและสมองส่วนที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัลและการติดยาเสพติด การจับคู่แบบละเอียดของการเหนี่ยวนำΔFosBนี้ดำเนินการกับแอนติบอดี้ pan-FosB ซึ่งรับรู้ทั้งΔFosBและ FosB แบบเต็มความยาว อย่างไรก็ตามเรารู้ว่า immunoreactivity ทั้งหมดที่ตรวจพบสำหรับยาแต่ละตัวนั้นมีสาเหตุมาจากΔFosBเท่านั้นเนื่องจากแอนติบอดีที่คัดเลือกสำหรับ FosB แบบเต็มความยาว (ดูส่วนวัสดุและวิธีการ) ตรวจไม่พบเซลล์ที่เป็นบวก ยิ่งกว่านั้น immunoreactivity ทั้งหมดที่ตรวจพบโดยแอนติบอดี pan-FosB ก็หายไปในหนูที่น่าพิศวง fosB ซึ่งยืนยันความจำเพาะของแอนติบอดีนี้สำหรับผลิตภัณฑ์ยีน fosB เมื่อเทียบกับโปรตีนในตระกูล Fos อื่น ๆ การควบคุมเหล่านี้จะแสดงสำหรับโคเคนในรูปที่ 1 แต่ถูกตรวจพบสำหรับยาอื่น ๆ ทั้งหมดเช่นกัน (ไม่แสดง) การค้นพบเหล่านี้ไม่น่าแปลกใจเพราะที่จุดเวลา 18 – 24 h ที่ใช้ในการศึกษานี้ FosB แบบเต็มความยาวทั้งหมดที่เกิดจากการบริหารยาครั้งสุดท้ายคาดว่าจะลดลงทำให้มีเสถียรภาพมากขึ้นΔFosBเป็นยีน fosB เพียงตัวเดียว ผลิตภัณฑ์ที่เหลืออยู่ (ดูที่ Chen et al., 1995; Hope et al., 1994)

มะเดื่อ. 1

อิมมูโนฮิสโตเคมีชนิดเรืองแสงแบบฉลากสองชั้นโดยใช้แอนติบอดีต่อต้าน FosB (pan-FosB, Santa-Cruz) หรือแอนติบอดีต่อต้าน FosB (C-terminus) ผ่านนิวเคลียสแอคคัมเบนของสัตว์ที่ได้รับการรักษาด้วยโคเคนเฉียบพลันหรือเรื้อรังและหนูควบคุม คราบแอนติบอดี pan-FosB (เพิ่มเติม…)

บทสรุปของการค้นพบโดยรวมของการศึกษานี้มีอยู่ในตารางที่ 1 ยาแต่ละตัวพบว่ากระตุ้น significantlyFosB ในสมองอย่างมีนัยสำคัญแม้ว่าจะมีรูปแบบการเหนี่ยวนำที่แตกต่างกันบางส่วนสำหรับแต่ละยา

ตารางที่ 1

การเหนี่ยวนำของΔFosBในสมองโดยยาเสพติด

การเหนี่ยวนำของΔFosBในภูมิภาคที่เกิด

การเหนี่ยวนำที่น่าทึ่งที่สุดของΔFosBถูกพบในนิวเคลียส accumbens และ dorsal striatum (caudate / putamen) ซึ่งทั้งสี่ยากระตุ้นโปรตีน (รูปที่ 2 – Fig. 4) นี่แสดงปริมาณในรูปที่ 5 induction การเหนี่ยวนำ FosB พบได้ทั้งในแกนกลางและส่วนย่อยของเปลือกหุ้มนิวเคลียส accumbens โดยมีการเหนี่ยวนำเพิ่มเติมในแกนกลางเล็กน้อยสำหรับยาส่วนใหญ่ การเหนี่ยวนำที่แข็งแกร่งของΔFosBก็สังเกตได้ใน dorsal striatum สำหรับยาส่วนใหญ่ ข้อยกเว้นคือΔ9-THC ซึ่งไม่ได้กระตุ้นΔFosBในนิวเคลียส accumbens shell หรือ dorsal striatum แม้จะมีแนวโน้มที่แข็งแกร่ง (ดูรูปที่ 4; Table I) ที่น่าสนใจคือเอทานอลสามารถสร้าง inductionFosB ที่ยิ่งใหญ่ที่สุดในนิวเคลียส accumbens เมื่อเทียบกับการรักษาอื่น ๆ

มะเดื่อ. 2

การเหนี่ยวนำของΔFosBในนิวเคลียสของหนูจะเกิดขึ้นในหนูควบคุม (A) หรือหลังการรักษาเรื้อรังด้วยเอทานอล (B) มอร์ฟีน (C) หรือโคเคน (D) ระดับของภูมิคุ้มกันแบบ FosB ได้รับการวิเคราะห์โดยอิมมูโนฮิสโตเคมีโดยใช้แอนติบอดี pan-FosB (มากกว่า …)

