การได้รับสารอาหารที่มีไขมันสูงในวัยเด็กช่วยส่งเสริมการเปลี่ยนแปลงในระยะยาวในการเลือกอาหารและการส่งสัญญาณรางวัลกลาง (Deltafosb ลดการส่งสัญญาณโดปามีน) (2009)

ประสาท ต้นฉบับผู้เขียน; พร้อมใช้งานใน PMC Sep 15, 2010
เผยแพร่ในแบบฟอร์มการแก้ไขขั้นสุดท้ายเป็น:

เผยแพร่ออนไลน์พฤษภาคม 22, 2009 ดอย:  10.1016 / j.neuroscience.2009.05.029

PMCID: PMC2723193
NIHMSID: NIHMS119686
ฉบับแก้ไขล่าสุดของผู้เผยแพร่บทความนี้มีอยู่ที่ Neuroscience
ดูบทความอื่น ๆ ใน PMC ที่ กล่าวถึง บทความที่ตีพิมพ์

นามธรรม

น้ำหนักตัวมากเกินและโรคอ้วนในสหรัฐอเมริกายังคงเติบโตอย่างต่อเนื่องในอัตราการแพร่ระบาดส่วนใหญ่เนื่องจากการบริโภคอาหารที่มีความหนาแน่นสูงที่มีความร้อนสูง การระบุปัจจัยที่มีอิทธิพลต่อความต้องการธาตุอาหารหลักในระยะยาวอาจชี้ประเด็นการป้องกันและการปรับเปลี่ยนพฤติกรรม ในการศึกษาปัจจุบันของเราเราได้ตรวจสอบความต้องการธาตุอาหารหลักของหนูที่สัมผัสกับอาหารที่มีไขมันสูงในช่วงสัปดาห์ที่สามหลังคลอด เราตั้งสมมติฐานว่าการบริโภคอาหารที่มีไขมันสูงในช่วงวัยเด็กจะเปลี่ยนการเขียนโปรแกรมของทางเดินกลางที่สำคัญในการกำหนดอาหารที่เป็นผู้ใหญ่ ในฐานะที่เป็นผู้ใหญ่หนูตัวแรกที่สัมผัสเร็วแสดงความพึงพอใจอย่างมากต่ออาหารที่มีไขมันสูงเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม ผลกระทบนี้ไม่ได้เกิดจากความคุ้นเคยกับการรับประทานอาหารเนื่องจากหนูสัมผัสกับอาหารคาร์โบไฮเดรตสูงชนิดใหม่ในช่วงแรก ๆ ของช่วงเวลาเดียวกันไม่สามารถแสดงความแตกต่างของสารอาหารหลักในผู้ใหญ่ได้ ปริมาณที่เพิ่มขึ้นของการรับประทานอาหารที่มีไขมันสูงในหนูที่สัมผัส แต่เนิ่นๆนั้นเป็นลักษณะเฉพาะของอาหารที่ไม่ได้รับการตรวจพบการเปลี่ยนแปลงของปริมาณแคลอรี่ทั้งหมดหรือประสิทธิภาพของแคลอรี่ กลไกหนูสัมผัสกับอาหารไขมันสูงในช่วงวัยเด็กแสดงการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญในเครื่องหมายทางชีวเคมีของสัญญาณโดปามีนในนิวเคลียส accumbens รวมถึงการเปลี่ยนแปลงในระดับของ phospho-DARPP-32 Thr-75, ThrFosB และ Cdk5 ผลลัพธ์เหล่านี้สนับสนุนสมมุติฐานของเราว่าแม้การสัมผัสกับชีวิตในวัยเด็กช่วงสั้น ๆ กับอาหารที่มีความร้อนสูงแคลอรี่ก็เปลี่ยนการเขียนโปรแกรมระยะยาวของกลไกส่วนกลางที่สำคัญในการกำหนดอาหารและรางวัล การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้อาจเป็นผลมาจากการบริโภคอาหารที่มีไขมันสูงมากเกินไปซึ่งส่งผลต่อมวลร่างกายที่เพิ่มขึ้นในโลกตะวันตก

คำสำคัญ: โดพามีน, striatum, ธาตุอาหารหลัก, การพัฒนา

การระบาดของโรคอ้วนในสหรัฐอเมริกายังคงเพิ่มขึ้นด้วยสถิติล่าสุดแสดงให้เห็นว่าเกินกว่า 60% ของผู้ใหญ่ชาวอเมริกันในปัจจุบันมีน้ำหนักเกินหรือเป็นโรคอ้วน (Ogden และคณะ 2006) อีกแนวโน้มที่สำคัญเท่าเทียมกันคืออัตราการเพิ่มขึ้นของโรคอ้วนในวัยเด็กOgden และคณะ 2002) เด็ก ๆ ในสังคมตะวันตกนอกเหนือไปจากวิถีชีวิตที่เพิ่มขึ้นเรื่อย ๆ แล้วยังได้รับอาหารที่มีไขมันและแคลอรี่สูงซึ่งมีส่วนช่วยในการพัฒนาโรคอ้วน เด็กที่เป็นโรคอ้วนมีแนวโน้มที่จะเป็นผู้ใหญ่ที่มีความอ้วนมากขึ้นส่วนหนึ่งเป็นเพราะการติดตาของนิสัยและการเขียนโปรแกรมการตั้งค่าอาหารที่พัฒนาขึ้นในช่วงวัยเด็ก (Serdula และคณะ 1993).

การศึกษาได้แสดงให้เห็นว่าการสัมผัสกับสิ่งเร้ารสชาติบางอย่างในช่วงวัยเด็กและวัยเด็กสามารถเปลี่ยนการตั้งค่าอาหารในเด็กปีต่อมา (Johnson และคณะ 1991; Kern และคณะ 1993; Liem และ Mennella 2002; Mennella และ Beauchamp 2002) อย่างไรก็ตามกลไกที่ทำให้เกิดผลกระทบระยะยาวดังกล่าวยังไม่ได้รับการอธิบาย ดังนั้นเราจึงตรวจสอบผลกระทบของการได้รับอาหารในวัยเด็กที่มีไขมันสูงต่อความชอบสารอาหารหลักของผู้ใหญ่ในหนู หนูได้รับอาหารที่มีไขมันสูงเป็นเวลาหนึ่งสัปดาห์นับจากวันหลังคลอด 21-28 (P21-28) ซึ่งเป็นช่วงเวลาที่พวกเขาเริ่มบริโภคอาหารแข็งและไม่ต้องพึ่งพาอาหารเพื่อสุขภาพอีกต่อไป เมื่อหย่านมหนูจะกลับไปที่บ้านเชาเชามาตรฐานและตรวจสอบการตั้งค่าตัวเลือก macronutrient และปริมาณแคลอรี่ในอาหารไขมันสูงเรื้อรังเช่นเดียวกับผู้ใหญ่ จากการศึกษาก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นถึงผลกระทบของอาหารที่อร่อยต่อศูนย์รางวัลสมองและการเปลี่ยนแปลงในการส่งสัญญาณโดปามีน (Teegarden และ Bale 2007; Teegarden และคณะ 2008) นอกจากนี้เรายังตรวจสอบเครื่องหมายทางชีวเคมีในแถบหน้าท้องของหนูเหล่านี้ เราตั้งสมมติฐานว่าการสัมผัสและถอนตัวจากอาหารที่มีไขมันสูงในช่วงวัยเด็กจะนำไปสู่การเพิ่มขึ้นของอาหารที่มีไขมันสูงในผู้ใหญ่ผ่านการเปลี่ยนแปลงวงจรรางวัลซึ่งส่งเสริมการบริโภคอาหารที่มีพลังงานหนาแน่นและน่ากิน

