เพิ่มแรงกระตุ้นในระหว่างการถอนตัวจากการบริหารจัดการโคเคนด้วยตนเอง: บทบาทของ DeltaFosB ในเยื่อหุ้มสมอง orbitofrontal (2009)

Cereb Cortex 2009 Feb;19(2):435-44. doi: 10.1093/cercor/bhn094.

Winstanley แคลิฟอร์เนีย, บัคเทลล์ อาร์เค, Theobald DE, ลาลี เอส, กรีนทีเอ, Kumar A, จักรวารตี ส., DW ตนเอง, Nestler EJ.

นามธรรม

เชื่อว่าความหุนหันพลันแล่นที่เพิ่มมากขึ้นอันเนื่องมาจากการเสพติดจะส่งผลต่อการติดยาเสพติด และยังเกี่ยวข้องกับการทำงานที่น้อยลงของคอร์เทกซ์ออร์บิโตฟรอนทัล (OFC) อีกด้วย ข้อมูลล่าสุดระบุว่าการ "ใช้โคเคนด้วยตนเอง" ทำให้เกิดปัจจัยการถอดรหัส DeltaFosB ใน OFC ซึ่งไปเปลี่ยนแปลงผลของโคเคนที่นักวิจัยใช้ต่อความหุนหันพลันแล่น ที่นี่ การใช้การถ่ายโอนยีนที่อาศัยไวรัส ผลของการแสดงออกมากเกินไปของ DeltaFosB ภายใน OFC ได้รับการประเมินจากผลที่ตามมาทางปัญญาของการใช้โคเคนเรื้อรังด้วยตนเอง ซึ่งวัดโดยงานเวลาตอบสนองแบบเลือก 5 ทางเลือก (5CSRT) การทดสอบทางปัญญาเกิดขึ้นในตอนเช้า และช่วงการบริหารตนเองในตอนเย็น เพื่อให้สามารถประเมินผลการใช้ยาตามความสมัครใจซ้ำๆ อย่างต่อเนื่องต่อประสิทธิภาพการทำงาน สัตว์ที่บริหารโคเคนด้วยตนเองในช่วงแรกจะละเว้นยาและตอบสนองก่อนกำหนดหรือโดยหุนหันพลันแล่นมากขึ้นใน 5CSRT แต่สามารถทนต่อผลกระทบที่รบกวนเหล่านี้ได้อย่างรวดเร็ว อย่างไรก็ตาม การเลิกใช้โคเคนทำให้การตอบสนองก่อนกำหนดเพิ่มขึ้นอย่างมาก Wเมื่อการเข้าถึงโคเคนเพิ่มขึ้น สัตว์ที่แสดง DeltaFosB มากเกินไปจะไม่สามารถควบคุมการบริโภคได้อย่างมีประสิทธิภาพ และจะหุนหันพลันแล่นมากขึ้นในระหว่างการถอนยา. In สรุป, rATS พัฒนาความทนทานต่อความผิดปกติทางการรับรู้ที่เกิดจากการใช้โคเคนด้วยตนเอง และแสดงให้เห็นถึงความบกพร่องในการควบคุมแรงกระตุ้นซึ่งปรากฏให้เห็นในระหว่างการถอนยา ผลการศึกษาของเราชี้ให้เห็นว่าการเหนี่ยวนำ DeltaFosB ภายใน OFC เป็นหนึ่งในตัวกลางของผลกระทบเหล่านี้ และด้วยเหตุนี้จึงเพิ่มความเสี่ยงต่อการติดยา

คำสำคัญ: การติดยา, ข้อสอบแบบเลือกตอบ 5 ตัวเลือก, การกลับเป็นซ้ำ, ปัจจัยการถอดรหัส, การถอนยา

บทนำ

เป็นที่ยอมรับกันมากขึ้นเรื่อยๆ ว่าความหุนหันพลันแล่นมีความเกี่ยวข้องกับการพัฒนาและการรักษาการติดยา และเป็นปัจจัยเสี่ยงสำคัญสำหรับการกลับไปเสพยาอีกครั้ง (Jentsch และ Taylor 1999; Moeller และคณะ 2001; โรเจอร์ส แอนด์ ร็อบบินส์ 2001; Bechara 2005) การศึกษามากมายชี้ให้เห็นว่าผู้ติดยาเสพติดมีแนวโน้มที่จะหุนหันพลันแล่นมากขึ้น แต่จากข้อมูลทางคลินิกแล้ว เป็นเรื่องยากที่จะแยกแยะว่าผู้ที่ติดยาเสพติดมีแนวโน้มที่จะหุนหันพลันแล่นมากกว่าโดยธรรมชาติหรือว่าความหุนหันพลันแล่นที่เพิ่มมากขึ้นนั้นเกิดจากการใช้ยาเสพติดเรื้อรัง Fนอกจากนี้ การศึกษาส่วนใหญ่มักใช้ผู้ที่หยุดใช้ยาแล้วแทนที่จะเป็นผู้ที่เสพยาอยู่ ซึ่งทำให้มีความเป็นไปได้ที่ความหุนหันพลันแล่นจะเพิ่มขึ้นจากการถอนยา มากกว่าจะเกิดจากการใช้ยาโดยตรง การศึกษาแบบจำลองการติดยาและการทำงานของสมองในหนูสามารถแก้ไขปัญหานี้ได้และแนะนำว่าการใช้โคเคนเป็นช่วง ๆ ทำให้ประสิทธิภาพของการทดสอบเวลาตอบสนองแบบต่อเนื่อง 5 ตัวเลือก (5CSRT) ของความสนใจ ความหุนหันพลันแล่น และแรงจูงใจลดลง (Dalley และคณะ 2005) นอกจากนี้ สัตว์ที่มีการตอบสนองก่อนวัยอันควรหรือโดยหุนหันพลันแล่นต่อ 5CSRT มีแนวโน้มที่จะแสดงรูปแบบการใช้ยาด้วยตนเองที่เพิ่มขึ้นหรือ "กินมากเกินไป" ซึ่งเชื่อกันว่าเป็นตัวบ่งชี้การใช้ยาอย่างบังคับมากกว่าการใช้ยาเพื่อการพักผ่อนหย่อนใจ (Dalley และคณะ 2007) อย่างไรก็ตาม ในการทดลองเหล่านี้ การทดสอบ 5CSRT จะดำเนินการเสมอในช่วงที่หยุดยาแทนที่จะได้รับยามารับประทานเอง ดังนั้น คำถามจึงยังคงอยู่ว่าการเปลี่ยนแปลงในฟังก์ชันการรับรู้ส่งผลต่อระยะเวลาของการติดยาอย่างไร

มีข้อเสนอแนะว่าการขาดดุลในการควบคุมแรงกระตุ้นและการตัดสินใจที่สังเกตได้ในผู้ติดยาเสพติดเป็นผลมาจากการทำงานที่ลดลงภายในคอร์เทกซ์ออร์บิโตฟรอนทัล (OFC) (Volkow และ Fowler 2000; โรเจอร์ส แอนด์ ร็อบบินส์ 2001; Schoenbaum และคณะ 2006) อย่างไรก็ตาม กลไกทางประสาทชีววิทยาที่เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงของฟังก์ชัน OFC เหล่านี้ยังคงเข้าใจได้ไม่ดี ความจริงที่ว่ายาเสพติดทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมและการทำงานของสมองที่ยาวนานดังกล่าว แสดงให้เห็นว่าการถอดรหัสยีนอาจเปลี่ยนแปลงไป ปัจจัยการถอดรหัส ΔFosB ได้รับการระบุว่าเป็นปัจจัยที่มีแนวโน้มดีที่สามารถไกล่เกลี่ยการเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมบางอย่างที่เกี่ยวข้องกับการติดยาได้ เนื่องจากจะสะสมในบริเวณสมองลายทางหลังจากใช้ยาเสพติดแบบเรื้อรังเท่านั้น ไม่ใช่แบบเฉียบพลันΔFosB ยังมีความต้านทานต่อการย่อยสลายสูงและคงอยู่ในสมองเป็นเวลาหลายสัปดาห์หลังจากได้รับยาครั้งสุดท้าย (Nestler 2004) งานวิจัยส่วนใหญ่ที่ศึกษาหน้าที่ของมันนั้นมุ่งเน้นไปที่สไตรเอตัม ซึ่งการแสดงออกของ ΔFosB มากเกินไปจะช่วยเพิ่มผลประโยชน์ของยาเสพติด (Kelz และคณะ 1999; Colby และคณะ 2003; Zachariou และคณะ 2006). เมื่อไม่นานนี้ มีการสังเกตพบว่าการใช้โคเคนเรื้อรังยังเพิ่มการแสดงออกของ ΔFosB ใน OFC ทำให้เกิดสมมติฐานว่าอาจเกี่ยวข้องกับการขาดดุลการควบคุมแรงกระตุ้นที่เห็นได้ชัดในการติดยาด้วยเช่นกัน (Winstanley และคณะ 2007) อย่างไรก็ตาม แทนที่จะทำให้ประสิทธิภาพของ 5CSRT ลดลง การแสดงออกของ ΔFosB มากเกินไปใน OFC จะป้องกันความสามารถของการท้าทายโคเคนเฉียบพลันในการเพิ่มการละเว้นและการตอบสนองโดยหุนหันพลันแล่น ซึ่งเป็นผลกระทบที่เลียนแบบและเพิ่มขึ้นจากการฉีดโคเคนเข้าช่องท้องซ้ำๆ (ip)Winstanley และคณะ 2007). ข้อมูลเหล่านี้ทำให้เกิดความเป็นไปได้ที่น่าสนใจว่า แม้ว่าการหยุดยาอาจทำให้เกิดการบกพร่องทางการรับรู้ แต่การเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากยาบางอย่างอาจเป็นแบบปรับตัว ซึ่งอาจถูกนำมาใช้เพื่อปกป้องการทำงานของเปลือกสมองเมื่อเผชิญกับการกระตุ้นด้วยยาซ้ำๆn (Kalivas และ Volkow 2005), pเพียงเท่านี้ผลกระทบที่รบกวนการรับรู้จากการท้าทายต่อยาก็จะลดลง ไม่ว่าการเปลี่ยนแปลงทางระบบประสาทแบบเดียวกันจะเกี่ยวข้องกับทั้งสองกระบวนการหรือไม่ ยังคงเป็นคำถามที่ยังไม่มีคำตอบ

ดังนั้น การศึกษาปัจจุบันนี้จึงมีวัตถุประสงค์หลัก 2 ประการ: 1) เพื่อพิจารณาการเปลี่ยนแปลงเชิงก้าวหน้าในความรู้ความเข้าใจและความหุนหันพลันแล่นที่อาจเกิดขึ้นในระหว่างการพัฒนาของการเสพยาอย่างต่อเนื่องโดยให้สัตว์กินโคเคนตามความสมัครใจในช่วงบ่ายและประเมินประสิทธิภาพ 5CSRT ในเช้าวันถัดมา และ 2) เพื่อพิจารณาว่าการเหนี่ยวนำ ΔFosB ใน OFC จะส่งผลต่อการขาดดุลที่เกิดจากยาในการควบคุมแรงกระตุ้นหรือไม่