มะเดื่อ. 4

การชักนำΔFosBในสมองของหนูหลังจากการรักษาΔ9-THC แบบเรื้อรัง ระดับของภูมิคุ้มกันแบบ FosB ได้รับการวิเคราะห์โดยอิมมูโนฮิสโตเคมีโดยใช้แอนติบอดี pan-FosB ในการควบคุม (A, C, E) และสัตว์Δ9-THC (B, D, F) แบบเรื้อรัง หมายเหตุ (เพิ่มเติม…)

มะเดื่อ. 5

ปริมาณของการเหนี่ยวนำΔFosBในบริเวณ striatal หลังการรักษาด้วยมอร์ฟีนแบบเรื้อรังΔ9-THC เอทานอลและโคเคน กราฟแท่งแสดงจำนวนเฉลี่ยของเซลล์ΔFosB + ในสัตว์ควบคุมและในสัตว์ที่ได้รับมอร์ฟีนเรื้อรัง (เพิ่มเติม…)

การเหนี่ยวนำของΔFosBโดยการสัมผัสกับยาบังคับ

เนื่องจากการเหนี่ยวนำอย่างมากของΔFosBในภูมิภาคที่เกี่ยวกับทารกแรกเกิดเรามีความสนใจในการพิจารณาว่าความสามารถของยาในการกระตุ้นโปรตีนในภูมิภาคเหล่านี้นั้นแตกต่างกันไปตามหน้าที่ของการสัมผัสกับยาหรือไม่ เพื่อที่จะตอบคำถามนี้เราได้ศึกษากลุ่มของหนูที่ได้รับโคเคนด้วยตนเองเป็นเวลา 14 วันและเปรียบเทียบการเหนี่ยวนำΔFosBในสัตว์เหล่านี้กับผู้ที่ได้รับโคเคนเทียมจากโคเคนและผู้ที่ได้รับน้ำเกลือเท่านั้น ดังที่แสดงในรูปที่ 6 โคเคนที่ได้รับการจัดการด้วยตนเองที่เกิดขึ้นอย่างมีประสิทธิภาพΔFosBในนิวเคลียส accumbens (ทั้งแกนกลางและเปลือกย่อยภูมิภาค) และหลัง striatum โดยมีระดับเทียบเท่าของการเหนี่ยวนำสำหรับยาที่ควบคุมด้วยตนเอง ขอบเขตของการเหนี่ยวนำΔFosBที่เห็นในสัตว์ทั้งสองกลุ่มนั้นมากกว่าที่เห็นด้วยการฉีดโคเคน ip (ดูรูปที่ 5) น่าจะเป็นเพราะโคเคนจำนวนมากในการทดลองด้วยตนเอง (ปริมาณรายวัน: 50 mg / kg iv เทียบกับ 30 mg / kg ip)

มะเดื่อ. 6

ปริมาณของการเหนี่ยวนำΔFosBในบริเวณที่เป็นแถบหลังการให้โคเคนแบบเรื้อรัง กราฟแท่งแสดงจำนวนเฉลี่ยของเซลล์ΔFosB + ในสัตว์ควบคุมและในสัตว์ที่อยู่ภายใต้การบำบัดโคเคนในแกนกลางและ (เพิ่มเติม ... )

การเหนี่ยวนำของΔFosBในพื้นที่สมองอื่น ๆ

นอกเหนือจากความซับซ้อนของ striatal แล้วการใช้ยาในทางที่ผิดอย่างต่อเนื่องทำให้ΔFosBเกิดขึ้นในพื้นที่สมองอื่น ๆ อีกหลายแห่ง (ดูตารางที่ I) เราควรเน้นว่าข้อมูลที่นำเสนอในตารางที่ 5 เป็นข้อมูลเชิงกึ่งวิเคราะห์และไม่ได้แสดงถึงการหาปริมาณที่แม่นยำของการเหนี่ยวนำΔFosBตามที่แสดงในพื้นที่ striatal (รูปที่ 6 และรูปที่ 0.05) อย่างไรก็ตามเรามั่นใจในการเหนี่ยวนำΔFosBในพื้นที่ที่ไม่เป็นอันตรายเหล่านี้: ΔFosBแทบจะตรวจไม่พบในภูมิภาคเหล่านี้ภายใต้สภาวะพื้นฐานดังนั้นการตรวจพบΔFosBอย่างสม่ำเสมอหลังจากการได้รับยาเรื้อรังมีนัยสำคัญทางสถิติ (P <2 โดยχXNUMX)