ขั้นตอนการทดลอง

สัตว์และการได้รับอาหารก่อนกำหนด

หนูถูกสร้างขึ้นบนพื้นหลัง C57Bl / 6: 129 ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของอาณานิคมการผสมพันธุ์ในบ้านของเรา หนูพวกนี้มีประชากรผสมกันมานานกว่าสิบปีแล้ว (Bale และคณะ 2000) ด้วยการเปิดตัวสระยีนใหม่ทุก ๆ สองปีโดยการผสมพันธุ์กับ F1 C57Bl / 6: 129 cross ที่อายุ 3 ผู้เลี้ยงดูได้สัมผัสกับอาหารที่มีไขมันสูง (Research Diets, New Brunswick, NJ) เป็นเวลาหนึ่งสัปดาห์ อาหารไขมันสูงมี 4.73 kcal / g และประกอบด้วยไขมัน 44.9% คาร์โบไฮเดรต 35.1% และโปรตีน 20% ผู้ควบคุมฝูงสัตว์ยังคงอยู่ในโรงเรือนมาตรฐาน (Purina Lab Diet, St. Louis, MO) เชาเชาเฮ้าส์มี 4.00 kcal / g และประกอบด้วยไขมัน 12% คาร์โบไฮเดรต 60% และโปรตีน 28% ช่วงเวลานี้สำหรับการได้รับสารอาหารถูกเลือกโดยอายุ 3, ลูกหลานกำลังบริโภคอาหารที่เป็นของแข็งและไม่ได้ขึ้นอยู่กับแม่ของสารอาหาร หลังจากหย่านมแล้วหนูทุกตัว (n = 16 control, 14 ที่สัมผัสกับไขมันสูงในช่วงต้น) ได้รับการดูแลในโรงเลี้ยงไก่จนถึงอายุ 3 เดือน การศึกษาทั้งหมดได้ดำเนินการตามระเบียบการที่ได้รับอนุมัติจากคณะกรรมการการดูแลและการใช้สัตว์แห่งมหาวิทยาลัยเพนซิลเวเนียและขั้นตอนทั้งหมดได้ดำเนินการตามแนวทางของสถาบัน

การตั้งค่าตัวเลือกของ Macronutrient

เพื่อที่จะตรวจสอบว่าการได้รับสารอาหารที่เสริมธาตุอาหารหลักในช่วงแรกจะมีผลต่อความชอบในอาหารของผู้ใหญ่อย่างไรหนูอายุ 3 เดือนหนึ่งได้ถูกตรวจสอบเพื่อหาทางเลือกของธาตุอาหารหลักในช่วง 10 หนูได้รับอนุญาตให้ทำให้เกิดความเคยชินกับที่อยู่อาศัยส่วนบุคคลสำหรับ 1 wk ก่อนการตั้งค่าตัวเลือก ชั่งน้ำหนักเม็ดไขมันสูงคาร์โบไฮเดรตสูงและโปรตีนสูง (Research Diets) ไว้บนพื้นกรง หนูและอาหารเม็ดถูกชั่งทุกวัน อาหารคาร์โบไฮเดรตสูงมี 3.85 kcal / g ประกอบด้วยไขมัน 10% คาร์โบไฮเดรต 70% และโปรตีน 20% อาหารโปรตีนสูงประกอบด้วย 4.29 kcal / g และประกอบด้วยไขมัน 29.5% คาร์โบไฮเดรต 30.5% และโปรตีน 40% อาหารที่มีไขมันสูงที่ใช้ก็เหมือนกับอาหารที่ใช้ในช่วงแรก

เพื่อควบคุมผลกระทบของความคุ้นเคยกับการรับประทานอาหารที่มีต่อสารอาหารหลัก macronutrient เรายังตรวจดูลูกสุกรแยกที่สัมผัสกับอาหารคาร์โบไฮเดรตสูง (อาหารวิจัยตามที่อธิบายไว้ข้างต้น) อีกครั้งจากอายุ 3-4 และทดสอบการเลือกอาหารทางเลือก macronutrient (n = 6)

ผู้ใหญ่ที่ได้รับอาหารที่มีไขมันสูงเป็นประจำ

ต่อไปนี้การตั้งค่าตัวเลือก macronutrient, ชุดย่อยของหนู (n = 7 ควบคุม, 9 สัมผัสไขมันต้นสูง) ถูกสัมผัสกับอาหารไขมันสูงเพียงอย่างเดียวสำหรับ 15 wks เพื่อตรวจสอบการบริโภคและผลกระทบของอาหารไขมันสูงเรื้อรังและการพัฒนาที่เป็นไปได้ของ โรคอ้วนในหนูที่ได้รับอาหารนี้ในช่วงวัยเด็ก หนูถูกชั่งน้ำหนักทุกสัปดาห์ในช่วงเวลานี้และวัดปริมาณการรับประทานอาหาร 24 ชั่วโมงในช่วงหนึ่งสัปดาห์หลังจากที่ได้รับ 6 wks จากการสัมผัสเรื้อรัง ในตอนท้ายของระยะเวลาการรับประทานอาหารไขมันสูงเรื้อรังหนูถูกเสียสละโดยการตัดหัวหลังจากการดมยาสลบ isoflurane สั้น ๆ และเนื้อเยื่อไขมันพลาสม่าและสมองถูกเก็บรวบรวมสำหรับการวิเคราะห์

ไขมันและพลาสมาเลซิติน

ในการเสียสละหนูถูกชั่งน้ำหนักและเนื้อเยื่อไขมัน adipose สีน้ำตาลและเนื้อเยื่อไขมัน adipose การสืบพันธุ์และไตสีขาวถูกลบออกและยังชั่งน้ำหนัก เก็บเลือดลำต้นในหลอดที่มี 50 mM EDTA และหมุนเหวี่ยงเป็นเวลา 10 นาทีที่ 5000 rpm และ 4 ° C เพื่อแยกพลาสมา พลาสมาถูกเก็บไว้ที่ -80 ° C จนกว่าจะทำการตรวจสอบ ระดับของ Leptin ถูกกำหนดโดยวิธีการตรวจทางภูมิคุ้มกัน (Linco Research, St. Charles, MO) พลาสมาจำนวน 50 ไมโครลิตรถูกนำมาใช้ต่อตัวอย่างและตัวอย่างทั้งหมดถูกทำซ้ำ ความไวของการทดสอบคือ 0.2 ng / ml และค่าสัมประสิทธิ์ความแปรปรวนระหว่างและ interassay คือ 7.2% และ 7.9% ตามลำดับ

การวิเคราะห์ทางชีวเคมี

เมื่อทำการสังเวยสมองจะถูกนำออกอย่างรวดเร็วผ่าหน้าท้อง (ประมาณ 0.5 - 1.75 มม. จาก Bregma ที่ระดับความลึก 3.5 - 5.5 มม.) (Teegarden และ Bale 2007) และเนื้อเยื่อจะถูกแช่แข็งทันทีในไนโตรเจนเหลว Western blots (n = 4 control, n = 5 ที่มีไขมันสูงในช่วงต้น) ถูกดำเนินการตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้โดยใช้ phosphatase inhibitor Cocktail (P2850 Sigma, St. Louis, MO) เพื่อรักษาสถานะ phosphorylation (Bale และคณะ 2003; Teegarden และ Bale 2007). แอนติบอดีที่ใช้ ได้แก่ FosB (1: 200; เทคโนโลยีชีวภาพซานตาครูซ, ซานตาครูซ, แคลิฟอร์เนีย), Cdk5 (1: 500; เทคโนโลยีชีวภาพซานตาครูซ), phospho-DARPP-32 Thr 75 (1: 200; Cell Signaling Technology, Danvers, MA) , phospho-DARPP-32 Thr 34 (1: 500; PhosphoSolutions, Aurora, CO), DARPP-32 ทั้งหมด (1: 500; R&D Systems, Minneapolis, MN) และ mu opioid receptor (1: 500; Abcam, Cambridge, MA). ΔFosBแตกต่างจาก FosB แบบเต็มความยาวตามน้ำหนัก (เนสท์เล่และคณะ 2001) คราบทั้งหมดถูกถอดและทำซ้ำสำหรับβ-actin สำหรับการทำให้เป็นมาตรฐาน (1: 1000; Sigma, St. Louis, MO) ทำการวิเคราะห์บลอตโดยใช้ซอฟต์แวร์ IPLab (Teegarden และ Bale 2007) ค่าความหนาแน่นเชิงแสงสำหรับโปรตีนเป้าหมายถูกหารด้วยค่าของβ-actin ภายในแต่ละตัวอย่างเพื่อแก้ไขข้อผิดพลาดในการโหลด