วัสดุและวิธีการ

การทดลองทั้งหมดดำเนินการอย่างเคร่งครัดตามแนวทางการดูแลและการใช้สัตว์ทดลองของสถาบันสุขภาพแห่งชาติ และได้รับการอนุมัติจากคณะกรรมการการดูแลและการใช้สัตว์ในสถาบันที่มหาวิทยาลัยเท็กซัสเซาท์เวสเทิร์น

สัตว์

หนูตัวผู้ Long–Evans (n = 34 น้ำหนักเริ่มต้น: 300–320 กรัม; Charles River, Kingston, RI) ถูกเลี้ยงแยกกันในชั้นที่มีการระบายอากาศภายใต้วงจรไฟย้อนกลับ (ไฟเปิดตั้งแต่ 21:00 น. ถึง 09:00 น.) ในห้องอาณานิคมที่ควบคุมอุณหภูมิ สัตว์ถูกจำกัดอาหารให้เหลือ 85% ของน้ำหนักตัวที่กินเอง และให้อาหารหนู 14 กรัมต่อวัน มีน้ำให้ตามต้องการ ใช้วัสดุรองพื้นซังข้าวโพดหนา 09 ใน 00 นิ้วเพื่อลดความเสี่ยงของการติดเชื้อที่บริเวณที่ใส่สายสวน การทดสอบพฤติกรรมทางปัญญาเกิดขึ้นระหว่างเวลา 12:00 น. ถึง 5:15 น. 00 วันต่อสัปดาห์ ตั้งแต่วันจันทร์ถึงวันศุกร์ การให้โคเคนด้วยตนเองเกิดขึ้นระหว่างเวลา 02.00:6 น. ถึง XNUMX:XNUMX น. XNUMX วันต่อสัปดาห์ (ตั้งแต่วันอาทิตย์ถึงวันศุกร์)

การออกแบบการทดลอง

ในขั้นต้น สัตว์ได้รับการฝึกตามเกณฑ์ 5CSRT เพื่อให้มีประสิทธิภาพการทำงานคงที่ จากนั้นจึงแบ่งออกเป็น 2 กลุ่มตามระดับประสิทธิภาพพื้นฐานที่ตรงกัน โดยกลุ่มหนึ่งได้รับการฉีด AAV-ΔFosB เข้าใน OFC (n = 18) และ AAV-GFP อื่น ๆ (n = 17) โดยใช้เทคนิคสเตอริโอแท็กซิกมาตรฐาน (ดูด้านล่าง) จากนั้นทดสอบสัตว์เป็นเวลา 4 สัปดาห์ด้วย 5CSRT เพื่อยืนยันว่าการแสดงออกของ ΔFosB มากเกินไปใน OFC ไม่ได้เปลี่ยนแปลงการวัดพฤติกรรมทางปัญญาตามที่รายงานไว้ก่อนหน้านี้สำหรับหนูที่ไม่เคยใช้ยา (ข้อมูลไม่ได้แสดง ดู Winstanley และคณะ 2007) หนูทั้ง 2 กลุ่มนี้ถูกจับคู่กันอย่างระมัดระวังอีกครั้งเพื่อดูระดับประสิทธิภาพพื้นฐาน และแบ่งย่อยออกเป็นอีก 2 กลุ่ม โดยกลุ่มหนึ่งเรียนรู้ที่จะใช้โคเคนด้วยตัวเอง (รวม n = 22—AAV-ΔFosB: n = 11; AAV-GFP: n = 11) และน้ำเกลืออื่น ๆ (รวม n = 13—AAV-ΔFosB: n = 7; AAV-GFP: n = 6) หลังจากฝังสายสวนเข้าในคอ เพื่อติดตามการเปลี่ยนแปลงใดๆ ในการทำงานของการรับรู้ระหว่างการพัฒนาพฤติกรรมการใช้โคเคนด้วยตนเอง สัตว์ได้รับการทดสอบใน 5CSRT ในตอนเช้าและใช้โคเคนด้วยตนเองในตอนบ่าย/เย็น สามสัปดาห์หลังจากเซสชันการใช้โคเคนด้วยตนเองครั้งสุดท้าย ผลของการทดสอบโคเคนเฉียบพลันต่อประสิทธิภาพของ 5CSRT ได้รับการกำหนด สัตว์ได้รับการฉีดโคเคนเข้าช่องท้อง (10 มก./กก./มล.) หรือน้ำเกลือ 10 นาทีก่อนเริ่มงาน ตามการออกแบบแบบไขว้ การฉีดทดสอบเหล่านี้ทำในวันอังคารและวันศุกร์ และสัตว์ไม่ได้รับการทดสอบในวันถัดจากการฉีด สัตว์ถูกฆ่า 2 สัปดาห์ต่อมา และสมองของสัตว์ได้รับการประมวลผลด้วยภูมิคุ้มกันเนื้อเยื่อเพื่อยืนยันขอบเขตและตำแหน่งของการติดเชื้อไวรัส ในระหว่างการทดลอง สัตว์ 1 ตัวจากกลุ่มน้ำเกลือแต่ละกลุ่มและสัตว์ 2 ตัวจากกลุ่มโคเคน ΔFosB ได้รับการแยกออกจากการวิเคราะห์เนื่องจากมีสุขภาพไม่ดีและสายสวนล้มเหลว

การทดสอบ 5CSRT

การทดสอบเกิดขึ้นในห้องปฏิบัติการ 8 รูจำนวน 5 ห้อง (Med Associates, Georgia, VT); มีการให้คำอธิบายโดยละเอียดของเครื่องมือและขั้นตอนการฝึกอบรมและการทดสอบไว้ก่อนหน้านี้แล้ว (Winstanley และคณะ 2003, 2007) โดยสรุป สัตว์ได้รับการฝึกให้ตอบสนองต่อการจิ้มจมูกเข้าไปในช่องตอบสนองเมื่อมีการส่องแสงเป็นเวลาสั้นๆ (0.5 วินาที) แสงกระตุ้นอาจปรากฏขึ้นในรูใดก็ได้จาก 5 รู และตำแหน่งเชิงพื้นที่ของเป้าหมายจะเปลี่ยนแปลงแบบสุ่มจากการทดลองหนึ่งไปสู่อีกการทดลองหนึ่ง แต่ละเซสชันประกอบด้วยการทดลอง 100 ครั้งและใช้เวลาประมาณ 30 นาที สัตว์เริ่มต้นการทดลองแต่ละครั้งโดยการตอบสนองต่อการจิ้มจมูกที่ถาดอาหาร จากนั้นจะมีช่วงพักการทดสอบ 5 วินาที ซึ่งสัตว์ต้องยับยั้งไม่ตอบสนองต่ออาร์เรย์ก่อนที่แสงกระตุ้นจะปรากฏในรูใดรูหนึ่ง การตอบสนองก่อนกำหนดหรือโดยหุนหันพลันแล่นที่เกิดขึ้นที่อาร์เรย์ในช่วงเวลาดังกล่าวจะถูกลงโทษด้วยช่วงเวลาพัก 5 วินาที ซึ่งในระหว่างนั้นไฟบ้านจะเปิดขึ้น และไม่สามารถเริ่มการทดลองเพิ่มเติมได้ การตอบสนองที่ถูกต้องที่รูที่ส่องสว่างจะได้รับรางวัลด้วยการส่งเม็ดอาหารหนึ่งเม็ดลงในถาดอาหาร การส่งอาหารจะส่งสัญญาณโดยเริ่มต้นจากแสงถาดที่ยังคงสว่างอยู่จนกว่าสัตว์จะได้รับรางวัล การตอบสนองที่ไม่ถูกต้องหรือขาดการตอบสนอง (การละเว้น) จะไม่ได้รับรางวัลและจะถูกลงโทษในลักษณะเดียวกับการตอบสนองก่อนกำหนด การตอบสนองซ้ำๆ ที่รูที่ถูกต้องจะจัดเป็นการตอบสนองอย่างต่อเนื่อง และในขณะที่ถูกติดตามจะไม่ถูกลงโทษ สัตว์ได้รับการบำบัด 5-6 ครั้งต่อสัปดาห์จนกว่าจะถึงระดับประสิทธิภาพที่คงที่สูง (ความแม่นยำ ≥80% และการละเว้น ≤20%) ก่อนการผ่าตัด

การผ่าตัดถ่ายโอนยีนไวรัส

หนูถูกวางยาสลบด้วยเคตามีน (Ketaset 100 มก./กก. ฉีดเข้ากล้ามเนื้อ [im]) และไซลาซีน (10 มก./กก. ฉีดเข้ากล้ามเนื้อ ยาทั้งสองชนิดจาก Henry Schein, Melville, NY) เวกเตอร์ไวรัสที่เกี่ยวข้องกับอะดีโน (AAV) ถูกฉีดเข้าไปใน OFC โดยใช้เครื่องฉีดสเตนเลสขนาด 31 เกจ (Small Parts, Miami Lakes, FL) ที่ต่อกับปั๊มไมโครอินฟิวชัน Hamilton โดยใช้ท่อโพลีเอทิลีน (Instech Solomon, Plymouth Meeting, PA) เวกเตอร์ไวรัส (AAV-GFP และ AAV-ΔFosB) ถูกฉีดด้วยอัตรา 0.1 μl/นาที ตามพิกัดต่อไปนี้ซึ่งนำมาจากแผนที่สามมิติ (Paxinos และ Watson 1998): ตำแหน่งที่ 1, หน้า-หลัง (AP) +4.0 มม., ด้านข้าง (L) ±0.8, หลัง-ท้อง (DV) −3.4, 0.4 μl; ตำแหน่งที่ 2, AP +3.7, L ±2.0, DV −3.6, 0.6 μl; ตำแหน่งที่ 3, AP +3.2, L ±2.6, DV −4.4, 0.6 μl ดู ฮอมเมลและคณะ (2003) สำหรับรายละเอียดการเตรียม AAV AAV-GFP นั้นเป็นสภาวะที่เหมาะสมที่สุดในการเปรียบเทียบผลของ AAV-ΔFosB เนื่องจากช่วยให้เราควบคุมผลของการติดเชื้อไวรัสและการแสดงออกของโปรตีนโดยทั่วไปได้ อย่างไรก็ตาม ซีโรไทป์ AAV-2 ที่เราใช้ไม่ก่อให้เกิดความเสียหายหรือความผิดปกติใดๆ ของเซลล์ประสาท (ฮาวเวิร์ดและคณะ 2008) และไม่มีการสังเกตผลที่ตามมาด้านพฤติกรรมหลังจากการให้ยาทางสมองเมื่อเปรียบเทียบกับการให้ยาแบบตัวพา (เช่น Zachariou และคณะ 2006) ดังนั้นเราจึงไม่ได้รวมกลุ่มควบคุม "หลอก" เพิ่มเติม พิกัด AP นำมาจากเบรกมา พิกัด L นำมาจากเส้นกึ่งกลาง และพิกัด DV นำมาจากดูรา สัตว์ได้รับการอนุญาตให้ฟื้นตัวจากการผ่าตัดเป็นเวลา 1 สัปดาห์ก่อนที่จะเริ่มการทดสอบพฤติกรรมอีกครั้ง