การเหนี่ยวนำที่แข็งแกร่งโดยยาทั้งหมดถูกพบในเยื่อหุ้มสมอง prefrontal โดยมอร์ฟีนและเอทานอลดูเหมือนจะให้ผลที่แข็งแกร่งที่สุดในชั้นส่วนใหญ่ (รูปที่ 4 และรูปที่ 7) ยาทั้งสี่ยังทำให้ระดับการเหนี่ยวนำΔFosBต่ำในนิวเคลียสเตียงของ stria terminalis (BNST), นิวเคลียสสิ่งของคั่นระหว่างแขนขาหลังของขากรรไกรด้านหน้า (IPAC), และทั่วทั้ง amygdala complex (รูปที่ 8) นอกจากนี้ยังพบผลกระทบเพิ่มเติมเฉพาะยาเฉพาะ โคเคนและเอทานอล แต่ไม่ใช่มอร์ฟีนหรือΔ9-THC ดูเหมือนจะกระตุ้นΔFosBในระดับต่ำในกะบังด้านข้างโดยไม่มีการเหนี่ยวนำที่เห็นในเยื่อบุโพรงตรงกลาง ยาทั้งหมดที่เหนี่ยวนำให้เกิดΔFosBในฮิบโปแคมปัสและยกเว้นเอทานอลส่วนใหญ่ของการเหนี่ยวนำนี้พบใน dentate gyrus (ตารางที่ 1 และรูปที่ 9) ในทางตรงกันข้ามเอทานอลเหนี่ยวนำให้เกิดΔFosBเพียงเล็กน้อยใน dentate gyrus และทำให้เกิดโปรตีนในระดับสูงในฟิลด์ย่อย CA3-CA1 โคเคนมอร์ฟีนและเอทานอล แต่ไม่ใช่Δ9-THC ทำให้ระดับการเหนี่ยวนำต่ำของΔFosBใน periaqueductal สีเทาในขณะที่มีเพียงโคเคนที่เหนี่ยวนำΔFosBในบริเวณหน้าท้องส่วนล่างโดยไม่มีการเหนี่ยวนำ )

มะเดื่อ. 7

การเหนี่ยวนำΔFosBในเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้าในหนูทดลอง (A) หรือหลังการรักษาเรื้อรังด้วยเอทานอล (B) มอร์ฟีน (C) หรือโคเคน (D) ระดับของภูมิคุ้มกันแบบ FosB ได้รับการวิเคราะห์โดยอิมมูโนฮิสโตเคมีโดยใช้แอนติบอดี pan-FosB การติดฉลาก (เพิ่มเติม…)

มะเดื่อ. 8

การเหนี่ยวนำΔFosBในนิวเคลียสตรงกลางด้านข้างและกลางของอะมิกดาลาของหนูควบคุม (A) หรือในหนูที่ให้เอทานอลเรื้อรัง (B) มอร์ฟีน (C) หรือโคเคน (D) ระดับของภูมิคุ้มกันที่คล้าย FosB ได้รับการวิเคราะห์โดยอิมมูโนฮิสโตเคมี (more …)

มะเดื่อ. 9

การเหนี่ยวนำΔFosBในฮิปโปแคมปัสของหนูควบคุม (A) หรือในหนูที่ได้รับการรักษาด้วยเอทานอลเรื้อรัง (B) มอร์ฟีน (C) หรือโคเคน (D) ระดับของภูมิคุ้มกันแบบ FosB ได้รับการวิเคราะห์โดยอิมมูโนฮิสโตเคมีโดยใช้แอนติบอดี pan-FosB การติดฉลาก (เพิ่มเติม…)

อภิปราย

การศึกษาจำนวนมากได้แสดงให้เห็นว่าการบริหารยาเสพติดหลายประเภทเรื้อรังรวมถึงโคเคนยาบ้ายาบ้ามอร์ฟีนมอร์ฟีนนิโคตินและ phencyclidine เจือจางปัจจัยถอดความΔFosBในนิวเคลียส accumbens และหลัง striatum (ดูส่วนบทนำสำหรับการอ้างอิงตรวจทานใน McClung et al., 2004; Nestler et al., 2001) การเหนี่ยวนำของΔFosBในภูมิภาค striatal ก็ถูกสังเกตหลังจากการบริโภคของรางวัลธรรมชาติเช่นพฤติกรรมการวิ่งด้วยล้อ (Werme et al., 2002) นอกจากนี้ยังมีรายงานอีกหลายฉบับเกี่ยวกับระดับที่ต่ำกว่าของการเหนี่ยวนำΔFosBในบางพื้นที่ของสมองอื่น ๆ รวมถึงเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้า, amygdala, pallidum หน้าท้อง, บริเวณหน้าท้องส่วนล่างและ hippocampus (Liu et al., 2007; McDaid et al., 2006a 2006b; Nye et al., 1996; Perrotti et al., 2005) เพื่อตอบสนองต่อยาเสพติดบางชนิดในทางที่ผิดอย่างไรก็ตามไม่เคยมีการทำแผนที่อย่างเป็นระบบของการชักนำยา ofFosB ในสมอง นอกจากนี้แม้จะมีการสอบสวนยาเสพติดส่วนใหญ่ แต่สารที่ถูกทารุณกรรมอย่างกว้างขวางที่สุดสองชนิดคือเอทานอลและΔ9-THC ยังไม่ได้รับการตรวจสอบความสามารถในการชักนำΔFosB เป้าหมายของการศึกษาครั้งนี้คือการทำแผนที่เริ่มต้นของΔFosBในสมองเพื่อตอบสนองต่อการบริหารเรื้อรังของยาต้นแบบสี่ชนิดที่ใช้ในทางที่ผิด ได้แก่ โคเคนมอร์ฟีนเอทานอลและΔ9-THC