สถิติ

ข้อมูลทั้งหมดได้รับการวิเคราะห์โดยใช้ t-test ของนักเรียนที่มีการควบคุมอาหารในระยะแรกเป็นตัวแปรอิสระ ข้อมูลทั้งหมดแสดงเป็นค่าเฉลี่ย± SEM

ผลสอบ

การตั้งค่าตัวเลือกของ Macronutrient

เพื่อตรวจสอบว่าการได้รับอาหารก่อนกำหนดส่งผลต่อความชอบด้านอาหารของผู้ใหญ่อย่างไรหนูที่สัมผัสกับอาหารที่มีไขมันสูงจากอายุ 3-4 wks ถูกตรวจสอบสำหรับการตั้งค่าตัวเลือก macronutrient สำหรับ 10 วันเริ่มต้นที่อายุ 3 เดือน การตั้งค่าสำหรับอาหารที่มีไขมันสูง (รายงานเป็นร้อยละของแคลอรี่ทั้งหมดที่บริโภคเป็นอาหารที่มีไขมันสูง; รูปที่ 1A) มีจำนวนมากกว่าหนูที่ได้รับอาหารที่มีไขมันสูงในช่วงแรกของชีวิตอย่างมีนัยสำคัญ (P <0.05) การเลือกรับประทานอาหารที่มีโปรตีนสูงไม่ได้รับการเปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญจากการได้รับอาหารในช่วงต้น (P = 0.17) หนูเคยสัมผัสกับอาหารที่มีไขมันสูงกินอาหารคาร์โบไฮเดรตสูงน้อยกว่าการควบคุมอย่างมีนัยสำคัญ (P <0.05) ปริมาณแคลอรี่เฉลี่ยต่อวันระหว่างหนูควบคุมและหนูทดลองที่มีไขมันสูงในช่วงต้นไม่แตกต่างกัน (รูปที่ 1B) เมื่อการบริโภคประจำวันแสดงเป็นกรัมของการบริโภคอาหารก็ไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญระหว่างกลุ่ม (ควบคุม = 3.29 ± 0.13 g / วันการสัมผัสไขมันสูงในช่วงต้น = 3.15 ± 0.14 g / วัน)

รูป 1 

การได้รับอาหารที่มีไขมันสูงในช่วงแรก ๆ ของช่วงสั้น ๆ ส่งผลให้มีความต้องการไขมันเพิ่มขึ้นในช่วงวัยผู้ใหญ่ (A) หนูสัมผัสกับอาหารไขมันสูงทันทีก่อนหย่านม (Early HF) บริโภคสัดส่วนแคลอรี่ที่สูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญใน ...

น้ำหนักตัวเฉลี่ยไม่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญระหว่างกลุ่มการรักษาก่อนหรือหลังการตั้งค่าตัวเลือก macronutrient (รูปที่ 1C) คำนวณประสิทธิภาพของแคลอรี่เมื่อน้ำหนักเพิ่มขึ้น (g) / แคลอรี่ที่บริโภค (kcal) ตลอดการทดลอง ไม่มีความแตกต่างในประสิทธิภาพความร้อนระหว่างกลุ่มในขณะที่การตั้งค่าตัวเลือก macronutrient (รูปที่ 1D) สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่าแม้ว่าการได้รับอาหารที่มีไขมันสูง แต่เนิ่นๆจะช่วยเพิ่มความพึงพอใจแก่ผู้ใหญ่สำหรับอาหารที่มีไขมันสูง แต่ก็ไม่ได้นำไปสู่การเปลี่ยนแปลงของปริมาณแคลอรี่โดยรวมหรือประสิทธิภาพ

เพื่อควบคุมผลกระทบของความคุ้นเคยกับการรับประทานอาหารในระยะยาวการเลือกอาหารกลุ่มหนึ่งของหนูได้รับอาหารคาร์โบไฮเดรตสูงจาก 3-4 อายุ หนูเหล่านี้แสดงให้เห็นว่าไม่มีการเปลี่ยนแปลงในการตั้งค่าสารอาหารหลักสำหรับคาร์โบไฮเดรตสูงหรืออาหารไขมันสูงเมื่อเทียบกับการควบคุม (รูปที่ 1E) สนับสนุนผลกระทบที่มีประสิทธิภาพเฉพาะกับอาหารไขมันสูงในระบบสมองที่ควบคุมการตั้งค่าอาหาร

อาหารไขมันสูงเรื้อรัง

หนูถูกสัมผัสกับอาหารไขมันสูงเรื้อรังและการบริโภคอาหารน้ำหนักตัว adiposity และระดับ leptin พลาสม่าถูกวัด ไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในการบริโภคอาหารเฉลี่ยต่อวันน้ำหนักตัวสุดท้ายหรือประสิทธิภาพแคลอรี่ระหว่างการสัมผัสอาหารที่มีไขมันสูง (รูปที่ 2A-C) ไม่มีความแตกต่างในปริมาณไขมันในร่างกายระหว่างกลุ่มหลังจาก 3 เดือนในอาหารที่มีไขมันสูง (รูปที่ 2D) นอกจากนี้ไม่มีความแตกต่างระหว่างกลุ่มในระดับ leptin พลาสม่าต่อไปนี้อาหารที่มีไขมันสูงเรื้อรัง (รูปที่ 2E).

รูป 2 

ไม่พบความแตกต่างระหว่างกลุ่มในการรับประทานอาหารและน้ำหนักตัวในช่วง 3- เดือนที่ได้รับอาหารไขมันสูงเรื้อรัง (A) ปริมาณแคลอรี่รายวันไม่แตกต่างกันระหว่างการควบคุม (Ctrl) และการสัมผัสไขมันสูงช่วงต้น (HF แรก) เมื่อหนูถูก ...

ชีวเคมีใน Ventral Striatum

หลังจากได้รับอาหารที่มีไขมันสูงเรื้อรังจะมีการวิเคราะห์เครื่องหมายทางชีวเคมีของการให้รางวัลในหนูเหล่านี้ หนูที่สัมผัสกับอาหารที่มีไขมันสูงในช่วงวัยเด็กแสดงให้เห็นว่าระดับของปัจจัยการถอดความสูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญΔFosB (P <0.05; รูปที่ 3A) ΔFosBแสดงให้เห็นว่าทำให้เกิดการแสดงออกของไคเนสที่ขึ้นกับไซโคล 5 (Cdk5) (Bibb และคณะ 2001). เพื่อให้เป็นไปตามแบบจำลองนี้หนูที่สัมผัสกับอาหารที่มีไขมันสูงในช่วงต้นยังแสดงระดับ Cdk5 ที่สูงขึ้นใน striatum (P <0.05; รูปที่ 3B) Cdk5 phosphorylates โดพามีนและฟอสโฟโปรตีนที่ควบคุมด้วย cAMP, น้ำหนักโมเลกุล 32 kDa (DARPP-32) ที่ threonine 75 (Bibb และคณะ 1999). หนูที่ได้รับอาหารที่มีไขมันสูงในช่วงวัยแรกเกิดยังมีระดับของ phospho-DARPP 32 Thr 75 ที่สูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ (P <0.05; รูปที่ 3C). หนูเหล่านี้ยังแสดงให้เห็นถึงแนวโน้มที่ไม่สำคัญสำหรับการลดฟอสโฟรีเลชันของ DARPP-32 ที่ Thr 34 (P <0.10; รูปที่ 3D) ระดับของโปรตีนทั้งหมด DARPP-32 ใน striatum ไม่ได้รับการเปลี่ยนแปลงโดยการรักษาด้วยอาหารระยะแรก (P = 0.78; รูปที่ 3E) การเปิดใช้งานระบบ opioid ใน striatum นั้นสัมพันธ์กับการบริโภคอาหารที่เพิ่มขึ้น โดยเฉพาะอย่างยิ่งตัวรับ mu opioid มีการเชื่อมโยงอย่างใกล้ชิดกับการบริโภคอาหารที่ต้องการเพิ่มขึ้น ดังนั้นเราจึงตรวจสอบระดับของตัวรับ mu ในพื้นที่นี้ (จางและคณะ 1998) ระดับไม่แตกต่างกันระหว่างการควบคุมและการสัมผัสอาหารที่มีไขมันสูงในช่วงต้น (P = 0.90; รูปที่ 3F).