การบริหารตนเองของโคเคน

การครอบครอง

หนูถูกฝังสายสวนเข้าในลำคอภายใต้การดมยาสลบทางการผ่าตัดตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ (เซลฟ์และคณะ 1998) หลังจากการฟื้นตัวจากการผ่าตัด (ประมาณ 1 สัปดาห์) สัตว์ได้รับการฝึกให้ฉีดโคเคน (0.5 มก./กก./ครั้ง: n = 22) หรือน้ำเกลือ (n = 13) ใน 2 สัปดาห์แรก สัตว์ได้รับการฝึกภายใต้ตารางการเสริมแรงอัตราส่วนคงที่ (FR) 1 หลังจากนั้น หนูทุกตัวแสดงระดับการตอบสนองที่คงที่ (การตอบสนองแตกต่างกัน ≤10% ของค่าเฉลี่ยของเซสชันที่ต่อเนื่องกัน 3 เซสชัน) แต่ละเซสชันใช้เวลา 2 ชั่วโมง การตอบสนองเพียงครั้งเดียวบนคันโยกที่ใช้งานอยู่ส่งผลให้มีการให้ยาทางเส้นเลือดดำ 0.1 มล. (iv) เป็นเวลา 5 วินาที พร้อมกันกับการส่องแสงสัญญาณวงกลมที่อยู่เหนือคันโยก การให้ยาแต่ละครั้งจะตามด้วยช่วงเวลาพัก 10 วินาที ซึ่งในระหว่างนั้นไฟบ้านจะดับลง และสัตว์ไม่สามารถได้รับรางวัลโคเคนเพิ่มเติมได้ ตลอดเซสชัน มีการบันทึกการตอบสนองบนคันโยกที่ไม่ได้ใช้งาน แต่ไม่มีผลกระทบใดๆ ในช่วง 2 สัปดาห์ถัดไป สัตว์ถูกสลับไปใช้ FR3 และต่อมาเป็นตาราง FR5

การถอน

ภายหลังจากการฝึกควบคุมตนเองเป็นเวลา 4 สัปดาห์ สัตว์ต่างๆ จะเข้าสู่ช่วงหยุดการทดลองเป็นเวลา 1 สัปดาห์ ซึ่งในระหว่างนั้น การทดสอบ 5CSRT ยังคงดำเนินต่อไปในตอนเช้า แต่สัตว์ต่างๆ จะยังคงอยู่ในกรงที่บ้านตลอดเวลา

การสูญเสีย

สัตว์ได้รับการฝึกอบรมการดับพิษเป็นเวลา 4 วันในกล่องยาสำหรับใช้เอง โดยในช่วงเวลาดังกล่าว การตอบสนองจะไม่ได้รับการเสริมแรงด้วยยาหรือคำแนะนำในการฉีด เซสชันการดับพิษแต่ละเซสชันใช้เวลา 2 ชั่วโมง ภายใน 4 เซสชัน การตอบสนองจากคันโยกที่ใช้งานอยู่เทียบได้กับสัตว์ที่ได้รับการฝึกให้ใช้ยาโคเคนหรือน้ำเกลือสำหรับใช้เอง

การคืนสิทธิ

การฟื้นคืนการตอบสนองของคันโยกที่ใช้งานอยู่ในสัตว์ที่มีประวัติการใช้โคเคนด้วยตนเองนั้นเกิดจากการให้โคเคนทางช่องท้อง (15 มก./กก./มล.) เซสชันการฟื้นคืนใช้เวลา 2 ชั่วโมง ในชั่วโมงแรก สัตว์มีการตอบสนองในลักษณะสูญพันธุ์เช่นเดียวกับเซสชันก่อนหน้า 4 เซสชัน หลังจากนั้น สัตว์จะถูกฉีดโคเคนหรือน้ำเกลือ และติดตามรูปแบบการตอบสนองของพวกมันเป็นเวลา 1 ชั่วโมง สัตว์ในกลุ่มที่ได้รับน้ำเกลือด้วยตนเองได้รับการฉีดน้ำเกลือเพื่อควบคุมการฉีดยา สัตว์ในกลุ่มนี้ไม่ได้รับโคเคนเนื่องจากเป็นสิ่งสำคัญที่พวกมันจะต้องคงสถานะไม่เคยได้รับยาจนกว่าจะถูกท้าทายด้วยโคเคนระหว่างการดำเนินการ 5CSRT เมื่อสิ้นสุดการทดลอง

รีเบสไลน์

ในสัปดาห์ถัดมา สัตว์ได้รับอนุญาตให้ใช้โคเคนอีกครั้งภายใต้ตาราง FR1 ภายในเซสชันแรก สัตว์แสดงรูปแบบการกดคันโยกที่คล้ายคลึงกันกับที่สังเกตได้ระหว่างการได้รับ และพฤติกรรมการใช้โคเคนด้วยตนเองที่คงที่ภายใต้ตาราง FR5 เกิดขึ้นภายใน 7 เซสชัน

ปริมาณ–การตอบสนอง

ฟังก์ชันการตอบสนองปริมาณยาภายในเซสชันได้รับสำหรับสัตว์ที่ตอบสนองต่อโคเคนภายใต้ตาราง FR5 แต่ละเซสชันใช้เวลา 5.5 ชั่วโมง ในช่วง 30 นาทีแรก สัตว์ได้รับการฉีดโคเคน 0.5 มก./กก. ในระยะโหลด จากนั้นเพิ่มปริมาณโคเคนเป็น 1 มก./กก. เป็นเวลา 1 ชั่วโมง และลดปริมาณลงเป็น 0.3, 0.1, 0.03 และ 0.01 มก./กก. ตามลำดับในอีก 4 ชั่วโมงถัดไป ข้อมูลถูกเฉลี่ยในช่วง 2 เซสชันที่ให้ติดต่อกัน

การเข้าถึงโคเคนเป็นเวลานาน

แนวทางการบริหารจัดการตนเองนั้นเหมือนกันกับแนวทางที่ใช้ในระหว่างขั้นตอนการรับข้อมูลและการทบทวนข้อมูล โดยสัตว์ตอบสนองต่อการให้ยาตามตาราง FR5 มีเพียงระยะเวลาของเซสชันการบริหารจัดการตนเองที่เพิ่มขึ้นจาก 2 ชั่วโมงเป็น 6 ชั่วโมงเป็นเวลา 4 เซสชันเท่านั้น

ระยะเวลาการถอนตัวขั้นสุดท้าย

สัตว์ได้รับการทดสอบในระบบ 5CSRT เหมือนเดิม แต่ยังคงอยู่ในกรงบ้านตลอดเวลา

immunohistochemistry

สัตว์ได้รับการฉีดสารเข้าในหัวใจ และเนื้อเยื่อได้รับการประมวลผลสำหรับภูมิคุ้มกันเนื้อเยื่อตามที่อธิบายไว้ (Perrotti และคณะ 2004) โดยสรุป เซลล์ที่แสดงโปรตีนเรืองแสงสีเขียว (GFP) หรือ ΔFosB ตรวจพบโดยใช้แอนติซีรั่มโพลีโคลนัลกระต่าย (ΔFosB: SC-48 [Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA; 1:500]; GFP: ab6556 [Abcam, Cambridge, MA; 1:500]) และมองเห็นได้โดยใช้แอนติบอดีรองที่ติดฉลากฟลูออโรโฟร์ CY2 (1:200, Jackson Immunoresearch, West Grove, PA) ตามที่รายงานไว้ก่อนหน้านี้ (Zachariou และคณะ 2006) โดยที่เวกเตอร์ AAV ติดเชื้อเฉพาะเซลล์ประสาทเท่านั้นและไม่ก่อให้เกิดพิษที่ตรวจพบได้มากกว่าที่ตรวจพบจากการให้ยาแบบฉีด แอนติบอดีที่ใช้ตรวจพบทั้ง FosB/ΔFosB ในร่างกายและ ΔFosB ที่มีการแสดงออกมากเกินไปอันเป็นผลมาจากการติดเชื้อไวรัส ยิ่งไปกว่านั้น ΔFosB ที่มีการแสดงออกมากเกินไปจากไวรัสไม่ได้มีความสม่ำเสมอตลอด OFC ตามที่คาดไว้ ดังนั้น จึงยากที่จะวัดระดับของ ΔFosB โดยตรงในสัตว์ที่ใช้ยาโคเคนเองเมื่อเปรียบเทียบกับสัตว์ที่ได้รับการให้ยา AAV-ΔFosB เช่นกัน ตำแหน่งและขอบเขตของการแสดงออกมากเกินไปที่เกิดจากไวรัสแสดงไว้ใน รูป 1.

รูป 1 

ตำแหน่งและขอบเขตของการแสดงออกของไวรัสมากเกินไป แผง (A) แสดงแผนผังของบริเวณที่ติดเชื้อไวรัส โดยอ้างอิงจาก Paxinos and Watson (1998)พื้นที่ที่ได้รับผลกระทบมากที่สุดในบุคคลใดบุคคลหนึ่งจะแสดงเป็นสีเทา และส่วนที่เล็กที่สุดจะแสดงเป็นสีดำ การแสดงออกของไวรัสมากเกินไป ...

การวิเคราะห์ข้อมูล

ข้อมูลทั้งหมดได้รับการวิเคราะห์โดยใช้ซอฟต์แวร์ SPSS (SPSS, Chicago, IL) ที่ทำงานบนพีซีที่เข้ากันได้กับ IBM (Dell, Round Rock, TX) จาก 5CSRT มีการวิเคราะห์ตัวแปร 7 ตัว ได้แก่ เปอร์เซ็นต์ของการตอบสนองที่ถูกต้อง (จำนวนการตอบสนองที่ถูกต้อง/การตอบสนองที่ถูกต้องและไม่ถูกต้องทั้งหมด) เปอร์เซ็นต์ของการตอบสนองที่ถูกละเว้น (จำนวนการละเว้น/จำนวนการตอบสนองที่ถูกต้อง ไม่ถูกต้อง และละเว้นทั้งหมด) เปอร์เซ็นต์ของการตอบสนองก่อนกำหนด (จำนวนการตอบสนองก่อนกำหนด/จำนวนการทดลองทั้งหมด) ความล่าช้าในการตอบสนองที่ถูกต้อง ความล่าช้าในการรับรางวัล การตอบสนองอย่างต่อเนื่อง และจำนวนการทดลองทั้งหมดที่เสร็จสิ้นต่อเซสชัน ตัวแปรที่แสดงเป็นเปอร์เซ็นต์จะถูกแปลงเป็นอาร์กไซน์เพื่อจำกัดผลของเพดานที่กำหนดขึ้นโดยเทียม (เช่น 100%) ข้อมูลถูกนำไปวิเคราะห์ความแปรปรวน (ANOVA) โดยใช้การผ่าตัด (AAV-GFP หรือ −ΔFosB) และกลุ่มที่ XNUMX (ใช้น้ำเกลือหรือโคเคนเอง) เป็นปัจจัยระหว่างกลุ่ม และช่วงเวลาเป็นปัจจัยภายในกลุ่ม ข้อมูลจากความท้าทายจากการใช้โคเคนเฉียบพลันถูกวิเคราะห์โดยใช้ ANOVA โดยใช้การผ่าตัดและกลุ่มที่ XNUMX เป็นปัจจัยระหว่างกลุ่ม และปริมาณโคเคน (น้ำเกลือ โคเคน) เป็นปัจจัยภายในกลุ่ม เงื่อนไขที่สำคัญได้รับการชี้แจงโดยใช้การวิเคราะห์ผลกระทบหลักอย่างง่าย และหากเหมาะสม ให้ใช้ข้อมูลของนักเรียน t-tests