การค้นพบที่สำคัญของการศึกษาของเราคือเอธานอลและΔ9-THC เช่นเดียวกับยาเสพติดอื่น ๆ ที่ใช้ในทางที่ผิดทำให้เกิดΔFosBในระดับสูงในวงกว้าง ผลลัพธ์เหล่านี้ทำให้เกิดการเหนี่ยวนำΔFosBในภูมิภาคเหล่านี้เป็นการปรับตัวที่ใช้ร่วมกันแบบเรื้อรังกับยาเสพติดทุกประเภท (McClung et al., 2004) รูปแบบของการเหนี่ยวนำภายในคอมเพล็กซ์ striatal แตกต่างกันบ้างสำหรับยาต่าง ๆ เหนี่ยวนำให้เกิด robustFosB ทั้งหมดในแกนนิวเคลียส accumbens ในขณะที่ยาเสพติดทั้งหมดยกเว้นΔ9-THC เหนี่ยวนำให้เกิด osFosB อย่างมีนัยสำคัญใน accFNB ในนิวเคลียส accumbens เชลล์และหลัง striatum เช่นกันและมีแนวโน้มที่แข็งแกร่งสำหรับΔ9-THC ภูมิภาคหลังนี้ นิวเคลียส accumbens แกนกลางและเปลือกหอยเป็นภูมิภาคที่ให้รางวัลแก่สมองที่สำคัญซึ่งแสดงให้เห็นว่าเป็นผู้ไกล่เกลี่ยที่สำคัญของการกระทำที่คุ้มค่าของยาเสพติด ในทำนองเดียวกัน dorsal striatum มีความสัมพันธ์กับธรรมชาติหรือพฤติกรรมการบริโภคยาเสพติด (Vanderschuren et al., 2005) อันที่จริงแล้วการเหนี่ยวนำของΔFosBในภูมิภาคเหล่านี้ได้แสดงให้เห็นถึงการเพิ่มการตอบสนองต่อโคเคนและมอร์ฟีนและเพื่อเพิ่มการตอบสนองต่อรางวัลตามธรรมชาติเช่นพฤติกรรมล้อวิ่งและการบริโภคอาหาร (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999; Olausson และ al, 2006; Peakman et al., 2003; Werme et al., 2003; Zachariou et al., 2006) จำเป็นต้องทำงานเพิ่มเติมเพื่อกำหนดว่า whetherFosB การเหนี่ยวนำในภูมิภาคเหล่านี้เป็นสื่อกลางในการปรับเปลี่ยนการทำงานที่คล้ายกันในความไวของแต่ละบุคคลเพื่อผลกระทบที่คุ้มค่าของยาเสพติดอื่น ๆ

การเหนี่ยวนำของΔFosBในภูมิภาค striatal ไม่ได้เป็นฟังก์ชั่นของปริมาณการดูดซึมของยาเสพติด. ดังนั้นเราแสดงให้เห็นว่าการควบคุมตนเองของโคเคนทำให้ระดับ ofFosB ในระดับเดียวกันในนิวเคลียส accumbens และหลัง striatum ตามที่เห็นในสัตว์ที่ได้รับการฉีดที่เท่าเทียมกัน ผลลัพธ์เหล่านี้แสดงให้เห็นว่าการเหนี่ยวนำΔFosBใน striatum แสดงถึงการกระทำทางเภสัชวิทยาของยาเสพติดโดยไม่ขึ้นอยู่กับการควบคุมของสัตว์ต่อการสัมผัสกับยา ในทางตรงกันข้ามเราได้แสดงให้เห็นว่าการควบคุมตนเองของโคเคนทำให้ΔFosBในระดับที่สูงขึ้นหลายเท่าเมื่อเทียบกับ orbitofrontal cortex เทียบกับการบริหารโคเคนแบบแอก (Winstanley et al., 2007) ผลกระทบนี้มีความเฉพาะสำหรับเยื่อหุ้มสมองวงโคจรเนื่องจากระดับเทียบเท่าของการเหนี่ยวนำΔFosBถูกพบในเยื่อหุ้มสมอง prefrontal ภายใต้เงื่อนไขการรักษาทั้งสองนี้ ดังนั้นแม้ว่าการเหนี่ยวนำΔFosBจะไม่เกี่ยวข้องกับการควบคุมปริมาณการใช้ยาในภูมิภาคของ striatal แต่ก็ดูเหมือนว่าจะได้รับอิทธิพลจากปัจจัยกระตุ้นดังกล่าวในศูนย์เยื่อหุ้มสมองที่สูงขึ้น