รูป 3 

เครื่องหมายของการส่งสัญญาณโดปามีนใน ventral striatum ถูกเปลี่ยนแปลงในหนูที่สัมผัสกับอาหารที่มีไขมันสูงในช่วงต้นของชีวิต (Early HF) (A) ระดับของปัจจัยการถอดความΔFosBสูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญใน ventat striatum ของหนูผู้ใหญ่ ...

การสนทนา

การศึกษาความชอบด้านอาหารในเด็กทารกและเด็กได้แสดงให้เห็นว่าการได้รับรสชาติที่แตกต่าง แต่เนิ่นๆสามารถนำไปสู่การยอมรับที่เพิ่มขึ้นและความชอบสำหรับรสชาติเหล่านี้ในชีวิตหลังLiem และ Mennella 2002; Mennella และ Beauchamp 2002) เนื่องจากเด็กมีการสัมผัสกับอาหารที่มีไขมันสูงมากขึ้นในช่วงวัยเด็กเป็นสิ่งสำคัญที่จะต้องพิจารณาว่าการได้รับอาหารบางประเภทในช่วงเวลานี้อาจส่งผลต่อการตั้งค่าอาหารในช่วงวัยผู้ใหญ่และเป็นปัจจัยที่เป็นไปได้ ในการศึกษาปัจจุบันเราตรวจสอบว่าการได้รับอาหารที่มีไขมันสูงในช่วงระยะเวลา periweaning (อายุ 3-4 wks) อย่างไรเมื่อหนูบริโภคอาหารแข็งและไม่ต้องพึ่งพาเขื่อนสำหรับสารอาหารอีกต่อไป การรับประทานอาหารและการเพิ่มน้ำหนัก

ในการทดสอบการตั้งค่าตัวเลือก macronutrient วัน 10, อาหารที่มีไขมันสูงในช่วงต้นแสดงให้เห็นว่ามีความพึงพอใจมากขึ้นสำหรับอาหารที่มีไขมันสูงเป็นผู้ใหญ่วัดเป็นสัดส่วนของปริมาณแคลอรี่รวมทุกวัน ในฐานะที่เป็นผู้ควบคุมความคุ้นเคยในการควบคุมอาหารหนูที่ได้รับอาหารที่มีคาร์โบไฮเดรตสูงในช่วงวัยเด็กนั้นไม่พบความแตกต่างของการรับประทาน macronutrient ในผู้ใหญ่ซึ่งชี้ให้เห็นว่าการเปลี่ยนแปลงความชอบของผู้ใหญ่นั้นไม่ได้เกิดจากประสบการณ์ก่อนหน้านี้ การเปลี่ยนแปลงในอาหารของแม่มีความสัมพันธ์กับการเปลี่ยนแปลงความชอบสำหรับ macronutrients ทั้งโปรตีนต่ำและอาหารไขมันสูงเพิ่มการตั้งค่าสำหรับอาหารไขมันสูงในวัยเด็กแม้ว่าความแตกต่างเหล่านี้ลดลงตามอายุ (Bellinger และคณะ 2004; Kozak และคณะ 2005) อย่างไรก็ตามการปรับแต่งเหล่านี้เกิดขึ้นระหว่างการตั้งครรภ์และการให้นมเมื่อสมองยังคงพัฒนาและดังนั้นจึงไม่น่าจะรับผิดชอบต่อผลกระทบที่สังเกตได้ที่นี่ ที่น่าสนใจการสัมผัสกับขนมหวานใหม่ (ซีเรียล Froot Loops) จาก P22-27 แสดงให้เห็นว่าเพิ่มการบริโภคของรายการนี้ในวัยผู้ใหญ่ (Silveira และคณะ 2008). อย่างไรก็ตามข้อสรุปจากงานนี้ชี้ให้เห็นเพิ่มเติมว่าการเปลี่ยนแปลงในการบริโภคเกิดจากการเข้าถึงที่ จำกัด และสภาพแวดล้อมใหม่ที่นำเสนออาหารมากกว่าการเปลี่ยนแปลงความชอบโดยธรรมชาติของหนู ด้วยการใช้อาหารที่มีสารอาหารครบถ้วนและมีธาตุอาหารหลักนำเสนอโฆษณาในสภาพแวดล้อมของกรงที่บ้านเราจึงสามารถประเมินการเปลี่ยนแปลงความต้องการอาหารทั่วโลกได้ เนื่องจากช่วงเวลาของการนำเสนออาหารเกิดขึ้นในช่วงปลายของการพัฒนาจึงมีโอกาสน้อยที่การเปลี่ยนแปลงของการเดินสายประสาทในวงจรการให้อาหารและการให้รางวัลจะทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมที่สังเกตได้และกลไกอื่น ๆ เช่นการเปลี่ยนแปลงของ epigenetic

แม้จะมีสัดส่วนที่เพิ่มขึ้นของการรับประทานอาหารไขมันสูงที่พบในหนูที่สัมผัส แต่เนิ่น ๆ แต่ก็ไม่มีความแตกต่างของปริมาณแคลอรี่รวมหรือน้ำหนักที่เพิ่มขึ้นในช่วงระยะเวลาที่ต้องการ หนูที่กินอาหารที่มีไขมันสูงมากขึ้นจะชดเชยแคลอรี่ส่วนเกินโดยลดการบริโภคอาหารที่อุดมด้วยสารอาหารหลักอื่น ๆ โดยเฉพาะอย่างยิ่งอาหารที่มีคาร์โบไฮเดรตสูง โดยรวมแล้วผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าผลกระทบของการได้รับสัมผัสเริ่มแรกนั้นขึ้นอยู่กับความชอบเพียงอย่างเดียวและไม่ใช่การบริโภคอาหารโดยรวมหรือการเผาผลาญ เป็นไปได้ว่าเมื่อความยาวของการทดสอบการตั้งค่าตัวเลือก macronutrient เพิ่มขึ้นความแตกต่างของน้ำหนักร่างกายและประสิทธิภาพแคลอรี่จะเกิดขึ้นเนื่องจากการเพิ่มขึ้นของการบริโภคไขมันในอาหารเป็นเวลานาน อย่างไรก็ตามในช่วงที่ได้รับอาหารที่มีไขมันสูงเราไม่ได้สังเกตความแตกต่างระหว่างกลุ่มในการบริโภคการเพิ่มน้ำหนักหรือความอ้วนนอกจากนี้ยังช่วยสนับสนุนผลกระทบของการได้รับสารในวัยเด็กที่เฉพาะเจาะจงตามความต้องการด้านโภชนาการ

โดยกลไกเราตรวจสอบปัจจัยที่เป็นไปได้สำหรับการเพิ่มความต้องการไขมันในอาหารที่เพิ่มขึ้น ช่วงเวลาของการได้รับสารอาหารในการศึกษาปัจจุบันทำให้ไม่น่าจะเกิดผลกระทบโดยตรงต่อไฮโปทาลามัสซึ่งเป็นสาเหตุของฟีโนไทป์ วงจรของนิวเคลียส arcuate ซึ่งเป็นศูนย์หลักที่ควบคุมการบริโภคอาหารส่วนใหญ่จะเกิดขึ้นในช่วงสัปดาห์ที่สองของชีวิตโดยมีการเชื่อมต่อคล้ายกับสัตว์ที่เป็นผู้ใหญ่โดย P18 (Bouret และคณะ 2004) การแสดงออกของเปปไทด์ orexigenic และ anorexigenic หลัก neuropeptide Y (NPY) และ pro-opiomelanocortin (POMC) ก็เปลี่ยนไปในช่วงต้นของการพัฒนาหลังคลอดในช่วงต้นจนถึงระดับผู้ใหญ่ในช่วงสัปดาห์ที่สามของชีวิต (Ahima และ Hileman 2000; Grove และคณะ 2003; Leibowitz และคณะ 2005) เซลล์ประสาทคันศรตอบสนองต่อ leptin และ ghrelin ระหว่างสองถึงสี่สัปดาห์หลังคลอดMistry และคณะ 1999; Proulx et al. 2002) การศึกษาส่วนใหญ่เกี่ยวกับผลกระทบของสารอาหารระยะแรกในสัตว์ฟันแทะที่เกี่ยวข้องกับการควบคุมอาหารในระหว่างตั้งครรภ์และ / หรือการให้นมบุตรเพื่อใช้ประโยชน์จากช่วงเวลานี้ของพลาสติกในมลรัฐมลรัฐ ในสัปดาห์ที่สี่ของชีวิตเมื่อเราได้รับอาหารที่มีไขมันสูงการพัฒนา hypothalamic ก็เสร็จสมบูรณ์เป็นส่วนใหญ่ อย่างไรก็ตามมีหลักฐานบางประการสำหรับการปั้นแบบ จำกัด ในผู้ใหญ่มลรัฐ (Horvath 2005; Kokoeva และคณะ 2005) เราไม่สามารถแยกแยะความเป็นไปได้ของการเปลี่ยนแปลงดังกล่าวต่อฟีโนไทป์สุดท้ายของเรา