เสถียรภาพทางพฤติกรรมสำหรับทั้งประสิทธิภาพ 5CSRT และพฤติกรรมการใช้ยาด้วยตนเองถูกกำหนดขึ้นเมื่อ ANOVA เผยให้เห็นว่าไม่มีผลกระทบที่สำคัญอีกต่อไปจากเซสชันตลอด 5 วัน เมื่อหารือถึงผลลัพธ์ ผลกระทบทางปัญญาของระยะเวลาการใช้ยาด้วยตนเองจะถูกประเมินในเซสชันการทดสอบ 5CSRT ถัดไป นั่นคือ การเปลี่ยนแปลงทางปัญญาที่สังเกตพบในเซสชัน 5CSRT เช้าวันจันทร์จะมาจากเซสชันการใช้ยาด้วยตนเองในเย็นวันอาทิตย์ ข้อมูลจากเซสชัน 2CSRT 5 เซสชันต้องถูกแยกออกจากระยะถอนยาเนื่องจากความล้มเหลวทางเทคนิค

ผลสอบ

การบริหารจัดการการครอบครองโคเคนด้วยตนเอง

สัตว์ที่ได้รับ intra-OFC AAV-GFP หรือ AAV-ΔFosB เรียนรู้ที่จะบริหารโคเคนด้วยตนเองในระดับเดียวกันได้อย่างน่าเชื่อถือ และตอบสนองต่อยาที่ออกฤทธิ์ได้มากกว่าอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับสัตว์ที่ได้รับน้ำเกลือ (รูปที่ 2Aโดยใช้ ANOVA กับการผ่าตัดและกลุ่ม IV เป็นปัจจัยระหว่างบุคคล และเซสชันเป็นปัจจัยภายในบุคคล—กลุ่ม IV: F1,15 = 5.333, P <0.036; ศัลยกรรม: F1,15 = 0.661 ไม่สำคัญ [NS]) สัตว์ที่เสพโคเคนมีการละเว้นการทดสอบ 5CSRT มากกว่าสัตว์ควบคุมที่ใช้น้ำเกลืออย่างมีนัยสำคัญในสัปดาห์แรกของการฝึกเสพด้วยตนเอง โดยไม่คำนึงว่าสัตว์เหล่านั้นได้รับ AAV-GFP หรือ AAV-ΔFosB ภายใน OFC หรือไม่ (รูปที่ 2Bกลุ่มที่ 4: F1,26 = 4.484, P <0.044; ศัลยกรรม: F1,26 = 0.179, NS) ความบกพร่องนี้เป็นแบบเลือกสรร เนื่องจากไม่มีข้อบกพร่องในความแม่นยำของการตรวจจับเป้าหมาย (กลุ่มที่ iv: F1,26 = 0.079, NS; การผ่าตัด: F1,26 = 0.891, NS) จำนวนการตอบสนองก่อนกำหนดที่เกิดขึ้น (กลุ่มที่ iv: F1,26 = 1.501, NS; การผ่าตัด: F1,26 = 0.042, NS) หรือความล่าช้าในการตอบสนองอย่างถูกต้อง (กลุ่ม iv: F1,26 = 0.396, NS; การผ่าตัด: F1,26 = 0.01, NS) หรือเก็บรางวัลเป็นอาหาร (กลุ่มที่ iv: F1,26 = 0.045, NS; การผ่าตัด: F1,26 = 0.553, NS)

รูป 2 

การได้รับโคเคนด้วยตนเองชั่วคราวจะเพิ่มการละเว้นและการตอบสนองก่อนกำหนดใน 5CSRT จำนวนการฉีดโคเคนหรือน้ำเกลือด้วยตนเองใน 24 เซสชัน (A) และร้อยละของการละเว้น (B) และการตอบสนองก่อนกำหนด ...

ในระหว่างสัปดาห์ที่สองของการฝึกบริหารร่างกายด้วยตนเอง สัตว์ที่ใช้โคเคนด้วยตนเองดูเหมือนว่าจะมีความทนทานต่อผลที่ไม่ก่อให้เกิดแรงจูงใจจาก 5CSRT และไม่ละเว้นการทดลองมากกว่าสัตว์ที่ใช้น้ำเกลือด้วยตนเองอีกต่อไป (กลุ่มที่ iv: F1,26 = 0.834, NS; การผ่าตัด: F1,26 = 0.558, NS) อย่างไรก็ตาม สัตว์ทั้งหมดในกลุ่มโคเคนมีการตอบสนองก่อนกำหนดอย่างมีนัยสำคัญในช่วงเวลานี้ (รูปที่ 2Cกลุ่มที่ 4: F1,26 = 5.559, P <0.026; ศัลยกรรม: F1,26 = 0.029, NS) การวัดประสิทธิภาพพฤติกรรมอื่นๆ ทั้งหมดนั้นคล้ายคลึงกันในทั้งกลุ่มโคเคนและกลุ่มน้ำเกลือ โดยไม่คำนึงถึงสภาพการผ่าตัด ในระหว่างสัปดาห์ที่ 3 และ 4 ของการฝึกบริหารร่างกายด้วยตนเอง ไม่มีสัญญาณใดๆ ของความผิดปกติทางแรงจูงใจหรือความหุนหันพลันแล่นที่เพิ่มขึ้นซึ่งเกิดจากการใช้โคเคนซ้ำๆ อีกต่อไป (การละเว้น สัปดาห์ที่ 3—กลุ่มที่ XNUMX: F1,26 = 0.38, NS; การละเว้นสัปดาห์ที่ 4—กลุ่มที่ iv: F1,26 = 3.204, NS; การตอบสนองก่อนกำหนด สัปดาห์ที่ 3—กลุ่ม iv: F1,26 = 1.108, NS; กลุ่ม 4—iv ก่อนกำหนด: F1,26 = 0.033, NS)

การถอน

สัตว์ทั้งหมดที่เคยใช้โคเคนด้วยตนเองจะมีอาการหุนหันพลันแล่นมากขึ้นหลังจากหยุดใช้ โดยไม่คำนึงว่าจะได้รับการรักษาด้วย AAV-GFP หรือ AAV-ΔFosB หรือไม่มะเดื่อ. 3โดยใช้ ANOVA กับการผ่าตัดและกลุ่ม IV เป็นปัจจัยระหว่างบุคคล และเซสชันเป็นปัจจัยภายในบุคคล—กลุ่ม IV: F1.26 = 7.887, P <0.009; ศัลยกรรม: F1,26 = 1.103, NS) ความหุนหันพลันแล่นที่เพิ่มขึ้นนี้เห็นได้ชัดเจนตลอดทั้งสัปดาห์ของการทดสอบ (เซสชัน: F2,52 = 2.598, P < 0.084) และยังคงชัดเจนในช่วงการทดสอบครั้งสุดท้าย (ตัวอย่างอิสระ t-ทดสอบเปรียบเทียบสัตว์ที่ใช้น้ำเกลือและโคเคนด้วยตนเอง: t(28) = −2.491 P < 0.019) ไม่มีการสังเกตเห็นการเปลี่ยนแปลงในจำนวนการละเว้นที่เกิดขึ้นหรือตัวแปร 5CSRT อื่นๆ

รูป 3 

การถอนตัวจากการใช้ยาโคเคนด้วยตนเองทำให้การตอบสนองก่อนกำหนดต่อ 5CSRT เพิ่มขึ้น คอลัมน์ด้านซ้ายแสดงเปอร์เซ็นต์ของการทดลองที่สัตว์ควบคุม GFP ทั้งสองตัวละเว้น (A) และการแสดงออกมากเกินไปของ ΔFosB (C). คอลัมน์ด้านขวามือจะแสดง ...

การสูญเสีย

ในระหว่างการฝึกดับพฤติกรรม การตอบสนองต่อคันโยกที่ออกฤทธิ์ลดลงในกลุ่มที่ใช้โคเคนด้วยตนเอง จนกระทั่งไม่สามารถแยกแยะได้ทางสถิติจากสัตว์ที่ใช้น้ำเกลือด้วยตนเอง (โดยใช้ ANOVA กับการผ่าตัดและกลุ่มที่ได้รับการรักษาด้วยวิธี IV เป็นปัจจัยระหว่างบุคคล และเซสชันเป็นปัจจัยภายในบุคคล—กลุ่มที่ได้รับการรักษาด้วยวิธี IV: F1,26 = 4.983, P < 0.033; การผ่าตัด F1,26 = 1.190, NS; เซสชัน: F3,90 = 4.496, P < 0.005; เซสชัน 4—กลุ่ม iv: t(28) = −2.69, NS; ค่าเฉลี่ยการตอบสนองจากคันโยกที่ใช้งานในเซสชันที่ 4: น้ำเกลือ 40.92 ± 8.38, โคเคน 47.71 ± 6.81) ไม่มีความแตกต่างที่สำคัญอีกต่อไประหว่างจำนวนการตอบสนองก่อนกำหนดที่เกิดขึ้นโดยกลุ่มที่ใช้โคเคนหรือน้ำเกลือด้วยตนเอง และสิ่งนี้เห็นได้ชัดเจนตั้งแต่วันแรกของการทดสอบ (เซสชันทั้งหมด 4 เซสชัน—กลุ่มที่ iv: F1,26 = 1.574, NS; เซสชัน 1—กลุ่ม iv: F1,26 = 0.013, NS; จำนวนการตอบสนองก่อนกำหนด น้ำเกลือ 3.3 ± 0.6 และโคเคน 3.8 ± 0.6) ไม่มีตัวแปร 5CSRT อื่นใดที่ได้รับผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญในระหว่างระยะการทดลองนี้ และไม่มีความแตกต่างระหว่างสัตว์ที่มีการแสดงออกของ ΔFosB หรือ GFP มากเกินไปในการวัดใดๆ