นอกจากนี้เรายังนำเสนอข้อมูลแบบกึ่งปริมาณที่ยาเสพติดทั้งสี่ชนิดที่ก่อให้เกิดΔFosBในพื้นที่สมองหลายแห่งนอกพื้นที่เชิงซ้อนแม้ว่าโดยทั่วไปจะอยู่ในระดับที่น้อยกว่า พื้นที่สมองอื่น ๆ เหล่านี้รวมถึงเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้า, amygdala, IPAC, BNST, และฮิบโป. การชักนำยาของΔFosBใน prefrontal cortex และ hippocampus อาจเกี่ยวข้องกับผลกระทบของยาเสพติดบางประการเกี่ยวกับการละเมิดต่อประสิทธิภาพของความรู้ความเข้าใจแม้ว่าสิ่งนี้จะยังไม่ถูกตรวจสอบโดยตรง amygdala, IPAC และ BNST มีส่วนเกี่ยวข้องในการควบคุมการตอบสนองของแต่ละบุคคลต่อสิ่งเร้า aversive สิ่งนี้ทำให้เกิดความเป็นไปได้ที่การชักนำΔFosBในภูมิภาคเหล่านี้หลังจากที่มีการใช้ยาเสพติดอย่างไม่ถูกต้องเป็นสื่อกลางในการควบคุมพฤติกรรมทางอารมณ์เกินกว่ารางวัล มันจะน่าสนใจที่จะตรวจสอบความเป็นไปได้เหล่านี้ในการตรวจสอบในอนาคต

ยาเสพติดสี่ชนิดที่ถูกศึกษาที่นี่ได้สร้างผลกระทบเฉพาะยาด้วย โคเคนเหนี่ยวนำให้เกิดΔFosBที่ไม่ซ้ำกันในบริเวณหน้าท้องส่วนล่างตามรายงานก่อนหน้านี้ (Perrotti et al., 2005) ในทำนองเดียวกันโคเคนและเอทานอลเหนี่ยวนำให้เกิดระดับต่ำของ BFosB ในกะบังด้านข้าง N9-THC นั้นมีลักษณะพิเศษสำหรับผลกระทบที่น้อยกว่าในการเหนี่ยวนำΔFosBเมื่อเทียบกับยาเสพติดอื่น ๆ ที่ใช้ในทางที่ผิดในนิวเคลียส accumbens shell และ dorsal striatum ดังที่ได้กล่าวไว้ก่อนหน้า N9-THC ก็มีลักษณะเฉพาะในการสัมผัสกับยานี้แบบเรื้อรังซึ่งตรงข้ามกับยาอื่น ๆ ทั้งหมดไม่ได้กระตุ้นΔFosBในระดับต่ำในสีเทา periaqueductal เมื่อพิจารณาถึงบทบาทของฮิบโปแคมปัสและกะบังในหน้าที่การรับรู้และบทบาทของภูมิภาคเหล่านี้รวมถึงสีเทาในปริภูมิในการควบคุมการตอบสนองของสัตว์ต่อสถานการณ์ที่ตึงเครียดการเหนี่ยวนำโดยเฉพาะในภูมิภาคและยาสำหรับΔFosBในภูมิภาคเหล่านี้ ยาออกฤทธิ์ต่อสมอง

โดยสรุปแล้วการเหนี่ยวนำΔFosBในภูมิภาคที่มีการให้รางวัลแก่สมองของทารกในครรภ์ได้รับการพิสูจน์อย่างกว้างขวางว่าเป็นการปรับตัวที่ใช้ร่วมกันอย่างต่อเนื่องกับยาเสพติด เราได้ขยายแนวคิดนี้โดยการแสดงที่นี่ว่ายาเอทานอลเพิ่มเติมอีกสองตัวคือเอทานอลและΔ9-THC ทำให้เกิดΔFosBในบริเวณสมองเหล่านี้. นอกจากนี้เรายังระบุส่วนอื่น ๆ ของสมองที่เกี่ยวข้องกับการรับรู้การทำงานและการตอบสนองความเครียดซึ่งแสดงระดับที่แตกต่างกันของการเหนี่ยวนำΔFosBในการตอบสนองต่อการสัมผัสยาเสพติดเรื้อรัง การตอบสนองเหล่านี้บางอย่างเช่นการชักนำของΔFosBในภูมิภาคที่เกี่ยวกับการเกิดเป็นเรื่องธรรมดาสำหรับยาเสพติดทั้งหมดที่ศึกษาที่นี่ในขณะที่การตอบสนองในพื้นที่สมองอื่น ๆ นั้นมีลักษณะเฉพาะของยามากกว่า การค้นพบนี้จะนำการสืบสวนในอนาคตเพื่อกำหนดบทบาทของการเหนี่ยวนำ inductionFosB ในพื้นที่สมองอื่นเหล่านี้ พวกเขายังช่วยกำหนดยูทิลิตี้ที่มีศักยภาพของคู่อริของΔFosBเป็นการรักษาร่วมกันสำหรับอาการติดยาเสพติด