การตั้งค่าสำหรับอาหารอร่อยมีการเชื่อมโยงอย่างใกล้ชิดกับระบบการให้รางวัลด้วยการบริโภคอาหารที่ต้องการมีผลกระทบอย่างลึกซึ้งต่อการปลดปล่อยโดปามีนในนิวเคลียส accumbens และการเปลี่ยนแปลงในการทำงานของ DA นำไปสู่การเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมการกินอาหาร (บลัมและคณะ 2000; Colantuoni และคณะ 2001; Colantuoni และคณะ 2002; Cagniard และคณะ 2006) นอกจากนี้การเปลี่ยนแปลงทางโภชนาการในช่วงต้นหรือการสัมผัสกับสิ่งเร้าที่ให้รางวัลในสัตว์ฟันแทะได้รับการแสดงเพื่อส่งผลกระทบต่อการทำงานระยะยาวของระบบ DA (Sato และคณะ 1991; Zippel และคณะ 2003; ตวัดและโรวัน 2004) ก่อนหน้านี้เราได้รายงานว่าการถอนตัวจากอาหารไขมันสูงอาจมีผลกระทบที่ลึกซึ้งและยาวนานในระบบ DA (Teegarden และ Bale 2007; Teegarden และคณะ 2008) ดังนั้นในการศึกษาปัจจุบันเราตั้งสมมติฐานว่าสัญญาณการให้รางวัลอาจมีการเปลี่ยนแปลงในหนูที่สัมผัสกับอาหารไขมันสูงในช่วงวัยเด็ก เพื่อทดสอบสมมติฐานนี้หนูถูกเสียสละหลังจากการได้รับอาหารที่มีไขมันสูงเรื้อรังและตรวจสอบเครื่องหมายการให้รางวัลใน ventral striatum เราพบว่าหนูที่ได้รับอาหารไขมันสูงในช่วงวัยเด็กมีระดับการถอดรหัสสูงกว่าอย่างมีนัยสำคัญΔFosBใน ventral striatum เนื่องจากการได้รับอาหารที่มีไขมันสูงในผู้ใหญ่ ΔFosBเกิดขึ้นในนิวเคลียส accumbens หลังจากสัมผัสเรื้อรังกับยาเสพติดและรางวัลจากธรรมชาติ (เนสท์เล่และคณะ 2001; Teegarden และ Bale 2007; วอลเลซและคณะ 2008) หนูแสดงอาการΔFosBในเซลล์ประสาทกลางหนามที่มีแรงกระตุ้นบวกเพิ่มขึ้นแสดงให้เห็นถึงแรงจูงใจที่เพิ่มขึ้นในการได้รับรางวัลอาหารเนื่องจากฐาน dysregulation ของการส่งสัญญาณ DA (Olausson และคณะ 2006; Teegarden และคณะ 2008) งานของเราแสดงให้เห็นว่าหนูเหล่านี้มีความเสี่ยงสูงต่อการถอนอาหารที่มีไขมันสูงและแสดงการเปลี่ยนแปลงอย่างมากในเครื่องหมายของการส่งสัญญาณ DA หลังจากได้รับอาหารไขมันสูง (Teegarden และคณะ 2008) นอกจากนี้เรายังสังเกตเห็นการเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในไคเนส 5 (Cdk5) ไคเนสและโดปามีนและฟอสฟา - พีพีฟอสโฟ - โปรตีน 32 kDa (DARPP-32) ที่สอดคล้องกัน Thr 75 ในความก้าวหน้าของการส่งสัญญาณตามประสบการณ์การให้รางวัลและการยกระดับΔFosBระดับของ Cdk32 จะเริ่มสูงขึ้น (Bibb และคณะ 2001) ในฐานะที่เป็นตัวควบคุมเชิงลบของสารสื่อประสาท DA และความตื่นเต้นง่ายของเส้นประสาท (Chergui และคณะ 2004; Benavides และคณะ 2007), Cdk5 phosphorylates DARPP-32 ที่ threonine 75 (Bibb และคณะ 1999) สิ่งที่น่าสนใจคือฟอสโฟรีเลชั่นของ DARPP-32 ที่ไซต์นี้ลดการรับ D1 DA ผ่านการยับยั้งโปรตีนไคเนสโดยตรงและยับยั้งฟอสโฟรีเลชั่นที่ Thr 34 (Benavides และ Bibb 2004) โดยรวมแล้วมาตรการทางชีวเคมีเหล่านี้มีนัยสำคัญในการลดการถ่ายทอดสัญญาณ DA ใน striatum ในระหว่างการสัมผัสอาหารที่มีไขมันสูงในหนูที่เคยสัมผัสและถอนตัวออกจากอาหารที่มีไขมันสูงในช่วงแรกของชีวิต เราตั้งสมมติฐานว่าการส่งสัญญาณ DA ที่ลดลงที่สังเกตได้ในระหว่างการได้รับอาหารที่มีไขมันสูงมีแนวโน้มที่จะก่อให้เกิดความพึงพอใจที่เพิ่มขึ้นสำหรับการรับประทานอาหารที่มีไขมันสูงในระหว่างการตั้งค่าตัวเลือก macronutrient ในระหว่างการได้รับอาหารที่มีไขมันสูงเรื้อรังมีแนวโน้มว่าการบริโภคจะถูก จำกัด โดยการบริโภคแคลอรี่ทั้งหมดและไม่พบความแตกต่างของพฤติกรรม ข้อมูลของเราสอดคล้องกับรายงานทางคลินิกที่แนะนำให้ลดการส่งสัญญาณ DA ในผู้ป่วยโรคอ้วน (วังและคณะ 2001) การเพิ่มขึ้นของความชอบสำหรับอาหารที่มีไขมันสูงในวัยผู้ใหญ่อาจเป็นการชดเชยการตอบสนองโดยสิ่งมีชีวิตเพื่อทำให้ปกติ dopaminergic tone (บลัมและคณะ 2000; วังและคณะ 2004; Teegarden และคณะ 2008).

กลไกที่อยู่เบื้องหลังการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ในการส่งสัญญาณโดปามีนยังคงถูกอธิบาย มันเป็นเรื่องสำคัญที่จะต้องทราบว่าการเปลี่ยนแปลง opioid ส่งสัญญาณใน ventral striatum ก็มีการเชื่อมโยงอย่างใกล้ชิดกับการเปลี่ยนแปลงในการให้อาหารที่อร่อยและการส่งสัญญาณโดปามีน โดยเฉพาะอย่างยิ่งการกระตุ้นของตัวรับ mu opioid นำไปสู่การเพิ่มขึ้นอย่างแข็งแกร่งในการบริโภคของอาหารที่มีไขมันสูง (จางและคณะ 1998) และการได้รับอาหารที่มีไขมันสูงสามารถเปลี่ยนการส่งสัญญาณ opioid (Blendy และคณะ 2005; Jain และคณะ 2004) อย่างไรก็ตามเราพบว่าไม่มีความแตกต่างในระดับของตัวรับ mu opioid ใน striatum ระหว่างกลุ่มควบคุมและกลุ่มที่มีไขมันสูงในช่วงแรก แม้ว่าสิ่งนี้จะไม่แยกแยะบทบาทสำหรับการส่งสัญญาณ mu receptor หรือปัจจัยอื่น ๆ ที่เกี่ยวกับ opiodergic แต่ข้อมูลของเราระบุว่าการเปลี่ยนแปลงการตั้งค่าอาหารเป็นผลมาจากการเปลี่ยนแปลงในการส่งสัญญาณโดปามีนที่ไม่เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงในระดับ mu opioid