การฟื้นฟูและการปรับฐานข้อมูลการจัดการตนเองด้านโคเคน

การฉีดโคเคนแบบไม่ขึ้นอยู่กับปริมาณจะเพิ่มการตอบสนองต่อคันโยกที่ใช้งานอย่างมีนัยสำคัญในสัตว์ที่เคยใช้โคเคนด้วยตนเองมาก่อน และสิ่งนี้ไม่ได้รับผลกระทบจากการแสดงออกของ ΔFosB มากเกินไป (โดยใช้ ANOVA กับการผ่าตัดและกลุ่มที่ฉีดเข้าเส้นเลือดดำเป็นปัจจัยระหว่างกลุ่ม และชั่วโมงเป็นปัจจัยภายในกลุ่ม—กลุ่มที่ฉีดเข้าเส้นเลือดดำชั่วโมง × กลุ่มที่ฉีดเข้าเส้นเลือดดำ: F1,26 = 12.455, P < 0.002; กลุ่มโคเคน–ชั่วโมง: F1,18 = 15.152, P < 0.001; จำนวนครั้งที่ฉีดเข้าเส้นเลือดในชั่วโมงที่ 1 น้ำเกลือ 27 ± 3.70 และโคเคน 25.5 ± 4.7; จำนวนครั้งที่ฉีดเข้าเส้นเลือดในชั่วโมงที่ 2 น้ำเกลือ 16.5 ± 3.9 และโคเคน 58.5 ± 9.7; การผ่าตัด: F1,26 = 0.103, NS) ไม่พบการเปลี่ยนแปลงใดๆ ในประสิทธิภาพของ 5CSRT หลังจากช่วงการบริหารโคเคนด้วยตนเองนี้ (ไม่มีการแสดงข้อมูล) ในสัปดาห์ต่อมา การบริหารโคเคนด้วยตนเองในระดับที่เสถียรได้เกิดขึ้นอีกครั้งในระดับที่เทียบได้กับระดับที่สังเกตได้ในตอนท้ายของระยะเวลาการได้มา ซึ่งแตกต่างจากการเปลี่ยนแปลงในพฤติกรรมทางปัญญาที่สังเกตได้เมื่อสัตว์เริ่มเรียนรู้ที่จะบริหารโคเคนด้วยตนเองในช่วงแรก ประสิทธิภาพของ 5CSRT ยังคงเสถียรอย่างน่าทึ่งในช่วงนี้ (ไม่มีการแสดงข้อมูล) สัตว์ที่ทนต่อผลข้างเคียงทางปัญญาจากการบริหารโคเคนด้วยตนเองยังคงชัดเจน

กราฟปริมาณยา-การตอบสนอง

รูปร่างของเส้นโค้งปริมาณ-การตอบสนองนั้นคล้ายกันมากสำหรับสัตว์ที่มีการแสดงออกของ ΔFosB หรือ GFP มากเกินไปภายใน OFC อย่างไรก็ตาม มีแนวโน้มที่สัตว์ที่มีการแสดงออกของ ΔFosB มากเกินไปจะใช้โคเคนในปริมาณสูงสุดเท่านั้น (โดยใช้ ANOVA กับการผ่าตัดเป็นปัจจัยระหว่างบุคคล และปริมาณเป็นปัจจัยภายในบุคคล: รูปที่ 4A, ปริมาณยา × การผ่าตัด: F4,56 = 2.163, P <0.085)

รูป 4 

การเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมเมื่อปริมาณโคเคนที่สามารถใช้ได้เพิ่มขึ้น กราฟปริมาณยา-การตอบสนองของการบริโภคบ่งชี้ว่าสัตว์ที่มีการแสดงออกของ ΔFosB มากเกินไปมีแนวโน้มที่จะใช้โคเคนมากขึ้นเมื่อได้รับปริมาณสูงสุด (A) สัตว์ที่มีการแสดงออกของ ΔFosB มากเกินไป ...

การเข้าถึงโคเคนเป็นเวลานาน

ตามที่คาดไว้ สัตว์ใช้โคเคนในปริมาณที่มากขึ้นอย่างเห็นได้ชัดในช่วงเซสชันการเข้าถึงระยะไกลครั้งแรก (รูปที่ 4Bโดยใช้ ANOVA กับการผ่าตัดและกลุ่ม IV เป็นปัจจัยระหว่างบุคคล และเซสชันเป็นปัจจัยภายในบุคคล—กลุ่ม IV: F1,21 = 43.375, P < 0.0001; เซสชัน: F3,63 = 4.586, P < 0.006; การผ่าตัด × ครั้งที่ผ่าตัด × กลุ่มที่ได้รับการรักษาด้วยวิธี IV: F3,63 = 2.254, P < 0.061) เมื่อวิเคราะห์แบบจำกัดเฉพาะสัตว์ที่ใช้โคเคนเอง ในขณะที่สัตว์ควบคุมที่แสดง GFP มีแนวโน้มที่จะรักษาหรือลดปริมาณการใช้ยาในแต่ละเซสชัน สัตว์ที่แสดง ΔFosB มากเกินไปแสดงรูปแบบการตอบสนองที่แตกต่างกัน โดยปริมาณยาลดลงอย่างมากในวันที่ 2 แต่เพิ่มปริมาณในวันที่ 3 และ 4 (โดยใช้ ANOVA โดยใช้การผ่าตัดเป็นปัจจัยระหว่างบุคคล และเซสชันเป็นปัจจัยภายในบุคคล—เซสชัน × การผ่าตัด: F3,36 = 3.140, P < 0.037; วันที่ 2 เทียบกับวันที่ 3—เซสชัน × การผ่าตัด: F1,11 = 5.683, P < 0.036; วันที่ 4—t(10) = −2.011 P < 0.089) เมื่อรวมกับข้อมูลปริมาณยา-การตอบสนอง ผลการค้นพบเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าการแสดงออกของ ΔFosB มากเกินไปใน OFC ทำให้ความสามารถของสัตว์ในการควบคุมการบริโภคโคเคนลดลงหลังจากที่ปริมาณยาที่มีอยู่เพิ่มขึ้น

เมื่อพิจารณาข้อมูล 5CSRT พบว่าการเพิ่มปริมาณการบริโภคโคเคนต่อเซสชันทำให้จำนวนการทดลองที่ละเว้นใน 2 เซสชันแรกเพิ่มขึ้น ซึ่งชวนให้นึกถึงผลเริ่มแรกที่สังเกตได้ในระหว่างการรับโคเคนด้วยตนเอง (รูปที่ 4C,Eโดยใช้ ANOVA กับการผ่าตัดและกลุ่ม iv เป็นปัจจัยระหว่างบุคคล และเซสชันเป็นปัจจัยภายในบุคคล—เซสชัน: F3,78 = 2.856, P < 0.042; เปรียบเทียบหนูที่ได้รับน้ำเกลือและโคเคนด้วยตนเอง เซสชันที่ 1: t(28) = −2.215 P < 0.035; เซสชันที่ 2: t(28) = −1.966 P < 0.06) ผลกระทบเหล่านี้เกิดขึ้นเพียงช่วงสั้นๆ และไม่ปรากฏให้เห็นชัดเจนภายในวันที่ 3 (t(28) = -0.264, NS)

การถอนตัวจากการเข้าถึงโคเคนในระยะยาว

การแสดงออกมากเกินไปของ ΔFosB ภายใน OFC ดูเหมือนจะทำให้สัตว์ไวต่อผลของการถอนโคเคน โดยที่หนูเหล่านี้มีความหุนหันพลันแล่นมากขึ้นในระหว่างขั้นตอนนี้ของการทดลอง (มะเดื่อ. 5) ผลกระทบนี้มีความสำคัญในระหว่างสัปดาห์ที่สองของการทดสอบ (โดยใช้ ANOVA กับการผ่าตัดและกลุ่มที่ iv เป็นปัจจัยระหว่างกลุ่มและเซสชันเป็นปัจจัยภายในกลุ่ม—กลุ่มที่ iv × การผ่าตัด: F1,26 = 4.063, P < 0.05; ΔFosB เท่านั้น—กลุ่ม iv: F1,12 = 5.175, P < 0.042 ควบคุม GFP เท่านั้น—กลุ่ม iv: F1,14 = 0.017, NS) แต่ขาดไปในสัปดาห์ที่ XNUMX (กลุ่ม iv × การผ่าตัด: F1,26 = 0.801, NS) ไม่มีตัวแปรอื่นใดที่ได้รับผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญ และประสิทธิภาพการทำงานของ 5CSRT ของหนูควบคุมที่แสดง GFP โดยทั่วไปไม่เปลี่ยนแปลงในช่วงการถอนตัวครั้งที่สองนี้

รูป 5 

ผลกระทบของการเลิกใช้โคเคนที่เข้าถึงได้ระยะไกลต่อประสิทธิภาพของ 5CSRT คอลัมน์ด้านซ้ายแสดงเปอร์เซ็นต์ของการทดลองที่ถูกละเว้นโดยสัตว์ควบคุม GFP ทั้งสองตัว (A) และการแสดงออกมากเกินไปของ ΔFosB (C). คอลัมน์ด้านขวามือแสดงเปอร์เซ็นต์ ...

ผลกระทบของการท้าทายด้วยโคเคนเฉียบพลันต่อประสิทธิภาพ 5CSRT

โดยทั่วไปสอดคล้องกับข้อสังเกตก่อนหน้านี้ (Winstanley และคณะ 2007) ประวัติการได้รับโคเคนซ้ำหลายครั้งก่อนหน้านี้ทำให้ผลของการทดสอบโคเคนเฉียบพลันต่องาน 5CSRT ลดลง และผลที่คล้ายกับการทนทานต่อยานี้เลียนแบบได้จากการแสดงออกของ ΔFosB มากเกินไปใน OFC โคเคนเพิ่มการตอบสนองก่อนวัยอันควรในสัตว์ที่ไม่เคยใช้ยา แต่ผลนี้ลดลงในสัตว์ที่มีประวัติการใช้โคเคนด้วยตนเองและในสัตว์ที่มีการแสดงออกของ ΔFosB มากเกินไป (รูปที่ 6A,Dโดยใช้ ANOVA กับการผ่าตัดและกลุ่ม iv เป็นปัจจัยระหว่างบุคคล และปริมาณยาเป็นปัจจัยภายในบุคคล—ปริมาณยา × กลุ่ม iv: F1,26 = 12.644, P < 0.002; ขนาดยา × การผ่าตัด: F1,26 = 3.528, P < 0.044) ในทำนองเดียวกัน ปริมาณโคเคนนี้มีแนวโน้มที่จะทำให้ความแม่นยำในการตรวจจับเป้าหมายลดลงเล็กน้อย ซึ่งดูเหมือนจะไม่ชัดเจนในสัตว์ที่มีประวัติการใช้โคเคนด้วยตนเองมาก่อน รวมถึงในสัตว์ที่มีการแสดงออกของ ΔFosB มากเกินไป (รูปที่ 6B,E, ขนาดยา × กลุ่มยา iv × การผ่าตัด: F1,26 = 3.296, P < 0.081; GFP เท่านั้น—ปริมาณยา × กลุ่ม iv: F1,11 = 10.770, P < 0.007; ΔFosB—กลุ่มปริมาณ × iv: F1,14 = 0.006, NS)

รูป 6 

ผลกระทบของการท้าทายด้วยโคเคนเฉียบพลัน (10 มก./กก.) ต่อประสิทธิภาพของ 5CSRT เมื่อเปรียบเทียบกับประสิทธิภาพหลังจากการฉีดน้ำเกลือ xแกนแสดงถึงการฉีดยาให้กับสัตว์ในเซสชันนั้น ในขณะที่สีของสัญลักษณ์แสดงถึงการบริหารตนเอง ...