มะเดื่อ. 3

การเหนี่ยวนำΔFosBในหนู rat caudate putamen ในหนูทดลอง (A) หรือหลังการรักษาเรื้อรังด้วยเอทานอล (B) มอร์ฟีน (C) หรือโคเคน (D) ระดับของภูมิคุ้มกันแบบ FosB ได้รับการวิเคราะห์โดยอิมมูโนฮิสโตเคมีโดยใช้แอนติบอดี pan-FosB (มากกว่า …)

กิตติกรรมประกาศ

สปอนเซอร์ให้สัญญา: สถาบันแห่งชาติว่าด้วยการใช้ยาเสพติด

ข้อมูลอ้างอิง

1 Alibhai IN, Green TA, Nestler EJ ระเบียบการแสดงออกของ fosB และΔfosB mRNA: ในการศึกษาในห้องปฏิบัติการและในหลอดทดลอง ความต้านทานของสมอง 2007; 11: 4322 4333-

2 Atkins JB, Atkins J, Carlezon WA, Chlan J, Nye HE, Nestler EJ การเหนี่ยวนำเฉพาะภูมิภาคของΔFosBโดยการบริหารซ้ำของยาต้านโรคจิตทั่วไปและผิดปกติ ไซแนปส์ 1999; 33:. 118 128-[PubMed]

3 Bachtell RK, Wang YM, Freeman P, Risinger FO, Ryabinin AE การดื่มแอลกอฮอล์ก่อให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของสมองในการเลือกปัจจัยการถอดความ ความต้านทานของสมอง 1999; 847:. 157 165-[PubMed]

4 Beckmann AM, Matsumoto I, Wilce PA AP-1 และกิจกรรมที่มีผลผูกพันกับ DNA ของ Egr นั้นเพิ่มขึ้นในสมองของหนูในระหว่างการถอนเอธานอล J Neurochem 1997; 69:. 306 314-[PubMed]

5 Carle TL, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ กลไกขึ้นอยู่กับ Proteasome และกลไกอิสระสำหรับการทำให้เสถียร FosB: การจำแนกโดเมน FosB degron และผลกระทบสำหรับเสถียรภาพΔFosB Eur J Neurosci 2007; 25:. 3009 3019-[PubMed]

6 Chen JS, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, Nestler EJ กฎระเบียบของโปรตีนΔFosBและ FosB ที่เหมือนกันโดยการจับด้วยไฟฟ้า (ECS) และการรักษาโคเคน Mol Pharmacol 1995; 48:. 880 889-[PubMed]

7 Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, DW ตัวเอง ΔFosBช่วยเพิ่มแรงจูงใจสำหรับโคเคน J Neurosci 2003; 23:. 2488 2493-[PubMed]

8 Criswell HE, Breese GR. ผลกระทบที่คล้ายกันของเอทานอลและฟลูมาซีนในการรับการตอบสนองการหลีกเลี่ยงกล่องกระสวยระหว่างการถอนตัวออกจากการรักษาเอทานอลเรื้อรัง Br J Pharmacol 1993; 110: 753 760- [PMC บทความฟรี] [PubMed]

9 Ehrlich ME, Sommer J, Canas E, Unterwald EM หนู Periadolescent แสดงการเพิ่มขึ้นของΔFosB upregulation ในการตอบสนองต่อโคเคนและยาบ้า J Neurosci 2002; 22:. 9155 9159-[PubMed]

10 ฟราย GD, Chapin RE, Vogel RA, Mailman RB, Kilts CD, Mueller RA, Breese GR ผลของการรักษา 1,3-butanediol เฉียบพลันและเรื้อรังต่อการทำงานของระบบประสาทส่วนกลาง: การเปรียบเทียบกับเอทานอล J Pharmacol Exp Ther. 1981; 216:. 306 314-[PubMed]

11 Graybiel AM, Moratalla R, Robertson HA ยาบ้าและโคเคนทำให้เกิดการกระตุ้นการทำงานเฉพาะของยีน c-fos ในช่องเก็บของ strio-matrix-matrix และส่วนแบ่ง limbic ของ striatum Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา 1990; 87: 6912 6916- [PMC บทความฟรี] [PubMed]