ในหนูหนูเซลล์โดปามีนเกิดในวันตัวอ่อน 12 (E12) และเริ่มขยายกระบวนการที่ E13 Innervation of the striatum ขยายไปสู่สัปดาห์หลังคลอดแรกและการปรับโครงสร้างยังคงดำเนินต่อไปอย่างน้อยก็จนกว่าสัปดาห์ที่สามหลังคลอด (Van den Heuvel และ Pasterkamp 2008) ดังนั้นกระบวนทัศน์การควบคุมอาหารในการศึกษาปัจจุบันจึงไม่น่าจะเปลี่ยนการก่อตัวเริ่มต้นของระบบโดปามีน mesolimbic การเปลี่ยนแปลงของระดับกรดไขมันในระหว่างการพัฒนาและในภายหลังอาจส่งผลต่อระดับตัวรับ DA และ DA ในเยื่อหุ้มสมองด้านหน้าของหนูผู้ใหญ่ (Delion และคณะ 1994; Delion และคณะ 1996; Zimmer และคณะ 1998) และการบริโภคอาหารที่มีไขมันสูงของมารดาสามารถเปลี่ยนแปลงการทำงานของระบบ DA ในลูกหลานวัยผู้ใหญ่ซึ่งอาจนำไปสู่การ desensitization ของตัวรับโดปามีน (Naef และคณะ 2008) แม้ว่าอาหารที่ใช้ในการศึกษาครั้งนี้ของเรามีกรดไขมันหลายชนิดที่มีความสมดุล แต่ความเป็นไปได้ยังคงอยู่ที่การเปลี่ยนแปลงเล็กน้อยในปริมาณไขมันในอาหารอาจเปลี่ยนสัญญาณ DA ในระยะยาว นอกจากนี้ผลกระทบโดยตรงจากพัฒนาการที่อาจสังเกตได้ในแบบจำลองของการควบคุมอาหารของแม่นั้นไม่น่าจะรับผิดชอบต่อผลลัพธ์ในปัจจุบันเนื่องจากช่วงเวลาที่ได้รับสารในช่วงท้ายของการได้รับอาหารซึ่งแสดงว่ากลไก epigenetic อาจมีบทบาท ความเป็นพลาสติกในนิวเคลียส accumbens ก็สังเกตเห็นว่าต่อไปนี้การรักษาด้วยยาเสพติดของการละเมิด โคเคนนิโคตินและยาบ้าเพิ่มความหนาแน่นของกระดูกสันหลังในบริเวณนี้ (โรบินสันและ Kolb 2004) การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้มีอายุการใช้งานนานหลายเดือนหลังจากได้รับยาครั้งสุดท้ายและสามารถชักนำโดยประสบการณ์เพียงครั้งเดียว (Kolb et al. 2003) ก่อนหน้านี้เราได้แสดงให้เห็นว่าการถอนตัวจากอาหารที่มีไขมันสูงในผู้ใหญ่ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของความเครียดและให้รางวัลแก่เส้นทางในหนูTeegarden และ Bale 2007) ดังนั้นจึงเป็นไปได้ที่การสัมผัสสั้น ๆ และการถอนตัวของอาหารนี้ในช่วงวัยเด็กก่อให้เกิดผลกระทบที่คล้ายกันซึ่ง reprogram วงจรเหล่านี้ ในที่สุดผู้สมัครอื่นสำหรับการไกล่เกลี่ยการเปลี่ยนแปลงระยะยาวในการแสดงออกของยีนคือการควบคุม epigenetic การจัดการอาหารอาจนำไปสู่การเขียนโปรแกรมการแสดงออกของยีนในระยะยาวผ่านการเปลี่ยนแปลงใน DNA methylation หรือ histone acetylation การเปลี่ยนแปลงใน methylation ของยีนในระบบ DA นั้นเชื่อมโยงกับความผิดปกติทางจิตเวชและอารมณ์รวมถึงการติดยาเสพติด (Abdolmaleky และคณะ 2008; Hillemacher และคณะ 2008) ในขณะที่การศึกษาเหล่านี้ไม่ได้ระบุถึงผลกระทบโดยตรงของอาหารที่มีไขมันสูงต่อความเป็นพลาสติกของระบบ DA พวกเขาเพิ่มความเป็นไปได้ที่น่าสนใจว่าการทำงานของระบบนี้อาจมีการเปลี่ยนแปลงในระยะยาวโดยได้รับรางวัลตามธรรมชาติ กลไกเหล่านี้อาจถูกตรวจสอบเพิ่มเติมในการศึกษาในอนาคต

โดยสรุปแล้วการศึกษาครั้งนี้แสดงให้เห็นว่าการได้รับอาหารไขมันสูงที่เป็นที่พอใจในช่วงสั้น ๆ ของรายการในช่วงต้นของชีวิตมีความพึงพอใจที่เพิ่มขึ้นสำหรับอาหารนี้ในช่วงวัยผู้ใหญ่ที่ไม่ได้ขึ้นอยู่กับความคุ้นเคยของอาหาร โดยวิธีการลดการส่งสัญญาณ DA ใน ventral striatum ในหนูเหล่านี้อาจส่งผลให้เกิดการตั้งค่าที่สูงขึ้นสำหรับอาหารไขมันสูงในความพยายามที่จะทำให้ปกติระดับ DA จากนั้นข้อมูลชี้ให้เห็นว่าการได้รับอาหารที่มีไขมันและน่ารับประทานสูงในช่วงวัยเด็กอาจนำไปสู่การเขียนโปรแกรมระบบการให้รางวัลในระยะยาวซึ่งทำให้สิ่งมีชีวิตมีความเสี่ยงไม่เพียง แต่สำหรับพฤติกรรมการกินที่ไม่เหมาะสม

กิตติกรรมประกาศ

เราขอขอบคุณคุณคาร์ลินสำหรับความช่วยเหลือด้านการปรับปรุงพันธุ์สัตว์และการเลี้ยงสัตว์ งานนี้ได้รับการสนับสนุนโดยสถาบันโรคเบาหวานโรคอ้วนและการเผาผลาญของมหาวิทยาลัยเพนซิลเวเนีย DK019525

รายชื่อตัวย่อ

  • P
  • วันหลังคลอด
  • Cdk5
  • kinase ที่ขึ้นกับ cyclin 5
  • DARPP-32
  • โดพามีนและวงจร adenosine monophosphate ควบคุม phosphoprotein, น้ำหนักโมเลกุล 32 kDa
  • Thr
  • ธ รีโอนี
  • NPY
  • neuropeptide Y
  • POMC
  • โปร opiomelanocortin
  • DA
  • โดปามีน
  • E
  • วันตัวอ่อน

เชิงอรรถ

ข้อจำกัดความรับผิดชอบของผู้จัดพิมพ์: นี่เป็นไฟล์ PDF ของต้นฉบับที่ไม่มีการแก้ไขซึ่งได้รับการยอมรับให้ตีพิมพ์ เพื่อเป็นการบริการลูกค้าของเราเรากำลังจัดทำต้นฉบับฉบับแรกนี้ ต้นฉบับจะได้รับการคัดลอกเรียงพิมพ์และตรวจสอบหลักฐานที่เป็นผลลัพธ์ก่อนที่จะเผยแพร่ในรูปแบบที่อ้างอิงได้สุดท้าย โปรดทราบว่าในระหว่างกระบวนการผลิตข้อผิดพลาดอาจถูกค้นพบซึ่งอาจส่งผลกระทบต่อเนื้อหาและการปฏิเสธความรับผิดชอบทางกฎหมายทั้งหมดที่ใช้กับวารสารที่เกี่ยวข้อง