โคเคนยังเพิ่มจำนวนสัตว์ที่ละเลยอีกด้วยรูปที่ 6C,F, ปริมาณ: F1,26 = 47.945, P < 0.0001) ซึ่งมีแนวโน้มที่จะขึ้นอยู่กับว่าสัตว์มีประวัติการเสพโคเคนหรือไม่ (ปริมาณ × กลุ่มที่ฉีดเข้าเส้นเลือดดำ: F1,26 = 3.735, P < 0.065) สัตว์ที่ได้รับน้ำเกลือด้วยตนเองมีการละเว้นการทดลองมากขึ้นเมื่อได้รับโคเคนเพื่อจุดประสงค์นี้ แต่ผลกระทบนี้ถูกปิดกั้นในสัตว์ที่มีการแสดงออกของ ΔFosB มากเกินไปใน OFC (ขนาดยา: F1,9 = 27.044, P <0.001; ศัลยกรรม: F1,9 = 7.981, P < 0.02) สอดคล้องกับผลที่คล้ายกับการทนต่อยาของ ΔFosB อีกครั้ง อย่างไรก็ตาม สัตว์ที่ได้รับโคเคนด้วยตนเองแสดงการตอบสนองที่ชัดเจนต่อยาโดยไม่คำนึงว่าจะได้รับการรักษาด้วย AAV-GFP หรือ AAV-ΔFosB (ขนาดยา: F1,16 = 38.111, P <0.0001; ศัลยกรรม: F1,16 = 0.001, NS)

การสนทนา

นี่เป็นครั้งแรกที่มีการติดตามการเปลี่ยนแปลงในการทำงานของสมองและความหุนหันพลันแล่นระหว่างความก้าวหน้าของพฤติกรรมการเสพยา และบ่งชี้ว่าการเปลี่ยนแปลงทางสมองที่เด่นชัดที่สุดเกิดขึ้นในช่วงเริ่มต้นของการแสวงหายา ในระหว่างการถอนยา และเมื่อเสพยามากขึ้น ในช่วงเริ่มต้นของการเสพโคเคนด้วยตนเอง สัตว์จะหุนหันพลันแล่นมากขึ้นชั่วคราวและมีแรงจูงใจน้อยลงเมื่อได้รับ 5CSRT แม้ว่าร่างกายจะทนต่อผลกระทบที่รบกวนเหล่านี้ของการบริโภคยาได้ในไม่ช้า แต่การตอบสนองโดยหุนหันพลันแล่นก็เพิ่มขึ้นอีกครั้งในระหว่างการถอนยา ซึ่งผลกระทบดังกล่าวจะหายไปหลังจากการฝึกเลิกเสพยา และสังเกตเห็นการเปลี่ยนแปลงเล็กน้อยในประสิทธิภาพของ 5CSRT เมื่อเสพโคเคนด้วยตนเองอีกครั้ง อย่างไรก็ตาม เมื่อปริมาณโคเคนที่มีอยู่เพิ่มขึ้น สัตว์ที่มีการแสดงออกของ ΔFosB มากเกินไปดูเหมือนจะควบคุมการบริโภคยาได้น้อยลง และมีเพียงสัตว์เหล่านี้เท่านั้นที่หุนหันพลันแล่นมากขึ้นในระหว่างระยะการถอนยาครั้งที่สอง. Tข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าการแสดงออกของ ΔFosB ที่เพิ่มขึ้นใน OFC อาจทำหน้าที่กระตุ้นวงจรของการติดยาโดยอำนวยความสะดวกในการสูญเสียการควบคุมพฤติกรรมระหว่างช่วงที่ใช้ยาบ่อยครั้ง และเพิ่มความเสี่ยงต่อการกลับเป็นซ้ำโดยเพิ่มความหุนหันพลันแล่นในระหว่างการถอนยาในภายหลัง

โดยไม่คำนึงถึงความบกพร่องทางสติปัญญาที่เกิดจากการรับประทานหรือการถอนโคเคน สัตว์ทุกตัวที่เคยมีประวัติการเสพยามาก่อนจะมีการตอบสนองก่อนกำหนดต่อ 5CSRT น้อยลงเมื่อได้รับการท้าทายด้วยโคเคนเฉียบพลัน พบผลลัพธ์ที่คล้ายกันในสัตว์ที่ไม่เคยใช้ยาซึ่งมีการแสดงออกของ ΔFosB มากเกินไป และก่อนหน้านี้เราได้สังเกตพบว่าการแสดงออกของ ΔJunD มากเกินไป (สารต่อต้านที่โดดเด่นของ ΔFosB) จะป้องกันการพัฒนาของปรากฏการณ์คล้ายการดื้อยา (Winstanley และคณะ 2007). ข้อมูลเหล่านี้บ่งชี้ว่าการเพิ่มระดับของ ΔFosB ใน OFC มีส่วนสำคัญในการลดผลกระทบของความท้าทายต่อยาเฉียบพลัน แม้ว่าการจัดการนี้จะเพิ่มความหุนหันพลันแล่นในระหว่างการถอนยาด้วยเช่นกัน Tเมื่อพิจารณาโดยรวมแล้ว ข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าการเหนี่ยวนำ ΔFosB ภายใน OFC อาจสะท้อนการตอบสนองเชิงชดเชยที่ปรับตัวได้ภายในสมอง ซึ่งมีจุดประสงค์เพื่อรักษาการทำงานของเปลือกสมองเมื่อเผชิญกับการกระตุ้นของยาซ้ำๆ แต่สิ่งนี้อาจนำไปสู่ความบกพร่องทางการรับรู้ในระหว่างการถอนยาได้เช่นกัน ซึ่งสอดคล้องกับการศึกษาก่อนหน้านี้ที่เกี่ยวข้องกับโคเคนที่นักวิจัยให้มา (Winstanley และคณะ 2007) เมื่อพิจารณาถึงผลการกระตุ้นของสารกระตุ้นจิต การตอบสนองเชิงชดเชยดังกล่าวอาจทำหน้าที่ลดการทำงานของเปลือกสมอง (Kalivas และ Volkow 2005; โฮมายูนและโมกาดดัม 2006) ผมอันที่จริง บทบาทของการเหนี่ยวนำ ΔFosB เป็นวิธีการลดการทำงานของเปลือกสมองได้รับการเสนอไว้ก่อนหน้านี้แล้ว (Powell และคณะ 2006) เพื่อสนับสนุนสมมติฐานนี้ การวิเคราะห์ไมโครอาร์เรย์เผยให้เห็นว่าทั้งการเพิ่มขึ้นของ ΔFosB ใน OFC และการใช้โคเคนซ้ำๆ นำไปสู่รูปแบบการเปลี่ยนแปลงในการถอดรหัสยีนที่บ่งชี้ถึงการทำงานของ OFC ที่ลดลง ซึ่งอาจเกิดจากการทำงานของวงจรยับยั้งในบริเวณที่เพิ่มขึ้น (Winstanley และคณะ 2007).

แม้ว่ากลไกนี้จะช่วยให้สัตว์ทำงานได้ดีขึ้นเมื่อมีโคเคนอยู่ด้วย แต่ก็อาจทำให้การควบคุมการบริโภคยาตามปกติลดลง และทำให้เกิดภาวะการทำงานน้อยลงและควบคุมแรงกระตุ้นบกพร่องที่สังเกตได้ระหว่างการถอนโคเคน (การศึกษาปัจจุบัน Volkow และ Fowler 2000; โรเจอร์ส แอนด์ ร็อบบินส์ 2001) พบว่ารอยโรคที่ OFC ทำให้ความสามารถของหนูในการควบคุมการบริโภคโคเคนในระหว่างช่วงการใช้โคเคนด้วยตนเองลดลง และยังส่งผลต่อการทดสอบการควบคุมแรงกระตุ้นในทั้งมนุษย์และสัตว์ทดลองอีกด้วยBechara และคณะ 1999; โมบินีและคณะ 2002; Chudasama และคณะ 2003; ฮัทชิสันและเอเวอริตต์ 2003; Winstanley และคณะ 2004) ปัจจุบันยังไม่ชัดเจนนักว่าการป้องกันการทนต่อยาจนส่งผลต่อการรับรู้ของโคเคนในระดับที่สามารถป้องกันการเพิ่มขึ้นของการบริโภคยาและความบกพร่องทางการรับรู้ที่ตามมาได้นั้น เกิดจากอะไร แต่ข้อมูลจากการศึกษาวิจัยปัจจุบันชี้ให้เห็นว่ากลไกทางประสาทชีววิทยาบางอย่างอาจส่งผลต่อทั้งสองกระบวนการได้

การศึกษามากมายชี้ให้เห็นว่าการประมวลผลข้อมูลที่เกี่ยวข้องกับรางวัลจะเปลี่ยนไประหว่างการหยุดยา ตัวอย่างเช่น สัตว์จะทำงานหนักขึ้นเรื่อยๆ เพื่อรับสัญญาณที่จับคู่กับยาเมื่อระยะเวลาการหยุดยายาวนานขึ้น ซึ่งเชื่อกันว่าปรากฏการณ์นี้ช่วยจับช่วงฟักตัวของความอยากอาหารg (Lu et al. 2004) Dประสิทธิภาพในการควบคุมแรงกระตุ้นกระตุ้นให้เกิดการกลับมาเสพยาอีกครั้ง และผู้ที่ติดโคเคนที่มีความหุนหันพลันแล่นสูงจะออกจากโปรแกรมการบำบัดได้เร็วกว่าผู้ที่หุนหันพลันแล่นน้อยกว่า (Moeller และคณะ 2001) กลยุทธ์การรักษาที่ออกแบบมาเพื่อลดความหุนหันพลันแล่น ไม่ว่าจะด้วยการใช้ยาหรือพฤติกรรม อาจเป็นประโยชน์ต่อผู้ใช้ยา โดยเฉพาะในช่วงเริ่มต้นของกระบวนการถอนยา เพื่อสนับสนุนข้อเสนอแนะนี้ 5-HT2A ตัวต่อต้านตัวรับ M100907 ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าสามารถลดการตอบสนองก่อนกำหนดใน 5CSRT และลดการแสวงหายาในแบบจำลองการสูญพันธุ์–การกลับคืนสู่สภาวะปกติของการกำเริบของโรค (เฟลทเชอร์และคณะ 2002; ฮิกกินส์และคณะ 2003; Winstanley และคณะ 2003).