12 Hiroi N, Brown J, Haile C, Ye H, Greenberg ME, Nestler EJ หนูกลายพันธุ์ FosB: การสูญเสียการเหนี่ยวนำโคเคนเรื้อรังของโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับ Fos และความไวที่สูงขึ้นต่อจิตของโคเคนและผลกระทบที่คุ้มค่า Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา 1997; 94: 10397 10402- [PMC บทความฟรี] [PubMed]

13 Hope BT, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ ระเบียบว่าด้วยการแสดงออกของยีนในระยะเริ่มแรกและ AP-1 มีผลผูกพันในนิวเคลียสหนูโดยการโคเคนเรื้อรัง Proc Natl Acad Sci US A. 1992; 89: 5764 – 5768 [PMC บทความฟรี] [PubMed]

14 Hope BT, Nye HE, Kelz MB, DW ตัวเอง, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ การเหนี่ยวนำของคอมเพล็กซ์ AP-1 ที่ยาวนานประกอบด้วยโปรตีน Fos-like ที่เปลี่ยนแปลงในสมองโดยโคเคนเรื้อรังและการรักษาอื่น ๆ เซลล์ประสาท 1994; 13:. 1235 1244-[PubMed]

15 Kelz MB, Chen JS, Carlezon WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, DW ตนเอง, Tkatch R, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picumanotto MR . การแสดงออกของปัจจัยการถอดรหัสΔFosBในสมองควบคุมความไวต่อโคเคน ธรรมชาติ. 1999; 401:. 272 276-[PubMed]

16 Knapp DJ, Duncan GE, Crews FT, Breese GR การเหนี่ยวนำของโปรตีนคล้าย Fos และการเปล่งคลื่นอัลตราโซนิกในระหว่างการถอนเอทานอล: หลักฐานเพิ่มเติมสำหรับความวิตกกังวลที่เกิดจากการถอน แอลกอฮอล์ Clin ประสบการณ์ Res 1998; 22:. 481 493-[PubMed]

17 Liu HF, Zhou WH, Zhu HQ, Lai MJ, Chen WS Microinjection of M (5) muscarinic receptor antisense oligonucleotide เข้าสู่ VTA ยับยั้งการแสดงออกของ FosB ใน NAc และฮิบโปคัมพาของเฮโรอีนไวต่อหนู วัว Neurosci 2007; 23:. 1 8-[PubMed]

18 McClung CA, Nestler EJ กฎระเบียบของการแสดงออกของยีนและรางวัลโคเคนโดย CREB และΔFosB Nat Neurosci 2003; 6:. 1208 1215-[PubMed]

19 McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ ΔFosB: สวิตช์ระดับโมเลกุลสำหรับการปรับตัวในระยะยาวในสมอง Mol Brain Res 2004; 132:. 146 154-[PubMed]

20 McDaid J, Dallimore JE, Mackie AR, Napier TC การเปลี่ยนแปลงของ pCREB และ pallidal pallidal และΔFosBในหนูมอร์ฟีนที่ไวต่อแสง: สหสัมพันธ์กับมาตรการ electrophysiological รับที่ปรากฏในท้อง pallidum Neuropsychopharmacology 2006a; 31: 1212 1226- [PMC บทความฟรี] [PubMed]

21 McDaid J, Graham MP, Napier TC อาการแพ้ที่เกิดจากแอมเฟตามีนแตกต่างกันจะเปลี่ยนแปลง pCREB และΔ-FosB ตลอดวงจร limbic ของสมองของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม Mol Pharmacol 2006b; 70:. 2064 2074-[PubMed]

22 Moratalla R, Elibol R, Vallejo M, Graybiel AM การเปลี่ยนแปลงระดับเครือข่ายในการแสดงออกของโปรตีน Fos-Jun ที่เหนี่ยวนำไม่ได้ใน striatum ระหว่างการรักษาและถอนโคเคนเรื้อรัง เซลล์ประสาท 1996; 17:. 147 156-[PubMed]

23 มุลเลอร์ DL, Unterwald EM ตัวรับ dopamine ของ D1 จะปรับการเหนี่ยวนำ BFosB ในหนู rat striatum หลังจากการให้ยามอร์ฟีนเป็นระยะ ๆ J Pharmacol Exp Ther. 2005; 314:. 148 154-[PubMed]

24 Nestler EJ, Barrot M, DW เอง ΔFosB: สวิตช์โมเลกุลที่ยั่งยืนสำหรับการติด Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา 2001; 98: 11042 11046- [PMC บทความฟรี] [PubMed]

25 Nye HE, Nestler EJ การเหนี่ยวนำของแอนติเจนที่เกี่ยวข้องกับ Fos เรื้อรังในสมองหนูโดยการบริหารมอร์ฟีนเรื้อรัง Mol Pharmacol 1996; 49:. 636 645-[PubMed]