อ้างอิง

  1. Abdolmaleky HM, Smith CL, Zhou JR, Thiagalingam S. การเปลี่ยนแปลง Epigenetic ของระบบ dopaminergic ในความผิดปกติทางจิตเวชที่สำคัญ วิธีการ Mol Biol 2008; 448: 187 212- [PubMed]
  2. Ahima RS, Hileman SM การคุมกำเนิดหลังการแสดงออกของนิวโรเปปไทด์ hypothalamic โดย leptin: ความหมายสำหรับสมดุลพลังงานและการควบคุมน้ำหนักตัว Regul Pept 2000; 92 (13): 1 7- [PubMed]
  3. Bale TL, Contarino A, Smith GW, Chan R, ทอง LH, Sawchenko PE, Koob GF, Vale WW, Lee KF corticotropin- ปล่อยฮอร์โมนรับ 2 แสดงพฤติกรรมความวิตกกังวลเหมือนและมีความไวต่อความเครียด แน็ตเก็นต์ 2000; 24 (4): 410 4- [PubMed]
  4. Bale TL, แอนเดอร์สัน KR, Roberts AJ, Lee KF, Nagy TR, Vale WW Corticotropin-releasing factor receptor-2- หนูบกพร่องแสดงการตอบสนอง homeostatic ที่ผิดปกติต่อความท้าทายของการเพิ่มไขมันและความเย็นในอาหาร การศึกษาเกี่ยวกับต่อมไร้ท่อ 2003; 144 (6): 2580 7- [PubMed]
  5. Bellinger L, Lilley C, Langley-Evans SC การได้รับสารโปรตีนต่ำจากมารดาก่อนคลอดเป็นอาหารที่มีไขมันสูงในหนูหนู Br J Nutr 2004; 92 (3): 513 20- [PubMed]
  6. Benavides DR, Bibb JA บทบาทของ Cdk5 ในการใช้ยาและพลาสติก Ann NY Acad Sci 2004; 1025: 335 44- [PubMed]
  7. Blendy JA, Strasser A, Walters CL, Perkins KA, Patterson F, Berkowitz R, Lerman C. ลดรางวัลนิโคตินในโรคอ้วน: การเปรียบเทียบข้ามในมนุษย์และเมาส์ เภสัช 2005; 180 (2): 306 15- [PubMed]
  8. Benavides DR, Quinn JJ, Zhong P, Hawasli AH, Dileone RJ, Kansy JW, Olausson P, Yan Z, เทย์เลอร์ JR, Bibb JA Cdk5 ปรับรางวัลโคเคนแรงจูงใจและความตื่นเต้นง่ายของเซลล์ประสาทเปลื้องผ้า J Neurosci 2007; 27 (47): 12967 12976- [PubMed]
  9. Bibb JA, Chen J, Taylor JR, Svenningsson P, Nishi A, Snyder GL, Yan Z, Sagawa ZK, Ouimet CC, Nairn AC, Nestler EJ, Greengard P. ผลกระทบของการสัมผัสโคเคนแบบเรื้อรังกับโปรตีนโคเคน Cdk5 ธรรมชาติ. 2001; 410 (6826): 376 80- [PubMed]
  10. Bibb JA, Snyder GL, Nishi A, Yan Z, Meijer L, Fienberg AA, Tsai LH, Kwon YT, Girault JA, Czernik AJ, Huganir RL, Hemmings HC, จูเนียร์, Nairn AC, Greengard P. Phosphorylation ของ DARPP-32 โดย Cdk5 ปรับเปลี่ยนการส่งสัญญาณโดปามีนในเซลล์ประสาท ธรรมชาติ. 1999; 402 (6762): 669 71- [PubMed]
  11. Blum K, Braverman ER, ผู้ถือ JM, Lubar JF, Monastra VJ, Miller D, Lubar JO, เฉิน TJ, Comings DE โรคขาดรางวัล: แบบจำลอง biogenetic สำหรับการวินิจฉัยและการรักษาพฤติกรรมหุนหันพลันแล่นเสพติดและบีบบังคับ ยาเสพติดทางจิตเวช J 2000; 32 (Suppl iiv): 1 – 112 [PubMed]
  12. Bouret SG, Draper SJ, RBer Simerly การก่อตัวของเส้นทางการฉายภาพจากนิวเคลียสคันศรของไฮโปทาลามัสไปยังภูมิภาคที่มีส่วนร่วมในการควบคุมระบบประสาทของพฤติกรรมการให้อาหารในหนู J Neurosci 2004; 24 (11): 2797 805- [PubMed]
  13. Cagniard B, Balsam PD, Brunner D, Zhuang X. หนูที่มีโดปามีนที่ยกระดับเรื้อรังแสดงแรงจูงใจที่เพิ่มขึ้น แต่ไม่ได้เรียนรู้เพื่อเป็นรางวัลอาหาร Neuropsychopharmacology 2006; 31 (7): 1362 70- [PubMed]
  14. Chergui K, Svenningsson P, Greengard P. ไคเนสที่ขึ้นกับ Cyclin 5 ควบคุมการส่งโดปามินเนอร์จิคและกลูตาแมทเทอจิกใน striatum Proc Natl Acad Sci US A. 2004; 101 (7): 2191 – 6 [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  15. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, Hoebel BG หลักฐานที่แสดงว่าการบริโภคน้ำตาลมากเกินไปเป็นระยะทำให้เกิดการพึ่งพา opioid จากภายนอก Obes Res 2002; 10 (6): 478 88- [PubMed]
  16. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel BG การบริโภคน้ำตาลมากเกินไปจะเปลี่ยนไปผูกกับตัวรับ dopamine และ mu-opioid ในสมอง Neuroreport 2001; 12 (16): 3549 52- [PubMed]
  17. Delion S, Chalon S, Guilloteau D, Besnard JC, Durand G. alpha-Linolenic acid การขาดสารอาหารจะเปลี่ยนการเปลี่ยนแปลงที่เกี่ยวข้องกับอายุของสารสื่อประสาท dopaminergic และ serotoninergic ในเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้าหนู J Neurochem 1996; 66 (4): 1582 91- [PubMed]
  18. Delion S, Chalon S, Herault J, Guilloteau D, Besnard JC, Durand G. การขาดกรดอัลฟา - ไลโนเลนิกเรื้อรังอาหารขาดกรดจะเปลี่ยนสารสื่อประสาทโดปามิเนอร์จิคและ serotoninergic ในหนู J Nutr 1994; 124 (12): 2466 76- [PubMed]
  19. Grove KL, Allen S, Grayson BE, Smith MS การพัฒนาหลังคลอดของระบบประสาทส่วนปลาย hypothalamic Y ประสาท 2003; 116 (2): 393 406- [PubMed]
  20. Hillemacher T, Frieling H, Hartl T, Wilhelm J, Kornhuber J, Bleich S. ผู้จัดทำ methylation เฉพาะของยีนขนย้ายโดปามีนมีการเปลี่ยนแปลงในการพึ่งพาแอลกอฮอล์และเกี่ยวข้องกับความอยาก J Psychiatr Res 2008 [PubMed]
  21. Horvath TL ความยากลำบากของโรคอ้วน: hypothalamus แบบมีสายอ่อน Nat Neurosci 2005; 8 (5): 561 5- [PubMed]
  22. Jain R, Mukherjee K, Singh R. อิทธิพลของวิธีการแก้ปัญหาการชิมหวานในการถอน opioid Brain Res Bull 2004; 64 (4): 319 22- [PubMed]
  23. Johnson SL, McPhee L, Birch LL เงื่อนไขที่กำหนด: เด็กเล็กชอบรสชาติที่เกี่ยวข้องกับอาหารที่มีไขมันสูง Behiol Behav 1991; 50 (6): 1245 51- [PubMed]
  24. ตวัด BM, Rowan JD การได้รับนิโคตินในระยะยาวและระยะยาวของวัยรุ่นจะทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงตามขนาดของความไวของโคเคนและการให้รางวัลแก่หนูในผู้ใหญ่ Int J Dev Neurosci 2004; 22 (56): 339 48- [PubMed]
  25. Kern DL, McPhee L, ฟิชเชอร์เจ, จอห์นสันเอส, เบิร์ช LL ผลที่ตามมาภายหลังการตั้งค่าสภาพไขมันสำหรับรสชาติที่เกี่ยวข้องกับอาหารที่มีไขมันสูง Behiol Behav 1993; 54 (1): 71 6- [PubMed]
  26. Kokoeva MV, Yin H, Flier JS Neurogenesis ใน hypothalamus ของหนูตัวเต็มวัย: บทบาทที่มีศักยภาพในการสมดุลพลังงาน วิทยาศาสตร์. 2005; 310 (5748): 679 83- [PubMed]