แม้ว่าการศึกษาก่อนทางคลินิกก่อนหน้านี้ที่ใช้โคเคนเป็นช่วงๆ ด้วยตนเองจะเชื่อมโยงการเพิ่มขึ้นของความหุนหันพลันแล่นกับการบริโภคยาที่เพิ่มขึ้น (Dalley และคณะ 2007) นี่เป็นการสาธิตครั้งแรกที่พฤติกรรมหุนหันพลันแล่นดังกล่าวเกิดขึ้นเป็นผลจากการเลิกโคเคนด้วยตนเองเป็นประจำทุกวัน แทนที่จะเป็นการได้รับโคเคนโดยตรง การดื่มโคเคนด้วยตนเองเป็นระยะๆ ส่งผลให้ความแม่นยำของการปฏิบัติงานลดลงอย่างต่อเนื่องในช่วงเซสชัน 5CSRT แรกของแต่ละระยะการเลิก แต่การตอบสนองก่อนกำหนดไม่ได้รับผลกระทบ (ดัลลีย์และคณะ 2005, 2007) การตีความข้อมูลเหล่านี้อย่างหนึ่งก็คือ จำเป็นต้องมีการทดสอบการใช้ยาด้วยตนเองอย่างต่อเนื่องทุกวันเพื่อให้เกิดการขาดดุลในการควบคุมแรงกระตุ้น ในขณะที่การใช้ยาเป็นระยะๆ ส่งผลต่อการทำงานของสมาธิได้ดีกว่า ดูเหมือนว่าการวนซ้ำระหว่างการใช้ยาด้วยตนเองและประสิทธิภาพของ 5CSRT จะสร้างลักษณะที่แตกต่างจากการทดสอบพร้อมกันของพฤติกรรมทั้งสอง และตารางการทดสอบเหล่านี้อาจสร้างแบบจำลองรูปแบบการใช้ยาที่แตกต่างกันที่สังเกตได้ในทางคลินิก ตัวอย่างเช่น เมื่อพิจารณาจากระยะเวลาที่ค่อนข้างสั้นของเซสชันการใช้ยาด้วยตนเองส่วนใหญ่ที่ใช้ในที่นี้ (2 เทียบกับ 6–8 ชั่วโมง) การทดสอบพร้อมกันอาจสร้างแบบจำลองผู้ติดยาที่มีประสิทธิภาพสูงซึ่งใช้ยาบ่อยครั้งได้ดีกว่าผู้เสพยาซ้ำแล้วซ้ำเล่าและถอนยา นอกจากนี้ ยังควรสังเกตว่า ในการศึกษาลักษณะนี้ ประสบการณ์ก่อนหน้านี้ของสัตว์ในการทดสอบพฤติกรรมอาจส่งผลต่อประสิทธิภาพการใช้ยาด้วยตนเองในทางทฤษฎี แม้ว่าจะเป็นไปได้ แต่รูปแบบการใช้ยาด้วยตนเองที่เราและโดย Dalley และคณะ (2007) มีความคล้ายคลึงกับการศึกษาการบริหารตนเองอื่นๆ ในแง่ของปริมาณโคเคนที่ได้รับและเวลาที่ใช้ในการเรียนรู้พฤติกรรมการบริหารตนเอง (เช่น Kosten และคณะ 2007).

มีการถกเถียงกันว่าเฉพาะสัตว์ที่แสดงรูปแบบการใช้ยาที่เพิ่มขึ้นเรื่อยๆ ในช่วงเวลาอันยาวนานของการใช้ยาเองเท่านั้นที่ควรจัดอยู่ในประเภท "ติดยา" (เช่นดู Ahmed และ Koob 1998; Piazza และคณะ 2000) เนื่องจากความท้าทายโดยธรรมชาติที่เกี่ยวข้องกับการทดสอบการบริหารจัดการตนเองและประสิทธิภาพของ 5CSRT ในวันเดียวกัน จึงพิสูจน์ได้ว่าเป็นไปได้ที่จะรวมเซสชันการบริหารจัดการตนเองแบบเข้าถึงระยะยาวเพียงจำนวนจำกัดเข้ากับการออกแบบการทดลอง อย่างไรก็ตาม การสัมผัสเป็นระยะเวลานานในแต่ละวันเพียงสั้นๆ นี้ เพียงพอที่จะทำให้เกิดปฏิกิริยาที่ไวต่อยามากขึ้นในสัตว์ที่แสดง ΔFosB มากเกินไป ทั้งในแง่ของปริมาณยาที่เพิ่มขึ้นและความหุนหันพลันแล่นที่เพิ่มขึ้นในระหว่างการถอนยา จากมุมมองนี้ การเหนี่ยวนำการแสดงออกของ ΔFosB ภายใน OFC ซึ่งเด่นชัดเป็นพิเศษหลังจากการใช้โคเคนด้วยตนเอง (Winstanley และคณะ 2007), ม.อาจเพิ่มความเสี่ยงต่อการติดยาเสพติด เนื่องจากการใช้ยาเพื่อการพักผ่อนหย่อนใจไม่ได้นำไปสู่การติดยาเสมอไป การเปลี่ยนแปลงของบุคคลในการเหนี่ยวนำ ΔFosB ในระหว่างการใช้ยาอาจช่วยส่งเสริมให้เกิดภาวะติดยาได้ โดยเฉพาะอย่างยิ่งเพราะพบว่าระดับ ΔFosB เพิ่มขึ้นในรูปแบบของความเครียดเรื้อรังและอาการทางจิตด้วยเช่นกันPerrotti และคณะ 2004; Powell และคณะ 2006) ภาวะที่อาจทำให้การใช้ยารุนแรงขึ้น

การเพิ่มขึ้นของความหุนหันพลันแล่นที่สังเกตได้ระหว่างการเลิกโคเคนไม่ปรากฏให้เห็นอีกต่อไปหลังจากช่วงแรกของการเลิก การฝึกเลิกจะทำให้ความสัมพันธ์ระหว่างการตอบสนองต่อคันโยกที่จับคู่กับยาและการส่งโคเคนลดน้อยลง และด้วยเหตุนี้ จึงลดการกลับไปเสพยาซ้ำ (บูตันและชวาร์ตซ์เบิร์ก 1991). มีข้อเสนอแนะว่าผลประโยชน์เหล่านี้ของการฝึกการสูญพันธุ์เกิดขึ้นบางส่วนผ่านการเพิ่มขึ้นของการแสดงออกย่อยของตัวรับ GluR1 อัลฟา-อะมิโน-3-ไฮดรอกซี-5-เมทิล-4-ไอโซซาโซลโพรพิโอนิกแอซิด (AMPA) ภายในนิวเคลียสแอคคัมเบนส์ (NAc) (ซัตตันและคณะ 2003; เซลฟ์และชเว 2004). การใช้ยาเป็นเวลานานทำให้การป้อนสารกลูตาเมตจากคอร์เทกซ์ส่วนหน้าไปยัง NAc อ่อนแอลง ซึ่งส่วนหนึ่งเกิดจากการนำตัวรับ AMPA เข้าสู่เซลล์ซึ่งทำให้เกิดการกดการทำงานของไซแนปส์คอร์เทกซ์และกระดูกอ่อนในระยะยาว (โทมัสและคณะ 2001) แต่ยังเกิดจากการทำงานที่ลดลงในบริเวณหน้าผากด้วย (Volkow และ Fowler 2000). การเพิ่มระดับของซับยูนิต GluR1 ที่เกิดจากการสูญพันธุ์นี้อาจเสริมความแข็งแกร่งให้กับการควบคุม NAc ของเปลือกสมองที่กระตุ้น และส่งผลให้การตอบสนองโดยกระตุ้นลดลง ตลอดจนแนวโน้มที่จะเกิดการกลับเป็นซ้ำลดลง อย่างไรก็ตาม จากการศึกษาปัจจุบัน ไม่สามารถสรุปได้ว่าการลดลงของการตอบสนองก่อนกำหนดที่สังเกตได้เมื่อสัตว์เข้ารับการฝึกการเลิกยาเกิดจากการเลิกยาจากคันโยกที่จับคู่กับยาหรือเป็นผลจากระยะเวลาที่เพิ่มขึ้นตั้งแต่ได้รับยาครั้งสุดท้าย การวิเคราะห์ปัญหานี้จำเป็นต้องมีการสืบสวนเพิ่มเติม ยังไม่มีการกำหนดว่ากลยุทธ์การบำบัดตามพฤติกรรมสำหรับผู้ติดยาที่อาศัยการฝึกการเลิกยาสามารถลดองค์ประกอบของการกลับไปเสพยาซ้ำในมนุษย์โดยหุนหันพลันแล่นได้หรือไม่

โดยสรุป การศึกษานี้สร้างขึ้นจากรายงานก่อนหน้าที่แนะนำว่าการทำงานที่ลดลงและการเปลี่ยนแปลงในการถอดรหัสยีนภายใน OFC อาจเปลี่ยนแปลงการตอบสนองทางปัญญาต่อโคเคน. แม้ว่าการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้อาจลดผลกระทบเฉียบพลันของยาได้ แต่การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ดูเหมือนจะทำให้สัตว์ไวต่อการใช้ยาที่เพิ่มขึ้น และเพิ่มความหุนหันพลันแล่นในระหว่างการหยุดยา ซึ่งเป็นลักษณะทางฟีโนไทป์ที่เชื่อกันว่าส่งเสริมการรักษาการติดยาและการกลับไปใช้ยาอีกครั้ง ข้อมูลของเราสนับสนุนสมมติฐานที่ว่าการเหนี่ยวนำของ ΔFosB ภายใน OFC เป็นกลไกโมเลกุลหนึ่งที่อยู่เบื้องหลังปรากฏการณ์เหล่านี้ การปรับปรุงความรู้ของเราเกี่ยวกับผลกระทบของการใช้ยาเป็นเวลานานต่อการทำงานของคอร์เทกซ์ส่วนหน้าจะทำให้เกิดความเข้าใจใหม่ๆ เกี่ยวกับความผิดปกติทางการรับรู้ที่เกี่ยวข้องกับการติดยา และช่วยอำนวยความสะดวกในการออกแบบกลยุทธ์การบำบัดพฤติกรรมและยาที่แปลกใหม่โดยพื้นฐาน

กิตติกรรมประกาศ

งานนี้ได้รับการสนับสนุนจากทุนที่สถาบันแห่งชาติเพื่อการติดยาเสพติดมอบให้แก่ EJN (R01 DA 07359, P01 DA 08227) ขัดผลประโยชน์: ไม่มีประกาศ