26 Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ การศึกษาทางเภสัชวิทยาของการควบคุมโดยโคเคนจากการเหนี่ยวนำให้เกิดแอนติเจนที่สัมพันธ์กับ Fos แบบเรื้อรังใน striatum และนิวเคลียส accumbens J Pharmacol Exp Ther. 1995; 275:. 1671 1680-[PubMed]

27 Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve R, Nestler EJ, Taylor FR ΔFosBในนิวเคลียส accumbens ควบคุมพฤติกรรมเครื่องมือเสริมแรงจูงใจและแรงจูงใจ J Neurosci 2006; 26:. 9196 9204-[PubMed]

28 MC Peakman, Colby C, Perrotti LI, Tekumalla P, Carle T, Ulery P, Chao J, Duman C, Steffen C, Monteggia L, อัลเลน MR, หุ้น JL, Duman RS, McNeish JD, Barrot M, ตัวเอง DW, Nestler EJ , Schaeffer E. Inducible, การแสดงออกเฉพาะภูมิภาคของสมองของการกลายพันธุ์เชิงลบที่โดดเด่นของ c-Jun ในหนูดัดแปลงพันธุกรรมลดความไวต่อโคเคน ความต้านทานของสมอง 2003; 970:. 73 86-[PubMed]

29 Perrotti LI, Hadeishi Y, Barrot M, Duman RS, Nestler EJ การเหนี่ยวนำของΔFosBในโครงสร้างสมองที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัลหลังจากความเครียดเรื้อรัง J Neurosci 2004; 24:. 10594 10602-[PubMed]

30 Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, Wallace D, DW ตนเอง, Nestler EJ, Barrot M. ΔFosBสะสมในประชากรเซลล์ GABAergic ในหางหลังของการรักษาทางจิต Eur J Neurosci 2005; 21:. 2817 2824-[PubMed]

31 Pich EM, Pagliusi SR, Tessari M, Talabot-Ayer D, Hooft van Huijsduijnen R, Chiamulera C. สารตั้งต้นทางประสาททั่วไปสำหรับคุณสมบัติการเสพติดของนิโคตินและโคเคน วิทยาศาสตร์. 1997; 275:. 83 86-[PubMed]

32 SAMHSA O. o A. การศึกษาสำนักหักบัญชีแห่งชาติสำหรับข้อมูลแอลกอฮอล์และยา Rockville, MD: ซีรี่ส์ NSDUH H-28; 2005 ผลจากการสำรวจแห่งชาติ 2004 เรื่องการใช้ยาและสุขภาพ: ผลการวิจัยระดับชาติ

33 Sim-Selley LJ, Martin BR. ผลของการบริหารเรื้อรังของ R - (+) - [2,3-dihydro-5-methyl-3] - [(morpholinyl) methyl] pyylro [1,2, 3-de] -1,4-nphthalenyl methylate] (WIN1-55,212) หรือเดลต้า (2) -tetrahydrocannabinol ในการปรับตัวรับ cannabinoid ในหนู J Pharmacol Exp Ther. 9; 2002: 303 36- [PMC บทความฟรี] [PubMed]

34 Sutton MA, Karanian DA, DW ตนเอง ปัจจัยที่กำหนดความโน้มเอียงของพฤติกรรมการแสวงหาโคเคนระหว่างการเลิกบุหรี่ในหนูขาว Neuropsychopharmacology 2000; 22:. 626 641-[PubMed]

35 Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ ระเบียบของ stabilityFosB เสถียรภาพโดย phosphorylation J Neurosci 2006; 26:. 5131 5142-[PubMed]

36 Vanderschuren LJ, Di Ciano P, Everitt BJ การมีส่วนร่วมของ dorsal striatum ในการค้นหาโคเคนที่ควบคุมด้วยคิว J Neurosci 2005; 25:. 8665 8670-[PubMed]

37 Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thorén P, Nestler EJ, Brené S. ΔFosBควบคุมการวิ่งของล้อ J Neurosci 2002; 22:. 8133 8138-[PubMed]

38 Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DEH, กรีน TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone FJ, รุสโซ SJ, Garth WJ, DW ส่วนตัว, Nestler EJ induction การเหนี่ยวนำ FosB ในเยื่อหุ้มสมอง orbitofrontal ไกล่เกลี่ยความอดทนต่อความผิดปกติของความรู้ความเข้าใจโคเคนที่เกิดขึ้น J Neurosci 2007; 27:. 10497 10507-[PubMed]

39 Young ST, Porrino LJ, Iadarola MJ โคเคนทำให้เกิดโปรตีนโปรตีน c-fos-immunoreactive striatal ผ่านตัวรับ dopaminergic D1 Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา 1991; 88: 1291 1295- [PMC บทความฟรี] [PubMed]

40 Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, DiLeone RJ, Kumar A, Nestler EJ ΔFosB: บทบาทที่สำคัญสำหรับΔFosBในนิวเคลียส accumbens ในการกระทำมอร์ฟีน Nat Neurosci 2006; 9:. 205 211-[PubMed]