  27. Kolb B, Gorny G, Li Y, Samaha, Robinson TE ยาบ้าหรือโคเคนจำกัดความสามารถของประสบการณ์ในภายหลังเพื่อส่งเสริมปั้นพลาสติกโครงสร้างใน neocortex และนิวเคลียส accumbens Proc Natl Acad Sci US A. 2003; 100 (18): 10523 – 8 [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  28. Kozak R, Richy S, Beck B. การปรับเปลี่ยนแบบถาวรในการปล่อย neuropeptide Y ในนิวเคลียส paraventricular ของหนูที่ได้รับการควบคุมอาหารในช่วงต้นชีวิต Eur J Neurosci 2005; 21 (10): 2887 92- [PubMed]
  29. Leibowitz SF, Sepiashvili K, Akabayashi A, Karatayev O, Davydova Z, Alexander JT, วังเจ, ช้าง GQ ฟังก์ชั่นของ Neuropeptide Y และโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับหนูที่หย่านม: ความสัมพันธ์กับ corticosterone, คาร์โบไฮเดรตอาหารและน้ำหนักตัว ความต้านทานของสมอง 2005; 1036 (12): 180 91- [PubMed]
  30. Liem DG, Mennella JA ความชอบหวานและเปรี้ยวในวัยเด็ก: บทบาทของประสบการณ์ตอนต้น Dev Psychobiol 2002; 41 (4): 388 95- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  31. Mennella JA, Beauchamp GK ประสบการณ์เกี่ยวกับรสชาติระหว่างการให้นมบุตรมีความสัมพันธ์กับความชอบในวัยเด็ก Early Hum Dev 2002; 68 (2): 71 82- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  32. ภารกิจ AM, Swick A, Romsos DR Leptin จะเปลี่ยนอัตราการเผาผลาญก่อนที่จะได้รับผลของ anorectic ในการพัฒนาหนูแรกเกิด Am J Physiol 1999; 277 (3 Pt 2): R742 – 7 [PubMed]
  33. Naef L, Srivastava L, Gratton A, Hendrickson H, Owens SM, Walker CD อาหารที่มีไขมันสูงของมารดาในช่วงระยะปริกำเนิดจะเปลี่ยนแปลงโดปามีน mesocorticolimbic ในลูกหนูผู้ใหญ่: การลดลงของพฤติกรรมตอบสนองต่อการบริหารยาบ้าซ้ำ Psychopharmacology (Berl) 2008; 197 (1): 83 – 94 [PubMed]
  34. Nestler EJ, Barrot M, DW เอง DeltaFosB: สวิตช์โมเลกุลที่ยั่งยืนสำหรับการติดยาเสพติด Proc Natl Acad Sci US A. 2001; 98 (20): 11042 – 6 [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  35. Ogden CL, MD คาร์โรลล์, Curtin LR, McDowell MA, Tabak CJ, Flegal KM ความชุกของภาวะน้ำหนักเกินและโรคอ้วนในสหรัฐอเมริกา 1999-2004 Jama 2006; 295 (13): 1549 55- [PubMed]
  36. Ogden CL, Flegal KM, Carroll MD, Johnson CL ความชุกและแนวโน้มของภาวะน้ำหนักเกินในเด็กและวัยรุ่นสหรัฐฯ 1999-2000 Jama 2002; 288 (14): 1728 32- [PubMed]
  37. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Nestler EJ, Taylor JR dFosB ในนิวเคลียส Accumbens ควบคุมพฤติกรรมการใช้เครื่องมือและแรงจูงใจในการเสริมอาหาร วารสารประสาทวิทยาศาสตร์ 2006; 26 (36): 9196 9204- [PubMed]
  38. Proulx K, Richard D, Walker ซีดี Leptin ควบคุม neuropeptides ที่เกี่ยวข้องกับความอยากอาหารในมลรัฐของหนูพัฒนาโดยไม่ส่งผลกระทบต่อการรับประทานอาหาร การศึกษาเกี่ยวกับต่อมไร้ท่อ 2002; 143 (12): 4683 92- [PubMed]
  39. Robinson TE, Kolb B. โครงสร้างพลาสติกที่เกี่ยวข้องกับการสัมผัสกับยาเสพติด Neuropharmacology 2004; 47 (Suppl 1): 33 – 46 [PubMed]
  40. Sato N, Shimizu H, Shimomura Y, Uehara Y, Takahashi M, Negishi M. Sucrose ที่ให้อาหารเมื่อหย่านมจะเปลี่ยนความต้องการน้ำตาลซูโครสในวัยรุ่น Exp Clin Endocrinol 1991; 98 (3): 201 6- [PubMed]
  41. Serdula MK, Ivery D, Coates RJ, Freedman DS, Williamson DF, Byers T. เด็กที่เป็นโรคอ้วนกลายเป็นผู้ใหญ่ที่เป็นโรคอ้วนหรือไม่? การทบทวนวรรณกรรม ก่อนหน้า Med 1993; 22 (2): 167 77- [PubMed]
  42. PP Silveira, Portella AK, Crema L, Correa M, Nieto FB, Diehl L, Lucion AB, Dalmaz C. ทั้งการกระตุ้นเด็กและการสัมผัสกับอาหารหวานนำไปสู่การบริโภคอาหารหวานที่เพิ่มขึ้นในชีวิตผู้ใหญ่ Behiol Behav 2008; 93 (45): 877 82- [PubMed]
  43. Teegarden SL, Bale TL การลดความชอบในการบริโภคอาหารทำให้อารมณ์และความเสี่ยงต่อการกำเริบของอาหารลดลง จิตเวช Biol 2007; 61 (9): 1021 9- [PubMed]
  44. Teegarden SL, Nestler EJ, Bale TL Delta FosB-mediated ดัดแปลงในการส่งสัญญาณโดปามีนเป็นมาตรฐานโดยอาหารไขมันสูงที่พอใจ จิตเวช Biol 2008; 64 (11): 941 50- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  45. Van den Heuvel DM, Pasterkamp RJ การเชื่อมต่อในระบบโดปามีน Prog Neurobiol 2008; 85 (1): 75 93- [PubMed]
  46. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham DL, Green TA, Kirk A, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolanos-Guzman CA อิทธิพลของ DeltaFosB ในนิวเคลียสมีผลต่อพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัลตามธรรมชาติ J Neurosci 2008; 28 (41): 10272 7- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  47. วัง GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, วงศ์ CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS โดปามีนสมองและโรคอ้วน มีดหมอ 2001; 357 (9253): 354 7- [PubMed]
  48. วัง GJ, Volkow ND, ธานอสพีเค, ฟาวเลอร์ JS ความคล้ายคลึงกันระหว่างโรคอ้วนกับการติดยาตามการประเมินโดยการถ่ายภาพทางประสาท: การทบทวนแนวคิด J Addict Dis 2004; 23 (3): 39 53- [PubMed]
  49. Zhang M, Gosnell BA, Kelley AE การรับประทานอาหารที่มีไขมันสูงจะได้รับการคัดเลือกโดยการกระตุ้น mu opioid receptor ภายในนิวเคลียส accumbens J Pharmacol Exp Ther. 1998; 285 (2): 908 14- [PubMed]
  50. Zimmer L, Hembert S, Durand G, Breton P, Guilloteau D, Besnard JC, Chalon S. เรื้อรัง n-3 การขาดอาหารที่ไม่อิ่มตัวเชิงซ้อนกรดไขมันไม่อิ่มตัวเชิงซ้อนในการเผาผลาญโดปามีนในเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้าหนู: การศึกษา microdialysis Neurosci Lett 1998; 240 (3): 177 81- [PubMed]
  51. Zippel U, Plagemann A, Davidowa H. ได้ทำการเปลี่ยนแปลงการกระทำของ dopamine และ cholecystokinin ในเซลล์ประสาท hypothalamic ด้านข้างในหนูที่เลี้ยงภายใต้สภาวะการให้อาหารที่แตกต่างกัน Behav Brain Res 2003; 147 (12): 89 94- [PubMed]