อ้างอิง

  1. Ahmed SH, Koob GF การเปลี่ยนจากระดับปานกลางไปสู่การรับประทานยามากเกินไป: เปลี่ยนจุด hedonic set วิทยาศาสตร์. 1998; 282: 298 300- [PubMed]
  2. Bechara A. การตัดสินใจการควบคุมแรงกระตุ้นและการสูญเสียจิตตานุภาพในการต่อต้านยาเสพติด: มุมมองทางระบบประสาท Nat Neurosci 2005; 8: 1458 1463- [PubMed]
  3. Bechara A, Damasio H, Damasio AR, Lee GP ผลงานที่แตกต่างกันของ amygdala ของมนุษย์และเยื่อหุ้มสมอง prefrontal ventromedial เพื่อการตัดสินใจ J Neurosci 1999; 19: 5473 5481- [PubMed]
  4. Bouton ME, Schwartzberg D. แหล่งที่มาของการกำเริบของโรคหลังการสูญพันธุ์ในการเรียนรู้แบบพาฟลอฟและแบบเครื่องมือ Clin Psychiatry Rev. 1991;11:123–140
  5. Chudasama Y, Passetti F, Rhodes SEV, Lopian D, Desai A, Robbins TW. แง่มุมที่แยกออกจากกันของประสิทธิภาพในการทำงานแบบเลือกเวลาตอบสนองแบบอนุกรม 5 ตัวเลือกหลังจากเกิดรอยโรคที่คอร์เทกซ์ด้านหน้าของซิงกูเลต อินฟราลิมบิก และออร์บิโตฟรอนทัลในหนู: ผลที่แตกต่างกันต่อการเลือกปฏิบัติ ความหุนหันพลันแล่น และการบังคับ Behav Brain Res. 2003;146:105–119. [PubMed]
  6. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, DW ตัวเอง การแสดงออกเฉพาะของเซลล์มากเกินไปของ DeltaFosB ช่วยเพิ่มแรงจูงใจสำหรับโคเคน J Neurosci 2003; 23: 2488 2493- [PubMed]
  7. Dalley JW, Fryer TD, Brichard L, Robinson ES, Theobald DE, Laane K, Pena Y, Murphy ER, Shah Y, Probst K และคณะ ตัวรับนิวเคลียสแอคคัมเบนส์ D2/3 ทำนายลักษณะความหุนหันพลันแล่นและการเสริมแรงโคเคน Science. 2007;315:1267–1270. [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  8. Dalley JW, Laane K, Pena Y, Theobald DE, Everitt BJ, Robbins TW ความบกพร่องด้านความสนใจและแรงจูงใจในหนูที่หยุดใช้โคเคนหรือเฮโรอีนทางเส้นเลือดด้วยตนเอง Psychopharmacology (Berl) 2005;182:579–587 [PubMed]
  9. Fletcher PJ, Grottick AJ, Higgins GA. ผลที่แตกต่างกันของสารต่อต้านตัวรับ 5-HT(2A) M100907 และสารต่อต้านตัวรับ 5-HT(2C) SB242084 ต่อการเคลื่อนไหวที่เกิดจากโคเคน การใช้โคเคนด้วยตนเอง และการกลับมาตอบสนองที่เกิดจากโคเคน Neuropsychopharmacology. 2002;27:576–586. [PubMed]
  10. ฮิกกินส์ จีเอ เอ็นเดอร์ลิน เอ็ม ฮามาน เอ็ม เฟลตเชอร์ พีเจ 5-HT2A ตัวต่อต้านตัวรับ M100,907 ลดทอนพฤติกรรมการเคลื่อนไหวและ “คล้ายหุนหันพลันแล่น” ที่เกิดจากการต่อต้านตัวรับ NMDA Psychopharmacology 2003;170:309–319 [PubMed]
  11. Homayoun H, Moghaddam B. ความก้าวหน้าของการปรับตัวของเซลล์ในคอร์เทกซ์ prefrontal และ orbitofrontal ส่วนกลางในการตอบสนองต่อแอมเฟตามีนซ้ำๆ J Neurosci. 2006;26:8025–8039. [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  12. Hommel JD, เซียร์ RM, Georgescu D, Simmons DL, DiLeone RJ การพังทลายของยีนท้องถิ่นในสมองโดยใช้การรบกวน RNA ของไวรัส ชัยนาทเมธา 2003; 9: 1539 1544- [PubMed]
  13. Howard DB, Powers K, Wang Y, Harvey BK. ทรอปิซึมและพิษของเวกเตอร์ไวรัสที่เกี่ยวข้องกับอะดีโนซีโอไทป์ 1, 2, 5, 6, 7, 8 และ 9 ในเซลล์ประสาทและเซลล์เกลียของหนูในหลอดทดลอง ไวรัสวิทยา 2008;372:24–34. [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  14. Hutcheson DM, Everitt BJ ผลกระทบของรอยโรคในคอร์เทกซ์ออร์บิโตฟรอนทัลแบบเลือกสรรต่อการได้มาและประสิทธิภาพในการค้นหาโคเคนที่ควบคุมด้วยสัญญาณในหนู Ann NY Acad Sci. 2003;1003:410–411 [PubMed]
  15. Jentsch JD, Taylor JR. ความหุนหันพลันแล่นอันเป็นผลมาจากความผิดปกติของกระดูกหน้าและกระดูกอ่อนในผู้ติดยา: นัยสำหรับการควบคุมพฤติกรรมด้วยสิ่งเร้าที่เกี่ยวข้องกับรางวัล Psychopharmacology. 1999;146:373–390. [PubMed]
  16. Kalivas PW, Volkow ND พื้นฐานทางประสาทของการเสพติด: พยาธิวิทยาของแรงจูงใจและทางเลือก ฉันคือจิตเวชศาสตร์ 2005; 162: 1403 1413- [PubMed]
  17. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW และคณะ การแสดงออกของแฟกเตอร์การถอดรหัส deltaFosB ในสมองควบคุมความไวต่อโคเคน Nature. 1999;401:272–276. [PubMed]
  18. Kosten TA, Zhang XY, Haile CN ความแตกต่างของสายพันธุ์ในการรักษาปริมาณโคเคนด้วยตนเองและความสัมพันธ์กับการตอบสนองต่อกิจกรรมแปลกใหม่ Behav Neurosci. 2007;121:380–388. [PubMed]
  19. Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. บ่มเพาะความอยากโคเคนหลังจากถอนตัว: การทบทวนข้อมูลพรีคลินิก Neuropharmacology 2004; 47 (Suppl 1): 214 – 226 [PubMed]
  20. Mobini S, Body S, Ho MY, Bradshaw CM, Szabadi E, Deakin JFW, Anderson IM ผลของรอยโรคที่คอร์เทกซ์ออร์บิโตฟรอนทัลต่อความไวต่อการเสริมแรงที่ล่าช้าและตามความน่าจะเป็น Psychopharmacology 2002;160:290–298 [PubMed]
  21. Moeller FG, Dougherty DM, Barratt ES, Schmitz JM, Swann AC, Grabowski J. ผลกระทบของความหุนหันพลันแล่นต่อการใช้โคเคนและการกักเก็บโคเคนในการบำบัด J Subst Abuse Treat. 2001;21:193–198. [PubMed]
  22. Nestler EJ กลไกระดับโมเลกุลของการติดยา Neuropharmacology 2004; 47 (Suppl 1): 24 – 32 [PubMed]
  23. Paxinos G, Watson C. สมองหนูในพิกัดสเตอริโอแทกซิก ซิดนีย์ (ออสเตรเลีย): Academic Press; 1998
  24. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, เนสท์เลอร์ EJ การเหนี่ยวนำ DeltaFosB ในโครงสร้างสมองที่เกี่ยวข้องกับรางวัลหลังความเครียดเรื้อรัง เจ นิวโรสซี. 2004;24:10594–10602. -PubMed]
  25. Piazza PV, Deroche-Gamonent V, Rouge-Pont F, Le Moal M. การเปลี่ยนแปลงแนวตั้งในฟังก์ชันการตอบสนองต่อปริมาณยาในการใช้ยาเองทำนายลักษณะที่ไวต่อยาซึ่งมีแนวโน้มที่จะติดยา J Neurosci. 2000;20:4226–4232. [PubMed]
  26. Powell KJ, Binder TL, Hori S, Nakabeppu Y, Weinberger DR, Lipska BK, Robertson GS รอยโรคในฮิปโปแคมปัสด้านท้องของทารกแรกเกิดทำให้มีโปรตีนคล้าย DeltaFosB เพิ่มสูงขึ้นในนีโอคอร์เทกซ์ของสัตว์ฟันแทะ Neuropsychopharmacology 2006;31:700–711 [PubMed]
  27. Rogers RD, Robbins TW. การตรวจสอบความบกพร่องทางระบบประสาทที่เกี่ยวข้องกับการใช้ยาในทางที่ผิดเรื้อรัง Curr Opin Neurobiol. 2001;11:250–257. [PubMed]
  28. Schoenbaum G, Roesch MR, Stalnaker TA. คอร์เทกซ์ออร์บิโตฟรอนทัล การตัดสินใจ และการติดยา Trends Neurosci. 2006;29:116–124. [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  29. Self DW, Choi KH. ความสามารถในการปรับเปลี่ยนของระบบประสาทที่เกิดจากการสูญพันธุ์ทำให้การแสวงหาโคเคนที่เกิดจากความเครียดลดลง: สมมติฐานการเรียนรู้ที่ขึ้นอยู่กับสถานะ ความเครียด 2004;7:145–155 [PubMed]
  30. DW ตนเอง, Genova LM, Hope BT, Barnhart WJ, สเปนเซอร์ JJ, Nestler EJ การมีส่วนร่วมของไคเนสโปรตีนที่ขึ้นอยู่กับแคมป์ในนิวเคลียส accumbens ในโคเคนการบริหารตนเองและการกำเริบของพฤติกรรมการแสวงหาโคเคน J Neurosci 1998; 18: 1848 1859- [PubMed]
  31. Sutton MA, Schmidt EF, Choi KH, Schad CA, Whisler K, Simmons D, Karanian DA, Monteggia L, Neve RL, Self DW การเพิ่มระดับที่เกิดจากการสูญพันธุ์ในตัวรับ AMPA ช่วยลดพฤติกรรมการแสวงหาโคเคน Nature. 2003;421:70–75. [PubMed]
  32. โทมัสเอ็มเจ Beurrier C, Bonci A, Malenka RC ภาวะซึมเศร้าในระยะยาวในนิวเคลียส accumbens: ความสัมพันธ์ของระบบประสาทไวต่อพฤติกรรมกับโคเคน Nat Neurosci 2001; 4: 1217 1223- [PubMed]
  33. Volkow ND, Fowler JS. การติดยา โรคแห่งการบังคับและแรงขับ: การเกี่ยวข้องของคอร์เทกซ์ออร์บิโตฟรอนทัล Cereb Cortex. 2000;10:318–325. [PubMed]
  34. Winstanley CA, Chudasama Y, Dalley JW, Theobald DE, Glennon JC, Robbins TW 8-OH-DPAT และ M100907 ในสมองส่วนหน้าช่วยปรับปรุงความสนใจในการมองเห็นเชิงพื้นที่และลดความหุนหันพลันแล่นในงานตอบสนองแบบอนุกรมห้าตัวเลือกในหนู Psychopharmacology 2003;167:304–314 [PubMed]
  35. Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DEH, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone RJ, Russo SJ, Garth WJ, Self DW และคณะ การเหนี่ยวนำ DeltaFosB ในคอร์เทกซ์ออร์บิโตฟรอนทัลช่วยควบคุมการทนต่อภาวะผิดปกติทางปัญญาที่เกิดจากโคเคน J Neurosci. 2007;27:10497–10507. [PubMed]
  36. Winstanley CA, Theobald DE, Cardinal RN, Robbins TW บทบาทที่แตกต่างกันของอะมิกดาลาข้างฐานและคอร์เทกซ์ออร์บิโตฟรอนทัลในการเลือกโดยหุนหันพลันแล่น J Neurosci 2004;24:4718–4722 [PubMed]
  37. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, และคณะ บทบาทที่สำคัญของ DeltaFosB ในนิวเคลียส accumbens ในการทำงานของมอร์ฟีน แนท เนโรไซ. 2006;9:205–211. -PubMed]